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MX2007016340A - Pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, metodos, usos, composiciones e intermedios. - Google Patents

Pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas, metodos, usos, composiciones e intermedios.

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Publication number
MX2007016340A
MX2007016340A MX2007016340A MX2007016340A MX2007016340A MX 2007016340 A MX2007016340 A MX 2007016340A MX 2007016340 A MX2007016340 A MX 2007016340A MX 2007016340 A MX2007016340 A MX 2007016340A MX 2007016340 A MX2007016340 A MX 2007016340A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
methyl
formula
preparing
phenyl
Prior art date
Application number
MX2007016340A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Palomer
Luis Anglada
Antonio Guglietta
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
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Abstract

La invencion proporciona nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas halogenadas de formula (I), en donde R, R1, X e Y tienen diferentes significados y sales aceptables farmaceuticamente de las mismas. Los compuestos de formula (I) son utiles para el tratamiento o prevencion de ansiedad, epilepsia y alteraciones del sueno en los que se incluyen insomnio y para inducir sedacion-hipnosis, anestesia, sueno y relajacion muscular. La invencion tambien proporciona procedimientos sinteticos para la preparacion de dichos compuestos y ciertos intermediarios, tambien como intermediarios mismos.

Description

PIRAZOLO[1 ,5-a]PIRIMIDINAS HALOGENADAS, MÉTODOS, USOS, COMPOSICIONES E INTERMEDIOS La presente invención se refiere a agentes con afinidad sobre el receptor GABAA, concretamente a pirazolo[1 ,5-a]pipmidinas halogenadas, y más concretamente a compuestos acil y sulfonil de [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1 ,5-a] pirímidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona. Estado de la Técnica Anterior El receptor GABAA (ácido ?-aminobutíricoA) es una proteína de estructura pentamérica que forma un canal iónico de membrana. El receptor GABAA está implicado en la regulación de la sedación, la ansiedad, la tensión muscular, la actividad epileptogénica y las funciones de la memoria. Estas acciones se deben a subunidades definidas del receptor GABAA, especialmente las subunidades ai y la a2. La sedación es modulada por la subunidad ot?. El Zolpidem se caracteriza por una gran afinidad sobre los receptores on y su acción sedante e hipnótica es mediada por dichos receptores in vivo. Análogamente, la acción hipnótica del Zaleplon está mediada también por los receptores ai. La acción ansiolítica del Diazepam está mediada por el aumento de la transmisión GABAérgica en una población de neuronas que expresan a los receptores a2. Esto indica que los receptores 2 son dianas altamente específicas para el tratamiento de la ansiedad.
La relajación muscular en el Diazepam está mediada principalmente por los receptores 0.2, dado que estos receptores exhiben una expresión altamente específica en la médula espinal.
El efecto anticonvulsivo del Diazepam se debe en parte a los receptores ai. En el Diazepam, compuesto que disminuye la memoria, la amnesia anterógrada está mediada por los receptores ai. El receptor GABAA y sus subunidades ai y a2 han sido revisados extensamente por H. Móhler y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 300, 2-8, 2002); H. Móhler y col. (Curr. Opin.
Pharmacol., 1 , 22-25, 2001 ); U. Rudolph y col. (Nature, 401, 796-800, 1999); y D. J. Nutt y col. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001). El Diazepam y otras benzodiazepinas clásicas se usan comúnmente como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivos y relajantes musculares, con efectos secundarios que incluyen la amnesia anterógrada, la disminución de la actividad motora y la potenciación de los efectos del etanol. En este contexto, los compuestos de la presente invención son ligandos de las subunidades . y 0.2 del receptor GABAA con aplicación clínica en las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, en la ansiedad y en la epilepsia. El insomnio es una enfermedad altamente prevalente. En su forma crónica afecta a un 10% de la población y a un 30% cuando además se calcula el insomnio transitorio. El insomnio se describe como la dificultad en quedarse dormido o en mantener el sueño y está asociado a importantes efectos al día siguiente como cansancio, falta de energía, baja concentración e irritabilidad. El impacto social y sanitario de esta dolencia es importante y da lugar a evidentes repercusiones socioeconómicas. Los tratamientos farmacológicos utilizados para tratar el insomnio fueron en primer lugar los barbitúricos y el hidrato de doral, pero estos medicamentos provocan numerosos efectos adversos reconocidos (toxicidad por sobredosis, inducción metabólica, dependencia y tolerancia elevadas) además de afectar la arquitectura del sueño disminuyendo sobre todo la duración y el número de etapas del sueño REM. Posteriormente, las benzodiazepinas supusieron un importante avance terapéutico a causa de su menor toxicidad, pero siguieron presentando problemas graves de dependencia, relajación muscular, amnesia y fenómenos de rebote del insomnio al retirar la medicación. La última aproximación terapéutica reconocida ha sido la introducción de los compuestos hipnóticos no-benzodiazepínicos como las pirrolo[3,4-b] pirazinas (Zopiclona), las imidazo[1,2-a]piridinas (Zolpidem) y por último las pirazolo[1 ,5-a] pirimidinas (Zaleplon). Posteriormente, han iniciado el desarrollo dos nuevas pirazolo[1,5-a]pirimidinas, el Indiplon y el Ocinaplon, este último con acción más bien ansiolítica. Todos estos compuestos presentan una rápida inducción del sueño y poseen menores efectos al día después, menor potencial de abuso y menor fenómeno de rebote que las benzodiazepinas. El mecanismo de acción de estos compuestos es la activación alostérica del receptor GABAA mediante su unión al lugar de unión de las benzodiazepinas (C.F.P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001 ). Si bien las benzodiazepinas son ligandos inespecíficos en el lugar de unión del receptor GABAA, el Zolpidem y Zaleplon muestran una mayor selectividad por la subunidad oti . A pesar de ello siguen afectando la arquitectura del sueño y en tratamientos prolongados pueden inducir dependencia. Los compuestos de la presente invención están relacionados estructuralmente, pero son distintos a nivel de patentabilidad, con el compuesto N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, Indiplon, descrito en la Patente US 6399621 , y los compuestos N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida y N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida, los cuales están descritos en la Patente WO 2005014597, Ejemplos 3 y 16 respectivamente, a causa de sus propiedades mejoradas tal como se muestra en el apartado "Descripción detallada de la invención". Compuestos semejantes al Indiplon han sido previamente descritos en la Patente US 4521422. La investigación de nuevos compuestos activos para el tratamiento del insomnio responde a una necesidad sanitaria fundamental porque incluso los hipnóticos de reciente introducción en terapéutica siguen afectando la arquitectura del sueño y pueden inducir dependencia en tratamientos prolongados.
