MX2007016458A - Sistema transdermico de vareniclina. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona composiciones transdermicas que comprenden vareniclina o su forma salina o de profarmaco farmaceuticamente aceptable.

Description

SISTEMA TRANSDERMICQ DE VARENICUNA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para usos medicinales de las mismas.

La vareniclina tiene la estructura: La vareniclina también se conoce como 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02 11.04,9)-hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno o 7,8,9, 10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]-benzazepina. La vareniclina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se mencionan en la Publicación de Patente Internacional WO 99135131 , publicada el 15 de julio de 1999, los contenidos de la cual se incorporan en la presente memoria como referencia.

La vareniclina se une a sitios del receptor neuronal específico nicotínico de acetilcolina y es útil para modular la función colinérgica. Por consiguiente, este compuesto es útil en el tratamiento de diversas dolencias o enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria del intestino (que incluye, pero no se limita a, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de los husos horarios, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de sustancias químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opiáceos o cocaína), cefalea, migraña, apoplejía, traumatismo craneoencefálico (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, que incluye epilepsia ausencia pequeño mal, demencia senil del tipo de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y Síndrome de Tourette.

La vareniclina es un compuesto sumamente potente de manera que las formas farmacéuticas necesariamente están sumamente diluidas con excipientes. Los excipientes proporcionan formas farmacéuticas con estabilidad adecuada, mientras que también proporcionan tales características deseables controlando la disolución del fármaco (por ejemplo, o disolviendo rápido o disolviendo lento en un sistema de liberación controlada como se describe en las solicitudes en tramitación con la presente de Publicación de Patente de EE.UU. N° 2003-0180360 A1 , publicada el 25 de septiembre de 2003, y N° de Serie 101848,464, presentada el 18 de mayo de 2004, el contenido de las cuales se incorporan por la presente como referencia en su totalidad), enmascarando el mal sabor, y proporcionando propiedades apropiadas para la preparación de la forma farmacéutica (es decir, propiedades de compresión para comprimidos). Finalmente, debido a la alta dilución con excipientes, la reactividad de la vareniclina con los excipientes en si mismos o con impurezas traza (es decir, de degradación) de los excipientes puede ser especialmente problemática.

Hay ventajas de administrar vareniclina en la forma de una composición transdérmica. Por ejemplo, relativo a una forma farmacéutica oral tal como un comprimido o cápsula, la administración de varenicllna vía una composición transdérmica sería una elección preferida para pacientes que tienen dificultad para tragar comprimidos, cápsulas u otros sólidos.

La forma farmacéutica de comprimidos de vareniclina ha mostrado, en algunos casos, un cierto nivel de nauseas en pacientes. Existe una necesidad de reducir estos efectos secundarios. Una liberación gradual de la forma farmacéutica de vareniclina tal como sería el caso a partir de una composición transdérmica podría probar ser útil para reducir la incidencia de nauseas y mejorar la conveniencia del fármaco a una población de pacientes más grande que requiere su uso. Finalmente, es apropiado asumir que habría una tasa de cumplimiento más alta si un paciente se pudiera aplicar un parche transdérmico que administrara niveles terapéuticamente útiles del principio activo durante el curso de un día o un periodo de tiempo más largo frente a tomar una o dos veces al día un comprimido o cápsula con agua. Por consiguiente, existe una necesidad para proporcionar formas farmacéuticas transdérmicas de vareniclina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la aplicación transdérmica de vareniclina y sus formas salinas farmacéuticamente aceptables, así como cualquiera de sus profármacos referidos en la presente memoria como el principio activo y a los métodos para administrarla a un individuo, en particular a tales composiciones en forma de lámina recubierta adhesiva que son adecuadas para la administración a la piel para proporcionar un efecto local o sistémico. La composición comprende una lámina de refuerzo que es flexiblemente conformable al área de piel, teniendo la lámina de refuerzo superficies opuestas que son respectivamente distales y proximales a la piel cuando se aplican; y un recubrimiento en la superficie proximal de la lámina de refuerzo. El recubrimiento comprende (a) un adhesivo y (b) un principio activo soluble en agua que comprende vareniclina o sal de la misma, estando el principio activo en una cantidad total terapéuticamente eficaz y dispersado en una matriz que comprende cero a menos de una cantidad eficaz de solubilización del agente activo en total de uno o más disolventes distintos del adhesivo.

Cuando uno o más disolventes distintos del adhesivo, por ejemplo agua o un alcohol polihídrico tal como polietilenglicol o propilenglicol, se definen en la presente memoria como presentes en la matriz en "menos de una cantidad eficaz de solubilización del principio activo en total", se entenderá que la cantidad de tales disolventes es insuficiente para disolver todo el principio activo presente en el recubrimiento. El agente activo se puede dispersar en forma particulada sólida en la matriz. Alternativamente, cuando la matriz esté formada predominantemente por el adhesivo, el agente activo puede estar opcionalmente parcial o totalmente molecularmente dispersado, es decir, en disolución sólida, en dicha matriz.

La invención también se refiere a procedimientos para preparar dichas composiciones y a métodos de tratamiento que comprenden la administración de dichas composiciones a la piel de un sujeto que necesita de las mismas.

