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MX2008000213A - Compuestos amino-5-heteroarilo (5 miembros) imidazolona y su uso para la modulacion de la (-secretasa. - Google Patents

Compuestos amino-5-heteroarilo (5 miembros) imidazolona y su uso para la modulacion de la (-secretasa.

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Publication number
MX2008000213A
MX2008000213A MX2008000213A MX2008000213A MX2008000213A MX 2008000213 A MX2008000213 A MX 2008000213A MX 2008000213 A MX2008000213 A MX 2008000213A MX 2008000213 A MX2008000213 A MX 2008000213A MX 2008000213 A MX2008000213 A MX 2008000213A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
dihydro
imidazol
phenyl
Prior art date
Application number
MX2008000213A
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English (en)
Inventor
Michael Sotirios Malamas
William Floyd Fobare
Ping Zhou
William Ronald Solvibile
Dominick Anthony Quagliato
Patrick Michael Andrae
James Joseph Erdei
Yinfa Yan
Iwan Suwandi Nawan
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2008000213A publication Critical patent/MX2008000213A/es

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract

La presente invencion suministra un compuesto 2-amino-5-heteroaril-5-fenilimidazolona de formula I (ver formula I) La presente invencion tambien suministra metodos para el uso de este para inhibir la (-secretasa (BACE) y tratar depositos (-amiloides y enmaranamiento neurofibrilar.

Description

COMPUESTOS DE AM1NO-5-HETEROARILO (5 MIEMBROS) IMIDAZOLONA Y SU USO PARA LA MODULACIÓN DE LA ß-SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de 2-amino-5-heteroaril-5-fenilimidazolona y con métodos para usarlos para modular (y, preferiblemente, inhibir) la ß-secretasa (BACE) y para tratar los depósitos ß- amiloides y los enmarañamientos neurofibrilares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los depósitos de ß-amiloide y los enmarañamientos neurofibrilares son dos de las caracterizaciones patológicas más importantes asociadas con la enfermedad de Alzheimer (AD). Clínicamente, el AD es caracterizado por la perdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. También se afectan, a medida que la enfermedad progresa, las habilidades, sensoriales y lingüísticas hasta que un deterioro global de las funciones cognitivas múltiples ocurre. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente llevan a un deterioro severo y eventualmente a la muerte en 4 a 12 años.
Las placas amiloidogénicas y las angiopatías vasculares amiloides también caracterizan los cerebros de los pacientes con Trisomia 21 (El síndrome de Down), la hemorragia cerebral hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D), y otros desórdenes neurodegenerativos. Las marañas neurofibrilares también ocurren en otros desórdenes neurodegenerativos que incluyen los desórdenes inducidos que inducen a la demencia (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Los depósitos de ß-amiloide son predominantemente un agregado del péptido Aß, que a su vez es un producto de la proteólisis de la proteína precursora de amiloide (APP). Más específicamente, el péptido Aß resulta de la división del APP en el terminal C por uno o más ?-secretasas, y en el terminal N por la enzima ß-secretasa (BACE), también conocida como proteasa aspartilo, como parte del trayecto ß-amiloidiogénico.
La actividad del BACE está correlacionada directamente con la generación del péptído Aß del APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), y lo estudios indican cada vez más que la inhibición del BACE inhibe la producción del péptido Aß (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001 , 10, 1317-1324).
Por lo tanto, es un objetivo de esta invención suministrar compuestos que son inhibitorios de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o desorden caracterizado por depósitos de ß-amiloides elevados o de niveles elevados de ß-amiloide en un paciente.
Es otro objetivo de esta invención promover o suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o desorden caracterizado por depósitos o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente.
Es un rasgo de esta invención que los compuestos suministrados pueden también ser útiles para estudios adicionales y para elucidar la enzima ß-secretasa.
Estos y otros objetivos y características de la invención serán más evidentes a partir de la descripción detallada que inicia desde aquí.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto de fórmula 1 En donde W es CO, CS o CH2; X es N, NR, NO, S, SOm, O o CR9; Y es N, NR, NO, S, SOm, O o CR10; Z es C, N, NR, NO, S, SOm, O, CRu o CRnR12 con la condición de que procedimiento lo menos uno de X, Y oZ pueden ser, N, NR, NO, S, SOm o O; m es 1 o 2; R es H o un alquilo C-rC6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o un grupo aril alquilo (C?-C6) cada uno sustituido opcionalmente; Ri y R2 son cada uno independientemente H, COR-? , CO2R15 o un grupo alquilo C C opcionalmente sustituidos; R3 es H, OR13 o un grupo alquilo con un Ci-Ce, haloalquilo C^Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C8 o aril alquilo (C C6) cada uno sustituido opcionalmente; R4, R5, R9 y R10 son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR14, CO2R15, CORie, NR17R18, SOpNR19 ,R20 o un grupo alquilo C Ce, haloalquilo C C6, alquenilo C2- C6,alquinilo o cicloalquilo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; R6 y R8 son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR21, NR22R23 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; R7 es H, halógeno, NO2, CN, OR24, NR25R26 o un grupo alquilo Ci-Ce, haloalquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R111 R12, R13. R14, R15. Ríe, R211 R24, R27, R28 y R29 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C^Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquílo C3-C8, cicloheteroalquílo, o arilo cada uno sustituido opcionalmente; R17, R?s, R19, R2o, R22, R23, R25, R28, R30, R31, Rs2 y R33 son cada uno independientemente H, COR34, SOpR35 o un grupo alquilo C C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo Cs- Cs, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente o Ri7, R-?8, o i9, R2o,-0 R22, R23, o R25 R26, o R30, R31, o R32, R33 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están sujetos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, o S; R34 es H, o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo CrCs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; y R35 es un grupo alquilo C?-C6, haloalquilo C-?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo Cs- Cs, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; o un tautómero de estos, un esteroisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención también se relaciona con el uso del compuesto de fórmula I amino-5-heteroariI-imidazolona para el tratamiento de los depósitos ß-amiloides y los enmarañamientos neurofibrilares. El compuesto de la invención es particularmente útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo, El síndrome de Down, la disminución cognitiva HCHWA-D, la demencia senil, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia degenerativa, u otros desórdenes neurodegenerativos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa principal del cerebro que se presenta clínicamente por la perdida progresiva de la memoria, la cognición, el razonamiento, el juicio y la estabilidad emocional y gradualmente lleva al deterioro profundo mental y a la muerte. La causa exacta del AD es desconocida, pero la evidencia que ha aumentado indica que el péptido ß-amiloide (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad. (D.B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21 , 4141 y D. J. Seikoe, Physiology Review, 2001 , 81 , 741). Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en angiopatía ß-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) lo mismo que marañas neurofibrilares detectadas en el cerebro cuando se hacen las autopsias. El A-beta es un componente principal de las placas neuríticas en el cerebro con AD. En adición, los depósitos ß-amiloide y la angiopatía vascular.ß-amiloide también se caracteriza en aquellos individuos con el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch y otros desórdenes neurodegenerativos y que inducen la demencia. La sobre-expresión de la proteína precursora de la amiloide (APP), alteran la división del APP a A-beta del cerebro de pacientes puede incrementar los niveles de las formas solubles o fibrulares del A-beta en el cerebro. El sitio ß de la enzima de división APP, BACE1 , también llamada memapsin-2 o Asp-2, fue identificada en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999. 402, 537). La BACE1 es una proteasa aspártica ligada a la membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y características de la ß-secretasa. Los inhibidores relacionados con el bajo peso molecular, que no son péptidos, y no son sustratos de la BACE1 o ß-secretasa se han visto recientemente tanto como una ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.
Sorprendentemente, se ha venido a encontrar que los compuestos de amino-5-heteroalimidazolona de fórmula I demuestran inhibición de la ß-secretasa y la inhibición selectiva del BACE1. Ventajosamente, estos compuestos de heteroalimidazolona pueden ser usados como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad de desorden caracterizado por depósitos o niveles elevados de ß-amiloide en un paciente. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra un compuesto de aminopiridina de fórmula I z En donde W es CO, CS o CH2; X es N, NR, NO, S, SOm, O o CR9; Y es N, NR, NO, S, SOm, O o CR10; Z es C, N, NR, NO, S, SOm, O, CR-n o CRnR12 con la condición de que procedimiento lo menos uno de X, Y o Z pueden ser, N, NR, NO, S, SOm o O; m es 1 o 2; R es H o un alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo con C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o un grupo aril alquilo d-Ce cada uno sustituido opcionalmente; R1 y R2 son cada uno independientemente H, COR14, CO2R15 o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituidos; R3 es H, OR13 o un grupo alquilo con un CrC6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Cß, cicloalquilo C3-C8 o aril alquilo C C6 cada uno sustituido opcionalmente; R4, R5, R9 y R10 son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR-?4,C02R?5, COR16, NR17R18, SOpNR19 ,R20 o un grupo alquilo CtC6, haloalquilo C?-C6, alquenilo C2-C6,alquinilo o cicloalquilo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; R6 y R8 son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR2?, NR22R23 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; R7 es H, halógeno, NO2, CN, OR24, NR25R26 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinílo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R11, R?2> Ri3> R? > Ris. Ríe, R2-?, R24, R27, R28 y R2g son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8,cicloheteroalquilo, o arilo cada uno sustituido opcionalmente; Ri7, R?s, Ríe, R20, R22, R23, R25, R2e, R30, R31, R32 y R33 son cada uno independientemente H, COR34, SOpR35 o un grupo alquilo C C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente o R?7, R?8, o R19, R20,.o R22, R23, o R25 R26, o R30, R3?, o R32, R33 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están sujetos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcíonalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, o S; R34 es H, o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; y R35 es un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; o un tautómero de estos, un esteroisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Se entiende que las reivindicaciones involucran todos los esterorisómeros y prodrogas posibles. Más aún, a menos que se establezca de otra manera, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo es contemplado como opcionalmente sustituido.
Una parte opcionalmente sustituida puede ser sustituida con uno o más sustituyentes.
Los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más de aquellos empleados usualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos con la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades benéficas. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (p.e., cicioheteroalquilo o heteroarilo) o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógenos o grupos alquilo inferiores o alcoxi inferiores. A menos que se establezca de otra manera, típicamente, entre 0-4 sustituyentes pueden estar presentes.
Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono Como se usa aquí, el término "alquilo" incluyen tanto partes de hidrocarburos monovalentes saturados de cadena recta y (CrC10) y cadena ramificada (C3-C12). Ejemplos de partes de hidrocarburos de alquilo saturados ¡ncluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" están aquellos grupos que son opcionalmente sustituidos. Las sustituciones del alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, CN, OH, halógeno, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.
Como se usa aquí el término "haloalquilo" designa un grupo CnH2n+1 que tiene entre uno o 2n+? átomos halógenos que puede ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2l o similares.
El termino "alquenilo", como se usa aquí, se refiere a partes de hidrocarburos monovalentes de cadena recta (C2-C8) o cadena ramificada (C3-C10) que contienen por lo menos un enlace doble. Tales partes de hidrocarburo de alquenilo pueden ser mono o polinsaturadas, y pueden existir en la forma de las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención quieren significar que también incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de partes de hidrocarburo de alquenilo mono o poliinsaturados incluye pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-¡sopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), y sus homólogos mayores, isómeros, o similares El termino "cicloalquilo", como se usa aquí, se refiere a una parte de hidrocarburo monovalente saturado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, puenteado, o espiro de 3-10 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra forma, en donde los átomos de carbono están localizados al interior y al exterior del sistema de anillo. Cualquier posición de anillo adecuada de la parte cicloalquilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de parte cicloalquilo incluyen pero no se limitan a grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, ciciohexiletilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, spiro[4.5]decanilo, y sus homólogos, isómeros, o similares.
El termino "cicioheteroalquilo" como se usa aquí designa un sistema de anillo con 5-7 miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferente, seleccionado entre N, O o S y opcionalmente contiene un doble enlace. Ilustraciones de los sistemas de anillo cicloheteroalquilos incluidos en el termino como se designa aquí son los siguientes anillos en donde X1 es NR', O o S y R es H o un sustituyente opcional como se define de aquí en adelante.
El termino "arilo", como se usa aquí, se refiere a una parte carboxiclica aromática de hasta 20 átomos de carbonos, p. e., 6-20 átomos de carbono, que pueden ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fundidos juntos o enlazados covalentemente. Cualquier posición de anillo adecuada de la parte arilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de las partes de arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. El termino "arilo" incluye adicionalmente tanto grupos carbocíclicos no sustituidos como grupos carbocíclicos que contienen 1-5 sustituciones.
El termino "heteroarilo" como se usa aquí significa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fundidos juntos o enlazados covalentemente. Preferiblemente, el heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros. Los anillos pueden contener entre uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el átomo de nitrógeno o de azufre son oxidados opcionalmente, o el átomo(s) de nitrógeno son cuaternizados opcionalmente. Cualesquier posición del anillo adecuada de la parte heteroarilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de partes heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, imidazol, N- metilimidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1H-1 ,2,4-triazol, 1 -metil-1, 2,4-triazolo 1 ,3,4-triazolo, 1 -metil-1 , 3,4-triazolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofuran, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo[b,d]furano, dibenzo[b,d]tíofeno, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridína, 9H-carbazol, a-carbolina, o similares.
El término "halógeno", como se usa aquí, designa flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos a sales, particularmente en sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos de la técnica reconocidos. Las sales adecuadas con bases son por ejemplo sales de metal, tales como sales de metales alcalinos o metales de tierras alcalinas por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o alquilamina tri-inferior, por ejemplo etil-tert-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina, en donde lo inferior indica 1-6 átomos de carbono. Las sales internas pueden ser formadas adicionalmente. Sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables, también quedan incluidas. El termino "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumarico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanesulfónico, naftalensulfónico, bencenosulfónico, toluenesulfónico, canforsulfónico, y ácidos similarmente conocidos y aceptados cuando un compuesto de esta invención contiene una parte básica. Las sales también pueden ser formadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales, del metal álcali, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un carboxilato o una parte fenólica, o una parte similar capaz de formar sales de adición básica.
Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más tautómeros. Aquellos basados en la técnica podrán reconocer que los compuestos de la fórmula I pueden también existir como tautómeros lo que se muestra más adelante. (it) La fórmula tautomérica I también incluye aquellos compuestos mostrados más adelante como Ita, Itb e Itc.
(Ita) (Itb) (Itc) Los tautómeros existen frecuentemente en equilibrio uno con otro. Como estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, ellos suministran los mismos efectos biológicos útiles. La presente invención incluye muestras de tales tautómeros lo mismo que tautómeros individuales, por ejemplo los compuestos de fórmulas I, It, Ita, Itb y similares.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros y diastereómeros. Mientras se han mostrado sin respecto a la estereoquímica en la Formula I, la presente invención incluye tales isómeros y diastereómeros ópticos; lo mismo que estereoisómeros puros R y S enantioméricamente racémicos y resueltos; lo mismo que otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En donde un isómero es preferido, este puede en algunas modalidades estar provisto sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que es aislado o separado por vía de técnicas de separación o preparado libre del enantiómero correspondiente.
"Sustancialmente libre", como se usa aquí, significa que el compuesto está hecho de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, preferiblemente menos del 50%, más preferiblemente menos que cerca del 75%, y aún más preferiblemente menos que cerca del 90%.
Ejemplos de X, Y y Z respectivamente son: CH, CH y NR; (p.e., pirrol-2-il o pirrol-3-il y grupos tales N-sustituidos); S, CH y CH; (p.e., tien-2-il o -3-il); N, NR y C (p.e., el grupo está ligado vía Z, tal como N-alquilpirazol-4-il); CH, S y N (p.e., tiazolilo); cuyos anillos son sustituidos opcionalmente por R4 y R5.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde W es CO y X es CRg; Y es CR10 y Z es NR o S. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde W es CO; X es N; Y es NR y Z es C. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R7 es fenilo o heteroarilo. Los ejemplos de R7 son sustituidos opcionalmente por grupos fenilo y heteroarilo como se definió aquí incluyendo pirimidinil (tales como pirimidin-5-il), piridil (tales como pirid-3-il).
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde W es CO; X es CR9; Y es CR?0; Z es NR o S; R es H o alquilo C C-4 y R4 es CN o COR16. Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde W es CO; X es N; Y es NR y Z es C; y R es fenilo o heteroarilo. Un grupo adicional de compuestos más preferido de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde W es CO; X es CR9; Y es CR10; Z es NR; R es H o alquilo C C4; es COR16; R7 es fenilo o heteroarilo; R-\ y R2 son H; y R3 es metilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen: (5S)-2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil- 3,5-dihidro-4H-¡m¡dazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil3-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-tien-2-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-3-metil-5-(3-pirid¡n-3-ilfenil)-5-tien-3-il-3,5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona; 2-Amino-5-(2',5'-difluoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-tien-2-il-3,5-d¡hidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(2',5'-difluoro-1 , 1 '-bifenil 3-il)-3-metil-5-tien-3-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-3-met¡l-5-[5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-3,5-dihídro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(1-isobutil-1H pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-butil-1 H-p¡razol-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-¡lfenil)-3,5-d¡hidro-4H-¡midazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-¡l)fen¡l]-3-metil-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]-3,5-dihidro-4H-ímidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-1 H-pirazol-4il)-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metíl-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-1 H-p¡razol-4-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(5-butiltien-2-il)-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-im¡dazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[(4S)-2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1H-¡midazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirroI-2-carboxilato de metilo; 4-[(4R)-2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfeníl)-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metíl-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-¡midazol-4-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-¡l)fenil]-1-met¡l-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxílato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetíl)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxiIato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol- 4-il}-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de isopropilo; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropir¡din-3-¡l)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡l]-1-metil-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-imidazol-4-il}-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{(4R)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropirídin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-etoxi-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-etil-N-metil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de isopropilo; N-{3-[2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-fenil}-butiramida; N-{3-[2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-fenil}-propionamida; N-{3-[2-amino-4-(1-etiI-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-fenil}-2-metoxi-acetamida; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-met¡l-5-(3-propoxifenil)-3,5-d¡hidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-5-[3-(pentiloxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(3,3-dimetilbutoxi)fenil]-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoroetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-butoxifeníl)-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-(3-isobutoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazoI-4-ona; 4-{3-[2-Amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-H-imidazol-4-il]fenoxi}butanenitrilo; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[1-(3-metilbutil)-5-propionil-1H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-(3-fluoropropil)-5-prop¡onil-1H-p¡rrol-3-il]-5-[3-(2-fluorop¡rid¡n-3-¡l)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-prop¡onil-1-prop¡l-1 H-p¡rrol-3-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1 H-p¡rrol-3-il)-3,5-d¡hidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-(1-et¡l-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 5-(5-Acetil-1-etil-1H-pirrol-3-il)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metiI-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1H-¡midazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{(4R)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-¡l}-1-etil-N-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-im¡dazol-4-il}-N,1-dietil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-N-propil-1H-pírrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-díhidro-1 H-imidazol-4-il}-N-butil-1-etíl-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-N-isopropiI-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Am¡no-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-¡l}-N-ciclopentil-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 2-Amino-5-[1-etil-5-(p¡peridin-1-ilcarbonil)-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-etil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-p¡rrol-3-il]-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fen¡l]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-etil-N,N-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-díhidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-N-(4-fluorobencil)-1 H-pirrol-2-carboxamida; 5S)-2-Amino-5-(1-et¡l-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo; (5S)-5-(5-Acetil-1-etil-1 H-pirrol-3-il)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-etil-5-(metiIsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-5-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfeniI)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡l}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(2',5'-difluorobifenil-3-il)-1-met¡l-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amíno-4-(3',5'-difluorobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetiI)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3'-cianobifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-ímidazol-4-il]-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(5'-ciano-2'-fluorobifeniI-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3'-metoxibifenil-3-il)-1-metíl-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-1-metil-5-oxo-4-[3'-(trifluorometoxi)bifeni1-3-il]-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡l}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-iI}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metil; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metiI-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-iI]-1 -metil-1 H-pirrol- 2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1 -metíl-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-díhidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -propiI-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1 -metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1 -metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfen¡l)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pir¡midin-5-ílfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-prop¡l-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-propil-1H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxó-4,5-d¡hidro-1H-¡m¡dazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirroI-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -propil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(5-Acetil-1H-pirrol-3-iI)-2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metíl-3,5-dihidro-imidazol-4-ona; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazoI-4-il}-1-etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirroI-2-carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-et¡l-1H-pirrol-2-carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-íl]-1-(2-fluoroet¡l)-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 2-Amino-5-[5-[(dietilamino)metil]-1-(2-fluoroet¡l)-1H-pirrol-3-íl]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-{1-(2-fluoroetil)-5-[(isopropilamino)metil]-1H-pirrol-3-il}-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-(2-fluoroetil)-5-(p¡rrolidin-1-ilmet¡l)-1 H-p¡rrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[5-[(dimetilam¡no)metil]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[5-[(dimetilamino)metil]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihídro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-etil-5-(1-hidroxipropil)-1 H-pirrol-3-¡l]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; Clorhidrato de O-metiloxima de 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-im¡dazol-4-ona; 2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazoI-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-3-met¡l-5-[5-propioníl-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡l]-3-met¡l-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-5-propíonil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dih¡dro-4H-imidazol-4-ona; 2-Am¡no-5-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-met¡l-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirroI-3-¡l]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3',5'-difluorobifenil-3-il)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifIuoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3'-clorob¡fenil-3-¡l)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trífluoroet¡l)-1H-pirrol-3-ilj-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3'-cloro-4'-fluorobifenil-3-il)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trífluoroetil)-1H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 3,-{2-Amino-1-metil-5-oxo-4-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-4,5-dihidro- 1 H-imidazol-4-il} bifenil-3-carbonitrilo; 2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropír¡din-3-il) fenil]-3-metil-5-[5-propioníl-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-¡l]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-ímidazol-4-ona; o un tautómero de lo anteriores, un esteró isómero de lo anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados empleando métodos convencionales que utilizan reactivos disponibles fácilmente y materiales de partida disponibles fácilmente. Los reactivos usados en la preparación del compuesto o de los compuestos de esta invención pueden ser obtenidos comercialmente o pueden ser preparados por procedimiento estándar descritos en la literatura. Los compuestos representativos de la presente invención pueden ser preparados usando los siguientes esquemas sintéticos. El practicante experto conocerá como hacer uso de variantes de estas recuentas de reacción, que en sí mismas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuesto de fórmula I en donde W es CO (la) puede ser preparado por medio de hacer reaccionar una dicetona de fórmula II con una derivado de aminoguanidina de fórmula lll en la presencia de una base tal como un carbonato de metal para dar la fórmula deseada de los compuestos (la). La reacción es mostrada en diagrama de flujo 1.
DIAGRAMA DE FLUJO I Los compuestos de dicetona de la fórmula II pueden ser preparados por medio de hacer reaccionar una alquina de fórmula IV con un agente de oxidante tal como Pd (II) CI/D SO, N-bromosuccinimida/DMSO, ozono, periodato de sodio con óxido de rutenio (IV) como hidrato, trióxido de azufre, KMnO4? l2/DMSO, o combinaciones de ellos, preferiblemente KMnO4 y l2/DMSO. La reacción es mostrada en el diagrama de flujo II DIAGRAMA DE FLUJO II (IV) (H) Los compuestos de alquina de la fórmula IV pueden ser preparados por medio de hacer reaccionar un compuesto arilo de fórmula V en donde L es un grupo saliente tal como Br, I o trifluorometanesulfonato con un compuesto de acetileno protegido de fórmula Vil en donde P es un grupo protector tal como triaril (alquil)silil o hidrodialquil(aríl)silil para dar el arilalquina protegida de fórmula Vil; desproteger el compuesto de la fórmula Vil para dar el compuesto de la fórmula VIII usando un reactivo desprotegedor tal como un metal o fluoruro de amonio, un metal de carbonato, por ejemplo carbonato de cesio o carbonato de potasio o un hidróxido de metal; y hacer reaccionar la fórmula VIII de alquina con un compuesto de heteroarilo de fórmula IX en donde L representa un grupo saliente como se describió anteriormente para dar el compuesto de alquina deseado de fórmula IV. Similarmente, los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados por medio de invertir el orden del acoplamiento de los grupos arilo y heteroarilo. Las reacciones son mostradas en el diagrama de flujo lll.
DIAGRAMA DE FLUJO lll (IV) Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde R7 es arilo o heteroalilo (Ib) pueden ser preparados siguiendo la formación del anillo de hidantoina por medio acoplar el compuesto de hidantoina apropiado de fórmula X con un ácido de arilo o heteroarilo borónico de fórmula XI para dar los compuestos deseados de fórmula Ib. Las reacciones son mostradas en el diagrama de flujo IV en donde L es un grupo saliente como se describió anteriormente.
DIAGRAMA DE FLUJO IV (X) (Ib) Los compuestos de fórmula I en donde W es CS (le) pueden ser preparados fácilmente usando procedimientos convencionales tal como hacer reaccionar un compuesto de fórmula la con CS2 en la presencia de un disolvente para obtener el compuesto deseado de fórmula le. Similarmente, los compuestos de fórmula I en donde W es CH2(ld) pueden ser preparados por medio de hacer reaccionar un compuesto de fórmula la con un agente reductor adecuado tal como SnCI2 para obtener el compuesto deseado de fórmula Id. Las reacciones son mostradas en el diagrama de flujo V.
