[go: up one dir, main page]

MX2007016533A - Inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents

Inhibidores de tirosina cinasa.

Info

Publication number
MX2007016533A
MX2007016533A MX2007016533A MX2007016533A MX2007016533A MX 2007016533 A MX2007016533 A MX 2007016533A MX 2007016533 A MX2007016533 A MX 2007016533A MX 2007016533 A MX2007016533 A MX 2007016533A MX 2007016533 A MX2007016533 A MX 2007016533A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzo
pyridin
methyl
pyrazol
cyclohepy
Prior art date
Application number
MX2007016533A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan R Young
Christopher J Dinsmore
James P Jewell
Jason D Katz
Michelle R Machacek
Ryan D Otte
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of MX2007016533A publication Critical patent/MX2007016533A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 5H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina, que son utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con actividad de MET, y para inhibir la tirosina cinasa de receptor MET; la invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procedimientos para usarlos para tratar el cancer en mamiferos.

Description

DNH8BID0RES DE TSROSINA CD^EASA ECEDENTES DE LA INVE^CDOÍ Esta ¡nvención se refiere a compuestos 5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]-piridina que son inhibidores de tirosina cinasas, en particular a la tirosina cinasa de receptor MET, y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, por ejemplo, cáncer, hiperplasias, reestenosis, hipertrofia cardíaca, trastornos inmunes e inflamación. Recientemente, los miembros de la familia proto-oncogénica de MET, una subfamilia de tirosina cinasas de receptor, han llamado la atención sobre la asociación entre la invasión y la metástasis. La familia de MET, incluyendo MET (también denominado c-Met) y receptores RON, pueden funcionar como oncogenes como la mayoría de las tirosína cinasas. Se ha demostrado que MET se sobreexpresa y/o muta en diversos cánceres. Se han detectado en diversos tumores sólidos varias mutaciones que activan MET, muchas de las cuales se encuentran en el dominio de tirosina cinasa, y están implicadas en la invasión y metástasis de células tumorales. El proto-oncogen de c-Met codifica la tirosina cinasa de receptor MET. El receptor MET es un complejo dimérico glicosilado de 190 kDa compuesto por una cadena alfa de 50 kDa unida a por enlaces disulfuro a una cadena beta de 145 kDa. La cadena alfa se encuentra e?tracelularmente mientras que la cadena beta contiene transmembrana celular y dominios citosódicos. MET se sintetiza como precursor y se escinde proteolíticamente para producir subunídades alfa y beta maduras. Representa similitudes estructurales con semaforinas y plexinas, una familia de lígandos-receptores que está implicada en la interacción célula-célula. Se sabe que la estimulación de MET mediante el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF/SF) da lugar a una plétora de efectos biológicos y bioquímicos en la célula. La activación de la señalización de c-Met puede conducir a una amplia gama de respuestas celulares incluyendo proliferación, supervivencia, angíogénesis, curación de heridas, regeneración de tejidos, cicatrización, motilidad, invasión y morfogénesis ramificante. La señalización de HGF/MET también desempeña un papel importante en el crecimiento invasivo que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluyendo cartílago, hueso, vasos sanguíneos y neuronas. En múltiples tumores sólidos y en algunos cánceres hematológicos se han descrito bien diversas mutaciones de c-Met. Los ejemplos de mutación de c-Met prototípica se observan en carcinoma renal papilar humano hereditario y esporádico (Schmidt, L. y col., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). Otros ejemplos presentados de mutaciones de c-Met incluyen cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas metastásicos de células escamosas de cabeza y cuello y cánceres gástricos. Se ha demostrado que HGF/MET inhibe la anoikis, muerte celular programada inducida por suspensión (apoptosis), en células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. La señalización de MET está implicada en diversos cánceres, especialmente renales. Se ha establecido el nexo entre MET y e! cáncer colorrectal. Además, cuando se compara con el tumor primario, el 70% de la metástasis hepática de cáncer colorrectal mostró una sobree?presión de MET. MET también está implicada en glioblastoma. La e?presión del MET en gliomas se correlaciona con el grado de glioma, y un análisis de las muestras tumorales humanas demostró que los gliomas malignos tienen un contenido de HGF 7 veces mayor que los gliomas de grado bajo. Muchos estudios han demostrado que los gliomas humanos coexpresan frecuentemente HGF y MET y que los niveles altos de la expresión se asocian con la progresión maligna. Se demostró además que HGF-MET puede activar Akt y proteger líneas celulares de glioma a partir de la muerte apoptótica, tanto in vitro como in vivo. RON comparte una estructura similar, caractepsticas bioquímicas y propiedades biológicas con MET. Los estudios han demostrado una sobreexpresión de RON en una fracción significativa de carcinomas de mama y adenocarcinomas colorrectales, pero no en epiteliales de mama normales o en lesiones benignas. Los experimentos entrecruzados han demostrado que RON y MET forman un complejo no covalente en la superficie celular y que cooperan en la señalización intracelular. Los genes ROM y MET se coexpresan significativamente en la motilidad e invasión de células cancerosas de ovario. Esto sugiere que la co-e?presión de estos dos receptores relacionados puede conferir una ventaja selectiva a las células de carcinoma de ovario durante el comienzo o el desarrollo del tumor. Recientemente se han publicado varios análisis sobre MET y su función como oncogen: Cáncer and Metástasis Review 22:309-325 (2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925 (2003); Nature Re views/Cancer 2:289-300 (2002). Como la desregulación de la señalización de HGF/MET ha estado implicada como factor en la tumorigénesis y en el desarrollo de la enfermedad en muchos tumores, deben investigarse diferentes estrategias para la inhibición terapéutica de esta importante molécula de RTK. Los inhibidores de molécula pequeña específicos contra la señalización de HGF/MET y contra la señalización de RON/MET tienen un valor terapéutico importante para el tratamiento de cánceres en los que la actividad de MET contribuye al fenotipo invasivo/metastásico.
BREVE DESCRÍPCIO^ DE La presente invención se refiere a derivados de 5H-[benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridina, que son útiles para el tratar enfermedades proliferativas celulares, para tratar trastornos asociados con actividad de MET y para inhibir la tirosina cinasa de receptor MET. Los compuestos de la invención pueden ilustrarse mediante la fórmula I: DESCR8PCITN DETALLADA DE LA HNVENCH0IN1 Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de tirosina cinasas, en particular la tirosina cinasa de receptor MET, y se ilustran mediante un compuesto de Fórmula I: o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: una línea discontinua representa un doble enlace opcional; a es independientemente 0 ó 1 ; b es independientemente 0 ó 1 ; m es independientemente 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre arilo, heterociclilo, y NR10R1 1 ¡ estando dicho grupo arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre Rd; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-C(=O)alquilo C1-6, -O-arilo, S(O)mRa, - C(=O)NR10R11 , -NHS(O)2NR10R11 y NR10R11 , estando cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre Rd; Rd es independientemente: (C=O)aObalquilo C1-C10, (C=O)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=O)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=O)bNRl?Rl 1 , S(O)m a, S(O)2NR10R11 , OS(=O)Ra, o?o, CHO, (N=O)R10R1 1 , O (C=O)aObcicloalquilo C3-C8, estando dichos grupos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R9; O R9 se selecciona independientemente entre: (C=O)aObalquilo (C1-C10), Obperfluoroalquílo (C1-C3), o?o, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), (C=O)aObcicloalquilo (C3-C6), (C=O)aObalquilen (C0-C6)-arilo, (C=O)aObalquilen (C0-C6)-heterociclilo, (C=0)aObalquilen (C0-C6)- N(Rb)2, C(0)Ra, alquilen (C0-C6)-C?2Ra, C(O)H, alquilen (C0-C6)-C?2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, y S(O)2NR10R1 1 ¡ estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre Rb, OH, alco?i (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, O(C=O)alquilo C1-C6, oxo, y N(Rb)2; o R10 y R11 se seleccionan independientemente entre: H, (C=O)Obalquilo C1-C10, (C=0)Obcicloalquilo C3-C8, (C=O)Obarilo, (C=O)Obheterociclilo, alquilo C1-C10, arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, S?2Ra, y (C=0)NRb2, estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre Rd, o R10 y R11 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre R9; Ra se selecciona independientemente entre: alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo, -alquilen (C1-C6)-arilo, heterociclilo y -alquilen (C1-C6)-heterociclilo; y Rb se selecciona independientemente entre: H, alquilo (C1-C6), arilo, -alquilen (C1-C6)-arilo, heterociclilo, -alquilen (C1-C6)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C6), (C=O)0-alquilo C1-C6, (C=O)alquilo C1-C6 o S(0)2Ra. Los ejemplos específicos de la presente ¡nvención incluyen: 3-fen¡l-7-vinil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]p¡r¡d¡n-5-ona; 7-et¡l-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]p¡ridin-5-ona; 7-[(2,4-dimeto?ibencil)amino]-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-amino-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-5-?[r?a; 2-hidro?i-?/-(5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]c¡clohepta[1 ,2-£)]piridin-7-il)propanamida; ?/-metil-5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-carboxamida; 7-isobutil-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-í)]piridin-5-ona; ?/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-?]pír¡d¡n-7-il)metanosulfonamida; ?/-[5-o?o-3-(3-tienil)-5/- -benzo[4,5]cíclohepta[1 ,2-b]pirid¡n-7-iljmetanosulfonamida; 7-(isopropilamino)-3-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona; ? -[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-?/-metil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿}]piridin-7-il]sulfamida; ?/-[(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmetil]-?/-metil-A/,-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]pirídin-7-¡l]sulfamida; ?/-[1 ,4-dioxan-2-ilmetil]-?/-metil-?/'-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]sulfamida racémica; ?/-metil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿?]piridin-7-il]-A/-(tetrahidrofuran-3-il)sulfamida; ?/-metil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]-?/-({3f?}-tetrahidrofuran-3-il)sulfamida; ?/-metil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-7-il]-?/-({3S}-tetrahidrofuran-3-il)sulfamida; ?/-(5-oxo-3-piridin-4-il-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£)]piridin-7-il)metanosulfonamida; ?/-[5-oxo-3-(1/-/-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿}]piridin-7-il]metanosulfonamida; ?/-[5-o?o-3-(1 ,3-tiazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-í)3piridin-7-¡l]metanosulfonamida; ?/-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-D]piridin-7-il]metanosulfonamida; ?/-[5-o?o-3-(1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]c¡clohepta[1 ,2-/b]piridin-7-il]metanosulfonamida; ?/-(3-{1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; /V-{3-[1 -(2-morfolin-4-íl-2-o?oetil)-1 H-pirazol-4-il]-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]píridin-7-il}metanosulfonamida; /V-(4-{7-[(metilsulfonil)amino]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida; ?/-[3-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿»]piridin-7-il]metanosulfonamida; ?/-{3-[1-(3,3-dimetil-2-o?obutil)-1/-/-pirazol-4-il]-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-7-il}metanosulfonamida; A/-[2-(1-metilpirrolid¡n-2-il)etil]-3-{7-[(met¡lsulfonil)amino]-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-3-il}benzamida; ?/,?/-dimetil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿»]piridin-7-il]sulfamída; 7-(5-metil-1 ,1-dióxido-1 ,2, 5-tiadiazolidín-2-il)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-[(2,4-dimeto?ibencíl)amino]-3-(3-t¡enil)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]piridin-5-ona; 7-amino-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 , 2-¿>]piridin-5-ona; 7-[(2,4-dimeto?ibencil)amino]-3-(1 /-/-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ]piridin-5-ona; ?/-metil-?/'-[3-( 1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]-A/-(tetrahidrofuran-3-il)sulfamida; 7-[(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilmetil)amino]-3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-{[(1-metil-5-o?opirrolidin-2-il)metil]amino}-3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]pirid¡n-5-ona; ?/-metil-/V-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-7-il]-?/-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)sulfamida; ?/-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-íl)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 , 2-b]piridin-7-il]-/V-(tetrahidrofuran-3-il)sulfamida; A/-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-bJpiridin-7-il]morfolin-4-sulfonamida; A/-[3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-7-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; ?/-(3-morfolin-4-il-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]pir¡din-7-il)metanosulfonamida; ?/-(3-anil¡no-5-o?o-5 -/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il)metanosulfonamida; ?/-[3-(ciclohexílamino)-5-oxo-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]metanosulfonamida; ?/-[5-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-íl]metanosulfonamida; ?/-(2,4-dimeto?ibencil)-A/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il)etilensulfonamida; ?/-(5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il)etilensulfonamida; ?/-(5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il)-2-pirrolidin-1-iletanosulfonamida; [3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 , 2-b]piridin-7-il]amidofosfato de dimetilo; 7-[(1 R)-1 -hidroxietil]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-[(1 S)-1-hidroxietil]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]píridin-5-ona; 7-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-¡l)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-(2-hidro?ietil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-(1 ,2-dihidroxietíl)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-[(1 /?)-1-metoxietil]-3-(1 -metil-1 H-pírazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]pír¡din-5-ona; 7-[( 1 S)- 1 -metoxietil]-3-( 1 -metil- 1 tt-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 4-[2-(3-cloro-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 I2-b]piridin-7-il)-2-hidro?ietil]piperazin-1-carbo?ilato de rere-butilo; 4-{2-hidro?i-2-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo; 7-(1-hidroxi-2-piperazin-1-iletil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más, los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos indicados anteriormente e?cepto para los siguientes compuestos: o un estereoisómero de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compuestos, John Wiley y Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, incluyéndose todos estos estereoisómeros en la presente invención. Además, los compuestos descritos en este documento pueden e?istir en forma de tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden incluirse dentro del alcance de la invención, aunque sólo se represente una estructura tautomérica. Se entiende que se pueden incorporar uno o más átomos de silicio (Si) en los compuestos de la presente invención en el lugar de uno o más átomos de carbono por parte de un especialista habitual en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. El carbono y el silicio difieren en sus radios covalentes lo que lleva a diferencias en la distancia del enlace y en la disposición estérica cuando se comparan enlaces análogos con elementos de C y elementos de Si. Estas diferencias llevan a cambios leves en el tamaño y forma de los compuestos que contienen silicio cuando se compara con el carbono. Un especialista habitual en la técnica entenderá que las diferencias en tamaño y forma dan lugar a cambios leves o drásticos en la potencia, solubilidad, falta de actividad diana, propiedades de envasado, etc..(Diass, J. O. y col. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558). Cuando cualquier variable (por ejemplo, R7, Rd, R , etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente de cualquier otro caso. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos de los sustituyentes representan que el enlace indicado puede unirse a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillos es policíclico, se entiende que el enlace esta unido únicamente a cualquiera de los átomos de carbono adecuados del anillo pro?imal. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un especialista en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos que se indican a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido por sí mismo con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre que se dé como resultado una estructura estable. La expresión "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" debería entenderse como equivalente a la e?presión "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en dichos casos otra modalidad tendrá de cero a tres sustituyentes. Como se usa en este documento, el término "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados, alífáticos, saturados, de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10, como en "alquilo C1-C10) se define para incluir grupos que tienen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una organización lineal o ramificada. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C10" incluye específicamente metilo, etilo, r?-propílo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, /-butilo, pentilo, he?ilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y así sucesivamente. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado, alifático, saturado, monocíclico, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciciohe?ilo y así sucesivamente. En una modalidad de la invención, el término "cicloalquilo" incluye los grupos descritos justo antes y además incluye grupos hidrocarbonados, alifáticos, insaturados y monocíclicos. Por ejemplo, el término "cicloalquilo" como se define en esta modalidad incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dímetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciciohe?ilo, ciclopentenilo, ciclobutenilo y así sucesivamente. El término "alquileno" significa un grupo dirradical hidrocarbonado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquileno" incluye - CH2-, -CH2CH2- y similares. Cuando se usa en las expresiones "aralquilo C^-CQ" y "heteroaralquilo C1-C6" el término "C1-C6" se refiere a la porción alquilo del resto y no describe el número de átomos de la porción arilo y heteroarilo del resto. El término "alcoxi" representa un grupo alquilo cíclico o no cíclico con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un enlace oxígeno. Por lo tanto, el término "alcoxi" incluye las definiciones anteriores de alquilo y cicloalquilo. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono a carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. De esta manera, "alquenilo C2-C6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenílo ¡ncluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciciohexenilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. De esta manera, "alquinilo C2-C6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y así sucesivamente. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquínilo puede contener triple enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinílo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes pueden definirse con un intervalo de carbonos que incluye cero, tal como alquilen (C0-C6)-arilo. Si el arilo se toma como fenilo, esta definición incluiría fenilo por sí mismo así como -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph y así sucesivamente. Como se usa en este documento, el término "arilo" pretende indicar cualquier anillo de carbonos monocíclico o bicíclico y estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático. El término heteroarilo, como se usa en este documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, donde al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance of esta definición incluyen pero sin limitación: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quino?alinilo, pírazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinílo, o?azolilo, iso?azolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. Como con la definición de heterociclilo que se muestra a continuación, el término "heteroarilo" también pretende incluir el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático o mediante el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclílo" como se usa en este documento pretende indicar un heterocíclo aromático o no aromático, de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S e incluye grupos bicíclicos. Para los propósitos de esta invención, el término "heterocíclico" también se considera sinónimo de los términos "heterociclo" y "heterociclilo" y se entiende que tiene las definiciones indicadas en este documento. Por tanto, el término "heterociclilo" incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación los siguientes: azetidinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzo?azolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolílo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, iso?azolilo, naftpiridinilo, o?adiazolilo, o?azolilo, o?azolino, iso?azolino, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperídinílo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, díhidroindolilo, dihidroisoo?azolilo, dihidroisotiazolilo, dihidroo?adiazolilo, dihidroo?azolilo, dihidropirazínilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinílo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotelrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede realizarse mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo. En una modalidad, el término "heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en este documento pretende indicar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S e incluye grupos bicíclicos. Por lo tanto, el término "heterociclilo" en esta modalidad incluye los heteroarilos mencionados anteriormente, así como análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero sin limitación los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, iso?azolilo, naftpiridinilo, o?adiazolilo, o?azolilo, o?azolino, iso?azolino, o?etanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quino?alinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienílo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dio?anilo, he?ahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoíuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzo?azolilo, dihidrofuranílo, dihídroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoo?azolilo, dihidroisotiazolilo, dihidroo?adíazolilo, díhidroo?azolílo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede realizarse medíante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo. En otra modalidad, el heterociclo se selecciona entre 2-azepinona, bencimidazolilo, 2-diazapinona, imidazolilo, 2-imidazolidinona, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirrolidinilo, 2- piperidinona, 2-pirimidínona, 2-pirolidinona, quinolinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo y tienilo. Como se aprecia por los especialistas en la técnica, el término "halo" o "halógeno" como se usa en este documento pretende incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquüo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos o sin sustituir, a menos que se defina específicamente otra cosa. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre OH, oxo, halógeno, alcoxí, dialquilamino o heterociclilo, tal como morfolinilo, piperidinílo y así sucesivamente. En este caso, si un sustituyente es oxo y el otro es OH, en la definición los siguientes se incluyen: -C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) y así sucesivamente. El resto formado cuando en la definición de dos R8 o dos R9 sobre el mismo átomo de carbono se combinan para formar -(CH2)u- se ilustra mediante lo siguiente: Además, dic óhos restos cíclicos pueden incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de dichos restos cíclicos que contienen heteroátomos incluyen, pero sin limitación: alquilo CrC6 En ciertos casos, R10 y R11 se definen de tal forma que pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heíerociclo monocíclico o bicíclíco con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre d. Los ejemplos de heterociclos que pueden formarse de esta manera incluyen, pero sin limitación los siguientes, teniendo en mente que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más (y en otra modalidad, uno, dos o tres) sustítuyentes elegidos entre Rd: En una modalidad de Fórmula I, R1 se selecciona entre arilo y heterociclilo; estando dicho grupo arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidocon uno a cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre R8. En una modalidad del compuesto de Fórmula I, R5 se seEeccíona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -O-C(=0)alquilo C1-6, -O-arilo, S(0)mRa, -C(=O)NR10R1 1 , -NHS(0)2MR1°R1 y NR10R? , estando cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada suslituyente seleccionado independientemente entre Rd, Dentro de la presente invención se incluye la forma libre de los compuestos de Fórmula I, así como sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en este documento son las sales protonadas de compuestos amina. El término "forma libre" se refiere a los compuestos amina que no están en forma de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluidas no sólo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en este documento, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de Fórmula I. La forma libre de los compuestos de sal específicos descrita puede aislarse usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato potásico, amoniaco y bicarbonato sódico. Las formas libres pueden diferir un poco de sus formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por el contrario las formas de ácido y base son farmacéuticamente equivalentes a sus formas libres respectivas para los fines de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de la sal deseada en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. Asimismo, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención ¡ncluyen las sales no tó?icas convencionales de los compuestos de esta ¡nvención que se forman haciendo reaccionar un presente compuesto básico con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, las sales no tó?icas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, o?álico, isetiónico, trifluoroacético y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refiere a sales preparadas a partir de bases no tó?icas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tó?icas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietílaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpíperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamína, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, el término "forma libre" se refiere al compuesto en su forma de no sal, de tal forma que la funcionalidad acida continúa protonándose.