Las presentes composiciones no están limitadas por ningún procedimiento utilizado para prepararlas. En un procedimiento ilustrativo, el agente activo se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo etanol y agua, antes de mezclarse con el adhesivo. Sin embargo, típicamente el disolvente o mezcla de disolventes es eliminado más tarde calentando, así la composición final, de acuerdo con la presente invención, no contiene nada de tales disolventes o tiene menos de una cantidad eficaz de solubilización del principio activo en total de tales disolventes.

En una modalidad preferida, el recubrimiento comprende una capa que tiene el agente activo dispersado en una matriz que comprende el adhesivo. Alternativamente, el recubrimiento puede comprender dos capas: una capa de depósito que comprende el agente activo adyacente a la lámina de refuerzo, y una capa adhesiva que es proximal a la piel cuando se aplica. Opcionalmente en dicho recubrimiento, se encuentra presente una membrana que permite el paso del agente activo, entre la capa de depósito y la capa adhesiva.

En composiciones preferidas, el recubrimiento comprende además uno o más potenciadores de permeación de la piel. Preferentemente, se proporciona también un revestimiento antiadherente que se puede desprender. Este revestimiento, antes del uso, es adyacente a la capa que contiene el adhesivo y se quita antes de la aplicación de la composición a la piel.

Otra modalidad es un método de fabricar un parche de matriz de adhesivo sensible a la presión para administración transdérmica utilizando el principio activo. En una modalidad específica para administración transdérmica, el principio activo puede estar contenido en una matriz desde la cual se libera en la manera gradual, constante y controlada deseada. La permeabilidad de la matriz durante la liberación del principio activo se basa en la difusión. Además se proporciona un método de tratamiento sistémico de un sujeto, el método que comprende aplicar una composición farmacéutica como la proporcionada en la presente memoria a una superficie de piel del sujeto, y dejar la composición en el lugar durante un periodo de tiempo eficaz para permitir la liberación transdérmica de una cantidad terapéutica del principio activo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la aplicación transdérmica de vareniclina y sus formas salinas farmacéuticamente aceptables asi como cualquiera de sus profármacos, referidos en la presente memoria como el principio activo y a los métodos para administrarla a un individuo, en particular a tales composiciones en forma de lámina recubierta adhesiva que son adecuadas para la administración a la piel para proporcionar un efecto local o sistémico. La presente invención utiliza vareniclina o su sal farmacéuticamente aceptable como el principio activo. La vareniclina se puede utilizar per se o en la forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptables. Aunque, en relación a la presente invención, se puede utilizar cualquier forma farmacéuticamente aceptable de vareniclina, es preferible utilizar una forma salina del fármaco. Una forma salina particularmente preferida del fármaco es la sal de L-tartrato.

En particular, la presente invención proporciona un método para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en la suspensión o disminución del uso del tabaco en un sujeto. El método incluye las etapas de administrar a un sujeto una cantidad de la vareniclina que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en la suspensión o disminución del uso del tabaco vía administración de una forma farmacéutica transdérmica del fármaco.

La presente invención se puede utilizar para tratar trastornos o dolencias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, pouchitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, síndrome de los husos horarios, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones de sustancias químicas; dependencias de, o adicciones a, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbituratos, opiáceos o cocaína; cefalea, apoplejía, traumatismo craneoencefálico (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, epilepsia ausencia pequeño mal, demencia senil del tipo de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), Síndrome de Tourette, y cualquier otro trastorno o dolencia similar conocido por los expertos en el arte.

El término "vareniclina," como se utiliza en la presente memoria significa el fármaco que se une a sitios del receptor neuronal específico nicotínico de acetilcolina, y es útil para modular la función colinérgica. La vareniclina tiene la fórmula general de: La vareniclina incluye el fármaco precursor y todas sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. El fármaco precursor de vareniclina se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 99135131 , publicada el 15 de julio de 1999, los contenidos de la cual se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. En cualquiera de las modalidades, se puede utilizar vareniclina o cualquiera de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables. Los procedimientos para fabricar vareniclina se describen en la Patente de EE.UU. N° 6.410.550, los contenidos de la cual se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. La resolución de mezclas racémicas de vareniclina se describe en WO01162736, la cual también se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad.

El término "mgA" se refiere al número de miligramos del fármaco activo basado en la forma de base libre del fármaco.

La terminología "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser química, física y/o toxicológicamente compatible, con los otros componentes que comprende una formulación, y/o el mamífero que se va a tratar con la misma.

La terminología "sal farmacéuticamente aceptable" significa sales de adición de ácido no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los derivados salinos adecuados incluyen, pero no se limitan a, haluros, tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, ariisulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalcaonatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos y similares.

La terminología "principio activo" significa el compuesto terapéuticamente activo, vareniclina, así como sus profármacos y sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos.

El término "ingredientes" significa cualquier excipiente, diluyente, disolvente, potenciador de la permeación, conservante, tampón, agente de formación de gel, lubricante, vehículo, estabilizador, gel, colorante, pigmento, tensioactivo, material inerte de relleno, agente de pegajosidad, texturizante, ablandador, emulsionante, y sus mezclas que se formula con vareniclina o cualquier sal, hidrato, y solvato farmacéuticamente aceptables de este fármaco.