Es por tanto deseable concentrar la atención en el desarrollo de nuevos hipnóticos con un menor riesgo de efectos secundarios. De este modo, la presente invención se refiere a nuevas pirazolo[1 ,5-a] pirimidinas halogenadas las cuales son activas frente al receptor GABAA y, en particular, frente a las subunidades ai y 0.2 de dicho receptor. Como consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de todas aquellas enfermedades mediadas por las subunidades ai y a? del receptor GABAA. Son ejemplos no limitativos de dichas enfermedades, las alteraciones del sueño, preferentemente el insomnio, la ansiedad y la epilepsia. Son ejemplos no limitativos de las indicaciones propias de los compuestos de la presente invención todas aquellas enfermedades o situaciones, tales como el insomnio o la anestesia, en que se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular.
Resumen de la invención La presente invención describe una nueva clase de compuestos representados por la fórmula (I): (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R, R1 } X e Y se definen más abajo, los cuales son ligandos det receptor GABAA. Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos métodos para tratar o prevenir la ansiedad, epilepsia y trastornos del sueño que incluyen el insomnio, y para inducir sedación-hipnosis, anestesia, sueño y relajación muscular, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. También se encuentran dentro del ámbito de la invención los procesos de síntesis para la preparación de dichos compuestos y ciertos intermedios. Los mismos intermedios relacionados constituyen también otro objeto de la invención.
Descppción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos acil y sulfonil de [7-(3-amino-4-halofenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona de fórmula (I): (I) donde R significa un grupo alquil(C C6); Ri se selecciona del grupo que consiste en alquil(C C6) y alquinil(CrC6); X significa un átomo de halógeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -SO2-; y la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente R es metil; Ri se selecciona entre metil y prop-2-inil; y X se selecciona entre flúor y cloro. El término "sal farmacéuticamente aceptable" aquí empleado incluye cualquier sal formada de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, benceno-sulfónico, benzoico, cítrico, etil-sulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1 ,5-naftalenodisulf ónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares. La presente invención comprende los compuestos: N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida; y N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para obtener los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear para tratar o prevenir enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable. Más concretamente, las enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades ai y/o a2 del receptor GABAA. Una lista no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y semejantes. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para la inducción de anestesia en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para modular el tiempo necesario para inducir el sueño y su duración en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de un compuesto de fórmula (I) para inducir la relajación muscular en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención de un mamífero que padezca las enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, las enfermedades asociadas a la modulación del receptor GABAA comprenden las enfermedades asociadas a la modulación de las subunidades ai y/o a.2 del receptor GABAA. Una lista no limitativa de dichas enfermedades comprende la ansiedad, epilepsia, trastornos del sueño, incluyendo el insomnio, y semejantes.
Tal como aquí se utiliza, el término "mamífero" se referirá a la clase Mammalia de animales vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no limita, a los humanos. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable en combinación con excipientes terapéuticamente inertes. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de los compuestos intermedios de fórmula (VI): (VI) donde R, Ri, X e Y son como se definen anteriormente.
Los compuestos intermedios específicos (VI): N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida; N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida; y N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida constituyen otro aspecto de la invención. Las composiciones incluyen aquéllas que son adecuadas para la administración oral, rectal y parenteral (incluyendo las vías subcutánea, intramuscular e intravenosa), si bien la vía más adecuada dependerá de la naturaleza y severidad de la patología que está siendo tratada. La vía de administración más preferible de la presente invención es la vía oral. Las composiciones pueden presentarse apropiadamente en forma de unidosis, y prepararse por medio de cualquiera de los métodos conocidos en farmacia.
El compuesto activo se puede mezclar con un excipiente farmacéutico siguiendo las técnicas farmacéuticas convencionales de combinación. El excipiente puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de presentación deseada para la administración, p.ej. la oral o parenteral (incluyendo las inyecciones intravenosas o infusiones). Al preparar las composiciones para la presentación oral se pueden emplear cualquier de los medios farmacéuticos usuales, los cuales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones y elixires); aerosoles; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, y comprimidos), siendo preferidas las preparaciones sólidas orales de las preparaciones líquidas orales. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos empleando técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Un rango de dosificación adecuado para usar es una dosis total diaria de entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 100.00 mg, dada como administración única o en dosis divididas si es necesario. Los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse de acuerdo con la reacción del Esquema 1. (i) Esquema 1 En los intermedios de fórmula (II), R, R1 ; X e Y tienen el mismo significado que en (I) y Q es un grupo saliente apropiado seleccionado del grupo que consiste en N(dialquil(CrC6)), alquiltio(CrC6) y alcoxi(CrC6). Preferiblemente Q se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio y metoxi. El tratamiento de los compuestos resultantes en forma de base libre con un ácido proporciona la correspondiente sal.
