MX2007016175A - Inhibidor de aspartil proteasas. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de formula I (ver formula I) o su estereoisomero, tautomero o sal aceptable para uso farmaceutico, donde U, W, R, R1, R2, R3 y R4 son segun se definieron en la memoria descriptiva; y composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula I; ademas se describe el metodo para inhibir aspartil proteasas y, en particular, los metodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas; tambien se describen metodos para tratar enfermedades cognitivas y neurodegenerativas utilizando los compuestos de formula I en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarinico.

Description

INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a inhibidores de aspartil proteasas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y a su uso como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la actualidad se conoce una caníidad de proteasas aspárticas, que incluyen la pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, y catepsina D, las cuales se han implicado en afecciones patológicas. La función del sistema renina-angiotensina (SRA) en la regulación de la presión sanguínea y electrolitos de fluidos ha sido bien establecida (Oparilo, S, etal. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). El octapéptido Angiotensina-ll, un pótenle vasoconstrictor y estimulador para la liberación de la aldosterona adrenal, es procesado a partir del decapéptido precursor Angiolensina-I, el cual a su vez es procesado a partir del angiotensinógeno por la enzima renina. Además se halló que la Angíotensina-ll cumple funciones en el desarrollo celular del músculo liso vascular, inflamación, generación de especies con oxígeno reactivo y trombosis y tiene influencia en la aterogénesis y el daño vascular. En materia clínica, se conoce muy bien el beneficio de la interrupción de la generación de la angiolensina-ll a íravés del antagonismo de la conversión de la angiotensina-l y existe una caníidad de fármacos inhibidores de ACE en el mercado. Se espera que el bloqueo de la conversión temprana de la angiotensina en angiotensína-l, es decir la inhibición de la enzima renina, tenga efectos similares aunque no idénticos. Dado que la renina es una aspartil proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría menos efectos adversos frecuentes para controlar la presión sanguínea alta y los síntomas relacionados regulados por la angiotensina-ll a través de su inhibición. Otra proteasa, la Catepsína D, está involucrada en la biogénesis de los lisosomas y la localización de proteínas, y además puede estar involucrada en el procesamiento del antígeno y presentación de los fragmentos del péptido. Se la ha vinculado a numerosas enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer, enfermedad del tejido conectivo, distrofia muscular y cáncer de mama. La enfermedad de Alzheimer (AD -por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que finalmente es fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orieníación y el juicio. Los cambios en el comportamienlo que incluyen confusión, depresión y agresión íambién se manifiesten a medida que avanza la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y psicomotriz surge de la función neuronal alíerada y de la pérdida neuronal en el hipocampo y corteza cerebral. Los tratamieníos para la AD normalmente disponibles son paliafivos, y aunque alivian los írastornos cogniíivos y psicomolrices, no eviten el avance de la enfermedad. Por lo íanto, existe una necesidad médica no satisfecha de que los tratamíenlos de la AD detengan el avance de la enfermedad. Los sellos distintivos patológicos de la AD son la deposición de placas de ß-amiloide extracelular (Aß) y nudos neurofibrilares intracelulares que coníienen la proíeína íau fosforilada en forma anormal. Los individuos con AD exhiben depósitos de Aß característicos, en regiones del cerebro conocidas como importantes para la memoria y la cognición. Se cree que Aß es el agente causante fundamental de la pérdida y disfunción de las células neuronales que se asocia con la declinación cognitiva y psicomotriz. Las placas amiloides consisten predominantemente en pépíidos Aß compuesíos de 40 a 42 residuos de aminoácidos, los cuales derivan del procesamienío de la proíeína precursora amiloide (APP -por sus siglas en inglés). La APP es procesada por múltiples y diferentes actividades de proleasa. Los péptidos Aß surgen de la escisión de la APP por la ß-secretasa en la posición correspondiente al extremo N-terminal de Aß, y en el extremo C-terminal por la actividad de ?-secretasa. Además la APP es escindida por la actividad de -secretasa que da por resulíado el fragmente no-amiloidogénico secreíado conocido como APP soluble.

Una aspartil proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de ß-secreíasa responsable por la escisión de la APP en la posición correspondienle al exlremo N-lerminal de los péplidos Aß. La evidencia genética y bioquímica acumulada sostiene un papel central de Aß en la etiología de la AD. Por ejemplo, se ha demostrado que Aß es tóxica para las células neuronales in vitro y cuando se inyecten en cerebros de roedores. Más aún, se conocen formas heredadas de AD de aparición temprana en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones intensifican la producción de Aß y se consideran causales de la AD. Dado que los péptidos Aß se forman como resultado de la aclividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debe inhibir la formación de péptidos Aß. De este modo, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico al tratamienío de AD y oirás enfermedades cogniíivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de la placa Aß. El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que los compuestos tales como indinavir, ritonavir y saquinavir, que son inhibidores de la aspartil proteasa del VIH, dan por resultado la disminución de la carga viral. Como tales, los compuestos descritos en la presente serían útiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, un blanco principal de los investigadores ha sido la VIH-1 proteasa, una aspartil proteasa relacionada con la renina.