La terminología "periodo de tiempo apropiado" o "periodo de tiempo adecuado" significa el periodo de tiempo necesario para alcanzar el efecto o resultado deseados. Por ejemplo, una mezcla se puede combinar hasta que se alcanza una distribución de potencia que está dentro de un intervalo aceptable para una aplicación o uso dados de la mezcla combinada.

La terminología "dosis unitaria", "dosificación unitaria" o "forma farmacéutica unitaria" significa una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado.

La terminología "cantidad eficaz", como se utiliza en la presente memoria significa la cantidad determinada por consideraciones que se conocen en la técnica para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en la suspensión o disminución del uso del tabaco en un individuo, en e! que debe ser eficaz para proporcionar alivio mensurable en individuos tratados tales como exhibir mejoras que incluyen, pero no se limitan a, recuperación más rápida, mejora o eliminación de síntomas o reducción de complicaciones, falta de dependencia a compuestos que contienen nicotina, falta de deseo hacia compuestos que contienen nicotina, u otras medidas que sean apropiadas y conocidas por los expertos en la técnica médica.

La presente invención tiene numerosas modalidades. En cualquiera de las modalidades, las composiciones farmacéuticas de vareniclina deseablemente se pueden administrar en dosis que se extienden desde aproximadamente 0,1 mgA hasta aproximadamente 6 mgA por día (donde mgA se refiere a mg de fármaco activo basado en la forma de base libre del fármaco), más preferentemente desde aproximadamente 0,5 a 4 mgA/día, y más preferentemente desde aproximadamente 1 a 4 mgA por día en dosis única o divididas. Sin embargo, necesariamente ocurren variaciones en tales dosificaciones, dependiendo del peso y dolencia del sujeto que se va a tratar. Dependiendo de las respuestas individuales, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial. La composición farmacéutica final se elabora en una forma farmacéutica unitaria y a continuación se empaqueta para su distribución. La etapa de procesamiento varía dependiendo de la forma farmacéutica unitaria transdérmica particular. Los expertos en la técnica están bien enterados de los procedimientos utilizados para fabricar las diversas formas de dosificación unitarias.

La presente invención proporciona composiciones transdérmicas que contienen el principio activo y métodos para administrarlo a un individuo. El principio activo en la composición transdérmica se libera gradualmente en la circulación sistémica a través de la piel. Además, es razonable asumir que el principio activo en la composición transdérmica, se libera a través de la piel durante un pepodo de tiempo adecuado. Se cree que la liberación controlada del principio activo desde la composición transdérmica previene concentraciones excesivas del fármaco en el cuerpo lo que a su vez reduce o previene el efecto secundario de nauseas.

Se describe en la presente una composición farmacéutica de la invención como una "lámina recubierta adhesiva", un término genérico que se ha de entender que abarca parches, cintas, emplastos, almohadillas, yesos, cataplasmas y apositos que son adhesivos a la piel. Los componentes de la lámina recubierta adhesiva se describen en la presente con referencia a una superficie de la piel a la cual se ha de aplicar la composición. Tal como se aplica a una capa o superficie de la presente, el término "proximal" significa hacia la superficie de la piel y el término "distal" significa fuera de la superficie de la piel, cuando la composición se aplica correctamente.

La capa más distal de la composición es una lámina de refuerzo que es flexiblemente conformable a la superficie de la piel. Se puede usar cualquier material adecuado para la lámina de refuerzo, pero típicamente se utiliza una película de polímero, p. ej., una que comprenda uno o más de polietileno, poli(cloruro de vinilo), acetato de etil-vinilo, poliuretano y poliéster, o una tela tejida o no tejida, que tenga opcionalmente una película de polímero laminada a ésta. La lámina de refuerzo puede ser hermética y/o impermeable, proporcionando un aposito sustancialmente oclusivo. Alternativamente, se puede utilizar una lámina de refuerzo que tenga poros u otros medios para la circulación del aire al área de piel tratada. Una lámina de refuerzo actualmente preferida es una película de etil vinil acetato que tenga un espesor de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 µm, por ejemplo Mediflex® 1200 de ylan Technologies, Inc.

La administración transdérmica se puede llevar a cabo por varios medios. Los dispositivos médicos de administración de tipo venda utilizan un sistema controlado con membrana o un sistema de matriz en los que el depósito de principio activo está en la capa adhesiva (S. Venkatraman, N. Davar, A. Chester, y L. Kleiner en "An Overview of Controlled Reléase Systems" pp. 445-452 en Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology ed Donald L. Wise, Marcel Dekker, Inc., NY 2000). Medios alternativos incluyen pulverizar el principio activo desde un líquido de manera tal que debido a la evaporación del líquido el principio activo está en una forma más concentrada sobre la piel. Este tipo de modalidad se ejemplifica por la patente de EE.UU. 5.958.379 y se incluye en la presente memoria. El principio activo también se puede aplicar a la piel en la forma de una pomada, crema, loción, disolución o yeso o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.