La preparación de sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y de otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe más completamente por Berg y col., "Pharmaceutical Salts," J.
Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19.
También se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden ser potencialmente sales internas o zwitteriones, ya que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carbo?ilo, puede ser aniónico, y su carga electrónica debería equilibrarse después internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. Un compuesto aislado que tiene internamente cargas de equilibrio, y de esta manera no se asocia con un contraión intermolecular, también puede considerarse como la "forma libre" de un compuesto.
A continuación se definen ciertas abreviaturas usadas en los Esquemas y Ejemplos: IQPA Ionización química a presión atmosférica DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfó?ido EtOAc Acetato de etilo EMCL Espectrometría de masas cromatográfica líquida MPLC Cromatografía líquida a media presión NBS N-bromosuccinamida TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anhídrido trifluoroacético Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando las reacciones que se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se conocen en la bibliografía o que se ejemplifican en los procedimientos e?perimentales. Los esquemas ilustrativos que se muestran a continuación, por lo tanto, no se limitan por los compuestos indicados o por cualquier sustituyente particular empleado para fines ilustrativos. La numeración de los sustituyentes que se muestra en los esquemas no está correlacionada necesariamente con la usada en las reivindicaciones y normalmente, por claridad, se muestra un sustituyente unitario unido al compuesto donde se permiten múltiples sustituyentes en las definiciones de Fórmula I mostradas anteriormente en este documento.
Esquemas Como se muestra en el Esquema A, la reacción de un 2-metilnicotinato A-1 adecuadamente sustituido con una base fuerte seguido de reacción con un bromobenzaldehído adecuadamente sustituido proporciona el intermedio olefina A-2. La posterior ciclación mediada por ácido polifosfónico proporciona el intermedio/compuesto de la invención A-3. El Esquema B ilustra el uso del intermedio A-3 en la preparación de los presentes compuestos que tienen una diversidad de sustituyentes amina y sulfuro. El Esquema C ilustra la incorporación de R1 mediante un acoplamiento de Suzuki de un ácido bórico o éster bórico sustituido de forma apropiada con el cloruro del anillo de piridilo condensado de los presentes compuestos.
El Esquema D ilustra una serie alternativa de reacciones para los presentes compuestos que tienen sustituyentes amina sustituidos en el anillo fenilo. La preparación de los presentes compuestos en los que R5 es un metilo funcíonalizado se muestra en el Esquema E. De esta manera, el éster E-1 se reduce, proporcionando el diol E-2, que se protege selectivamente y después se o?ida, proporcionando el presente compuesto E-4. La desprotección proporciona el alcohol E-5 que puede convertirse después en una diversidad de grupos funcionales diferentes por técnicas bien conocidas en la técnica. El Esquema F ilustra un procedimiento alternativo para formar el sistema de anillos tricíclicos de los presentes compuestos. De esta manera, un cloruro de nicotinoílo F-1 adecuadamente sustituido se convierte en el intermedio F-2, que reacciona con un ácido bórico adecuadamente sustituido, proporcionando el benzaldehído F-3. El intermedio F-3 puede experimentar después ciclación mediada con una base, proporcionando el presente compuesto F-4. La preparación de un hidro?ilo que tiene una cadena lateral alquilo para el sustituyente R5 se ilustra en el Esquema G comenzando con el sustituyente vinilo. El Esquema H ilustra la preparación de restos amida adecuadamente sustituidos para el sustituyente R1.
ESQUEMA A-3 ESQUEMA B A-3 B-5 ESQUEMA C 10 ESQUEMA D-l D-2 D-2 B-l ESQUEMA E E-5 E-4 ESQUEMA F tri-2-furilfosfina ESQUEMA G ESQUEMA Utilidades Los compuestos de la invención son útiles para unir a y/o modular la actividad de una tirosina cinasa, en particular, una tirosina cinasa de receptor. En una modalidad, la tirosina cinasa de receptor es un miembro de la subfamilia de MET. En otra modalidad, MET es MET humano, aunque la actividad de las tirosína cinasas de receptor de otros órganos también puede modularse mediante los compuestos de la presente invención. En este conte?to, modular significa aumentar o disminuir la actividad cinasa de MET. En una modalidad, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad cinasa de MET. Los compuestos de la invención encuentran uso en diversas aplicaciones. Como se apreciará por parte de los especialistas en la técnica, la actividad cinasa de MET puede modularse de diversas formas; es decir, una puede afectar a la fosforilación/activación de MET modulando la fosforilación inicial de la proteína o modulando la autofosforilación de otros sitios activos de la proteína. Como alternativa, la actividad cinasa de MET puede modularse afectando a la unión de un sustrato de fosforilación de MET. Los compuestos de la invención se usan para tratar o prevenir enfermedades de proliferación celular. Los estados de enfermedad que pueden tratarse mediante los procedimientos y composiciones proporcionados en este documento incluyen, pero sin limitación, cáncer (analizado más adelante), enfermedad autoínmune, artritis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria del intestino, proliferación inducida por procedimientos médicos, incluyendo, pero sin limitación, intervención quirúrgica, angioplastia, y similares. Se aprecia que en algunos casos, las células pueden no estar en un estado de hiper o hipoproliferación (estado anormal) y aún así requerir tratamiento. De esta forma, en una modalidad, la invención de este documento incluye la aplicación a células o a individuos que padecen o pueden padecer finalmente uno cualquiera de estos trastornos o estados.
Los compuestos, composiciones y procedimientos proporcionados en este documento se consideran particularmente útiles para el tratamiento y prevención del cáncer incluyen tumores sólidos tales como carcinomas de piel, de mama, de cerebro y cervical, carcinomas testiculares, etc. En una modalidad, los presentes compuestos son útiles para tratar el cáncer. En particular, los cánceres que pueden tratarse mediante los compuestos, composiciones y procedimientos de la ¡nvención incluyen, pero sin limitación: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mio?oma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogéníco (células escamosas, microcítico ¡ndiferenciado, macrocítico indiferenciado, no microcítico, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, células no mícrocíticas, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leíomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, ¡nsulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), rectal, colorrectal y colon; tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, carcinoma renal papilar), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas , carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepático: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiociíoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes maligno, osteocronfroma (e?ostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromi?ofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema Nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, ?antoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningíosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependímoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma del endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia celular pretumoral), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cístadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma); Hematolóqico: sangre (leucemia míeloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia línfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, sarcoma Karposi, nevi displásicos/molas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. De esta forma, la e?presión "célula cancerosa" como se proporciona en este documento, incluye una célula que sufre una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o prevenir el cáncer seleccionado entre: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, carcinoma renal papilar, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer de colon, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama. En otra modalidad más, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar un cáncer seleccionado entre: linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cánceres pulmonares microcíticos, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer de colon, mieloma múltiple, glioblastomas y carcinoma de mama. En otra modalidad más, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cáncer seleccionado entre: cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas metastásicos de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer nasofaríngeo, cáncer pancreático, glioblastoma y sarcoma. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención o modulación de metástasis de células cancerosas y cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o modular la metástasis de cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular infantil, carcinomas metastásicos de células escamosas metastásíco de cabeza y cuello, cánceres gástricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer cervical, cáncer pulmonar, cáncer nasofaríngeo, cáncer pancreático, glioblastomas y sarcomas. Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, tales como seres humanos, solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición particular, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido para la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y aceptables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con e?cipientes no tó?icos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos e?cipíentes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico, o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinil-pirrolidona o goma arábiga, y agentes de lubricación, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material soluble en agua que enmascara el sabor tal como hidro?ipropil-metilcelulosa o hidro?ipropilcelulosa, o un material retardante, tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen al material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidro?ipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida natural, por ejemplo lecitína, o productos de condensación de un ó?ido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polio?ietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno?ícetanol, o productos de condensación de ó?ido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un he?itol tal como monooleato de polio?ietilensorbitol, o productos de condensación de ó?ido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de he?itol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o p-hidro?ibenzoato de /i-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y los agentes aromatizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antio?idante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los ageníes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ilustran mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes e?cipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden prepararse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la ¡nvención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezcla de esta.
Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas naturales, por ejemplo, lecitina de semilla de soja, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos esteres parciales con ó?ido de etileno, por ejemplo monooleato de polio?ietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y antio?idantes. Los jarabes y eli?ires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y un antio?idante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable en la que el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo primero puede disolverse en una mezcla de aceite de semilla de soja y lecitina. Después, la solución de aceite se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.
Las soluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente circulatorio de un paciente medíante inyección en embolada local. Como alternativa, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal forma que mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. Para mantener tal concentración constante, puede utilizarse un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de tal dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para la administración intramuscular o subcutánea. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tó?ico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de agentes inyectables. Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilenglicol. Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de administración, o mediante vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas para los especialistas habituales en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención puede seleccionarse de acuerdo con diversos factores incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo, y el tipo de cáncer a tratar; la gravedad (es decir, fase) del cáncer a tratar, la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario especialista habitual puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para tratar, por ejemplo, prevenir, inhibir (completa o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad. En una aplicación ilustrativa, una cantidad adecuada de compuesto se administra a un mamífero que recibe tratamiento para el cáncer. La administración se produce en una cantidad entre apro?imadamente 0.1 mg/kg de peso corporal y apro?imadamente 60 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a apro?imatíamente 40 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria total de hasta 1000 mg. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse una vez al día (QD), o pueden dividirse en múltiples dosis diarias tales como dos veces al día (BID), y tres veces al día (TID). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a una dosificación diaria total de hasta 1000 mg, por ejemplo, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg, que puede administrarse en una dosis diaria o que puede dividirse en múltiples dosis diarias como se han descrito anteriormente. Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o a intervalos. Los términos "intermitente" o "a intervalos" como se usa en este documento significan parar o comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de un compuesto de la presente invención puede ser administración de uno a seis días a la semana o puede significar administración en ciclos (por ejemplo administración diaria durante un período de dos a ocho semanas consecutivas, después un periodo de descanso sin administración durante hasta una semana) o puede significar administración en días alternos. Además, los compuestos de la presente ¡nvención pueden administrarse de acuerdo con cualquiera de los programas descritos anteriormente, consecutivamente durante algunas semanas, seguido de un período de descanso. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de acuerdo con uno de los programas descritos anteriormente de dos a ocho semanas, seguido de un período de descanso de una semana o dos veces al día a una dosis de 100 - 500 mg durante un período de tres a cinco días a la semana. En otra modalidad particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse tres veces al día durante dos semanas consecutivas, seguido de una semana de descanso. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con agentes terapéuticos conocidos y agentes anticancerosos. Por ejemplo, los presentes compuestos son útiles en combinación con agentes anticancerosos conocidos. Pueden encontrarse ejemplos de tales agentes en Cáncer Principies and Practice of Oncology de V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un especialista habitual en la técnica podrá determinar qué combinaciones de agentes serán útiles en función de las características particulares de los fármacos y del cáncer implicado. Tales agentes anticancerosos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, agentes citotó?icos/citoestáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y señalización de supervivencia, agentes que inducen apopsis y agentes que interfieren con checkpoints (punto de control) del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se co-administran con terapia de radiación. "Agentes citotó?icos/citoestáticos" se refiere a compuestos que provocan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente interfiriendo directamente con la funcionamiento de las células o inhiben o interfieren con la mitosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos activables por hipo?ia, inhibidores de microtúbulos/agentes de estabilización de microtúbulos, inhibidores de quinasinas mitóticas, inhibidores de cinasas implicados en la progresión mitótica, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ubiquitina ligasa.
Los ejemplos de agentes citotó?icos incluyen, pero sin limitación, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonarmina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, o?alíplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, de?ifosfamída, cis-aminadicloro(2-metil-piridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(he?ano-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platino (II)], diarizidinilespermina, trió?ido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidro?iundecil)-3,7-dimetil?antína, zorrubicina, idarrubicína, daunorrubicina, bisantreno, mito?antrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrrubicina, antinaoplaston, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidro?ícarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, y 4-desmeto?í-3-desamino-3-aziridinyl-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento 00/50032). El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con respecto a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad de tratamiento. Cuando un compuesto de la ¡nvención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, un agente citotó?ico, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes ¡ncluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo u otros agentes. Como se usa en este documento, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación con ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en este documento significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que el investigador, veterinario, doctor o médico está buscando. La expresión "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas, aunque también a un efecto que da lugar a la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de la angiogénesis a usar como segundo compuesto se selecciona entre un inhibidor de tirosina cinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un bloqueante de integrina, interferón-a, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de cicloo?igenasa, carbo?iamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbon¡l)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , o un anticuerpo contra VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor de estrógenos es tamo?tfeno o raloxifeno. En el alcance de las reivindicaciones también se incluye un procedimiento para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un compuesto seleccionado entre: un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor de retinoides, un agente citotó?ico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un Inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-d, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente anti-emético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia, un fármaco que potencia el sistema inmunológico, un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con un checkpoint del ciclo celular, y un agente que induce apoptosís. Y otra modalidad de la invención es un procedimiento para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos: abareli? (Plena?is depot®); aldesleuquina (Prokine®); Aldesleuquina (Proleukin®); Alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®); allopurinol (Zyloprim®); altretamina (He?alen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimide?®); trió?ido arsénico (Triseno?®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de be?aroteno (Targretin®); gel de be?aroteno (Targretin®); bleomicina (Bleno?ane®); bortezomib (Velcade®); busulfán intravenoso (Busulfe?®); busulfán oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeioda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con implante de polifeprosán 20 (Gliadel Wafer®) celeco?ib (Celebre?®); cetu?imab (Erbitu?®); clorambucil (Leukeran®) cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®) cíclofosfamida (Cyto?an®, Neosar®); cíclofosfamida (Cyto?an Injection®) ciclofsfamida (Cyto?an Tablet®); cítarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposomal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); Denileuquina diftito? (Ontak®); de?razo?ano (Zinecard®); doceta?el (Ta?otere®); do?orrubicina (Adriamycin PFS®); do?orrubicina (Adriamycin®, Rube?®); do?orrubicina (Adriamycin PFS Injection®); doxorrubicina liposomal (Doxil®); PROPIONATO DE DROMOSTANOLONA (DROMOSTANOLONE®); PROPIONATO DE DROMOSTANOLONA (MASTERONE INJECTION®); Solución B de Elliott (Elliott's B Solution®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); eriotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); e?emestano (Aromasin®); Filgrastim (Neupogen®); flo?uridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslode?®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamícina (Myiotarg®); acetato de goserelina (Zolade? Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiu?etán (Zevalin®); idarrubicína (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); Interferón alfa-2b (Intron A®); irinotecán (Camptosar®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Acetato de Leuprolida (Eügard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (AIkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesne?®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotre?ate®); metoxsaleno (Uvade?®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mito?antrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekin (Neumega®); oxaliplatino (Elo?atin®); paclita?el (Pa?ene®); paclita?el (Taxol®); partículas unidas a la proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pípobromano (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracín®); porfímero sódico (Photofrín®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); Rasburicasa (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); sargramostim (Leuquinae®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamo?ífeno (Nolvade?®); temozolomida (Temodar®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Thíoguanine®); tiotepa (Thiople?®); topotecán (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Be??ar®); Tositumomab/l-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); Mostaza de Uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®);y zoledronato (Zometa®). Y otra modalidad más de la invención es un procedimiento para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab. La presente invención también incluye una composición farmacéutica útil para tratar o prevenir el cáncer que comprende a cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un compuesto seleccionado entre: un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, un modulador del receptor de retinoides, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, a inhibidor de prenil-proteína transferasa, un Inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un agonista de PPAR-?, agonistas de PPAR-d; un inhibidor de la proliferación celular y señalización de supervivencia, un agente que interfiere con el checkpoint del ciclo celular, y un agente que induce apoptosis. También pueden aplicarse una cualquiera o más de las dosificaciones específicas y programas de dosificación de los compuestos de la presente invención a uno cualquiera o más de los agentes terapéuticos a usar en el tratamiento de combinación (en lo sucesivo se denomina "segundo agente terapéutico"). Además, la dosificación específica y programa de dosificación de este segundo agente terapéutico también puede variar, y la dosis óptima , programa de dosificación y vía de administración se determinarán en función del segundo agente terapéutico específico que se esté usando. Por supuesto, la vía de administración de los compuestos de la presente invención es independiente de la vía de administración del segundo agente terapéutico. En una cantidad, la administración para un compuesto de la presente invención es la administración oral. En otra modalidad, la administración para un compuesto de la presente invención es la administración intravenosa. De esta forma, de acuerdo con estas modalidades, un compuesto de la presente invención se administra por vía oral o intravenosa, y el segundo agente terapéutico puede administrarse por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, por medio de liposomas, mediante inhalación, por vía vaginal, intraocular, por administración local mediante catéter o stent, por vía subcutánea, intraadiposal, intraarticular, intratecal, o en una forma de dosificación de liberación lenta. Además, pueden administrarse un compuesto de la presente invención y el segundo agente terapéutico mediante el mismo modo de administración, es decir, ambos agentes administrados por ejemplo por vía oral, por IV. Sin embargo, también está dentro del alcance de la presente invención administrar un compuesto de la presente invención mediante un modo de administración, por ejemplo oral y administrar el segundo agente terapéutico mediante otro modo de administración, por ejemplo IV o mediante cualquier otro de los modos de administración descritos anteriormente en este documento. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en este documento.