La reacción del aminopirazol (lll) con una 1 -aril-2-propen-1-ona (II) convenientemente sustituida se lleva a cabo en un disolvente polar inerte prótico o aprótico tal como el ácido acético glacial, etanol, metanol, dimetilformamida o dimetiisulfóxido a una temperatura que oscila entre 50° y 130°C. Tras el transcurso de varias horas (tiempo de reacción), el disolvente se elimina y del residuo obtenido se separan dos partes, una solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. El crudo que resulta de evaporar la fase orgánica a sequedad se puede purificar por medio de uno de los siguientes métodos: (a) cromatrografía sobre gel de sílice empleando acetato de etilo o diclorometano / metanol como eluyente; o (b) cristalización en un disolvente adecuado (acetato de etilo, etanol, metanol, etc.). Los intermedios de fórmula (II) cuando Q es dimetilamino [intermedio (VI)] pueden obtenerse siguiendo la secuencia de reacción del Esquema 2.
(V) (VI) Esquema 2 donde R, R1 } X e Y tienen el mismo significado que el descrito anteriormente.
Los intermedios de fórmula (IV) cuando Y es un grupo sulfonil [intermedios (IV)] se obtienen de acuerdo con el método descrito por R. H. Uloth y col. (J. Med. Chem. 9, 88-96, 1966). La alquilación de los intermedios (IV) que lleva a los intermedios de fórmula (V) se realiza por la formación de un anión y la reacción posterior con un halogenuro de alquilo.
Las enaminonas de fórmula (V) y (VI) se obtienen haciendo reaccionar las correspondientes acetofenonas (IV) y (V) respectivamente con N,N-dimetil-formamida dimetilacetal (DMFDMA) o reactivo de Bredereck (tert-butoxibis(dimetilamino)metano).
Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es dimetilamino, Y es sulfonil y Ri es metil [intermedios (Vil)], se pueden obtener alternativamente según el Esquema 3.
Esquema 3 La conversión de (IV) en (Vil) lleva a la formación de la enaminona y, simultáneamente, a la formación de la N-metil-sulfonamida debido a la utilización de las propiedades de la N,N-dimetil-formamida dimetil acetal como agente metilante. Los intermedios de fórmula (II), cuando Q es dimetilamino y R^ es metil (X), se pueden obtener también según el Esquema 4.
Esquema 4 La ventaja de este proceso se basa en el hecho de que la formación de la sulfonamida o carboxamida tiene lugar en el último paso del proceso. Como consecuencia, el número total de pasos de reacción se reduce en la preparación de extensas series de productos. Además, tal como se muestra en el esquema, la conversión de (VIII) a (IX) lleva a las tres siguientes reacciones en un proceso de un solo recipiente: (a) formación de la enaminona; (b) metilación de la trifluoroacetamida; y (c) desacilación que da la amina N-metilada. La reacción posterior de (IX) con el correspondiente cloruro del ácido sulfónico o cloruro de ácido carboxílico lleva a la obtención de los intermedios (X).
Los compuestos de la presente invención poseen una alta afinidad por las subunidades a? y a2 del receptor GABAA. Los resultados in vitro están conformes con los resultados in vivo obtenidos en las pruebas de sedación-hipnosis. De acuerdo con los resultados obtenidos, los compuestos de la presente invención han demostrado poseer actividad farmacológica tanto in vitro como in vivo, la cual ha sido semejante o superior a la de los compuestos del estado de la técnica. Todos estos resultados apoyan su uso en enfermedades o afecciones moduladas por las subunidades cu y a2 del receptor GABAA, tales como el insomnio o anestesia, en los cuales se requiere una inducción del sueño, una inducción de la sedación o una inducción de la relajación muscular. Además, se ha descubierto que al administrar los compuestos de la presente invención a dosis bajas, se consigue un aumento sorprendente en la actividad sedante-hipnótica sobre el conseguido al utilizar los compuestos del estado de la técnica (Indiplon, Zaleplon y los Ejemplos 3 y 16 en WO200501497), tal como se demuestra más abajo. Se han determinado las actividades farmacológicas y citotóxicas, la estabilidad metábolica y el perfil farmacocinético de los compuestos de la presente invención tal como se muestra a continuación. a) Actividades farmacológicas 1 - Ensayos de unión a ligando. Determinación de la afinidad de los compuestos por las subunidades ai y 012 del receptor GABAA .
Se han utilizado ratas macho Sprague-Dawley de peso comprendido entre 200-250 g en el momento del experimento. Tras decapitación del animal, se extrae el cerebelo (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad ai del receptor GABAA) y la médula espinal (tejido que contiene mayoritariamente la subunidad 0.2 del receptor GABAA). La preparación de las membranas se ha realizado según el método descrito por J. Lameh y col. (Prog. Neuro- Psychopharmacol. Biol. Psychiatry, 24, 979-991, 2000) y H. Noguchi y col. (Eur. J. Pharm., 434, 21 -28, 2002) ligeramente modificado. Los tejidos, una vez pesados, se suspenden en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), 1:40 (P/V), o sacarosa 0.32 M en el caso de la médula espinal, se homogeneizan y, a continuación, se centrifugan a 20000 2 durante 10 min a 7°C. El pellet obtenido se resuspende en las mismas condiciones, centrifugándose otra vez. El pellet es finalmente resuspendido a un volumen mínimo y se guarda durante toda la noche a -80°C. Al día siguiente, se repite el proceso hasta resuspenderse el pellet final en una relación 1 :10 (V/V) en el caso del cerebelo y en una relación 1 :5 (V/V) en el caso de la médula espinal. Para estudiar la afinidad de los compuestos se han realizado ensayos de competición utilizando como ligando marcado el Flumazenilo. Los ensayos se han realizado según los métodos descritos por S. Arbilla y col. (Eur. J. Pharmacol., 130, 257-263, 1986); e Y. Wu y col. (Eur. J. Pharmacol., 278, 125-132, 1995) con placas Microtiter de 96 pocilios. Se incuban las membranas que contienen los receptores objeto de estudio, el Flumazenilo (marcado radiactivamente a una concentración final de 1 nM), y concentraciones ascendentes de los compuestos de ensayo (en un volumen total de 230 µl en tampón Tp's?Cl 50 mM, pH 7.4). En paralelo, se incuban las membranas únicamente con el Flumazenilo marcado (unión total, 100%) y en presencia de una concentración elevada de Flumazenilo sin marcar (unión inespecífica, estimación % del ligando marcado). Las reacciones se inician al añadir el ligando marcado y se incuban durante 60 minutos a una temperatura de 4°C. Al finalizar el periodo de incubación, se llevan 200 µl de la mezcla de reacción a una placa multiscreen (Millipore) y se filtran utilizando un colector de vacío y se lavan tres veces con tampón de ensayo frío. Las placas multiscreeen están equipadas con un filtro GF/B en el cual quedan retenidas las membranas con los receptores y el ligando marcado que se ha unido a éstos. Después de lavar, las placas se dejan secar. Una vez secas, se añade líquido de centelleo y se dejan durante toda la noche en agitación. El día siguiente las placas se cuentan utilizando un contador de centelleo Perkin-Elmer Microbeta. Para el análisis de los resultados se ha calculado el porcentaje de unión específica para cada concentración del compuesto de ensayo según: % unión específica = (X-l/T-l) x 100 donde, X: cantidad de ligando unido para cada concentración del compuesto.