En una modalidad específica para administración transdérmica, el principio activo puede estar contenido en una matriz desde la cual se libera en la manera gradual, constante y controlada deseada. La permeabilidad de la matriz durante la liberación del principio activo se basa en la difusión. Un sistema de este tipo se describe en la Patente de EE.UU. N° 4.769.028 y se incluye en al presente memoria como referencia. Consta de una capa de refuerzo impermeable, un depósito de compuesto activo asociado con y hecho de un compuesto polimérico, una capa adhesiva de contacto que es permeable al principio activo, asociada con el depósito y una capa protectora que cubre la capa del adhesivo de contacto, que se puede quitar para el uso. Otras modalidades incluyen capas de depósito que tienen una alta pegajosidad intrínseca que se puede utilizar simultáneamente como la capa de adhesivo de contacto.

Una modalidad útil es un método de fabricar un parche de matriz adhesiva sensible a la presión para administración transdérmica utilizando principios activos hidrófilos y sus sales como se describe en la patente de EE.UU. 6.365.178 B1 , que por la presente se incorpora como referencia. Las etapas de fabricar una modalidad del dispositivo transdérmico de matriz son: a. disolver una cantidad eficaz del principio activo hidrófilo con una dispersión acuosa, que comprende una fase de agua, de un adhesivo sensible a la presión hidrófobo y opcionalmente un potenciador de permeación, para formar una mezcla; b. moldear en forma de película la mezcla y evaporar la fase de agua para obtener una película de matriz adhesiva sensible a la presión hidrófoba que tiene el principio activo completamente disuelto en la misma y que tiene superficies primera y segunda, de la misma; y c. laminar un revestimiento antiadherente a la primera superficie de la película de matriz y una capa de refuerzo sustancialmente impermeable al fármaco a la segunda superficie.

Preferentemente el adhesivo con base de agua es un copolímero acrílico, copolímero de etileno-acetato de vinilo, o polímero o copolímero de poliisobutileno que es una dispersión en dos fases de partículas insolubles en agua del polímero en agua. Los adhesivos sensibles a la presión también deben ser farmacéuticamente aceptables.

La capa de refuerzo, que se adhiere a la capa adhesiva que contiene el principio activo, sirve como la capa superior del parche durante el uso y funciona como el elemento estructural principal del dispositivo transdérmico. La capa de refuerzo se fabrica a base de una lámina o película de un material elastomérico preferentemente flexible que es sustancialmente impermeable al principio activo y a cualquier potenciador de permeación que pueda estar presente. La capa de refuerzo es típicamente de aproximadamente 0,0254-0,1016 milímetros (0,001-0,004 pulgadas) de espesor y preferentemente es de un material que permite llevar puesto confortablemente al dispositivo transdérmico sobre cualquier área de piel. Los ejemplos de polímeros útiles para la capa de refuerzo pueden incluir, pero no se limitan a, polietileno, polipropileno, poliésteres, poliuretanos, poli(etileno-acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), copolímeros bloque tales como PEBAX, y similares. La capa de refuerzo también puede comprender laminados de uno o más de los polímeros precedentes.

El revestimiento antiadherente es un elemento desechable que sirve solamente para proteger el dispositivo transdérmico antes de la aplicación a la piel. Típicamente el revestimiento antiadherente está formado de un material impermeable al principio activo, el potenciador de permeación y cualquier otro componente del dispositivo transdérmico, y es fácilmente desprendible del adhesivo sensible a la presión. Los revestimientos antiadherentes se pueden hacer generalmente de los mismos materiales que la capa de refuerzo.

La capa del principio activo de matriz adhesiva también puede contener, además del adhesivo, el principio activo y el potenciador de permeación opcional, otros ingredientes opcionales, tales como espesantes, excipientes, emulsionantes, agentes de pegajosidad, conservantes, antiespumantes, antioxidantes, tensioactivos y similares, que sean no tóxicos y no interfieran con la administración del principio activo.

Otras modalidades del vendaje medicinal incluyen una membrana que controla la velocidad y/o el depósito de principio activo dispersado en un vehículo sólido, vehículo semi-sólido o pomada y se ejemplifican en la patente de EE.UU. 4.752.478 y se incorpora por la presente como referencia. La membrana controladora de la velocidad puede ser una membrana microporosa y se puede hacer de cualquier material poroso que permita el paso del principio activo tales como, pero no limitados a, polipropileno microporoso, nailon microporoso, policarbonato microporoso. Otros materiales que se pueden utilizar como membrana controladora de la velocidad incluyen copolímeros de etileno-acetato de vinilo y polietileno como se describe en la patente de EE.UU. 4.588.580 y otros materiales como los descritos en la patente de EE.UU. 3.797.494 que se incorporan por la presente como referencia.

Otra modalidad de la membrana controladora de la velocidad se ejemplifica mediante la patente de EE.UU. 6.375.978 B1 y se incorpora por la presente como referencia. En esta modalidad la membrana controladora de la velocidad se puede pretratar mediante un procedimiento de recocido para proporcionar funcionalidad de membrana consistente durante el tiempo y condiciones de almacenamiento elevadas.