Además, el virus de la leucemia de células T humana tipo I (HTLV-I -por sus siglas en inglés) es un retrovirus humano que ha sido clínicamente asociado con la leucemia de células T en adultos y otras enfermedades crónicas. Al ¡gual que oíros reírovirus, el HTLV-1 requiere una aspartil proteasa para procesar las proteínas precursoras virales, las cuales producen viriones maduros. Esto hace que la proteasa sea un blanco atractivo para el diseño de inhibidores. (Moore, et al. Purification de HTLV-I Protease y Synthesis de Inhibítors for the treaímení de HTL V-l Infection 55th Souíheasí Regional Meeting of the American Chemical Socieíy, Atlante, GA, US Noviembre 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS). Las plasmepsinas son enzimas aspartil proteasas esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de las aspartil proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freiré, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, eí al., Aspartic proteases ofe Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal de Parasilology (Junio 2004), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800). Más aún, los compueslos utilizados para apuntar a las aspartil proteasas plasmepsinas (por ej., I, II, IV y HAP), han sido utilizados para matar a los parásitos de la malaria, tratando de este modo a los pacientes así afectados. Los compuestos que actúan como inhibidores de aspartil proleasas se describen, por ejemplo, en la Solicilud E.U.A.SN 11/010,772, presentada el 13 de diciembre de 2004, incorporada a la presente como referencia. El documento WO/9304047, incorporado a la presente como referencia, describe los compuestos que lienen un núcleo de quinazolin-2-(ti)ona. El documente argumente que los compueslos descriíos en el mismo son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La Publicación Estadounidense No. E.U.A 2005/0282826 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe difenilimidazopirimidin o -imidazol aminas, que se consideran útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o alivio de una enfermedad o íraslorno caracíerizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un pacieníe. Los esíados de la enfermedad mencionados en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cogniíivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degeneraíiva. La Publicación Esíadounidense No. E.U.A. 2005/0282825 A1 , incorporada a la presente como referencia, describe amino-5,5-difenilimidazolonas, que se consideran úíiles para el tralamiento terapéuíico, prevención o alivio de una enfermedad o trasíomo caracíerizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente. Los estados de la enfermedad mencionados en la publicación ¡ncluyen la enfermedad de Alzheimer, el desequilibrio cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, la angiopatía amiloide cerebral y la demencia degenerativa. Otras publicaciones que describeron compuestos que son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen la WO 2006/044492, la cual describe compuestos de espiropiperidina que son inhibidores de la ß-secretasa, y la WO 2006/041404, la cual describe amino compuestos sustiíuidos que son útiles para el tratamiento o profilaxis de patologías relacionadas con Aß. Ambas publicaciones se incorporan como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENC-QN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I estructural o su estereoisómero, tautómero o sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, donde W es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, -C(=S)-, -C(=0)-, -C(R6)(R7), -(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; U es un enlace, -S(0)-, -S(0)2-, -C(0)-, -(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-o -(C(R6)(R7))-; R es 1-5 sustiíuyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arílcícloalquilo, heteroarilcicloalquilo, helerocícloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heleroarilheterocicloalquenilo, alquínilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheíeroarílo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R30, -C(0)OH, -C(0)OR3°, -C(0)NHR31, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heíeroarilo), -SR30, -S(0)R31, -S(0)2R31, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR30, -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR31, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), NHC(0)R31, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R31, - NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo iníegrado por alquileno, arilalquileno, heleroarilalquileno, cicloalquilalquileno, helerocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heíeroarilcicloalquilalquileno, arilheíerocicloalquilalquileno, heleroarilheíerocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heíeroarilcicloalquileno, heíerocicloalquileno, arilheíerocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heíeroarilcicloalquenileno, helerocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heíeroarilhelerocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, helerocicloalquenilarileno, heleroarileno, cicloalquilheíeroarileno, helerocicloalquilheleroarileno, cícloalquenilheteroarileno y heíerocicloalquenilheleroarileno; o R1 y R2 juntos son opcionalmente una cadena de carbonos C2 a C6, donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R1 y R2 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustiluidos con R; R5 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heleroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heleroarílheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo iníegrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcícloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), - SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R 1)C(0)R8, -N(R 1)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R1°, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R14, donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2- o -N(R5)-; o R3, R4, D y E juntos son donde D o E es cicloalquenileno, helerocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; donde, uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; q es O, 1 ó 2; o R^, R4 y D juntos son donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, donde, uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; R 4 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heleroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquílo, heferoarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arílheíerociclo-alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR 5)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, N(R 5)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; con las siguientes condiciones que R^ y R4 no pueden estar combinados para formar dichos grupos multicíclícos donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)- u -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2 siempre que cuando q es 2, un M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un enlace doble; y siempre que cuando existen al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en los sistemas de anillo descritos anteriormente; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heteroarílo, cicloalquenilheíeroarilo, heterocicloalquenílheíeroarilo, halo, -CH2- O-Sí(R )(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; o R6 y R7 junio con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituidos con R14, donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2- o -N(R5)-; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquílo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arílheíerocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, -OR15, -N(R 5)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heleroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo y helerocicloalquenilheíeroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R 1, R 2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heíeroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, helerocicloalquenilheleroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R 5)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es 1-5 susíiluyenles seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil- heíeroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemenle del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heleroarilheíerocicloalquilo, alquenílo, arilalquenílo, cícloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquilo, R18-heleroarilalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-helerocicloalquilalquilo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18-heteroarilcicloalquilalquilo, R^-arilheterocicloalquilalquilo, R18-heteroarilhelerocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18-heíeroarilcicloalquilo, R18- heterocicloalquilo, R18-arilheíerocicloalquilo, R18-heteroarilheterocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heíeroarilcicloalquenilo, R18-heíerocicloalquenilo, R18-arilheterocicloalquenilo, R 8-heteroarilhelerocícloalquenilo, R18-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R18-heterocicloalquilarilo, R18-cicloalquenilarilo, R18-heterocicloalquenilarilo, R18-heíeroarilo, R 8-cicloalquilheteroarilo, R18-heíerocicloalquilheíeroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo y R18-heterocicloalquenilheteroarilo; R15, R16 y R17 son donde R23 cuenía con 0 a 5 susliíuyenles, m es O a ß y n es O a 5; R18 es 1-5 susíiluyeníes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocícloalquilalquilo, heleroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, - CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heleroa lo), -SR19, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heíeroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquii)(alquilo), -NHS(0)2R20, -NHS(O)2NH(alquil0), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquílo) y -N(alquil)S(0)2N(alqu¡l)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes están opcionalmeníe enlazados juntos para formar R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenílo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheíerociclo-alquenilo, heleroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heíeroarilo, o heíerocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo susíiluido con halo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heíeroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, helerocicloalquenilheteroarilo, y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcícloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarílhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheleroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo de R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14; están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquil-alquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheleroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR 5)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R 5)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterociclo-alquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cícloalquenilarílo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, helerocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheleroarilo, y heíerocicloalquenilheteroarilo en R21 esíán independientemente no susíiíuidos o susíiíuidos con 1 a 5 R22 grupos seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquil-alquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heleroarilheterocícloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heleroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil- heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R 5)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R 5)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02l -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos restes R21 o dos restes R22 sobre carbonos adyacentes esíán opcionalmeníe enlazados juntos para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo integrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 juntos son opcionalmente una cadena de C2 a C4 donde uno, dos o íres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los cuales esíán unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmeníe susíiíuido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo iníegrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heleroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R 4)(R25), -S(0)2N(R 4)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R 4)(R25), -alquil- N(R24)(R25), -N(R2 )C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R2 )S(0)2N(R25)(R26), -N(R2 )S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R 4)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo- alquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, helerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, R27-alquilo, R 7-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-helerocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heleroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheíerocicloalquilalquilo, R27-heleroarilhelerocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R27-heleroarílcicloalquilo, R27-heíerocicloalquilo, R27-arilhelerocicloalquilo, R27-heleroarilheíerocicloalquilo, R27-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heíeroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heíeroarilheíerocicloalquenilo, R27-alquinilo, R 7-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo,R27-heterocicloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-heíerocicloalquenilarilo, R27-heleroarilo, R27-cicloalquilheleroarilo, R27-heíerocicloalquilheíeroarilo, R27-cicloalquenilheíeroarilo y R27-helerocicloalquenilheleroarilo; R27 es 1-5 suslituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocícloalquenilheteroarilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heíeroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heíerocícloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2) -S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-helerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alqu¡l)C(0)N(alquil)(alqu¡lo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenílarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heleroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocícloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; y R31 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo.

