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MX2007015577A - Metodo y composiciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios. - Google Patents

Metodo y composiciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios.

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MX2007015577A
MX2007015577A MX2007015577A MX2007015577A MX2007015577A MX 2007015577 A MX2007015577 A MX 2007015577A MX 2007015577 A MX2007015577 A MX 2007015577A MX 2007015577 A MX2007015577 A MX 2007015577A MX 2007015577 A MX2007015577 A MX 2007015577A
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MX
Mexico
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further characterized
composition according
active ingredient
acid
inflammatory
Prior art date
Application number
MX2007015577A
Other languages
English (en)
Inventor
Anders Carlsson
Lena Pereswetoff-Morath
Original Assignee
Biolipox Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biolipox Ab filed Critical Biolipox Ab
Publication of MX2007015577A publication Critical patent/MX2007015577A/es

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Abstract

Se proveen composiciones farmaceuticas homogeneas para el tratamiento de trastornos inflamatorios que comprenden un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistaminico, un liposoma lipidico polar y un vehiculo acuoso farmaceuticamente aceptable.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a composiciones para uso en métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios, y a procedimientos para su preparación. Existen muchas enfermedades/trastornos son de naturaleza inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias que afectan a la población incluyen asma, enfermedad de intestino inflamatorio, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis, conjuntivitis y dermatitis. La inflamación también es una causa común de dolor. El dolor inflamatorio se puede generar por numerosas razones, tales como infección, cirugía o otro trauma. Además, se sabe que varias enfermedades incluyendo malignidades y enfermedades cardiovasculares tienen componentes inflamatorios añadidos a la sintomatología de los pacientes. El asma es una enfermedad de las vías aéreas que contiene elementos tanto de inflamación como de broncoconstricción. Los regímenes de tratamiento para el asma se basan en la severidad de la condición. Los casos moderados permanecen ya sea sin tratamiento o solamente se tratan con ß-agonistas inhalados los cuales afectan el elemento de broncoconstricción, mientras que los pacientes con asma más severo típicamente son tratados regularmente con corticosteroides inhalados los cuales en un mayor grado son de naturaleza inflamatoria. Novedosas terapias preventivas para el asma funcionan al bloquear la producción de leucotrienos proinflamatorios y citoquinas a través de la inhibición de la enzima 5-lipoxigenasa. La rinitis alérgica y no alérgica son trastornos comunes que afectan aproximadamente al 30% de la población. La rinitis tiene un impacto considerable en la calidad de la vida. De hecho, se considera que la rinitis afecta la calidad de vida más que, por ejemplo, el asma. La fiebre del heno y la rinitis alérgica perenne se caracterizan por estornudo, rinorrea, congestión nasal, prurito, conjuntivitis y faringitis. En la rinitis perenne, la obstrucción nasal crónica frecuentemente es prominente y se puede extender a la obstrucción del tubo de eustaquio. Las antihistaminas orales o locales son los tratamientos de primera línea, y los esteroides nasales son los tratamientos de segunda línea para la rinitis. Para la mayoría de los pacientes, los corticosteroides tópicos y agentes antihistamina de larga duración proveen alivio significativo de los síntomas. Las antihistaminas también pueden afectar las reacciones de hipersensibilidad no mediadas inmunológicamente (no-lgE) tales como rinitis no alérgica, asma inducido por el ejercicio, urticaria por frío, e hiperreactivídad bronquial no específica. Los efectos clínicos principales de las antihistaminas incluyen estornudo reducido y rinorrea. Sin embargo, el bloque de la nariz parece responder menor. La administración local de las antihistamínas (tales como azelastina y levocabastina) tiene ventajas, incluyendo un rápido inicio de la acción y menores efectos laterales. El dolor inflamatorio se puede reducir por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). La enzima COX existe en dos formas, una que se expresa constitutivamente en muchas células y tejidos (COX-I), y una que se induce por los estímulos proinflamatorios, tales como citoquinas, durante una respuesta inflamatoria (COX-2). COXs metabolizan de ácido araquidónico hacia el intermediario inestable prostaglandina H2 (PGH2). PGH2 se metabolizó adicionalmente hacia otras prostaglandinas incluyendo PGE2, PGF2a, PGD2, prostaciclina y tromboxano A2. Se sabe estos metabolitos de ácido araquidónico tienen pronunciadas actividades fisiológicas y patofisíológicas incluyendo efectos proinflamatorios. En particular se sabe que PGE2 es un fuerte mediador proinflamatorio, y también se sabe que induce fiebre y dolor. Consecuentemente, se han desarrollado numerosos fármacos con el objeto de inhibir la formación de PGE2, incluyendo "NSATDs" (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) y "coxibs" (inhibidores selectivos de COX-2). Estos fármacos actuaron predominantemente mediante la inhibición de COX-1 y/o COX-2, reduciendo así la formación de PGE2. Los leucotrienos (LTs) se forman a partir de ácido araquidónico mediante una serie de enzimas distintas a aquellas en la ruta COX / PGES. La enzima clave en la biosíntesis del leucotrieno es la 5-lipoxigenasa (5-LO), la cual en la reacción de dos pasos cataliza la formación de LTA4 a partir del ácido araquidónico. El leucotrieno A4 se puede metabolizar adicíonalmente hacia leucotrieno B4, una reacción catalizada por la LTA hidrolasa. La biosíntesís del leucotrieno celular independiente de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), una proteína unida a membrana que se une al ácido araquídónico facilita la reacción de la 5-lipoxigenasa. Se sabe que el leucotrieno B4 es un fuerte mediador proinflamatorio, mientras que los leucotrienos que contiene cisteinilo C , D y E (cisLTs) son broncoconstrictores muy potentes y mediadores proinflamatorios que han sido implicados en la patobiología del asma y de la inflamación. Por lo tanto, los inhibidores comercializados de 5-LO y antagonistas de los receptores 1 y 2 que contienen cisteinilo representan dos nuevas clases de tratamientos antiinflamatorios, mientras que el desarrollo de inhibidores de FLAP comercializados, inhibidores de la leucotrieno A4 hidrolasa, antagonistas del receptor B4 de leucotrieno B pueden proveer nuevas clases adicionales de tratamientos anti-inflamatorios. La fosfodiesterasa tipo 4 (PDE 4) desempeña un papel importante en la nodulación de la actividad de las células que participan en los procesos inflamatorios que se presentan en el trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y el asma. Los inhibidores de PDE4 representan una nueva clase de fármacos que tienen el potencial de inhibir la broncoconstricción así como la inhibición de la actividad de la célula inflamatoria (incluyendo la inhibición de la producción de leucotrienos). Los liposomas (también conocidos como vesículas lipídicas) son partículas coloidales que se preparan a partir de moléculas lipídicas polares derivadas ya sea a partir de fuentes naturales o de síntesis química. Dichas estructuras esféricas, cerradas compuestas de bicapas lipídicas curvas, típicamente se utilizan para atrapar los fármacos, los cuales frecuentemente son citotóxicos, con el objeto de reducir la toxicidad y/o incrementar la eficiencia. Las preparaciones de fármacos atrapados en liposomas frecuentemente se proveen en una forma seca (por ejemplo secado mediante congelamiento), la cual subsecuentemente es reconstituida con una solución acuosa inmediatamente antes de la administración. Esto se realiza con el objeto de minimizar la posibilidad de fugas de por ejemplo el fármaco citotóxico en la solución acuosa y reduciendo así el efecto de atrapado del liposoma. Los liposomas también han sido empleados para encapsular diversos compuestos fármacos para administración vía la ruta nasal, con el objeto de mejorar la biodisponibilidad o como un adyuvante. Los fármacos que han sido mencionados incluyen vacuna de toxoide de tétanos, insulina, desmopresina y clorhidrato de difenhidramina (véase Turker et al, artículo de revisión: Nasal Route and Drug Delivery Systems, Pharm. World Sci., 2004; 26, 137-142 y las referencias citadas en éste), así como cíprofloxacina, CM3 y salbutamol (véase Desai et al, A Facile Metod of Delivery of Liposomes by Nebulization, J. Control. Reléase, 2002; 84, 69-78). La cetirizina atrapada por liposoma se ha administrado tópicamente para evaluar la actividad antihistamínica periférica y la absorción sístémica en un modelo de conejo (Elzaíny et al, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-hidrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7, véase también Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31 , 281 -291 ). Las composiciones farmacéuticas homogéneas que contienen cetirizina y un liposoma lipídico polar se han descrito en la Solicitudes de Patente Internacional WO 2005/107711. También se ha estudiado la conducta lipófila de la cetirizina en sistemas acuosos de liposoma de fosfatidilcolina con pH regulado (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001 ; 18, 694-701 ). Los ejemplos de otras formulaciones que comprenden entre otros ingredientes activos encapsulados en liposomas se discuten en US 4,427,649, US 5,569,464, EP 0249561 , WO 00/38681 , US 4,839,175 y WO 98/00111. Sorprendentemente, los inventores han encontrado que la irritación también puede estar asociada con la administración (por ejemplo ^nasal) de ciertos ingredientes antiinflamatorios y/o antihistamínicos activos se pueden reducir por medio del uso de una composición farmacéutica homogénea que comprende dichos ingredientes activos, un liposoma lipídico polar y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con la invención, se provee una composición farmacéutica homogénea adecuada para el tratamiento de un trastorno inflamatorio que comprende un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico, un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el ingrediente activo no sea cetirizína, dichas composiciones se refieren en la presente invención como "las composiciones de la invención". La persona experta en la técnica apreciará que los ingredientes activos antíinflamatorios y/o antihistamínicos se emplean en las composiciones de la invención en una cantidad farmacológicamente efectiva (vide infra). El término "cantidad farmacológicamente efectiva" se refiere a una cantidad del ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico, el cual es capaz de conferir el efecto terapéutico deseado a un paciente, ya sea administrado sólo o en combinación con otro ingrediente activo. Dicho efecto puede ser objetivo (por ejemplo se puede medir mediante una prueba o marcador) o subjectivo (por ejemplo el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto). Por "composiciones farmacéuticas" los inventores incluyen composiciones que son adecuadas para uso en la administración directa a los mamíferos, y especialmente humanos. A este respecto, se pretende que el término comprende formulaciones que incluyen solamente componentes que se consideran en la técnica como adecuados para la administración a pacientes mamíferos, y especialmente humanos. En el contexto de la presente invención, el término también puede significar que las composiciones de la invención se encuentran en una forma de un líquido que está listo para su uso, directamente a partir del anaquel, y no una formulación en la cual el fármaco se encapsula dentro de liposomas que requiere la reconstitución poco antes de la administración con el objeto de evitar la fuga del fármaco a partir de los liposomas dentro de un vehículo acuoso. Por "homogéneo" los inventores incluyen no solamente que las composiciones de la invención comprenden líposomas dispersados de manera homogénea en todo el vehículo acuoso, sino también que el ingrediente activo se distribuye de manera homogénea en toda la composición. Esto significa que, después de la formación de una mezcla que comprende liposomas y fármaco en medio acuoso, el fármaco que no ha sido encapsulado dentro del liposoma no se remueve después de la formación del liposoma. Esto puede resultar, en el caso de ciertas composiciones de la invención, en una concentración sustancialmente similar del ingrediente activo en el medio acuoso relevante, ya sea que el medio se localice dentro o fuera de las estructuras liposomales. Por "sustancialmente similar", los inventores incluyen que la concentración puede variar de aproximadamente ±50%, tal como aproximadamente ±40%, preferiblemente aproximadamente ±30%, más preferiblemente aproximadamente ±20% y particularmente aproximadamente ±10% (cuando se comparan las concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposomales) a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Los perfiles de concentración del fármaco se pueden medir mediante técnicas estándares conocidas por la persona experta en la técnica, tales como 31P-RMN. Por ejemplo, se puede emplear una técnica de sonda estándar in situ, o una técnica que ¡ncluye la separación de la fracción liposomal a partir del vehículo acuoso libre y la medición de la cantidad/concentración del fármaco asociado con cada fracción. La separación se puede lograr medíante centrifugación, diálisis, ultrafiltración, o filtración en gel. Se prefiere que las composiciones de la invención incluyan adicionalmente un regulador de pH farmacéuticamente aceptable capaz de proveer un pH de aproximadamente pH 4 (por ejemplo 4.0) a aproximadamente pH 8 (por ejemplo 8.0), preferiblemente de aproximadamente pH 5 (por ejemplo 5.0) a aproximadamente pH 7 (por ejemplo 7.0). Los reguladores de pH apropiados incluyen aquellos que no interferirán con la formación de liposomas, tales como un regulador de pH de fosfato (por ejemplo fosfato disódico, fosfato dispotásico, fosfato diácido de sodio, fosfato diácido de potasio o base más ácido fosfórico), de citrato (por ejemplo citrato de sodio o ácido cítrico más base), o de acetato(por ejemplo acetato de sodio o base más ácido acético), el cual es capaz de mantener un pH dentro de los intervalos anteriormente especificados. Los reguladores de pH se pueden emplear en una cantidad que es adecuada para proveer los efectos anteriormente mencionados y de tal manera se apreciará por la persona experta en la técnica sin ayuda de otra invención. Las cantidades apropiadas están por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1 mg/rnL a aproximadamente 30 mg/mL. El término "trastorno inflamatorio" se entenderá por aquellos expertos en la técnica para que incluya cualquier condición caracterizada por una respuesta protectora localizada o sístémica, la cual se puede inducir por trauma físico, infección, enfermedades crónicas, tales como aquellas anteriormente mencionadas en la presente invención, y/o reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo como parte de una respuesta alérgica). Cualesquiera de dichas respuestas, que pueden servir para destruir, diluir o secuestrar ambos agentes dañinos y el tejido dañado, se pueden manifestar mediante, por ejemplo, calor, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o flujo sanguíneo incrementado, invasión del área afectada por leucocitos, pérdida de la función y/o cualesquiera otros síntomas que se sabe que están asociados con las condiciones inflamatorias. El término también se entenderá que ¡ncluye cualquier enfermedad inflamatoria, trastorno o condición per se, cualquier condición que tiene un componente inflamatorio asociado con éste, y/o cualquier condición caracterizada por la inflamación, un síntoma, incluyendo entre otros inflamación aguda, crónica, ulcerativa, específica, alérgica y necrótica, y otras formas de inflamación conocidas por aquellos expertos en la técnica. El término también incluye así generalmente, para los propósitos de esta invención, dolor inflamatorio, dolor y/o fiebre.
Por consiguiente, las composiciones de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, dolor inflamatorio, fiebre, migraña, dolor de cabeza, dolor de espalda baja, fibromialgia, trastornos miofaciales, infecciones virales (por ejemplo influenza, resfriado común, herpes zoster, hepatitis C y SIDA), infecciones bacterianas, infecciones fúngales, dismenorrea, quemaduras, procedimientos quirúrgicos o dentales, malignidades (por ejemplo cáncer de mama, cáncer de colon, y cáncer de próstata), síndrome del hiperprostaglandína E, síndrome clásico de Bartter, aterosclerosis, gota, artritis, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide, fiebre, espondilitis anquilosante, enfermedad de Hodgkin, lupus sistémico eritematoso, vasculitis, pancreatitis, nefritis, bursitis, conjuntivitis, iritis, escleritis, uveitis, cicatrización de heridas, dermatitis, eczema, psoriasis, accidente cerebrovascular, diabetes mellítus, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, rinitis, úlceras, enfermedad cardiaca coronaria, sarcoidosis y cualquier otra enfermedad con un componente inflamatorio. Las composiciones de la invención encuentran utilidad particular en el tratamiento de la rinitis, migraña, dolor agudo, dolor crónico y asma. El término "rinitis" se entenderá que incluye cualquier irritación y/o inflamación de la nariz, ya sea alérgica o no alérgica, incluyendo rinitis estacional (por ejemplo ocasionada por agentes externos tales como polen; fiebre del heno) y/o rinitis perenne (por ejemplo ocasionada por ácaros del polvo de la casa, moho dentro de la casa etc), así como los síntomas de los mismos. El término "ingrediente activo antiínflamatorio y/o antihistamínico" se entenderá por la persona experta en la técnica que incluye cualquier sustancia, ya sea que se presenta de manera natural o que es sintética, con propiedades antiinflamatorias y/o antihistamínicas como sea apropiado. Las clases de compuestos antiinflamatorios comprenden fármacos antiinflamatorios esteroides (corticosteroides) y fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSSIDA), dicho último término incluye a los inhibidores de COX, inhibidores de PDE4 y a los modificadores del leucotrieno (por ejemplo inhibidores de la 5-lipoxigenasa, inhibidores de la FLAP, inhibidores de la LTA hidrolasa, antagonistas del receptor de LTB4 y antagonistas del receptor de cisLT (por ejemplo císLTI y cisLT2)) mientras que la clase antihistamina comprende antagonistas del receptor H-i. En el contexto de esta invención el término "ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico" también incluye compuestos anti-mígraña, opioides y análogos de los mismos. Los ingredientes activos preferidos en las composiciones de la invención incluyen ingredientes activos antihistamínícos, corticosteroides y modificadores del leucotrieno. Los compuestos anti-migraña que se pueden mencionar incluyen almotriptan, alpiroprida, dihidroergotamina, eletriptan, ergotamina, matricaria, frovatriptan, iprazocromo, metisergida, naratriptan, pízotifen, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan y sales comúnmente empleadas de los mismos.