Para un material de membrana particular, el control de velocidad del dispositivo transdérmico de administración del fármaco es dependiente de, pero no está limitado por, la composición, tamaño de poro, y espesor de la membrana controladora de la velocidad, la viscosidad de la formulación del principio activo y cualquier medio de difusión que pueda impregnar los poros.

El dispositivo transdérmico puede consistir en una capa de depósito de principio activo entre una capa de refuerzo y una capa de adhesivo de contacto, en el que la membrana que controla la velocidad está sobre el lado proximal a la piel de la capa de depósito de principio activo. El depósito de fármaco puede incluir opcionalmente potenciadores de permeación y/u otros excipientes. Una modalidad alternativa de este dispositivo tiene un depósito de potenciador de permeación separado que se localiza sobre el lado proximal a la piel de la capa de refuerzo y está separado del depósito de principio activo que está proximal a la piel por la membrana controladora de la velocidad. El material de la membrana se puede seleccionar de, pero no se limita a, los materiales siguientes: copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno, poliolefinas que incluyen copolímeros de óxido de etileno tal como Engage® (DuPont Dow Elastomers), poliamidas, materiales celulósicos, poliuretanos, copolímeros de poliéter bloque-amidas tales como PEBAX® (Elf Atochem North America, Inc.) y poli(acetato de vinilo).

El depósito(s) de principio activo y/o potenciador de permeación puede ser un gel o un polímero y puede comprender una composición acuosa o no acuosa. Los materiales adecuados utilizados en el depósito incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral gelificado, poliisobutileno, estearato de aluminio, propilenglicol, esteres de ácidos grasos, cauchos natural y sintético u otro material polimérico, fluidos de silicona, polisiloxanos, poliacrilatos, copolímeros etileno-acetato de vinilo, hidroxietilen-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y vaselina. Los potenciadores de permeación incluyen, pero no se limitan a, etanol y otros alcoholes superiores, N-decilmetilsulfóxido (n-DMS), monolaurato de polietilenglicol, dilaurato y esteres relacionados, mono-oleato de glicerol y glicéridos mono, di y trifuncionales relacionados, dietil-toluamida, Azone® (un producto de Nelson Research Corp.), N,N-dimetil-lauramida, óxido de N,N-dimetil-lauramida.

Además del principio(s) activo(s) y el potenciador(es) de permeación el dispositivo transdérmico puede incluir estabilizadores, colorantes, pigmentos, materiales inertes de carga, agentes de pegajosidad, excipientes y otros componentes de dispositivos transdérmicos de administración que se conocen en la técnica.

En una modalidad particular la membrana que controla la velocidad se somete a un procedimiento de recocido para mantener una permeabilidad dentro de un intervalo preferido incluso después de que el dispositivo transdérmico se exponga a temperaturas elevadas. Una modalidad preferida utiliza una membrana controladora de la velocidad que consta de un copolímero de etileno-acetato de vinilo (EVA). La permeabilidad de membrana deseada se alcanza mediante la elección apropiada del contenido en acetato de vinilo (VA) del copolímero además de las condiciones de recocido apropiadas. Las condiciones de recocido preferidas incluyen por ejemplo una temperatura de recocido de aproximadamente 45-75°C, la más preferida de aproximadamente 52-72°C, durante un periodo de aproximadamente 1-72 horas, lo más preferido aproximadamente 2-36 horas, y un contenido en VA de 4-18%, lo más preferido aproximadamente Para facilitar el transporte de los principios activos a través de la piel se pueden aplicar otras modalidades transdérmicas. Algunos de tales métodos incluyen iontoforesis, electroósmosis y electroporación como se describe por A. K. Banga en el capítulo "Electrically Assisted Transdermal Delivery of Drugs" pp. 567-581 y por T. Chen, R. Langer y J. C. Weaver en el capítulo "Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation" pp. 597-505 y S. Mitragotri, R. Langer y J. Kost en el capítulo "Enhancement of Transdermal Transport Using Ultrasound in Combination with Other Enhancers" pp. 507-616 y E. R. Scott, J. B. Phipps, J. R. Gyory y R. V. Padmanabhan en el capítulo "Electrotransport Systems for Transdermal Delivery: A Practical Implementation of lontophoresis" pp. 617-659 en el Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, Donald L. Wise, ed.; Maree) Dekker, Inc., NY 2000 y se incorporan por la presente como referencia. Una de tales modalidades es un sistema transdérmico de administración de Altea Therapeutics que forma microporos en la piel según se ejemplifica en la patente de EE.UU. 6.183.434 B1 y se incorpora por la presente como referencia. Un sistema de electrotransporte y uno iontoforético se ejemplifican en las patentes de EE.UU. 6.725.090 B1 y 6.317.629 B1 , respectivamente y se incorporan por la presente como referencia.