Ensayos Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a continuación y se descubrió que tienen actividad inhibidora de MET. En la bibliografía se conocen otros ensayos y pueden realizarse fácilmente por parte de los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, las Publicaciones de Solicitud de Patente de E.U.A. US 2005/0075340 A1 , 7 de abril de 2005, páginas 18-19; y la Publicación PCT WO 2005/028475, 31 de marzo de 2005, páginas 236-248).
I. Ensayos de cinasa in vitro Se usan dominios citosólicos marcados con GST recombinantes de c-Met humano y otras tirosina cinasas de receptor incluyendo c-Met de ratón, Ron humano, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA y Tie2 para determinar si los compuestos de la presente invención modulan las actividades enzimáticas de estas cinasas. Los dominios cítosólicos marcados con GST recombínantes solubles de c-Met y de otras tirosína cinasas de receptor se e?presan en un sistema baculovirus (Pharmíngen) de acuerdo con un protocolo recomendado por el fabricante. El ADNc que codifica cada dominio citosólico se subclona en un vector de e?presión de baculovirus (pGcGHLT-A, B o C, Pharmingen) que contiene una señal de 6? hístidina en fase y una señal de GST. La construcción plasmídica resultante y el ADN de baculovirus BaculoGold (Pharmingen) se usan para co-transfectar células de insecto Sf9 o Sf21. Después de confirmar la e?presión de la fusión de cinasa marcada con GST, se produce una solución madre de baculovirus recombinante de alta titulación, las condiciones de e?presión se optimizan y se realiza un aumento a escala de la e?presión de la fusión de KDR-GST de rata. Después, la cinasa de fusión se purifica a partir del lisado de células de insecto mediante la cromatografía de afinidad usando glutatión agarosa (Pharmingen). La proteína purificada se dializa contra glicerol al 50%, DTT 2 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) y se almacena a -20°C. Las concentraciones proteicas de las proteínas de fusión se determinan usando el ensayo de proteína Coomassie Plus (Pierce) con BSA como patrón. Las actividades cinasa de c-Met y otras cinasas se miden usando una versión modificada del ensayo de tirosina cinasa resuelto en el tiempo homogéneo, descrito por Park y col. (1999, Anal. Biochem. 269:94-104). El procedimiento para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la cinasa de c-Met comprende las siguientes etapas: 1.- Preparar soluciones de compuesto diluidas en serie 3 veces en dimetilsulfó?ido al 100% (DMSO) a 20X de las concentraciones finales deseadas en una placa de 96 pocilios. 2.- Preparar una mezcla de reacción principal que contiene MgCI2 6.67 mM, NaCI 133, 3 nM, Tris-HCl 66.7 mM (pH 7.4), 0.13 mg/ml de BSA, ditiotreitol 2.67 mM, c-Met recombinante 0.27 mM y sustrato peptídico sintético biotinilado 666.7 nM (biotin-ah?-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) (SEC. ID. N°:1 ). 3.- En una placa de ensayo negra, añadir 2.5 µl de la solución del compuesto (o DMSO) y 37.5 µl de la mezcla de reacción principal por pocilio. Iniciar la reacción de cinasa añadiendo 10 µl de MgATP 0.25 mM por pocilio. Permitir que las reacciones continúen durante 80 minutos a temperatura ambiente. Las condiciones finales para la reacción son: c-Met 0.2 nM, substrato 0.5 µM, MgATP 50 µM, MgCI2 5 mM, NaCI 100 mM, DTT 2 mM, 0.1 mg/ml de BSA, Tris 50 mM (pH 7.4) y DMSO al 5%, 4.- Interrumpir la reacción de cinasa con 50 µl de tampón de interrupción/detección que contiene EDTA 10 mM, HEPES 25 mM, TRITÓN X- 100 al 0.1%, 0.126 µg/ml de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con Eu-quelato PY20 (cat. N° AD0067. PerkinElmer) y 45 µg/ml de conjugado de estreptavidina-aloficocíanina (cat. N° PJ25S, Prozyme). 5 - Leer las señales de HTRF en un lector Víctor (PerkínElmer) en un modo HTRF después de 60 minutos. 6.- El valor de Cl50 se determina ajustando la relación observada entre la concentración del compuesto y la señal de HTRF con una ecuación logística de 4 parámetros. Se usó esencialmente el mismo procedimiento para determinar la potencia de los compuestos para inhibir c-Met de ratón, Ron humano, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA y Tie2 con la e?cepción de que la concentración de la enzima varió en los ensayos individuales (c-Met de ratón 0.2 nM; Ron 2.5 nM, KDR 8 nM; IGFR 0.24 nM; EGFR 0.24 nM; FGFR 0.14 nM; Mer 16 nM; TrkA d nM; Tie2 8 nM). Los compuestos 3 a 54 en los Ejemplos se ensayaron en el ensayo anterior y se descubrió que tienen un valor de CI50 < 50 µM.
II. Ensavo de autofosforilación de c-Met basado en células Se usa un ensayo ELISA de sandwich para evaluar la autofosforilación de MET en células cancerosas gástricas MKN45, en las que MET se activa de forma constitutiva. En resumen, se preparó una monocapa de células con compuestos o el vehículo y después se lisó. El MET en el lisado celular se capturó mediante un anticuerpo anti-MET inmovilizado en una superficie de plástico. Después se deja que un anticuerpo anti-fosfotirosina genérico o uno de los diversos anticuerpos anti-fosfo-MET específicos se unan a MET capturado y se detecta usando un anticuerpo secundario conjugado con HRP. El procedimiento para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la autofosforilación de MET en células MKN45 comprende las siguientes etapas: Día 1 1.- Recubrir una placa ELISA de 96 pocilios durante una noche a 4°C con 100 µl/pocillo de 1 µg/ml de solución de anticuerpo de captura (AÍ276, R&D). 2 - Sembrar una placa de cultivo separada de 96 pocilios con células MKN45 a 90.000 células/pocilio en 0.1 ml de medio de crecimiento (RPMI 1640, FBS al 10%, 100 µg/ml de Pen-Strep, 100 µg/ml de L-glutamina, y HEPES 10mM) y cultivar durante una noche a 37°C/C02 al 5% hasta una confluencia del 80-90%. Día 2 1.- Lavar la placa ELISA 4 X con 200 µl/pocillo de tampón de lavado (TBST + BSA al 0.25%). Incubar la placa ELISA con 200 µl/pocillo de tampón de bloqueo (TBST + BSA al 1.5%) durante 3-5 horas a TA. 2.- Preparar una serie de dilución semilarga de compuesto 200X en DMSO. Diluir las series a 10 X con medio de ensayo (RPMI 1640, FBS al 10%, y HEPES IOmM). 3.- Añadir soluciones de compuesto 10X (11 µl/pocillo) a la placa de cultivo que contiene células MKN45. Incubar la placa a 37°C/ C02 al 5% durante 60 minutos. 4.- Lisar las células con 100 µl/pocillo de tampón de lisis (Tris 30 mM, pH 7.5, EDTA 5 mM, NaCI 50 mM, pirofosfato sódico 30 mM, NaF 50 mM, Na3V0 0.5 mM, bíspero?o(1.10-fenantrolina)-o?ovanadato de potasio 0.25 mM, NP40 al 0.5%, Tritón X-100 al 1 %, glicerol al 10%, y un cóctel inhibidor de proteasa) a 4°C durante 90 minutos. 5.- Retirar el tampón de bloqueo de la placa ELISA, lavar la placa 4 X con 200 µl/pocíllo de tampón de lavado. Transferir 90 µl/pocillo del lisado de células MKN45 de la placa de cultivo a la placa ELISA. Incubar la placa de ensayo cerrada herméticamente a 4°C con agitación suave durante una noche. Día 3 1.- Lavar las placas ELISA 4 veces con 200 µl/pocillo de tampón de lavado. 2.- Incubar con 100 µl/pocillo de anticuerpo detección primario (1 µg/ml in TBST + BSA al 1 %) durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se usan los siguientes anticuerpos primarios: 4G10 de UpState, anti-pMet(1349) y anti-pMet(1369), ambos de Biosource. 3.- Lavar las placas ELISA 4 veces con tampón de lavado.
Añadir 100 µl/pocillo de anticuerpo secundario (1:1000 de anti-lgG de ratón-HRP diluido en TBST + BSA al 1 % para 4G10, o 1 :1000 de anti-lgG de conejo-HRP para anti-pMet(1349) y anti-pMet(1365)). Incubar a temperatura ambiente mezclando suavemente durante 1.5 horas. Lavar 4 X con 200 µl/pocillo de tampón de lavado. 4.- Añadir 100 µl/pocillo de reactivo Quanta Blu (Pierce) e incubar a temperatura ambiente durante 8 minutos. Leer la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 314 nM, longitud de onda de emisión: 425 nM) en un lector de placas Spectramax Gemíni EM (Molecular Devices). 5.- El valor de Cl50 se calcula ajustando la relación entre la concentración del compuesto y la señal de fluorescencia con una ecuación logística de 4 parámetros.
III. Ensavo de proliferación/viabilidad de células MKN45 Se sabe que las células cancerosas gástricas humanas KN45 sobreexpresan c-met constitutivamente activado. Se descubrió que la inactivación parcial de c-Met mediada por ARNip induce una inhibición de crecimiento pronunciada y la apoptosis en células MKN45, lo que sugiere un papel vital de c-Met en esta línea celular. El ensayo descrito en este documento mide el efecto de los inhibidores de c-Met en la proliferación/viabilidad de células MKN45. El procedimiento para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la proliferación/viabilidad de KN45 comprende las siguientes etapas. El día 1 , cultivar en placas células MKN45 a 3000 células/95 µl de medio (RPMI/FCS al 10%, HEPES 100 mM, penicilina y estreptomicina) por pocilio en una placa de 96 pocilios. Mantener la placa en una incubadora a 37°C/C02 al 5%. Preparar soluciones de compuestos diluidas en serie 3 veces a 1000 X de concentraciones finales deseadas en DMSO. El día 2, preparar soluciones de compuesto 50X diluyendo las soluciones de compuesto 1000X con el medio. Añadir 5 µl de solución de compuesto 20X por pocilio al cultivo celular MKN45 descrito anteriormente. Devolver la placa a la incubadora. El día 5, añadir 50 µl de tampón de lisis (Equipo ViaLight Reagents, Catálogo N° LT07-221 , Cambrex): por pocilio. Lisar las células a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, añadir 50 µl de reactivo de detección (Equipo ViaLight Reagents) e incubar durante 3 minutos. La placa se lee en un TOPCOUNT (PerkinElmer) en modo de luminiscencia. El valor de Cl50 se calcula ajustando la relación entre la concentración del compuesto y la señal de luminiscencia con una ecuación de 4 parámetros.
IV. Ensavo de migración de células inducida por HGF Se evaluó la migración inducida por HGF de células cancerosas pancreáticas HPAF usando placas de inserción de 96 multipocillos BD Falcon Fluoroblock (Cat N° 351164, BD Discovery Labware). La placa consta de pocilios cada uno de los cuales se reparte mediante una membrana microporosa en las cámaras superior e inferior. Las células cancerosas pancreáticas se cultivan en placas en la parte superior de la membrana y mígran a la parte inferior de la membrana en respuesta al quimio-atrayente añadida a la cámara inferior. Las células en el lado inferior de la membrana se marcan con un colorante fluorescente y se detecta mediante un ¡ector de placas de fluorescencia. El procedimiento para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la migración de células comprende las siguientes etapas: 1.- Preparar las soluciones del compuesto de ensayo de 1000 X concentraciones finales en DMSO al 100%. 2.- Diluir las soluciones anteriores 50X con DMEM/FCS al 10% para obtener soluciones del compuesto 20X de las concentraciones finales. 3.- Llenar cada cámara inferior de una placa de inserción de 96 multipocillos Fluoroblock con 180 µl de DMEM/FCS al 10%, y cultivar en placas 8.000 células cancerosas pancreáticas HPAF en 50 µl de DMEM/FCS al 10% en cada cámara superior. 4.- 1-2 horas después de cultivar en placas, añadir 2.5 µl y 10 µl de una solución de compuesto 20X a la cámara superior y a la cámara inferior, respectivamente. Incubar la placa a 37°C durante 60 minutos, y después añadir HGF concentrado a la cámara inferior a una concentración final de HGF de 15 ng/ml. Las placas de inserción se incuban una noche durante 20 horas. 5.- Se añade una alícuota de un colorante concentrado Calcein (Molecular Probes) a cada cámara inferior dando 5 µl/ml de concentración de colorante final y las células se marcan durante 1 hora. Lavar cada cámara inferior con 200 µl de DMEM/FCS al 10%. 6.- Leer la fluorescencia en un lector Víctor (PerkínElmer) en un modo de lectura de fondo (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de emisión: 535 nM). 7 '.- El valor de CI50 se calcula ajustando la relación entre la concentración del compuesto y la señal de fluorescencia con una ecuación logística de 4 parámetros.
EJEMPLOS Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a la comprensión de la invención. Los materiales, especies y condiciones particulares empleados, pretenden ilustrar la invención y no limitar el alcance razonable de la misma.
Eíapa 1 : cloruro de 2-f(E Z)-2-(4-bromofenil)vin¡p-3-carbo?i-5-cloropiridinio. Se añadió /erc-buló?ido polásico (solución 1 M en THF, 60 ml, 60 mmol) a una solución de 4-bromobenzaldehído (5.6 g, 30 mmol) y 5-cloro- 2-meíilnicolinaío de meíilo (Marcou?, J.-F.; Marcoííe, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P.G.; Davies, I.W.; Hughes, D.; Reider, P.J. J. Org. Chem. 20(0)11, 66, 4194- 4199) (5.6 g, 30 mmol) en 200 ml de THF a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperalura ambiente y se agiló duraníe 12 horas. La suspensión de reacción se concenlró para dar sólidos amarillos/naranjas y después se añadieron 50 ml de agua y 50 ml de HCl 6 N. Después de agiíar la suspensión resultante duraníe 30 minuíos, se añadieron 200 ml de ElOH y la suspensión se agiló durante 4 horas. La suspensión se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) d 8.76 (d, 1 H); 8.22 (d, 1 H); 8.02 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.60-7.54 (m, 4H). EMBR (IQPA) calculado para C?4H10BrCINO2 [M+HJ+, 338.0; encontrado 337.9.
Etapa 2: 7-bromo-3-cloro-5H-benzof4,51cicloheptaf112-p]piridin-5-ona (Compuesío 1 ). Se añadió cloruro de 2-[(EZ)-2-(4-bromofenil)vinil]-3-carbo?i-5-cloropiridinio (11.2 g, 29.9 mmol) a 50 ml de ácido polifosfórico y se caleníó a 200°C. Después de 12 horas, la solución se vertió en hielo y se añadieron 250 ml de una solución 5 N de hidró?ido sódico y después una solución 5 N de hidró?ido sódico para ajuslar a pH 10. La mezcla se diluyó en 2 I de dicloromelano, se añadieron 100 g de Celiíe y la suspensión se agitó durante 15 minutos. Los sólidos se filtraron a través de un embudo de vidrio sinterizado y se desechó. La fase líquida se vertió en un embudo de decantación y la fase orgánica se aisló. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el Compuesío 1. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.82 (d, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.41 (d, 1 H); 7.80 (dd, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.20 (d, 1 H). EMBR (IQPA) calculado para C14H8BrCINO [M+H]+, 320.0; enconlrado 320.0.