En oiro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método para inhibir aspartil proteasas que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal traíamiento. En forma más específica, la invención comprende: el mélodo para tratar una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva u otra enfermedad modulada por la inhibición de la renina; el método para el tralamienío del Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método para íralar una enfermedad cogniíiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir las plasmepsinas I y II para el tratamiento de la malaria; el método para inhibir la Catepsina D para el traíamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama y cáncer de ovario; y el método para inhibir enzimas de proíozoos, por ejemplo la inhibición del plasmodium falcipamum, para el íralamienlo de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la invención comprende el méíodo para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otro aspecto, la invención comprende el método para el tralamienlo de la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a un paciente que necesita dicho tralamiento de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colineslerasa o un agonisía mi o anlagonista m2 muscarínico. En un aspecto final, la invención se refiere a un equipo que comprende en recipientes separados, en un único envase, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación, en el cual un recipiente comprende un compuesto de Fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colineslerasa o un agonista m-i o antagonisía m2 muscarínico en un vehículo acepíable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.

DESCRICPION DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, se entiende que los grupos divalentes, por ejemplo donde -R1-R2- es -alquileno-O-C(O)-, deben leerse de izquierda a derecha. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos de las siguientes esíructuras: De manera alternativa, otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde -R1-R2- es -alquilen-N(R5)-C(0)-, -alquileno-C(O)- o -alquilen-O-alquileno-, aún con mayor preferencia donde R indica 1 a 3 y R es alquilo, halo, -C(0)R30 o -S(0)2R31, aún con mayor preferencia donde R30 o R31 es alquilo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -alquilen-O-C(O)-; R es halo; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R 32"1 es aril-R 2^2.; y R22 es -CN.

Oíro grupo de compuesíos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R -R2- es -CH2-C(R)2-0-C(0)-; Los compueslos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I, donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -C(0)R30; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R2 es aril-R22; R22 es -CN; y R30 es alquilo.

Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I, donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -C(0)R30; R3 es -CH3; R4 es y R30 es -CH3 Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I, donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -S(0)2R31; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; R ,2^2 es -CN; y R31 es alquilo. Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I, donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R?-R¿- es -CH2-CH2-N(RD)-C(0)-; R es -S(0)2R31; R3 es -CH3; R4 es y R3 es -CH3. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-0-C(R)2-; R es alquilo; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; y R22 es -CN. Oíro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R -R2- es -CH2-CH2-0-C(R)2-; R es metilo; R3 es -CH3; y R4 es Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos de las siguientes estructuras: De manera alternativa, otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde -R1-R2- es -alquilen-o-alquilen-C(O)- y donde R es H. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es a -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -alquilen-C(O)-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es alquilo; y R7 es heteroarilo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -CH2-C(0)-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es -CH3; y R7 es Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuesíos donde W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R -R2- es -alquileno-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es alquilo; y R7 es heteroarilo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -CH2-CH2-CH2-CH2-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es -CH3; y R7 es Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -alquileno-; R es H; RJ es arilo; y R4 es arilo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-CH2-; R es H; R3 es y R4 es Ot sro grupo aún más preferido de compuestos de fórmula I son aquéllos de las fórmulas: Debe observarse que los carbonos de fórmula I pueden reemplazarse con 1 a 3 átomos de silicio en la medida que se satisfagan todos los requerimientos de valencia.

Tal como se utilizó anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, debe eníenderse que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye ambos seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recio o ramificado y que comprende aproximadameníe 2 a aproximadameníe 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema anular aromático, monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 álomos de carbono. El grupo arilo grupo puede ser opcionalmenle sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, R18, R21 , R22, etc.) que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente o dos sustituyenles sobre carbonos adyacentes pueden eslar unidos para formar Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamenle 5 a aproximadameníe 10 átomos en el anillo, en el cual uno a ocho de los átomos en el anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 álomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustiíuyeníes R21 los cuales pueden ser iguales o difereníes, y son según se definieron en la preseníe. El prefijo aza, oxa o lia delante del nombre radical heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2J-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzoíienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, íienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similar. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono, preferentemente aproximadameníe 5 a aproximadameníe 10 álomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos coníienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmeníe susíiíuido con uno o más susliluyeníes los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormeníe. Ejemplos no limítenles de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similar. Otros ejemplos no limiíaníes de cicloalquilo incluyen los siguientes "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de 3 a 15 átomos que comprende un átomo de oxígeno y 2 a 14 áíomos de carbono. Los átomos de carbono en el anillo pueden ser sustiíuidos, siempre que los susíiluyeníes adyaceníes al oxígeno del anillo no incluyen halo o susíiíuyentes unidos al anillo a íravés de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono el cual contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El anillo de cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustiluido con uno o más susliíuyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormenle. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limítente de un cicloalquenilo mulíicíclico adecuado es norbomilenilo. "Helerociclenilo" (o "heterocicloalquenilo") significa un sistema anular no aromático, monocíclico o mulíicíclico que comprende aproximadamenle 3 a aproximadamenle 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o lia delante del nombre radical heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes. El átomo de nitrógeno o azufre del helerociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Ejemplos no limitantes de grupos oxahelerociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limítente de un grupo oxahelerociclenilo mulíicíclico adecuado es 7-oxabic¡clo[2,2J]hepten¡lo. Ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidroíiof enilo, dihidroíiopiranílo y similares. "Halo" significa grupos de fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y con mayor preferencia fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno sobre el alquilo es reemplazado por un grupo halo definido anteriormente. "Helerociclilo" (o heíerocicloalquilo) significa un sisíema anular monocíclico o mullicíclico no aromático saíurado, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemeníe aproximadameníe 5 a aproximadameníe 14 áíomos en el anillo, en el cual 1-3, preferentemente 1 o 2 de los átomos en el sisíema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen álomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre radical heíerociclilo significa que al menos un alomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limilantes de anillos helerociclilo monocíclicos adecuados ¡ncluyen piperidilo, pirrolidinilo, píperazinílo, morfolinílo, liomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, telrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son según se describieron previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftametilo. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados según se definió en la presente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 álomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1-5 sustiluyeníes R21. Ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace al resto progenitor es a íravés de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y heíerocicloalquílo fusionado según se definió en la preseníe. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y helerocicloalquilo consisle en aproximadameníe 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes R21. Ejemplos no limitaníes de arilheterocicloalquilo adecuados ¡ncluyen El enlace al resto progenilor es a íravés de un átomo de carbono no aromático. De manera similar, "heteroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significan un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo, en el cual el heleroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son según se describieron previamente. Además se entiende que los lérminos "arilcicloalquilalquilo", "heíeroarilcicloalquilalquilo", "arilheíerocicloalquil-alquilo", "heíeroarilhelerocicloalquilalquilo", "heíeroarilcicloalquilo", "heíeroarilheterocicloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heteroarilcicloalquenilo", "heterocicloalquenilo", "arilheterocicloalquenilo", "heíeroarilheterocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heterocicloalquilarilo", "heterocicloalquenilarilo", "heterocicloalquilheleroarilo", "cicloalquenilarilo" "cicloalquenilheteroarilo", y "heterocicloalquenilheleroarilo" representados de manera similar por la combinación de grupos arilo, cicloalquilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo según se describieron previamente. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace al resto progenitor es a íravés del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según se describieron previamente. El enlace al reste progenitor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos conlienen un alquilo inferior. Ejemplos no limítenles de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-melilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buíoxi y heploxi. El enlace al resto progenitor es a través del éter oxígeno. "Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo según se definió en la presente. El enlace al resto progenitor es a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo según se definió en la presente. Los arilalquenilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede ser opcionalmeníe susíituido con uno o más sustiluyeníes R27. El enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de arilo y alquinilo según se definió en la presente. Los arilalquinilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el alquinilo consiste en aproximadameníe 3 a aproximadamenle 6 átomos. El arilalquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R27. El enlace al resto progenitor es a través de un átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" sobre alquilo, arilo, heterocicloalquilo, etc. indica un resto divalenle, por ejemplo, -CH2CH2- es etileno y Es para-fenileno. Debe entenderse que los grupos divalentes multicíclicos, por ejemplo, arilheterocicloalquileno, pueden estar unidos a otros grupos mediante enlaces que se forman sobre cualquier anillo de dicho grupo. Por ejemplo El término "opcionalmente sustiluido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en la posición o las posiciones disponibles.