DIAGRAMA DE FLUJO V Ventajosamente, los compuestos de fórmula I actúan como inhibidores BACE para el tratamiento de depósitos ß-amiloides y enmarañamientos neurofibrilares asociadas con tales enfermedades como la enfermedad de Alzheimer, la trisomia 21 (síndrome de Down), la hemorragia cerebral hereditaria con amiloídosis del tipo Dutch (HCHWA-D), y otros desórdenes neurodegenerativos. De acuerdo a lo anterior, la presente invención suministra métodos para modular el BACE y tratar, impedir o mejorar los depósitos ß-amiloides y los enmarañamientos neurofibrilares asociadas con enfermedades y desórdenes tales como la enfermedad de Alzheimer, 21 (síndrome de Down), la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosís del tipo Dutch (HCHWA-D), y otros desórdenes neurodegenerativos. Tales métodos generalmente involucran administrar a un paciente sospechoso de sufrir de o que este susceptible a la enfermedad o daño una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. También de acuerdo con la presente invenció se suministra un método para tratar la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil relacionada en humanos u otros mamíferos que comprenden administrar a un humano u a otro mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también suministra un método para el tratamiento de un desorden relacionado con o asociado con actividad de BACE excesiva en un paciente que lo necesita el cual comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. Los desórdenes representativos incluyen la enfermedad Alzheimer, el deterioro cognitivo, el síndrome de Down, HCHWA-D, la declinación cognitiva, la demencia senil, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia degenerativa, y otros desórdenes neurodegenerativos. Algunas de estas enfermedades son caracterizadas por la producción de depósitos ß-amiloide y enmarañamientos neurofibrilares.
La presente invención también suministra para modular (y, preferiblemente, inhibir) la actividad del BACE, que comprende administrar a un paciente y/o poner en contacto un receptor del mismo con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I. ciertos métodos comprenden adicionalmente determinar la actividad BACE, sea antes o después de dicha etapa de poner en contacto.
La presente invención también suministra métodos para mejorar los depósitos de ß-amiloide en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I. métodos adicionales que mejoran los enmarañamientos neurofibrilares en un mamífero, y comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I.
También se suministran métodos para mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo, el síndrome de Down, HCHWA-D, la declinación cognitiva, la demencia senil, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia degenerativa, y otros desórdenes neurodegenerativos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I.
Otros métodos que impiden la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitívo, el síndrome de Down, HCHWA-D, la declinación cognitiva, la demencia senil, la angiopatía amiloide cerebral, la demencia degenerativa, u otros desórdenes neurodegenerativos en un mamífero que se conoce que sufre de o se sospecha que puede estar en riesgo de sufrir de tales enfermedades. Estos métodos comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad de por lo menos un compuesto de fórmula I que sea efectiva para prevenir tal enfermedad.
Como se usa aquí de acuerdo con la invención el termino "suministrar", con respecto a suministrar un compuesto a sustancia cubierto por esta invención, significa sea administrar directamente tal compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, derivado o análogo que formará la cantidad efectiva compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Esta invención también cubre suministrar los compuestos de esta invención para tratar los estados de enfermedad descritos aquí que los compuestos son útiles para tratar.
El termino "paciente" como se usa aquí, se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano. Los términos, "administrables", o "administrando", o "administración", como se usan aquí, se refieren sea administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, o administrar un derivado de prodroga o análogo del compuesto a un paciente, que luego formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia dentro del cuerpo del paciente.
Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" y "dosificación efectiva" como se usa aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un paciente, es efectivo para por lo menos mejorar parcialmente (y, en modalidades preferidas, curar) una condición de la cual el paciente se sospecha que sufre.
Se entiende que la dosificación efectiva de los compuestos activos de esta invención puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición y severidad misma, o la condición que está siendo tratada, lo mismo que los diversos factores físicos relacionados con el individuo que va a ser tratado. Para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras demencias seniles relacionadas, generalmente, se han dado resultados satisfactorios cuando los compuestos de esta invención son administrados al individuo que lo necesita en una dosificación diaria de por lo menos cerca de 0.01 mg a cerca de 1 mg por kilogramo de peso del cuerpo, preferiblemente administrado en dosis divididas de dos a seis veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayor parte de los mamíferos, el total de dosificación diaria está entre cerca 3.5 mg a cerca de 140 mg, preferiblemente desde cerca de 3.5 a cerca de 5 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kilos, la dosis diaria total generalmente estará entre cerca 7 mg a cerca de 70 mg y puede ser ajustada para suministrar el resultado terapéutico óptimo. Este régimen puede ser ajustado para suministrar la respuesta terapéutica óptima.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden uno o más compuestos de la fórmula I y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que son descritos anteriormente en fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El termino "vehículo", como se usa aquí, involucra los vehículos, excipientes y diluyentes. Ejemplos de vehículos son bien conocidos por aquellos versados en la técnica son preparados de acuerdo con procedimientos farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo, aquellos descritos en la Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edición, ed. Alfonso R. Gennaro. Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y aceptables biológicamente.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oral o parenteralmente, de manera limpia o en combinación con vehículos convencionales farmacéuticos. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubizadores, agentes de suspensión, rellenos, deslizantes, auxiliares de compresión, aglomerantes o agentes desintegrantes de tabletas o materiales de encápsulación. Estos son formulados de una manera convencional, por ejemplo, de una manera similar a la usada para los agentes antihipertensivos conocidos, diuréticos y agentes de bloque de ß. Las formulaciones orales contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualesquier formas orales convencionalmente usadas, incluyendo tabletas, cápsulas, formas de bucales, trozos, pastillitas, líquidos orales, suspensiones o soluciones. En polvos, el vehículo es un sólido finamente divido, el cual es mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas preferiblemente contienen hasta un 99% del ingrediente activo.
Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos con rellenos inertes y/o diluyentes tales como almidones farmacéuticamente aceptables (p.e., maíz, papa o almidón de tapioca), azucares, agentes endulzantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc.
Las formulaciones de tableta útiles pueden ser hechas por compresión convencional, granulación húmeda o métodos de granulación en seco y utilizar diluyentes, agentes aglomerantes, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficies (tensoactivos), agentes de suspensión o estabilización incluyendo, pero sin limitarse a estearato de magnesio, ácido esteárico, sulfato de sodio laurilo, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa de carboximetil sodio, calcio carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos de complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de ion todos farmacéuticamente aceptables. Los agentes modificadores de superficie ¡ncluyen agentes de modificación de superficie no iónicos y aniónicos. Ejemplos ilustrativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero sin limitarse a, poloxamer 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, cera emulsificante cetomacrogol, esteres desorbitan, dióxido de cilicio coliodol, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, silicato de magnesio aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales de aquí pueden utilizar retardo estándar o formulaciones de liberación en el tiempo para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral puede también consistir en administrar el ingrediente activo en agua o en jugo de fruta, que contienen solubilizadores o emulsificadores apropiados según se necesite.
Los vehículos líquidos pueden ser usados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes del sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores o osmo-reguladores. Ejemplos de adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral ¡ncluyen agua (particularmente que contiene aditivos según se mencionó anteriormente, p.e., derivados de celulosa, preferiblemente solución de sodio carboximetil celulosa), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, p.e., glicoles) y sus derivados, y aceites (p.e., aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral el vehículo puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son utilizados en las composiciones que tienen forma líquida estéril para la administración parenteral. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburos halogenados u otros propelentes farmacéuticamente aceptados. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones estériles o suspensiones estériles, pueden ser utilizadas por, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitonial o subcutánea. Las soluciones estériles por ejemplo deben ser administradas intravenosamente. Las composiciones para la administración oral pueden ser en líquido o en forma sólida.
Preferiblemente la composición farmacéutica está en una forma de dosificaron unitaria, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, o supositorios. En tal forma, la composición es subdividida en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frascos, ampollas, jeringas pre-llenas, o bolsas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o una tableta mínima, o esta puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. Tales formas de dosificaron unitaria pueden contener entre cerca de 1 mg/kg a 250 mg/kg y, pueden darse en una dosis única o en dos o más dosis divididas. Tales dosis pueden ser administradas de una manera útil por medio de dirigir los compuestos activos aquí presentes a la corriente sanguínea del receptor, incluyendo oralmente vía implantes, parenteralmente (incluyendo inyecciones intravenosas, intraperitoniales y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente y transdérmicamente. Tales administraciones pueden llevarse a cabo usando los compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones soluciones, y supositorios, (rectal y vaginal).
Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de un estado de enfermedad particular o desorden particular, se entiende, que las dosificaron efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y severidad de la misma, o la condición a ser tratada, lo mismo que los diversos factores físicos relacionados con el individuo que va a ser tratado. En la aplicación terapéutica, los compuestos de la presente invención son suministrados a un paciente que ya sufre de alguna enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para llevar a cabo esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosificaron a ser usada en el tratamiento de un caso específico puede estar determinada de manera subjetiva por el médico que atiende. Las variables organizadas incluyen la condición específica y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.
En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en la forma de un aerosol. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados parenteralmente o intraperitonialmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacéuticamente aceptable pueden ser preparados en agua adecuadamente mezclados con un tensoactivo tal como hidroxil-propilcelulosa. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, glicol polietileno glicoles líquidos y mezclas de ellos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para inhibir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones. Inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista facilidad de aplicación con jeringa. Esta debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p.e., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de ellos y aceites vegetales.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Para los propósitos de esta descripción, las administraciones transdérmicas se entiende que incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos interiores de pasajes del cuerpo que ¡ncluyen tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden llevarse a cabo usando los compuestos presentes, o sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal).
La administración transdérmica puede llevarse a cabo por medio del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite el suministro del agente por la absorción sistémica hacia la corriente sanguínea a través de la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pasta, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser líquidos viscosos o emulsiones semisólidas de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absorptivos dispersos en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo pueden también ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser usados para liberar el ingrediente activo dentro del flujo sanguíneo, tal como membranas semipermeables que cubren un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio pueden ser hechas de materiales tradicionales, incluyendo mantequilla de cocoa, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. Las bases de supositorios solubles en agua, tales como polietílenglicoles de diversos pesos moleculares, también pueden ser usadas.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a prodrogas. Varias formas de prodrogas son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se discutió en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods ¡n Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design y Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design y Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi y Stelta (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), cada uno de los cuales es incorporado como referencia en su totalidad.
Se entiende que la dosificación, régimen y modo de administración de estos compuestos variara de acuerdo con la enfermedad y el individuo a ser tratado y estará sujeto al juzgamiento del practicante médico involucrado. Es preferido que la administración de uno o más de los compuestos dados aquí se inicien en una dosis baja y sea incrementada hasta que los efectos deseados sean logrados.
Para un entendimiento más claro, y poder ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de la misma se establecen de aquí en adelante. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no se les debe entender como limitativos del alcance y de los principios subyacentes de la invención de ninguna manera.
A menos que se establezca lo contrario, todas las partes son dadas en partes en peso.
Los términos TEA, DMSO y DMF designan trietilamina, dimetil sulfóxido y N, -dimetilformamida, respectivamente. Los términos DME y THF designan éter de etileno glicol dimetílo y tetrahidrofurano, respectivamente. El término TLC designa cromatografía de capa delgada. El término RMN designa resonancia magnética de protón nuclear y el término MS designa espectroscopia de masa con (+) refiriéndose al modo positivo que generalmente da un M+1 (o M+H) como absorción en donde M = la masa molecular. Todos los compuestos son analizados por lo menos por MS y RMN.
El espectro de resonancia magnética nuclear de protón fue obtenido en un espectrómetro Broker AVANCE 300 a 300 MHz o el espectrómetro VARÍAN 400 a 400 MHz. Los espectros son dados en ppm (d) y constantes de acoplamiento, valores J, son reportados en Hertz. El tretametilsilano fue como una referencia interna estándar. Los espectros infrarrojos fueron obtenidos sobre un espectrómetro Nicolet Nexus 470 (ATR). Los espectros de masa fueron obtenidos sobre un Perkin Elmer Sciex 100.
EJEMPLO 1 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)- 5,5-dihidro-4-imidazol-4-ona rt, l d Etapa a) Preparación del Compuesto 2: Una mezcla de pirazol (3.00 g, 44.0 mmol), yodo (6.71 g, 26.4 mmol) y nitrato de amonio cérico (14.5 g, 26.4 mmol) en acetonitrilo (400 mL) fue agitado a temperatura ambiente durante 2.5 h. La reacción fue concentrada y particionada entre acetato de etilo (250 mL) y 5% de bisulfito de sodio acuoso (250 mL). Se agregó agua (150 mL) y la capa orgánica fue separada y lavada con solución salina (250 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar 2 (7.80 g, 91%) como un sólido blanco: pf 105-108° C; 1H HMR (300 MHz, CDCI3) d7.63 (s, 2H).
Etapa b) Preparación del Compuesto 3: Hidruro de Sodio (0.680 g de una dispersión al 60% en aceite, 17.0 mmol) fue lavada con hexanos (2 mL) diluido con THF (12 mL) y tratada con una solución de 2 (3.00g, 15.5 mmol) en THF (3 mL) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, una solución de yoduro de metilo (4.39 g, 31.9 mmol) en THF (3 mL) fue agregada gota a gota durante un periodo de 10 minutos y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla fue diluida con éter (100 mL) y entonces lavada con agua (50 mL), solución salina (50 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar 3 (2.95 g, 92%) como un sólido muy blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H); ESI MS m/z 209 [C4H5IN2 + H]+.
Etapa c) Preparación del Compuesto 4: Una mezcla de 3 (0.400 g, 1.92 mmol), 3-bromofenilacetileno 4 (0.380 g, 2.12 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.040 g, 0.058 mmol), yoduro de cobre (I) (0.007 g, 0.038 mmol) y trietilamína (0.97 g, 9.61 mmol) en dimetilformamida (7 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (50 mL), lavada con agua (50 mL), 5% de cloruro de litio acuoso (2 x 50 mL) y solución salina (50 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y concentrada para proporcionar 0.58 g de un jarabe ámbar. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1:4 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 5 (0.27 g, 54%) como un suero ámbar: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.64-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); ESI MS m/z 261 [C12H9BrN2 + H]+.
Etapa d) Preparación del Compuesto 6: A una solución agitada de 5 (0.100 g, 0.383 mmol) en acetona (4 mL) fue agregada una solución de bicarbonato de sodio (0.019 g, 0.229 mmol) y sulfato de magnesio (0.069 g, 0.574 mmol) en agua (4 mL), seguido por permanganato de potasio (0.133 g, 0.843 mmol) en una porción. La mezcla de reacción fue agitada durante 20 min. a temperatura ambiente. Después de este tiempo la reacción fue diluida con 1 :1 de hexanos/acetato de etilo (4 mL) y agua (2 mL) y los sólidos fueron removidos por filtración. La capa acuosa fue separada y luego extraída con acetato de etilo (2 x 10 mL), y las capas orgánicas combinadas lavadas con agua (2 x 10 mL) y solución salina (30 mL), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas para proporcionar 6 (0.094 g, 85%) como un sólido muy blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (m, 1 H), 8.06 (m, 2H), 7.79 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H); ESI MS m/z 293 [C12H9BrN2O2 + H]+.
Etapa e) Preparación del Compuesto 7: Una mezcla de 6 (0.400 g, 1.36 mmol) y hidrocloruro de 1-metilguanidina (0.670 g, 6.14 mmol) en dioxano (18 mL) y etanol (12 mL) es agitado a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de carbonato de sodio (0.650 g, 6.14 mmol) en agua (5 mL) fue entonces agregada y la mezcla se sumergió en un baño de aceite a 85° C y se agitó durante 1 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada y el residuo particionado entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (100 mL), solución salina (100 mL), secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metíleno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporciona 7 (0.33 g, 70%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.68 (m, 1 H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H); m/z 348 [C14H14BrN5O + H]+.
Etapa f) Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4-imidazol-4-ona Una mezcla de 7 (0.100 g, 0.287 mmol), ácido 5-pirimidina borónico (0.043 g, 0.345 mmol), tetraquistrifenilfosfinopaladio(O) (0.017 g, 0.0144 mmol) y carbonato de potasio (0.099 g, 0.718 mmol) en 5:1 de dioxano/agua (1.8 mL) se calentó a 100° C durante 4 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada y el producto crudo purificado por cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar el compuesto titulado (0.060 g, 60%) como un sólido blanco: Rf,O.36 (92:8:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.75-7.42 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); IR (ATR) 1663, 1468, 1413, 1400 cp?1; ESI MS m/z 348 [C18H17N7O + H]+; EJEMPLOS 2-11 Preparación de Compuestos 2-Amino-3-metil-5-(pirazolil sustituido)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando el derivado de yodopirazol apropiado y un intermedio alquino adecuado, los compuestos mostrados en seguida fueron preparados e identificados por RMN y análisis espectrales de masa.
EJEMPLO 2 2-Am¡no-5r3-f2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-5-r5-metil-1-í2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-¡p-3,5-dihidro-4H-inpidazol-4-ona 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.0 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.0 (q, 2H), 6.6 (b, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 447; pf 235-238° C.
EJEMPLO 3 2-Amino-5r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-¡n-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (DMSOde 300 MHz) d 0.8 (d, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.8 (d, 2H), 6.6 (b, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 407; pf = 94-98° C.
EJEMPLO 4 2-Amino-5-M-butil-1H-pirazol-4-il)-5-r3-f2-fluorop¡ridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (DMSOde 300 MHz) d 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4.0 (t, 2H) 6.7 (b, 2H), 7.2 (s, 1 H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 407; pf = 88-92° C.
EJEMPLO 5 2-Amino-5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (DMSOd6300 MHz) d 0.8 (d, 6H), 2.0 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 3.8 (d, 1 H), 6.8 (b, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1 H), 8.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1 H); MS m/e (M)+ 390; pf = 118-122° C EJEMPLO 6 2-Amino-5-(1-butil-1H-pirazol-4-ip-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (DMSOde 300 MHz) d 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 4.0 (t, 2H), 6.6 (b, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (t, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.9(s, 2H), 9.2 (s, 1H), MS m/e (Mf 390; pf = 94-98° C EJEMPLO 7 2-Amino-5r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-5-n-f2,2,2-trifluoroet¡l)-1 y-pirazol-4-in-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)d: 3.10 (s, 3H), 5.12 (q, 2H, J= 8.67 Hz) 7.48 (m, 4H), 7.62 (S, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.43 (d, 2H); pf >225° C; MS (ES) m/z 451 (M+H)+.
EJEMPLO 8 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pir¡midin-5-ilfenin-3-metil-5-n-í2,2.2-trifluoroetil)-1tf-pirazol-4-in-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (500 MHz, DMSO-dß)d: 2.92 (s, 3H), 5.03 (q, 2H, J= 9.15 Hz), 6.67 (s, 2H)), 7.32 (m, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 8.89 (s, 2H), 9.19 (s, 1 H); pf 115-117° C; MS (ES) m/z 434.
EJEMPLO 9 2-Amino-5-í1-etil-1fy-pirazol-4-il)-5-í4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)d: 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 2.91 (s, 3H), 4.01 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 6.59 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.90 (s, 2H), 9.18 (s, 1 H); pf 120-121° C; MS (ES) m/z 380.
EJEMPLO 10 2-Amino-5-(1-Etil-1H-pirazol-4-in-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-infenip-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1H RMN (500 MHz, DMSO- 6)d: 1.26 (t, 3H, J= 7.32 Hz), 2.90 (s, 3H), 4.01 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 6.58 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.26 (s, 1 H); pf 84-85° C; MS (ES) m/z 397.
EJEMPLO 11 2-Amino-5r3-f2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-5-r3-metil-1-í2.2.2-trifluoroetil)-1tf-pirazol-4-¡p-3,5-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazol-4-ona MS m/e (M)+ 447; 1H RMN (DMSO d6 300 MHz)d 1.8 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.95 (q, 2H), 6.6 (b, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.6 (s, 1 H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1 H). pf = 128-132° C.
EJEMPLOS 12-25 Preparación de Compuestos 2-Amino-3-metil-5-tienil-3,5-dihidro-4H-imidazolona 4) R7B(OH)2 Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 , las etapas b-f, y empleando el yodotiofeno apropiado y un 3-bromofenilalquína adecuada como materiales de partida, los compuestos mostrados en la tabla I fueron obtenidos e identificados por RMN y análisis espectral de masa.
TABLA I MS R4 RZ Z Y pf(° O m/z H piridin— 3— ilo S CH 219-223 349 H piridin— 3— ilo CH S 210-212 349 H 2,5-difluorofenilo CH S 222 384 H Br CH S 350 H 2,5-difluorofenilo S CH 209-210 384 CH3 Br S CH 364 TABLA I. cont.
B MS No. R4 EZ Z Y pf(° C) /z 18 CH3 piridin— 3— ilo S CH 218-220 363 19 CH¿ pirimidin-5-ilo S CH 133-135 364 20 H pirimidin-5-ilo CH S 135 350 21 H 3-fluorofenilo CH S 181 366 22 H 2,3-difluorofenilo CH S 170 384 23 H 3,5-difluorofenilo CH S 217 384 24 H 3-cianofenilo CH S 220 373 25 H 2,5-dimetoxifenilo CH S 143 408 *(M+H)+ EJEMPLO 26 Preparación de 2-Amino-5-(5-cloro-2-metiltien-3il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3.5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona Etapa a) Preparación del compuesto 14: Una mezcla de 13 (3.17 g, 12.3 mmol), 3-bromofenilacetileno (2.44 g, 13.5 mmol; ver MEC00775; fechado Agosto 15, 2003), cloruro de bis(trifen¡lfosfina)paladio(ll) (0.258 g, 0.360 mmol), yoduro de cobre (I) (0.046 g, 0.240 mmol) y trietilamina (3.70 g, 36.8 mmol) en dimetílformamida (60 mL) fue agitado a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (300 mL), lavada con agua (2 x 100 mL), solución salina (3 x 100 mL), secada sobre sulfato de sodio sulfate, filtrada, y concentrada. El material crudo fue purificado por cromatografía flash (sílice, hexanos) para proporcionar 14 como un aceite amarillo, el cual fue a mezcla de producto y un producto intermedio no identificado (el cual fue removido durante la purificación en la siguiente Etapa): APCl MS m/z 311 [C13H8BrCIS + H]+ Etapa b) Preparación de Compuesto 15: A una solución agitada de 14 (2.60 g, 8.30 mmol) en acetona (200 mL) se agregó una solución de bicarbonato de sodio (0.418 g, 5.0 mmol) y sulfato de magnesio (2.00 g, 16.6 mmol) en agua (60 mL), seguido por permanganato de potasio (3.30 g, 20.9 mmol) en una porción. La mezcla de reacción fue agitada durante 1h a temperatura ambiente. Después de este tiempo la reacción fue diluida con 1 :1 de hexano/acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) y los sólidos fueron removidos por filtración. La capa acuosa fue separada y luego extraída con hexanos (2x75 mL), y las capas orgánicas combinadas lavadas con agua (2X75 mL), solución salina (75 mL), secadas sobre sulfato de sodio filtradas y concentradas. El material crudo resultante fue purificado por cromatografía flash (sílice, 90:10 de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 15 (1.61 g, 38% sobre 2 etapas) como un aceite amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.10 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.87 (dt, J= 7.8,1.2 Hz, 1 H), 7.81-7.74 (m, 1 H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, = 1.2 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H).
Etapa c) Preparación del compuesto 16 Una mezcla de 15 (1.58 g, 4.60 mmol) y clorohidrato de 1-metilguanidina (2.27 g, 20.7 mmol) en dioxano (50 mL) y etanol (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Una solución de carbonato de sodio (2.19 g, 20.7 mmol) en agua (15 mL) se agregó entonces y la mezcla se sumergió dentro de un baño de aceite a 85° C y se agitó durante 45 minutos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada y el residuo particionado entre cloruro de metileno (150 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (75 mL), solución salina (75 mL), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El material crudo fue purificado por cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar una aceite viscoso. Este aceite fue disuelto en una cantidad mínima de cloruro de metileno, tratado con hexanos y luego concentrado para proporcionar 16 (0.96 g, 52%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CD3OD)d 7.70 (br s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.27 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.12 (br s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESI MS m/z 398 [C15H13BrCIN3OS + H]+.
Etapa d) Preparación de 2-Amino-5-(5-cloro-2-metiltien-3-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etilenglicol dimetil éter (12 mL) fue agregado en un frasco de fondo redondo purgado con nitrógeno que contenía tr¡s(díbencilideneacetona)dipaladio(0) (0.34 g, 37.3 µmol) y trifenilfosfina (0.019 g, 72.5 µmol) y la mezcla fue agitada durante 5 mín. Se agregó entonces 16 (0.30 g, 0.75 mmol), ácido 5-pirimidin borónico (0.111 g, 0.90 mmol) carbonato de sodio (0.238 g, 2.25 mmol) y agua (5 mL). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 1.5 h enfriada a temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) y luego por cromatografía semi preparativa (método 3) para proporcionar una aceite viscoso. El aceite estuvo libre de base por particionamiento entre cloruro de metileno (20 mL) e hidróxido de sodio 1 N (20 L). Las capas fueron separadas y la capa orgánica secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar el compuesto titulado (0.032 g, 11%) como un sólido blanco: pf 141-149° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD)d 9.13 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 7.87 (br s, 1 H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J= 7.8Hz, 1 H), 6.19 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); IR (ATR) 3342, 3040, 2953, 2918, 1732, 1663, 1601, 1583, 1553, 1467 crn"1; ESI MS m/z 398 [C19H16CIN5OS + H]+; EJEMPLO 27 Preparación de 2-Amino-5-(2-metiltien-3-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1) S0C12 d Etapa a) Preparación del compuesto 19 Una solución de diisopropilamina (8.28 g, 81.8 mmol) en THF (190 mL) a -20° C fue tratada con n-butilitio (52 mL de una solución 1.6 M en hexanos, 83.2 mmol) durante un periodo de 20 min, y luego lentamente se calentó a 0° C bajo agitación durante 30 min. Esta solución fue enfriada a -78° C y tratada gota a gota con una solución de ácido tiofeno-3-carboxílico (4.99 g, 38.9 mmol) en THF (40 mL) durante un periodo de 10 min. La mezcla fue agitada a -78° C durante 10 minutos adicionales, y luego se trató con yodometano (6.16 g, 43.3 mmol) y se agitó durante 1 h, permitiendo que la solución se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (200 mL), y la mezcla se hizo más acida por medio de agregar HCl al 2 N (40 mL). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con éter (3X75 mL), luego las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación por cromatografía flash (sílice, 50:50:1 de acetato de etilo/hexanos/ácido acético) proporcionó 19 (1.12 g, 20%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.45 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 7.01 (t, J= 5.4 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3H).