T: unión total, cantidad máxima unida al ligando marcado. I: unión inespecífica, cantidad de ligando marcado unido de forma inespecífica, independiente del receptor utilizado.
Todas las concentraciones de cada compuesto se han ensayado por triplicado y se han utilizado sus valores medios para determinar los valores experimentales de % de unión específica frente a la concentración de compuesto. Los datos de afinidad se expresan como % inhibición a concentraciones de 10"5M y 10"7M y se han obtenido los valores Ki en algunos compuestos, en los cuales se han calculado las relaciones entre las afinidades de las subunidades ai y 0.2. Los resultados de estas pruebas se detallan en las Tablas 1 y 2. Ventajosamente, ciertos compuestos de la presente invención muestran una selectividad superior como agentes sedantes-hipnóticos frente a la actividad relajante muscular, tal como se demuestra por la relación a ^ aumentada en comparación a los compuestos del estado de la técnica.
Tabla 1. Afinidad por la subunidad ai del receptor GABAA Tabla 2. Afinidad por la subunidad a2 del receptor GABAA En este contexto, la selectividad de la relación a2/a? para el compuesto del Ejemplo preparativo 2 es 9.6 en comparación a 7.7 para el Indiplon y 5.0 para el compuesto del Ejemplo 3 (WO2005014597), resultando de este modo en un aumento del 25% y 92% de selectividad respectivamente. Por consiguiente, se espera que aparezcan menos efectos secundarios para los compuestos de la presente invención. 2 - Determinación in vivo de la actividad sedante-hipnótica predecible Los efectos in vivo de estos compuestos fueron evaluados mediante una prueba predecible de sedación-hipnosis en ratón (D. J. Sanger y col. , Eur. J. Pharmacol., 313, 35-42, 1996; y G. Griebel y col., Psychopharmacology, 146, 205-213, 1999). Se han utilizado grupos de 5-8 ratones macho CD1 de 22-26 g de peso en el momento de la prueba. Los compuestos de ensayo se administran, en suspensión en agar al 0.25% con una gota de Tween 80, por vía intraperitoneal en dosis únicas equimoleculares y a un volumen de administración de 10 ml/Kg. Se han ensayado dos dosis en cada vía de administración. Los animales control han recibido sólo el vehículo. Mediante un aparato Smart System (Panlab, S.L., España) se cuantifica, el desplazamiento en cm realizado por cada ratón a intervalos de 5 min durante un período de 30 min después de la administración intraperitoneal (ip) y durante 60 minutos después de la administración oral (po). Se calcula el porcentaje de inhibición del desplazamiento de los animales tratados respecto a los animales control despreciando los primeros 5 min. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 3.
Tabla 3. Determinación in vivo de la actividad sedante-hipnótica en el ratón Sorprendentemente, los compuestos destacados objeto de la presente invención muestran una actividad sedante-hipnótica más elevada en comparación a los compuestos del estado de la técnica. En particular, los compuestos de la presente invención a dosis bajas producen- un aumento superior en la actividad sedante-hipnótica sobre el logrado al utilizar los compuestos del estado de la técnica (Indiplon, Zaleplon y los Ejemplos 3 y 16 en WO2005014597). Ello es de gran importancia ya que es posible conseguir el efecto terapéutico deseado (sedante-hipnótico) empleando una dosis más baja con la subsiguiente ventaja de que los efectos secundarios relacionados se pueden minimizar. La comparación entre los compuestos de la presente invención y los compuestos correspondientes al estado de la técnica demuestra que la presencia de un átomo de halógeno en la estructura representada por la fórmula (I) da origen a un aumento en la actividad sedante-hipnótica, en especial a dosis bajas. Así, por ejemplo, al comparar la actividad del compuesto del Ejemplo 10 de la presente invención con la obtenida con el compuesto del Ejemplo 16 de WO2005014597, se observa un aumento superior al 20% cuando se emplea la dosis baja, independientemente de la vía de administración. b) Actividad citotóxica Determinación In vitro de la toxicidad celular en HepG2 a las 24 h Las células HepG2 (carcinoma hepatocelular humano) se han obtenido de la colección "American Type Culture Collection (ATCC)" y se han cultivado en el Medio Esencial Mínimo de Eagle (Eagle) con solución salina equilibrada de Earle ajustada para que contenga 1.87 mM Glutamax™ I, OJ mM aminoácidos no esenciales, 1.0 mM piruvato sódico, 100000 U/L penicilina, 10000 µg/L estreptomicina 90%; suero bovino fetal 10%. El Ensayo de Viabilidad Celular No Radiactivo Acuoso Promega CellTiter 96® contiene el compuesto tetrazólico [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2- (4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interna (MTS). La conversión de MTS en el producto formazan acuoso soluble se logra por medio de las enzimas deshidrogenasas que se encuentran en las células metabólicamente activas. La cantidad del producto formazan es directamente proporcional al número de células vivas en el cultivo. Los compuestos se disuelven en DMSO para obtener una concentración inicial de 100 mM. A partir de esta solución madre se efectúan las diluciones en serie en DMSO para obtener las concentraciones de 10, 1, 0J y 0.01 mM. A continuación, se diluyen la solución madre y las diluciones en serie (1 :100) con el medio de cultivo celular para obtener seis concentraciones finales de 1000, 100, 10, 1 , 0J y 0.01 µM. La concentración final de DMSO en todos los pocilios es del 1% V/V. Las células HepG2 se incuban con los compuestos de ensayo durante 24 horas. Se determina espectrofotométricamente la viabilidad celular relativa a 490 nm tras la adición del colorante MTS y nueva incubación de una hora. Se emplea Tamoxifeno como el control positivo. . La absorbancia porcentual de las muestras tratadas con el material de ensayo se compara con la muestra sin tratar para calcular el porcentaje del control. Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 4.