EJEMPLO 2 Etapa 1 : 2-metil-5-fenilpiridin-3-carbotioato de S-(4-meíilfenilo). A una solución a 0°C de ácido 2-metil-5-fenilnicotínico (100 mg, 0.40 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se le añadió cloruro de o?alilo (344 µl, 4.0 mmol). La mezcla se agitó a 40°C. Después de 3 horas, la mezcla se concentró a sequedad, se disolvió en benceno (2 ? 5 ml) y se conceníró de nuevo. Después de disolver el residuo bruto en CH2CI2 (2 ml) a 0°C, se añadieron piridina (1 ml, 0.92 M en CH2CI2), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.08 mmol) y 4-melilíiofenol (60 mg, 0.48 mmol). Después, la mezcla se dejó calenlar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con EíOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre sulfaío sódico, se filíró y se conceníró. El residuo brulo se purificó por croimaíog rafia ultrarrápida (gradiente de hexanos al 100-80%/EtOAc), proporcionando el compuesío del íítulo. EMBR (IQPA) calculado para C20H?8NOS [M+H]+, 320.1 ; enconírado 320.1 Eíapa 2: 2-[(2-meíil-5-fenilpiridin-3-il)carbonil]benzaldehído. Se combinaron en un matraz seco 2-meíil-5-fenilpiridin-3-carboíioaío de S-(4-meíilfenilo) (100 mg, 0.31 mmol), íiofeno-2-carboxilaío de cobre (I) (89.6 mg, 0.47 mmol), Pd2dba3CHCI3 (26 mg, 0.025 mmol), íri-2-furilfosfina (17.3 mg, 0.074 mmol) y ácido 2-formilfeniIbórico (51.7 mg, 0.34 mmol). El malraz se purgó con argón y se añadieron 3.0 ml de THF. Se burbujeó argón a íravés de la solución durante 5 minuíos y la solución se agiló y se caleníó a 50°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ulírarrápida (gradieníe de hexanos al 100-70%/EíOAc), proporcionando el compuesto del título.
EMBR (IQPA) calculado para C20H16NO2 [M+H]\ 302.1 ; encontrado 302.1.
Etapa 3: 3-fenil-5/-/-benzo[4,51ciclohepta[1 ,2-b]pirídin-5-ona. Un matraz se cargó con 2-[(2-metil-5-feniIpirid¡n-3-il)carbonil]benzaldehído (6.2 mg, 0.02 mmol) y MeOH (1 ml). Se añadió LiHMDS (25 µl, 1.0 M en THF) y el recipíeníe se caleníó en el microondas Biolage Inítiator series duranle 30 min a 100°C. Después, la mezcla se diluyó con ElOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2S04. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN al 0-100%/agua con un modificador de TFA al 0.1%), proporcionando el compuesto del íííulo. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) d 9.15 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.77 (m, 4H), 7.66 (l, 1H), 7.54 (l, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 1H). EMBR (IQPA) calculado para C20H14NO [M+H]+, 284.1 ; encontrado 283.8 Los siguientes compuesíos se fabricaron uíilizando los procedimieníos experimeníales descriíos anleriormente, pero usando los ácidos 2-formilfenilbóricos apropiadamente sustiíuidos, que se prepararon de acuerdo con procedimientos bibliográficos.
Compuesío Esíructura Nombre EM (M+1) 0 o ESQUEMA H 3-e8oro-7°[([2,4^¡ ®toxibepcill)am???r?ol°SH°be?rB.z@f[4,Sl€?<s8@h@p §?íI >iridin-§-oma.
Se combinaron 7-bromo-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-fc>]piridin-5-ona (3.0 g, 9.40 mmol), /r/'s(dibencílidenaceíona)dipaladio (0) (Pd2(dba3)) (43 mg, 0.047 mmol), rac-2,2 -b/s(difenilfosfino)-1 ,1 -binaftilo (BINAP) (88 mg, 0.141 mmol) y /erc-butó?ido sódico (1.08 g, 11.3 mmol) en un matraz seco a través del cual se purgó argón. El malraz se cargó con 100 ml de dio?ano seco, se añadió 2,4-dimeío?ibencilamina (1.41 ml, 9.40 mmol) y la mezcla se roció con argón duraníe 5 mínuíos. La reacción se cálenlo a 100°C y se agiíó en almósfera de argón. Después de 2 h, la reacción se concentró, se disolvió en 400 ml de acetato de etilo y se lavó con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Los sólidos resulíaníes se suspendieron en 50 ml de meíanol calíeníe y después se dejaron enfriar a lemperaíura ambieníe. Los sólidos se filíraron y se secaron, proporcionando el compueslo del título. EMBR (IQPA) calculado para C23H2oCIN2?3 [M+H]+, 407.1 ; encontrado 407.1.
EJEMPLO 7-amino-3^llo?ro-SW-benzoH,51cicloheptap,2-dlpir?idin-S-@?p:a Procedimiento A: Se combinaron 7-bromo-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-t)]piridin-5-ona (1.05 g, 3.30 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.00825 mmol), BINAP (15 mg, 0.0248 mmol) y benzofenona imina (0.662 ml, 3.95 mmol) en un matraz seco. El matraz se cargó con 40 ml de tolueno seco, seguido de terc-butóxido sódico (0.444 g, 4.62 mmol). Se burbujeó argón a través de la solución durante 5 minuíos. La solución de reacción se caleníó a 110°C y se agiló en almósfera de argón. Después de 2.5 horas, la reacción se concentró, se añadieron 20 ml de THF y 1 ml de ácido clorhídrico 6 N y la solución resultante se agitó. Después de 2 horas, la solución se vertió en 300 ml de acetato de etilo, 100 ml de bicarbonaío sódico saturado y 200 ml de agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filíraron, se concenlraron y se purificaron por cromaíografía ulírarrápida en columna (gradieníe de aceíaío de etilo al 0-30%/he?anos), proporcionando el compuesío del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.77 (d, 1 H); 8.55 (d, 1 H); 7.58 (d, 1 H); 7.44 (d, 1 H); 7.18 (d, 1 H); 7.14 (d, 1H); 7.01 (dd, 1H); 4.15 (s, 2H). EMBR (IQPA) calculado para C14H10CIN2O [ +H]+, 257.0; encontrado 257.1.
Procedimienío B: Se disolvió 3-cloro-7-[(2,4-dimeío?ibencil)amino]-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridín-5-ona (1.1 g, 2.7 mmol) en 8 ml de meíanol y 30 ml de dicloromelano. Después, se añadieron 10 ml de ácido írifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se concentró, se disolvió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con 200 ml de bicarbonaío sódico saíurado. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se purificó por cromaíografía ullrarrápida en columna (gradieníe de meíanol al 0-10%/dicloromeíano) y HPLC de fase inversa (gradieníe de aceíoniírilo al 20-100%/agua, modificador de ácido írifluoroacético al 0.1%), proporcionando el compuesto del título. EMBR (IQPA) calculado para C14H10CIN2O [M+H]+, 257.0; encontrado 257.1.
EJEMPL S -(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,51c¡cloheptairi.2-li)1iiaiiri<il¡.!t?-1 Procedimiento A: Se añadieron 7-bromo-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona (5.00 g. 15.7 mmol), melil sulfonamida (1.49 g, 15.7 mmol), Pd2(dba)3 (0.714 g, 0.7d mmol), 9,9-dimetil-4,5-5/'s(difenilfosfino)?anteno (XANTPHOS) (1.36 g, 2.35 mmol) y carbonato de cesio (15.3 g, 47.0 mmol) a un malraz seco a íravés del cual se purgó argón. El maíraz se cargó con 100 ml de dio?ano seco y se burbujeó argón a íravés de la solución duraníe 10 minulos. La mezcla de reacción se caleníó a 95°C y se agiíó en atmósfera de argón. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 2000 ml de acetato de etilo y 1000 ml de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con 500 ml de salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró . Los sólidos resultantes se disolvieron en 150 ml de una mezcla 3: 1 de diclorometano caliente/meíanol y se dejaron enfriar a íemperaíura ambienle con agiíación. Después de 3 h, se añadieron 150 ml de he?anos y la suspensión resulíaníe se dejó en agiíación. Después de 12 horas, se añadieron 50 ml más de he?anos. Después de 4 horas, los sólidos se filíraron y se secaron, proporcionando el compueslo del íítulo.
Procedimiento B: Se añadieron 7-amino-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ¿>]piridin-5-ona (0.70 g, 2.7 mmol), trielilamina (0.83 ml, 5.94 mmol) y cloruro de metanosulfonílo (0.42 ml, 5.4 mmol) a 40 ml de dicloromelano y se enfriaron a 0°C. La solución se agiló y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con una solución saíurada de bicarbonaío sódico y se agiló. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 300 ml de acetato de etilo y 250 ml de agua. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se conceníró, proporcionando ?/,?/-(3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-il)bís-metanosulfonamida bruta. La A/,?/-(3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]piridin-7-il)bis-meíanosulfonamida brula (1.1 g, 2.7 mmol) se disolvió en 150 ml de metanol, después se añadieron 5 ml de una solución 5 N de hidró?ido sódico y la solución se agitó a temperalura ambienle. Después de 1 hora, la solución de reacción se concentró parcialmente y se disolvió en 250 ml de acetato de etilo, 150 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del tííulo. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.82 (d, 1 H); 8.54 (d, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 7.70 (dd, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.33 (d, 1H); 7.25 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 3.12 (s, 3H). EMBR (IQPA) calculado para C?5H12CIN203S [M+H]+, 335.0; enconlrado 335.1. 3 ®nil]-7-v?inill°5M-bepzof4,51ciicloheptap,2°Wp8rñdi?p?°S° gt?a Un lubo de ensayo equipado con un íapón de goma forrado de Teflón se cargó con el compuesío 2 (100.0 mg, 0.276 mmol), PdCI2(PPh3)2 (10 mg, 0.014 mmol), íri-p-bulilvinileslaño (0.089 ml, 0.30 mmol) y 3 ml de dio?ano. La mezcla se roció con Ar duranle 10 min y después se caleníó a 95°C duraníe una noche. La solución se diluyó con EíOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2S04. La solución se conceníró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente de EtOAc al 10-70%/he?anos), proporcionando un sólido blanco. Este sólido se disolvió en 10 ml de una mezcla 1 :1 :1 de EtOAc/diclorometano/agua y se añadieron 82 mg de CsF. Después de 2 h, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con ElOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO . La solución se concenlró al vacío y se purificó por cromalografia ultrarrápida en columna (etapa gradiente de ElOAc al 0-10-20-100%/he?anos), proporcionando el compuesío del íííulo 3. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) D 9.14 (s, 1 H); 8.78 (s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 7.75-7.78 (m, 1 H); 7.70-7.74 (m, 2H); 7.59 (d, 1 H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.40-7.47 (m, 2H); 7.30 (d, 1 H); 6.85 (dd, 1 H); 5.95 (d, 1 H); 5.43 (d, 1 H). EMBR (IQPA) cale, para (C22H16NO) [M+H]+, 310.1 ; enconírado 310.2 EJEMPLO 7 7-?til-3-f ?n?il-5H-benzor4.,S1clcloh?ptaí1l.2-.dlpll?idl¡n-5-^?p!a 4 Un maíraz se cargó con el compuesío 3 (20.0 mg, 0.065 mmol), 8 mg de paladio al 10% sobre carbono, 3 ml de ElOH, 3 ml de ElOAc y 0.5 ml de HCl 1 N. El maíraz se equipó con una llave de paso de íres vías con un balón de hidrógeno, después se evacuó y se lavó abundantemente cuatro veces con hidrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un filíro de jeringa de Nylon de 0.45 D, se concenlró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN al 20-100%/agua con un modificador de TFA al 0.1 %), proporcionando el compueslo del título 4, 1H RMN (600 MHz, CDCI3) D 9.13 (s, 1 H); 8.75 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.70-7.73 (m, 2H); 7.49-7.55 (m, 4H); 7.42-7.46 (m, 1H); 7.37 (d, 1 H); 7.28 (d, 1 H); 2.81 (c, 2H); 1.31 (t, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C22H18NO) [M+H]+, 312.1 ; encontrado 312.2 EJEMPLO 8 Etapa 1 : ácido (3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,51cicloheptaf 1 ,2-b]piridin-7-il)bórico. Se mezclaron 7-bromo-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ¿>]piridin-5-ona (1.00 g, 3.12 mmol), Pd2(dba)3 (0.146 g, 0.16 mmol), triciclohe?ilfosfina (0.104 g, 0.37 mmol), b/s(pínacolato)diboro (0.87 g, 3.43 mmol) y acétalo polásico (0.61 g, 6.23 mmol) en un matraz seco a través del cual se purgó argón. El matraz se cargó con 40 ml de dioxano seco y se burbujeó argón a través de la solución duraníe 15 minuíos. La reacción se cálenlo a 95°C y se agiló en atmósfera de argón. Después de 6 h, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de acetato de etilo y 100 ml de cloruro amónico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesío del título. EMBR (IQPA) calculado para C?4H?0BCINO3 [M+H]+, 286.0; encontrado 286.1.
Etapa 2: 3-cloro-7-hidroxi-5H-benzof4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona Se disolvió ácido (3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ¿>]piridin-7-il)bórico (1.00 g, 3.5 mmol) en una solución a 0°C de 25 ml de THF, 25 ml de agua, 0.5 ml de ácido acéíico y 0.5 ml de peró?ido de hidrógeno al 30% (p/p). La solución se agiíó y se dejó caleníar a lemperalura ambiente.
Después de 6 h, la mezcla de reacción se concentró parcialmente y se disolvió en 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 ? 100 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando sólidos. Los sólidos se disolvieron en 20 ml de diclorometano y 60 ml he?anos y se agitaron en forma de sólidos crisíalizados de la solución.
Después de 2 horas, los sólidos cristalinos se filtraron y se secaron, proporcionando el compueslo del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) d 10.50 (s, 1 H); 8.93 (s, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 7.58 (d, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.23 (d, 1 H); 7.12 (d, 1 H). EMBR (IQPA) calculado para C14H9CIN02 [M+H]+, 258.0; encontrado 258.1. Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con el Esquema 1. Se emplearon modificaciones sintéíícas adicionales en el preparación de algunos de los compueslos. cuadro 2 Nombre EM (M+1 ) 7-[(2,4-d?metox?benc?l)am?no] cale 449 2 -3-fen?l-5/-/-benzo[4,5]c?clo epta (M+H)+, encontrado [1 ,2-b]p?r?d?n-5-ona 449 2 (M+H)+ 7-am?no-3-fen?l-5H-benzo[4,5] cale 299 1 ciclohepta (M+H)+, encontrado [1 ,2-b]p?r?d?n-5-ona 299 1 (M+H)+ 107 2-h?drox?-?/-(5-oxo-3- cale 371,1 (M+H) fen?l-5/- -benzo[4,5]c?clohepta +, encontrado 371 , 1 [1 ,2-£>]p?r?d?n-7-?l)propanam?da (M+H)+ 7-?sobut?l-3-fen?l-5H-benzo[4,5] cale 340 2 (M+H) ciclohepta +, encontrado 340 2 15 [1 ,2-b]p?r?d?n-5-ona (M+H)+ ?/-(5-oxo-3-fen?l-5H-benzo[4,5] cale 377 1 (M+H) ciclohepta +, encontrado 377 1 [1 ,2-b]p?r?d?n-7-?l)metanosulfonam?da (M+H)+ EJEMPLO 9 N4S- 10 Se combinaron ?/-(3-cloro-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]cíclohepla[1 ,2-b]pir¡din-7-il)metanosulfonamída (0.100 g, 0.30 mmol), ácido 3-tienilbórico (0.077 g, 0.60 mmol), /e/rag?v/s(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (10 mg, 0.009 mmol) y carbonaío potásico (0.124 g, 0.90 mmol) en un matraz seco. El matraz se purgó con argón y se añadieron 5 ml de dio?ano seco. Se burbujeó argón a través de la solución durante 5 minulos y la solución se agitó y se calentó a 100°C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de acelato de etilo, 100 ml de agua y 25 ml de cloruro amónico saturado. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se conceníró y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 30-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacélico al 0.1 %), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) d 10.40 (s, 1 H); 9.34 (d, 1 H); 8.70 (d, 1 H); 8.28 (s, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 7.78 (m, 2H); 7.73 (m, 1 H); 7.58 (dd, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 3.08 (s, 3H).
EMBR (IQPA) calculado para C19H15N203S2 [M+H]+, 383.0; enconírado 383.1.
EJEMPLO H® 7-(¡8?prop¡lamino)-3-p -metil-1 fl-p¡razoO-4-il)-5H-bßnzof4.5Hciciohepltffii.TH .2- 11 Se combinaron 3-cloro-7-(isopropilamino)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona (0.030 g, .09 mmol), /r/s(dibencílidenacetona)dipaladio (.004 g, 0.004 mmol), 1-melil-4-(4,4,5,5-letrameíil-1 ,3,2-dixaborolan-2-il)-1/-/-pirazol (.039 g, 0.19 mmol), fluoruro polásico (0.018 g, 0.316 mmol) y íeírafluoroboralo de íri-/-buíilfosfonio (0.003 g, 0.009 mmol) en un íubo de microondas. El tubo se purgó con argón y se añadieron 2 ml de DMF seca. La solución se agitó y se caleníó a 180°C en el microondas Biolage Iniíiator series. Después de 30 minuíos, se añadió cloruro amónico salurado y la mezcla se exírajo con aceíaío de eíilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfate de magnesio, se filíró, se concenlró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (gradieníe de aceíoniírilo al 20- 70%/agua, modificador de ácido írifluoroacélico al 0.05%), proporcionando el compuesío del íííulo. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.93 (d, 1 H); 8.64 (s a, 1 H); 7.86 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.45 (d, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.14 (m, 2H); 6.85 (dd, 1 H); 3.93 (s, 3H); 3.76 (seplupleíe, 1 H); 1.22 (d, 6H). EMBR (IQPA) cale, para (C2?H2?N40) [M+H]+, 345.2; encontrado 345.2.