Sustitución sobre un resto cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye sustitución sobre la porción del anillo y/o sobre la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, o una variable aparece más de una vez en la estruclura de fórmula I, por ejemplo, R6 puede aparecer en ambos U y W, las variables pueden ser iguales o difereníes. Con referencia a la caníidad de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo conírario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber laníos restos como los permile la química, y la determinación del número máximo de dichos restos está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I," uno a tres compuestos de fórmula I pueden administrarse al mismo tiempo, con preferencia uno. Tal como se uíiliza en la presente, el término "composición" abarca un produelo que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así lambién cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de componentes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondeada rwv^ en forma de enlace en general indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contiene estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo: Las líneas dibujadas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea señalada (enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono sustiíuíbles del anillo. Según se conoce en la lécnica, un enlace dibujado a partir de un átomo particular donde no se describe un reste en el exíremo termina del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: Debe observarse que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualquier cuadro en la presente se presume que íienen el alomo o áíomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I son tautoméricos, y todas esas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención: Cuando, R8, por ejemplo es, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), y R 6 y R17 forman un anillo, el reste formado es, por ejemplo Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención íambién se contemplan en la preseníe. Una descripción de los profármacos se aporta en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association & Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesío (por ejemplo, un precursor del fármaco) que se íransforma in vivo para dar un compuesío de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvaío del compueslo aceplable para uso farmacéulico. La íransformación puede ocurrir mediante varios mecanismos (por ejemplo, mediante procesos melabólicos o químicos), lal como, por ejemplo, a íravés de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de los profármacos se aporta en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Syslems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico, conliene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco que comprende un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (d-C8), alcanoíloximetilo de (C2-C?2), 1 -(alcanoíloxi)etilo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoíloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxícarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonílo, gamma-butirolacton-4-ilo, dí-N,N-alquilamino(C C2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alqu¡lo(C?-C2), N,N-dialquil (CrC2)carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3) y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoíloximetilo (CrC6), 1 -(alcanoiloxi (C?-C6))etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (CrC6), N-alcoxicarbonilaminomeíilo (C C6), succinoílo, alcanoílo (CrC6), a-aminoalcanilo (C C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo (C C6))2 o glicosilo (el radical que surge de la eliminación del grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo íal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno de ellos independientemente alquilo (C C?0), cicloalquilo (C3-C ), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo nalural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo (C Cß) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (C C4) e Y3 es alquilo (C Cß), carboxialquilo (C C6), aminoalquilo (C C ) o mono-N- o di-N, N-alquilaminoalquilo (C Cß), -C(Y )Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-(C1-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares. "Solvaío" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra variados grados de unión iónica y covalenle, incluyendo la unión puente de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato tendrá capacidad de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca ambos solvatos, fase solución y aislables. Ejemplos no limitantes de solvalos adecuados incluyen elanolatos, melanolalos, y similares. "Hidrate" es un solvato donde la molécula de solvente es H20. "Caníidad eficaz" o "caníidad eficaz para uso terapéutico" describe una canlidad de compueslo o una composición de la presente invención para inhibir la aspartil proteasa y/o inhibir BACE-1 y producir de este modo el efeclo lerapéulico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que además están denlro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo conlrario. El lérmino "sal(es)", según se emplea en la preseníe, denote sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así lambién sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compueslo de fórmula I contiene ambos, un resto básico, tal como, pero sin limitación, piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar iones anfotéricos ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceplables para uso fisiológico), si bien otras sales también son útiles. Sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Se describen los ácidos (y bases) que se consideran, en general, adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compueslos farmacéuíicos (o ácidos) básicos, en S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su siíio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Sales: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemislry, págs. 330-331. Eslas descripciones se incorporan a la présenle como referencia. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspártelos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanfóralos, alcanforsulfonaíos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, hepíanoalos, hexanoaíos, clorhidratos, bromhidralos, yohidralos, 2-hidroxieíansulfonalos, laclatos, maleatos, metansulfonaíos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, niíratos, oxalatos, pamoaíos, pecíinaíos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalaíos, propionaíos, salicilalos, succinaíos, bisulfatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), lartralos, liocianalos, íoluensulfonalos (íambién conocidos como íosilaíos), undecanoaíos y similares.

Ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio, sales de meíales alcalinos íales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)elilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, tromeíamina, y sales con aminoácidos lal como arginina, lisina y similar. Los grupos básicos que coníienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Dichas sales de ácido y sales de base son sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similar) de los presentes compuestos (que incluyen aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvaíos de los profármacos), íal como aquellos que pueden exisíir debido a carbonos asimélricos sobre varios susíituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan denlro del alcance de esía invención. Los esíereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmeníe libres de oíros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los ceñiros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvalo", "profármaco" y similares, igualmente se aplican a la sal, solvato y profármaco de los enaníiómeros, eslereoisómeros, rolámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuesíos de fórmula I, y de las sales, solvaíos y profármacos de los compuestos de fórmula I, están incluidos en la presente invención. Los compuestos de fórmula I pueden producirse utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimienlos lípicos, pero los experíos en la técnica reconocerán que otros procedimientos íambién pueden ser adecuados. En el esquema 1 , una iminohidantoína I se puede convertir en el carbamaío II cíclico correspondiente mediante íratamienío con írifosgeno o bis(N-hidroxilsuccinaío)carbonaío.

ESQUEMA 1 En el esquema 2, una urea IV cíclica se puede generar medianíe íratamiento de iminohidantoína lll con trifosgeno o bis(N-hidroxilsuccinato)carbonaío.

ESQUEMA 2 lll IV En el esquema 3, la Iminohidanloína V se convierte en una urea VI utilizando un método similar al descrito en el esquema 1 y 2.

ESQUEMA 3 V VI En el esquema 4, la iminohidantoína Vil se refluja en acetona dimetilacelal con una cantidad catalítica de TsOH para dar el compuesto Vlll después de la elaboración y purificación.

