MX2008000276A

MX2008000276A - Uso de activadores de guanilato ciclasa solubles para el tratamiento contra dano por reperfusion.

Info

Publication number: MX2008000276A
Application number: MX2008000276A
Authority: MX
Inventors: Johannes-Peter Stasch; Thomas Krahn; Wolfgang Thielemann; Gerrit Weimann
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-07-06
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2008-03-19
Also published as: RU2432948C2; KR20080033238A; RU2008103549A; DE102005031576A1; ZA200800025B; AU2006286896A1; WO2007025595A1; BRPI0612685A2; IL188584A0; US20090298822A1; JP2009500365A; CN101257901A; EP1901730A1; CA2614088A1

Abstract

La presente invencion se relaciona con el uso de compuestos para la manufactura de un producto/medicamento farmaceutico para la profilaxis y/o tratamiento contra el dano de reperfusion.

Description

USO DE ACTIVADORES DE GUANILATO CICLASA SOLUBLES PARA EL TRATAMIENTO CONTRA DAÑO POR REPERFUSION DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de compuestos para la manufacturación de un producto/medicamento farmacéutico para la profilaxis y/o tratamiento contra daño por reperfusión. En general, el daño por reperfusión se presenta después del término de un periodo isquémico prolongado, por ejemplo, como consecuencia de los metabolitos tóxicos que invaden y se acumulan después de la restauración del flujo sanguíneo y/o de la liberación masiva de iones de calcio en las células excitadas . Este daño a menudo se presenta después de las oclusiones vasculares, específicamente después de las oclusiones arteriales agudas, cuando está careciendo una circulación colateral de compensación (los llamados infartos) . Las formas mejor conocidas son el infarto al miocardio e infarto cerebral (ataque) . Mientras que la restauración temprana del flujo sanguíneo por una trombólisis después de que la isquemia temporal puede prevenir o reducir el grado del daño celular (ataque de infarto) , sin embargo, la reperfusión puede causar un cierto grado de disfunciones, por ejemplo, del corazón o muerte celular. Por lo tanto, es de gran valor clínico encontrar medicamentos que mantengan la REF.: 188975 función normal, por ejemplo, del corazón durante la reperfusión y durante los diferentes tipos de cirugía cardiaca. Es conocido que el daño por reperfusión isquémica y el daño celular asociado con el mismo se presentan, por ejemplo, en asociación con: infarto al miocardio, reemplazamiento de los vasos arteriales coronarios, especialmente la cirugía del corazón de tórax abierto, angina, enfermedades oclusivas vasculares periféricas, ataque, transplantes de tejido y órganos (por ejemplo, corazón, hígado, riñon, pulmón) , cirugía general, insuficiencia renal aguda e hipertensión de órganos (por ejemplo, pulmón, corazón, hígado, intestino, páncreas, riñon, extremidades o cerebro) . Es conocido que los mecanismos (por ejemplo, sustancias de liberación de NO) que conducen a un aumento en el cGMP del mensajero intracelular, también puede conducir a una reducción en el daño por reperfusión si el tratamiento con estas sustancias se inicia antes o, en algunos casos, durante el periodo isquémico. El uso antes de un periodo isquémico en general se conoce como profilaxis/protección y/o preacondicionamiento e incluye la protección celular, especí-ficamente la protección de células excitadas (por ejemplo, células nerviosas y de músculos) . El tratamiento contraspués de un periodo isquémico se refiere correspondientemente a un post-acondicionamiento.