Tabla 4. Determinación de la toxicidad celular en células HepG2 De acuerdo con dichos resultados, los compuestos de los Ejemplos preparativos 2, 4, 6 y 8 muestran sorprendentemente menos citotoxicidad que los compuestos del estado de la técnica, confiriendo así un mejor perfil de seguridad a los compuestos de la presente invención. c) Estabilidad metabólica Determinación in vitro de la estabilidad metabólica en fracción citosólica de hepatocitos humanos Los compuestos se disuelven en DMSO para obtener una concentración inicial de 10 mM. Esta solución madre se diluye a continuación con el disolvente y tampón para obtener una concentración de ensayo final de 5 µM. Los compuestos se ensayan a una concentración única de 5 µM por duplicado incubando con 1.0 mg/ml de citosol humano de varios donantes (obtenido de Xenotech pie) a 37°C.
Se valora el metabolismo en presencia o ausencia de cofactores y se determina como pérdida del compuesto inicial por medio de análisis de LC/MS a intervalos de 0, 60 y 120 minutos. A continuación se calcula el porcentaje remanente del compuesto inicial. Se emplea un método de LC general: Fase móvil: A = 0.1% ácido fórmico en agua B = 0.1% ácido fórmico en acetonitrilo Columna HPLC: Higgins Clipius C18 5µm, 50 x 3mm Flujo: 2 ml.min Gradiente: Tiempo % A % B 0.00 95 5 2.00 5 95 2.50 5 95 2.60 95 5 3.00 95 5 Los resultados de esta prueba se detallan en la Tabla 5.
Table 5. Estabilidad metabólica en fracción citosólica de hepatocitos humanos Sorprendentemente algunos compuestos de la presente invención han mostrado una elevada estabilidad metabólica en comparación con los compuestos del estado de la técnica, por lo que se prevé un perfil farmacocinético mejorado para los compuestos presentes. d) Perfil farmacocinético Determinación in vivo del perfil farmacocinético después de dosis única Se ha determinado el perfil farmacocinético del compuesto del Ejemplo preparativo 2 después de la administración intravenosa. El Indiplon se ha empleado como compuesto de referencia. Para cada compuesto se han utilizado tres ratas macho Sprague-Dawley de 250-300 g de peso. La toma de muestras se ha efectuado mediante punción del sinus retroorbital a los siguientes intervalos de tiempo: 2.5, 5, 30, 60, 120, 180, 300 y 420 min post-administración. Las muestras se mantienen en baño de hielo hasta que se separa el plasma. Se anestesian los animales por medio de la inhalación de isoflurano en cada extracción. El plasma se separa por centrifugación (10 min, 4°C, 4500 rpm) y se mantiene a una temperatura por debajo de -70 °C hasta el análisis.
El método analítico se basa en la extracción de cada compuesto por extracción líquida-sólida y posterior determinación por LC/MS o LC/MS/MS utilizando un patrón interno (IS). Los parámetros farrmacocinéticos (AUCo t = área bajo la curva de cero al último punto de tiempo de la extracción, Cl = aclaramiento, t? 2 = vida media y Vd = volumen de distribución) se calculan de acuerdo con un análisis no compartimental. Los resultados se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos Los resultados experimentales muestran un perfil farmacocinético bastante diferente para el compuesto del Ejemplo 2 en comparación al Indiplon. En efecto, el área bajo la curva es un 57% más alta para el compuesto del Ejemplo preparativo 2, lo que indica una elevada exposición al producto; el aclaramiento es un 20% más bajo mientras que su vida media es un 76% más alta, lo que revela un índice de eliminación más bajo; y finalmente el volumen de distribución es un 212% más alto, lo que sugiere una extensa distribución a compartimientos profundos no acuosos (cerebro) en comparación al Indiplon. Los parámetros farmacocinéticos tienen correlación con ciertos hallazgos en farmacología animal. Por ejemplo, en la prueba in vivo sobre la actividad sedante-hipnótica en ratones (3 µmol/kg po), el porcentaje de inhibición disminuye del 74% (5 minutos) al 67% (60 minutos) para el Indiplon, en cambio dicho parámetro sigue constante en un 84% para el compuesto del Ejemplo preparativo 2. Estas sorprendentes propiedades farmacocinéticas demuestran que el compuesto de la presente invención proporciona una mejor calidad del sueño, lo que evita el despertar nocturno y confiere un sueño más profundo y continuado.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran el ámbito de la presente invención.