ESQUEMA 4 Los siguientes métodos son ejemplos utilizados para generar esíos compuesíos representalivos: Méíodo A Método A Eíapa 1 A una solución de aminoésler A1 (914 mg, 3.66 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml) a 0°C se agregó eíoxicarbonilíioisocianalo (828 mg, 6.31 mmoles) y la mezcla se agitó a la durante 16 horas antes de concentrarse y el residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el producto A2 (1.46 g, 100%; masa obs. 403).

Método A Elapa 2 Una mezcla de A2 (326 mg, 0.857 mmoles), metiléster de glicina (165 mg, 1.31 mmoles), EDCI (250 mg, 1.30 mmoles), y NEt3 (0.60 ml, 4.3 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a ta durante 3 días. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se extrajo con NaHC03 saturado (60 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04, concentrated, y se purificó por cromatografía de columna (gradiente 0-1.5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto A3 (332 mg, 96%; masa obs. 404).

Método A Etapa 3 Una mezcla de A3 (322 mg, 0.823 mmoles) y NaOH 1 N (5 ml) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 1.5 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 ml) y 5N HCl (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre MgS04, y se concentraron para dar el producto A4 (166 mg, 52%; masa obs., 390).

Método A Etapa 4 Una mezcla A4 (44 mg, 0.11 mmoles) y cloruro de oxalilo (15DI, 0.18 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se agitó a ta durante 1 hora. Se agregó aminometilciclopropano (100 DI, 1 J5 mmoles) y la mezcla se agiíó a ta durante16 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se exírajo con Na2C03 salurado (50 ml) y NH4CI saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se cocentró, y se purificó medianíe TLC preparativa (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producto A5 (13 mg, 25%; masa obs. 443).

Método A Etapa 5 Una mezcla de A5 (13 mg, 0.028 mmoles) y bromotrimetilsilano (20 DI, 0.15 mmoles) en NMP (0.6 ml) se calentó hasta 120°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre CH2CI2 (50 ml) y NaHC03 saturado (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (60 ml), se secó sobre MgS0 , se concentró, y se purificó mediante placas de gel de sílice preparativas (6% MeOH/CH2CI2) para dar el A6 (4.1 mg, 48%). 1 H-RMN (CDCI3) P7.86 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 4.16 (d, 1 H, J=17 Hz), 4.01 (d, 1 H, J=17 Hz), 3.49 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 1.98 (s, 3H). Masa obs., 300, 322.

Método B Método B Etapa 1 Una mezcla de A2 (55 mg, 0.14 mmoles), 4-amino-1 -butanol (21 mg, 0.23 mmoles), EDCI (41 mg, 0.21 mmoles), y NEt3 (57 DI, 0.41 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a ta durante 3 días y luego se calentó hasta 70°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se extrajo con NaHC03 saturado (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante placas de gel de sílice preparaíivas (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producío BU (56 mg, 97%; masa obs. 404).

Méíodo B Etapa 2 Una mezcla de B1 (28 mg, 0.071 mmoles) y bromotrimeíilsilano (46 DI, 0.35 mmoles) en NMP (2 ml) se caleníó hasía 120°C en un reacíor de microondas durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre CH2CI2 (50 ml) y NaHC03 saturado (50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2x100 ml), se secó sobre MgS0 , se concentró. El residuo se purificó mediante placas de gel de sílice preparativas (10% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (2 mg, 9%). 1H-RMN (CDCI3) P7.81 (m, 2H), 7.42 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 3H), 2.80 (m, 1 H), 1.5-1.9 (m, 9H); masa obs.; 314).

Mélodo C N-Boc 0 l-Boc 0 TFa NH O NEt», B?C"?cH3 + H2N / l?bz ^M ?^\ ^N Cbz CH2C¡2 H2N N/ N Cbi p H H H H H C8 C7 C6 Mélodo C Etapa 1 Una mezcla de N-Cbz-1 ,3-diaminopropano, clorhidrato (CU , 1.22 g) en DMF (15 ml) con trietilamina (1.4 ml) y luego N, N-di(Boc)-S-metilurea (C2, 1.46 g)se agitó a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un residuo incoloro el cual se purificó ulilizando placas de gel de sílice y elusión con hexano:EtOAc C3 (1.65 g).

Método C Etapa 2 Se agregó ácido trifluoroacético (80 ml) al compuesto C3 (1 .65 g) en CH2CI2 (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a la durante 3 h aníes de concentrarse para dar el compuesto C4 en forma de un aceite incoloro (1.73 g).

Método C Etapa 3 Una mezcla de C4 (1.65 g), bencilo (C5, 0.78 g) y trietilamina (1.96 ml) en EtOH absoluto (25 ml) se reflujo durante 20 h antes que la mezcla de reacción se concentrase al vacío. El residuo se dividió entre CH2CI2/ HCl 1 N y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacio para dar un aceite color amarillo (2.40 g) el cual se purificó sobre placas de gel de sílice eluidas con CH2CI2 :MeOH 19:1 para dar el compuesto Cd (1.38 g).

Método C Etapa 4 Una mezcla del compuesto C6, di-ter-butil-dicarbonalo (0.75 g), y trietilamina (0.60 mL) se agitó a ta durante 72 h antes de que la reacción se templase con amoníaco en MeOH, se concenlró al vacío. El residuo se dividió entre CH2CI2/1 N HCl y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar una espuma de color blanco (1.57 g) la cual se purificó sobre placas de gel de sílice eluidas con CH2CI2:MeOH/98:2 para dar el compuesto C7 en forma de un residuo color blanco (0.98 g).

Método C Etapa 5 El compueslo C7 (1.85 g) en EíOH absoluto (350 ml) en presencia de Pd(OH)2/C (10%, 0.75 g) se hidrogenó a la durante 28 h antes qeu el sólido se filtrase y la solución se concentró al vacío para dar un sólido color blanco (1.09 g) el se purificó sobre placas de gel de sílice eluidas con CH2CI2:MeOH/19:1 para dar el compuesto C8 en forma de un sólido color blanco (masa obs. 292).

Ensayo D FRET de Catepsina Humana Se ha descrito el sustrato utilizado a continuación (Y.Yaso la eí al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)). El sustrato y la enzima están disponibles en el comercio. El ensayo puede correrse en un volumen final de 30 µl utilizando una placa negra Nunc de 384 pocilios. Se pueden pre-incubar 8 concentraciones del compuesto con la enzima durante 30 minutos a 37°C seguido del agregado del sustrato con incubación continua a 37°C durante 45 minutos. La velocidad de aumento de la fluorescencia es lineal durante más de 1 hora y se mide al final del período de incubación utilizando un lector de placas de estación FLEX de Molecular Devices. Las Ki se interpolan a partir de las IC5o utilizando un valor de Km de 4 µM y la concentración del susírato de 2.5 µM.

Reactivos Na-Acetato pH 5 1 % de Brij-35 a partir de solución palrón al 10% (Calbiochem) DMSO Calepsina D de hígado humano purificada (>95%) (Alhens Research & Technology Caí# 16-12-030104) Suslraío pepíídico (Km=4uM) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe- Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 Se utiliza pepstaíina como inhibidor conlrol (Ki~0.5 nM) y eslá disponible de Sigma. Placas negras de 384 pocilios Nunc.