Otra modalidad de una forma farmacéutica transdérmica del principio activo es una formulación líquida que es pulverizable en gotitas como se descpbe en la patente de EE.UU. 5.958.379 que se incorpora por la presente como referencia. Después de ser pulverizada, la composición forma una preparación en un tiempo corto, preferentemente en un tiempo de menos de 4 segundos, sobre la superficie corporal pulverizada, particularmente sobre la piel o membrana mucosa pulverizadas, a través de la cual, comparada a la composición líquida original, la preparación se forma para tener una concentración mayor del principio activo y que contiene al principio activo en una forma finamente dividida. La composición se puede aplicar pulverizando un volumen específico para alcanzar la dosis deseada.

Para lograr una evaporación más rápida, de manera que la composición líquida forme la preparación sobre la superficie corporal en 4 segundos, más preferentemente con un tiempo de menos de 2 segundos y lo más preferentemente en un tiempo de entre 1 segundo y 0,01 segundos, la composición comprende preferentemente además del principio activo líquidos tales que permiten la pulverización de gotitas con un diámetro entre 1 micrón y 1.000 micrones, preferentemente en gotitas que tengan diámetros entre 10 micrones y 100 micrones. Estos aditivos se pueden utilizar para afectar la tensión superficial, el potencial zeta y la viscosidad. En una modalidad la composición líquida comprende una viscosidad de entre 1 mPas y 100 mPas, preferentemente entre 5 mPas y 25 mPas antes de pulverizar. La composición líquida se forma de tal manera que el principio activo de la preparación formada sobre la superficie corporal pulverizada es entre 25% y 500%, preferentemente entre 50% y 150%, mayor que la concentración del principio activo de la composición antes de pulverizar.

Los ingredientes adicionales posibles de la formulación líquida incluye un agente formador de geles. Los agentes formadores de geles pueden incluir, pero no están limitados a, agentes sintéticos formadores de geles tales como polímeros, particularmente poliacrilatos, derivados de celulosa, polialcohol vinílico y/o poliacetato de vinilo. Los agentes formadores de geles pueden ser un agente natural formador de geles, preferentemente fosfolípidos o una mezcla de fosfolípidos y particularmente fosfolípidos y/o mezclas aislados de semillas de soja, girasoles y huevos. Un fosfolípido particular es la fosfatidilcolina.

La composición líquida está en la forma de una dispersión, una disolución y/o una suspensión. La composición contiene un líquido como una mezcla líquida, un disolvente orgánico o mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables y/o agua. Preferentemente la composición líquida contiene un disolvente orgánico, o como una mezcla de disolventes orgánicos, uno o varios alcoholes que se pueden evaporar fácilmente. Los alcoholes de bajo peso molecular y fácilmente evaporables pueden incluir, pero no están limitados a, etanol, 1 -propanol, 2-propanol y/o butanol. La composición líquida también puede incluir propilenglicol solo o en una mezcla con los mencionados alcoholes como disolventes orgánicos. Una modalidad particular incluye una dispersión que contiene liposomas.

La composición líquida puede incluir otros ingredientes tales como, pero no limitados a, conservantes o tampones.

Se utiliza un dispositivo de pulverización que preferentemente opera sin un agente soplador y que comprende un pulverizador de bomba, por el que se emite 20 a 300 microlitros de la composición líquida por pulverización, particularmente con un tamaño de gotita de entre 1 micrón y 1.000 micrones, preferentemente con un tamaño de entre 10 micrones y 100 micrones por medio de una boquilla de pulverización adecuada.

Otras características y modalidades de la invención llegarán a ser evidentes a partir de los ejemplos siguientes, que se dan para ilustración de la invención en lugar de para limitar su alcance previsto.

Eiemplo 1 Como una forma de medir las propiedades de permeación de la piel del principio activo, se proporcionó una célula de difusión de Franz que utilizaba una membrana de piel humana de cadáver y un fluido receptor tal como la solución salina tamponada con fosfato 1.0 M. El compartimiento receptor de la célula de difusión de Franz se llenó con el fluido receptor y se mantuvo la célula de difusión a 34.5°C. La piel humana de cadáver se cortó para proporcionar una membrana de 1.767 cm2 de superficie. Se determinó la cantidad de principio activo que había permeado a través de la membrana a diversos tiempos en un periodo de 6 a 48 horas por análisis de HPLC del fluido receptor. Cada prueba se llevó a cabo repetidas veces. En la Tabla 1 se muestra el flujo a través de la piel medio calculado y la cantidad media que penetra por centímetro cuadrado después de 24 y 48 horas para la Formulación I y II. Estos resultados experimentales utilizando la metodología de la célula de difusión de Franz indican que la administración transdérmica de este compuesto es factible basándose en flujos a través de la piel teóricos para el ingrediente activo de 0,3 a 5 µg/cm2/hr.

Preparación de la Formulación Formulación I: Se disolvió un grano de tartrato de vareniclina en 5 mL de tampón fosfato (pH 7,0). Esta formulación se mezcló utilizando un mezclador de vórtice y se sónico durante 5 minutos. La solución se puso en un frasco ámbar para limitar su exposición a la luz. El tartrato de vareniclina no se disolvió completamente y el pH de la disolución final fue 3,41. La disolución saturada resultante se utilizó en el estudio in vitro de permeación de la piel de la célula de difusión de Franz sin filtrar para determinar la capacidad del compuesto por si mismo para penetrar al piel.