EJEMPLO í ..N-dlmetil-2-r4-<4.4.S.5-tetramßtil-1.3.2-dioxabo?rollan-2-lillH H-pteoO-H - Se disolvieron 4-(4,4,5,5-ielrameíil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.250 g, 1 ,29 mmol), cloruro de dimelilaminoeíilo (0.37 g, 2.58 mmol) y carbonaío polásico (0.534 g, 3.d7 mmol) en 3 ml de dimeíilformamida seca. La mezcla de reacción se caleníó en un microondas Biolage Initiator series a 190°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de aceíaío de eíilo y 50 ml de salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfaío de magnesio, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del tííulo. H RMN (600 MHz, CDCI3) d 7.76 (s, 1 H); 7.72 (s, 1 H); 4.22 (í, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.86 (s, 3H); 2.74 (í, 2H); 1.29 (s, 12 H).
EJEMPLO 112 VW3-cloro-5-oxo-5fí-benzor4.51c¡cloheptap.2- Íp¡rDd¡r??-7-iin>-iV-rlf2^-1l.4- dñoxa??°2"i8metil]-M-metilsylfamida (?C©?p?pyß$to 12]) Eíapa 1 : (1 ,4-Dio?an-2-ilmeíil)metilcarbamato de bencilo Se disolvió clorhidraío de 1-(1 ,4-d¡o?an-2-il)-/V-meíilmelanamina (4.83 g, 29 mmol) en 100 ml de diclorometano. Se añadieron bencil cloridocarbonato (4.9 ml, 35 mmol) y íríeíilamína (10 ml, 72 mmol). La solución se agiíó a lemperaíura ambieníe. Después de 12 horas, la solución se concentró, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonaío sódico saíurado y agua. La fase orgánica se separó, se secó con sulfate de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromaíografía sobre sílice (gradieníe de acelaío de eíilo al 0-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del título (mezcla racémica). La mezcla racémica (6.35 g) se disolvió en 24 ml de heptano y 8 ml de isopropanol. El material se resolvió sobre una columna quiral AD (isopropanol al 15%/hepíano), proporcionando 2.9 g del enaníiómero A [TR: 9.43 min (HPLC analííica quiral, columna AD, 0.46 cm ? 25 cm id, isopropanol al 15%/hepíano, isocrálico, caudal = 0.75 ml/min)] y 2.9 g del enanliómero B [tR: 10.92 min (HPLC analítica quiral, columna AD, 0.46 cm ? 25 cm id, isopropanol al 15%/heptano, isocráíico, caudal = 0.75 ml/min)]. EMBR (IQPA) cale, para (C14H20NO4) [M+H]+, 266.1 ; enconírado, 266.2.
Eíapa 2: f(2f?)-1 ,4-D¡o?an-2-ilmet¡pmetilcarbamato de bencilo Se disolvió (1 ,4-dio?an-2-ilmeíil)metilcarbamalo de bencilo (Enaníiómero A, 2.9 g, 10.9 mmol) en 50 ml de eíanol seco. Se añadieron paladio al 10% (p/p) sobre carbono (0.29 g) y 1.0 ml de HCl 10 N. El matraz se cerró herméticamente y se lavó abundantemente con hidrógeno. La solución se agiíó en una aímósfera de hidrógeno. Después de 12 horas, la solución se filtró a íravés de celíle y se concenlró al vacío, proporcionando el compuesío del título. 1H RMN (600 MHz, D6-DMSO) d 8.64 (s, 2H); 3.82-3.75 (m, 2H); 3.69 (d, 1 H); 3.64 (d, 1 H); 3.59 (m, 1 H); 3.44 (m, 1 H); 3.22 (t, 1 H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.51 (s, 3H).
Eíapa 3 (f((2f?)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíil)(metil)amino]sulfonil)carbamato de /erc-buíilo Se suspendieron clorhidralo de 1-(1 ,4-dío?an-2-il)-/V-meíilmeíanamina (0.760 g, 4.55 mmol), N-[i-{[(terc-buío?icarbonil)amino]sulfonil}piridin-4(1 /-/)-ilideno]-?/-meíilmeíanaminio (1.51 g, 5.00 mmol) y Irielilamina (1.55 ml, 11.4 mmol) en 50 ml de dicloromelano y se agílaron a lemperatura ambiente. Después de 12 horas, la solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre sílice (gradieníe de acelalo de etilo al 50-100%/he?anos), proporcionando el compueslo del título.
EMBR (IQPA) cale, para (CnH22N206SNa) [M+Na]+, 333.1 ; enconírado, 333.1.
Etapa 4: trifluoroaceíaío de (f((2 )1 ,4-dio?an-2-ilmetil)(metil)amino]sulfon¡l)amonio Se disolvió {[(1 ,4-dio?an-2-ilmetil)(meíil)amino]sulfonil}carbamaío de terc-bulílo (1.25 g, 4.03 mmol) en 10 ml de diclorometano y 20 ml de ácido trifluoroacéíico y se agiíó a lemperaíura ambiente. Después de 2 horas, la solución se conceníró y se desfiló azeoírópicamente dos veces con hepíano, proporcionando el compuesío del íítulo. EMBR (IQPA) cale, para (C6H15N204S) [M+H]+, 211.1 ; enconírado, 211.1.
Eíapa 5: A/-(3-cloro-5-o?o-5/-/-benzo[4,51ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-¡l)-A/-f(2/?)-1 ,4-dio?an-2-ilmeí¡n-A/-meíilsulfamida Se combinaron 7-bromo-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]pir¡din-5-ona (1.41 g, 4.41 mmol), írifluoroacelaío de {[((2R)1 ,4-dioxan-2-ilmeíil)(melil)amino]sulfonil}amonio (1.30 g, 4.01 mmol), /r/'s(dibencilidenaceíona)dipaladio (0.183 g, 0.20 mmol), 9,9-dimetil-4,5-b/s(difenilfosfino) ?anleno (0.347 g, 0.60 mmol) y carbonaío de cesio (3.91 g, 12.0 mmol) en un matraz seco. Se añadieron 50 ml de dio?ano seco y se burbujeó argón a través de la solución durante cinco minutos. La solución se agiíó y se calente a 95°C. Después de 2 horas, la solución se conceníró al vacío, se diluyó con acéfalo de eíilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se aisló, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acéfalo de etilo al 0-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del titulo. EMBR (IQPA) cale, para (C2oH2?CIN3?5S) [M+HJ+, 450.1 ; encontrado, 450.1.
EJEMPLO H3A Síntesis ©¡nantioseiecliva de [ff2S^1 -dioxarB°2°BB?TipiBt i8lm®t¡learbao rD§?to di® Etapa 1 : (2S)-2-[(bencilo?i)metil]-1 ,4-dio?ano Se disolvieron (2f?)-3-(bencilo?i)propano-1 ,2-diol (2.00 g, 1 1.0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (708 mg, 2.20 mmol) en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano, después se añadieron rápidamente 50 ml de una solución acuosa al 50% (p/p) de hidró?ido sódico y la mezcla se caleníó a 50°C. Después de 18 h, se añadieron 50 ml más de 1 ,2-dicloroelano y 50 ml de una solución acuosa al 50% (p/p) de hidró?ido sódico. Después de 8 h, se añadieron 50 ml más de 1 ,2-dicloroelano. Después de 72 h, la mezcla se diluyó en éter dietílico, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se conceníró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, acétate de etilo/he?anos), proporcionando el compuesío del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 7.26-7.35 (m, 5H); 4.51-4.56 (m, 2H); 3.72-3.82 (m, 4H); 3.67-3.71 (m, 1 H); 3.58-3.64 (m, 1 H); 3.38-3.48 (m, 3H).
Eíapa 2: f(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíil]meí¡lcarbamaío de bencilo Un maíraz de fondo redondo se cargó con (2S)-2-[(bencilo?i)meíil]-1 ,4-dioxano (1.77 g, 8.48 mmol), 902 mg de Pd al 10%/C y 50 ml de eíanol absolulo. Se ajustó al maíraz una llave de paso de íres vías con un balón de hidrógeno, después el maíraz se evaporó y se cargó de nuevo con hidrógeno (4 ?) y se agíló en la aímósfera de hidrógeno duranle una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, proporcionando (2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetanol. Un matraz de fondo redondo se cargó con (2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmetanol (115 mg, 0.973 mmol), trielilamina (0.204 ml, 1.46 mmol) y 5 ml de dicloromeíano y después se enfrió a -10°C. Se añadió cloruro de melanosulfonilo (91 µl, 1.17 mmol) medianíe una jeringa y la solución se agiíó duraníe 30 minulos a -10°C. La solución se diluyó en dicloromelano, se lavó con HCl 1 M, y la fase acuosa se e?trajo con diclorometano (2 ?). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saíurado (2 ?) y salmuera, después se secó sobre sulfate sódico y se concenlró, proporcionando meíanosulfonaío de (2R)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíil. Se suspendió hidruro sódico (29 mg, 0.74 mmol) en 2 ml de N,N-dimeíilformamida (DMF) y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de melilcarbamalo de bencilo (81 mg, 0.49 mmol) en 2 ml de DMF mediante una jeringa. Después de 20 minutes, se añadió una solución de melanosulfonalo de (2f?)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíilo (191 mg, 0.97 mmol) en 2 ml de DMF medianíe una jeringa y la mezcla se calente a 70°C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a íemperaíura ambieníe, después se diluyó en éter dietílico, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concenlró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, acetato de etilo/he?anos), proporcionando el compuesto del título. EMBR (IQPA) cale, para (C?4H2oN04) [M+H]+, 266.1 ; encontrado, 266.2. Análisis de [(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmetil]meíilcarbamaío de bencilo por HPLC analííica [TR: 10.85 min (HPLC analílica quiral, columna AD, 0.46 cm ? 25 cm id, isopropanol al 15%/heplano, isocráíico, caudal = 0.75 ml/min)] y la co-inyección con el Enanliómero A del Ejemplo 12 permitió la siguieníe asignación de estereoquímica para los enanliómeros separados del Ejemplo 12, Elapa 2.
Enantiómero A [(2f?)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíil]meíílcarbamaío de bencilo Enaníiómero B [(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmetil]meíilcarbamaío de bencilo EJEMPLO H3B N-\{2R)A ,4-dioxan-2-ñflmeti8 Wm til- ^Í3-( -metül-1 W-pirazol-4 5H-benzo[4.,51cicllo epta[[1 s2-folpir¡d¡?ra-7-»81suifamida (Gom puesto H .' Se combinaron A/'-(3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-/?]pir¡din-7-il)-A/-(1 ,4-dio?an-2-ilmeíil)-?/-meíilsulfamída (0.500 g, 1.11 mmol), 1-mel¡l-4-(4,4,5,5-íelrameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-1H-pirazol (0.692 g, 3.33 mmol), Pd2(dba)3 (0.051 g, 0.056 mmol), (íBu3)PBF4 (0.032 g, 0.11 mmol) y fluoruro poíásico (0.212 g, 3.66 mmol) en un tubo seco. Se añadieron 5 ml de DMF seca y se burbujeó argón a través de la solución duraníe cinco minuíos. El íubo se cerró herméficamente y se calentó en el microondas Bioíage Initiator series a 135°C durante 20 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saíurado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfaío de magnesio, se filíró, se conceníró al vacío y se purificó por cromalografía sobre sílice (gradieníe de aceíaío de etilo al 0- 100%/he?anos seguido de gradiente de 0-10% metanol/dicloromeíano), proporcionando el compuesto bruto. El maíerial bruto se cristalizó en una mezcla de 10 ml de metanol, 40 ml de diclorometano y 70 ml he?anos, proporcionando el compuesío del íííulo. 1H RMN (600 MHz, D6-DMSO) d 10.52 (s, 1 H); 9.20 (d, 1 H); 8.55 (d, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 3.dd (s, 3H); 3.64-3.60 (m, 2H); 3.56-3.54 (m, 1 H); 3.54- 3.50 (m, 1 H); 3.44-3.40 (m, 1 H); 3.36-3.34 (m, 1 H); 3.14-3.10 (m, 3H); 2.77 (s, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C24H26N505S) [M+H]+, 496.2; enconlrado, 496.2.
Se preparó A/-[(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíiI]-?/-meíil-?/'-[3-(1-meíil-1H-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]pírid¡n-7-il]sulfam¡da (Compuesío 13S) usando el procedimienío descrilo en los Ejemplos 12 y 13A, pero susíiluyendo [(2f?)-1 ,4-dio?an-2-ilmelil]meíilcarbamato de bencilo por [(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmelil]melilcarbamaío de bencilo (Enanliómero B del Ejemplo 12, Eíapa 1) en el Ejemplo 12, Eíapa 2.
Se preparó la mezcla racémica de ?/-[1 ,4-dio?an-2-i[meíil]-/V-metil-A/-[3-(1-melil-1/-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿)]piridin-7-il]sulfamida (Compuesío 13RS) usando el procedimienío descriío en Ejemplos 12 y 13A, pero susíituyendo [(2f?)-1 ,4-dio?an-2-ilmeíil]meíilcarbamalo de bencilo por [1 ,4-d¡o?an-2-¡lmelil]meíilcarbamalo de bencilo racémico en el Ejemplo 12, Etapa 2. Los componentes enanlioméricos de esla mezcla racémica del presente compueslo se separaron mediante el siguiente procedimiento: El Compuesto 12RS racémíco (0.083 g) se disolvió en una mezcla de 2 ml de metanol y 18 ml de diclorometano. El material se resolvió sobre una columna quiral OD (¡sopropanol al 70%/heptano), proporcionando 0.030 g del enantiómero A (Compuesto 13) [tR: 12.8 mín (HPLC analítica quiral, columna OD, 0.46 cm ? 25 cm id, isopropanol al 60%/heptano, ¡socrático, caudal = 0.75 ml/min)] y 0.026 g del enantiómero B (Compuesto 13S) [tR: 15.8 min (HPLC analítica quiral, columna OD, 0.46 cm ? 25 cm id, isopropanol al 60%/heptano, ¡socrático, caudal = 0.75 ml/min)].
EJEMPLC -meti8-M,-E3-|1-metiB°1M-p§razo8-4-ii)-S-oxo-SH-b®?p?zof4L,§1eñc80^e[g)1 &1PBrSdirii-7°o81°¡ltf-ftetrahidrofuran°3°i8)su>fan?5da (Conñipuest© Etapa 1 : /V-meíil-/V-(fefrahidrofuran-3-il)sulfamida. Un matraz se cargó con ?/-íerc-buío?icarbonil-A/-[4-(dimelilazan¡oil¡deno)-1 ,4-d¡hidropiridin-1-ilsulfonil]azan¡da (2.19 g, 7.27 mmol), cloruro de /V-melilleírahidrofurano-3-aminio (1.00 g, 7.27 mmol) y írietüamina (1.01 ml, 7.27 mmol) en 10 ml de CH2CI2, Después de 2 h, la solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ulírarrápida en columna (EíOAc al 10-100%/he?anos), proporcionando {[meí¡l(lelrahidrofuran-3-il)am¡no]sulfonil}carbamato de terc-bulilo. Se disolvió {[meíil(telrahidrofuran-3-¡l)amino]sulfon¡l}carbamalo de /erc-buíilo (1.47 g, 5.23 mmol) en 70 ml de CH2CI2 y 45 ml de ácido írifluoroacéíico. Después de 1 h, la solución se concenlró al vacío, se diluyó en CH2CI2, se lavó con NaHC03 acuoso saíurado y salmuera y después se secó sobre Na2S0 . La solución se concenlró al vacío, proporcionando el compuesío del tííulo. 1H RMN (600 MHz, DMSO- 6) d 4.25-4.31 (m, 1 H); 3.79-3.84 (m, 1 H); 3.5d-3.66 (m, 2H); 3.47-3.52 (m, 1 H); 2.56 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 1 H); 1.81-1.88 (m, 1H).
Eíapa 2: /V'-(3-cloro-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿?1piridin- 7-¡l)-A/-metil-?/-((3R)-íetrahidrofuran-3-il)sulfamida y A/'-(3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]c¡clohepía[1 ,2-/)1piridin-7-il)-?/-melil-?/-((3R)-tetrahidrofuran-3-¡Dsulfamida Se añadieron 7-bromo-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿>]piridín-5-ona (665 mg. 2.07 mmol), /V-melil-/V-(íelrahidrofuran-3-il)sulfamida (372 mg, 2.06 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol), 9,9-d¡meíil-4,5-b/s(difenilfosfino)?anteno (XANTPHOS) (179 mg, 0.310 mmol) y carbonaío de cesio (2.02 g, 6.19 mmol) a un malraz seco a íravés del cual se purgó argón. El malraz se cargó con 30 ml de dio?ano seco y se burbujeó argón a íravés de la solución duranle 10 minulos. La mezcla de reacción se calentó a 95°C y se agitó en atmósfera de argón. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre Na2S04. La solución se concenlró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, acetato de eíilo/he?anos), proporcionando el compuesío del íííulo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 10.59 (s, 1 H); 8.97 (d, 1 H); 8.50 (d, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.54 (dd, 1 H); 7.40 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 4.47-4.53 (m, 1 H); 3.75-3.80 (m, 1 H); 3.42-3.53 (m, 3H); 2.67 (s, 3H); 1.93-2.00 (m, 1 H); 1.50-1.72 (m, 1 H);. EMBR (IQPA) cale, para (C?9H19CIN304S) [M+H]+, 420.1 ; enconlrado, 420.1. La mezcla racémica se disolvió en 5 mg/ml de 5:1 de melanol/dimeíilsulfó?ido y se resolvió sobre HPLC quiral (columna Chiracel OJ-H, 21 mm ? 250 mm, meíanol al 40%/dió?ido de carbono supercrííico, caudal = 50 ml/min, presión de salida de 100 bares), proporcionando el enaníiómero A (tR = 6.33 min) y el enanliómero B (tR = 7.9 min) Eíapa 3: /V-melil-?/'-[3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,51ciclohepía[1 ,2-blpir¡din-7-in-A/-((3R)-íeírahidrofuran-3-il)sulfamida y /V-meíil-/V'-[3-(1-meí¡l-1H-pirazol-4-¡l)-5-oxo-5/-/-benzo[4,51ciclohepíaf1 ,2-fr]piridin-7-il]-/V-((3S)-tetrahidrofuran-3-il)sulfamida Los enanliómeros separados se produjeron de la misma manera.