Condiciones del amortiguador de ensayo final Na Acetato 100 mM, pH 5.0 0.02% de Brij-35 DMS0 1% El compuesto puede diluirse hasta 3x la concentración final en amortiguador de ensayo que conliene 3% de DMSO. Se agregarán 10 µl del compuesto a 10 µl de de enzima 2.25 nM (3x) diluida en amortiguador de ensayo sin DMSO, se mezclará brevemente, se rotará y se podrá incubar a 37°C durante 30 minutos. Se prepara sustrato 3x (7.5 µM) en amortiguador de ensayo 1x sin DMSO. Se agregarán 10 µl de sustrato a cada pocilio, se mezclará bien y rotará brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo pueden incubarse a 37°C durante 45 min. y leerse en un lecíor de placas de fluorescencia compatible de 384 utilizando una Ex de 328 nm y una Em de 393 nm.

Clonación de BACE-1, Expresión y Purificación de Proteínac Una forma soluble predicha de BACE1 humana (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1-454) puede generarse a partir del ADNc de BACE1 de longilud complete (ADNc de BACE1 humano de longiíud complete en la consírucción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) por PCR utilizando el equipo de PCR de ADNc advantage-GC (Cloníech, Palo Alto, CA). Un fragmente Hindlll/Pmel del pCDNA4-sBACE1 myc/His se puede dejar con exíremos romos ulilizando Klenow y subclonarse en el siíio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Puede generarse un bácmido recombinante sBACEI mycHis mediante transposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). A continuación, la consírucción del bácmido sBACEI mycHis puede íransfeclarse denlro de células sf9 ulilizando CelIFeclin (Invitrogen, San Diego, CA) a fin de generar el baculovirus recombinante. Las células Sf9 se desarrollan en medio SF 900-II (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y 0.5X de solución de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se utilizan cinco mililitros del virus sBACEmyc/His de título elevado purificado por placa para infectar 1 L de células sf9 de desarrollo logarítmico duraníe 72 horas. Las células inlacías se pelelizan por cenlrifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contiene el sBACEl secretado, se recolecte y se diluye 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se carga en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lava con Amortiguador A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Las proteínas pueden eluirse de la columna de Q-sefarosa con Amortiguador B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa se combinan y se cargan sobre una columna de Ni-NTA agarosa. La columna de Ni-NTA luego puede lavarse con Amortiguador C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Las proteínas unidas luego se eluyen con Amortiguador D (Amortiguador C + imidazol 250 mM). Las fracciones de mayor conlenido de proleína según lo deíerminado por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se concenlran uíilizando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estima en -90% según lo determinado por SDS-PAGE y tinción con Azul Commassie. La secuenciación N-terminal indica que más del 90% del sBACEl purificado contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de Hidrólisis del Péptido El inhibidor, sustrato APPsw marcado con EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-bioíin; CIS-Bio International, Francia), el péplido APPsw no marcado 5 µM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACEl 7 nM, PIPES 20 mM, pH 5.0, 0.1 % de Brij-35 (calidad proteica, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glicerol se preincuban duranie 30 min a 30°C. Las reacciones se inician por el agregado del suslrato en una alícuota de 5 µl dando por resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 horas a 30°C las reacciones se detienen mediante el agregado de un volumen igual de amortiguador de detención 2x que contiene Tris-HCl 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proteína alofícocianina entrecruzada acoplada a estreplavidina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 µg/pocillo). Las placas se agitan brevemente y se cenírifugan a 1200xg durante 10 segundos para peletizar todo el líquido a la parte inferior de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF (por sus siglas en inglés) se realizan sobre un lector de placas Packard Discovery® HTRF utilizando luz láser a 337 nm para exciíar la mueslra seguido de un retardo de 50 µs y mediciones simultáneas de ambas emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 µs.

Las determinaciones de IC50 para los inhibidores, (/), se determinan midiendo el cambio porcentual de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de/y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos daíos puede realizarse usando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando cuatro ecuaciones logísticas parametrales, que permiten una pendienle variable. Y=Parte inferior + (Parte superior-parte ¡nferior)/(1 -M0?((LogEC50-X)* pendiente en colina)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio porcentual en la relación e Y se inicia en la parte inferior y asciende hacia la parte superior con una forma sigmoidea.

Ensayo de la enzima Renina madura humana: La renina humana puede clonarse a partir de una genoleca de ADNc de riñon humano y marcarse en el epííope C-lerminal con la secuencia V5-6HÍS en pCDNA3J . El pCNDA3J -Renin-V5-6Hís se expresa en forma esíable en las células HEK293 y se purifica >80% ulilizando cromalografía de Ní-Afinidad estándar. El prodominio de la renina-V5-6His humana recombinante puede eliminarse por proteólisis limitada utilizando TPCK-tripsina inmovilizada para dar la renina humana madura. La actividad enzimática de la renina puede moniíorearse utilizando un suslraío pepíídico de Transferencia de Energía por Fluorescencia en Resonancia (FRET -por sus siglas en inglés) disponible en el comercio, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en Tris-HCl 50 mM pH 8.0, NaCI 100 mM, 0.1 % de Brij-35 y 5% de amortiguador de DMSO durante 40 min. a 30°Celsius en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. La renina humana madura está presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se define como la disminución porceníual en la fluorescencia inducida por renina al final de la incubación de 40 minutos en comparación con los vehículos conírol y las mueslras que carecen de enzima. En el aspecto de la invención que se refiere a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un inhibidor de colineslerasa, se pueden utilizar inhibidores de acetil- y/o butirilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina. Preferentemente, estas combinaciones se destinan al traíamienío de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecío de la invención, se puede utilizar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con al menos un agonista mi o antagonisla m2 muscarínico. Ejemplos de agonisías my son conocidos en la lécnica. Ejemplos de anlagonistas m2 también son conocidos en la técnica; en particular, anlagonisías m2 se describen en las Patentes Esíadounidenses 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en WO 03/031412, lodas las cuales se incorporan a la presente como referencia.