Formulación II: Se pusieron cien miligramos de tartrato de vareniclina en 10 mL de una combinación 50/50 v/v de propilenglicol y disolución de tampón fosfato (pH = 7,0). Esta formulación se mezcló utilizando el mezclador de vórtice y se sónico durante 5 minutos. La formulación resultante fue una disolución no saturada de 10 mg/mL de tartrato de vareniclina. La concentración de vareniclina precursora real en esta formulación fue 5,85 mg/mL. El pH de la disolución final fue 4,94. Se probó esta formulación para determinar el flujo cuando también están presentes componentes orgánicos, en este caso se utilizó propilenglicol ya que potencialmente se podría utilizar como un disolvente y/o un potenciador de permeación tanto en un dispositivo de estilo depósito como en un dispositivo de tipo matriz.

Parámetros Experimentales de la Célula de Difusión de Franz Aparato: Sistema de muestreo automatizado de célula de difusión de Franz de Hansen Volumen de Célula: 7,0 ml Disolución Receptora: Solución salina tamponada con fosfato (1 ,0 M)) Muestras de Membrana: Piel humana de cadáver, abdomen, varón.

Formulaciones de Prueba: Formulación I: Disolución de tampón fosfato saturada Formulación II: tartrato de vareniclina al 1 % en propilenglicol/disolución de tampón fosfato 50/50 Dosis: 500 µL sobre un área de 1 ,767 cm2; ocluida Duración: 48 horas Temperatura: 34.5°C Volumen de muestra: 1.0 ml Volumen de enjuagado: 1.5 ml Análisis de la Muestra: LC/MS/MS Tabla 1. Flujo a través de la Piel Calculado y Cantidad que Penetra para las Formulaciones I y II Ejemplo 2 - Transdérmico de tipo matriz El principio activo se mezcla con la dispersión acuosa de NACOR 72-9965 (copolímero acrílico hidrófobo de National Starch) para alcanzar una concentración de 2% (p/p) del principio activo en la película seca después del moldeado en forma de película. La mezcla adhesiva se moldea sobre una película polimérica recubierta desprendible (Rexam Reléase Technologies; W. Chicago, IL) y se seca a 60°C en un horno de convección y se corta para conseguir una dosis de 2 mgA del principio activo. La película seca se lamina a un laminado de película de poliéster (SCOTCHPACK #1012, 3M Pharmaceuticals; St. Paul, MN).

Eiemplo 3 - Sistema transdérmico de tipo matriz (1) Se disuelve o dispersa la forma de base o las formas de sal del principio activo en una disolución de poliacrilato, tal como el adhesivo Duro-Tak® 387-2052. Se añaden disolvente, potenciador y/o material de carga apropiados en la dispersión de adhesivo, y se mezclan bien. Se quita el aire de la mezcla resultante y se lamina sobre un revestimiento antiadherente, tal como Medirelease® 2228, para formar un espesor de recubrimiento de 0,5 - 2 mm. La capa adhesiva se seca a temperatura ambiente durante 5-10 min y a continuación a 40-80°C durante 15 - 30 min para quitar todos los disolventes volátiles. Se recubre sobre el lado adhesivo una lámina de refuerzo, tal como Mediflex® 1200. Los parches resultantes de un tamaño deseado se almacenan en paquetes sellados. (2) Se disuelve o dispersa la forma de base o las formas de sal del principio activo en un adhesivo basado en poliisobutileno (PIB), tal como DuroTak® 87-6173. Los procedimientos siguientes son similares a los descritos en la sección previa. (3) Se disuelve o dispersa la forma de base o las formas de sal del principio activo en un adhesivo basado en silicona, tal como Bio-PSA® 7-4302. Los procedimientos siguientes son similares a los descritos en la sección previa.

Eiemplo 4 - Membrana controladora de la velocidad recocida para una estabilidad mejor Se añade el principio activo a una mezcla de etanol al 95% y agua purificada. Se añade lentamente con agitación 2% de agente de gelificación de hidroxietil-celulosa a la disolución activa y se mezcla hasta que se obtiene un gel sin grumos. Se forma una capa adhesiva de contacto de 0,05 mm de espesor sobre un revestimiento antiadherente para el sistema moldeando en disolución un adhesivo médico de silicona resistente a amina (XCF 2992, Dow Corning, Midland, Ml) sobre la película de poliéster a partir de una disolución de heptano.

Se lamina a presión una membrana controladora de la velocidad recocida o no recocida compuesta de EVA (9% de VA) al adhesivo expuesto para obtener un espesor del orden de 2 - 3 milímetros. (Si se recuece, la membrana controladora de la velocidad se mantiene a 60°C durante un periodo de aproximadamente 24 horas y a continuación se enfría a condiciones ambiente durante aproximadamente 48 horas antes de ser laminada a presión a la capa adhesiva).