Etapa b) Preparación del compuesto 22: Una solución de 19 (0.908 g, 6.39 mmol) y cloruro de tionilo (4.59 g, 38.8 mmol) en benceno (7 mL) fue calentada bajo reflujo durante 1 h. La mezcla fue concentrada, diluida con tolueno (20 mL) y nuevamente concentrada para proporcionar el cloruro ácido de 20 (1.10 g, 100%) como un aceite sin color. Una mezcla de 21 (3.27 g, 6.38 mmol) en tolueno (30 mL) fue tratada con n-butilitio (5.5 mL de una solución al 1.16 M en hexanos, 6.38 mmol) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Una solución del cloruro ácido de 20 (1.10 g, 6.39 mmol) en tolueno (8 mL) fue agregada y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue concentrada para proporcionar 22 (4.90 g crudo, >100%) como un aceite amarillo. ESI MS m/z 555 [C3?H24BrOPS + Hj+.
Etapa c) Preparación del compuesto 23 Una mezcla de 22 (4.50 g, 6.00 mmol) en acetona (20 mL) se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0.323 g, 3.84 mmol) y sulfato de magnesio (1.54 g, 12.8 mmol) en agua (10 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 min. Se agregó permanganato de potasio (2.02 g, 12.8 mmol), y la mezcla fue calentada a 50° C durante 16 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con éter (50 mL) y agua (75 mL), y el material insoluble fue removido por filtración. Las capas del filtrado fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con éter (2X50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados, y concentrados para proporcionar 2.19 g de un aceite amarillo, que fue una mezcla 2:1 de 23 y 22 como se determinó por el análisis 1H RMN. Este material fue usado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa d) Preparación del compuesto 24: La reacción de 23 (0.113 g, -67% de pureza) clorohidrato de 1-metilguanidina se llevó a cabo según se describió en el método E para proporcionar 24 (0.0655 g) como un sólido blanco: 1 H RMN (500 MHz, CD3OD)d 7.56 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); ESI MS m/z 364 [C15H14BrN3OS + H]+.
Etapa e) Preparación de 2-Amino-5-(2-metiltien-3-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Una mezcla de 24 (0.060 g, 0.166 mmol), ácido 5- pirimidinborónico (0.028 g, 0.224 mmol) y tetraquis (trifenilfosfino)paladio(O) (0.011 g, 92.6 µmol) en dioxano (1.5 mL) fue tratado con una solución de carbonato de potasio (0.074 g, 0.532 mmol) en agua (0.3 mL) y luego se calentó bajo reflujo durante 55 min. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada, y el residuo fue particionado entre cloruro de metileno (50 mL) y agua (50 mL). Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con cloruro de metileno (2X25 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados. La purificación por cromatografía flash (sílice, 96:4:0.5 de cloruro de metileno/metano/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó el producto titulado (0.046 g, 76%) como un sólido blanco: pf 154-159° C: 1H RMN (500 MHz, CD3OD)d 9.12 (s,1H), 9.01 (s, 2H), 7.73 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.05 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI MS m/z 364 [C19H17N5OS + H EJEMPLOS 28- 37 Preparación de Compuestos de 2-Amino-3-metil-5-(3-heteroarilfenil)-5-tien-3ilirnidaz-olona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 27 y empleando el ácido tien-3-il carboxílico apropiado como material de partida, los compuestos mostrados en la tabla II fueron obtenidos e identificados por RMN y análisis espectral de masa.
TABLA II Ejemplo. R4 R5 R7 Pf MS No. P C) m/z 28 H C2H5 Br - 378 29 H C2H5 pirimidin-5-ilo 144-146 378 30 CH3 C2H5 Br — 392 31 CH3 C2H5 pirimidin-5-ilo 128-134 392 32 H Cl pirimidin-5-ilo 236-240 384 33 H H 3-pirazin-2-ilo 223 350 34 H H 2-F-píridin-3-ilo 213 365 35 H H 6-F-piridin-3-ilo 228 365 36 H H 6-F-2-CH3-pirid¡n-3-ilo 140 381 37 H H 5-CH30-piridin-3-ilo 197 377 EJEMPLO 38- 40 Preparación de Compuestos de 2-Amino-3-rnetil-5-.4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-5-tien-3-¡limidazolona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento empleado en el Eiemplo 27 y empleando el ácido tien-3-il carboxílico y 3-bromo-4-fluorofenilalquina como materiales de partida, los compuestos mostrados en la tabla lll fueron obtenidos e identificados por RMN y análisis espectral de masa. TABLA lll EL E EÍf MS No R RZ7 Í (1° C1) m/z H 2 2--CCHH?*OO--poiirriiddiinn--33--iHloo » — 3£T 39 2 2--FF--ppiirriiddiinn--33--iilloo ~ ~ 385 40 P Piirriiddiinn--33--iilloo — - 367 EJEMPLO 41 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(1,3-tiazol-4-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) Preparación del compuesto 2: Una mezcla de 2,4-tiazolidinodiona 1 (2.28 g, 19.5 mmol) y oxibromuro fosforoso (25.0 g, 87.0 mmol) fue calentado a 130° C durante 30 min, y luego enfriado a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con agua y hielo (300 mL) y neutralizada cuidadosamente por la adición de carbonato de sodio sólido en porciones pequeñas. Una vez neutra, la mezcla fue extraída con diclorometano (3X150 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación del residuo por cromatografía flash (sílice, 0:100 a 5:95 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2 (3.34 g, 71%) como cristales amarillos claros: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.21 (s, 1 H).
Etapa b) Preparación del Compuesto 3: Una solución de 2 (1.10 g, 4.53 mmol) en dietil éter (8 mL) se agregó gota a gota a una solución de n-BuLi (3.8 mL de una solución al 2.5 M en hexanos, 5.3 mmol) a -78° C durante 25 min. La mezcla fue agitada durante 1 h a -78° C, y luego una solución de clorotrimetilsilano (0.585 g, 5.38 mmol) en dietil éter (3 mL) se agregó gota a gota durante 20 min. La mezcla fue agitada durante 30 min adicionales a -78° C y luego se calmó por medio de la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL). Después de calentar a temperatura ambiente, se agregó dietil éter (100 mL) y agua (50 mL), las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con dietil éter (2X50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para proporcionar 3 (0.95 g, 88%) como un aceite rojo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.41 (s, 1 H), 0.43 (s, 9H).
Etapa c) Preparación del Compuesto 4: Una solución de 3 (0.950 g, 4.02 mmol) en dietil éter (8 mL) se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (3.8 mL de una solución al 1.6 M en hexanos, 6.1 mmol) a -78° C durante 20 min. La mezcla fue agitada durante 40 min a -78° C, luego una solución yodo (1.58 g, 6.22 mmol) en dietil éter (15 mL) se agregó gota a gota durante 20 min. La mezcla fue agitada durante 30 min adicionales a -78° C y luego se calmó por medio de la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL). Después de calentar a temperatura ambiente, se agregó dietil éter (50 mL) y agua (100 mL), las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con dietil éter (2X50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados para proporcionar 5 (1.28 g, >100%) como un aceite rojo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d 8.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).
Etapa d) Preparación del Compuesto 6: Una mezcla del crudo 4 (1.27 g, 4.02 mmol), 3-bromofenil acetileno 5 (1.10 g, 6.07 mmol) diclorobis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.115 g, 0.164 mmol), yoduro de cobre (I) (0.0248 g, 0.130 mmol), trietilamína (2.19 g, 21.6 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue entonces diluida con acetato de etilo (500 mL) y lavada con agua (2X150 mL), 2% de cloruro de litio acuoso (150 mL), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1:18 a 1:9 de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6 (0.376 g, 35%) como un aceite amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); ESI MS m/z 264 [CnHßBrNS + H]+.
Etapa e) Preparación del Compuesto 7: La reacción de 6 (0.236 g, 0.893 mmol)con permanganato de potasio se lleva a cabo como se describió anteriormente para lograr 7 (0.134 g, 50%) como un sólido amarillo: 1H TMN (500 MHz, CDI3)d 8.90 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz. 1 H), 8.15 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.92 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.77-7 '.80 (m, 1 H). 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 1 H); ESI MS m/z 296 [CnHeBrNO^ + H]+.
Etapa f) Preparación del Compuesto 8: La reacción de 7 con clorhidrato de metilguanidina se lleva a cabo como se describió anteriormente para lograr 8 (0.0965 g, 63%) como un sólido blanco apagado: Rf 0.22 (sílica, 90:10:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado);1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)d 9.01 (d. J = 1.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H). 6.73 (brs, 2H), 2.98 (s, 3H); ESI MS m/z 351.353 [C13HnBrN4OS + H]+.
Etapa g) Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(3-piridin-5-ilfenil)-5-(1,3-tiazol-4-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: La reacción de 8 con ácido 5-pirimidino borónico se lleva a cabo como se describió anteriormente para lograr el producto del título (0.029 g, 27%) como un sólido blanco: pf 234-237° C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 9.10(s, 1H), 8.92 (s, 2H) 8.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H); ESI MS m/z 351 [C17H14N6OS+H]+; EJEMPLO 42 Preparación de 2-Amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-iU-3-metil-5-(3-pirimidin-5-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) Preparación del Compuesto 10: Se lavó hidruro de sodio (0.11 g de una dispersión al 60% del aceite, 2.84 mmol) con hexanos, se diluyó con THF (2 mL) y se trató con una solución de 9 (0.50 g, 2.58 mmol) en THF (1 mL) durante un periodo de 5 min. Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, una solución de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.52 g, 3.10 mmol) en THF (1 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 2 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. La mezcla se diluyó con éter (20 mL) luego se lavó con agua (10 mL), agua salobre (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para lograr 10 (0.85 g, 100%) como un aceite ámbar: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.65 (s, 1 H), 5.41 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.50 (s, 9H); ESI MS m/z 325 [C9H17IN2Osi + H]+.
Etapa b) Preparación del Compuesto 11: Una mezcla de 10 (0.214 g, 0.660 mmol), 3-bromofenilacetileno (0.144 g, 0.795 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.023 g, 32.9 µmol), yoduro de cobre (I) (0.004 g, 20.0 µmol) y trietilamina (0.372 g, 3.68 mmol) en DMF(4 mL) se calentó a 90° C durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (200 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL) y 2% de cloruro de litio acuoso (2x75 mL). La capa orgánica fue entonces secada sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 5:95 acetato de etilo/hexanos) logra 11 (0.149 g, 60%) como un aceite rojo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.77 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H); ESI MS m/z 377 [C17H21BrN2OS¡ + H]+.
Etapa c) Preparación de Compuesto 12 La reacción de 11 (0.393 g, 1.04 mmol) con permanganato de potasio se desarrolló como se describió en el ejemplo 27, etapa c, para lograr 12 (0.228 g, 53%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.27 (s, 1 H), 8.22 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H), 8.01 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2H), 3.64 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H); ESI MS m/z 409 [C17H21BrN2O3Si + H]+.
Etapa d) Preparación de Compuesto 13 La reacción de 12 (0.226 g, 0.552 mmol) con clorhidrato de 1-metilguanidina se desarrolló como se describió en el ejemplo 27, etapa d, para lograr 13 (0.207 g, 80%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.71 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2H), 5.18 (brs, 2H), 3.59 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 8.2 Hz, 2H)- 0.01 (s, 9H); APCl MS m/z 466 [C19H26BrN5O2Si + H]+.
Etapa e) Preparación del Compuesto 14 La reacción de 13 con ácido 5-pirimidinoborónico se desarrolló como se describió en el ejemplo 27, etapa e, para lograr 14 (0.039 g, 81 %) como un sólido amarillo claro: 1H RMN (500 MHz, CD3OD)d 9.20 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.56 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H),0.88 (t, J= 8.2 Hz, 2H),-0.05 (s, 9H). ESI MS m/z 464 [C23H29N7O2Si + H]+.
Etapa f) Preparación del Compuesto 15 Una mezcla de 14 (0.097 g, 0.209 mmol) en metanol (5mL) se trató con ácido clorhídrico (5 mL de una solución 4 N, 20 mmol) y se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró, el residuo se redisuelve en tolueo (5 mL), y de nuevo se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (90:10:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logra 15 (0.33 g, 47%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (500 MHz, CS3OD)d 9.12 (s, 1 H), 9.01 (s, 2H), 7.74 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H); ESI MS m/z 334 [C17H15N7O + H]+.
Etapa g) Preparación de 2-Amino-5-(1 -etil-1 H-pirrazol-4-il)-3-metil-5-(3-oirimidín-5-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Una mezcla de hidruro de sodio (0.004 g, 0.098 mmol) en dimetilformamida (1.2 mL) se trató con una solución de 15 (0.030 g, 0.090 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se agregó yodoetano (0.016 g, 1.01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregóron acetato de etilo (20 mL) y cloruro de litio acuoso al 2% (20 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 X 10 mL), y los extractos orgánicos combinados se secóron sobre sulfato se sodio, se filtróron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía flash (95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logra el producto del título (0.009 g, 28%) como un sólido blanco apagado: pf 143- 147° C; 1H RMN (500 MHz, CD3DO)d 9.13 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1H), 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 362 [C19H19N7O + H]+; EJEMPLO 43 Preparación de 2-Amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-5-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenin-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona 68% Etapa a) Preparación del Compuesto 18 Se lavó hidruro de sodio (0.476 g de una dispersión al 60% en aceite, 2.84 mmol) con hexanos, se diluyó con THF (7 mL) y se trató con una solución de 17 (1.99 g, 10.3 mmol) en THF (4 mL) durante un periodo de 15 min. Después de agitar durante 4h a temperatura ambiente, se agregó una solución de yodoetano (3.12 g, 20.0 mL) en THF (3mL) gota a gota durante un periodo de 10 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con éter (75 mL) y agua (75 mL), las capas se separaron y se extrae la capa acuosa con éter (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavóron con solución salina (50 mL), se secóron sobre sulfato de sodio, se filtróron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 10:90 a 20:80 acetato de etilo/hexanos) logra 18 (1.36 g, 59%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (500 MHz, CDI3)d 7.50 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 4.18 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.48 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 223 [C5H7IN2 + H]+.
Etapa b) Preparación del Compuesto 19 Una mezcla de 18 (1.36 g, 6.13 mmol), 3-bromofenil acetileno (1.40 g, 7.73 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfino) paladio (II) (0.132 g, 0.188 mmol), yoduro de cobre (I) (0.025 g, 0.132 mmol) y trietilamina (3.21 g, 31.7 mmol) en DMF (24 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se agregó acetato de etilo (500 mL) y la solución se lavó con agua (150 mL) y 2% de cloruro de litio acuoso (2 X 100 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 10:90 a 20:80 acetato de etilo/ hexanos) logra 19 (1.09 g, 64%) como un sólido café rojizo: 1H NRM (500 MHz, CDCI3)d 7.65 (s, 1 H), 7.62 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1 H) 7.39 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 275 [C^H-pBrN;, + H]+.
Etapa c) Preparación del Compuesto 20: A una solución agitada de 19 (1.08 g, 3.92 mmol) en acetona (100 mL) se agregó una solución de dicarbonato de sodio (0.210 g, 2.50 mmol) y sulfato de magnesio (0.942 g, 7.82 mmol) en agua (40 mL), seguido por permanganato de potasio (1.25 g, 7.91 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, se diluyó con 1 :1 hexanos/acetato de etilo (150 mL) y agua (75 mL), y los sólidos se removieron mediante filtración. La capa acuosa se separa y se extrae con 1 :1 hexanos/ acetato de etilo (2x75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secóron entonces sobre sulfato de sodio, se filtróron y se concentraron. El material crudo se purifica mediante cromatografía flash (sílica, 85:15 a 75:25 hexanos/acetato de etilo) para lograr 20 (0.928 g, 77%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.20 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.08 (s, 2H), 7.99 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.23 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.54 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 307 [daHuBrfSfeOz + H]+.
Etapa d) Preparación del Compuesto 21 Una mezcla de 20 (0.926 g, 3.01 mmol) y clorhidrato de 1-metilguanidina (1.49 g, 13.6 mmol) en dioexano (40 mL) y etanol (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de carbonato de sodio (1.45 g, 13.7 mmol) en agrega (15 mL) se agregó entonces y la mezcla se sumerge en un baño de aceite a 85° C y se agitó durante 25 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se particiona entre cloruro de metileno (75 mL) y agua (75 mL). La capa orgánica se separa, se lavó con solución salina (55 mL) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purifica mediante cromatografía flash (sílica, 96:4:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) para lograr un aceite viscoso. El aceite se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se trató con hexanos y luego se concentró para lograr 21 (0.763 g, 70%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (500 MHz, CO3OD)d 7.58-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 ( , 3H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.14 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APCl MS m/z 362 [C15H16BrN5O + H]+.
Etapa e) Preparación del Compuesto 22 Una mezcla de 21 (0.152 g, 0.420 mmol), ácido 2-fluoropiridino-3-borónico (0.072 g, 0.511 mmol) y tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.026 g, 22.2 µmol) en dioxano (4.2 mL) se trató con solución de carbonato de potasio (0.185 g, 1.34 mmol) en agua (0.8 mL), luego se calienta a reflujo durante 35 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se particiona entre cloruro de metileno (50 mL) y agua (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2X25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secóron sobre sulfato de sodio, se filtróron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de destello (sílica, 96:4:0.5 a 93:7:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logra (22 (0.109 g, 68%) como un sólido blanco: Rf 0.40 (90:10:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado); pf 122 - 127° C; 1H RMN (500 MHz, COCI3)d 8.17 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.10 (s. 3H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3344, 3066, 1665, 1466, 1433, 1399, 1330 cm"1; ESI MS m/z 379 [C20H19FN6O + H]+; EJEMPLO 44 Preparación de (5R)-2Amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-5-r3- (2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) v (5S)-2-Amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) [Isómero R] [Isómero S] (Racémico) A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)-fenil]-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona se separa mediante HPLC quiral para dar los productos enantíoméricos del título: A (5R)-2-amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol- 4-¡l)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metiI-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona, 1 H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 1.1 (t, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 6.28 (s, 1 H),6.35-6.45 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.95-8.0 (m, 1H), 8.2 (dd, 1H); MS m/e (M+H)+ 379 y B (5S)-2-Amino-5-(1-etil-1 H-p¡razol-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazoI-4-one, 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 1.1 (t, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 6.28 (s, 2H), 6.35-6.45 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.95-8.0 (m, 1 H), 8.2 (dd, 1 H); MS m/e (M+H)+379.
EJEMPLO 45 Preparación de 2-Amino-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-5-r3-(5-fluoro-piridin-3-H)-fenip-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-5-[3-bromofenil]-3-metiI-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0.153 g, 0.422 mmol), 23 (0.256 g, 0.663 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.019 g, 27.2 µmol) en DMF (6.5 mL) se calienta a 150° C en un tubo sellado durante 70 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (75 mL) y 2% de cloruro de lirio (2X50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logra el coproducto del título (0.067 g, 42%) como un sólido blanco apagado: pf 216- 220° C; 1H RMN (300 MHz, 5 CD3OD)d 8.63 (s, 1 H), 8.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.86 (dt, J= 9.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 4.15 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H) 1.41 (t, J= 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3120,1732, 1683, 1474, 1431 , 1387, 1320 cm"1, ESI MS m/z 379 [C20H19FN6O + H]+; Ejemplo 46 Preparación DE 2-Amino-5-r3-(5-cloropiridin-3-il)fenip-5-.1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-[3-bromofenil]-5-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0.143 g, 0.395 mmol), 25 (0.239 g, 0.594 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(l I) (0.018 g, 25.5 µmol) en DMF (6 mL) se calienta a 150° C en un tubo sellado durante 70 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (75 mL) y cloruro de litio 2% (2X50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logra el producto del título (0.064 g, 41%) como un sólido blanco apagado: pf 205-210 ° C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD)d 8.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1 H), 7.71 (t, = 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz,2H), 3.11 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.3 Hz, 3H); IR (ATR) 3275, 3048, 1732, 1669, 1470, 1392, 1325 cnT ; ESI MS m/z 395 [C20H19CIN6O + H]+; EJEMPLO 47 Preparación de 1 -(3-bromofenil)-2-(1 H-pirrol-3-il)etano-1 ,2-diona Una solución de N-triisopropilsililpirrol (3.49 g, 1 mmol), 3-bromo-1-etinilbenceno (1.81 g, 1 mmol), Pd (PPh3)4 (800 mg) y Cul (185 mg) en CH3CN (15 ml) y trietilamina (35 ml) se refluye durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se evaporó sobre un evaporador rotatorio. El material crudo se purifica mediante cromatografía de destello (gel de sílice, 100% de hexano) para lograr 3-[(3-bromofenil)etinil]-1-(triisopropilsilil)-1 H-pirrol (2.7 g, 85%) como un aceite claro.
A una solución de 3-[(3-bromofenil)etin¡l]-1-(triisopropils¡l)-1 H-pirrol (2.7 g, 8.5 mmol) en acetona (100 mml) se agregó una solución de MgSO4 (1.53 g, 12.75 mmol) y NaHCO3 (316 mg, 3.75 mmol) en agua (50 ml), seguido por la adición de KmNO (2.68 g, 17 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de refluir durante 5 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter (2X50 ml), los extractos orgánicos combinados se secóron sobre MgSO4. El material crudo se purifica mediante cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/hexano: 30/70 a 50/50) para lograr el compuesto del título como un sólido amarillo (42%). Pf: 111- 113° C. MS (-) ES: 276 (M-H)'.
EJEMPLO 48 Preparación de 1-(3-bromofenil)-2-(1 -etil-1 H-pirrol-3-il)etano-1,2-diona El compuesto del título se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa b, logrando un aceite (56%). MS (+) ES: 306 (M+H)+.
EJEMPLO 49 Preparación de 1-(3-bromofenil)-2-ri-(2.2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-¡ll etano-1,2-diona A una solución de 1-(3-bromofenil)-2-(1H-pirrol-3-iI) etano-1 ,2-diona (93 mg, 0.33 mmol) en DMF (5.0 mL) se agregó 2,2,2-trifloroetil 4-metilbenzenosulfonato (170 mg, 0.66 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.73 mmol) y Et4NCL (5.5 mg, 0.033 mmol) a temperatura ambiente. Después de calentar a 80° C durante 3 días, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con H2O, EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCL 1 N acuoso H2O, agua salubre, se secó (MgSO ) y se concentró. El material crudo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 20/80) para dar el compuesto del título (190mg, 65%) como un sólido. Pf: 105-106° C MS (+) ES: 418 (M+CH3COO).
EJEMPLO 50 Preparación de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(1 etil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 21 , etapa c, para dar el producto del título como un sólido (82%), pf 138-140° C, MS (+) ES: 361 (M+H)+.
EJEMPLO 51 Preparación de 2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-ri-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-¡n-3.5 dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 21 , etapa c, para dar el producto del título un sólido (70%). Pf: 74-76° C MS (+) ES: 415 (M+H)+.
EJEMPLO 52 Preparación de 2-amino-5-(1 -etil-1 H-pirrol-3-il>-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(1 -etil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (80 mg, 0.22 mmol) en DME (3 L) se agregó ácido pirimidin-5-ilborónico (57 mg, 0.44 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (25 mg, 0.022 mmol) y una solución de carbonato de sodio(93 mg, 0.88 mmol) en H2O (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se refluyó durante 1 h y se enfrió. Después de la evaporación del solvente, el material crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/NH3 etanólico 2M: 92/8) para dar el compuesto del título (60mg, 75%) como un sólido. Pf 100-102° C; MS (+) ES:361 (M+H)+.
EJEMPLOS 53-55 Preparación de 2-amino-5-(1-substituido-1 H-pirrol-3-ip-5-(3-substituido-feniB-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en ejemplo 52 y empleando el 5-(3-bromofenil)hidantoina apropiado y un reactivo de ácido borónico adecuado, los compuesto usados en la tabla 4 se obtuvieron e identificaron mediante RMN y análisis espectral de masas.
TABLA IV Ej. Pf. No R R7 (° C) M+H 53 C2H5 2-fluoropiridin-2-il 103-105 378 54 CH2CF3 piridin-5-il 103-105 415 55 CH2CF3 2-fluoropiridin-2-il 104-106 432 EJEMPLO 56 Preparación de 3-benciloxi-1-etinilbenzeno Una mezcla de 3-hidroxi-1-etilbenzeno (4.36g, 37 mmol), bencilbromuro (6.95g 4.1 mmol) y K2CO3 (10.2g, 7.4 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se agita a temperatura ambiente durando 24 horas. El material ¡nsoluble se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc: 95/5) para lograr el compuesto del título como un aceite claro 5.2g (68%). 1HRMN (400 MHz, CDCL3): d (ppm) 3.05 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.98 (d,1 H) 7.00-7.50 (m,8H).
EJEMPLO 57 Preparación de 1-r3-(benciloxi) feniH-2-(1H-p¡rrol-3-¡l) etano-1,2-diona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en ejemplo 47 para dar el producto del título como un sólido (29%) pf 124-125° C, MS (+) ES: 306 (M+H)+.
EJEMPLO 58 Preparación de 2-amino-5-(3-benciloxifenil)-5-(1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en ejemplo 21 , etapa c, para dar el producto del título como un sólido (38%) pf 98-100° C MS (+) ES (M+H)+.