En otros aspectos de la invención que se refieren a una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos otro ageníe, por ejemplo un inhibidor de bela secrelasa; un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, lovastaíina, simvastatina, pravastaíina, fluvastatina y rosuvastaíina; ageníes antiinflamatorios no esteroides íales como, pero sin estar necesariamente limitados a, ibuprofeno, relaten o naproxeno; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartasa lales como memanlina; anticuerpos anti-amiloides que incluyen anticuerpos monoclonales humanizados; vitamina E; agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico; agonistas inversos del receptor CB1 o anlagonislas del receptor CB1 ; antibióticos tales como doxiciclina; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonisías de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE4; agonisías inversos de GABAA; inhibidores de agregación amiloide; inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa. Preferentemente, eslas combinaciones se destinan al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos inertes, aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por 5 a aproximadamente 95 por ciento de componente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearalo de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación para diversas composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o agregado de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo niírógeno. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida que se convierten, antes de su uso, en preparaciones en forma líquida ya sea para adminislración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención además pueden ser administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoplar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche íransdérmíco del íipo maíriz o depósito como son convencionales en la técnica para este fin. Con preferencia el compuesto se administra por vía oral. Preferentemenle, la preparación farmacéuíica esíá en forma de dosis unilaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de lamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, con preferencia desde aproximadameníe 1 mg a aproximadameníe 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamenle 1 mg a aproximadameníe 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección a ser traíada. La delerminación del régimen de dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico será regulada de acuerdo con el criterio del profesional actuante considerando tales factores como la edad, la condición y tamaño del paciente como así también la severidad de los síníomas a tralar. Un régimen de dosis diaria recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferentemenle 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza en combinación con un inhibidor de colinesterasa para tralar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser co-administrados en forma simullánea o secuencial, o se pueden adminislrar una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación se pueden administrar en forma individual o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional tal como cápsulas, comprimidos, polvo, sellos, suspensiones, soluciones, supositorios, pulverizador nasal, ele. La dosis del inhibidor de colinesterasa puede determinarse a partir de material publicado, y puede variar desde 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa, pueden suministrarse en un equipo que comprende en un solo envase, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y un recipiente separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, con el compuesío de fórmula I y el inhibidor de colinesíerasa presentes en cantidades tales que la combinación sea eficaz para uso terapéuíico. Un equipo es venlajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se deben administrar a diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Aunque la preseníe invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas eslablecidas anteriormenle, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichas alternativas, modificaciones y variantes, en su totalidad, deberán estar dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (53)

NOVEDAD DE LA ¡NVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compueslo que íiene la fórmula esíructural o su esle reo i somero, lautómero o sal aceptable para uso farmacéutico, donde W es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -O-, -C(=S)-, -C(=0)-, -C(R6)(R7)-, -(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; U es un enlace, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)-, -(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))- o -(C(R6)(R7))-; R es 1-5 sustiíuyeníes seleccionados independienlemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heleroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heíerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheíeroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, helerocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R30, -C(0)OH, -C(0)OR30, -C(0)NHR31, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroar¡lo), -SR30, -S(0)R31, -S(0)2R31, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alqu¡l)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR30, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2l -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR31, -O-helerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heíeroarilalquilo), -NHC(0)R31, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alqu¡lo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R31, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alqu¡l)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocícloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterociclo-alquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heíerocicloalquilheíeroarileno, cicloalquenilheleroarileno y heíerocicloalquenilheteroarileno; o; R1 y R2 junios son opcionalmenle una cadena de carbonos C2 a Ce, donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-, y R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituidos con R; R5 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo, heíerocicloalquenilheleroarilo, -OR15, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R 1)(R12), -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heíerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11)S(0)R10, -N(R11)S(0)2R10, -N(R1 )C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono a los cuales esíán unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmeníe susíiluido con R14, donde uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmeníe reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S=, =S(0)= ,~S(0)2= o - N(R5)-; o; R3, R4, D y E juntos son donde D o E es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, helerocicloalquileno, arileno o heleroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; donde uno a cinco carbonos del anillo eslán reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; q es 0, 1 o 2; o R3, R4 y D juntos son donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -N(R5)-; R14 es 1-5 sustituyeníes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenil-heleroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R 5)S(0)2N(R 6)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; con las siguientes condiciones: que R3 y R4 no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)- u -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2, siempre que cuando q es 2, un M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y siempre que cuando haya al menos dos heíeroálomos presentes, no puede haber ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas anulares descritos anteriormente; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheleroarilo, helerocícloalquil- heteroaplo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R 1)S(0)R10, -N(R1 )S(0)2R10, -N(R11)C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(0)OR9 y -C(=NOH)R8; o R6 y R7 junto con los álomos de carbono a los cuales eslán unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R14, donde uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)- ,-S(0)2- o -N(R5)-; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquílalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, helerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heíerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R 5)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heleroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheleroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquílo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilhelerocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heleroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heíeroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heíeroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheleroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(0)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R 4 es 1-5 susliíuyeníes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilhelerocícloalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, helerocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, - N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquílo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenílarilo, heíerocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilcicloalquilalquilo, R18-heteroarilcicloalquilalquilo, R18-arilheterocicloalquilalquilo, R 8-heleroarilheterocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18-heteroarilcicloalquilo, R18- heterocicloalquilo, R18-arilheterocicloalquilo, R18-heteroarilheterocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heteroarilcicloalquenilo, R18-heterocicloalquenilo, R18-arilheíerocicloalquenilo, R18-heteroar¡lhelerociclo-alquen¡lo, R18-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R18-heíerocicloalquilarilo, R18-cicloalquenilarilo, R18-heterocicloalquenilarilo, R18-heíeroarilo, R18- cicloalquilheteroarilo, R18-heterocicloalquilheteroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo y R18-heterocicloalquenil-heleroarilo, R15, R16 y R17 son donde R23 indica 0 a 5 susíiluyeníes, m es 0 a 6 y n es 0 a 5; R18 es 1-5 suslituyeníes seleccionados independieníemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo-alquenilo, heleroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquílheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheleroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN,-C(0)R19, -C(0)OH, -C(0)OR19, -C(0)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heleroa lo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O- helerocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-helerocícloalquilalquilo, -NH2, - NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), - NHC(0)R20, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(alqu¡lo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), - N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R20, - NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos restos R18 sobre carbonos adyacentes están opcionalmente unidos para formar R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustiíuido con halo, alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, arilcicloalquílo, heíeroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilhelerocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilhelerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroaril-heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroaril-cicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheíerocicloalquenilo, heíeroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, helerocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquílheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo de R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquílalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heleroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheleroarilo, heíerocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheleroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(0)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heleroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heleroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heíeroarilcicloalquilo, heíerocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheleroarilo, heterocicloalquilheleroarilo, cicloalquenilheteroarilo, y heterocicloalquenilheleroarilo en R21 están independientemente no susliluidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheíerocicloalquilo, heleroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heleroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -alquil-C(0)OR15, C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3, -N02, -S(0)R15 y -S(0)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 sobre carbonos adyacentes están opcionalmente unidos para formar y cuando R21 o R22 se seleccionan del grupo iníegrado por -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16 y -CH2-N(R15)C(0)OR16, R15 y R16 junios son opcionalmenie una cadena de C2 a C donde uno, dos o íres carbonos del anillo esíán opcionalmente reemplazados por -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, juntos con los áíomos a los cuales eslán unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmeníe sustituidos con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heíeroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heleroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heíeroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, helerocicloalquenilarilo, heíeroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R2 )(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR2 )(OR25), -N(R 4)(R25), -alquil-N(R )(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R2 )C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R2 )C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheíerocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquílarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenílarilo, heleroarilo, cicloalquilheíeroarilo, helerocicloalquilheteroarilo, cicloalqueníl-heíeroarilo y heíerocicloalquenilheíeroarilo en R23 eslán independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independieníemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, helerocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heleroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheíerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcícloalquilo, heleroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheleroarilo, heíerocicloalquilheíeroarilo, cicloalquenil-heleroarilo, helerocicloalquenilheíeroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(0)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R2 )(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heleroarilcicloalquilalquilo, arilheíerocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heleroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquíl-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheíeroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-helerocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heleroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilhelerocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R27-heíeroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arílhelerocicloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilo, R27-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo, R27-heíerocicloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-helerocicloalquenilarilo, R 7-heíeroarilo, R27-cicloalquilheleroarilo, R27-helerocicloalquílheleroarilo, R27-cicloalquenilheíeroarilo y R27-helerocicloalquenilheleroarilo; R27 es 1-5 susíiluyenles seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heleroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenílo, heterocicloalquenilo, arilheterociclo-alquenilo, heíeroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heleroarilo, heíerocicloalquenilheleroarilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alqu¡lo)2, -C(0)N(alquii)(arilo), -C(0)N(alquil)(heleroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alqu¡l)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(0)2NH(heíerocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)-(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(0)R29, -NHC(0)NH2, NHC(0)NH(alquilo), -NHC(0)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alqu¡lo), -NHS(0)2R29, -NHS(0)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heíerocicloalquilheíeroarílo, cicloalquenil-heleroarilo o heíerocicloalquenilheleroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heleroarilcicloalquilo, helerocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil-heteroarilo o heterocicloalquenílheteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilhelerocicloalquenilo, heleroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(0)OR16; y R31 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heíeroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilhelerocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilhelerocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heíerocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquil-heleroarilo, cicloalquenilheíeroarilo y helerocicloalquenilheíeroarilo.