Los opioides y análogos de los mismos que se pueden mencionar incluyen alfentanil, anileridina, bezitramída, buprenorfina, butorfanol, carfentaníl, codeina, dextromoramida, dextropropoxifena, dezocina, diamorfina, díhidrocodeina, dipipanona, embutramida, etoheptazína, etiiilmorfina, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levacetilmetadol, levometadona, levofanol, lofexidina, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, naltrexona, nicomorfina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piritramida, remifentanil, sufentanil, tilidina, tramadol y sales comúnmente empleadas de los mismos. Compuestos antiinflamatorios esteroides que se pueden mencionar incluyen alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida cíclesonida, clobetasol, clobetasona, deflazacort, dexametasona, difiucortolona valerato, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortolona, fluprednideno, flurometolona, fluticasona, halcínonida, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednisolona, rimexolona y triamcínolona y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los compuestos antiinflamatorios esteroideos preferidos incluyen budesonida y fluticasona (por ejemplo la última en la forma de una sal, tal como una sal de propionato). NSSIDA (incluyendo inhibidores de COX) que se pueden mencionar incluyen aceclofenac, acemetacina, acetanilida, alclofenac, almlnoprofen, aloxiprina, aminofenazona, aminopropilona, ampiroxicam, amtolmetin guacil, amil salicilato, aspirina, azapropazona, bendazac, benoxaprofen, benzidamina, beta-aminopropionitrilo, bornil salicilato, bromofenac, bufexamac, bumadizona, butibufen, carbasalato, carprofen, celecoxib, clofexamida, clofezona, clonixin, dexcetoprofen, diclofenac, diflunisal, dipirona, droxicam, eltenac, epírizol, etodolac, etenzamida, etil salicilato, etofenamato, etoricoxib, felbínac, fenbufen, fenoprofen, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido fiufenámico, flunixina, flunoxaprofen, flurbiprofen, fosfosal, furprofen, glafenina, glucametacina, glicol salicilato, ibuprofen, ibuproxam, indometacina, cetoprofen, cetorolac, lisina aspirina, ácido mefenámico, meloxicam, metil buteneisalicilato, metil salicilato, nabumetona, naproxen, nedocromil, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, oxaprozin, oxifenbutazona, paracetamol, parecoxib, fenacetin, fenazona, fenilbutazona, picolamina salicilato, pícetoprofen, piroxicam, pranoprofen, proglumetacina, propacetamol, propifenazona, proquazona, ramifenazona, rofecoxib, ácido salamidacético, salicilamida, salix, salol, salsalato, cromoglicato de sodio, salicilato, tiosalicilato, sulindac, suprofen, suxibuzona, tenídap, tenoxicam, tetridamina, turfil salicilato, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, trisalicílato, trolamina salicilato, ufenamato, valdecoxib, vedaprofen y zaltoprofen y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los inhibidores específicos de PDE4 que se pueden mencionar incluyen cilomilast, roflumilast, tetomilast, piclamilast, así como (aa) CP-671305, ácido (+)-2-[4-({[benzo[1 ,3]dioxol-5-iloxi)-piridina-3-carbonil]- amino}-metil)-3-fluoro-fenoxi]-propiónico, (bb) SCH351591 , N-(3,5-dicloro-1-oxido-4-píridinil)-8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolincarboxamida, (ce) ICF 19514, 5-fenil-3-(3-píridil)metil-3H-imidazo(4,5-c)(1 ,8)-naftiridin-4(5H)-ona, (dd) AWD 12-281 , amida del ácido N-(3,5-dicloropirid-4-il)-(1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il)glioxílico, (ee) D 22888, 1-etil-8-metoxi-3-metil-5-propilimidazo(1 ,5-ALFA)pirído(3,2-e)pirazinona, (ff) YM976, 4-(3-clorofenil)-1 ,7-dietilpírido[2,3-d]pirinidin-2(1 H)-ona, (gg) NYP-ABE171 , ácido 4-(8-benzo[1 ,2,5]oxadíazol-5-il[1 J]naftiridin-6-il)-benzóico, (hh) CI-1044, N-(9-amino-4-oxo-1-feníl-3,4,6,7-tetrahídro(1 ,4)diazep¡no-(6J,1-hi)indol-3-il)nícotinamida), (¡i) SB 207499, ácido c-4-ciano-4-(3-ciclopent¡loxi-4-metox¡fen¡l)- 1 -ciciohexancarboxílico, (jj) CC-100004, YM-64227, BAY 19-8004 y GRC 3886, y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los antagonistas del receptor cisLTI y cisLT2 que se pueden mencionar incluyen abulucast, cinalucast, iralucast, montelulcast, pobilucast, pranlucast, sulucast, tomelucast, verlucast, zafirlucast, (I) BAY-U9773 (II) MK571 y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los antagonistas del receptor de cis LT que se pueden mencionar incluyen montelucast. Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa que se pueden mencionar incluyen los siguientes. (1 ) Zileuton (sinónimos: A-64077, ABT 077, Zyflo®), descrito en, por ejemplo, EP 0 279 263, US 4,873,259, Int. J. Immunopharmacol 14, 505 (1992), Br. J. Cáncer 74, 683 (1996) y Am. J. Resp. Critical Care Med. 157, Parte 2, 1187 (1998). (2) A-63162, descrito en, por ejemplo, Anticancer Res. 14, 1951 (1994). (3) A-72694. (4) A-78773, descrito en, por ejemplo, Curr. Opin. Invest Drugs 2, 69 (1993). (5) A-79175 (el enantiómero R de A 78773), descrito en, por ejemplo, Carcinogenesis 19, 1393 (1998) y J Med. Chem. 40, 1955 (1997). (6) A-80263. (7) A-81834. (8) A-93178 (9) A-121798, descrito en, por ejemplo, 211th Am. Chem. Soc. Meeting. 211 : abstract 246, 24 Marzo 1996. (10) Atreleuton (sinónimos ABT-761 y A-85761 ), descrito en, por ejemplo, Exp. Opin. Therap. Patents 5 127 (1995). (11 ) MLN-977 (sinónimos LPD-977 y CMI-977), descrito en, por ejemplo, Curr. Opin. Anti-lnflamm. & Immunomod. Invest. Drugs 1 , 468 (1999). Este, así como compuestos similares se describen en US 5,703,093.
HLmrr (12) CMI-947, descrito en, por ejemplo, 215th Am. Chem. Soc. Meeting. 215: abstract MEDÍ 004, 29 Marxo 1998. Este, así como compuestos similares se describen en US 5J92J76. (13) CMI-568, descrito en, por ejemplo, 211th Am. Chem. Soc. Meeting. 211 : abstract 205, 24 Marzo 1996. (14) LDP 392 (sinónimo CMI 392), descrito en, por ejemplo, Pharmacol. Res. 44, 213 (2001 ). (15) Linetastina (sinónimos: linazolast, TMK 688, YM 257), descrita en, por ejemplo, Int. J. Immunopharmacol. 22, 123 (2000). linetastina (16) Lonapaleno (sinónimo: RS 43179), descrito en, por ejemplo, Pharm. Res. 9, 1145 (1992). lonapaleno (17) LY-221068, descrito en, por ejemplo, Ann. N.Y. Acad. Sci. (Immunosuppressive and Antiinflammatory Drugs) 696, 415 (1993). (18) LY 269415, descrito en, por ejemplo, Agents and Actions 42, 67 (1994). (19) Los inhibidores de 5-LO con, actividad antagonista del receptor de histamina H1 se describen en, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 2265 (2004), tal como el siguiente compuesto. (21 ) BIL 226 y BIL 357, descritos en, por ejemplo, J. Pharmacol. Exp. Therap. 265, 483 (1993). (22) BU 4601 A5 BU 4601 B y BU 4601 C5 descritos en, por ejemplo, J Antibiotics 46, 705 (1993). (23) BW 755C, descrito en, por ejemplo, J Pharm. Exp. Therap. 277, 17 (1996). (24) BW-A4C, descrito en, por ejemplo, Eur. J. Biochem. 267, 3633 (2000). (25) BWB 7OC, descrito en, por ejemplo, Br. J. Pharmacol 108 (Suppl), 186P (1993). (26) CBS 1108. (27) CGS 26529, descrito en, por ejemplo, Inflamm. Res. 44 (Suppl. 2) 147 (1995). (28) CGS 25667, CGS 25997 y CGS 25998, descrito en, por ejemplo, J Med Chem. 38, 68 (1995). (29) CGS-23885, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 36, 3580 (1993). (30) CI-986 (31 ) CT 3 (sinónimos: ácido ajumélico, DMH-I IC3 HU 239), descrito en, por ejemplo, J. Med. Chem. 35, 3153 (1992). (32) CV 6504, descrito en, por ejemplo, Ann. Oncol. 11 , 1165 (2000). (33) Darbufelona (sinónimos: CI-1004, PD 136095-0073) y análogos de la misma, descrita en, por ejemplo, Arthritis and Rheumatism 42 (Suppl.) 404 (1999), ibid M (Suppl.) 81 (más póster) (1999) y J Med. Chem. 37, 322 (1994). darbufelona (34) Docebenona (sinónimo AA861 ) y análogos de la misma, descrita en, por ejemplo, Int. Arch. Allergy and Immunol. 100, 178 (1993) y Biochim. Bíophys. Acta 713, 470 (1982). docebenona (35) DuP 654, descrito en, por ejemplo, J. Med. Chem. 33, 360 (1990). (36) XA 547, descrito en, por ejemplo, BTG International Inc. Company Communication 15 de Octubre de 1999, y Bioorg. Med. Chem. 3, 1255 (1995). (37) E-3040 (38) E 6080, descrito en, por ejemplo, Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 86, 75 (1994). (40) Epocarbazolina A5 un compuesto aislado a partir de Streptomyces anulatus T688-8 y descrito en, por ejemplo, J Antibiotícs 46, 25 epocarbazolina A (41 ) ER 34122, descrito en, por ejemplo, Inflamm. Res. 47, 375 (1998). (42) ETH 615, descrito en, por ejemplo, Exp. Dermatol. 2, 165 (1993). (43) F 1322, descrito en, por ejemplo, XV International Congress of Allergology and Clinícal Immunology (Suppl 2) 325 (1994). 322 (44) Flezalastina (sinónimoa: D 18024, IDB 18024), descrita en, por ejemplo, Allergy (Suppl.) 47, 47 (1992). fiezalastina (45) Azelastina, descrita en, por ejemplo, Int. Arch. Allergy and Applied Immunol. 90, 285 (1989). azelastina (46) FPL 62064, descrito en, por ejemplo, Agents and Actions 30, 432 (1990). (47) FR 110302, descrito en, por ejemplo, Am. Rev. Resp. Dís. 145, A614 (1992). (48) HP 977 y P 10294, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 39,246(1996). (50) HX-0835, descrito en, por ejemplo, Rínsho lyaku.11, 1577 & 1587(1995). (51 ) HX-0836, descrito en, por ejemplo, J. Med. Chem. 36 3904 (1993). (52) El siguiente compuesto, descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 93 (1996). (53) Icodulinio (sinónimos: CBS 113 A, icodulína), descrito en, por ejemplo, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 39, 1242 & 1246 (1989). icodulinio (54) KC-11404, descrito en, por ejemplo, Eur. Resp. J. 7 (Suppl. 18), 48 (1994). (55)KC-11425 (56) KME 4.
KftfiE4 (57) L 651392, descrito en, por ejemplo, Adv. Prostaglandin, tromboxano and leukotriene Res.17, 554 (1987). (58) L 651896. (59) L 652343. (60) L 653150 (61) L-656224, descrito en, por ejemplo, J. Gastroenterol. Hepatol.11.922(1996). 6S6224 (62) L-702539, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 37, 512 (1994). (63) L-670630. (64) L-691816, descrito en, por ejemplo, Curr. Opín. Invest. Drugs 2, 683 (1993). (65) L 699333, descrito en, por ejemplo, J Med Chem. 38, 4538 (1995). (66) L 739010. (67) Lagunamicina, descrita en, por ejemplo, J. Antibiotics 46, 900 (1993) lagunamicina (68) Licofelona (sinónimo: ML 3000), descrito en, por ejemplo, Eur. J. Pharm. 453, 131 (2002) y J Med. Chem. 37, 1894 (1994). licofelona (69) PD 145246. (70) R 840 (sinónimo: S 26431 ). (71 ) R 68151 , descrito en, por ejemplo, Arch. Dermatol. 128, 993 (1992). (72) R 85355, descrito en, por ejemplo, Skin Pharmacol. 9, 307 (1996). (73) REV 5901 (sinónimos: PF 5901 , Revion 5901 , RG 5901 ), descrito en, por ejemplo, J. Allergy Clin. Immunol. 91 , 214 (1993). (74) RWJ 63556, descrito en, por ejemplo, 214th Am. Chem. Soc. Nat. Meeting, abstract MEDÍ 091 (1997). (75) S 19812, descrito en, por ejemplo, Mediators of inflammation 8 (Suppl. 1 ), 134 & 135 (1999). (76) SC 45662, descrito en, por ejemplo, J. Allergy and Clin. Immunol. 89, 208 (1992) (78) SCH 40120 (79) SKF-86002 (80) SKF 104351 y SKF 105809. (81) SKF-107649, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 39, 5035 (1996). (82) T0757 y T0799), descrito en, por ejemplo, Jap. J. Pharmacol 66, 363 (1994) (83) TA 270, descrito en, por ejemplo, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 358 (Suppl. 2) 737 (1998). (84) Tagorizina (sinónimo: AL 3264), descrito en, por ejemplo, Jap. J. Pharmacol. 65, 19 (1994) e ibid. 64 (Suppl. 1 ), 312 (1994) tagorizína (85) Tepoxalina (sinónimos: ORF 20485, RWJ 20485), descrita en, por ejemplo, J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 , 1399 (1994). tepoxalina (86) UPA 780, descrito en, por ejemplo, Inflamm. Res. 44 (Suppl. 3), 273 (1995). (87) VUFB 19363. (88) VZ 564, descrito en, por ejemplo, Arzneímittel-Forschung (Drug Research) 25, 155 (1995). (89) El siguiente compuesto, descrito en J Med. Chem. 40, 819 (90) WAY 120739. (91 ) WAY 121520, descrito en, por ejemplo, Agents and Actions 9 (Spec. issue Cl) C30 (1993) y Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 279 (1997). (92) WAY-126299A, descrito en, por ejemplo, Inflamm. Res. 44 (Suppl. 2), 170 (1995). (93) WAY-125007, descrito en, por ejemplo, WO 04/004773 (94) WHIP 97, descrito en, por ejemplo, 216th Am. Chem. Soc.