Ejemplo preparativo 1: N-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida Se disuelven 3.3 g (16.9 mmol) de N-(5-acetil-2-fluoro-fenil)-acetamida en 8.36 ml (7.49 g) (62.89 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución resultante se somete a reflujo durante 6.5 horas. El exceso del reactivo volátil se elimina por destilación a presión reducida para dar un crudo que cristaliza de acetato de etilo. Se obtienen 3.32 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 78.6%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 2.21 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.65 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.05-7.1 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 12.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m). MS (ES) miz = 251 (MH+) HPLC = 99.8% Se disuelven 1.5 g (5.99 mmol) de N- [5- (3-dimetilamino-acriloil)-2-f luoro-fenil] -acetamida en 15 ml de N,N-dimetilformamida seca. A la solución formada a 0°C y bajo atmósfera inerte, se añaden 0.29 g (7.31 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar durante 30 minutos, se añade una solución de 0.94 g (6.59 mmol) de yoduro de metilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida seca y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida.
Al residuo resultante se añaden 30 ml de diclorometano y 10 ml de agua. Las dos fases se separan y la fase acuosa se lava con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 40 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que al cristalizar de acetato de etilo proporciona 804 mg de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 50.8%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 1.85 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3J7 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.62 (1 H, d, J= 12.4 Hz), 7.16-7.25 (1 H, m), 7.78-7.89 (3H, m). MS (ES) /z = 265 (MH+) HPLC = 94.9% Ejemplo preparativo 2: N-{2-Fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a] pirimidin- 7-il]-fenil}-N-metil-acetamida Se mezclan 0.073 g (0.38 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona y 0J g (0.38 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 ml de diclorometano y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo produce 112 mg de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida en forma de un sólido (rdto. 75%). 1H NMR(400 MHz, CDC13): d 1.98 (3H, s,), 3.3 (3H, s), 7.13 (1H, d, J= 4 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.42 (1H, t, J= 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.02-8.08 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J= 2.4 and 7.6 Hz), 8.71 (1H, s), 8.82 (1H, d, J= 4 Hz). MS (ES) miz = 395 (MH+) HPLC = 99.2% p.f.=165-167°C Ejemplo preparativo 3: N-[2-Cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida Se disuelven 4.46 g (21 J mmol) de N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-acetamida en 10.4 ml (9.34 g) (78.39 mmol) de N, N-dimetilf ormamida dimetilacetal y la solución resultante se somete a reflujo durante 6.5 horas. El exceso del reactivo volátil se elimina por destilación a presión reducida para dar un crudo que cristaliza de acetato de etilo. Se obtienen 4.53 g de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamida en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 80.5%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 2.24 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3J2 (3H, s), 5.66 (1H, d, J= 12.4 Hz), 7.38 (1H, d, j= 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, j= 8.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.77 (1H, d, j= 12.4 Hz), 8.7 (1H, s). MS (ES) miz = 267 (MH+) HPLC = 98.3% Se disuelve 1.0 g (3.75 mmol) de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-acetamida en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca. A la solución formada a 0°C y bajo atmósfera inerte se añaden 0J8 g (4.57 mmol) de hidruro de sodio. Después de agitar durante 30 minutos, se añade una solución de 0.59 g (4J2 mmol) de yoduro de metilo en 3 ml de N,N-dimetilformamida seca y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 30 ml de diclorometano y 10 ml de agua. Las dos fases se separan, y la fase acuosa se lava con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 40 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que cristalizado de acetato de etilo-hexano se obtienen 928 mg de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida en forma de una sólido blanco amarillento (rdto. 88.16%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.79 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3J7 (3H, s), 3.19 (3H, s), 5.61 (1 H, d, j= 12.4 Hz), 7.50 (1H, d, j= 8.4 Hz), 7.79-7.85 (3H, m).
MS (ES) miz = 281 (MH+) HPLC = 100% Ejemplo preparativo 4: N-{2-Cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida Se mezclan 0.083 g (0.43 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona y 0J2 g (0.43 mmol) de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida en 12 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 ml de diclorometano y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo da 139 mg de N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida en forma de un sólido (rdto. 79%). 1H NMR(400 MHz, CDC13): d 1.92 (3H, s,), 3.27 (3H, s), 7J5 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7J9-7.21 (1H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.73 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 2.4 and 7.6 Hz),8.06-8.07 (1H, m), 8J2 8(1H, d, J= 2 Hz), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, d, J= 4 Hz). MS (ES) miz = 411 (MH+) HPLC = 99.6% p.f.=191-193°C Ejemplo preparativo 5: N-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida Se disuelven 1.66 g (6.77 mmol) de N-(5-aceti?-2-fluoro-fenil)-N-metil-metanosulfonamida en 3.35 ml (3.0 g) (25.18 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución resultante se somete a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Al sólido formado se añaden 20 ml de n-hexano y se filtra para dar un sólido que cristaliza de acetato de etilo. Se obtienen 1.37 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 67.4%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 2.92 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3J5 (3H, s), 3.31 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.8 Hz),7.13-7.18 (1H, m), 7.78 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.88-7.93 (2H, m). MS (ES) miz = 301 (MH+) HPLC = 97.99% Ejemplo preparativo 6: N-{2-Fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida Se mezclan 0.064 g (0.33 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y OJ g (0.33 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 ml de diclorometano y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo da 111 mg de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metano-sulfonamida en forma de un sólido (rdto. 77%). 