2.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , con las siguientes esíructuras:

3.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -R1-R2- es -alquilen-N(R5)-C(0)-, -alquilen-C(O)- o -alquilen-O-alquileno-.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R abarca 1 a 3 y R es alquilo, -C(0)R30 , halo o -S(0)2R31.

5.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 4, caraclerizado además porque R30 o R31 es alquilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -alquilen-O-C(O)-; R es halo; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; y R22 es -CN.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-C(R)2-0-C(0)-; R es F; R3 es -CH3; y R4 es

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -C(0)R30; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; R22 es -CN; y R30 es alquilo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -C(0)R30; R3 es -CH3; R4 es y R30 es -CH3.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -S(0)2R31; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; R22 es -CN; y R31 es alquilo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-N(R5)-C(0)-; R es -S(0)2R31; R3 es -CH3; R4 es y R31 es -CH3.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-0-C(R)2-; R es alquilo; R3 es alquilo; R4 es aril-R21; R21 es aril-R22; y R22 es -CN.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-0-C(R)2-; R es metilo; R3 es -CH3; y R4 es

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , con las siguientes estructuras

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -R1-R2- es -alquilen-, o -alquilen-C(O)-.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es H.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -alquilen-C(O)-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es alquilo; y R7 es heteroarilo.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -CH2-C(0)-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es -CH3; y R7 es

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -alquileno-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es alquilo; y R7 es heíeroarilo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un -C(R6)(R7)-; -R1-R2- es -CH2-CH2-CH2-CH2-; R es H; R3 es H; R4 es H; R6 es -CH3; y R7 es

21.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -alquileno-; R es H; R3 es arilo; y R4 es arilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; U es un enlace; -R1-R2- es -CH2-CH2-CH2-; R es H; y R3 es y R4 es

23.- Un compuesto seleccionado del grupo integrado por:

24.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

25.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 23 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

26.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para inhibir aspartil proteasa en un paciente.

27.- El uso de un compuesío como el que se reclama en la reivindicación 23 para la elaboración de un mediamente útil para inhibir aspartil proteasa en un paciente.

28.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento útil para el íraíamienlo de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognilivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente.

29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, donde el medicamento es útil para tratar una enfermedad cogniíiva o neurodegenerativa.

30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, donde el médicamente es útil para íratar la enfermedad de Alzheimer.

31.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 23 para la elaboración de un medicamento útil para el traíamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoos en un paciente.

32.- El como el que se reclama en la reivindicación 31 , donde el medicamento es útil para íratar una enfermedad cogniíiva o neurodegenerativa.

33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, donde el medicamento es útil para traíar la enfermedad de Alzheimer.

34.- Una composición farmacéutica que comprende una canlidad eficaz de un compueslo de la reivindicación 1 , y una caníidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi o antagonista m2 muscarínico en un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

35.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 23, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colineslerasa o un agonisla mi o anlagonista m2 en un vehículo eficaz para uso farmacéutico.

36.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de colinesterasa para la elaboración de un médicamente úíil para el íralamienío de una enfermedad cogniliva o neurodegenerativa en un paciente.

37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, donde el medicamento es útil para íraíar la enfermedad de Alzheimer.

38.- El uso de un compuesío como el que se reclama en la reivindicación 23 en combinación con un inhibidor de colinesíerasa para la elaboración de un médicamente úíil para íraíar una enfermedad cognitiva o neurodegeneraíiva en un paciente.

39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, donde el médicamente es úíil para íratar la enfermedad de Alzheimer.

40.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 en combinación con un inhibiidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamaíorio no esferoide para la elaboración de un medicamento útil para el íraíamienío de una enfermedad cogniliva o neurodegeneraliva en un paciente.

41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, donde dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastalina, pravasíalina, fluvasíatina o rosuvaslaíina.

42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.

43.- El uso como el que reclama en la reivindicación 40, donde dicho agente aníi-inflamalorio no esleroide es ibuprofeno, relafen o naproxeno.

44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.

45.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 23 en combinación con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reducíasa o un agente aníi-inflamaíorio no esferoide para la elaboración de un medicamento útil para el traíamienío de una enfermedad cogniíiva o neurodegeneraíiva en un paciente.

46.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, donde dicho inhibidor de HMG-CoA reducíasa es alorvaslaíina, lovastatina, simvistalina, pravasíalina, fluvaslatina o rosuvastatina.

47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, donde el medicamento es útil para la enfermedad de Alzheimer.

48.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, donde dicho ageníe anti-inflamaíorio no esteroide es ibuprofeno, relafen o naproxeno.

49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.

50.- Una composición farmacéutica que comprende una caníidad eficaz de un compueslo de la reivindicación 1 , y una caníidad eficaz de un inhibidor de gamma secreíasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamatorio no esteroide.

51.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compueslo de la reivindicación 23, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente anti-inflamatorio no esteroide.

52.- El uso de al menos un compuesío de la reivindicación 1 en combinación con uno o más compueslos seleccionados del grupo inlegrado por un inhibidor de colinesterasa, un agonista m-i O antagonisía m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secreíasa, un inhibidor de HMG-CoA reduclasa y un ageníe anti-inflamaíorio no esteroide para la elaboración de un médicamente útil parael íratamienío de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.

53.- El uso de al menos un compueslo de la reivindicación 23 en combinación con uno o más compueslos seleccionados del grupo integrado por un inhibidor de colinesterasa, un agonista rrµ o antagonista m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroide para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.