EJEMPLO 59 Preparación de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)-5-(1H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-(3-benciloxifeniI)-5-(1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dih¡dro-4H-imidazol-4-ona (70 mg, 0.2 mmol) y Pd/C (8mg) en etanol (10 ml) es hidrogeno a 45 psi durante toda la noche. El catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/NH3 etanólico 2.0M: 90/10 a 80/20) para lograr el compuesto del título como un sólido, 49 mg (93%) pf 142-145 ° C, MS (+) ES: 271 (M+H)+- EJEMPLO 60 Preparación de 3-(3-etinilfenil)-2-fluoropirid¡n A una solución de [(3-bromofenil) etil] (trimetil) silano (2.28 g, 9.0 mmol) en DME (150 mL) se agregó ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (1.41 g, 10.0 mmol) tetraquis(tr¡fen¡fosfina )paladio (0.52 g, 0.5 mmol) y una solución de carbonato de sodio (3.8 g, 36.0 mmol) en H20 (15 mL) a temperatura ambiente. Después de refluir durante 3 h, la mezcla de reacción se enfrió, se apagó con carbonato de sodio saturado, se diluyó con EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua salubre, se secaron /MgSO4) y se concentraron. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía (gel de sílice EtOAc/hexano: 5/95) para dar el 2-fluoro-3-{3-[tr¡metilsilil)etinil]fenil}piridin (2.25g 91%) como un aceite. MS (+) APPI: 270 (M+H)- A una solución de 2-fluoro-3-{3-[trimetilsilil)etinil]fenil}piridina (2.20g 8.1 mmol) en MeOH/CH2CL2 (1/1 , 60mL) se agregó Cs2CO3 (3.17g, 9.7 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CL3 y pasó a través de una capa delgada de gel de sílice. La solución se concentró y el material crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice EtOAc/hexano: 20/80) para dar el compuesto del título (1.23g 77%) como un sólido. Pf: 45-47° C MS (+) EL: 198 M+. EJEMPLO 61 Preparación de 1-(ciclopropilmetoxi)-3-etini!benzeno A una solución de 3-etinilfenol (1.18g 10.0 mmol) en acetona (30 mL) se agregó (bromometil) cicloporpano (1.02 mL, 10.0 mmol) yoduro de sodio (0.75g, 5.0 mmol) y Cs2CO3 (6.52g, 20.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de refluir durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con Et2O (300 mL) y se pasó a través de una capa de gel de sílice. La solución se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 1/99) para dar el compuesto del título (1.45g, 84%) como un aceite. MS (+) APPl: 173 (M+H)+- EJEMPLO 62 Preparación de 1 -( 2-f luoroetil)-4-yodo-1 H-pirazol Una solución 4-yodo-1 H-pirazol (1.10 g, 5.7 mmol) en DMF anhidro (25 mL) se trató con NaH (0.23g, 60% en aceite mineral, 5.7 mmol). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción de trato con 1-yodo-2-fluoroetano (1.0g, 5.7 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con H2O y se diluyó con EtOAc. Las dos capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados son lavados con H2O, agua salubre, secados (Na2SO4) y concentrados. El material crudo es purificado mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 15/85) para lograr el compuesto del título (1.08g, 79%) como un aceite. MS (+) ES 240 (M+H)+.
EJEMPLO 63 Preparación de 4-vodo-1-f 2.2.2 trifluoroetil)-1H-pirrazol Una mezcla de 4-yodo-1 H-pirazol (960 mg, 5 mmol), yoduro de 2,2,2-trifloroetilo (3.13 g, 15 mmol) y CS2 CO3 (2.4 g, 7.7 mmol) en DMF (5 L) se calentó a 60° C con agitación durante toda lo noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se particionó entre agua (50 mL) y éter (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró para lograr el compuesto del título como un aceito que se solidificó luego de lograr un 1.0 g (72%). 1 HRMN (CDCL3): d (ppm) 4.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
EJEMPLO 64 Preparación de 2-fluoro-3-(3-f H -(2-f luoroetiQ-1 H-pirrazol-4-illetinil)fenil)piridina A una solución de 1-(2-fluoroetil)-4-yodo-1 H-pirazol (148 mg, 0.62 mmol) en DMF (5.0 mL) se agrega diclorobis(trifenilfosfina) paladio (16 mg, 0.022 mmol) yoduro de cobre (3 mg, 0.015 mmol), TEA (0.53 mL, 3.8 mmol) y 3-(3-etin¡lfenil)-2-fluoropiridina (150 mg, 0.76 mmol). La mezcla de de reacción se calienta a 65° C durante 3 h, se enfría y apaga con H20. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina, se secan (MgSO4) y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 37/70) para producir el compuesto del título145 mg, 76%) como un aceite. MS (+) ES: 310 (M+H)+.
EJEMPLO 65 Preparación de 2-fluoro-3-(3-{ri-(2.2,2-trifluoroet¡l)-1H-pirazol-4-¡n etinil) piridina El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en ejemplo 64 para dar el compuesto del título como un aceite (59%) MS (+) ES: 346 (M+H)+.
EJEMPLO 66 Preparación de 4-f r3-(ciclopropilmetox¡)fenipetinil }-1 -í2-fluoroetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 64 para dar el compuesto del título como un aceite (72%). MS (+) ES: 285 (M+H)+.
EJEMPLO 67 Preparación de 2-amino-5-ri-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-in-5-r3-í2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona.
El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 64 para dar el compuesto del título como un sólido (81%).pf 63-65° C, MS (+) ES: 346 (M+H)\ EJEMPLO 68 Preparación de 2-amino-5-ri-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-ip-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 2-fluoro-3-(3-{[1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il] etinil} fenil) piridina (140 mg, 0.45 mmol) en acetona (7 mL) se agregó una solución caliente ("40° C) de NaHCO3 (23 mg, 0.27 mmol) y MgSO4 (82 mg, 0.68 mmol) en H2O (7 L) seguido por la adición de permanganato de potasio sólido (156 mg, 0.99mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con Et2O/hexano (1/1) hasta que no quedo producto en la capa acuosa. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta sequedad para lograr 1-[1-(2-fluoroetiI)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2-fluoropiridin-3-íl) fenil] etano-1 ,2-diona (95 mg, 62%) como un aceite. MS (+) ES: 342 (M+H)+.
La solución de 1-[1-(2-fluoroetil)-1 H-pirazol-4-¡l]-2-[3-(2-fluoropiridin-3-il) fenil] etano-1 ,2-diona (90 mg, 0.26 mmol) en EtOH (5.0 mL) se agrega clorhidrato de N-metilguanidina (31 mg, 0.29 mmol) y una solución de Na2CO3 (54MG, 0.52 mmol) en H2O (0.5 mL). Después de refluir durante 2 h el solvente se removió sobre un evaporador rotatorio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/NH3 metalónico 2.0M: 90/10) para dar el compuesto del título (74 mg, 72%) como un sólido, pf 195-197° O MS (-) ES: 395 (M-H)-.
EJEMPLO 69 Preparación de 2-amino-5-r3-(2-f luoropiridin-3-ip-3-metil-5-ri -(2.2.2-trif luoroetil -1 H-pirazol-4-¡n-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 68 para dar el compuesto del título como un aceite (77%). pf 104-106° C, MS (-) ES: 431 (M+H)'.
EJEMPLO 70 Preparación de 2 amino-5-r3-(ciclopropilmetoxi)fenip-5-ri-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-ill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 68 para dar el compuesto del título como un aceite (68%). pf 70-72C, MS (-) ES: 376 (M+H)\ EJEMPLO 71 Preparación de 2-amino-5-r3-(ciclopropilmetoxi)fenip-3-metil-5-ri-(2.2.2-trifluoroetUHH-pirazol-4-ip-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 68 para dar el compuesto del título como un aceite (73%) pf 78-80° C, MS (+) ES: 408 (M+H)+.
EJEMPLO 72 Preparación de 1-(Difluorometoxi)-4-etinilbenceno Una solución de 1-(difluorometoxi)-4-yodobenceno (12.7 g, 50 mmol) en trietilamina (175 mL) se trató con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (4.0 g, 3.5 mmol), yoduro de cobre (925 mg, 4.85 mmol), y una solución de etinil(trimetil)silano (6.9 ml, 50 mmol) en acetonitrilo a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h a 60° C y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en Et2O, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. Este residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 5/95) para dar {[4-(difluorometox¡)-fenil]etinil}(trimetil)silano (11.5 g, 96%) como un aceite.
Una solución de {[4-(difluorometoxi)fenil]etiníl}(trimetil)silano (10.0 g, 41.7 mmol) en MeOH/CH2CI2 (1/1) se trató con carbonato de cesío (16.3 g, 50 mmol) a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 h, se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (6.8 g, 97%) como un aceite, identificado por RMN y análisis de espectral de masa. MS (+) El: 168.
EJEMPLOS 73-78 Preparación de los compuestos de 2-amino-5-r4-(difluorometoxi)fenin-5-heteroaril-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 68 y empleando 1-(difluorometoxi)-4-etin¡lbenceno y el reactivo yodoeteroarilo deseado, los compuestos mostrados en la tabla V fueron obtenidos e identificados mediante RNM y análisis espectral de masa.
TABLA V Ej. Pf X Y R R5 M+H No. ° C 73 NR N 2-fluoroetil H 140-142 368 74 NR N 2,2,2-trifluoroetil H 70-72 404 75 NR N bencil H 74-76 412 76 NR N pentil H 138-140 392 77 NR CH H propionil 108-110 377 78 NR CH metil propionil 171-173 389* *(M-H)" EJEMPLO 79 Preparación de 4-ff 3-bromofen¡l)etin¡n-1 -(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-pirazol A una solución de 4-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol(4.14 g, 15 mmol) en trietilamina (53 mL) se agrega tetraquis (trifenilfosfina)paladio (1.20 g, 1.04 mmol), yoduro de cobre (0.28 g, 1.46 mmol) y una solución de 1-bromo-3-etinilbenceno (2.78 g, 15 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar durante 1 hora a 80° C, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 5/95) para dar el compuesto del título como un sólido (4.91 g, 99%). Pf: 107- 109 ° C. MS (+) El: 328 M+.
EJEMPLO 80 Preparación de 1 -(3-bromofenil)-2-H -(2.2.2-trif luoroetiQ-1 H-pirazol-4-iHetano-l ,2-diona A una solución de 4-[(3-bromofenil)etinil]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol (4.90 g, 14.9 mmol) en acetona (150 mL) se agregó a una solución caliente (-40° C) de NaHCO3 (0.75 g, 8.9 mmol) y MgSO4 (2.70 g, 22.4 mmol) en H20 (150 mL) seguido por la adición de permanganato de potasio sólido (5.2 g, 32.8 mmol) en una porción. Después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con una solución de Et2O/hexano (1/1) hasta que no quedó ningún producto en la capa acuosa. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y se concentraron hasta sequedad para lograr el compuesto del título (4.4 g. 82%) como un sólido, pf: 66-67 ° O MS (-) ES: 359 (M-H)" EJEMPLO 81 Preparación de 2-amino-5-í3-bromofenil)-3-metil-5-f1 -í2,2.2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-ill-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona A una solución de 1-(3-bromofenil)-2-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]etano-1 ,2-diona (2.4 g, 6.7 mmol) en EtOH (70 mL) se agrega clorhidrato de N-metilguanidina (0.8 g, 7.3 mmol) y una solución de Na2CO3 (1.41 g, 13.3 mmol) en H2O (7 mL). Después de refluir durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAC/NH3 metanólico 2.0M: 90/10) Para dar el compuesto del título (2.2 g, 79%) como un sólido. Pf: 80-82° O MS (+) ES: 416 (M+H)+.
EJEMPLOS 82-89 Preparación de 2-amino-3-metil-5-(3-arilfenil)-5-H -(2.2.2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-¡n-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-onas Una solución de 2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-¡l]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (104 mg, 0.25 mmol) en etileno glicol dimetil éter se trató con el ácido borónico apropiado (0.5 mmol) tetraquis (trifenilfosfina) paladio (29 mg, 0.03 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2.0M (0.5 mL, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción sobre fluyo durante 3 horas y se enfrió. Después de la evaporación del solvente, la mezcla de crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/ NH3 etanólico 2.0 M: 92/8) para dar los compuestos mostrados en la tabla VI. Estos compuestos se identificaron mediante RMN y análisis espectral de masa.
TABLA VI *(M-H)" Ej- No. R7 Pf (° C) (M+H)+ 82 3-metoxifenilo 95-97 444 83 3-etoxifenilo 88-90 458 84 2,5-difluorofenilo 98-100 448* 85 5-fluoro-2-metoxifenilo 104-106 462 86 5-ciano-2-fluorofenilo 118-120 457 87 2,3-difluorofenilo 103-105 450 88 piridin-3-ilo 202-204 415 89 3-píridin-5-ilo 223-225 416 Preparación de 4-(3-benciloxifeniletinil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol El compuesto del título se prepara utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 79 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (70%), pf: 84-86° O HRMN (CDCI3):d (ppm) 4.67 (q, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.00-7.50 (m, 8H).
EJEMPLO 91 Preparación de 1 -(3-benciloxifenil)-2-p -2,2,2-trif luoroetiD-1 H-pirazol-4-in-1 ,2-diona El compuesto del título se prepara utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 80 para dar el compuesto del título como un sólido (92%). 1HRMN (DMSO- /6):d (ppm)5.15 (s,2H), 5.20 (q,2H), 7.20-7.50 (m,9H), 8.16(s,1H),8.64(s,1 H) EJEMPLO 92 Preparación de 2-amino-5-r3-(benciloxi)fenip-3-metil-5-H -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-in-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el EJEMPLO 81 para dar el compuesto del título como un sólido (68%) pf: 85-87° C, MS (+) ES: 444 (M+H)+.
EJEMPLO 93 Preparación de 2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-5-ri-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-in-3,5-dih¡dro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-[3-(benc¡loxi)fenil]-3-metil-5-[1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H-pirazol-4- ¡l]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (330 mg, 0.74 mmol) y Pd/C (33 mg) en etanol (10 ml) se hidrogena a 45 psi durante toda la noche. Después de la remoción del catalizador mediante filtración, el filtrado se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/NH3 etanólico 2.0M: 90/10 a 80/20) para lograr el compuesto del título como un sólido 250 mg (95%). pf: 118-120 ° O MS (+) ES: 354 (M+H)+.
EJEMPLO 94 Preparación de 4-(3-bromo-4-fluorofeniletinil)-1 -isopropil-1 H-pirazol El compuesto del título se prepara utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 64 para dar el compuesto del título como un sólido (55%). 1HRMN(DMSOd6):dppm)1.36(d,6H),4.46(m,1H),7.38(t,1H),7.48(m,1 H),7.65(s,1 H),7.77(d,1H),8.1 1(s,1H).
EJEMPLO 95 Preparación de 2-amino-5-f 3-bromo-4-fluorofenil)-5-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona ente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 68 para dar el compuesto del título como un sólido (80%) pf: 80-82° C, MS (+) ES: 395 (M+H)+.
EJEMPLO 96- 98 Preparación de los compuestos 2-amino-5-(4-fluoro-3-sustituido-fenil)-5-(1-¡soprop¡l-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3.5-dihidro-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 82 y empleando el reactivo de ácido borónico apropiado, los compuestos mostrados en la tabla Vil se obtuvieron e identificaron por RMN y un análisis espectral de masa.
TABLA Vil Ej- No. R7 f (° C) (M+H)+ 96 piridin-5-ilo 110-113 394 97 2-fluoropiridin-3-ilo 115-117 411 98 3-metoxifenilo 112-114 422 EJEMPLO 99- 108 Preparación de los compuestos 2-amino-5-(3-heteroarilfenil)-5-(1-sustituido-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 62-75 y empleando el sustrato 5-pirazol-4-il hidantoin apropiado y el reactivo ácido borónico, los compuestos mostrados en la tabla VIII se obtuvieron e identificaron mediante RMN y análisis espectral de masa.
TABLA VIII Ej. No. R R7 Pf (°C) 99 2-etilbutilo 2-fluoropiridina-3-¡l 75-80 100 Ciclopentol 2-fluoropiridina-3-il 1 06-1 09 101 3,3-dimetílbutilo 2-fluoropir¡d¡na-3-il 100-103 102 3-metilbutilo 2-fluoropiridina-3-il 86-90 103 Bencil 2-fluoropiridina-3-il 94-97 104 2-ciclohexiletilo 2-fluoropiríd¡na-3-il 88-90 105 Ciclopentilo pirimidína-5-il 112-115 106 3,3-dimetilbutilo pirimidina-5-il 93-96 107 2-ciclohexiletilo pírimidina-5-il 102-105 108 3-metilbutilo pirimidina-5-il 87-90 EJEMPLO 109 Preparación de 2-amino-5-(5-butiltien-2-il)-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) etil éster de ácido í5-butiltiofen-2-il)-oxo-acético Una solución a 0° C que contiene 2-butil-tiofeno (5 g, 35.6 mmol) disuelta en benceno (90 mL) y dietiloxalato (5.1 g, 35.6 mmol) se agregó (gota a gota) una solución que contiene TíCl4 (6.7 g, 35.6 mmol) disuelta en benceno (10 mL). La reacción se le permitió agitarse a 5°C durante 1 hora y luego se vertió el agua (300 mL) y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se lavó con agua solubre, luego se secó sobre MgSO , se filtró y se peló. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice en hexano/ etil acetato 20:1. un aceite amarillo (4 g, 46% de rendimiento) se recuperó. ME m/e 241 (M)+ 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 MHz)d 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 5H), 1.6 (m 2H), 2.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1 H).
Etapa b) (ácido-5-butilo-tiofen-2-il)-oxo- acético A una solución que contiene etil éster de ácido(5-butil-tiofen-2-il)-oxo (etapa a, 1 g, 4.2 mmol) disuelta en etanol 10 mL) se agregó K2C03 2N (10 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente 6 h. el etanol se removió bajo presión reducida y el residuo se tomó el agua (50 mL) luego se lavó con éter. La capa acuosa se separó y se acidificó con HCl concentrado y luego se extrajo con CHCI3 (2x). Las capas orgánicas se separaron y se combinaron y se secaron sobre MgS04, luego se filtró y se peló. Se recuperó un sólido blanco (0.6 g, 67% de rendimiento) MS m/e 211 (M)"; 1HRMN (DMSO-d6.300 MHz)d 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m 2H) 2.8 (t, 2H), 4.3 (b, 1 H), 7.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1 H) Etapa c) 1-(5-Butil-tiofen-2-in-2-fenil-etano-1.2-diona En un recipiente que contiene THF (60 mL) se agregó bromuro de cobre (II) (5.7g, 40 mmol) seguido por bromuro de litio (6.8 g, 80 mmol). La reacción se en frió a 0°C y una solución de 4-metil-fenilmagnesio bromuro (1 N) en éter (48 mmol), se agregó gota agota. La reaccio se agitó 10 min y una solución que contiene cloruro de (5-buti1-tiofen-2-il)-oxo-acetilo se agregó gota agota durante 20 min a 0°C. La reacción se vertió en HCl 1N (acuoso) y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 2.5N (acuoso), luego en agua solubre y se secó con MgS04, se filtró y se peló. MS m/e 273 (M)_; 1HRMN (DMSO-d6.300 MHz)d 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, 2H) Etapa d) 2-amino-5-(5-butiltien-2-il -3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona 1-(5-butiltiofen-2-il)-2-fenil-etano-1 ,2-diona se disolvió en una solución que contiene etanol (15ml) y agua (3ml). En esta mezcla se agregó clorhidrato de metilguanidina (0.32 g, 3 mmol), y se siguió por K2C03 (1.2 g, 0.9 mmol). La reacción se ajustó a reflujo 3 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se removió bajo presión reducida, el producto crudo se tomó el agua (50 mL) y se extrajo con CHCI3 (3x). Las capas orgánicas se separaron y se combinaron, y se secaron sobre MgS04, se filtraron y se pelaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice en 10% de metanol-etil acetato. Se obtuvo un sólido blanco. MS m/e 328 (M)+t; 1HRMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.9(m,3H), 1.2 (m, 2H), 1.5 (m, 1 H), 2.6 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 6.5 (s, 1 H), 6.6 (b, 2H),6.8(s, 1 H),7.2 (m, 3H), 7.5 (m, 2H).
EJEMPLO 110 Preparación de 2-amina-5-r5-(4-fluorofenil)tien-2-¡n-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) 1-r5-(4-fluorurofenil)tien-2-in-2-(4-metoxi-3-metilfenil)etano-1.2-diona Un equivalente de cloruro de 4-metoxi-3-metil-bencil-trifenilfosfonio reaccionó con cloruro de ácido 5-(4-fluorofenil)-tiofeno-2-carboxílico (3 mmol) para dar 1-[5-(4-fluorofenil)tien-2-il]-2-(4-metoxi-3-metilfenil)etano-1 ,2-diona como un sólido amarillo (0.26 g, 25 % de rendimiento pf 165° C); MS m/e (M-H)"354; 1H RMN 1H RMN (400 MHZ, CDCL3) d ppm 2.21 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.82(d, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H).
Etapa b) 2-Amino-5-r5-4-fl??orofenil) tien-2-¡p-5-(4-metoxi -3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando sustancialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 , etapa d, y empleando 1-[5-(4-fluorofenil) tien-2-il]-2-(4-metoxi-3-metilfenil) etano-1 ,2 -diona y 1- clorhidrato de metilguanidina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco; pf 11° C; MS m/e (M-H)- 408; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.70 (bs, 2H), 6.80 (d, 1 H), 6.90 (d, 1H), 7.19 (m, 2H) 7.21 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.58 (m, 2H).
EJEMPLO 111 Preparación de 2-amino-5-r4-(4-fluorofenil) tien-2-ip-5-.4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona.
Etapa a) clorudro de 4-(4-fluorofenil) tiofeno-2-benzoil Ácido 4-(4-fluorofenil) tiofeno-2-carboxcilico (1g, 45mmoI) se disolvió en 10mL de CH2CL2 con una gota de DMF, a esta luego se agregó cloruro de oxalilo (1.1g 9.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h luego se peló disolvente bajo presión reducida. El producto se llevo a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa b 1-r4-(4-fluorofenil)tien-2-ip-2-(4-metoxi-3-metilfenil) etano-1 ,2-diona.
Usando sustancialmente el mismo proceso descrito en el ejemplo 93, etapa a, y empleando 4-(4-fluorofenil) tiofena-2-benzoil cloruro y 3-metil, 4-metoxi-bencil trifenilfosfonio cloruro, 1-[4-(4-fluorofenil)t¡en-2-il]-2-(4-metox¡ 3-metilfenil)etano-1 ,2-diona se obtuvo como un sólido amarillo, 1H RMN (DMSOd6300 MHz)d 2.2 (s, 3H) 3.9 (s, 3H), 7.15 (dd, 1 H), 7.22 (t, 2H), 7.8 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
Etapa c) 2-amino-5-r4-(4-fluorofenil) tien-2-ip-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando sustancialmente el mismo proceso descrito en el ejemplo 93, etapa b, y empleando 1-[4-(4-fluorofenil)tien-2-il]-2-(4-metoxi-3-metilfenil)etano y metilguanidina, se obtuvo el producto del título como un sólido tostado, MS, m/e (M)" 408; 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.1 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.8 (b, 2H), 6.6 (dd, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.6 (m, 3H).
EJEMPLO 112 Preparación de 2-amino-5-(3 bromofenil)-5-r5-(2-etil-ri,31 dioxolan-2-il)-tiofen-3-ip-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Etapa a) Una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (6.27g, 47,1 mmol) en cloroformo a temperatura ambiente se trató secuencialmente con 2-(1 -propionil) tiofeno (3.00g, 21.4 mmol) y bromuro (3.60g, 22.4 mmol), se agitó durante 17h, en agua congelada y se diluyó con cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos y la fase orgánica se combinaron, se lavaron con agua y agua salubre, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para lograr 2 (5.51 g, 117%) como un aceite naranja oscuro: 1H RMN (300 MHz, CDCL3) d 7.59 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 2.91 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 219 [C7H7 BrOS + H]+.
Etapa b) Una mezcla de 2 (5.51 g, ca. 85% pureza, 21.4 mmol), etilenglícol (2.02 g, 32.6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0.40 g, 2.14 mmol) en benceno se calentón bajo condiciones Dean-Stark durante 22 h. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. La purificación del concentrado resultante mediante cromatografía flash (sílica, 90:10 hexanos/etil acetato) logró 3 (4.96 g, 88%) como un sólido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d7.13(d, J= 1.4 Hz, 1 H), 6.92(d, J= 1.4, 1H), 4.06-3.92 (m, 4H), 1.99(q, J= 7.4 Hz, 2H), 0.94(t, J= 7.4 Hz, 3H) Etapa c) una solución de 3 (2.00 g, 7.60 mmol) en éter a -78°C se trató gota a gota con N-bul (4.20 mL de una solución 1.98 m en hexanos, 8.30 mmol), se agitó durante 30 min, se trató gota a gota con una solución de yoduro (2.10 g, 8.3 mmol) en éter, se agitó a -60°C durante 30 min adicionales, se trató con una solución de cloruro de amonio saturado y se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con tiosulfato de sodio acuoso 10%, agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro. La purificación del concentrado resultante mediante cromatografía flash (sílica, 90:10 hexanos/etilacetato) logró 4 (1.62 g, 68%) como un aceite naranja que fue una mezcla 3:1 del producto al material de partida: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.29 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H) 1.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa d) Una mezcla de 4 (1.62 g, 5.20 mmol), 3-bromofeniletino (1.04 g, 0.70 mmol), dicloro (bistrifenilfosfina) paladio (II) (0.11 g, 0.15 mmol), yoduro de cobre (I) (0.02 g, 0.10 mmol) y trietílamina (2.63 g, 26.0 mmol) en dimetilformamída se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación del concentrado resultante mediante cromatografía flash (sílica, 95:5 a 90:10 hexanos/etil acetato) logró 6 (1.07 g, 57%) como un líquido incoloro: 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 7.64(t, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.42 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H),7.20 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.04-3.95 (m, 4H), 2.02 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 363 [C17H15BrO2S + H]+.