Nat. Meeting. abstract MEDÍ 363 (1998). (95) WY 28342, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 38, 1473 (1995). (96) WY 50295 (el enantiómero S de WY 49232), descrito en, por ejemplo, Eur. J. Pharmacol. 2365 217 (1993). (97) ZD 2138 (sinónimo: ICI D 2138), descrito en, por ejemplo, Asthma 95: Theory to Treatment 15 (1995) y Trends in Pharm. Sci. 13, 323 (1992). 2D 2138 (98) ZM 230487 (sinónimo: ICI 230487), descrito en, por ejemplo, Inpharma 660, 9 (1994). (99) ZD 4007 y ZD 4407, descrito en, por ejemplo, EP 0 623 614. (100) ZD 7717, descrito en, por ejemplo, EP O 462 813. (101 ) ZM-216800, (102) CJ-12,9185 y análogos del mismo, descrito en, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. 11 , 3879 (2003). (103) Los compuestos descritos como inhibidores mezclados de 5-LO/COX-2 en Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 779 (2002), tal como el siguiente compuesto. (104) AKBA (ácido acetil-11-ceto-ß-boswélico), descrito en, por ejemplo, Br. J. Pharmacol. lll, 615 (1996) y Eur. J. Biochem. 256, 364 (1998). (105) Los compuestos descritos como inhibidores duales de 5- LO/COX-2 en Eur. J. Med. Chem. 22, 147 (1997) y Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 35, 1260 (1985), tales como 2-acetiltíofen-2-tiazolihidrazona (CBS-1108) y N-fenilbenzamidrazona. 2-acetiltiofen-2-tiazolihidrazona N-fenílbenzamidrazona (106) Boswelina (un extracto a partir de Boswellía serrata), descrito en, por ejemplo, Fifth Chemical Congress de North America, Abstract 01/1351 (1997) e ibid. Abstract 01/1350 (1997). (107) 2,4,6-triiodofenol, descrito como un inhibidor de 5-LO en, por ejemplo, US 5,985,937. (108) Nicaraven, descrito en, por ejemplo, Curr. Opin. Invest. Drugs 4, 83 (2003). nícdiraven (109) Tenidap, descrito en, por ejemplo, EP 0 156 603, US 4,556,672, Arthritís Rheum. 31 , Suppl. S52 (1988) y P. Katz et al, ibid. S52. tenidap (110) hidrazidas cíclicas descritas como un inhibidor de 5-LO en J. Med. Chem. 39, 3938 (1996), tales como fenidona, 1-fenil-2H-tetrahidropiridazín-3-ona, y 1- fenilperhidro-1 ,2,4-tetrahidropiridazín-3-ona. fenidona 1-fenil-2H-tetrahidropiridaz¡n-3-ona 1 -fenilperhídro-1 ,2,4-tetrahidropiridazin-3-ona (111 ) ICI 207968, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 34, 1028 (1991 ). (112) ICI 211965, y otras (metoxialquil)tiazoles, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 34, 2176 (1991 ). (113) 2,3-Dihidro-5-benzofuranoles descritos en J Med. Chem. 32, 1006 (1989), tal como el siguiente compuesto. (114) derivados de 2,6-Di-ter-butilfenol descritos en Bioorg. Med. Chem. 11 , 4207 (2003), tales como tebufelona, R-830, y S2474. one (115) 7-ter-Butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofuranos descritos como inhibidores de 5-LO / COX-2 en J Med. Chem. 41 , 1112 (1998), tales como PGV-20229. (116) Los compuestos descritos como inhibidores duales de 5-LO/COX-2 en Eur. J. Med. Chem. 35, 1897 (2003), tal como el siguiente compuesto. (117) Helenalina, una sesquiterpeno lactona que se puede aislar a partir de varias especies vegetales de la familia Asteraceae, descrita en, por ejemplo Biochem. Pharm. 62, 903 (2001 ). (118) AS-35, (9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1 H-tetrazol-d-ilHH-piridofl ^-ajpirimidin^-ona), descrito en, por ejemplo, Int. J. Immunopharmacol. 22, 483 (2000).
AS-36 (119) Magnolol, descrito en, por ejemplo, Planta Medica 65, 222 (1999). magnolol (120) Honokiol, extraído a partir de la medicinal herbal China, y descrito en, por ejemplo, Arch. Allergy and Immunol. 110, 278 (1996). honokfiol (121 ) Crisarobina. crisarobina (122) E-3040. (123) Flobufen, descrito en, por ejemplo, Chirality 16, 1 (2004). flobufen (124) YPE-01, descrito en, por ejemplo, Eur. J. Pharmacol.404, (125)BW-A137C (126)LY-233569 (127) PD-138387 (128) SB-210661 (129) DuP-983 (130) BTS-71321 (131 ) Piripost, descrito en, por ejemplo, Toxicon. 24, 614 (1986). (132) MK-866, descrito en, por ejemplo, Eur J Pharmacol 205, 259 (1991 ). (133) UCB 62045, descrito en, por ejemplo, Chest 123, 371 S (2003). (134) ONO-LP-049, descrito en, por ejemplo, J Immunol. 140, 2361 (1988). (135) 3323W, L-697198, L-7080780, FR-122788, CMI-206, FPL-64170 y PD- 089244 y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los inhibidores preferidos de la 5-lipoxigenasa incluyen zileuton o, más particularmente, azelastina. Otros inhibidores específicos de 5-LO que se pueden mencionar incluyen aquellos descritos en los artículos de revisión Prog. Med. Chem., G. P. Ellis y D. K. Luscombe, Elsevier 29, 1 (1992) y J Med. Chem. 14, 2501 (1992). Los inhibidores específicos de la FLAP que se pueden mencionar incluyen los siguientes. (a) L-674,573, e inhibidores relacionados de la FLAP (por ejemplo L-655,238), descritos en, por ejemplo, Mol. Pharmacol. 40, 22 (1991 ). (b) L-674,636, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 38, 4538 L 674636 (c) L-689,037, y análogos por fotoafinidad [125l]-669,083 y [125l]-691 ,678, descrito en, por ejemplo, Mol. Pharmacol. 41 , 267 (1992). (d) L-705,302, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem. 38, 4538 (e) MK-886 (sinónimos: L663536, MK 0886), descrito en, por ejemplo, US 5,081 ,138, Am. Rev. Resp. Dis. 147, 839 (1993), Eur. J. Pharmacol. 267, 275 (1994), The Search for Anti-inflammatory Drug. 233 (1995) Eds.:V. J. Merluzzi y J. Adams, Boston, Birkhauser. (f) Los compuestos estructuralmente relacionados con MK-886, descrito en, por ejemplo, WO 93/16069, US 5,308,850 y WO 94/13293 (g) Quifiapon (sinónimos: MK-591 , L 686708), descrito en, por ejemplo, J. Physiol. Pharmacol. 70, 799 (1992) y J Lipid Mediators 6, 239 (h) BAY X 1005, descrito en, por ejemplo, Thorax 52, 342 (1997). (i) BAY Y 105, descrito en, por ejemplo, Arthritis and Rheumatism 39, 515 (1996) y Drug & Market Devel 1 , 111 (1996). (j) VML 530 (sinónimo: ABT 080), descrito en, por ejemplo, Pharmacologist 39, 33 (1997) VML 530 y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los inhibidores de la LTA4 hidrolasa que se pueden mencionar incluyen los siguientes. (A) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en US 5,455,271 y WO 94/00420, por ejemplo: (B) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en J. Med. Chem. 36, 211 (1993) y J. Am. Chem. Soc. 114, 6552 (1992), tal como el siguiente compuesto.
(C) Los compuestos que se pueden identificar mediante el método de la reivindicación 24 de WO 00/50577. (D) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en US 6,506,876, tales como SC-56938.
(E) Los análogos de SC-56938, descrito en, por ejemplo, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 12, 3383 (2002). (F) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en US 5,719,306, por ejemplo: (G) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en WO 96/11192, tales como: (H) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en US 6,265,433 y WO 98/40364, por ejemplo: (I) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en US 6,506,876 y WO 96/10999, tales como: (J) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en WO 98/40370, tales como: (K) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en WO 98/40354. (L) Los compuestos (ácido 3-oxiranilbenzóicos) descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en EP 0 360 246, tales como: (M) Derivados de 20,20,20-Trifluoroleucotrieno B4, descrito en, por ejemplo, JP 0121 1549 A2, tal como el siguiente compuesto.