Se utiliza capa de refuerzo compuesta de un multilaminado de poliéster, polietileno, aluminio, poliéster y EVA (Scotchpak 1220, 3M Co., St. Paul, MN) para embolsar el gel acuoso activo entre la capa de refuerzo y el revestimiento antiadherente/adhesivo/membrana controladora de la velocidad utilizando una máquina rotatoria de termosellado. La bolsa sellada se troquela en un tamaño para proporcionar la cantidad deseada de principio activo del orden de 0,5 -6,0 mg.

Eiemplo 5 - Líquido pulverizable La composición farmacéutica se fabrica con los ingredientes siguientes: 10 g de agente fosfolipídico formador de geles 16 g de etanol 1 g de principio activo 0.5 g de tampón fosfato agua destilada para obtener 100 g de la composición líquida Los 10 g de agente fosfolipídico formador de geles se hidrata en aproximadamente 30% en volumen de la cantidad total de agua. Se añaden el principio activo y el etanol al agente formador de geles hidratado y se mezclan en un homogeneizador de alta presión. Se añaden el tampón y el agua restante. Se obtiene por homogeneización un diámetro medio vesicular de aproximadamente 100 nm.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición transdérmica que comprende vareniclina o su forma salina o de profármaco farmacéuticamente aceptable.

2.- La composición transdérmica de la reivindicación 1 , que además comprende una lámina de refuerzo que tiene superficies opuestas que son respectivamente distal y proximal a la piel cuando se aplican y un recubrimiento sobre la superficie proximal de la lámina de refuerzo.

3.- La composición transdérmica de la reivindicación 2, en la que el recubrimiento comprende (a) un adhesivo y (b) vareniclina o su forma salina o de profármaco farmacéuticamente aceptable en una forma soluble en agua en una cantidad total terapéuticamente eficaz y dispersada en una matriz.

4.- La composición transdérmica de la reivindicación 3, en la que la matriz comprende un adhesivo.

5.- La composición transdérmica de la reivindicación 3, en la que el recubrimiento comprende una primera capa de depósito que contiene la vareniclina adyacente a la lámina de refuerzo, y una segunda capa adhesiva que es proximal a la piel cuando se aplica, en la que, opcionalmente, está presente una membrana que permite el paso de la vareniclina entre la capa de depósito y la capa adhesiva.

6.- La composición transdérmica de la reivindicación 5, en la que el recubrimiento comprende además uno o más potenciadores de permeación de la piel, estabilizadores, colorantes, pigmentos, materiales inertes de carga, agentes de pegajosidad, agentes formadores de geles y antioxidantes opcionales.

7.- La composición transdérmica de la reivindicación 6, en la que los potenciadores de permeación se eligen de etanol y otros alcoholes superiores, N-decilmetilsulfóxido (n-DMS), monolaurato de polietilenglicol, dilaurato y esteres relacionados, mono-oleato de glicerol y glicéridos mono, di y trifuncionales relacionados, dietil-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, N,N-dimetil-lauramida, óxido de N,N-dimetil-lauramida y sus mezclas.

8.- La composición transdérmica de la reivindicación 3, en la que el adhesivo se selecciona de un copolímero acrílico, copolímero de etileno-acetato de vinilo, y polímero o copolímero de poliisobutileno que es una dispersión en dos fases de partículas insolubles en agua del polímero en agua.

9.- La composición transdérmica de la reivindicación 1 , en la que la vareniclina está presente en una cantidad que libera de aproximadamente 0,1 mgA a aproximadamente 6 mgA por día.

10.- La composición transdérmica de la reivindicación 9, en la que la vareniclina está presente en una cantidad que libera de aproximadamente 0,5 mgA a 4 mgA por día.

11.- Un método para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en la suspensión o disminución del uso del tabaco en un sujeto, que comprende la administración transdérmica a un sujeto de una cantidad de vareniclina que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en la suspensión o disminución del uso del tabaco.

12.- El método de la reivindicación 11 , en el que la vareniclina está presente como tartrato de vareniclina.

13.- Un método de fabricar un parche de matriz de adhesivo sensible a la presión para administración transdérmica de vareniclina mediante las etapas que consisten en: (a) disolver una cantidad eficaz de vareniclina en una dispersión acuosa, que comprende una fase de agua, un adhesivo sensible a la presión hidrófobo y opcionalmente un potenciador de permeación, para formar una mezcla; (b) moldear en forma de película la mezcla y evaporar la fase de agua para obtener una película de matriz adhesiva sensible a la presión hidrófoba que tiene superficies primera y segunda, estando la vareniclina completamente disuelta en la misma; y, (c) laminar un revestimiento antiadherente a la primera superficie de la película de matriz y una capa de refuerzo sustancialmente impermeable al fármaco a la segunda superficie, proporcionando así un parche de matriz adhesiva sensible a la presión para administración transdérmica de vareniclina.

14.- Un líquido pulverizable para preparación de una composición transdérmica de vareniclina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende un agente fosfolipídico formador de sales, etanol, vareniclina, tampón fosfato, y agua.

15.- El líquido pulverizable de la reivindicación 12, que además comprende un agente fosfolipídico formador de geles, etanol, tampón fosfato, y agua.

16.- La composición transdérmica de la reivindicación 6, en la que la vareniclina es la base libre de la vareniclina y está presente un antioxidante.