Se describe un procedimienlo para el Enanliómero B. Se combinaron ?/-(3-cloro-5-oxo-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]p¡r¡d¡n-7-il)-?/-melil-/\/-(tetrahidrofuran-3-il)sulfamida, Enanliómero B (0.070 g, 0.17 mmol), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.069 g, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (0.008 g, 0.0085 mmol), (tBu3)PBF4 (0.005 g, 0.017 mmol) y fluoruro potásico (0.032 g, 0.56 mmol) en un tubo seco. Se añadió 1.0 ml de DMF seca y se burbujeó argón a través de la solución durante cinco minutos. El tubo se cerró herméticamente y se calentó en un reactor microondas Biotage Iniliator series a 100°C duraníe 30 minutos. La solución se diluyó con acelato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por HPLC cromatografía (gradiente de acetonitrilo al 20-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacéíico a! 0.05%), proporcionando el compuesío bruto. El malerial bruío se purificó por cromatografía sobre sílice (gradiente de acétalo de eíilo al 0-100%/he?anos, seguido de gradiente de metanol al 0-20%/diclorometano). El malerial aislado se disolvió en la canlidad mínima de metanol al 25%/diclorometano y se añadieron hexanos hasta que se produjo la precipitación. El precipiíado se filtró, proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, D6-DMSO) d 10.55 (s, 1H); 9.20 (d, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.52 (dd, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 4.48-4.53 (m, 1 H); 3.88 (s, 3H); 3.74-3.80 (m, 1 H); 3.42-3.54 (m, 3H); 2.68 (s, 3H); 1.93-2.00 (m, 1 H); 1.65-1.72 (m, 1 H). EMBR (IQPA) cale, para (C23H24 5?4S) [M+H]+, 466.2; encontrado, 466.2. La mezcla racémica de A/-metil-?/'-[3-(1-melil-1/7-pirazo!-4-¡l)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]-/V-(tetrahidrofuran-3-il)sulfamida se preparó usando el procedimiento anterior partiendo con la mezcla racémica de la Etapa 2. Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormenle. Se prepararon esteres 1-H-pirazol-4- bórico no disponibles en el mercado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 12.
Comp. N° D RI Nombre EM (M+1) 15 ?/-(5-o?o-3-piridin-3-il-5/-/- cale. 378.1 benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- (M+H)+; £>]piridin-7- encontrado il)melanosulfonamida 378.1 (M+H)+ 16 H ?/-[5-o?o-3-(1 H-pirazol-3-il)- cale. 367.1 N- N \ 1 5H- (M+H)+; X benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- encontrado b]piridin-7- 367.1 il]melanosulfonamida (M+H)+ 17 84,0 benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- encontrado b]piridin-7- 384,0 il]metanosulfonamida (M+H)+ 18 1 ,1 o b]piridin-7- 380.7 il]metanosulfonamida (M+H)+ 67.1 do b]piridin-7- 366,7 ¡IJmetanosulfonamida (M+H)+ ?/-(3-{1-[2- cale. 438,2 (dimelilamíno)etil]-1/-/- (M+H)+; pirazol-4-il}-5-o?o-5/-/- encontrado benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- 437.7 b]piridin-7- (M+H)+ il)metanosulfonamida, 3TFA o 3HCI ?/-{3-[1-(2-morfolin-4-íl-2- cale. 494,1 o?oetil)-1 H-pirazol-4-il]-5- (M+H)+; oxo-5H- encontrado benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- 493,6 b]piridin-7- (M+H)+ iljmetanosulfonamida ?/-(4-{7- cale. 470.1 [(metílsulfonil)amino]-5-o?o- (M+H)+; 5H- encontrado benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- 470.1 b]piríd¡n-3- (M+H)+ il}fenil)metanosulfonamida 22 ?/-[3-(1-ciclopeníil-1H- calc. 435,1 pirazol-4-il)-5-o?o-5H- (M+H)+; benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2- enconírado b]piridin-7- 435,1 il]melanosulfonamida (M+H)+ 23 ?/-{3-[1-(3,3-dimeíil-2- cale. 465,2 o?obulil)-1 /-/-pirazol-4-il]-5- (M+H)+; o?o-5H- enconírado benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2- 465,2 10 b]piridin-7- (M+H)+ ¡IJmelanosulfonamida 24 A/-[2-(1-meíilpirrolidin-2- cale. 531 ,2 ; ado ¿»]piridin-3-il}benzam¡da Comp Esíruclura Nombre EM ÍM+1) . N° 25 ?/,?/-dimeíil-/V-[3-(1- cale. 410,1 meíil-1 H-pirazol-4-il)-5- (M+H)+; o?o-5/-/- encontrad benzo[4,5]ciclohepta[1 , o 409.7 2-b]pirídin-7-il]sulfamida (M+H)+ 26 ?/-metil-?/'-[3-(1 -metil- cale. 382.1 1H-pirazol-4-il)-5-o?o- (M+H)+; 5H- encontrad benzo[4,5]ciclohepía[1 , o 382.1 2-b]pirid¡n-7-il]sulfamida (M+H)+ 26A 7-(5-melil-1 ,1-dió?ido- cale. 422.1 1 ,2,5-íiadiazolidin-2-il)- (M+H)+; 3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4- enconírad il)-5H- o 422.1 benzo[4,5]ciclohepía[1 , (M+H)+ 2-b]piridin-5-ona 27 7-[(2,4- cale. 455,1 dimeío?ibencil)amino]- (M+H)+; 3-(3-íienil)-5H- enconírad benzo[4,5]ciclohepía[1 , o 455,2 2-¿>]piridin-5-ona (M+H)+ 28 7-amino-3-(1 -meíil-1/-/- cale. 303,1 pirazol-4-íl)-5H- (M+N)+; benzo[4,5]ciclohepía[1 , enconírad 2-£>]piridin-5-ona, o 303,1 10 aislada como base libre (M+H)+ y sal 3HCI 29 7-[(2,4- cale. 439.2 dimelo?ibencil)amino]- (M+H)+; 3-( 1 H-pirazol-3-il)-5/-/- enconírad 15 benzo[4,5]ciclohepla[1 , o 439.2 2-b]piridín-5-ona (M+H)+ 30 7-[(imidazo[1 ,2- cale. 433,2 a]piridín-3- (M+H)+; ilmeíil)amino]-3-(1- enconírad 20 3,2 2-b]piridin-5-ona 31 7-{[(1-melil-5- calc. 414,2 o?opirrolidín-2- (M+H)+; il)meííl]amino}-3-(1- enconírad 4,1 2-b]piridin-5-ona 32 A/-metíl-A/'-[3-(1-mei¡l- cale. 494,2 1 H-p¡razol-4-il)-5-o?o- (M+H)+; 5H- enconírad 10 benzo[4,5]ciclohepía[1 , o 494,2 2-b]piridin-7-¡l]-? - (M+H)+ (leírahidro-2/-/-píran-2- ilmelil)sulfamída 33 N-[3-(1 -metil-1 H- cale. 452,1 15 pirazol-4-íl)-5-oxo-5H- (M+H)+; benzo[4, 5]ciclohepta[1, enconírad 2-b]piridin-7-il]-N'- o 452,2 (tetrahidrofuran-3- (M+H)+ il)sulfamida 20 34 N-[3-(1 -metil-1 H- cale. 452,1 pirazol-4-il)-5-oxo-5H- (M+H)+; benzo[4, 5]ciclohepta[1 , encontrad 2-b]piridin- 7-il]morfolin- o 452,2 4-sulfonamida (M+H)+ EJEMPLO 15 iV-f3-f4-is?prop88pBperazBrii°1-i8í-§-oxo-§H-beitiZ@[43§le§(gnohepteI ^ipirSdin-T-iBImetanosuif?partpiida., 35 Procedimienío A: Se añadieron ?/-(3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il)melanosulfonam¡da (0.050 g, 0.15 mmol), isopropilpiperazina (0.038 g, 0.30 mmol), Pd2(dba)3 (1.5 mg, 0.0015 mmol), BINAP (3.0 mg, 0.0045 mmol) y íerc-buíóxido sódico (0.043 g, 0.45 mmol) a un malraz seco a íravés del cual se purgó argón. Se añadieron 3.0 ml de dioxano seco y se burbujeó argón a íravés de la solución duraníe 5 minuíos. La reacción se agiíó y se calentó a 105°C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de acétalo de etilo, 100 ml de agua y 25 ml cloruro amónico saturado. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetoniírilo al 20-100%/agua, modificador de ácido írifluoroacéíico al 0.1%), proporcionando el compuesío del título.
Procedimienío B: Se combinaron y se mezclaron A/-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿»]piridin-7-il)melanosulfonamida (0.100 g, 0.30 mmol), Pd (dba)3 (6 mg, 0.006 mmol), rac-BINAP (11 mg, 0.018 mmol) y carbonaío de cesio (0.490 g, 1.50 mmol) en un lubo seco. Se añadieron isopropilpiperazina (0.170 ml, 1.20 mmol) y 0.70 ml de dimeíilformamida seca y el lubo se cerró hermélicamente. Los contenidos de la reacción se calentaron en el microondas Biotage Initiator series a 180°C durante 15 minutes. Los contenidos de la reacción se conceníraron parcialmenle y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacélico al 0.1%), proporcionando el compuesío del íííulo. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) d 8.64 (d, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 7.96 (d, 1 H); 7.68 (d, 1 H); 7.60 (dd, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 7.18 (d, 1 H); 3.45 (m, 4H); 3.04 (s, 3H); 2.78 (m, 5H); 1.14 (d, 6H). EMBR (IQPA) calculado para C22H27 403S [M+HJ+, 427.2; enconírado 427.2. Los siguieníes compueslos se fabricaron como se ha ilusírado anteriormente. Se emplearon modificaciones sintéíícas adicionales en la preparación de algunos de los compuestos.
CUADRO 4 Comp Estruclura Nombre EM (M+1 ) . N° 36 3-(4- cale. 410,2 isopropilpiperazin-1- (M+H)+; il)-7-fenil-5/-/- encontrad benzo[4,5]ciclohepta[ o 410,2 1 ,2-b]piridin-5-ona (M+H)+ 37 1 1 ,2-b]piridin-7- o 386,1 il)metanosulfonamida (M+H)+ 38 ,1 benzo[4,5]ciclohepta[ encontrad 1 ,2-b]piridin-7- o 392,1 il)melanosulfonamida (M+H)+ 39 ?/-[3- cale. 398,2 (ciclohexilamino)-5- (M+H)+; o?o-5H- encontrad benzo[4,5]ciclohepta[ o 39d,2 1 ,2-b]piridin-7- (M+H)+ 0 A/-[5-o?o-3-(pirídin-4- cale. 393,1 ilamino)-5/-/- (M+H)+; benzo[4,5]ciclohepta[ enconirad 1 ,2-b]piridin-7- o 393,1 il]meíanosulfonamida (M+H)+ EJEMPLO 1i metoxiace amida Se disolvió 7-amino-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]piridin-5-ona (0.70 g, 2.7 mmol) en 20 ml de diclorometano seco y 5 ml de aceíoniírilo seco. Se añadieron ácido meío?iacético (0.32 ml, 4.1 mmol), clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etílcarbodi¡mida (EDCl) (0.79 g, 4.1 mmol) y 1-hidro?ibenzolriazol hidrato (HOBt) (0.55 g, 4.1 mmol) y la solución se agitó a temperalura ambiente. Después de 12 horas, la solución de reacción se vertió en 300 ml de acelato de etilo y 100 ml de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente de acetato de etilo al 0-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 10.29 (s, 1 H); 8.94 (d, 1 H); 8.58 (d, 1 H); d.46 (d, 1 H); 8.10 (dd, 1 H); 7.77 (d, 1 H); 7.40 (d, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 4.04 (s, 2H); 3.36 (s, 3H). EMBR (IQPA) calculado para C17H14CIN203 [M+H]+, 329.1 ; encontrado 329.1.
EJEMPLO 1? ^-(2.4 l¡metox¡bencill)°^5-oxo-3-f nil-5H-bap?zoW.Slcic»ohep<t§?í1l.2- fe]piridin-7-i8Det¡8ensylfofflaetp)ida., 41 Un matraz se cargó con el compuesío 12 (194 mg, 0.434 mmol) y 8 ml de CH2CI2 y se enfrió a 0°C. Se añadieron ?/-meíilmorfolina (0.19 ml, 1.74 mmol) y cloruro de 2-cloroeíanosulfonilo (90 µl, 0.87 mmol) y la solución se dejó caleníar a íemperaíura ambiente. Después de 18 h, la solución se diluyó con ElOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2S04. La solución se concenlró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gradieníe de EtOAc al 10-100%/hexanos), proporcionando el compuesto del título 41. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.14 (d, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 7.69-7.72 (m, 2H); 7.58 (dd, 1H); 7.49-7.54 (m, 3H); 7.44-7.47 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.19-7.25 (m, 2H); 6.57 (dd, 1H); 6.37 (dd, 1H); 6.30 (d ap., 1H); 6.21 (d, 1H); 6.00 (d, 1H); 4.86 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.65 (s, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C3?H27N205S) [M+H]+, 539.2; encontrado 539.2.
EJEMPL© 1$ (5-oxo-3-f ?n¡ll-5H-benzor4.51c¡clohepta[ril.2-dlpg?r5din-7- 42 El Compuesto 42 se preparó a partir de 41 mediante el procedimiento descrito para el Ejemplo 4B. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 10.69 (s, 1H); 9.29 (257, 1H); 8.6d (d, 1H); 7.9d (d, 1H); 7.66-7.90 (m, 2H); 7.7d (d, 1H); 7.52-7.58 (m, 3H); 7.45-7.48 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.20 (d, 1H); 6.06-6.10 (m, 1H). EMBR (IQPA) cale, para (C22H17N203S) [M+H]+, 389.1; encontrado 389.1 EJEMPL© 19 W5-oxo-3-f?n¡l-5H-benzor4.51cicloheptari.2- 43 El Compuesío 42 (20.0 mg, 0.051 mmol) y pirrolidina (13 µl, 0.15 mmol) se disolvieron en 2 ml de MeOH y 1 ml de CH2CI2. Después de 18 h, la solución se conceníró en una aímósfera de níírógeno y se purificó por se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN al 20-100%/agua con un modificador de TFA al 0.1 %), proporcionando el compuesto del tííulo 43. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.13 (d, 1 H); 8.74 (d, 1 H); 7.92 (d, 1 H); 7.73 (dd, 1 H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.58 (d, 1 H); 7.49-7.53 (m, 2H); 7.42-7.45 (m, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.23 (d, 1 H); 3.28-3.32 (m, 2H); 3.08-3.12 (m, 2H); 2.60-2.65 (m, 4H); 1.88-1.94 (m, 4H). EMBR (IQPA) cale, para (CzeHze sOsS) [M+H]+, 460.2; enconírado 460.
EJEMP P-Í1 -mefal- M-pñrazoD-4-BflK§-oxo-5H-benzor4 le? oheptaí .2-bl óOlamBdofosfato de dimetiio. (Compuesto El Compuesío 27A (10 mg, 0.033 mmol) y írieíilamina (14 µl, 0.10 mmol) se suspendió en 2 ml de dicloromeíano y se añadió dimelil cloridofosfaío (7 µl, 0.066 mmol). Después de 30 min, la suspensión se calentó a 40°C. Después de 2 h más, se añadió dimelíl cloridofosfato (36 µl, 0.33 mmol). Después de 18 h más, la solución amarilla se vertió en acéfalo de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saíurado y salmuera, después se secó sobre sulfaío sódico y se conceníró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 20-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacético al 0.05%), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.89 (d, 1 H); 8.63 (s, 1 H);.7.8d (s, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.32-7.36 (m, 2H); 7.18-7.22 (m, 1 H); 6.06 (d a, 1 H); 3.94 (s, 3H); 3.79(s, 3H); 3.77 (s, 3H); EMBR (IQPA) cale, para (C2oH2oN 04P) [M+H]+, 411.1 ; encontrado 411.1.
EJEMPLO 21 46 45 Eíapa 1 : 3-cloro-7-vinil-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona Un íubo de ensayo equipado con un íapón de íeflón se cargó con el compuesto 1 (1.0 g, 3.1 mmol), PdCI2(dppf) (0.12 g, 0.16 mmol) y vinilírifluoroboralo poíásico (0.42 g, 3.1 mmol). El íubo se evacuó y se cargó de nuevo íres veces con argón. Se añadió n-PrOH totalmente desgasificado (30 ml) seguido de la adición de írietilamina (1.3 ml, 9.4 mmol). La mezcla se caleníó a 100°C duraníe 3 horas. La solución se diluyó con acéfalo de eíilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, aceíaío de etilo al 0-25%/he?anos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, 1 H); 8.53 (d, 1 H); 8.27 (d, 1 H); 7.76 (dd, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 6.83 (dd, 1 H); 5.94 (d, 1 H); 5.43 (d, 1H). EMBR (IQPA) cale, para (C16HnCINO) [M+H]+, 268.1 ; encontrado 268.1.