(N) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en EP 1 165 491 y WO 00/059864, tal como el ácido 2-amino-6-(4-bencilfenoxi)hexanóico: (O) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en US 6,436,973 y WO 00/017133, tal como (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)butano-l -tiol: (P) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en Bioorg. Med. Chem. 3, 969 (1995), tal como: (Q) Ácidos [4-([omega]-Arilalquil)fenil]alcanóícos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en DE 4121849 Al, tal como: (R) Los aralquiltienilalcanoatos descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en DE 4118173 Al, tal como: (S) ?-[(4-Arilalquil)tien-2-il]alkanoates descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa, en DE 4118014 A1 , tal como: (T) Los compuestos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en J Med. Chem. 35, 3156 (1992), tal como RP64966: (U) Los compuestos estructuralmente relacionados con RP66153 y descritos en J Med. Chem. 35, 3170 (1992). (V) Los ¡soxazoles sustituidos con 2-hidroxifenilo descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en DE 4314966 Al, tal como: (W) Bestatina, descrita en, por ejemplo, J Nat. Cáncer Institute 95,1053 (2003). bestatina (X) SC-22716 (1-[2-(4-fenílfenoxi)etil]pirrolidina), descrito en, por ejemplo, J. Med Chem. 43, 721 (2000).
(Y) SC57461A, descrito en, por ejemplo, J Med. Chem: 45, 3482 (2002) y Curr. Pharm. Design 7, 163 (2001 ).
(Z) Imidazopiridinas y purinas descritas como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 1137 (2003). (AA) Captopril, descrito en, por ejemplo, FASEB Journal 16, 1648 (2002). captopril (AB) Los derivados del ácido hidroxámico descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en WO 99/40910, tal como: (AC) AB5366, descrito en, por ejemplo, JP 11049675 A2. (AD) SA6541 , descrito en, por ejemplo, WO 96/27585, Life Sci. 64, PL51-PL56 (1998) y Eur. J. Pharmacol 346, 81 (1998).
(AE) Los compuestos que contienen N-mercaptoacilprolinas descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en JP 10265456 A2, tal como: (AF) Amfotericina B, descrita en, por ejemplo, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 58, 105 (1998). amfotericina B (AG) 14,15-Dehidroleucotrieno A4, descrito en, por ejemplo, Biochem. J. 328, 225 (1997). (AH) ácido 8(S)-amino-2(R)-metil-7-oxononanóico, producido por Streptomyces diastaticus y descrito en, por ejemplo, J Natural Producís 59, 962 (1996). ácido 8(S)-amino-2(R)-metil-7-oxononanóico (Al) El celatorfan peptídico que contiene el ácido hidroxámico, descrito en, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 2517 (1995). (AJ) Los ácidos amino hidroxámicos descritos como inhibidores de la LTA hidrolasa en Bioorg. Med. Chem. 3, 1405 (1995), tal como: (AK) a-Ceto-ß-amino esteres y tíoaminas descritos como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en J. Pharmacol. Exp. Therap. 275, 31 (1995). (AL) N-(fenilbutanoil)leucinas descritas como inhibidores de la LTA4 hidrolasa en JP 05310668 A2 y sales comúnmente empleadas de los mismos. Otros inhibidores específicos de la LTA4 hidrolasa que se pueden mencionar incluyen aquellos descritos en los artículos de revisión Curr. Pharrn. Design 7, 163 (2001 ) y Curr. Med. Chem. 4, 67 (1997). Los antagonistas de los receptores de LTB4 (por ejemplo BLT1 ) que se pueden mencionar incluyen los siguientes. (i) Los compuestos descritos como antagonistas del receptor de LTB4 en US 6,291 ,530, tal como el ácido (E)-[5-(2-dietilcarbamoil-1-metilvin¡l)-2-(2,6-difluoro-benciloxi) fenoxi] acético: (ii) Los compuestos descritos como antagonistas del receptor de LTB4 en US 2002/0128315, tales como 4-amidinofenil éster del ácido 4-(4-fenilpiperidinilmetil)benzóico y 4-amidinofenil éster del ácido 4-(2-fenilímidazolilmetil)benzóico: (iii) Los compuestos descritos como antagonistas del receptor de LTB en US 2004/0053962, tal como el ácido 2-(2-propil-3-(3-(2-etíl-4-(4-fluorofenil)-5-hidroxifenoxi)propoxí)fenoxi)benzóico: (iv) BUL, descrito en, por ejemplo, J Pharmacol. Exp. Therap. 297, 458 (2001 ) y WO 02/055065.
(V) CP 105696 y CP 195543, descrito en, por ejemplo, J.
Pharmacol. Exp. Therap. 285, 946 (1998). OH (vi) LY 210073 (vii) LY 223982 (sinónimos: CGS 23131 , SKF 107324). (viii) LY 255283 (sinónimos: CGS 23356, LY 177455), descrito en, por ejemplo, Eur. J. Pharmacol 223, 57 (1992). (ix) LY 292728. (x) LY 293111 (sinónimo: VML 295), descrito en, por ejemplo, Drugs of the Future 21 , 610 (1996), Clin. Cáncer Res. 8, 3232 (2002) y WO 01/085166.
LY 253111 (xi) LTB 019. (xii) Moxilubant (sinónimo: CGS 25019C), descrito en, por ejemplo, Exp. Opín. Therap. Patents 5, 111 (1995). moxílubaint (xiii) Olopatidína (sinónimos: allelock, ALO 4943A, KW 4679, Patanol®), descrito en, por ejemplo, Drugs of the Future 18, 794 (1993). olopatidina (xiv) ONO 4057 (sinónimo: LB 457), descrito en, por ejemplo, Gastroenterology 110 (Suppl.), 110 (1996). (xv) Ontazolast (sinónimo: BIRM 270), descrito en, por ejemplo, J. Pharm. Exp. Therap. 271 , 1418 (1994). onta?olast (xví) PF 10042, descrito en, por ejemplo, Eur. J. Pharmacol. Enviromental Toxicology and Pharmacology Sección 293, 369 (1995). (xvii) RG 14893, descrito en, por ejemplo, Pharmacologist 34, (xviii) RO 254094, descrito en, por ejemplo, ISSX Proceedings 6, 232 (1994). (xix) RP 66153. (xx) RP 66364 (xxi) RP 69698. (xxii) SB 201146, descrito en, por ejemplo, Thorax 53, 137 (1998). (xxiii) SB 201993, descrito en, por ejemplo, J Med Chem. 36, 2703 (1993). (xxiv) SC 41930, descrito en, por ejemplo. J Pharmacol. Exp. Therap. 269, 917 (1994). (xxv) SC 50605. (xxvi) SC 51146. (xxvii) SC 53228, descrito en, por ejemplo, Inflammation Res. 44 (Suppl. 2), 143 (1995). (xxviii) Ticolubant (sinónimo: SB 209247), descrito en, por ejemplo, Adv. Prostaglandin Thromboxane and leukotriene Res. 23, 275 (1995). ílcoüubant (xxix) U 75302 (sinónimos: U 75485, U 77692, U 78489), descrito en, por ejemplo, Adv. Prostaglandin Thromboxane and leukotriene Res. 23, 275 (1995). (xxx) VM 301 (Sinónimos: OAS 1000, éster metílico de la pseudopterosina A), descrito en, por ejemplo, Inflammation Res. 44, (Suppl. 3) 268 (1995). (xxxi) ZD 158252, descrito en, por ejemplo, Inpharma 1094, 9 (1997). (xxxii) ZK 158252, descrito en, por ejemplo, Inpharma 1094,9 (1997). (xxxiii) U-75509, descrito en, por ejemplo, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, Marzo 11 [Epublicación en la cabeza de la impresora]. (xxxiv) CP-105,696, descrito en, por ejemplo, Br. J. Pharmacol. 139, 388 (2003). (xxxv) LY293111 , descrito en, por ejemplo, Clin. Cáncer Res. 8, 3232 (2002) y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los antagonistas del receptor de la histamína H-t que se pueden mencionar incluyen acrivastina, alimemazina, anatazolina, astemizol, azatadina, azelastina, bamipina, bepotastina, bromazina, bromofeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorociclizína, cloropiramina, clorofenamina, cinnarizina, clemastina, clemizol, clocinizina, ciclizina, ciproheptadina, deptropina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, dimetindena, dimetotiazina, difenhidramina, pifenilpiralina, doxilamina, ebastína, embramina, emedastina, epinastina, fexofenadina, flunarizina, homoclorociclizina, hidroxizina, isotipendil, levocarbastina, loratidina, mebhidrolina, meclozina, mepiramína, mequitazina, metdilazina, mizolastina, niaprazína, olopatadina, oxatomide, oxomernazina, fenindamina, feniramina, feníltoloxamina, pimetixeno, pipinhidrinato, prometazina, propiomazina, quifenadina, ruputadina, setastina, terfenadina, tenildiamína, tietílperazina, tonzilamina, tolpropamina, trimetobenzamina, tripelennamína, triprolidina y tritocualina y sales comúnmente empleadas de los mismos. Los ingredientes activos se pueden emplear en combinación. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico, así como la forma en base libre del mismo se puede utilizar en la elaboración de las composiciones de la invención. La sales preferidas incluyen sales de acetato, sales de acetonato, sales de aluminio, sales de amonio, sales de argínina, sales de bromuro, sales de butirato, sales de calcio, sales de cloruro, sales de colina, sales de citrato, sales de dietanolamina, sales de dietilamina, sales de dipropionato, sales de embonato, sales de etanolamina, sales de etilendiamína, sales de formato, sales de fumarato, sales de fuorato, sales de bromhidrato, sales de clorhidrato, sales de imidazole, sales de lactato, sales de lisina, sales de magnesio, sales de malato, sales de maleato, sales de malonato, sales de meglumina, sales de mesilato, sales de morfolina, sales de nitrato, sales de fosfato, sales de piperazina, sales de potasio, sales de propionato, sales de sodio, sales de succinato, sales de sulfato, sales de tartrato, sales de teoclato, sales de para-toluensulfato, sales de trietanolamina, sales de trietilamina, sales de valerato, etc y/o como se describe en "Handbook of Pharmaceutícal Salts", Eds. Stahl y Wermuth, Wiley, 2002, capítulo 12. La cantidad de un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico, o sal del mismo que se puede emplear entonces en la preparación de las composiciones de la invención se puede determinar por el médico, o la persona experta, con respecto a lo que es más adecuado para un paciente individual. Probablemente éste variará con respecto a la naturaleza del ingrediente activo a ser empleado, la severidad de la condición que va a ser tratada, así como las especies, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a ser tratado. Sin embargo, se prefiere que las composiciones de la invención comprendan un fármaco antiinflamatorio y/o antíhistamínico, o una sal del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL calculada con respecto a la forma de base libre. La cantidad total del ingrediente activo que puede estar presente puede ser adecuada para proveer una dosis diaria del fármaco por unidad de dosis que sea adecuada para el ingrediente activo(s) que se va a emplear. Por ejemplo, este puede estar en el intervalo aproximadamente 20 µg a aproximadamente 200 mg. La persona experta en la técnica apreciará que las composiciones de la invención se pueden dosificar una vez al día o más veces al día en una o más administraciones con el objeto de proveer la dosis diaria anteriormente mencionada. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 100 (por ejemplo aproximadamente 70) mg/mL y, más particularmente de aproximadamente 0.2 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL. Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares del caso promedio; pueden existir, por supuesto, casos individuales en donde sean necesarias dosis mayores o menores, y tales como las que se incluyen dentro del alcance de esta invención. El término "liposoma" se entenderá bien por aquéllos expertos en la técnica para que incluya una estructura que consiste de una o más esferas concéntricas de bicapas lipídicas polares separadas por agua o por compartimentos de regulador de pH acuoso. Los liposomas se pueden preparar mediante diversos métodos utilizando solventes, presión reducida, sistemas de dos fases, secado mediante congelamiento, sonicación etc. descritos, por ejemplo, en Liposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technomic Publishing AG, Basel, Suiza, 1993, las descripciones relevantes de dichos documentos que se incorporan en la presente invención como referencias. El término "lípido polar" se entenderá por la persona experta en la técnica para que incluya cualquier lípido con un grupo de cabeza polar y dos residuos de ácidos grasos, los cuales son capaces de formar liposomas. Los lípídos polares, tales como aquellos descritos en la presente invención, pueden ser de origen natural y/o de origen sintético/semi-sintético. Las mezclas de lípidos polares naturales y sintéticos/semi-sintéticos también se pueden emplear en las composiciones de la invención. Los lípidos polares que se pueden emplear en las composiciones de la invención se pueden basar entonces en, por ejemplo, fosfolípidos, y en particular fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilinositol (Pl), ácido fosfátido (PA), fosfatidilserina (PS), o mezclas de los mismos. Los fosfolípidos que se pueden emplear en las composiciones de la invención comprendan grupos polares y no polares asociados a la entidad de la estructura base que porta los grupos hidroxilo, tales como glícerol. Los fosfolípídos también se pueden representar por la fórmula general I o- en donde Ri y R2 independientemente representan un grupo alquilo saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo), de cadena ramificada o recta que tiene entre 7 y 23 átomos de carbono, preferiblemente entre 11 y 19 átomos de carbono; y R3 representa un grupo de enlace amida o o éster, tales como -CH2-CH(OH)-CH2OH (fosfatidilglicerol), -CH2-CH2-N(CH3)3 (fosfatidilcolina), -CH2-CH2-NH2 (fosfatidíletanolamina), -H (ácido fosfátido), o -CH2-CH(NH2)-COOH (fosfatidilserina). El fosfolípido puede ser de origen natural. Los fosfolípidos naturales preferiblemente son lípidos membranales derivados a partir de diversas fuentes tanto de origen vegetal (por ejemplo semilla de colza, girasol, etc., o, preferiblemente, soya) como animal (por ejemplo yema de huevo, leche de bovino, etc.). Los fosfolípidos a partir del frijol de soya, una fuente principal de fosfolípidos vegetales, normalmente se obtienen a partir de los subproductos (por ejemplo lecitinas) en la refinación del aceite de frijol de soya sin purificar mediante el procedimiento de eliminación de gomosidad. Las lecitinas se procesan adicionalmente y se purifica utilizando otras operaciones de unidad física, tales como fraccionamiento y/o cromatografía. Se pueden obtener otros fosfolípídos, por ejemplo, mediante la compresión de diversas semillas y granos adecuados, seguido por extracción con solventes y luego procesan adicionalmente, se describió antes. Los fosfolípídos de origen natural que se pueden mencionar incluyen por ejemplo aquellos que están disponibles bajo los nombres registrados de Lipoid S75, Lipoíd S100 y Lipoíd S75-3N (Lipoid GmbH, Alemania), los cuales son mezclas de varios fosfolípidos diferentes que se encuentran en el frijol de soya. El fosfolípído puede ser alternativamente de origen sintético o semi-sintético (por ejemplo preparado mediante síntesis química). Por ejemplo, se puede utilizar un método de síntesis química de múltiples pasos con el objeto de obtener los intermediarios fosfolípídos clave, 1 ,2-díacilglícerol, a partir de (S)-L2-isopropilidenglicerol, éste último proveyendo la estructura base del glicerol que es característica de los fosfolípídos. Los fosfolípidos 1 ,2-diacetilados se pueden obtener entonces cuando el grupo de cabeza polar correspondiente se une vía síntesis química al intermediario de 1 ,2- diacilglicerol. Sin embargo, generalmente, el origen del glicerol y los ácidos grasos utilizados en los diversos pasos pueden ser tanto de origen natural como sintético. Los fosfolípídos sintéticos y/o semi-sintéticos que se pueden mencionar incluyen dilaurilfosfatidilcolina (DLPC), dímiristolfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidílcolina (DPPC), dilaurilfosfatidílglicerol (DLPG), dimirístolfosfatidilglicerol (DMPG), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC) y dioleoílfosfatidilglicerol (DOPG). El lípido polar puede comprender alternativamente o, más preferiblemente, consiste de un glícolípido. En el contexto de la presente invención, el término "glicolípido" designa un compuesto que contiene uno o más residuos de monosacárido unidos por un enlace glicosídico a una porción hidrófoba tales como un acilglicerol, un esfingoide o una ceramída (N-acilesfingoide). Un glicolípido puede ser un glicoglicerolípido. En el contexto de la presente invención, el término "glicoglicerolípido" designa un glícolípido de contiene uno o más residuos de glicerol. De conformidad con el aspecto preferido de la invención, el glicoglicerolípido comprende, o consiste de, galactoglicerolípido, más preferiblemente un digalactosildíacilglicerol de la fórmula general II, en donde Ri y R2 son como se definió anteriormente en la presente invención. El glicolípido puede ser de manera alternativa un glicoesfingolípído. En el contexto de la presente invención, el término "glicoesfingolípído" designa a un lípído que contiene al menos un residuo de monosacárido y ya sea una esfingoíde o una ceramida. El término puede comprender por lo tanto glicoesfingolípidos neutros, tales como mono- y oligoglicosilesfingoides así como olígo- y, más preferiblemente, monoglicosilceramidas. El término adicionalmente comprende glicoesfingolípidos ácidos tales como sialoglicoesfingolípidos, uronoglicoesfingolípidos, sulfoglicoesfingolípídos, fosfoglicoesfingolípidos, y fosfonoglico-esfingolípidos. El glicoesfingolípído puede ser ceramida, monohexosilcerarnida, dihexosilceramida, esfingomielina, lisoesfingomielína, esfingosina, o una mezcla de los mismos. Preferiblemente el glicoesfingolípido es esfingomielina o productos derivados de los mismos. El contenido de esfingomíelina preferiblemente se establece mediante métodos cromatográficas. La esfingomielina se puede extraer a partir de la leche, preferiblemente leche de bovino, cerebro, yema de huevo o eritrocitos a partir de sangre animal, preferiblemente de oveja. Para evitar las dudas, los esfingolípídos sintéticos y semi-sintéticos están comprendidos por la invención. El glicolípido alternativamente puede ser un glicofosfatidilinositol.