1H NMR(400 MHz, CDC13): d 3.01 (3H, s,), 3.39 (3H, s), 7J3 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7J8-7.20 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J= 1.2 and 5.2 Hz), 8.07-8.09 (1H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 8.7 (1H, s), 8.80 (1H, d, J= 4.8 Hz). MS (ES) miz = 431 (MH+) HPLC = 98.6% pJ. = 194-196X Ejemplo preparativo 7: N-[2-Cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida Se disuelve 1.0 g (4.04 mmol) de N-(5-acetil-2-cloro-fenil)-metanosulfonamida en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca y 2.69 ml (2.41 g) (20.19 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal. La solución resultante se somete a reflujo durante 2 horas. El disolvente y el exceso de reactivo volátil se eliminan por destilación a presión reducida para dar un aceite, que en presencia de acetato de etilo, rinde 1.04 g de un crudo. Se cromatografía (gel de sílice) utilizando acetato de etilo/2-propanol como eluyente. Se obtienen 0.51 g de N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida en forma de un sólido blanco amarillento (rdto. 40%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 2.9 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.3 (3H, s), 5.61 (1H, d, J= 12.4 Hz),7.48 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J= 8.8-1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J= 1.6 Hz). MS (ES) miz = 317 (MH+) HPLC = 87.58% Ejemplo preparativo 8: N-{2-Cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida Se mezclan 0.076 g (0.39 mmol) de (5-amino-1 H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0J24 g (0.39 mmol) de (N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 1.5 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 ml de diclorometano y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo da 128 mg of N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida en forma de un sólido (rdto. 73%). 1H NMR(400 MHz, CDC13): d 3.09 (3H, s,), 3.38 (3H, s), 7J5 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7J9- 7.20 (1 H, m), 7.68-7.71 (2H, m), 8.07-8.09 (2H, m), 8J9 (1 H, d, J= 2 Hz), 8.71 (1 H, s), 8.82 (1H, d, J= 4.4 Hz). MS (ES) miz = 447 (MH+) HPLC = 98.1% pJ. = 241 -243°C Ejemplo preparativo 9: N-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida Se disuelven 1.2 g (4.46 mmol) de N-(5-acetil-2-fluoro-fenil)-N-prop-2-inil-metanosulfonamida en 3 ml (2.7 g) (22.58 mmol) de N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la solución resultante se somete a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden 20 ml de n-hexano. El aceite obtenido se cromatografía (gel de sílice) utilizando acetato de etilo / 2-propanol como eluyente. Se obtienen 0.46 g de un sólido blanco amarillento. Este sólido se cristaliza en acetato de etilo y se obtienen 0.213 g de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida (rdto. 14.7%). 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 2.35 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.43 (2H,m), 5.61 (1H, d, J= 12.8 Hz),7J6-7.21 (1H, m), 7.79 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.91-7.94 (1H, m), 8.01 -8.04(1 H, m). MS (ES) miz = 325 (MH+) HPLC = 91.63% Ejemplo preparativo 10: N-{2-Fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin- 7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida Se mezclan 0J08 g (0.56 mmol) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona y 0J98 g (0.61 mmol) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-inil- metanosulfonamida en 10 ml de ácido acético glacial bajo reflujo durante 2 horas y a continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo resultante se añaden 15 ml de diclorometano y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las dos fases, y la fase acuosa se lava con 10 ml of diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 10 ml de agua y se secan sobre sulfato de magnesio. La fase de diclorometano se evapora a sequedad para dar un aceite que en presencia de acetato de etilo da 156 mg de N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metano-sulfonamida como un sólido (rdto. 61%). 1H NMR(400 MHz, CDC13): d 2.39 (1H, s), 3J6 (3H, s,), 4.50 (2H, s), 7.14 (1H, d, J= 4.4 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.70 (1H, m), 8.07-8.09 (1H, m), 8.18-8.21 (1H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 8.7 (1H, s), 8.80 (1H, d, J= 4.8 Hz). MS (ES) miz = 455 (MH+) HPLC = 94.9% p.f. = 149-153°C Ejemplo de composición 1 : Comprimidos 5 mg Compuesto del Ejemplo preparativo 2 5.0 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Croscaramelosa sódica 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Polisorbato 80 1.0 mg Lactosa 75.0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg Polietilenglicol 4000 0.5 mg Dióxido de titanio E171 1.5 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg Ejemplo de composición 2: Cápsulas 10 mg Compuesto del Ejemplo preparativo 2 10.0 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Crospovidona 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Laurilsulfato sódico 1.5 mg Lactosa 77.0 mg Gelatina 28.5 mg Disóxido de titanio E171 1.5 mg Indigotina E132 0.02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155.0 mg Ejemplo de composición 3: Gotas orales Compuesto del Ejemplo preparativo 2 0.5 g Propilenglicol 10.0 § Glicerina 5.0 8 Sacarina sódica 0J g Polisorbato 80 1.0 g Esencia de limón 0.2 g Etanol 25.0 ml Agua purificada c.s.h. 100.C I ml Ejemplo de composición 4: Comprimidos 2.5 mg Compuesto del Ejemplo preparativo 2 2.5 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Croscaramelosa sódica 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Polisorbato 80 1.0 mg Lactosa 75.0 mg Hidroxipropil metilcelulosa 3.0 mg Polietilenglicol 4000 0.5 mg Dióxido de titanio E171 1.5 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 125.0 mg Ejemplo de composición 5: Cápsulas 5 mg Compuesto del Ejemplo preparativo 2 5.0 mg Dióxido de silicio coloidal 0.6 mg Crospovidona 12.0 mg Talco 4.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Laurilsulf ato sódico 1.5 mg Lactosa 77.0 mg Gelatina 28.5 mg Disóxido de titanio E171 1.5 mg lndigotina E132 0.02 mg Celulosa microcristalina c.s.h. 155.0 mg Ejemplo de composición 6: Gotas orales Compuesto del Ejemplo preparativo 2 0.25 g Propilenglicol 10.0 g Glicerina 5.0 g Sacarina sódica 0J g Polisorbato 80 1.0 g Esencia de limón 0.2 g Etanol 25.0 ml Agua purificada c.s.h. 100.0 ml

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): (I) donde R significa un grupo alquil(d-C6); Ri se selecciona del grupo que consiste en alquil(CrC6) y alquinil(CrC6); X significa un átomo de halógeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en -CO- y -SO2-; y una sal correspondiente sal farmacéuticamente aceptable.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R es metil.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es metil.