Etapa 2: 3-cloro-7-oxiran-2-il-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-blpiridin-5-ona Se disolvió 3-cloro-7-vinil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b¡piridin-5-ona (0.30 g, 1.12 mol) en 17 ml DMSO y 3.0 ml de agua. Se añadió N-bromosuccinimida (0.20 g, 1.12 mmol) y la reacción se caleníó en un baño de aceite a 60°C durante 1 hora, momento en el que se añadieron 0.1 g más de /V-bromosuccinimida (0.56 mmol) y la mezcla se agiló duraníe 45 min más a 60°C. La mezcla resullante se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfaío sódico, se filíraron y se conceníraron al vacío. El residuo brulo resullanle se disolvió en 30 ml de íeírahidrofurano y 6 ml de /-BuOH. Se añadió gola a gola /-BuOK (2.24 ml de 1.0 M en THF, 2.24 mmol) y la suspensión naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con agua y se exírajo íres veces con acéfalo de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se conceníraron al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 0-25%/he?anos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.79 (d, 1 H); 8.49 (d, 1 H); 8.20 (d, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 7.55 (dd, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 7.23 (d, 1 H); 3.99 (dd, 1 H); 3.21 (dd, 1 H); 2.84 (dd, 1 H).
Eíapa 3: 3-cloro-7-(1-h¡dro?iefil)-5H-benzo[4,5]cicloheptaf1 ,2-¿?1piridin-5-ol y 3-cloro-7-(2-hidro?ieíil)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepíaf 1 ,2-¿>1piridin-5-oi Se disolvió 3-cloro-7-o?iran-2-il-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]pirid¡n-5-ona (0.67 g, 2.4 mmol) en 30 ml de THF. Se añadió LiAIH (90 mg, 2.4 mmol) y la reacción se agiíó a lemperaíura ambieníe duraníe 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua seguido de la lenta adición de HCl 1 N. La mezcla se e?írajo con aceíato de eíilo. Los exlracíos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfate de magnesio, se fílíraron y se concenlraron al vacío. La mezcla brula se usó sin purificación adicional. 3-cloro-7-(1-hidro?¡elil)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ol EMBR (IQPA) cale, para (d6H15CIN02) [M+H]+, 288.1 ; enconlrado 288.1. 3-cloro-7-(2-hidro?ieííl)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]pir¡d¡n-5-ol EMBR (IQPA) cale, para (C16H15CIN02) [M+H]+, 288.1 ; encontrado 288.1.
Etapa 4: 7-(1-(fterc-butil(dimefil)silil]o?i)efil)-3-cloro-5H-benzo[4,51c¡clohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona y 3-cloro-7-(2-([/erc-butil(dimeíil)silil1o?i)eíil)-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]piridin-5-ona Una mezcla bruía de 3-cloro-7-(1-hidro?iet¡l)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ol y 3-cloro-7-(2-hidro?ietil)-5/-/- benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-£>]pir¡dín-5-ol (0.67 g, 2.4 mmol) se disolvió en 30 ml de N,N -dimeíilformamida. Se añadieron secuencialmenle imidazol (0.82 g, 6.0 mmol) y TBSCI (0.45 g, 3.0 mmol) y la reacción se agiíó a 50°C duraníe 2 horas, momenío en el que se añadieron más imidazol (0.82 g, 12 mmol) y TBSCI (0.45 g, 3.0 mmol) y la reacción se agiló duraníe 2 horas más. La mezcla se diluyó con agua y cloruro amónico acuoso saíurado y se exírajo íres veces con acetato de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material bruto resultaníe se disolvió en 30 ml de diclorometano. Se añadió Mn02 (4.0 g, 46.5 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a íemperaíura ambiente. La suspensión resultante se filtró a íravés de un lecho de celite con diclorometano, se conceníró al vacío y se purificó por cromalografía ultrarrápida (sílice, acétate de etilo al 0-20%/he?anos), proporcionando los compuestos del tííulo en forma de una mezcla. Los compueslos se separaron por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 0-10%/he?anos). 7-(1-{[/erc-butil(dimeíil)silil]o?í}eíil)-3-cloro-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.79 (d, 1 H); 8.53 (d, 1 H); 8.18 (d, 1 H); 7.76 (dd, 1 H); 7.58 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 5.01 (c, 1 H); 1.44 (d, 3 H); 0.91 (s, 9H); 0.07 (s, 3H); -0.01 (s, 3H). 7-(2-{[/erc-bulil(dimelil)silil]o?i}elil)-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, 1 H); 8.52 (d, 1 H); 8.12 (d, 1 H); 7.58 (dd, 1 H); 7.53 (d, 1 H); 7.29-7.27 (m, 2H); 3.86 (í, 2H); 2.96 (í, 2H); 0.84 (s, 9H); -0.04 (s, 6H).
Etapa 5: 7-(1-(r/erc-butil(d¡meí¡l)silil]o?¡)eíil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5/-/-benzo[4,5]c¡clohepfa[1 ,2-b]piridin-5-ona Un lubo de ensayo equipado con un íapón de teflón se cargó con 7-(1-{[íerc-butil(dimeíil)silíl]o?i}eíil)-3-cloro-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]p¡ridin-5-ona (50 mg, 0.13 mmol), PdCI2(PPh3)2 (9 mg, 0.013 mmol), 1-meíil-4-(4,4,5,5-lelrameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-¡l)-1H-pirazol (78 mg, 0.38 mmol) y carbonalo sódico (40 mg, 0.38 mmol). El íubo se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con argón. Se añadió dio?ano toíalmeníe desgasificado (1.2 ml) y la mezcla se agiíó a 100°C duranle una noche. La solución se diluyó con acéfalo de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 20-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del fííulo. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.99 (d, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 8.19 (d, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 7.97 (s, 1 H); 7.72 (dd, 1H); 7.56 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 5.01 (c, 1 H); 3.97 (s, 3H); 1.44 (d, 3H); 0.90 (s, 9H); 0.06 (s, 3H); -0.02 (s, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C26H32N302S¡) [M+HJ+, 446.2; enconírado, 446.2.
Eíapa 6: 7-f(1f?)-1-h¡dro?ieí¡l]-3-(1-met¡l-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,51ciclohepía[1 ,2-blpiridin-5-ona y 7-f(1S)-1-hidro?ieíil1-3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,51ciclohepíaf1 ,2-b]piridin-5-ona Se disolvió 7-(1-{[/erc-bulil(dimeíil)silil]o?i}eíil)-3-(1-meíil-1H-pirazol-4-íl)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona (51 mg, 0.114 mmol) en 2 ml de leírahidrof urano. Se añadió fluoruro de íeírabuíilamonio (0.14 ml de 1.0 M en THF, 0.14 mmol) y la mezcla se agiló a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y salmuera y se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concenlró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10-70%/agua, modificador de ácido trifluoroacélíco al 0.05%) proporcionó el compuesto del título. Los dos enantiómeros se separaron por HPLC preparaíiva quiral (columna AS, elanoi al 18%/hepíano ¡socrático). La estereoquímica absoluta se determinó por formación de los esteres de Mosher. 7-[(1 ?)-1-hidroxietil]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, 1 H); 8.55 (d, 1 H); 8.24 (d, 1 H); 7.89 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.34 (d, 1 H); 7.22 (d, 1 H); 5.06 (c, 1 H); 3.98 (s, 3H); 1.55 (s, 3H). No se observó proíón hidro?ilo. EMBR (IQPA) cale, para (C20H18N3O2) [M+HJ+, 332.1 ; enconlrado 332.1 , IR: 18.9 min (HPLC analílica quiral, columna AS, 0.46 cm ? 25 cm, etanol al 18%/hepíano, isocráíico, caudal = 0.75 ml/min). 7-[(1 S)-1-hídro?ieí¡l]-3-(1-melil-1H-pirazol-4-¡l)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]pir¡din-5-ona. Los dalos de 1H RMN y EMBR coincidieron con 7-[(1 f?)-1-hidro?ietil]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ]p¡ridin-5-ona. TR: 21.5 min (HPLC analítica quiral, columna AS, 0.46 cm x 25 cm, etanol al 18%/hepiano, ¡socrático, caudal = 0.75 ml/min).
EJEMPL© 22 7-(2-írte.yc-butil(d!i?netil)8iiiipiox¡>et¡»)-3-(1-metin-1IH-pirazon-4-i benzor4,S1cBclloheptaf ,2°.d1pir§din°S°@st?a ([Compyesto Un tubo de ensayo equipado con un tapón de teflón se cargó con 7-(2-{[/erc-butil(dimetil)silil]o?i}etil)-3-cloro-5H-benzo[4,5]c¡clohepta[1 ,2-b]p¡r¡din-5-ona (9 mg, 0.023 mmol), PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 0.002 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-íeírameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-¡l)-1/-/-pirazol (14 mg, 0.068 mmol) y carbonato sódico (7 mg, 0.068 mmol). El tubo se evacuó y se cargó de nuevo íres veces con argón. Se añadió dio?ano lolalmenfe desgasificado (0.5 ml) y la mezcla se agitó a 100°C durante una noche. La solución se diluyó con acétate de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfaío de magnesio, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acelaío de etilo al 20-100%/hexanos), proporcionando el compuesto del título. EMBR (IQPA) cale, para (C26H32N302S¡) [ +HJ+, 446.2; encontrado 446.2.
EJEMPLO 23 ?°([2-hidroxñetBaµ3- 1-metiB°1H°pi?razol-4°i8µ5H°b@nzQ|4,5leiciohe ' foÜPBridin-S-ona (Compuesto 48]) Se disolvió 7-(2-{[/erc-butil(dimeíil)silil]o?i}eíil)-3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-¿)]p¡ridin-5-ona (5 mg, 0.011 mmol) en 0.5 ml de íeírahidrofurano. Se añadió fluoruro de leírabulilamonio (0.013 ml de 1.0 M en THF, 0.013 mmol) y la mezcla se agiíó a lemperaíura ambiente duranle 1 hora. La reacción se diluyó con acelato de etilo y salmuera y se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10-70%/agua, modificador de ácido trifluoroacético al 0.05%) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.01 (d, 1 H); 8.58 (s, 1 H); 8.16 (d, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 7.59 (dd, 1 H); 7.56 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 3.99 (s, 3H); 3.96 (t, 2H); 3.03 (t, 2H). No se observó protón hidro?ilo. EMBR (IQPA) cale, para (C20H?8N3O2) [M+H]+, 332.1 ; encontrado 332.1.
EJEMPLO 24 3^loro-7-(il.2-d¡hidrox»etil)-SH-benzof4.S1c¡clohepteiril.2-i¡»Ípirid¡i?p?°§-<Dipiffl Se disolvió 3-cloro-7-vinil-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ]piridín-5-ona (0.10 g, 0.37 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua. Se añadió ?/-óxido de 4-metilmorfolina (0.105 ml de una solución acuosa al 50% p/p, 0.45 mmol) seguido de tetró?ído de osmio (0.24 ml de una solución acuosa al 4% p/p, 0.037 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperalura ambiente durante 3 horas, momento en el que se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 10% p/p de tiosulfato sódico y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se e?trajo dos veces con acetato de etilo. Los e?íraclos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromaíografía ulírarrápida (sílice, acelaío de eíilo al 20-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, 1 H); 8.49 (d, 1 H); 8.24 (d, 1 H); 7.76 (dd, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.32 (d, 1 H); 7.25 (d, 1 H); 4.99 (dd, 1 H); 3.87 (dd, 1 H); 3.70 (dd, 1 H). No se observaron protones hidro?ilo. EMBR (IQPA) cale, para (C16H13CIN03) [M+H]+, 302.1 ; encontrado 302.1.
EJEMPLO 25 ©xietifi|°3-(1 - etiH-H ^-pirazoll-4-i»-5H-benzoí4.§Tlc8cllolh?®?gitaí1l ,2° Un tubo de ensayo equipado con un tapón de íeflón se cargó con 3-cloro-7-(1 ,2-dihidro?ielil)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona (9 mg, 0.03 mmol), 1-melil-4-(4,4,5,5-lelrameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-1/-/-pirazol (12 mg, 0.060 mmol), Pd2(dba)3 (1 mg, 0.001 mmol), (lBu3)PBF4 (1 mg, 0.003 mmol) y fluoruro potásico (6 mg, 0.098 mmol). El tubo se evacuó y se cargó de nuevo fres veces con argón. Se añadió DMF lolalmenfe desgasificado (0.9 ml) y la reacción se calentó en un microondas a 180°C duraníe 30 min. La reacción se vertió en una mezcla de aceíaío de elilo/salmuera y se lavó dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfaío de magnesio, se filíró, se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de acetoniírilo al 10-70%/agua, modificador de ácido írifluoroacélico al 0.05%), proporcionando el compuesío del íííulo. H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.00 (d, 1 H); 8.58 (d, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.61 (d, 1 H); 7.38 (d, 1H); 7.24 (d, 1 H); 5.0 (dd, 1 H); 3.99 (s, 3H); 3.87 (dd, 1 H); 3.72 (d, 1 H). EMBR (IQPA) cale, para (C20H18N3O3) [M+H]+, 348.1 ; enconlrado 348.1.
EJEMPL© 28 3°clo?ro-5-oxo-5H-beíiizof4a51cie8oheptaf1a2°l?lpgrgd¡?tii-7°®a[rbaB !®í ?( Se disolvió 3-cloro-7-(1 ,2-dihidroxietii)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona (60 mg, 0.20 mmol) en 1.8 ml de íelrahidrofurano y 0.9 ml de agua. Se añadió peryodalo sódico (51 mg, 0.24 mmol) y la reacción se agitó a temperalura ambiente duraníe 1 hora. La reacción después se diluyó con agua y se e?trajo tres veces con acetato de etilo. Los e?tracíos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía ulírarrápida (sílice, acelato de etilo al 10-100%/hexanos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 10.15 (s, 1H); 8.85 (d, 1 H); 8.73 (d, 1 H); 8.54 (d, 1 H); 8.20 (dd, 1 H); 7.75 (d, 1 H); 7.47 (d, 1 H); 7.31 (d, 1 H).
EJEMPLO 27 3-cloro°7-í1°hidroxipropilí-SW-benzof4,Slc5cBohepta|[ l,2°&lp¡ridDip^-®?p?a Se disolvió 3-cloro-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ]piridina-7-carbaldehído (25 mg, 0.093 mmol) en 4 ml de díclorometano caliente. La solución se enfrió a temperalura ambiente y se añadió cloruro de eíil agnesio (0.047 ml de 2.0 M en THF, 0.093 mmol). La reacción se agitó a íemperaíura ambieníe duraníe 1.5 horas, momento en el que se interrumpió mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se e?trajo íres veces con dícloromelano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfaío de magnesio, se filíraron, se concenlraron al vacío y se purificaron por cromalografía ulírarrápída (acéfalo de etilo al 5-60%/bexanos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 8.80 (d, 1 H); 8.52 (d, 1 H); 8.21 (d, 1 H); 7.73 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 4.79 (t, 1 H); 1.99 (s, 1 H); 1.89-1.79 (m, 2H); 0.94 (l, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C?7H15CIN02) [M+H]+, 300.1 ; enconírado 300.1.
EJEMPLO -1 -metoxietil1-3° 1 -?metil-11 H-p¡razol-4-¡D)-5H- benzo[4,51cic8oheptaf ,2-,dlpiridin-§-ona (Con pyesto Se disolvió 7-[(1f?)-1-hidro?ieíil]-3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-£>]pirid¡n-5-ona (7 mg, 0.02 mmol) en 1 ml de leírahidrofurano. Se añadió hidruro sódico (10 mg de una dispersión al 60% en aceite) y la reacción se agiíó a lemperalura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de metilo (26 µl, 0.42 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas más. Después, la reacción se vertió en una mezcla de acétate de etilo y cloruro amónico acuoso saíurado. La fase acuosa se e?trajo dos veces con acéfalo de etilo. Los e?tractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonilrilo al 10-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacético al 0.05%), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.05 (d, 1 H); 8.73 (s, 1 H); 8.21 (d, 1 H); 7.94 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.65 (d, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 4.47 (c, 1 H); 4.01 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 1.46 (d, 3H). EMBR (IQPA) cale, para (C2?H20N3O2) [M+H]+, 346.2; encontrado 346.2.
EJEMPLO 2® 7-lfí1S])-1-metoxietil1- -3-Í1 -metil-1 H- •pira?oS-4-iD])-¡ 3W- mzo SIci oheptaf!: 2-b]piridÍB -S-ott!ia ÍCompim® sto> 5¿ Se disolvió 7-[(1 S)-1-hidro?ieíil]-3-(1-mel¡l-1H-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona (7 mg, 0.02 mmol) en 1 ml de leírahidrofurano. Se añadió hidruro sódico (10 mg de una dispersión al 60% en aceite) y la reacción se agitó a temperatura ambiente duranle 2 horas. Se añadió yoduro de metilo (26 µl, 0.42 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas más. Después, la reacción se vertió en una mezcla de aceíaío de eíilo y cloruro amónico acuoso saíurado. La fase acuosa se e?irajo dos veces con aceíaío de eíilo. Los e?íraclos orgánicos combinados se secaron sobre sulfaío de magnesio, se filíraron, se conceníraron al vacío y se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 10-100%/agua, modificador de ácido trifluoroacéíico al 0.05%), proporcionando el compuesío del tííulo. Los daíos de 1H RMN y EMBR coincidieron con 7-[(1 ft)-1-meío?ieíil]-3-(1 -melil-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona.
EJEMPLO 30 4-r2-<3-cloro-5-oxo-5H-benzor4.51cic»oheptap.2-.&lp¡i?riidip-7-¡iO Gt?5drox8eti8lpiperaz8na-1-€arb?xi8at© de ten Se suspendió 3-cloro-7-o?iran-2-il-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2- ¿>]pirid¡n-5-ona (60 mg, 0.21 mmol) en 2.5 ml de meíanol. Se añadió piperazina-1-carbo?ilaío de terc-bulilo (9d mg, 0.53 mmol) y la reacción se caleníó a reflujo duranle d horas. La mezcla resulíante se concentró al vacío y se purificó directamenle por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 15-100%/he?anos), proporcionando el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.79 (d, 1 H); 8.49 (d, 1 H); 8.22 (d, 1 H); 7.77 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 3.50-3.45 (m, 4H); 2.72 (s ancho, 2H); 2.63 (dd, 1 H); 2.50 (dd, 1 H); 2.44 (s ancho, 2H); 1.46 (s, 9H). No se observó protón hidroxilo. EMBR (IQPA) cale, para (C25H29CI 304) [M+HJ+, 470.2; encontrado 470.2.