Los niveles elevados de cGMP pueden conducir a la protección de las células, tejidos y órganos del daño por reperfusión. La activación (agonistas) de la guanilato ciclasa soluble conduce a un aumento en el cGMP del mensajero intracelular. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de la invención, activadores de guanilato ciclasa solubles (compuestos de las fórmulas I a IV) son especialmente apropiados para la manufactura de sustancias/medicamentos farmacéuticos para la profilaxis y/o tratamiento y la limitación del daño por reperfusión en mamíferos, especialmente en los humanos. El compuesto (I) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (I) , la preparación y uso del mismo como farmacéutico se ha descrito en WO 01/19780. El compuesto (II) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (II) , la preparación y uso del mismo como farmacéutico se ha descrito en WO 00/06569. El compuesto (III) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (III) , la preparación y uso del mismo como farmacéutico se ha descrito en WO 00/06569 y WO 02/42301. El compuesto (IV) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (IV) , la preparación y uso del mismo como farmacéutico se ha descrito en WO 00/06569 y WO 03/095451. El compuesto (IVa) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (IVa) , la preparación y uso del mismo como farmacéutico se ha descrito en WO 00/06569 y WO 03/095451. El compuesto (V) corresponde a la siguiente fórmula: El compuesto (VI) corresponde a la siguiente fórmula: Los compuestos (V) y (VI) la preparación y uso de los mismos como farmacéuticos se han descrito en WO 00/02851. La presente invención se relaciona con el uso de los compuestos de las fórmulas (I-VI) y las sales, hidratos, hidratos de las sales de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento contral daño por reperfusión. Una modalidad de ejemplo adicional de la presente invención incluye el procedimiento para la profilaxis y/o tratamiento contral daño por reperfusión usando por lo menos uno de los compuestos de las fórmulas (I-VI) . La presente invención se relaciona además con farmacéuticos que comprenden por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos uno o más ingredientes activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis contra los trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención pueden tener efectos sistémicos y/o locales . Pueden administrarse para este propósito en una manera apropiada, tal como por ejemplo, por la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica o como un implante o stent. Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación apropiadas para estas rutas de administración. Las formas de administración apropiadas para la administración oral son las que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica y liberan los compuestos de la invención de una manera rápida y/o modificada, y que contienen los compuestos de la invención en la forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo, con recubrimientos que son resistentes al jugo gástrico y se disuelven lentamente o son insolubles, y que controlan la liberación del compuesto de la invención) , tabletas que se desintegran rápidamente en la boca, o películas/microplacas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o suave) , tabletas recubiertas con azúcar, granulos, pelotillas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede llevarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de una absorción (por e emplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal) . Las formas de administración para la administración parenteral son, entre otras cosas, inyección y preparaciones de infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles . Ejemplos apropiados para las otras rutas de administración son las formas medicinales por inhalación (entre otras cosas, inhaladores en polvo, nebulizadores) , gotas nasales, soluciones, atomizaciones; tabletas para la administración lingual, sublingual o bucal, películas/microplacas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como, por ejemplo, parches) , leche, pastas, espumas, polvos pulverizados, implantes o stents. Los compuestos de la invención pueden convertirse en las formas de administración establecidas . Esto puede llevarse a cabo de una manera conocida per se, mezclando con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Estos excipientes incluyen, entre otras cosas, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos) , emulsificantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán) , aglomerantes (por e emplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina) , estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como por ejemplo, óxidos de hierro) y enmascaradores del olor y/u olores . La presente invención se relaciona además con medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la invención, normalmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados, y con el uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente. En general, se ha probado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0.01 a 5000 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.5 a 1000 mg/kg, del peso corporal por día para alcanzar los resultados efectivos . Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las cantidades establecidas, en particular como una función del peso corporal, la ruta de administración, el comportamiento individual hacia el ingrediente activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo durante el cual la administración se lleva a cabo. De esta manera, en algunos casos, puede ser suficiente hacer esto con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe excederse el límite superior establecido. Cuando se administran cantidades más grandes, puede ser recomendable dividirlas en una pluralidad de dosis simples durante el día. Las formulaciones además pueden comprender, apropiadas para la intervención, una sustancia activa entre 0.1 y 99% de ingrediente activo, de una manera apropiada 25-95% en el caso de tabletas y cápsulas y 1-50% en el caso de formulaciones líquidas, es decir, el ingrediente activo debería estar presente en cantidades suficientes para lograr el intervalo de dosificación establecido. Una modalidad ejemplar adicional de la presente invención es el uso de una combinación de uno o más de los compuestos de la invención con una o más de otras sustancias. Las combinaciones de sustancias apropiadas son, por ejemplo, sustancias que se usan para la profilaxis y/o tratamiento contra infartos y daño por reperfusión. En este aspecto, a manera de ejemplo y de preferencia, son sustancias que elevan cGMP, tales como sustancias que liberan NO, inhibidores de fosfodiesterasas, trombolíticos y agonistas de adenosina.