4.- Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es prop-2-inil.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es flúor.
6.- Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es cloro.
7.- Un compuesto caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo compuesto por: N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-p?Jazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida; y N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanosulfonamida; y una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable.
8.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1 , caracterizado por hacer reaccionar el intermedio (II): (ll) donde R, R1 ( X e Y tienen el mismo significado que en (I) y Q es un grupo saliente apropiado seleccionado del grupo que consiste en N(dialquil(C?-C6)), alquiltio(C?-C6) y alcoxi(C?-C6), con el intermedio (lll): y alternativamente, tratamiento de los compuestos resultantes en forma de base libre, con un ácido para formar la correspondiente sal.
9.- Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por utilizar el intermedio de fórmula (II) donde Qse selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metiltio y metoxi.
10.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de la ansiedad en un mamífero.
11.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de la epilepsia en un mamífero.
12.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos del sueño en un mamífero.
13.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención del insomnio en un mamífero.
14.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para la inducción de sedación-hipnosis en un mamífero.
15.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para la inducción de anestesia en un mamífero.
16.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por preparar un medicamento para la modulación del tiempo necesario para inducir sueño y su duración en un mamífero.
17.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado por preparar un medicamento para la inducción de relajación muscular en un mamífero.
18.- Una composición farmacéutica caracterizada por comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en asociación con cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente inertes.
19.- Un procedimiento para preparar el intermedio de enaminona de la fórmula (VI): (VI) donde R, Ri, X e Y son como se definen anteriormente, caracterizado por a) la reacción de la correspondiente acetofenona (IV): (iv) donde R, X e Y son como se definen anteriormente, con N, N-dimetilf ormamida dimetilacetal o tert-butoxibis(dimetilamino)metano; y b) la alquilación de la enaminona resultante de la fórmula (V): (V) donde R, X e Y son como se definen anteriormente, por medio de la formación de un anión con un compuesto de hidruro y la reacción posterior con un halogenuro de alquilo de fórmula ZR1 } donde Z es un átomo de halógeno y Ri es como se define anteriormente.
20.- El procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de hidruro es hidruro de sodio y Z es yodo.
21.- Un procedimiento para preparar el intermedio de enaminona de fórmula (VI), según la reivindicación 19, caracterizado por hacer reaccionar la correspondiente acetofenona (V): (V) donde R, Ri, X e Y son como se definen anteriormente, con N, N-dimetilf ormamida dimetilacetal o tert-butoxibis(dimetilamino)metano.
22.- Un procedimiento para preparar el intermedio de enaminona de fórmula (Vil): (Vil) donde R y X son como se definen anteriormente, caracterizado por hacer reaccionar la acetofenona (IV): (IV con N,N-dimetilformamida dimetilacetal.
23.- Un procedimiento para preparar el intermedio de enaminona de fórmula (X): (X) donde R, X e Y son como se definen anteriormente, caracterizado por: a) la reacción de la acetofenona (VIII): (VIII) donde X es como se define anteriormente, con N, N-dimetilf ormamida dimetilacetal; y b) la alquilación de la enaminona resultante de la fórmula (IX): (IX) donde X es como se define anteriormente, con el correspondiente cloruro de ácido sulfónico o cloruro de ácido carboxílico de fórmula CIYR, donde R e Y son como se definen anteriormente.
24.- Un compuesto intermedio de enaminona caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en: N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoroJenil]-N-metil-acetamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)Jenil]-N-metil-acetamida; N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanosulfonamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida; y N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-ñuoroJenil]-N-prop-2-inil-metanosulfonamida.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1736475A1 (en) 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates
BRPI0708813A2 (pt) * 2006-03-17 2011-05-24 Wyeth Corp composto; composição; método de tratamento, inibição do crescimento ou erradicaçõ de neoplasias em um mamìfero necessitado; método de tratamento dse cáncer em um mamìfero necessitado; e mistura
EP1884516A1 (en) 2006-08-04 2008-02-06 Ferrer Internacional, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions
EP1956021A1 (en) 2006-10-11 2008-08-13 Ferrer Internacional, S.A. Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
EP1918290A1 (en) 2006-10-11 2008-05-07 Ferrer Internacional, S.A. Polymorph B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
EP1921079A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Ferrer Internacional, S.A. Amorphous form of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide
JP5507579B2 (ja) 2009-01-13 2014-05-28 インテルキム、ソシエダッド アノニマ Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法
JP6272833B2 (ja) 2013-04-04 2018-01-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2018199623A (ja) * 2015-10-22 2018-12-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521422A (en) * 1983-06-23 1985-06-04 American Cyanamid Company Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones
US6399621B1 (en) * 1999-08-10 2002-06-04 American Cyanamid Company N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto
KR20030082982A (ko) * 2001-03-14 2003-10-23 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 피라졸로피리미딘 및 티아졸로피리미딘
DE60206072T2 (de) * 2001-12-21 2006-07-13 Bayer Healthcare Ag Aroylpyridinone
ES2222813B1 (es) * 2003-07-24 2005-12-16 Ferrer Internacional, S.A. N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.
WO2006033795A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Wyeth Substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines for inhibiting abnormal cell growth
WO2006033796A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Wyeth SUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES AND PROCESS FOR MAKING SAME
CN100528875C (zh) * 2005-02-18 2009-08-19 美德（江西）生物科技有限公司 无结晶型态的印地普隆及其制备方法
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates

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US10072000B2 (en) 2018-09-11
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