EJEMPL© 31 4-C2-h¡drox¡-2-r3-p - etil-1 H-piraz@n-4°ñ81-5-ox@-SW° benzo[4g51eicBoheptef ,2-b]piridin°?°ñ et¡l)pipe?7a28raa°1!°ga[fb@? i]a€ ferc-butiio (compuesto 53]) Se combinaron 4-[2-(3-cloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]cíclohepta[1 ,2- ]piridin-7-il)-2-hídro?¡eí¡l]piperazina-1-carbo?ilaío de terc-bulilo (65 mg, 0.138 mmol), 1-melil-4-(4,4,5,5-letrameíil-1 ,3,2-dio?aborolan-2-il)-1/-/-pirazol (58 mg, 0.28 mol), Pd2(dba)3 (6 mg, 0.007 mmol), (tBu3)PBF4 (4 mg, 0.014 mmol) y fluoruro poíásico (27 mg, 0.46 mmol) en un íubo cerrado hermélicameníe que se evacuó y se cargó de nuevo tres veces con argón. Se añadió DMF toíalmeníe desgasificada (1.5 ml). El íubo se puso en un baño de aceite a 1 15°C y se agííó duranle 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo/salmuera y se e?írajo con aceíaío de eíilo. Los exíractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfató de magnesio, se filíraron, se conceníraron al vacío y se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de acetoniírilo al 10-42%/agua, modificador de ácido írifluoroacéíico al 0.05%), proporcionando el compuesío del título. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 9.00 (d, 1 H); 8.55 (d, 1 H); 8.23 (d, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.80 (s, 1H); 7.76 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.34 (d, 1 H); 7.23 (d, 1 H); 4.95 (d, 1 H); 3.98 (s, 3H); 3.56-3.51 (m, 4H); 2.78-2.53 (m, 6 H); 1.46 (s, 9H). No se observó protón hidro?ilo. EMBR (IQPA) cale, para (C29H34 504) [M+HJ+, 516.3; encontrado 516.3.
EJEMPL© 32 7°(1 °foBdrox5-2-piperazip°1 -iletiB]h3°(1 -me il-H W-pirazol-4-iiH-@ - toenzof4,i1c5doheptaf1l,2-6]piridin°§-o,t?a (Compuesto S D Se disolvió 4-{2-hidro?i-2-[3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]eíil}píperazina-1-carboxilato de /ere-butilo (30 mg, 0.058 mmol) en 0.5 ml de dicloromeíano. Se añadió ácido írifluoroacéíico (53 µl, 0.53 mmol) y la reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe durante 8 horas. La mezcla resultante se conceníró al vacío y se purificó direcíameníe por HPLC de fase inversa (gradieníe de acetoniírilo al 10-100%/agua, modificador de ácido írifluoroacéíico al 0.05%), proporcionando el compuesto del título en forma de una sal TFA. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) d 9.11 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 5.12 (dd, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.39-3.34 (m, 4H); 3.18-3.16 (m, 4H); 3.04-2.96 (m,2H). No se observaron protones hidro?ilo y amina. EMBR (IQPA) cale, para (C24H26N5?2) [M+H]+, 416.2; enconlrado 416.2.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA BNVE CB©F El
1.-Un compuesto de fórmula o una sal o estereoisómero farmacéuíicameníe acepíable del mismo, en la que: una línea dísconíinua representa un doble enlace opcional; a es independientemente 0 ó 1 ; b es independientemenle 0 ó 1 ; m es independientemente 0, 1 ó 2; R1 se selecciona entre arilo, heterociclilo, y R10R 1 ; estando dicho grupo arilo y heterociclílo opcionalmeníe susíiíuído con uno a cinco susfiíuyentes, cada sustííuyente seleccionado independientemenle eníre R8; R5 se selecciona enlre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH, -O-alquilo C1-6, -0-C(=0)alquilo C1-6, -O-arilo, S(0)mRa, -C(=O)NR10R1 1 , -NHS(0)2NR10R11 y NR10R11 , estando cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y arílo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustiíuyeníes, cada sustiíuyeníe seleccionado independientemente entre Rd; R8 es independientemente: (C=0)aObalquilo C1-C10, (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=0)aOb heíerociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, 1 , S(0)mRa,
S(0)2NR10R11 , OS(=0)Ra, o?o, CHO, (N=O)R10R1 1 , O (C=0)aObcicloalquilo C3-C6, esíando dichos grupos alquilo, arilo, aiquenilo, alquinilo, heíerociclilo y cicloalquilo opcionalmenle susíituidos con uno, dos o tres susíiluyenles seleccionados eníre R9; O R9 se selecciona independientemenle entre: (C=0)aObalquilo (C1-C10), Obperfluoroalquilo (C1-C3), o?o, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), (C=0)aObcicloalquilo (C3-C6), (C=0)aObalquilen (CO-Cd)-arilo,
(C=0)aObalquilen (C0-C6)-helerociclilo, (C=0)aObalquilen (C0-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquilen (C0-C6)-C?2Ra, C(0)H, alquilen (C0-C6)-C?2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa, y S(O)2NR10R1 1 ; estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y heterociclílo opcíonalmente sustituidos con uno, dos o tres sustiluyentes seleccionados entre Rb, OH, alco?i (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, 0(C=0)alquilo C1-C6, o?o, y N(Rb)2; o R10 y R11 se seleccionan independientemente entre: H, (C=0)Obalquilo C1-C10, (C=0)Obcicloalquilo C3-Cd, (C=0)Obarílo, (C=0)Obhelerociclilo, alquilo C1-C10, arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, helerociclilo, cicloalquilo C3-C8, S?2Ra, y (C=0)NRb2, eslando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heíerociclilo, alquenilo y alquinilo opcionalmenle susíítuidos con uno, dos o tres sustiíuyentes seleccionados entre Rd, o R10 y R11 pueden tomarse junto con el nilrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heíeroáíomos adicionales seleccionados eníre N, O y S, esíando dicho heíerociclo monocíclico o bicíclico opcionalmeníe susíiíuido con uno, dos o tres sustiluyeníes seleccionados eníre R9; Ra se selecciona independientemente enlre: alquilo (C1-C6), alquenílo (C2-C6), cícloalquilo (C3-C6), arilo, -alquilen (C1-C6)-arilo, heíerociclilo y -alquilen (C1-C6)-heíerociclilo; y Rb se selecciona independientemente eníre: H, alquilo (C1-C6), arilo, -alquilen (C1-C6)-arilo, heíerociclilo, -alquilen (C1-C6)-heíerocíclilo, cícloalquilo (C3-C6), (C=0)0-alquilo C1-C6, (C=0)alquilo C1-C6 o S(0)2Ra. 2.- Un compueslo seleccionado eníre: 3-fenil-7-vinil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-etíl-3-fenil-5/-/ benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-[(2,4-dimeto?ibencil)amino]-3-fenil-5 -/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-amino-3-feniI-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-D]píridin-5-ona; 2-hidro?i-?/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il)propanam¡da; /V-meíil-5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-carbo?amida; 7-isobulil-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-&]piridin-5-ona; ?/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-il)meíanosulfonamida; ?/-[5-oxo-3-(3-íienil)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]pirídin-7-il]melanosulfonamida; 7-amino-3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-¡l)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿)]piridin-5-ona; 7-(isopropilamino)-3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 , 2 o]pirid¡n-5-ona; ?/-[(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmelil]-?/-melil-?/'-[3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-¡l]sulfamida; ?/-[(2S)-1 ,4-dio?an-2-ilmelil]-/V-melil-/V-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H- benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-D]piridin-7-il]sulfam¡da; ?/-[1 ,4-d¡o?an-2-ilmeíil]-/V-metil-?/'-[3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5/V-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-/ ]piridin-7-il]sulfamida racémica; ?/-metil-/V-[3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5H benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]p¡ridin-7-il]-?/-(íeírahidrofuran-3-il)sulfamida; N-melil-/V-[3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 , 2 ¿>]piridin-7-il]-/V-({3 ?}-telrahidrofuran-3-il)sulfamida; ?/-metil-?T-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-íl]-A/-({3S}-íeírahidrofuran-3-il)sulfamida; ?/-(5-o?o-3-piridin-4-il-5/-/ benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿firidin-7-il)melanosulfonamida; ?/-[5-o?o-3-(1 H-pirazol-3-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-il]melanosulfonamida; A/-[5-o?o-3-(1 ,3-íiazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7 il]melanosulfonamida; A/-[3-(1 -meíil-1 /-/-p¡razol-4-¡l)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2- ]piridin-7-il]meíanosulfonamida; ?/-[5-o?o-3-(1 /-/-pirazo]-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il]meíanosulfonamida; /V-(3-{1 -[2-(dimeíilamino)elil]-1 H-pirazol-4-il}-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-£)]piridin-7-¡l)melanosulfonamida; ?/-{3-[1-(2-morfolin-4-il-2-o?oeíil)-1/-/-pirazol-4-il]-5-oxo-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il}melanosulfonamída; ?/-(4-{7-[(meíilsulfonil)amino]-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-D]pirídin-3-il}fenil)meíanosulfonamida; ?/-[3-(1 -ciclopenlil-1 /-/-pirazol-4-íl)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il]melanosulfonam¡da; A/-{3-[1-(3,3-dímelil-2-oxobulil)-1H-pirazol-4-il]-5-oxo-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿)]pir¡din-7 ¡IJmelanosulfonamida; A/-[2-(1-meíilpirrolidin-2-il)eíil]-3-{7-[(meíilsulfoníl)amino] 5-o?o-5/-/-benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2-D]piridin-3-il}benzamida; ?/,A/-dimeli[-/V-[3- (1 -melil-1H-p¡razol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2-D]pir¡din-7-il]sulfamida; 7-(5-meííl-1 ,1-dió?¡do-1 ,2,5-liadiazolidin-2-il)-3-(1-melil-1/- -pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-¿>]piridín-5-ona; 7-[(2,4-dimelo?¡bencil)am¡no]-3-(3-íien¡l)-5/- -benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]p¡ridin-5-ona; 7-[(2,4-dimeío?íbencil)am¡no]-3-(1 /-/-pirazol-3-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona; ?/-meíil-?/'-[3-( 1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-7-il]-?/-(íeírahidrofuran-3-il)sulfamída; 7- [(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilmelil)amino]-3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-{[(1-melil-5-o?opirrolidin-2-il)melil]amino}-3-(1 -meíil-1 -/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona; ?/-melil-/V-[3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-¡l)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-¿»]piridin-7-il]-A/-(íelrahidro-2/-/-piran-2-¡lmelil)sulfamida; A/-[3-( 1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-il]-A/'-(íelrahidrofuran-3-il)sulfam¡da; ?/-[3-(1 -melil-1/-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]c¡clohepla[1 ,2-b]pir¡din-7- ¡l]morfolin-4-sulfonamida; A/-[3-(4-isopropilp¡perazin-1-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]c¡clohepla[1 ,2-b]pirid¡n-7-il]meíanosulfonamida; 3-(4-isopropilpiperazín-1 -il)-7-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona; N-(3-morfolin-4-il-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]pir¡din-7 il)meíanosulfonamida; ?/-(3-anilino-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2- ¿>]piridin-7 il)metanosulfonamida; A/-[3-(ciclohe?ilamino)-5-oxo-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]píridin-7-il]meíanosulfonam¡da; A/-[5-oxo-3-(piridin-4-ilam¡no)-5/-/-benzo[4,5)ciclohepía[1 ,2-b]piridin-7-il]meíanosulfonamida; N- (2,4-dimeío?ibencil)-?/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-7-il)eíilensulfonamida; ?/-(5-o?o-3-fenil-5/-/-benzo[4,5]c¡clohepla[1 ,2-b]pir¡din-7-il)etilensulfonamida; A/-(5-o?o-3-fenil-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-?)]piridin-7-il)-2-pirrolidin-1-ileíanosulfonamida; [3-(1 -metil-1 7-pirazol-4-il)-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]c¡clohepía[1 ,2-b]pirid¡n-7-íl]amidofosfalo de dimeíilo; 7-[(1 )-1-hidro?ieíil]-3-(1 -meííl-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2 ¿?]piridin-5-ona; 7-[(1 S)-1 -hidro?ietil]-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i!)-5H-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]p¡rid¡n-5-ona; 7-(2-{[/erc-buíil(dimeíil)silil]o?i}eíil)-3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-(2-hidro?íeíil)-3-(1 -melil-1 H-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-(1 ,2-dihidro?ielíl)-3-(1-meíil-1/-/-pirazol-4-¡l)-5H-benzo[4,5]cíclohepía[1 ,2-b]piridin-5-ona; 7-[( 1R)-1 -melo?íeíil]-3-(1 -meíil-1 H-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]píridín-5-ona; 7-[(1 S)-1 -meío?ieíil]-3-(1 -melil-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2- ]piridin-5-ona; 4-[2-(3-cloro-5-o?o-5/-/-benzo[4,5]ciclohepta[1 ,2-b]piridín-7-¡l)-2 hidro?ietíl]piperazin-1 -carbo?ilalo de /ere-butilo; 4-{2-hidro?i-2-[3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-5-o?o-5H-benzo[4,5]ciclohepía[1 ,2-b]pirid¡n-7-il]elil}piperaz¡n-1-carbo?ilaío de terc-butilo; 7-(1-hidro?i-2-piperazin-1-iletíl)-3-(1 -meíil-1 /-/-pirazol-4-il)-5/-/-benzo[4,5]ciclohepla[1 ,2-b]piridin-5-ona; o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceplable del mismo. 3.- Una composición farmacéulica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para traíar o prevenir el cáncer en un mamífero.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el cáncer de selecciona eníre cánceres de cerebro, íracío genitourinario, sisíema linfálíco, estómago, laringe y pulmón.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el cáncer se selecciona eníre carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, linfoma hisíiocíííco, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de pulmón microcílico, cáncer de pulmón no microcííico, cáncer pancreálico, carcinoma renal papilar, cáncer hepáíico, cáncer gástrico, cáncer de colon, mieloma múlííple, glioblastoma y carcinoma de mama. 7 '.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento úíil en la inhibición del recepíor de íirosina cinasa MET en un mamífero. 8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento úlil en la prevención o modulación de metástasis de cáncer en un mamífero.
MX2007016533A 2005-06-23 2006-06-22 Inhibidores de tirosina cinasa. MX2007016533A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69322905P 2005-06-23 2005-06-23
US72906105P 2005-10-21 2005-10-21
US78947306P 2006-04-05 2006-04-05
PCT/US2006/024256 WO2007002258A2 (en) 2005-06-23 2006-06-22 Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase met

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007016533A true MX2007016533A (es) 2008-03-06

Family

ID=37595817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007016533A MX2007016533A (es) 2005-06-23 2006-06-22 Inhibidores de tirosina cinasa.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1896422B1 (es)
KR (1) KR20080018907A (es)
AR (1) AR057377A1 (es)
AT (1) ATE520664T1 (es)
BR (1) BRPI0612518A2 (es)
CR (1) CR9579A (es)
CY (1) CY1112038T1 (es)
DO (1) DOP2006000143A (es)
EC (1) ECSP078017A (es)
IL (1) IL187895A0 (es)
MA (1) MA29643B1 (es)
MX (1) MX2007016533A (es)
NI (1) NI200700318A (es)
NO (1) NO20080417L (es)
NZ (1) NZ563711A (es)
PE (1) PE20070167A1 (es)
PL (1) PL1896422T3 (es)
PT (1) PT1896422E (es)
SI (1) SI1896422T1 (es)
TW (1) TW200738638A (es)
WO (1) WO2007002258A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
US7893081B2 (en) * 2007-12-20 2011-02-22 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8674105B2 (en) 2009-09-30 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Limited Crystalline hydrochloride salts of c-Met kinase inhibitors
EP2482803B1 (en) 2009-09-30 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme (UK) Limited Formulations for c-met kinase inhibitors
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1427706B1 (en) * 2001-09-19 2007-05-30 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
AU2003230758A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-20 Merck And Co., Inc. 5h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)pyridine nmda/nr2b antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP078017A (es) 2008-01-23
IL187895A0 (en) 2008-03-20
NO20080417L (no) 2008-03-18
BRPI0612518A2 (pt) 2010-11-23
EP1896422A2 (en) 2008-03-12
PL1896422T3 (pl) 2012-01-31
CR9579A (es) 2008-03-06
SI1896422T1 (sl) 2011-11-30
KR20080018907A (ko) 2008-02-28
PT1896422E (pt) 2011-11-08
AR057377A1 (es) 2007-11-28
MA29643B1 (fr) 2008-07-01
EP1896422B1 (en) 2011-08-17
WO2007002258A3 (en) 2007-06-07
NZ563711A (en) 2010-12-24
NI200700318A (es) 2008-05-23
DOP2006000143A (es) 2007-02-28
CY1112038T1 (el) 2015-11-04
ATE520664T1 (de) 2011-09-15
PE20070167A1 (es) 2007-04-16
TW200738638A (en) 2007-10-16
WO2007002258A2 (en) 2007-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2408584C2 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы
CN108602776B (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CA2656578C (en) Tyrosine kinase inhibitors
EP3268004B1 (en) Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
EP3200787B1 (en) Inhibitors of irak4 activity
EP3268003A1 (en) Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
AU2010285621A1 (en) Nitrogen-containing compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of atrial fibrillation
WO2012009194A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
KR20200083529A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
MX2007016533A (es) Inhibidores de tirosina cinasa.
AU2009322656A1 (en) Inhibitors of phosphoinositide dependent kinase 1 (PDK1)
US7893081B2 (en) Tyrosine kinase inhibitors
ES2370419T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
AU2011296312A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status

Owner name: ABBVIE INC.