SECCIÓN EXPERIMENTAL: Reducción del ata?pae de infarto y daño por reperfusión en el corazón aislado administrando un activador dependiente de NO de guanilato ciclasa soluble La determinación del ataque de infarto y el procedimiento para el experimento sigue el método descrito por Zhang et al., en J. Cardiovasc. Pharmacol. 42, 764-771, 2003. Conejos de ambos sexos de la cría Nueva Zelanda blancos (2-3 kg de peso corporal) se anestesiaron con pentobarbital sódico (30 mg/kg i.v.) y se oxigenaron. Después de un procedimiento quirúrgico, el corazón aislado se transfirió rápidamente en una instalación Langendorff. El corazón aislado en este caso se fija a la raíz aórtica y se somete a perfusión retrógrada con un amortiguador de Krebs que consiste de (en mM) : NaCl 118.5; KCl 4.7; MgS04 1.2; KH2P04 1.2; NaHC03 24.8; CaCl2 2.5 y glucosa 10. El amortiguador se gasifica con una mezcla de 95% de 02 y 5% de C0 a un pH de 7.35-7.45 y una temperatura de 38°C. Todos los corazones fueron capaces de equilibrarse durante por lo menos 30 minutos antes del inicio del protocolo de prueba. El ataque de infarto se determinó al final del experimento removiendo rápidamente el corazón aislado del equipo Langendorff. Después de la etapa de lavado en solución salina fisiológica, la arteria coronaria se cerró nuevamente y se sometió a infusión con microesferas fluorescentes en el corazón para demostrar la zona de riesgo o el área isquémica como el tejido no fluorescente. Después de que el corazón se había pesado y congelado por inmersión, pudo cortarse en cortes de 2 mm de espesor. Estos cortes se incubaron en 1% de cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) en amortiguador de fosfato de sodio a 37°C durante 20 minutos. El tejido viable se tiñe de rojo oscuro durante esto, mientras qµe el tejido necrótico no se tiñe y parece café. Todos los corazones (en cada caso n = 6 por grupo) se sometieron a urna isquemia de 30 minutos por ligadura coronaria y una fase de reperfusión de 120 minutos. Los corazones de control se sometieron únicamente a una isquemia y reperfusión. En el grupo de tratamiento, los corazones se sumergieron con el activador no-independiente de guanilato ciclasa soluble. La conclusión puede resumirse como el hecho de que los activadores de guanilato ciclasa soluble son apropiados para reducir la intensidad de infarto y disminuir el daño por reperfusión. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de los compuestos de las fórmulas (I-VI): y las sales, hidratos, hidratos de sales de los mismos para la manufactura de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento contra el daño por reperfusión.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde que el medicamento se usa para la forma de dosificación oral .
3 . El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde que el medicamento se da intravenosamente .
4 . El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el medicamento es preventivo .
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento se usa para la profilaxis y/o tratamiento contral daño por reperfusión.
6. Una composición farmacéutica para el tratamiento contral daño por reperfusión, caracterizada porque comprende por lo menos una sustancia como se describe de conformidad con la reivindicación 1.
7 . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 , caracterizada porque comprende además un medicamento seleccionado del grupo de inhibidores de fosfodiesterasas , trombolíticos y agonistas de adenosina .