Etapa e) Una solución agitada de 6 (1.05 g, 2.89 mmol) en acetona se trató con una solución de bicarbonato de sodio (0.145 g, 1.73 mmol) y sulfato de magnesio (0.690 g, 5.78 mmol) en agua, seguida por permanganato de potasio (1.14 g, 7.20 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h se trató con una porción adicional de permanganato de potasio (0.45 g, 2.84 mmol), se agitó durante 2.25 h adicional, se diluyó con 1 :1 hexanos/etil acetato y agua) y se filtró. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron con capa orgánica filtrada, se lavaron con solución salina, se secaron sobre sulfato se sodio y se concentraron. La purificación del concentrado resultante mediante cromatografía flash (sílica, 90:10 a 80:20 hexanos/etil acetato) logró 7 (0.63 g, 55%) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d 8.15 (t, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J= 1.4 Hz, 1 H), 7.96- 7.92 (m, 1 H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.07-3.96 (m, 4H), 2.03 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 395 [C17H15BrO4S + H]+.
Etapa f) Una mezcla de 7 (0.63 g, 1.59 mmol) y clorhidrato de 1 -metilguanidina (0.78 g, 7.15 mmol) en dioxano y etanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se trató con una solución de carbonato de sodio (0.75 g, 7.15 mmol) en agua, se agitó y se calentó a 80°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentro in vacuo. El residuo resultante se particionó entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación del concentrado resultante mediante cromatografía flash (sílica, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logró un aceite viscoso, que se evaporó del cloruro de metileno y hexanos para lograr el compuesto del título (0.55 g, 77%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d 7.70 (br s, 1 H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 2H), 6.95 (brs, 1H), 4.03-3.90 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.99 (q, J= 7.5 Hz,2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 450 [C19H2oBrN3O3S + H]+.
EJEMPLO 113 Y 114 Preparación de los compuestos 2-Amino-5-r5-(2-etil-ri.31dioxolan-2-il)-tiofen-3-in-5-(3-heteroarilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 75 y empleando el ácido heteroaril borónico apropiado los compuestos mostrados en la tabla IX se obtuvieron e identificaron mediante RMN y análisis espectral de masas.
TABLA IX Ej- R7 Pf No. (°C) 113 2-fluoropiridin-: 3-ilo 93-103 114 piridin-5-ilo 105-112 EJEMPLO 115 Preparación de 2-Amino-5-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenin-3-metil-5-(-propionil-t¡ofen-3-il)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-[5-(2-etil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-tiofen-3-il]-5-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0.11 g, 0.23 mmol) en dietil éter y HCl 1 N se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno y se basificó a pH 9 utilizando hidróxido de sodio 2 N. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró ¡n vacuo. El concentrado resultante se secó por congelado de 1 :1 acetonitrilo/agua (4 mL) para lograr el compuesto del título como un sólido blanco, 0.069 g (71% de rendimiento), pf 98-112°C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.19 (dt, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1 H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (q, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 423 [C22H19FN4O2S + H] EJEMPLO 116 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(5-propionil-tiofen-3-il)-5-(3-pirimidin-5-il-fenil)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 115 y empleando 2-amino-5-[5-(2-etil-[1,3]dioxolan-5-il)-tiofen-3-il]-3-metil-5-(3-p¡rimidin-5-il-fenil)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona como material de partida, el producto del título se obtuvo como un sólido blanco, pf 167-172°C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.87 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 406 [C2?H19N5O2S + H]+; EJEMPLO 117 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-fenil-5-(5-propionil-3-tienil)-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 115 y empleando 2-amino-5-[5-(2-etil-[1,3]díoxolan-2-il)-tiofen-3-¡l]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona- como un material de partida, se obtuvo el producto del título; 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.98 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.65 (brs, 2H), 7.2 (m, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 328 EJEMPLO 118 Preparación de Metil 4-r4-Amino-4-(4-fluoro-3-pirimidinil-5-fenil)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡n-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato Etapa a) metil éster de ácido 4-Yodo-1H-pirrol-2-carboxílico Una solución de 300 mL de metanol seco se agregó 0.52 gm (0.023 mol) de sodio y la solución se agitó hasta que reaccionó todo el sodio. La solución se enfrió a 0°C y 19.5 gm (0.057 mol) de 2,2,2-tricloro-1-(4-yodo-1 H-pirrol-2-il)-etanona se agregó como un sólido durante un periodo de 15 min. Después de 15 min a 0°C la solución se calentó a temperatura ambiente durante 2h adicionales. Los solventes se removieron a presión reducida y el residuo se disolvió en dietileter. La capa de éter se lavó con H2O, solución salina saturada, se secó (NaSO ) y los solventes removieron a presión reducida. El sólido se recristalizó de hexanos calientes- traza EtoAc para producir 13.7 gm (95% de rendimiento) de un sólido café claro. Este se utilizó sin purificación adicional.
Etapa b) éster de metilo de ácido 1-(2-fluoro-etil)-4-yodo-1H-pirrola-2-carboxílico A una solución de 2.87 gm (0.013 mol) de 2-fluoro-etil éster de ácido tolueno-4-sulfónico en 50 ml de DMF se agrego 1.81 gm (0.013 mol) de carbonato de potasio, 0.2 gm (1.2 mmol) de cloruro de tetraetílamonio y 3.0 gm (0.012 mol) de éster de metilo de ácido 4-yodo-1 H-pirroI-2-carboxílíco. La mezcla de reacción se calentó a 70° C durante 18h. Laa mezcla de reacción se enfrió y se agregó a 350 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó 3 veces (100 ml) con H2O, una vez soluble y saturada, se secó (Na2SO4) y los solventes se removieron a presión reducida. Cromatografía sobre sílica gel utilizando un gradiente de hexanos a 2%-3% EtOAc-hexanos produjo 3.2 gm (90% de rendimiento) de un sólido blanco (m.p.49-50.5° C). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.80 (s, 3H), 4.58 (m,2H), 4.63 (m, 1H), 6.93 (s,1H), 7.06 (s,1H).
Etapa c) éster de metilo de ácido 4-(3-bromo-4-fluoro-feniletinil)-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirrol-2-carboxílico A una solución de 0.88 gm (4.44 mmol) de 2-bromo-4-etinil-1-fluoro-benzeno, 0.129 gm (0.185 mmol) dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio, 0.021 gm (0.11 mmol), 2.8 mL (0.02 mol) de trietilamina en 25 mL de DMF se agregó 1.10 gm (3.70 mmol) de éster de metilo de ácido 1-(2-fluoro-etíl)-4-yodo-1 H-pirrol-2-carboxílico. La mezcla se le permitió agitarse a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se agregó a 300 mL de EtOAc y se lavó dos veces con H2O (100 mL), una ves con agua soluble y saturada, se secó (Na2SO4) y los solventes se removieron a presión reducida. Cromatografía sobre sílica gel utilizando un gradiente de 2%-4% de EtOAc-hexanos produjeron 0.96 gm (71% de rendimiento) de un aceite amarillo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.82 (s,3H), 4.61 (m,2H), 4.66 (m,1 H), 4.75 (m,1 H,), 7.06 (s,1H), 7.09 (d,1 H,J=1.74 Hz), 7.14 (s,1 H), 7.37 (m,1 H), 7.67 (dd, 1 H,J=1.97, 6.61 Hz).
Etapa d) éster de metilo de ácido 4-r2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-oxo-acetip-1-.2-fluoro-etiP-1 H-pirrol-2-carboxílico A una solución de 0.95 gm (2.6 mmol) de éster de metilo de ácido 4-(3-bromo-4+fluoro-feniletinil)-1-(2-fluoro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxílico en 20 mL de acetona se agregó 0.46 (3.85 mmol) MgSO4. Mientras se agitó a temperatura ambiente 0.13 gm_(1.54 mmol) de NaHCO3 en 12 mL de agua destilada se agregaron y luego 0.89 gm (5.65 mmol) de KMnO4 se agreó como un sólido durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se le permitió agitarse a temperatura ambiente durante 3h. 150 mL de 1 :1 EtOAc-hexanos se agregaron y la mezcla se filtró a través de celita. La capa orgánica se diluyó con 200 mL de EtOAc y se lavó dos veces con H2O (100 mL), agua soluble y saturada luego se secó (Na2SO4) y los solventes se removieron a presión reducida. Este se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.82 (s,3H), 4.63 (s,2H), 4.69 (m,1 H), 4.75 (m,1H,), 7.06 (s,1 H), 7.20 (d,1H, J=8.4 Hz), 7.22 (d,1 H, J=1.8 Hz), 8.0 (m,1 H), 8.28 (dd, 1 H, J=2.1, 6.72 Hz).
Etapa e) 4-r2-amino-4-(3-bromo-4-f luoro-fenil)-1 -metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡n-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirrol-2-éster de metilo de ácido carboxílico A una solución de 0.742 gm (1.85 mmol) de éster de metilo de ácido 4-[2-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-oxo-acetil]-1-(2-fluoro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxílico en 18 mL de MeOH y 21 mL de dioxano en un tubo a presión se agregó 0.40 gm (3.7 mmol) de clorhidrato de N-metilguadidina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, 0.41 gm (3.9 mmol) de Na2CO3 en 5.2 mL de H2O se agregó la mezcla de reacción se seleccionó y calentó a 85° C durante 4h. La mezcla se enfrió y los solventes se removieron a presión reducida. El residuo se tomo en CH2CI2 (200 mL) y se lavó con H2O (100 mL), agua soluble y saturada, se secó (Na2SO4) y el solvente se removió a presión reducida. La cromatografía sobre sílica gel utilizando un gradiente de EtOAc a 3% MeOH-EtOAc produjo 0.64 gm (76% de rendimiento) de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d: 3.08 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.52 (m, 1 H), 4.59 (m, 2H,), 4.71 (m, 1 H), (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.04 (t, 1 H, J= 8.47 Hz), 7.50 (m, 1 H), 8.28 (dd, 1 H, J= 2.2, 4.41 Hz).
Etapa f) éster de metilo de ácido 4-r2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-il-fenil)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-imidazol-4-irM -(2-f luoro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxílico.
En un tubo a presión se pusieron 2 mL de MeOH y 2 mL de tolueno. La solución desgasificó con argón y 7.5 mg (0.008 mmol) de Pd2 (dba)3 y 8.6 mg de trifenilfosfina se agregaron bajo una atmósfera de argón. Después de 15 min agitando a temperatura ambiente, 47.0 mg (0.38 mmol) de ácido 5-pirimidil-borónico, 83 mg (0.78 mmol) de Na2CO3 , y 125 mg (0.27 mmol)de metil ester de ácido 4-[2-amino-4-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-ímidazol-4-il]-1-(2-fluoro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxíl¡co se agregaron y la reacción sellada se calentó a 110° C durante 18h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 100 mL de CHCI3, se filtró a través de celita y el solvente se removió a presión reducida. La cromatografía sobre sílica gel utilizando un gradiente de EtOAc a 2% y un 8% de MeOH-EtOAc produjo 0.08 gm (64% de rendimiento) de un sólido blanco (pf 88-90° C) 1 H RMN (500 MHz, CDCb) 8: 3.15 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) 4.50 (m, 1 H), 4.58 (m, 2H), 4.68 (m, 1 H), 6.96 (s, 2H), 7.16 (t, 1H, J= 8.66 Hz), 7.65 (m, 2H), 8.88 (m, 2H), 9.15 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 455.1 ([M+H)+; MS (ESI) ml 453.1 ([M-H))".
EJEMPLO 119 Preparación de metil 4-r(4S)2-Amino-4-(4-fluoro-3-pirimidinil-5-fenil)-1 -metil-5 — oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-in-1-f2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato (A) y de metil 4-r.4R)2-Amino-4-(4-fluoro-3-pirimidinil-5-fenil)-1 -metil-5-oxo-4.5-dihidro -1 H-imidazol-4-ilo1-1 -(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato(B) A B Una mezcla racémica de metil 4-[2-Amino-4-(4-fluoro-3-pirimidinil-5-feniI)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo]-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxllato se separó mediante HPLC quiral para dar los productos enantioméricos del título: A: metil 4-[(4S)2-Amino-4-(4-fluoro-3-p¡rimidinil-5-fenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato; pf 186-188° C; [a.]D -83.2 (c 1.0, MeOH); MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.2; 1 H RMN (500 MHz, CDCI3) d 3.15 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.50 (m, 1 H), 4.58 (m, 2H), 4.68 (m, 1 H), 6.96 (s, 2H) 7.16 (t, 1 H, J= 8.66 Hz), 7.65 (m, 2H), 8.88 (m, 2H), 9.15 (s, 1 H); y B: metil 4-[(4R)2-Amino-4-(4-fluoro-3-pirimidinil-5-fenil)-1- metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo]-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato; pf 186-188° C; [a]D +72.8 (c 1.0, MeOH); MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.1 ; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 3.15 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.50 (m, 1 H), 4.58 (m, 2H), 4.68 (m, 1 H), 6.96 (s, 2H), 7.16 (t, 1H, J= 8.66 Hz), 7.65 (m, 2H), 8.88 (m, 2H), 9.15 (s, 1 H).
EJEMPLO 120-128 Preparación de los compuestos Alquil 4-r2-Amino-4-(3-eteroarilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-iloM -(substituido)-l H-pirrol-2-carboxilato.
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 118 y empleando la diona apropiada y un ácido borón heteroaril borónico adecuado, los compuestos mostrados en la tabla 10 se obtienen e identifican mediante RMN y análisis espectral de masas.
TABLA X TABLA X, cont Eiemplo 129 Preparación de N-(3-r2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-ilo)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo1-fenin-butiramida. 1 Etapa a) Preparación del Compuesto 3 Una mezcla de 1 (preparado de acuerdo al procedimiento descrito en Gang, L. et al. J. Med. Chem. 2003, 46,4232-4235; 4.08 g, 18.9 mmol), 2(5.30g, 17.2 mmol), diclorobis (trifenifosfina) paladio (II) (0.36 g, 0.51 mmol), yoduro de cobre (I) (0.064 g, 0.34 mmol) y trietilamina (8.7 g, 86.0 mmol) en dimetilformamida (100mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h y luego a 40° C durante 1h adicional. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y agua (150 L). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 mL) y agua soluble (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 80:20 a 50:50 hexanos/etil acetato) logró 2 (4.80 g, 70%) como un aceite rojo oscuro:1H RMN (500 MHz, CDCls) d 7.56 (br s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.06 = )d, 7=1.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa b) Preparación del Compuesto 4 En una mezcla de 3 (4.20g, 10.6 mmol) en tetraídrofurano (55 mL) se enfrió a 0° O Bromuro de etil magnesio (7.8 mL de una solución 3.0 M en dietil éter, 23.3 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 0° C durante 5 min. y luego a temperatura de ambiente de cuarto durante 1.5h. La mezcla de reacción se apagó entonces con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (50 mL) y agua soluble (50mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 80:20 hexanos/etil acetatos) logro 4 (2.18 g, 56%) como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.56 (br s, 1 H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.48 (br s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz 2H), 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7 3H).
Etapa c) Preparación del Compuesto 5.
Una mezcla de 4 (0.500 g, 1.36 mmol), permanganato de potasio (0.537 g, 3.40 mmol), bicarbonato de sodio (0.068 g, 0.82 mmol) y sulfato de magnesio (0.327 g, 2.72 mmol), en acetona (60mL) y agua (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5h. La mezcla se calentó a 40° C durante 2.5h. Adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente se diluyó con 1:1 etil acetato/hexanos (200 mL) y se filtró. El filtrado fue entonces separado y la capa orgánica se lavó con agua soluble (3 x 40mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para lograr 5 (0.450 g, 83%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 )d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 7.8,1.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.39 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.86 (dd, J= 14.7,7.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J= Hz, 3H).
Etapa d) Preparación del Compuesto 6.
Una mezcla de 5 (0.450 g, 0.88 mmol) y 4 M HCI/dioxano (2.25 mL) en dioxano (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3h luego se calentó a 50° C durante 1h. Después de este tiempo HCL 4M/dioxano adicional (2.25 mL) y dioxano (10mL) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h adicionales. La mezcla de reacción fue luego concentrada a la mitad del volumen original luego se diluyó con éter (50 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter para lograr 6 (0.164 g, 56%), como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11 (s, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 2.83 (dd, J= 114.2, 7.0 Hz, 2H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 3H).
Etapa e) Preparación del Compuesto 7.
Una mezcla de 6 (0.164 g, 0.49 mmol), y diisopropiletilamina (0.158 g, 1.23 mmol) en cloruro de metileno se enfrió a 0° C y luego se agregó cloruro de butirilo (0.56 ml, 0.54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. luego de este tiempo la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y se lavó con solución HCl 1 N acuoso (50mL), solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y agua soluble (50mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Purificación mediante cromatografía flash (sílica, 1 :4 etil acetato/hexanos) logro 7 (0.154 g, 85%) como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 8.05-8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1 H), 4.39 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.35 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.28-1.12 (m, 3H), 1.03-0.96 (m, 3H); ESI MS m/z 369 [C21H24N2O4 + H]+.
Etapa f) Preparación de N-(3-r2-amino-4-(1-etil-5-propionil-H-pirrol-3-ilo)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1Himidazol-4-¡lo1-fen¡l)-butiram¡da.
Una mezcla de 7 (0.154 g, 0.42 mmol) y clorhidrato de 1 -metilguanidina (0.206 g, 1.88 mmol) en dioxano (4.0 mL) y etanol (1.6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de carbonato de sodio (0.199 g, 1.88 mmol) en agua (4.0 mL) fue entonces agregada, el recipiente se sumergió en un baño de aceite a 85° C y los contenidos se agitaron durante 2h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (25 L) y agua soluble (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash (sílica, 95:5:0.25 cloruro de metileno /metanol/hidróxido de amonio concentrado) logró el producto del título, vidrio (0.120 g, 67%) una porción de vidrio (0.050 g) fue triturada con cloruro de metileno y hexanos para lograr el producto del título (0.027 g) como un sólido blanco: mp 201-205° C; 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J= 14.2,7.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ESI MS m/z 424 [C23H29N5O3 + H]+.
EJEMPLO 130 Preparación de N-f 3-r2-amino-4-(1 -etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-ilo)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1h-imidazol-4-ilo1-fenil)-propionamida Etapa a) Preparación del Compuesto 2 Una mezcla de 1 (0.250 g, 0.75 mmol), y diisopropiletilamina (0.243 g, 1.88 mmol) en cloruro de metileno se enfrió a 0° C luego se agregó cloruro de propionilo (0.076 g, 0.82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y se lavó con HCl 1 N acuoso (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y agua soluble (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se concentró. Purificación mediante cromatografía de flash (sílica, 1 :4 etil acetato/hexanos) logró 2 (0.238 g, 89%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.77 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1 H), 4.39 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J= 14.8,7.4 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 15.1 , 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 355 [C20H22N2O4 + Hf.
Etapa b) preparación de N-{3-r-amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-iD-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1h-imidazol-4-in-fenil)-propionamida.
Una mezcla de 2 (0.079 g, 0.22 mmol) y clorhidrato de 1-metilguanidina (0.110 g, 1.01 mmol) en dioxano (2.0 mL) y etanol (0.8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de carbonato de sodio (0.107 g, 1.01 mmol) en agua (2.0 mL) fue entonces agregada, el recipiente se sumergió en un baño de aceite a 85° C se agitó a esa temperatura durante 2h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (25 mL) y agua soluble (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Purificación mediante cromatografía flash (sílica, 95:5:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) logró el producto del título (0.055 g, 61%) como un aceite incoloro, que se solidifico de cloruro de metileno y hexanos para lograr el producto del título (0.033 g) como un sólido blanco: 1RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 10.5, 1.7 Hz, 2H), 4.28 (dd, J= 14.2, 7.1 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.75 (dd, J= 14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.36 (dd, J= 15.1 , 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), ESI MS m/z410 [C22H27N5O3 + Hf .
EJEMPLO 131 Preparación de N-f3-r2-amino-4-í1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡p-fenil}-2-metoxi- acetamida.
Etapa a) Preparación de Compuesto 2 Una mezcla de 1 (0.250 g, 0.75 mmol), y disopropiletilamína (0.243 g, 1.88 mmol) en cloruro de metileno se enfría a O° C luego se agrega cloruro de metoxiacetílo (0.089 g, 0.82 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo la mezcla se diluye en cloruro de metileno (50 mL) y se lava con 1H HCL acuoso (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y solución salina (50 mL). La capa organiza se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :4 acetato de etil/hexanos) produjo 2 (0.260 g, 94%) como un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.40 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz,1 H), 7.51-7.48 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 14.3, 7.1Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 14.8,7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 371 [C20H22N2O5 + Hf.
Etapa b) Preparación de N-f3-r2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-il)-1-met¡l-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ill-fenil)-2-metoxi-acetamida Una mezcla de 2 (0.087 g, 0.23 mmol) y clorhidrato de 1 -metilguanidina, (0.116 g, 1.06 mmol) en dioxano (2.0 mL) y etanol (0.8 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Una solución de carbonato de sodio (0.112 g, 1.06 mmol) en agua (2.0 mL) y etanol se agrega luego, el frasco se sumerge en un baño de aceite a 85 °C y se agita a esta temperatura durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo obtenido se diluye con cloruro de metileno (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separa y se lava con agua (25 mL) y solución salina (50 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía flash (sílice, 95:5:0.25 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produjo el producto del título (0.065 g, 66%) como un aceite incoloro, que se solidifica de cloruro de metileno y hexanos para producir el producto del título (0.042 g) como un sólido blanco: pf 95-115° C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.26 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 10.1 , 1.8 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H),3.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (dd, J - 14.8,7.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), ESI MS m/z 426 [C22H27N5O4+ Hf .
EJEMPLO 132 Preparación de 2-Amino5-(1 -etil-5-propinil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-5-(3-prpoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) preparación de 2,2,2-Tricloro-1(1H-pirrol-2-il) etanona Bajo una atmósfera de nitrógeno para una solución de cloruro de tricloroacetilo (45 g, 246 mmol) en éter se agrega gota a gota a una solución de pirrol (15.6 g, 233 mmol) en éter durante 3 horas. El calor de la reacción origina la mezcla a reflujo durante la adición. Luego la mezcla de adición se agita durante 1 hora. Bajo enfriamiento (5°C) una solución de carbonato de potasio (20 g, 145 mmol) en agua se agrega lentamente Las capas se separan y la fase orgánica se lavada con solución salina, se seca (MgSO ), se filtra, se trata con carbón y se filtra. El solvente se remueve en in vacuo y el residuo se disuelve en hexano. La solución de color oscuro se enfría en el refrigerador y el producto se cristaliza (38 g, 77 % rendimiento, sólido tan), 1HRMN (400 MHZ, DMSOd6) d 6.31-6.33 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 2H), MS m/e (M-H)"209.9.
Etapa b) Preparación de 2,2,2-Tricloro-1(4-yodo-1//-pirrol-2-il) etanona Bajo una atmósfera de nitrógeno para una suspensión fría (O ° C) de 2,2,2-Tricloro-1 (1 - -pirrol-2-il) etanona (21.1 g, 99.3 mmol) y trifluoroacetato de plata (23.2 g, 105 mmol) en cloroformo se agrega yodo (25.4 g, 100 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente y se agita durante dos horas. Esta se filtra a través de celita y se lava con cloroformo. La fase orgánica se lava secuencialmente con 5% de Na2SO2O5, agua, solución salina, se seca (MgSO4) y se filtra. La evaporación y trituración con 80% hexano/éter (80 mL) da el compuesto del título como un sólido blanco (25.5 g, 78% rendimiento), pf 140°C, 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), (9.5 (bs, 1H), MS m/e (M+H)+ 339.
Etapa c) Preparación de Etiléster de ácido etil-4-vodo-1 H-pirrol-2-carboxílico Bajo una atmósfera de nitrógeno para una solución de 2,2,2-tricloro-1(4-yodo-1f/-pirrol-2-il) etanona (9 g, 26.6 mmol) en DMF (30 mL) se agrega CS2CO3 (17.4 g, 53.2 mmol) y se agita durante 10 minutos. A esta se agrega luego una solución de yodoetano (8.72 g, 55.86 mmol) en DMF (10 mL). La nueva mezcla se agita a temperatura durante 20 horas. Una muestra de TLC trabajada indica que la reacción se completó. El DMF se remueve in vacuo y el residuo se regresa en una mezcla de solución NH CI: H20 (1:1 , 200 mL) acuoso saturado y se extrae con éter. Los extractos de éter combinados se lavan con 5% Na2S2O5, se secan, (MgSO4) y se filtran. La evaporación y purificación por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9.710/0.3) da el aceite amarillo claro (7 g, 89 % rendimiento), 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 1.3 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 4.22 (q 2H), 4.3 (q, 2H), 6.85 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), MS m/e (M)+293.
Etapa d) Preparación de Etiléster de ácido 1-etil-4-(3-metoxi-feniletinil)-1H- pirrol-2-carboxílico: Se burbujea gentilmente Argón a una mezcla de etiléster de ácido etil-4-yodo-1H-pirrol-2-carboxílíco (4.1 g 14 de mol), Cul (0.14 g, 0.76 mmol), Et3N (40 ml, 287 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.64 g, 0.554 mmol) en ACN (20 mL) durante 5 minutos. Se agrega una solución preparada de 1-etinil-3-metoxi-benceno (2.03 g, 15.4 mmol) en ACN (5 mL) y la mezcla se refluye bajo Nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción de color café resultante se enfría a temperatura ambiente y se concentra ¡n vacuo. El concentrado se diluye con agua y se extrae con éter. Los extractos de éter combinado se lavan con solución acuosa saturada de NH4CI, solución salina, se secan (MgSO4) y se filtra. La evaporación y purificación por cromatografía de flash sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc 9.7/0.3) da el compuesto del título como un aceite café amarillo (3.6 g, 84% rendimiento), 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 1.31-1.34 (t, 3H), 1.38-1.40 (t, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25-4.27 (q, 2H), 4.30-4.33 (q, 2H), 6.83 (m, 1 H), 6.89 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), MS m/e (M+H)+ 298.1.
Etapa e) Preparación de metil amida de ácido 1-Etil-4-(3-metoxi-feniletin¡l)-1H-pirrol-2-carboxílico A una solución de etiléster de ácido 1-4-(3-metoxi-feniletinil)-1H-pirrol-2-carboxílico (3.5 g, 11.76 mmol) en dioxano (70 mL) se agrega LiOH (2M, 35 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días, y luego se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en H20 (30 mL) y se extrae con éter. Bajo enfriamiento el acuoso se acidifica con HCl (3N) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO . La evaporación y recristalización del éter y hexano da el ácido 1-etil-4-(3-metoxi-feniletinil)-1H-pirrol-2-carboxílico intermedio como sólido amarillo claro (2.55 g, 79% rendimiento), pf 129°C, 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 1.26 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.26-4.28 (q 2H), 6.96-6.97 (m, 2H), 6.99-7.0 (m, 2H), 7.23-7.24 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 12.46 (bs, MS m/e (M-Hf 268.1.
Este intermedio (2.5 g, 9.28 mmol) se trata con cloruro de oxalilo (4.1 ml, 4.46 mmol), DMF (2 gotas) en cloruro de metileno (70 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar cloruro de ácido 1-etil-4-(3-metoxi feniletinil)-1H-pirrol-2-carboxílico (2.7 g, 9.38 mmol) después de un trabajo usual. Cloruro de ácido 1-etil-4-(3-metoxi-feniletinil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (2.7 g, 9.38 mmol) se diluye con cloruro de metileno (35 L) y se agrega a una solución preparada de N, O, clorhidrato de amina dimetil-hidroxilo (4.6 g, 46.4 mmol) y amina disopropil-etilo (13 mL, 74.3 mmol) en cloruro de metileno (35 mL) durante 5 minutos. La reacción se completa después de 4 horas. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se regresa en una mezcla de solución de NH4CI: H2O (1 :1 , 150mL) acuoso saturada y se extrae con éter. Los extractos de éter combinados se lavan con solución salina se secan (MgSO4) y se filtra. Evaporación y purificación por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9/1) da el compuesto del título como un aceite amarillo claro (2.48 g g, 82%) rendimiento), 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 1.35-1.37 (t, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.67 (s, 3.H) 3.78 (s, 3H), 4.29-4.30 (q, 2H), 6.83 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), MS m/e (M+H 313.1.
Etapa f) Preparación de 1-H-Etil-4-(3-metoxi-feniletinil)-1 H-pirrol-: propan-1-ona: Bajo una atmósfera de Nitrógeno a una solución fría (O° C) de metil amida de ácido 1-etil-4-(3-metoxi-feniletinil)-1 H-pirrol-2-carboxílico (2.48 g, 7.93 mmol) en THF (40 ml) se agrega solución EtMgBr (1 molar en THF, 16 mL) durante 10 minutos. La mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Entonces se vierte en hielo/solución 1 N HCl y se extrae con éter. Los extractos de éter combinados se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO y se evaporan hasta secado. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9.5/0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.8 g, 80% rendimiento), pf 64°C, 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 1.16 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.8 (q, 2H), 3.79 (s, 3H) 4.35 (q 2H), 6.85 ( , 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.08 (m, 1 H), MS m/e (M+H)+ 282.1.
Etapa g) Preparación de 1-(1-Etil-5-propionil-1H-pirrol-3il)-2-(3-metoxi fenil)-etano-1.2-diona: A una solución de 1-[1-etil-4-(3-metoxí-feniletinil)-1H-pirrol-2-il]-propan-1-ona. (1.8 g, 6.39 mmol) en acetona se agrega MgSO4 (1 g, 8.95 mmol) seguido por una solución acuosa de NaHCO3 (0.32g, 3.83 mmol) en H2O y KMnO4 (2 g, 12.78 mmol). La solución se agita durante 20 horas, luego se diluye con H2O y éter y se filtra a través de una almohadilla de solka floc. La fase orgánica se separa se lava con solución salina, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta secado para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.5 g, 75% de rendimiento), mp 97° C, 1H RMN (400 MHZ, CDCL3) d 1.16 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 7.18 (m,1H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), MS m/e (M+H)+ 314.1 Etapa h) Preparación de 2.-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1-H-pirrol-3-il)-5-(3-metoxi-fenil)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona: Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 107, etapa b, y empleando 1-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3il)-2-(3-metoxi-feníl)-etano-1 ,2 diona (1.5 g, 4.78 mmol), el producto del título se obtuvo como un sólido blanco (1.37 g, 77% de rendimiento), pf 79° C, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-D6) d1.0 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.93 (s, 3H),3.69 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.55 (bs, 2H), 6.78 (m, 1 H), 6.9 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), MS m/e (M+Hf 369.2.
Etapa i) preparación de 2-Animo-5-(1-etil-5-propionil -1-H-pirroI-3-il)-5-(3-hidroxi-fenil)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona: Se agrega tribromuro de boro (1M en diclorometano, 21 mL, 21.17 mmol) gota a gota a una suspensión fría (-78° C) de 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1-H-p¡rrol-3-¡l)-5-(3-metoxi-fenil)-3-metil-3,5-dihídro-imidazol-4-ona (1.3 g, 3.52mmol) en CH2 CL2. A la mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente, se agitó durante 20h, y se vertió lentamente en etil éter frío (0° C), tratado lentamente con metanol durante un periodo de 10 minutos, se vasifica a pH 8 a 0° C con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con CHCL3. Los extractos de CHCL3 combinados se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO y se evapora hasta secado. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (acetato de etil/cloruro de metileno/metil alcohol/trietilamina, 5/4. 4/0. 5/0.1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.95 g, 72% de rendimiento), pf 101° C 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 0.99 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.66 - 2.68 (q, 2H), 2.90 (s, 3H).4.19-4.21 (q, 2H), 6.5 (bs, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 3H), 7.01 (m,2H), 9.21 (bs, 1 H), MS m/e (M-H) 353.1.
Etapa j) preparación de preparación de 2-Animo-5-(1-etil-5-propionil-1-H-pirrol-3-il)-3-metil-5-(3-poxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de preparación de 2-Animo-5-(1-etil-5-propíonil -1 -H-pírrol-3-il)-5-(3-hidroxi-fenil)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0.08g, 0.225 mmol) en DMF (5 mL) se trata con Cs2CO3 (0.15 g, 0.45 mmol) y yogopropano (0.046g, 0.27mmol). La mezcla de reacción se sella y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se disuelve en CHCL3 y se filtra. El filtrado se evapora. El residuo resultante se purifica por cromatografía combi flash (acetato de etil/cloruro de metileno/metil alcohol/trietilamina, 5/4. 4/0. 5/0.1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.04 g, 45% de rendimiento) pf 95° C, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 0.89 -0.99 (dt, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.64-1.66 (m,2H),2.64-2.68 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.20 (m,2H), 6.50(bs,2H,6.72-6.74 (m, 1H) 6.87 (s, 1H), 7.0-7.02 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), MS m/e (M+H)+397.
EJEMPLOS 133 - 140 Preparación de 2-Animo-5-(1-etil-5-propionil -1-H-pirrol-3-il)-3-metil-5-(3-poxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 132, etapa j, y empleando el yoduro de aikilo apropiado, los compuestos mostrados en la tabla XI se obtienen e identifican por RMN y análisis de masas espectral.
TABLA XI Ej. R pf (c C) (M-H) No. 133 Pentil 70 423.2 134 3,3-dimetilbutil 93 437.2 135 2 - forofenil 76 399.2 136 butil 76 411.2* 137 cielopropilmetil 86 407.2 138 ¡sobutil 78 411.2* 139 CN-CH2-CH2-CH2- -CH2 68 421.2* 140 CH2=CH-CH2-CH2 -CH2 69 423.2* *(M+H) + EJEMPLO 141 Preparación de 2-Animo-3-metil-5-(3-poxifenil)-5-tien-2-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 132 y empleando 3- metoxifenil)-2-tien-2-iletano-1,2-diona como material de partida, se obtuvo el producto del título como un sólido blanco, fp 79-81° C, identificado por RMN y análisis de masa espectral.1 HRMN (DMSDOd6 300 MHz) d 0.9 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 295 (s, 3H), 3.9 (q,2H), 6.8 (b, 3H) 7.0 (m, 1 H) 7.1 (m 3H), 7.2 (m, 1 H), 7.35 (m,1H); MS m/e (Mf 330.
EJEMPLOS 142 - 148 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(3-alkoxifenil)-5-tien-3-il-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo descrito en el ejemplo 109 y empleando 1-(3-metoxifenil)-2-tien-3-iletano-1 ,2-diona como material de partida y el haluro de alquilo deseado, R'X, en donde X es Cl, Br o I, los compuesto mostrados en la tabla XII se obtiene e identifican por RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XII Ei. R Df (° C) M+ No. m/e 142 metil 159-162 302.1 143 propil 161-163 328 144 3-metilbutil 84 - 88 358 145 pirídina-3-ilmetil 210- 213 379 146 4,4,4 triflorobutil 94 - 97 398 147 ciclohexilmetil 88 - 90 384 148 isobutil 70 - 73 344 EJEMPLO 149 Preparación de 2-Amino-5-r3-(2-floropiridina-3-il) fenifl-3-metil-5-.5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa a) Preparación de 2-Amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-(5-propioniI-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-imidazoi-4-ona Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-Amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-5-(5-propionil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-imídazol-4-ona (0.2 g. 0.51 mmol) en DMF (5 mL) se agrega CS2 C03 (0.33 g, 1.02 mmol) y yodopropano (0.12, 0.70 mmol). La mezcla de reacción se sella y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. El DMF se remueve in vacuo, se saca CHCL3 y se filtra. Evaporación y purificación por cromatografía combi flash (cloruro de metileno/metil alcohol/tetrilamina, 9.5/0.4/0.1) da el compuesto del título como un sólido blanco (0.16 g, 72% de rendimiento), pf 260 ° C, 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 0.73 (t, 3H),1.01 (t, 3H), 1.03 (q, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.6 (bs, 2H), 6.87 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7. 37 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), MS m/e (M-Hf 429.1.
Etapa b) Preparación de 2-Amino-5-[3-(2-floropiridina-3-il) fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 43, etapa e, y empleando ácido 2-floro-piridin-3-il borónico y 2-amino-5-(3bromofenil-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1 H-pírrol-3-il)-3,5-dihidro-imidazil-4-ona como reactivos, el producto del título se obtuvo como un sólido blanco, pf 118°C, 1H RNM (400 MHZ, DMSO-d6) d 0.73 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H) 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.19, (m, 1H), m/e (M-H)"446.2.
EJEMPLO 150 Preparación de 2 amino-5-r3-bromofenin-5-ri-(2-fluoretil)-5-5propionil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 149, etapa a, y empleando 2-fluoro-1 -yodoetano, se obtuvo el compuesto del título e identifico por RNM y análisis de masa espectral. 1HRMN (DMSOd6300 MHz) d 0.98(s,3H),2.76(q,2H), 3.9(s,3H), 4.5(s,2H), 4.6(m,2H), 6.65(brs,2H), 6.9(s,1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.2(t,1 H), 7.4(m,1H), 7.55(m,1 H), 7.6(s,1 H); MS m/e (M+Hf 435 EJEMPLO 151 Preparación de 2-amino-5-r3-f2.5-difluoropiridina-3-il-9fenin-5-ri-(2-fluoroetil)-5-propionil-1H-pirrol-3iD-3-metil-3.5.dihidro-4H-imizadol-4-ona.
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 149, etapa b, y empleando ácido 2,5- difluoropirindin-3-ilborónico, el compuesto del título se obtuvo e identificó por RMN y análisis de masa espectral. 1HRMN(DMSOd6 300 MHz) d 0.98(s,3H), 2.76(q,2H), 3.9(s,3H), 4.45(s,2H), 4.6(m,2H), 6.6(brs,2H), 6.95 (s,1H), 7.4(m,2H), 7.6(d,1 H), 7.78(s,1 H), 8.0(m,1 H), 8.2(d,1H); MS m/e (M+H)+ 470 EJEMPLOS 152-182 Preparación de Compuestos 2-amino-5-r3-(2-fluoropiridina-3-il)fenin-3-metil-5-(5-carbonil-1-sustituido-1 H-pirrol-3-il -3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito aquí anteriormente en los ejemplos 132 y 149, los compuestos mostrados en la tabla Xlll se obtienen e identifican por RMN y análisis de masa espectral TABLA XIII TABLA Xlll continuación Ej. Pf No 8 R' R" ° C 158 H etil NHC2H-5 132-1 : 159 H etil NH-n-propil 120-1 : 160 H etil NH-n-butil 118-1: 161 H etil NH-isopropil 121-1: 162 H etil NH-ciclopentil 127-1 : 163 H etil N -piperidinil 111-11 164 H etil N -morfolinil 108-1C 165 H etil N(CH3h)2 >200 166 H etil NH-(4-F-bencil) 110-11 167 H 2-fluoroe til Etil 100 168 H etii Propil 82-84 169 H etil Gentil 71-7:3 170 H etil Fenil 104-10 171 H etil ciciohexil 94-10( 172 H etil ciclopropil 98-10( 173 H etil isopropil 85-88 174 H etil sec-butil 210-21 175 H H Etil 121-12 176 H 4,4,4-trifl uorobutil Etil 91-94 177 H cicloprop ilm etil Etil 111-11 178 H 4-fluorob util Etil 87-89 179 H isobutil Etil 98-10¿ 180 H Metil Etil 107 -11 181 H bencil Etil 93-96 182 H 1,3-tiazol I-4- ilmetil Etii 116-121 EJEMPLO 183 Preparación de.5S)-2-Amino-5-H-et¡l-5propion¡l-1H-pirrol-3-il)-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropirid¡na-3-il)fen¡p-3-metii-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y í5R)-2-Amino-5-81-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridina-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B).
(S) Una mezcla racémica de 2-amino-5-(-(1-propill-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-¡l)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC Quiral utilizando un Quiralcel AD, 2 x 25 cm columna con 20 % de EtOH en hexano para dar los productos del título: (A) (5S)-2-Amino-5-(1-propil-5-propíonil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-meti1-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona, pf 114-116 ° C;MS (ES) m/z 452.1 [M+H] y (B) (5R)-2-amino-5-(1 -etil-5-propioníl-1 -H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridina-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona, pf 114-117 ° C; MS (ES) m/z 452.1 [M+H].
EJEMPLO 184 Preparación de 4-f (4S)-2-amino-4-r4-fluoruro-3-(2-f luoropiridina-3-ill-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-4l>-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (A) y Metil 4-{(4R)-2-amino-4-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridina-3-il)fenill-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-¡l>-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carbolilato de metilo (B) Una mezcla racémica de metil 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropírid¡n-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo se separa por HPLC Quiral utilizando un quiralcel AD, 2 x 25 cm columna con 15% EtOH en hexano para dar los productos del título: (A) Metil 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridina-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}.-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato. pf 111-113 ° C;[a]D25 = -65.6° (c = solución 1 % MeOH); MS (APPl) m/z 472 [M+Ht]+ y (B) mefil 4-{(4R)-2-am¡no-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridina-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato.de metilo pf 110-114 ° C; [a]D25 = +68.2° (c = solución 1 %, MeOH); MS (APPl) m/z 472 [M+Hf EJEMPLO 185 Preparación de (5S -2-Amino-5-(1 -etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-ip-5-f3-(2-f luoropiridina-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona.
(S) Una mezcla racémica de 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 -/-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4 /-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 2*25 cm columna con 20% EtOHen hexano para dar el producto del título, pf 94-97° C; [a]D25= -68.85° (c= 5.47MG/ JML, MeOH); MS (ES) miz 432.1 [M+H]+.
EJEMPLO 186 Preparación de 4-{(4S)-2-amino-4-r4-f luoro-3-(2- luoropiridin-3-il)fenin-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1fí-imidazol-4-il>-1-etilo-1tf-pirrol-2-carboxilato de metilo (S) Una mezcla recémica de 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il) fenil]— 1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-etil-1H-pirrol-2- carboxílato de metilo se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 2X25 cm columna con 20% EtOH en hexano para dar el producto del título, pf 114- 117° C; [a]D25= -63.2° (c= 1% solución, MeOH); MS (APPl) m/z 454 [M+H]+.
EJEMPLO 187 Preparación de (5S)-5-(5-Acetil-1 -etil-1 H-pirrol-3-il)-2-amino-5-r3-.2-f luoropiridin-3-ipfenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (S) Una mezcla racémica de 5-(5-acetil-1 -etil-1 /r/-pirrol-3-il)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-¡l)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4/- -imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 2X25 cm columna con 20% EtOH en hexano para dar el producto del título, pf 109- 111° C; [a]D25=-60.6°, (c=8.85MG/.885ML,MeOH; MS (ES) /7?/z 418.2[M+H]+.
EJEMPLO 188 Preparación de 2-Amino-5-ri-etil-5-(metilsulfonil)-1H-pirrol-3-in-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Etapa 1 : 4-Yodo — 2-metanesulfonil-1 H-pirrol Una solución de 2-(metilsulfonil)pirrol (0.3g,2.06 mmol) en DMF a -10° C se trata con N-yodosuccinimida (0.49 g, 2.17 mmol), se agita a -10° C durante 3.5 vertido en CH2CI2, se lava secuencialmente con 20% Na2C03 y solución salina. La fase orgánica se seca (Na2S0 ) y se concentra in vacuo. La cromatografía del residuo resultante (gel sílice, 5%-40% EtOAc-hexanos como eluente) produjo 0.14 gm (25% rendimiento) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 3.09 (s, 3H), 6.93 (dd, 1 H, J= 1.5, 2.5 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J= 1.5, 2.8 Hz).
Etapa 2: 1-Etil-4-yodo-2-metanesulfonil-1 H-pirrol Una solución de 4-yodo-2-metanesulfonil-1 H-pirrol (0.14 g, 0.52 mmol) en DMF se tratada con CS2CO3 (0.84 g, 2.58 mmol) y yoduro de etilo (0.161 g, 1.03 mmol). La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava secuencialmente con agua y solución salina. La fase orgánica se separa, se seca (Na2SO4) y se concentra in vacuo. La cromatografía del residuo resultante (del de sílice, 10%- 30% EtOAc-hexanos como eluentes) produjo un aceite; 1H RMN (400 MHz, COCI3)d: 1.47 (t, 3H, J=7.3 Hz), 3.09 (s, 3H), 4.26 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 6.90 (m, 1 H), 6.95 (s, 1H).
Etapa 3: 4-(3-Bromo-4-fluoro-feniletinil)-1-etil-2-metanesulfonil-1H pirrol Una solución de 1-etíl-4-yodo-2-metanesulfonil-1 H-pirrol (0.28 g, 0.94) en DMF es tratada con diclorobis(trifenilfosfino)-paladio(ll) (0.033 g, 0.05 mmol), trifenilfosfino (0.0054 g, 0.028 mmol) y trietilamina (0.68 mL, 4.9 mmol), se trata gota a gota con una solución de 2-bromo-4-etinil-1-fluorobenceno g, 1.4 mmol) en DMF, agitado a temperatura ambiente durante 18 h, vertido en EtOAc, y lavado secuencialmente con agua y solución salina. La fase orgánica se separa, se seca, (Na2SO ) y se concentra in vacuo. La cromatografía del residuo resultante (gel de sílice, 2%-20% EtOAC-hexanos como eluentes) produjo un aceite; 1H RMN (400 MHz, CDCI3)d: 1.50 (t, 3H, =7.3 Hz), 3.12 (s, 3H), 4.28 (q, 2H, J=7.3 Hz), 7.01 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 7.07 (t, 1 H, J=8.5 Hz), 7.12 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 7.37 (m, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J=2.1,6.6 Hz) Etapa 4: 1-(3-Bromo-4-fluoro-fenil)-2-(1-etil-5-metanesulfoniI-1H-pirril)-etano-1,2-diona Una solución de 4-(3-bromo-4-fluoro-feniletinil)-1-etil-2-metanosulfonil- 1 H-pirrol (0.35 g, 0.93 mmol) en acetona se tratada con NaHCO3 (0.047 g, O 25 mmol) y MgSO4 (0.17 g, 1.4 mmol), tratado con KMnO4 (0.32 g, 2.05 mmol) y agua, agitado a temperatura ambiente durantes 2 h y filtrado. La torta de filtro se lava con EtOAC, se seca durante la noche y se lava con EtOAc una segunda vez. Los filtrados combinados se lavan con H2O y solución salina, se secan (Na2SO4) y se concentra in vacuo para producir 0.32 gm (86%) rendimiento) de un aceite. Este se utilizo como en la etapa 5.
Etapa 5: 2-Amino-5-(4-bromo-3-fluoro-feniI)-5-(1-etil-5-metanesulfonil- pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Una solución de 1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(1-etil-5-metanosulfonil-1 H-pirrol-3-il)-etano-1 ,2-diona (0.32 g, 0.79 mmol) en dioxano y EtOH se trata con clorhidrato de N-metilguanidina (0.17 g, 1.6 mmol) y Na2CO3 (0.18 g, 1.66 mmol), se calienta a 105° C durante 18 h y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en CHCI3, se lava con H2O y solución salina, se seca (Na2SO4) y se evapora hasta secado a presión reducida. La cromatagrafía de este residuo(gel de sílice, EtOAc y 1 % -2% MeOH-EtOAc como eluente) produjo un sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3)d: 1.44 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.97 (brs, 2H), 4.21 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=2.1 Hz), 7.06 (t, 1H, J=8.5 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.77 (dd, 1H, J=2.3,6.6 Hz.
Etapa 6: 2-Amino-5-[1-etil-5-(metilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-5-[4-fluoro-3- (2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución desgasificada de diclorobis (trifenilfosfino)-palad¡o(ll)(0.016 g, 0.023 mmol), trifenilfosfina (0.012 g, 0.046 mmol) en 2.0 mL de 50:50 EtOH- tolueno se tratada con Na2CO3 (0.19 g, 1.8 mmol), ácido 2-fluoropirinino-3- borónico (0.097 g, 0.69 mmol) y una solución de 2-amino-5-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-(1- etil-5-metanesulfonil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona (0.21 g,0.46 mmol) en 1 mL de 50:50 EtOH-tolueno desgasificado, agitado a 100° C durante 18 h y concentrado en vacío. El residuo se disolvió en CHCI3, se lava con H2O y solución salina, secado (Na2SO ) y evaporado hasta secado a presión reducida. La cromatografía del residuo resultantes (gel de sílice, EtOAc y 1 %-4% MeOH-EtOAc como eluente) produjo el producto del título, 0.16 gm (74% rendimiento) como un sólido amarillo claro pf 193-195° C, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)d: 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.91 (s, 3h) 3.15 (s, 3H), 4.21 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 6.63 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J=2.1 Hz), 7.27 (t, 1 H, J=9.3 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.63 (m, 1 H), 7.97 (m, 1H), 8.27 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 474.1 ([M+H])+; MS (ESI) m/z 472.1 ([M-H])-.
EJEMPLOS 189- 199 Preparación de Compuestos 4-r2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-heteroarilfenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-iH-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 188, etapa 6, y empleando metiléster de ácido 4-[2-amino-4-(4-bromo-fenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2-fluoruro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxílico como sustrato y el ácido heteroarilborónico apropiado, los compuestos mostrados en la tabla XIV se obtiene e identifican por HRMN y análisis de masa espectral.
TABLA XVI Ej. No. R7 Pf (°C) (M+H)+ 189 Pirimidin-5-ilo 181-184 435.1 190 2-fluoropiridin-3-ilo 100 452.1 191 6-fluoropiridin-3-ilo 206-210 454.1 192 2,5-difluorofenilo 166-170 471.1 193 3,5-difluorofenilo 173-176 471.1 194 3-cianofenilo 98-101 460.1 195 5-ciano-2-fluorofenilo 174-150 478.1 196 3-metoxifenilo 121-124 465.5 197 3-(trifluorometoxi)fenilo 154-157 503.1 198 3-4-difluorofenilo 125-128 471.1 199 1 ,3-benzodioxol-5-ilo 137-140 479.1 EJEMPLO 200 Preparación de 2-Amino-5r5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil -1tf-pirrol-3-in-5-f3-82-fluoropiridin-3-in-3-metil-3,5-dihidro-4W-imidazol-4-ona Etapa a) Preparación de 1-r4-vodo-1-.2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirrol-2-il)-propan-1-ona: Una mezcla de 1-(4-yodo-1H-pirrol-2-il)-propan-1-ona (3.8 g, 15.3 mmol), 2-yodo-1 , 1 , 1-trifluoroetano (3.83 g, 18.3 mmol) y CS2C03 (5.96 g, 183 mmol) en 20 ml DFM se calienta con agitación a 60° C hasta que la reacción se termina (TLC). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se particiona entre agua (200 ml) y éter (100 ml), la fase de éter se separa y se seca con MgSO4. El producto se purifica por cromatografía flash con solvente de EtOAc/hexano (10/90) para dar el producto como un aceite que se solidifica luego de reposo 1.8 g (35%). 1HRMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.00 (t, 3H), 2.79 (q, 2H), 5.29 (q, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H).
Etapa b) Preparación de 1-(3-bromo-fenil)-2-r5-propionil-1-(2.2,2-trifluoro-etil)-1/y-pirrol-3-ill-etano-1, 2-diona: Una mezcla de 1-[4-yodo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirrol-2-il)-propan-1-ona (4.8 g, 0.145 mol), 1-bromo-3-etinil-benceno (2.62 g, 0.145 mol) Cul (137 mg, 0.725 mmol) y Pd (PPh3) (670 mg, 0.58 mmol) en una mezcla de trietilamina (50ml) y acetonitrilo (20 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. El solvente volátil se remueve bajo presión reducida, y el residuo se particiona entre acetato de etilo (50 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se seca con MgSO4 y se purifica por cromatografía flash con EtOAc/hexano (10/90-20/80) como eluente para producir el producto alcalino como un sólido amarillo 4.6 g (82%). Este sólido se agita con KMnO4 (4.73 g, 2.5 mol), NaHCO3 (604 mg, 7.2 mmol) y MgSO4 (2.16 g, 18 mmol) en una mezcla de acetona (200 ml) y agua (100 ml) a a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrae con éter (2 X 50 ml) para producir el producto como un aceite amarillo 4.5 g (90%). 1HRMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.03 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 5.38 (q, 2H) 7.56 (t, 1H), 7.74 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.95 (d,2H), 8.06 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H).
Etapa c) Preparación de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-3, 5-dihidro-4H-imidazol-4-ona: Una mezcla de 1-(3-bromo-fenil)-2-[5-propionil-1-(2, 2 ,2-trifluoro-etil)-1H-pirrol-3-il]-etano-1 ,2-diona (4.5 g, 0.0108 mol), metilguanidina (2.36 g, 0.0216 mol) y carbonato de sodio (2.28 g, 0.0216 mol) en 100 ml de etanol se calienta a reflujo durante tres horas. El solvente se evapora hasta secado y se hace cromatografía flash al residuo sobre gel de sílice con eluente EtOAc/Etanol (que contiene 2 mol de amonio) para producir el producto 3.8 gramos (75%) como un sólido blanco, pf100-102°C, MS (+) ES 471 [M+H]+.
Etapa d) Preparación de 2-amino-5-r5-propionil-1-(2, 2, 2 trifluoroetil)-1H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4tf-imidazol-4-ona:.
Una mezcla de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-íl)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (471 mg, 1 mmol), ácido (2-fluoropiridin-3-il) borónico (280 mg, 2 mmol), Pd(PPh3)2 Cl2 (35 mg, 0.05 mmol), PPh3 (26.1 mg 0.1 mmol) y carbonato de sodio (315 mg, 3 mmol) en una mezcla de tolueno/etanol (50/50) (30 ml) se calienta a 110° C durante tres horas. La mezcla enfriada se particiona entre cloruro de metileno (50 ml) y agua (150 ml), la fase orgánica se separa y se seca con MgSO4. El producto se purifica por cromatografía flash con solvente EtOAc/Etanol (que contienen 2.0 M de amonio) (90/10) para producir el producto del título como un sólido blanco, 430 mg (89% rendimiento), pf 108-110° C, MS (+) ES 488 [M + H]+.
EJEMPLOS 201-208 Preparación de Compuestos 2-amino-5r5-propionil-1(2.2,2-trifluoroetil H-pirrol-3-in-5-r3-(heteroaril)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 200 y empleando el bromoetilbenceno y un ácido heteroaril- o arilborónico, los compuestos mostrados en la tabla XV se obtienen e identifican por RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XV Ej. No R7 R8 Pf °C M+H 201 Pir¡midin-5-ilo H 135-137 471.2 202 3-metoxifenilo H 103-105 499.1 203 3,5-difluorofenilo H 104-106 505.1 204 3-clorofenilo H 108-110 503.1 205 3-cloro-4-fluorofenilo H 107-108 521.0 206 3-cianofenililo H 112-114 494.1 207 2-fluoropiridin-3-ilo F 122-124 506.1 208 Primidin-5-ilo F 225-226 489.2 EJEMPLOS 209.212 Preparación de Compuestos 2-Amino-5-r3-(2-fluoropir¡dino-3-¡l)fen¡n-3-metil-5-(5-carbonilo-1 -sustituido-'/ / -pirrol-3-il)-3,5dihidro-4fí-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 188, etapa 6, y empleando metiléster de ácido 4-[2-amino-4-(4-bromo-fenil)-1-metil-5-oxo-4,5-díhidro-1 H-imidazol-4-iI]-1-(2-fluoruro-etil)-1 H-pirrol-2-carboxílico como sustrato y el ácido heteroarilborónico apropiado, los compuestos mostrados en la tabla XIV se obtiene e identifican por HRMN y análisis de masa espectral.
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 200 y empleando el yodopirrol sustituido apropiadamente, los compuestos mostrados en la tabla XVI se obtienen e identifican por RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XVI Ejemplo. Pf No R R" °c 209 3-fluoropropil H 202-204 210 3-fluoropropil metil 218-221 211 H etil — 212 2,2-difluoroetíl etil — EJEMPLO 213 Preparación de 5-r5-acetil-1-(3-fluoropropiP-1 H-pirrol-3-ill-2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-a-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 200 y empleando el yodopirrol apropiadamente sustituido y 3-hidroxifeniletino, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo e identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 214 Preparación de 3-r(3-{4-r5-Acetil-1 -(3-fluoropropil)-1 H-pirrol-3-il1-2-amino-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-illfenoxi)metinbenzamida Una mezcla de 5-[5-acetil-1-(3-fluoropropil)-1H-pirrol-3-il]-2-amino-5-(3-hidroxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona, 3-(clorometil)benzamida, yoduro de sodio, y carbonato de cesio en dimetíl formamida se calienta a 45°C durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. EL residuo resultante se purifica por HPLC utilizando una columna preparativa de fase unida a CN y por precipitación de hexano para dar el producto del título como un sólido blanco, identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 215 Preparación de 5-r5-Acetil-1 -(3-f luoropropiD-1 H-pirrol-3-ip-2-amino-metil-5-r3-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)fenin-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo y empleando 2-cloro-1-morfolinoetanona, se obfiene el compuesto del título como un sólido blanco, identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 216 Preparación de 4-í 2-Amino-1 -met¡l-5-oxo-4-r3-(feniletinil)fen¡n-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il -1-(3-fluoropropil)-1H-pirrol-2 -carbaldehido Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 200 y empleando 4-{2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-bromofeníl)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-iI}-1-(3-fluoropropíl)-1 H-pirrol-2-carbaIdehido y ácido fenilefinoborónico, el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco, pf 85-90°C, identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 217 Preparación de 2-Amino-5-p-etil-5-(metoximetil)-1 H-pirrol-3-¡n-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 4-{2-am¡no-4-[3-(2-fluoropiridin-3-¡I)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldehido en etanol seco se trata con 2 equivalentes de borohidruro de sodio a 0°C, se le permite llegar a temperatura ambiente, se apaga con agua y se evapora hasta secado bajo presión reducida. El residuo resultante se dispersa en agua y se extra con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSO y se concentran in vacuo. El residuo resultante se disuelve en 0.5M de HCl metanólico, se agita durante la noche y se evapora hasta secado bajo presión reducida. Este residuo se disuelve en cloroformo, se lava con bicarbonato de sodio diluido, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. EL residuo resultante se purifica utilizando cromatografía flash, y se cristaliza de etilacetato/ hexano para dar el compuesto del título como un sólido, pf 154, 157°C, identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLOS 218 A 221 Preparación de 2-Amino-5-ri-etil-5-(alcoximetil)-1 H-pirrol-3-¡p-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ana Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 217 y empleando el alcohol deseado, R'OH, los compuestos mostrados en la tabla XVII se obtienen e identifican por RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XVII Ejemplo. No R" °C 218 etil 135-141 219 propil 128-131 220 isopropil 126-128 221 n-butil — EJEMPLO 222 Preparación de 4-{2-Amino-4-r3-(2-f luoropiridin-3-il)fenip-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(3-fluoropropil)-1H-pirrol-2- carbaldehido oxima Una solución de 4-{2-amino-4-[3-(2-fluorop¡rid¡n-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(3-fluoropropil)-1 H-pirrol-2-carbaldehido en tetrahidrofurano seco se trata con 1.1 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina, calentado a 45°C durante 2 horas y concentrado in vacuo. El residuo resultante se disuelve en cloroformo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por HPLC (fase estacionaria unida a CN, gradiente 30% a 60% de (20%MeOH/ cloruro de metíleno) y hexano para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, pf 119-123°C, identificado por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 223.
Preparación de 2-Amino-5-H -etil-5-(4-hidroxibencH)-1 H-pirrol-3-¡n-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡p-3-metil-3,5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento en el ejemplo 217 y empleando HCL en la etapa 2, se obtiene el compuesto el título e identifica por el RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 224 Preparación de (5S)-2-amino-5-r3(2-floropiridina-3-il) fenip-3-metil-5r5-propionil-1 -(2.2,2-trifloroetilMH-pirrol-3-ip-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-amino-5-r3-(2-floropiridina-3-il)fenin-3-metil-5-r5-prop¡onil-1-f2.2.2-trifloroetil -1H-pirrol-3-in-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) A (5-S) Una mezcla racémica de 2-amíno-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-¡l)-5-[3-(2- floropiridina-3-¡l)fenil]-3-metiI-3,5-dihidro-4H-ímidazol-4H-ona se separa quiralmente en quiralcel AD, 50 x 5 cm, fase móvil 100% etanol, [a]25 = -75(1% DMSO) el producto del título enanfiomero S A como un sólido blanco, pf 108-1 MS (+) ES 488 [M+H]+ y, utilizando la fase móvil 100% etanol, [a.hd = +71.8 (1 DMSO), se obtiene el producto B del título enantiomero R como un sólido blanco enantiomero, pf 108-' MS (+) ES 488 [M+H]+.
EJEMPLO 225 Preparación de 4-r2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piriminida-5-il fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ÍI1-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo acetona, agua 85 °C Etapa a-1) Preparación de 4-(3-Bromo-peniletinil)-1H-pirrol-2-carbon¡trilo Se desoxigena vigorosamente dimetilformamida con gas de nitrógeno antes de uso en esta reacción. A una solución de 2-ciano-4-yodopirrol (2.30 g, lO.mmol) en dimetilformamida se agrega dícloropaladio (II) bistrifenilfosfina (185 mg), yoduro de cobre (I) (50 mg) y finalmente trietilamina (3.85 mL). Después de agitar diez minutos, se agrega 1-bromo-3-etinil-benzeno (2.38 g, 13.15 mmol) se agrega. Esta mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se reduce con acetato de etilo y se lava con 2% de cloruro de litio acuoso y 5% de cloruro de sodio acuoso. La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice 20%o de acetato de etilo/hexano) para producir 4-(3-bromo-peniletinil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo como un sólido amarillo, 2.84 g, 99% rendimiento.
Etapa a-2) Preparación de 4-[2-(3-Bromofenil)-2-oxo-acetil]-1H-pirrol-2 carbonitrilo Una solución de 4-(3-bromo-peniletinil)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (2.85 g, 10.5 mmol) en acetona se trata con una solución a 45° C de sulfato de magnesio (1.90 g, 15.78 mmol) y bicarbonato de sodio (0.53 g, 6.31 mmol) en agua, inmediatamente tratada con KMn04 (3.74 g, 23.67 mmol), agitado durante 15 minutos (TLC (gel de sílice, 25%> acetato de exilo/hexano) se indica la conversión limpia completa), diluida con EtOAc y lavada con agua hasta que los enjuagues sean incoloros. La fase orgánica se seca (MgS0 ), se filtra y se evapora. El residuo resultante se cristaliza para purificar a partir de acetato de etilo hexano para producir 4-[2-(3-bromofenil)-2-oxo-acetil]- pirrol-2-carbonitrilo como un sólido amarillo cristalino, 2.68 g, 84% de rendimiento.
Etapa b) Preparación de 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5. dihidro-1H-imidazol-4-il]-1H-pirrol-2-carbonitriIo Una mezcla de 4-[2-(3-bromofenil)-2-oxo-acetil]-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (2.73 g, 9.0 mmol) y clorhidrato de metil guanidina (1.972 g, 18.0 mmol) en dioxano/etanol (40mL /20mL) se trata con una solución de carbonato de sodio (1.91 g 18-0 mmol) en agua. La mezcla de reacción se calienta a 80° C durante diez horas (TLC indica la conversión completa para uno o más materiales polares), concentrado in vacuo y redisuelto en 5%> de metanol/cloroformo. Esta solución se seca (Na2S04), se filtra y evapora. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 5% metanol/cloroformo como aluente) para dar 4-[2-amino-4-(3-bromofeniI 1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-¡midazol-4-¡l]-1 H-pirroI-2-carbon¡trilo como un beich cristalino, 2.40 g (74.5% de rendimiento).
Etapa c-1) Preparación de 4-[2-Arnino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,25 dihidro-1H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de 4-[2.-amino-4- (3-bromofeniI)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro (1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.50 g, 1.40 mmol) en dimetílformamida se agrega carbonato de cesio (0.639 g, 1.96 mmol) y yoduro de metilo (96 µL, 1.54 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente mientras que se protege de la humedad, se diluye con cloroformo y se lava bien con agua. La faso orgánica se seca (Na2SO4), se filtra a través de una columna corta de gel de sílice y se evapora para producir el compuesto deseado como un sólido amarillo, 0.524 g (rendimiento cuantitativo).
Etapa c-2) preparación de 4-[2-Amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pirimidina-5-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo La mezcla de solvente tolueno/etanol (1/1) se desoxigena vigorosamente con gas de nitrógeno antes de usar en esta reacción. Una mezcla de 4-[2-amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo(173 mg, 0.465 mmol), carbonato de sodio (148 mg, 1.394 mmol), ácido pirimídino-5-borónico (86.4 mg, 0.697 mmol) y tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0) (27 mg, 0.023 mmol) en tolueno/etanol (1/1) mezcla de solvente (10 mL) se calienta en un baño de aceite 100° C durante ocho horas. El TLC (5% metanol/cloroformo) muestra la conversión completa a un material nuevo. El solvente se remueve por evaporación y el residuo se disuelve en cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se seca (Na2SO4) se filtra y evapora. El residuo resultante se purifica por HPLC (columna Luna CN, fase móvil normal). La cristalización a partir de etilacetato/hexano produjo el producto del título como un material cristalino puro, pf 214-225 ° C; MS (ES) m/z 370.1.
EJEMPLOS 226-232 Preparación de 4-r2-Amino-1 -metil-5-oxo-4-(3-heteroarilfeniP-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-lL-211-1 -alkilo-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 225 y empleando el yoduro de aikilo apropiado y el ácido heteroarilborónico adecuado, los compuestos mostrados en la tabla XVIII se obtiene e identifican por RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XVIII Ej. Pf MS No R R7 ° C m/z 226 CH3 2-floropiridina-3-il 213-220 387.1 227 CH3 2-cloro-5-florop¡ridina-3-il >225 421.0 228 CH2CH2F piridina-5-il-21 193-194 402.1 229 propil piridina-5-il 165-166 — 230 propil 2-floropirid¡na-3-il 187-188 — 231 CH2CH2F 2-floropiridina-3-il 175-177 — 232 propil 2-cloro-5-floropiridina 132-134 — EJEMPLO 233 Preparación de 4-(2-amino-4-f3-(2-floropiridina-3-il) fenin-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-il)-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldeido Etapa a) Preparación de 4-[3-bromofenil) etinil]-1 H-pirrol-2-carbaldeido Una solución de 4-yodo-1 H-pirrol-2-carbaldeido (0.50 g; 2.262 mmol) y cloruro bis (trifenilfosfina) paladio-(ll) (0.079 g; 0.113 mmol) en DMF (15mL; desgasificado con nitrógeno durante 30 minutos) se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agrega: 1-bromo-3-etinil benceno (0.61 g; 3.394mmol) yoduro de cobre (43mg; 0.226), y triefilamina (1.58mL, 11.3 mmol). Al curso de la reacción se siguió TLC (4:1 , hexano: acetato de etilo). Después de 2 horas la mezcla de reacción de diluyo con agua y el material orgánico se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución salina, se secan sobre MgSO4, se filtran, y se evaporan. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando 3:1 hexano: acetato de etilo para producir 0.58g (93%) del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, pf 152-156 ° C; MS (ES) m/z 272.0, [M-H]-.
Etapa b) Preparación de 4-[(3-Bromofenil) (oxo) acetil]-1 H-pirrol-2- carbaldeido A DMSO se agrega 4-[(3-bromofenil) etinil]-1 H-pirrol-2-carbaldeido (1.50 g; 5.47 mmol), y cloruro de paladio (ll) (97 mg; 0.547 mmol). La solución resultante se agita a 140° C durante una hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua. El producto se extrae en cloroformo y se seca sobre MgSO4. El sólido resultante se cromatografía sobre gel de sílice utilizando 7:3 henaxo: acetato de etilo para dar 1.21g del compuesto del título como un sólido cristalino verdoso (72% de rendimiento). Pf 202/203° C; MS (ES) m/z 304,0 [M-H]-.
Etapa c) Preparación de 4-[2-animo-4-(3-Bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1H-pirrol-2-carbaldeido.
A una solución de 4-[(3-Bromofenil) (oxo) acetil]-1 H-pirrol-2- carbaldeido (0.1 Og; 0.32mmol) y carbonato de sodio (0.38g; 0.359 mmol) en etanol (5 mL), se agrega clorhidrato de 1 -metilguanidina (0.039g; 0.359 mmol). La mezcla se agita a 85° C durante cuatro horas. El etanol se evapora y el residuo se coloca en cloroformo y se lava dos veces con agua. La solución se seca sobre MgSO , se filtra y se evapora. El producto se cristaliza al enfriar una solución de acetato se etilo saturada caliente para dar el compuesto del título, 0.085g (72% de rendimiento) pf 142-151 ° C; MS (ES) m/z 361.0, [M+H]+.
Etapa d) Preparación de 4-[2-animo-4-(3-Bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazoI-4-il]-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldeido.
En DMF, (7 mL) se disuelve 4-[2-amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1H-pirrol-2-carbaldeido (1.50 g; 4.15 mmol). A esta solución se agrega carbonato de cesio (1.35g, 4.15 mmol) y yodoetano (0.43 mL; 5.4 mmol), y la mezcla se agita durante 20 a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 50 mL con cloroformo, se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se cristaliza en acetato de etilo para dar el producto de título como cristales café claro, 1.18g (73% de rendimiento), pf 194-195 ° C; MS (ES) m/z 387.0, [M-H]-.
Etapa e) Preparación de 4-{2-animo-4-[3-(floropiridina-3-il) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaIdeido.
Se rocía con nitrógeno durante 30 minutos. Al solvente se agrega 4-[2-amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro - 1 H-imidazol-4-il]-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaIdeido (1.10 g; 3.04 mmol), ácido 2- floro-3-piridíno borónico (0.69 g; 4.9 mmol), carbonato de sodio (1.03g; 9.75 mmol), y tetraquis [trifnilfosfino]- paladío (O) (0.53 g; 0.46 mmol). Esta mezcla se calienta a temperatura de reflujo durante tres horas. Los solventes se evaporan y el residuo se cristaliza en CHCL3 y agua para dar el título como cristales grises, 0.91 g (74%> de rendimiento), Pf 198-201° C; MS (ES) m/z 406.2, [M+H]+.
EJEMPLO 234 Preparación de 4-(2-animo-4-r3-(2-floropiridina-3-il) fen¡p-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il)-1 -(2-florofenil)-1 H-pirrol-2-carbaldeido Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 233 y empleando yoduro de 2-floroetilo como reactivo, se obtiene el compuesto del título, pf 218-221° C; MS (APPl) m/z 424, [M+H]+.
EJEMPLO 235 Preparación de 2-Amino-5-r5-r(dietilamino)metin-1-(2-floroetil)-1 H-pirrol-3-¡n-5-r3-(2-floropiridina-3-il) fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona A un tubo de vidrio se agrega metanol (0.5 ml), 4-{2-amino-4-[3-(2-floropír¡dina-3-il) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-imidazoI-4-il}-1-(2-floroetil)-1H-pirrol-2-carbalde¡do (0.05 g; 0.12 mmol), dietilamina (43 µl; 0.41 mmol), y 1.8 ml de una solución metanolica de ZnCI2 (0.1 M), y NaBH3CN (0.2M). La mezcla se agita 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en cloroformo, se lava con 0.1 N de solución de NaOH, se seca sobre MgSO4, y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco, 0.021 g (37% de rendimiento), pf 121-140 ° C; MS (ES) m/z 479.2, [M-H]-.
EJEMPLOS 236-228 Preparación de 2-Amino-5-r5-(amino-sustituido)metin-1-(2-floroetil)-1H-pirrol-3-¡n-5-r3-(2-floropiridina-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 235 y empleando la amina apropiada, los compuestos mostrados en la tabla XIX se obtiene e identifican por la RMN y análisis de masa espectral.
TABLA XIX Ej. Pf MS No. R' R" ° C m/z 236 H isopropíl 98-99 465.2 237 -CH2CH2CH2CH2- 110-120 477.2 238 CH3 CH3 118- 121 451.1 EJEMPLO 239 Preparación de 2-Am¡no-5-H-etil-5-(h¡drox¡metil)-1 H-pirrol-3-in-5-r3-(2-floropiridina-3-il) fenip-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 4-{2-amino-4-[3-(2-floropiridína-3-il) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldeido (0.071 g; 0.25 mmol THF (20 mL) y metanol (5 mL) se agita a temperatura ambiente con un exceso de NaBH4 (0.071g; 1.88 mmol) se agrega. Después de una hora los solventes se evaporan y el residuo se pone en diclorometano y se lava con agua. La fase de diclorometano se seca sobre MgSO4, se filtra, y evapora. El residuo resultante se cristaliza de acetato de etilo y hexano para obtener el título de producto como un sólido blanco, pf 170-172° C: MS (ES) m/z 406.1; [M-H]-.
EJEMPLO 240 Preparación de 2-Amino-5-p-etil-5-(hidroximetil)-1 H-pirrol-3-in-5-r3-(2-floropiridina-3-il) fen¡p-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 4-{2-amino-4-[3-(2-floropir¡dina-3-íl) fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldeido (0.10 g; 0.25 mmol) en THF (5 mL; anidro) se agita y enfria a -15° O A esta se agrega un exceso de EtMgBr (3.1 eq; 0.25 mL de 3.0 M de solución en haxano), gota a gota. La mezcla se agita a -15 ° C durante una hora. La reacción se trabaja cuidadosamente y se agrega 1.0 mL de solución de cloruro de amonio acuoso saturado, se diluye con diclorometano (30 mL) y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO , se filtra y evapora. Dos productos se separan de la mezcla cruda por cromatografía sobre gel de sílice. La columna se eluye con una mezcla de cloroformo/metanol sobre un gradiente (9:1 a 7:3). El producto más polar se aisla y cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para dar el producto del título como cristales blancos, 0.05g (46% de rendimiento), pf 115-121 ° C: MS (ES) m/z 434.2; [M-H]-.
EJEMPLO 241 Preparación de Clorhidrato de O-metiloxima de 4-{2-Amino-4-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il -etil-1 H-pirrol-2 -carbaldehido Una suspensión agitada de 4-{2-amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldehido (0.10 g; 0.25 mmol) en THF (5 mL) se agrega clorhidrato de metoxilamina (0.021 g; 0.25 eq. La mezcla se agita a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava con agua. La solución de diclorometano se seca sobre MgSO4, se filtra y evapora. El residuo resultante se cristaliza a partir de acetato de etilo y hexano para producir el compuesto del título, 0.069 g (64% de rendimiento), pf 190- 193° C, MS (ES) m/z 433.1 ; [M-H]- EJEMPLO 242 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r3-(2.5-difluoropiridin-3-il)fen¡n-5-ri -(2-fluoroetil -5-propionil-1H-pirrol-3-ip-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-r3-(2.5-difluoropiridin-3-¡nfenin-5-ri-(2-fluoroetil)-5-propionil-1fí-pirrol-3-in-3-metil-3.5-dih¡dro-4tf-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[3-(2,5-difluoropiridín-3-il)fenil]-5-[1-(2-fluoroetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-iI]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 0.46X25 cm (columna) con fase móvil 8:2 hexano: ¡sopropanol (0.1% dietilamina) para dar los productos del título: Isómero A(5S), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.98 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 445 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.6 (brs, 2H), 6.95 (s, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.78 (s, 1H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 470; [a] = -72.2 (1% de solución en MeOH) e isómero B (5R), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.98 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.6 (brs, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 470; [a]= +77.2 (1% de solución en MeOH).
EJEMPLO 243 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r5-(ciclopropilcarbonil)-1 -etil-1 /7-pirrol-3-il1-5-r3-(2-fluorop¡ridin-3-¡l)fen¡n-3-met¡l-3.5-d¡h¡dro-4H-¡midazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-r5-(ciclopropilcarbonil)-1-etil-1tf-pirrol-3-ip-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[5-(ciclopropilcarbonil)-1 -etil-1 H-pirroI-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 5x25 cm (columna) con fase móvil 22% EtOH en hexano para dar los productos del título: Isómero A (5S), H RMN (DMSOd6300 MHz)d 0.9 (m, 4H), 1.05 (t, 3H), 1.1 (m.1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 6.6 (brs, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2(m, 1 H); MS m/e (M+H)+ 446; [a]= -73 (1% de solución en MeOH); e isómero B (5R), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.9(m, 4H), 1.05 (t, 3H), 1.1 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 6.6 (brs, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M+H)+446; [a]= +70.4 (1% de solución en MeOH).
EJEMPLO 244 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-ipfenin-3-metil-5-(5-propinil-3-tienil)-3,5-dihidro-4A/-imidazol-4-ona (A) y (Sft)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-iQfeniri-3-metil-5-(5-propionil-3-tienil)-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-am¡no-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-3-tienil)-3,5-dihidro-4 -/-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chiralcel AD, 0.46 x 10 cm (columna) con fase móvil 100%) EtOH con 0.1 %> de DEA para dar los productos del título: Isómero A (5S), 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.19 (dt, J = 4.7,1.4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1 H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1 H) 7.52- 7.48 (m, 1H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 423; [a]= -78.6 (1% de solución en MeOH); e isómero B (5R), 1H RMN (500 MHz, CDCI3)d 8.19 (dt, J= 4.7,1.4 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 1 H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.88 (q, J= 7.3 Hz, 2H) 1.17 (t, J= 7.3 Hz, 3H); ESI MS m/z 423; [a] = +71.8 (1% de solución en MeOH).
EJEMPLO 245 Preparación DE (5/?)-2-Amino-3-metil-5-fenil-5-(5-propionil-3-tienil)-3.5-dihidro-4tf-im?dazol-4-ona (A) y (5S)-2-Amino-3-metil-5-fenil-5-(5-propionil-3-tienil-3.5-dihidro-4fí-imidazol-4-ona Una mezcla racémica de 2-amino-3-metil-5-fenil-5-(5-propioniI-3-tienil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral usando un Chiralcel AD,5 0.46x10 cm (columna) con fase móvil 12% IPA con DEA en CO2 para dar el producto del título: Isómero A (5S) 1 H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.98 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.6 (brs, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.78 (s, 1 H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (d, 1H); MS m/e (M+H)+328; [a]= +74.8 (1 % de solución en MeOH); e isómero B (5S), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 0.98 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.6 (m, 2H), 6.6 (brs, 2H), 6.95 (s, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.78 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 328; [a]= -76 (1% de solución en MeOH).
EJEMPLO 246 Preparación de (S)-5-r5-Acetil-1-(3-fluoropropil)-1H-pirrol-3-ill-2-amino-5-r3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenill-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-5-r5-Acetil-1-(3-fluoropropil)-1H-pirrol-3-in-2-amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-ona (B) Una mezcla racémica de 5-[5-acetil-1-(3-fluoropropil)-1 H-pirrol-3-il]-2-amino-5-[3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4H-¡m¡dazol-4-ona se separa por HPLC quiral para dar los productos del título: Isómero A (5S), [a]D25= -64.20°(c= 5.3MG/.7ML, MeOH); MS (APPl) m/z 452; e isómero B (5 ), [a]D25= +62.87° (c= 5.5MG/.7ML, MeOH); MS (APPl) m/z 452.
EJEMPLO 247 Preparación de 4-í(4S)-2-Amino-4-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldehido A una mezcla racémica de 4-{2-am¡no-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-et¡l-1 H-pirrol-2-carbaldehido se separa por HPLC quiral para dar el producto del título, identificado por RMN y análisis de masa espectral. [a]D25= -73.0 (1% de solución en DMSO).
EJEMPLO 248 Preparación de (5S)-2-Amino-5-ri -(3-fluoropropil)-5-(2-oxopropil)-1 H-pirrol-3-W-5-r3-(2-fluoropirid¡n-3-¡l)fen¡n-3-metil-3.5-dih¡dro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(3-fluoropropil)-5-(2-oxopropil)-1H-pirrol-3-¡l]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-met¡l-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral para dar el producto del título como un sólido amarillo, pf 147-151 ° C identificado por RMN y análisis de masa espectral. [ ]D25= -78.0 (1% de solución en DMSO).
EJEMPLO 249 Preparación de (5S)-5-(5-acetil-1 -metil-1 H-propil-3-il)-2-amino-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-5-(5-acetil-1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-amino-3-metil-5-fenil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 5-(5-acetil-1-metiI-1H-pirrol-3-il)-2-amino-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel AD para dar los del título: Isómero A (5S), [a]D25 = -100.0 (1% de solución en DMSO); MS (APPl) m/z 311; e isómero B (5R), [a]D25 = +90.0 (1% de solución en DMSO); MS (APPl) m/z 311.
EJEMPLO 250 Preparación de (5S)-5-Amino-5-H -(4-fluorobutil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-¡n-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-M-(4-fluorobutil)-5-propionil-1H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenip-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(4-fluorobutil)-5-propionil-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel AD para dar los productos del título: Isómero A (5S), [a]D25= -72.2° (c = 1% de solución MeOH); e isómero B (5R), [a]D25 = +74.0 (1% de solución en DMSO). Ambos isómeros se identifican por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 251 Preparación de (5S)-2-Amino-5-ri -(ciclopropilmetil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-n-(ciclopropilmetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-¡p-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(ciclopropilmetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dih¡dro-4H-imidazol-4-ona separado por HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel AD para dar los productos del título: Isómero A (5S), [a]D25 = -72.2° (c= 1% de solución MeOH); e isómero B (5R), [a]D25= +79.0 (1% de solución en DMS0).Ambos isómeros se identifican por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 252 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-5-r5-prop¡onil-1-(4, 4, 4-trifluorobutilMH-pirrol-3-ip-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) v (5R)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡p-3-metil-5-r5-propionil-1-(4, 4, 4-trifluorobutil)-1H-pirrol-3-in-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil)-5-[5-propionil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel AD para dar los productos del título: Isómero A (5S), [a]D25= - 62.50° (c= 1% de solución MeOH); e isómero B (5R), [a]D25= +67.0 (1% de solución en DMSO).
Ambos isómeros se identifican por RMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 253 Preparación de (5S)-2-Amino-5-p -(2.2-difluoroetin-5-propionil-1 H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R.-2-Amino-5-r1-(2,2-difluoroetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(2,2-difluoroetil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel AD para dar los productos del título: Isómero A (5S), [a]D25= -78.0 (1%> de solución en DMSO); e isómero B (5R), [a] 25= (1%> de solución en DMSO). Ambos isómeros son identificados por TMN y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 254 Preparación de (A) (5S)-2-Amino-5-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fen¡n-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3.5-dihidro-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenin-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3.5-dihidro-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[3-(2-fluoro-p¡ridin-3-il)-feniI]-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-pirrol-3-il)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un Chíralpak AD, 0.46x25 cm; fase móvil hexano/ isopropanol 7/3 con 0.1 %> DEA y una proporción de flujo de 1.0 mUmin para dar los productos en antioméricos de título: Isómero A (5S), pf 99° C; [a]D= -78.4 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 445.2; 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6)d 0.73 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.41 (m, 3H) 7.53 (m, 1H), 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.19, (m, 1 H) e Isómero B: (5R), pf 99° C; [a]D = +77.1 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 446.2; 1H RMN (400 MHZ, DMS0-d6)d 0.73 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.92 (S, 3H), 4.13 (m, 2H), 6.60 (bs, 2H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.53 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.19, (m, 1 H).
EJEMPLO 255 Preparación de (5S)2-Amino-5ri-(3-fluoropropil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-¡p-5-r3-(2-fluorop¡ridin-3-¡l)fen¡n-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R) 2-Amino-5-ri-(3-fluoropropil)-5-propionil-1H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropir¡din-3-il)fen¡n-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(3-fluoropropil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC utilizando un Chiralpak AD, 0.46x25 cm columna; fase móvil hexano/ isopropanol 7/3 con 0.1% DEA y una proporción de flujo de 1.0 mL/min para dar los productos enantioméricos: Isómero A (5S), pf 102° C, [a]D= - 63.0 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 464.2; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6)d 0.97 (t, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 4.26 (m, 3H), 4.38 (m, 1H) 6.57 (bs, 2H), 7.02 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.41-7.42 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.98 (m, 1H), 8.12, (m, 1 H) e isómero B (5R), pf 102° C; [a]D= + 76.0 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 464.2; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6)d 0.97 (t, 3H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.92 (s, 3H) 4.26 (m, 3H), 4.38 (m, 1H) 6.57 (bs, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.41-7.42 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.98 (m, 1 H), 8.12, (m, 1 H).
EJEMPLO 256 Preparación de (5S)2-Amino-5-T, 1 -(2-fluoroetil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenip-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)2-Amino-5-p-(2-fluoroetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-in-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) Una mezcla racémica de 2-amino-5-[1-(2-fluoroetil)-5-propionil-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fen¡l]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando un quiralpak AD, 0.46 x 25 cm columna, fase móvil, hexana/isopropanol 7/3 con 0.1% DEA y una proporción de flujo de 1.0 mL/min para dar los productos de título enantiomerico: isómero A (5S), pf 110° C; [a]D = -69.6 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 450.2; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 0.81 (m, 1 H), 0.95-0.97 (t, 3H), 1.20 (m, 1 H), 2.70 (q, 2H), 2.93 (s, 3H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.58 (bs, 2H), 6.99 (s, 1 H), 7.05 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.57 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.20(m, 1 H) y B (5R) isómero, pf 105 ° C, [a]D = + 82.6 (c 1.0, MeOH); m/e (M-H)' 450.2; 1H RMN (400 MHZ, DM80-d6) d 0.81 (m, 1H), 0.95-0.97 (t, 3H), 1.20 (m, 1 H), 2.70 (q, 2H), 2.93 (s, 3H), 4.48-4.55 (m, 2H), 6.58 (bs, 2H), 6.99 (s, 1 H), 7.05 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 3H), 7.57 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.20, (m, 1H).
EJEMPLO 257 Preparación de 4-f (4S)-2-am¡no-4-r3-(2-fluoropiridina-3-il)fenip-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il)-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (A) y 4-f(4R)-2-amino-4-r3-(2-fluoropiridina-3-il)fenin-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-¡l>-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (B) Una mezcla racémica de 4-{2-amíno-4-[3-(2-fluoropiridina-3-il)fer metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo, se separa por HPLC quiral para dar los productos enantiomericos del título: isómero A (5S)25 pf 174-176° C; [a]D= -68.00 (c 1.0, MeOH); y isómero B (5R), pf-174-176° C, [a]D= + 60.2 (c 1.0, MeOH). Ambos isómeros se identifican por RNM y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 258 Preparación de 4-rí4S)-2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidina-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4.5-d¡hidro-1H-imidazol-4-in-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (A) v 4-f(4R)-2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidina-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4.5-dihidro-1H-imidazol-4-¡n-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pírrol-2-carboxilato de metilo(B) Una mezcla racémica de 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-p¡rimidina-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo se separa o HPLC quiral para dar los productos enantiomericos del título: isómero A (5S), pf 128-131 ° C; [a]D= -65.00 (c 1.0, MeOH); y isómero B (5R), pf 128-131° C, [a]D= + 73.20 (c 1.0, MeOH). Ambos isómeros se identifican por RNM y análisis de masa espectral.
EJEMPLO 259 Evaluación de afinidad de unión de BACE-1 de Compuestos de Ensayo Ensayos cinéticos fluorescentes Condiciones de ensayo final: 10 nM humano BACE1 (o 10 nM de Murino BACE1 , 1.5 de BACE2 humano), 25 µM de sustrato (WABC-6, PM 1549.6, de AnaSpec), amortiguador: 50 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS, a temperatura ambiente Na-Acetato de Aldrich, Cat.# 24,124-5, CHAPS de Research Organics, Cat de 25 1304C 1X, PBS de Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, sustrato péptido AbzSEVNLDAEFRDpa de AnaSpec, nombre de péptido: W ABC-6 Determinación de concentración del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRD a) concentración: ~ 25 mM de solución madre de hace en DMSO utilizando el peso del péptido y PM, y se diluye en -25 µM (1: 1 000) en 1 X PBS. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1 cm"1, la concentración del sustrato madre se corrige y el sutrato madre se almacena en alicotas pequeñas en -80°c .[sustrato madre] = ABS354nm * 1 Qß 1 8172 (en mM).
La extinción del coeficiente e354 pm se adapta del sustrato de péptido T ACE, que tiene el mismo par de fluorosforo.
Determinación de la concentración de encima madre: la concentración madre de cada enzima se determina por absorbancia a 280 nm utilizando un e de 64150 M"1cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1cm"1 para hBACE2 en 6 M de clorhidrato de Guanidinio (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. El coeficiente de extinción de e280 nm para cada enzima se calcula basado en la composición de aminoácidos conocidos y en coeficientes de extinción publicados para Trp (5.69 M"1 cm"1) y los residuos tyr (1.28 M"1 cm"1), (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de dilución v mezcla: volumen de reacción total: 100 µL. Inhibidor de soluciones 2X en amortiguador A(66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) se prepara , Dilución de encimas 4X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) se prepara, Se prepara 100 µM de dilución de sustrato en 1X PBS se prepara, y 50 µL de inhibidor 2X , 25 µL de 100 µM de sustrato se agrega a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), seguido inmediatamente por 25 µL 4X enzima (agregado a la mezcla de sustrato e inhibidor), y se inician las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de fluorescencia: las lecturas de ?ex 320 nm y ?em 420 nm se toman cada 40 segundos durante 30 min a temperatura ambienté y la pendiente lineal para la proporción de clivage de sustrato, se determina (V¡).
Cálculo de % Inhibición: % de Inhibición = 100 * (1- V¡ / v0) V¡: proporción de clivage de sustrato en la presencia de inhibidor. v0: proporción de clivage de sustrato en la ausencia de inhibidor.
Determinación 30 ICfin: % Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0p)) / (IC5Qn + l0p) (Modelo # 39 de LSW Tool Bar en Excel donde B es el % de inhibición del control encima, que debe ser cercano a 0.) % de Inhibición de representa vs. Inhibidor.
Concentración (l0) y los datos se ajustan a la ecuación anterior para obtener el valor IC50 y el número (n) Hill para cada compuesto. Se prefiere ensayar al menos 10 concentraciones de inhibidor diferentes.
Los resultados se muestran en la tabla XX Para La Tabla XX A = 0.01 µM-0.10µM B = 0.11µM-1.00µM C = >1.00µM TABLA XX EJEMPLO BASE-1 No IC50µM 1 B 2 B 3 A 10 4 A 5 A 6 A 7 B 8 B 9 A 15 10 A 11 B 12 A 13 A 14 B 16 B 18 B 20 19 B 20 A 21 B 25 30 EJEPLO BASE-1 No. IC5o:µM 22 B 23 B 24 A 25 A 26 B 10 27 B 29 A 31 B 32 A 33 A 34 A 15 35 B 36 C 37 A 38 B 39 A 20 40 A 41 B 42 A 43 A 44 A C 44 B A 25 45 A 46 A 52 B 53 B 54 B 30 55 B 58 C 59 C 68 A EJEMPLO BASE-1 No. IC50 µM 69 A 70 B ' 71 B 73 C 74 C 75 C 76 C 10 77 C 78 C 82 A 83 A 84 B 85 B 15 86 B 87 A 88 B 89 B 92 C 20 93 C 94 A 97 A 98 A 99 A 100 A 25 101 A 102 A 103 A 104 A 105 A 106 A 30 107 A EJEMPLO BASE-1 No. IC50µM 108 A 109 C 110 B 111 B 114 A 116 A 118 A 10 119A A 119 B B 120 - 121 A 122 A 123 A 15 124 B 125 A 26 B 127 B 128 C 20 129 B 130 B 131 A 132 A 133 A 134 B 25 135 B 136 B 137 A 138 A 139 B 30 140 A 141 B EJEMPLO BASE-1 No. IC50 µM 143 B 144 B 147 C 148 B 149 A 150 B 151 A 10 152 A 153 A 154 A 155 A 156 A 15 157 A 158 A 159 B 160 A 161 B 162 B 20 163 A 164 A 165 B 166 B 167 A 25 168 A 169 A 170 A 171 A 172 A 173 A 30 174 A 176 A ni > o < lO ? O < < < < < < < < C0 < < < < < < < < < < < < < < DQ < < < < < < LT) O O - UJ o < < o CO s> • M- CM CM L LO O LO O -

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula en donde W es CO, CS o CH2; X es N, NR, NO, S, SOm, O o CR9; Y es N, NR, NO, S, SOm, O o CR10; Z es C, N, NR, NO, S, SOm, O, CRu o CRnR?2 con la condición de que procedimiento lo menos uno de X, Y o Z pueden ser, N, NR, NO, S, SOm o O; m es 1 o 2; R es H o un alquilo C^Ce, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquílo C3-C8 o un grupo aril alquilo cada uno sustituido opcionalmente; i y R2 son cada uno independientemente H, COR14, CO2R?5 o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituidos; R3 es H, OR13 o un grupo alquilo con un CrC6, haloalquilo C-?-C6, alquenílo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o aril alquilo (C C6) cada uno sustituido opcionalmente; R , Rs, g y R-io son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR14, CO2R15, COR16, NR17R?ß, SOPNR19R20 o un grupo alquilo C^Ce, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo o cicloalquilo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; RB y R8 son cada una independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR21, NR22R23 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquílo C3-C8 cada uno sustituido opcionalmente; R7 es H, halógeno, NO2, CN, OR2 , NR25R26 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R11, R?2, R13, R? , Ris, Ríe, R2?, R2 , R27, R28 y R2g son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C Ce, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, o arilo cada uno sustituido opcionalmente; R17, Ríe, R19, R2o, R22, R23, R25, R26, R30, R31, R32 y R33 son cada uno independientemente H, COR34, SOpR35 o un grupo alquilo C C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente o R17, R-?8, o R19, R20,.o R22, R23, o R25 R26, o R30, R31, o R32, R33 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están sujetos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, o S; R34 es H, o un grupo alquilo C1-C6, haloalquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; y R35 es un grupo alquilo CrC6, haloalquílo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente; o un tautómero de estos, un esteroisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde W es CO; X es CR9; Y es CR10; y Z es NR o S.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde W es CO; X es N; Y es NR; y Z es O
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R es H o alquilo C C4.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R4 es CN o COR16.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R7 es fenilo o heteroarilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde RT y R2 son H.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R3 es metilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de lo siguiente: (5S)-2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-¡l)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1-propil-1H-p¡rrol-3-¡l)- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propíonil-1 -propil-1 H-pirrol-3-il)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-tien-2-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-3-metil-5-(3-p¡ridin-3-ilfenil)-5-tien-3-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-tien-2-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(2',5'-difluoro-1 , 1 '-bifenil 3-¡l)-3-metíl-5-tien-3-il-3,5-dihidro-4H-ímidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[3-metil-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H-pirazol- 4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-met¡l-5-[5-metil-1 -(2,2,2-trifluoroet¡I)-1 H-pirazol- 4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-5-(1-¡sobutil-1H pirazol-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-¡sobutil-1 H-pirazol-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-butil-1 H-pirazol-4-il)-3-metil-5-(3-pir¡midin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol- 4-ona; 2-Amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 H-p¡razol- 4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-met¡l-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-4-¡l]- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-1 H-pirazol-4il)-5-(4-fluoro-3-pirim¡din-5-ilfenil)-3-metil-3,5-dih¡dro-4H- imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5- dihídro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(5-butiltien-2-il)-3-metil-5-fenil-3,5-d¡hidro-4H-imidazol-4-ona; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-4-il]-1- (2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[(4S)-2-am¡no-4-(4-fluoro-3-pirímidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-¡midazol-4- il]-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pírrol-2-carboxiIato de metilo; 4-[(4R)-2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-¡lfen¡l)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4- il]-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-p¡rimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1- (2,2,2-trífluoroetil)-1 H-pirrol-2-carbox¡lato de metilo; 4-{2-am¡no-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropirídin-3-il)feniI]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol- 4-¡l}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol- 4-il}-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol- 4-ÍIJ-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol- 4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de ¡sopropilo; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropir¡din-3-iI)fenil]-3-metil- 3,5-dihídro-4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4 [4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metíl-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- imidazol-4-il}-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{(4R)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- imidazol-4-íl}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[4-etox¡-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4- il}-1 -etil-N-metiI-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-[2-amino-4-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-im¡dazol-4-il]-1- (2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de isopropilo; N-{3-[2-amino-4-(1-etil-5-prop¡onil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4- il]-fenil}-butiramida; N-{3-[2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4- il]-fenil}-propionamida; N-{3-[2-amino-4-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-imidazoI-4- il]-fenil}-2-metoxí-acetamida; 2-amino-5-(1-etil-5-prop¡onil-1 H-pirrol-3-il)-3-metíl-5-(3-propoxifenil)-3,5-dih¡dro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-5-[3-(pentiloxi)fenil]-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(3,3-dimetílbutoxi)fenil]-5-(1 -etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoroetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dih¡dro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-butoxifenil)-5-(1-etil-5-prop¡onil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-3-metil-3,5- dihidro-4H-ímidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-etil-5-prop¡onil-1 H-pirrol-3-il)-5-(3-isobutoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 4-{3-[2-Amino-4-(1-etil-5-propíonil-1 H-pirrol-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-H-¡midazol-4- il]fenoxi}butanenitrilo; 2-Amino-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[1 -(3-metilbutil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-il]- 3,5-dihidro-4H-imídazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-(3-fluoropropil)-5-propionil-1 H-pirrol-3-¡l]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)feníl]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1-propíl-1H-pirroI-3-¡l)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-(5-propionil-1 H-p¡rrol-3-il)-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; (5S)-2-Am¡no-5-(1-etil-5-propionil-1 H-p¡rrol-3-¡l)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Am¡no-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 5-(5-Acetil-1-etil-1H-p¡rrol-3-¡l)-2-amino-5-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- imidazol-4-il}-1-(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{(4R)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-iI)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- imidazol-4-il}-1 -(2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 - etil-N-metil-1 H-pírrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-imidazol-4-il}-N,1- dietil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1- etil-N-propil-1H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-¡midazol-4-¡l}-N- butil-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropíridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1- etil-N-isopropil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Am¡no-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-N- ciclopentil-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 2-Amino-5-[1 -eti l-5-( p i peri d i n- 1 -ilcarbonil)-1 H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazoI-4-ona; 2-Amino-5-[1-etil-5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrol-3-¡l]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1- etil-N,N-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxamida; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 - etil-N-(4-fluorobencil)-1H-pirrol-2-carboxamida; 5S)-2-Amino-5-(1-etil-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-{(4S)-2-amino-4-[4-fluoro-3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H- imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; (5S)-5-(5-Acetil-1-et¡l-1 H-pirrol-3-¡l)-2-am¡no-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-et¡l-5-(metilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3- metil-3,5-dihidro-4H-im¡dazol-4-ona; 4-[2-amino-1-met¡l-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-4,5-d¡h¡dro-1H-imidazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il}-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(6-fluoropirídin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(2- fluoroetíl)-1 H-pirrol-2-carboxílato de metilo; 4-[2-amino-4-(2',5'-difluorobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3',5'-d¡fluorobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3'-c¡anobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-am¡no-4-(5'-c¡ano-2'-fluorobifen¡l-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-im¡dazol-4-il]-1- (2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3'-metoxibifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-díhidro-1 H-imidazoI-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-1-metil-5-oxo-4-[3'-(tr¡fluorometoxi)bifeni1-3-il]-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1- (2-fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-[2-amino-4-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-¡midazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 4-{2-amino-4-[3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1- (2-fluoroetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metil; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H-pirrol- 2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -(2-fluoroetíl)- 1 H-pirroI-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metíl-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-imidazol-4-il]-1-propil-1 H-pirrol- 2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -metil-1 H- pirrol-2-carbonitr¡Io; 4-{2-Am¡no-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-im¡dazol-4-il}-1- metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-cloro-5-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4- il}-1 -metil-1 H-pírrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1-(2- fluoroetil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo; 4-[2-Amino-1-metil-5-oxo-4-(3-pirimidin-5-ilfenil)-4,5-díhidro-1 H-imidazol-4-il]-1-prop¡l-1H- pirrol-2-carbonítrilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1- propil-1 H-pirrol-2-carbon¡trilo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluorop¡rídin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-d¡hidro-1H-imidazol-4-il}-1-(2- fluoroetil)-1 H-pírrol-2-carbonitr¡lo; 4-{2-Amino-4-[3-(2-cloro-5-fluorop¡ridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4- il}-1 -propil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(5-Acetil-1H-pirrol-3-il)-2-amino-5-(3-bromofenil)-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-¡l}-1- etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 H-pirrol-2- carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-1 -etil-1 H-pirrol-2- carbaldehído; 4-[2-Amino-4-(3-bromofenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihídro-1 H-imidazol-4-il]-1 -(2-fluoroetil)- 1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1- etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1-(2- fluoroetil)-1 H-pirroI-2-carbaldehído; 2-Amino-5-[5-[(dietilamino)met¡l]-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3- ¡l)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-{1-(2-fluoroetil)-5-[(isopropílamino)metil]-1H-pirrol-3-il}-5-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazoI-4-ona; 2-Amino-5-[1-(2-fluoroetil)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-p¡rrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-3-metil-3,5-díhidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[5-[(dimetilamino)metil]-1-(2-fluoroetil)-1H-pirrol-3-il]-5-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[5-[(dimetilamíno)metil]-1-(2-fluoroet¡l)-1 H-pirroI-3-il]-5-[3-(2-fluoropir¡din-3- il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[1-etil-5-(1-hidroxipropil)-1 H-pirrol-3-¡l]-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; Clorhidrato de O-metiloxima de 4-{2-Amino-4-[3-(2-fluoropiridin-3-íl)fenil]-1-metil-5-oxo- 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il}-1 -etil-1 H-pirrol-2-carbaldehído; 2-Am¡no-5-(1-etil-5-propionil-1H-pirrol-3-il)-5-[3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenil]-3-metil-3,5- dihidro-4H-ímidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3-bromofenil)-5-(1-etil-5-propionil-1H-pírrol-3-il)-3-met¡l-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; (5S)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-met¡l-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetiI)-1H- pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-Amino-5-[3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenil]-3-metil-5-[5-propion¡l-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(1-et¡l-5-propionil-1 H-pirrol-3-il)-3-metil-5-(3-pirimídin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3,-metoxib¡fenil-3-¡l)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirroI-3-il]- 3,5-dihidro-4H-ímidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3',5'-d¡fluorobifenil-3-il)-3-metil-5-[5-propion¡i-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pírrol-3- il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3'-clorob¡fenil-3-il)-3-metil-5-[5-propionil-1-(2I2,2-tr¡fluoroetil)-1H-pirrol-3-il]- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-(3'-cloro-4'-fluorobifenil-3-il)-3-metil-5-[5-prop¡onil-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1H- pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 3'-{2-Amino-1-metil-5-oxo-4-[5-propionil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-3-il]-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il} bifenil-3-carbonitrilo; 2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-metil-5-[5-prop¡on¡l-1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 H-pirrol-3- il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-Amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il) fenil]-3-metil-5-[5-propioníl-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirrol-3-il]-3,5-dihídro-4H-im¡dazol-4-ona; 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[5-propion¡l-1-(2.2,2-tr¡fluoroetil)-1 H- pirrol-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; un tautómero de estos; un esteroisómeros de estos; y una sal farmacéuticamente aceptables de estos.
10. Un método para el tratamiento de una enfermedad o del desorden asociado con actividad BACE excesiva en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o desorden se selecciona del grupo que consiste de: de enfermedad de Alzheimer; daño cognitivo; síndrome Down; HCHWA-D; declinación cognitiva; demencia senil; angiopatía amiloide cerebral; y un desorden neurodegenerativo. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o desorden se caracteriza por la producción de depósitos ß-amiloides o enmarañamiento neurofibrílar. Un método para modular la actividad del BACE que comprende poner en contacto un receptor de este con una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en una paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
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