En el contexto de la presente invención, el término "glicofosfatidilinositol" designa un glicolípido que contiene sacáridos glicosídicamente asociados a la porción inositol de los fosfatidilinositoles. Los glicolípidos preferidos incluyen digalactosíldiacilglicerol (DGDG). Se prefiere que el lípido polar se base en un fosfolípido y, más particularmente, un fosfolípido derivado a partir de frijol de soya (por ejemplo Lipoid S100, Lipoid S 75 o Lipoid S75-3N). Los lípidos polares preferidos (tales como fosfolípidos) son aquéllos que se hinchan hasta un grado que se puede medir en el agua y/o son aquéllos que son capaces de formar liposomas de manera espontánea. Si el lípido polar (por ejemplo fosfo-) no se hincha de manera espontánea en el agua, la persona experta en la técnica apreciarán que no obstante es posible obtener liposomas mediante la adición de un lípido más polar, que se puede hinchar (por ejemplo fosfo-), tales como un lípído aníónico (por ejemplo, fosfo-) (por ejemplo fosfatidilglícerol). La formación de liposomas se puede llevar a cabo aproximadamente a 0°C (por ejemplo a temperatura ambiente) si la temperatura de transición de fase de las cadenas acílo (fusión de la cadena; cristales gel-a-líquído) está por debajo del punto de congelamiento del agua. Ya sea que se utilice cualquier sustancia lipídica polar (o combinaciones de la misma), las cantidades/concentraciones totales adecuadas de lípido(s) que se pueden emplear en la preparación de una composición de la invención se encuentran en el intervalo de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL. Las composiciones de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en los cuales, cuando el lípído polar comprende fosfolípído (ya sea en combinación con otro lípido o de otra manera), la cantidad de fosfolípído(s) en la composición es de aproximadamente 10 (por ejemplo aproximadamente 17, tales como aproximadamente 20) mg/mL a aproximadamente 120 mg/rnL. Más preferiblemente de aproximadamente 25 (por ejemplo aproximadamente 35) mg/mL a aproximadamente 100 (por ejemplo aproximadamente 70, tal como aproximadamente 50, por ejemplo aproximadamente 40) mg/mL. Los intervalos típicos que se pueden mencionar incluyen de aproximadamente 25 (por ejemplo 27) mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL (por ejemplo 45 o, más particularmente, 35 mg/mL). Además, la cantidad total de fosfolípído (cuando el lípido polar comprende fosfolípido) preferiblemente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg (tales como de aproximadamente 17 (por ejemplo 20) mg a aproximadamente 70 (por ejemplo 40) mg. Las composiciones de la invención también pueden comprender un antioxidante, tales como a-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, propilgalato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, ácido tartárico o vitamina E. Los antioxidantes preferidos incluyen hidroxitolueno butilado, a-tocoferol, ácido ascórbico e hidroxianísol butilado . De conformidad con la invención un agente quelante se puede utilizar para reducir la oxidación del fosfolípidos y/o del ingrediente(s) activo catalizada por el ¡on metálico. Los ejemplos de agentes quelantes útiles son ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y sales de los mismos (por ejemplo EDTA de sodio o potasio), ácido etilendiamintriacético y ácido dietilenetriaminpentaacético (DTPA). También es posible utilizar otros agentes que protegen a la composición de la invención y, en particular, cualesquiera residuos de ácido graso no saturados que pueden estar presentes en la presente invención, a partir de la oxidación. Los agentes quelantes preferidos incluyen EDTA y sales del mismo. La composición de la invención puede comprender uno o más conservadores. Los ejemplos de conservadores comunes para las composiciones farmacéuticas líquidas son cloruro de benzalconio, ácido benzoico, hidroxianisol butilado, butilparaben, clorbutanol, etilparaben, metilparaben, propilparaben, fenoxietanol o alcohol feníletílíco. Los conservadores preferidos incluyen cloruro de benzalconio. Otros conservadores que se pueden mencionar incluyen ácido sórbico. Con el objeto de retener la composición de la invención en su sitio de aplicación ésta también puede comprender un agente que incrementa la viscosidad tales como, por ejemplo, polímeros hidrófilos semejantes a polietilenglicol, o polivinilpirrolidona entrecruzada y/o derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa. Los agentes que incrementan la viscosidad también pueden funcionar como coloides protectores para estabilizar de manera física la composición de la invención antes de la administración. Los coloides protectores preferidos incluyen hidroxipropilmetil celulosa y, más particularmente, polietilenglicol. Las composiciones de la invención también pueden comprender saborizantes (por ejemplo limón, mentol o menta en polvo) y/o edulcorantes (por ejemplo neohesperidina). Las composiciones de la invención también pueden comprender agentes que modifican la tonicidad, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol, glucosa, dextrosa, sacarosa, manítol, etc. Los aditivos opcionales, incluyendo agentes para regulación de pH, conservadores, agentes que incrementan la viscosidad, antioxidantes, agentes que modifican la tonicidad y agentes quelantes se deben seleccionar, en términos de su identidad y las cantidades empleadas, teniendo en mente que el efecto detrimental sobre la estabilidad del liposoma se debe mantener a un nivel mínimo. Para un agente dado éste se puede evaluar mediante experimentos simples, los cuales se encuentran dentro del entendimiento de la persona experta en la técnica. Sin embargo las cantidades adecuadas de dichos ingrediente se encuentran en el intervalo aproximadamente 0.01 mg/rnL a aproximadamente 10 mg/mL. Se prefiere que las composiciones de la invención contengan al menos un conservador, antioxidante, agente quelante, agente regulador de pH y/o agente que incrementa la viscosidad. Las cantidades adecuadas de cualquiera/todos estos aditivos opcionales incluyen de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 5 (por ejemplo aproximadamente 3) mg/mL (por ejemplo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg/mL). También se provee un procedimiento para la preparación de las composiciones de la invención. Los inventores han encontrado de manera sorprendente que los liposomas se pueden preparar mediante hinchado directo de los lípídos polares en un medio acuoso con la adición de cualesquiera otros excipientes tales como lípidos cargados y/o agentes tensioactivos etc., los cuales se requieren normalmente. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un procedimiento para la preparación de una composición de la invención, dicho procedimiento comprende: (a) mezclar juntos (i) un lípido polar o una mezcla de lípídos polares que se pueden hinchar en medio acuoso, (¡i) una fase acuosa, y (iii) un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico; y (b) homogeneizar la preparación. Las fases acuosas como se emplean en el paso (a) anterior incluyen agua, o agua en la cual se disuelve algún otro elemento (por ejemplo una solución acuosa). Las soluciones acuosas pueden comprender por ejemplo regulador de pH (vide infra). Las soluciones acuosas también pueden comprender un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico (por ejemplo el componente (iii) anteriormente mencionado), en cuyo caso el lípido polar, o mezcla de lípídos polares se añade(n) a una solución acuosa de un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico en el paso (a) anterior. El paso (a) del procedimiento anteriormente mencionado preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de agitación adecuada (por ejemplo agitación). Preferiblemente el pH de la preparación se ajusta, por ejemplo antes del paso de homogenización (b) anteriormente mencionado, hasta un valor deseado dentro del intervalo de aproximadamente pH 4 (por ejemplo 4.0) a aproximadamente pH 8 (por ejemplo 8.0), preferiblemente de aproximadamente pH 5 (por ejemplo 5.0) a aproximadamente pH 7 (por ejemplo 7.0), mediante la adición de un ácido o una base (por ejemplo ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio a una concentración apropiada (por ejemplo 1 M)). Preferiblemente se añade agua, solución salina o un regulador de pH, por ejemplo antes del paso de homogenización (b) anteriormente mencionado y/o después del paso de ajuste del pH anteriormente mencionado, a la preparación para obtener un volumen final del lote deseado. Las soluciones/líquidos se pueden purgar con nitrógeno o argón en una etapa adecuada en el procedimiento anteriormente mencionado, y si es apropiado. En el contexto de la presente invención, se puede decir que un lípído se puede hinchar en medio acuoso si, cuando se pone en contacto con dicho medio, se hincha hasta un grado que se puede medir. Preferiblemente los reguladores de pH se pueden añadir a la solución acuosa del fármaco (y/o se puede añadir el fármaco a una solución acuosa del regulador de pH) antes de la adición del lípido. La formación de los liposomas de la invención se puede facilitar mediante el hinchado espontáneo del lípido polar en agua que forma una fase cristalina líquida lamelar que tiene un contenido máximo de agua de aproximadamente 35% en peso o mayor dependiendo de la naturaleza del lípido polar. Dependiendo del lípido o de la mezcla de lípídos utilizados y de otras condiciones, se puede lograr la formación espontánea de liposomas cuando se añade un exceso de agua a esta fase lamelar. Sí no se logra la formación espontánea, la formación de liposomes se puede lograr por un paso de dispersión mecánica (por ejemplo el paso de homogenizacíón (b) del procedimiento anteriormente mencionado) de la fase cristalina líquida lamelar con agua en exceso. Los métodos de homogenización/dispersión incluyen el mezclado mecánico vigoroso u homogenización a alta velocidad, por ejemplo por medio de un Ultra Turrax® (Jankel & Kuhnke, Alemania). La agitación, proceso en vórtex y balanceo también se pueden llevar a cabo como parte del paso de homogenización del procedimiento anteriormente mencionado.
Una distribución de tamaño homogéneo de los liposomas de la invención puede ser deseable y se puede obtener mediante la extrusión a través de un filtro de membrana, tales como uno elaborado de policarbonato, con un tamaño de poro de aproximadamente 100 cm. Los filtros membranales se pueden obtener a partir de Avestin Inc., Canadá. Un tamaño promedio reducido de liposoma y una distribución de tamaño de liposoma más compacta también se pueden obtener cuando la dispersión liposomal se somete a homogenízación alta presión con un homogeneizador adecuado (Ranníe APV, tipo 7.30 VH, Rannie AS, Dinamarca) a, por ejemplo, entre aproximadamente 294 atmósferas y aproximadamente 980 atmósferas, tales como entre aproximadamente 392 atmósferas y aproximadamente 882 atmósferas, por ejemplo aproximadamente 490 a aproximadamente 784 atmósferas por entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 (por ejemplo 7, tales como 6) ciclos. Los inventores han encontrado que la presencia de ciertos ingredientes activos puede resultar en una reducción del tamaño del liposoma. Los liposomas más pequeños generalmente son más ventajosos debido a que son físicamente más estables y, debido a su mayor relación de área de superficie/volumen, se pueden reabsorber más fácilmente por la mucosa. Los inventores prefieren que el diámetro de los liposomas en las composiciones de la invención sea menor de aproximadamente 200 nm (por ejemplo entre aproximadamente 40 a aproximadamente 100 nm), como se mide mediante, por ejemplo, difracción por rayo láser o dispersión dinámica de la luz, por ejemplo, se describe en la presente invención a continuación. Además, el procedimiento anteriormente mencionado para la preparación de las composiciones de la invención normalmente no requiere el tratamiento convencional con solventes orgánicos tales como cloroformo o díclorometano. Sin embargo, si se utilizan dos o más lípidos membranales puede ser apropiado y/o necesario tratarlos con el solvente orgánico antes de la adición del solvente acuoso. Por ejemplo, los lípidos se pueden disolver en un solvente volátil o una mezcla solvente, tales como cloroformo o cloroformo/metanol. La solución se puede depositar entonces sobre las superficies de un matraz de fondo redondo conforme el solvente se remueve mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. Un volumen en exceso de regulador de pH acuoso que contiene el fármaco se puede añadir entonces a la película seca delgada de lípidos, la cual se puede dejar entonces que se hinche para formar liposomss. En otros casos, si el ingrediente activo es significativamente insoluble en agua y/o fosfolípido, puede ser necesario disolver el fosfolípido en un solvente orgánico antes de la adición de la fase acuosa. De nuevo, el solvente orgánico se puede remover (por ejemplo in vacuo) antes de la adición de la fase acuosa. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de cualquier indicación para la cual se sabe que ingrediente activo relevante es efectivo, por ejemplo aquellos específicamente listados para los ingredientes activos en cuestión en Martindale "The Complete Drug Reference", 34a edición, Royal Pharmaceutical Socíety (2005). De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un método para el tratamiento de un trastorno inflamatorio (y/o migraña o dolor (por ejemplo dolor agudo), como sea apropiado) que comprende la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva de una composición de la invención a una persona que padece de o que es susceptible a ese trastorno. Para evitar la duda, por "tratamiento" los inventores incluyen el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento sintomático, la profilaxis, o el diagnóstico de una condición. Aunque las composiciones de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta conocida, incluyendo parenteralmente, tópicamente y/o peroralmente, estos se pueden administrar normalmente de manera transmucosal y, más particularmente, nasalmente, ocularmente y pulmonarmente. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden administrar por medio de un aspersor nasal, gotas nasales y/o gotas oculares. También es posible administrar las composiciones de la invención como un rocío fino a los pulmones mediante nebulización. Para la administración nasal, se puede utilizar cualquier dispositivo del estado de la técnica adecuado para producir aspersiones de dispersiones liposomales acuosas. Las formulaciones se pueden preparar de conformidad con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada. Siempre que se emplee la palabra "aproximadamente" aquí en el contexto de las dimensiones (por ejemplo valores de pH, tamaños, temperaturas, presiones, etc.) y cantidades (por ejemplo cantidades, pesos y/o concentraciones de constituyentes individuales en una composición o un componente de una composición, proporciones de fármaco dentro/fuera de las estructuras liposomales, dosis absoluta del ingrediente activo, etc.), se apreciará que dichas variables son aproximadas y como tal pueden variar en un ± 10%, por ejemplo ± 5% y preferiblemente ± 2% (por ejemplo ± 1 %) a partir de los números especificados en la presente invención. Las composiciones de la invención, y el procedimiento anteriormente mencionado que se emplea para su preparación, tienen las ventajas de que se mencionaron anteriormente en la presente invención. En particular, las composiciones de la invención pueden reducir la incidencia de efectos laterales inconvenientes (y en particular irritación) que frecuentemente se observan con por ejemplo las formulaciones que se administran nasalmente. Las composiciones de la invención son fáciles de elaborar y permiten la producción de formulaciones basadas en liposoma que se encuentran en forma "lista para su uso", evitando la necesidad de reconstitución antes de la administración. Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que se pueden preparar utilizando métodos de procesamiento farmacéutico establecidos y materiales empleados que están aprobados para su uso tanto en alimentos como en elementos farmacéuticos o el estado regulador similar. Las composiciones de la invención también pueden tener la ventaja de que son más eficientes que, menos tóxicas que, tienen una acción más larga que, son más potentes que, producen menos efectos laterales que, se absorben más fácilmente que, y/o tienen un mejor perfil farmacocinético que, y/o tienen otras propiedades farmacológicas útiles, físicas, o químicas en comparación con las composiciones farmacéuticas que se conocen en la técnica previa, ya sea para el uso en el tratamiento de la rinitis o para uso de otra manera. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
Procedimiento general Para los pesos y volúmenes se hace referencia a los cuadros a continuación. Una solución de regulador de pH se prepara mediante la disolución del ácido psíquico anhidro y el hidróxído de sodio sólido en 160 mL de agua (80% del volumen total del lote) en un matraz volumétrico de 200 mL. La cantidad pesada del ingrediente activo se añadió y se disolvió mediante agitación con una barra magnética. El fosfolípido se separó en peso y se añadió a la solución. Se continuó la agitación hasta que se formó una suspensión bien dispersa, el pH de la cual se ajustó a pH 5.0 ± 0.1 con NaOH 1.0 M y/o HCl 1.0 M. El volumen de la preparación se llevó entonces al volumen final del lote de 200 mL. La preparación se transfirió a un homogeneizador de alta presión (Rannie APV5 tipo 7.30 VH, Rannie AS, Dinamarca) y se homogeneizó a 490-784 atmósferas por 5 ciclos. Las alícuotas de la composición así obtenida se removieron a partir del recipiente para recolección y se transfirieron a viales de vidrio. El procedimiento anteriormente mencionado se empleo con el objeto de prepare las composiciones finales como se describe en los ejemplos 1 a 8 a continuación. Cuando fue apropiado, se escalaron las cantidades de los componentes hasta el volumen apropiado (por ejemplo en el caso de los ejemplos 1 a 8, se multiplicó por 200). El procedimiento para el ejemplo 9 se describe separadamente a continuación.
EJEMPLO 1 EJE PLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 EJEMPLO 7 EJEMPLO 8 EJEMPLO 9 La antihístamina azelastine nasal comercialmente disponible (registrada bajo los nombres comerciales tales como Azelvin®, Azosin®, Astelin®, Lastin® y Rhinolast®) se formuló utilizando las cantidades y pasos descritos a continuación. 1. 160 mL de una solución de azelastina para administración nasal (Lastin(R)) que contenía 0.9 mg/mL de azelastina se transfirió dentro de un matraz volumétrico de 200 mL. Se añadieron 2. 7 g de fosfolípidos de frijol de soya (Lipoid S100; Lipoid GmbH, Alemania) y la mezcla se dijo hinchar durante toda la noche. 3. El volumen se llevó a 200 mL medíante la adición de más solución de azelastina (véase el paso 1 anteriormente mencionado). 4. Se monitoreó el pH. 5. La solución se homogeneizó por 7 ciclos a 784 atmósferas como se describió en el procedimiento general anteriormente mencionado.

Claims (85)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REflVBNDBCACIQNES
1.- Una composición farmacéutica homogénea útil para el tratamiento de un trastorno inflamatorio que comprende un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamínico, un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el ingrediente activo no sea cetirizina.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque incluye adicionalmente un regulador de pH farmacéuticamente aceptable capaz de proveer un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el intervalo de pH es de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 7.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, caracterizada además porque el regulador de pH es un regulador de pH de fosfato, citrato o acetato.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el regulador de pH es fosfato de disodio, fosfato de dipotasio, fosfato diácido de sodio, fosfato diácido de potasio, base más ácido fosfórico, citrato de sodio, base más ácido cítrico, acetato de sodio o base más ácido acético.
6.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada además porque la cantidad de regulador de pH se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 30 mg/mL.
7.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el ingrediente activo es una antihistamína.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la antíhistamina se selecciona a partir de acrivastina, alímemazina, anatazolina, astemizol, azatadina, azelastina, bamipina, bepotastina, bromazina, bromofeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorociclizína, cloropíramina, clorofenainina, cinnarizina, clemastina, clemizol, clocinizina, ciclizina, cíproheptadina, deptropina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenhídrinato, dimetindena, dimetotiazina, difenhídramina, pifenilpiralina, doxilamína, ebastina, embramína, emedastina, epinastina, fexofenadina, flunarizina, homoclorociclizina, hidroxizina, isotipendil, levocarbastina, loratidina, mebhidrolina, meclozína, mepíramina, mequitazina, metdílazina, mizolastína, niaprazina, olopatadina, oxatomida, oxomemazina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamína, pimetixeno, pipinhidrinato, prometazina, propiomazina, quifenadína, ruputadina, setastina, terfenadina, tenildiamina, tietilperazina, tonzilamina, tolpropamínr, trimetobenzamina, tripelennamina, triprolidina, tritocualina y una sal farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de estos compuestos.
9.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ingrediente activo es un agente aintiinflamatorio.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente aintiinflamatorio es un esteroide.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el esteroide se selecciona a partir de alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, defiazacort, dexametasona, díflucortolona valerato, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortolona, fluprednideno, flurometolona, fluticasona, halcínonida, hidrocortisona, metilprednísolona, mometasona, prednisolona, rímexolona, triamcinolona y una sal farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de estos compuestos.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente aintiinflamatorio es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el fármaco antünflamatorio no esteroideo es un inhibidor de PDE4.
14.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es un modificador de leucotrieno.
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el modificador de leucotrieno es un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el modificador de leucotrieno es un inhibidor de FLAP.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el modificador de leucotrieno es un antagonista de CisLT.
18.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ingrediente activo es un compuesto anti-migraña.
19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el compuesto anti-mígraña se selecciona a partir de almotriptan, alpiroprída, dihidroergotamina, eletrián, ergotamina, matricaria, frovatriptan, iprazocromo, metisergida, naratriptan, pizotifen, rizatriptan, sumatriptan, zolmítriptan y una sal farmacéuticamente aceptable de cualesquiera de estos compuestos.
20.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ingrediente activo es un opiode o un análogo del mismo.
21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el opioide o análogo del mismo se selecciona a partir de alfentanil, anileridina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, codeina, dextromoramida, dextropropoxífena, dezocina, diamorfina, díhidrocodeina, dípipanona, embutramida, etoheptazina, etiiilmorfina, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levacetilmetadol, levometadona, levofanol, lofexidina, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, naltrexona, nicomorfina, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piritramida, remifentanil, sufentanil, tilidina, tramadol y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
22.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el lípido polar es de origen natural, es de origen sintético/semi-síntético, o comprende una mezcla de los dos.
23.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el lípido polar comprende o consiste de un fosfolípído o una mezcla de fosfolípídos.
24.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el fosfolípído comprende uno que se basa en fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina o una mezcla de los mismos.
25.- La composición de conformidad con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, caracterizada además porque el fosfolípído comprende uno que está representado por la fórmula general I, en donde Ri y R2 independientemente representan un grupo alquilo de cadena ramificada o recta, saturado o no saturado que tiene entre 7 y 23 átomos de carbono y R3 representa un grupo de enlace amida o éster.
26.- La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el grupo de enlace amida o éster es -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2) -H o -CH2-CH(NH2)-COOH.
27.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizada además porque el fosfolípído comprende un lípído membranal derivado de frijol de soya.
28.- La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el fosfolípido comprende Lipoid S75, Lipoid S100 y/o Lipoid S75-3N.
29.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizada además porque el fosfolípido comprende dilaurilfosfatidilcolina, dimiristolfosfatidil-colina, dipalmitoilfosfatídilcolína, dilaurilfosfatídilglicerol, dimiristolfosfatidílglicerol, dioleoílfosfatidilcolina o díoleoilfosfatidilglícerol.
30.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada además porque el lípido polar comprende o consiste de un glicolípido o una mezcla de glicolípídos.
31.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el glicolípido comprende un glicoglicerolípído.
32.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el glicoglicerolípido comprende un galactoglicerolípido.
33.- La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el glicoglicerolípido comprende un digalactosíldiacilglícerol de la fórmula general II, en donde Ri y R2 son como se definieron en la reivindicación 25.
34.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizada además porque el glicolípido comprende digalactosildiacilglicerol.
35.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el glicolípído comprende un glicoesfingolípído.
36.- La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque el glicoesfingolípido comprende un monoglicosilesfingoide, un olígoglicosilesfingoide, una oligoglicosilceramída, una monoglicosilceramída, un sialoglícoesfingolípído, un uronoglícoesfingolípido, un sulfoglicoesfingolípido, un fosfoglicoesfingolípido, un fosfonoglicoesfingolípído, una ceramida, una monohexosílceramida, una dihexosilceramida, una esfingomielina, una lisoesfingomielina, una esfingosina o una mezcla de los mismos.
37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el glicoesfingolípido comprende esfingomielina o un producto derivado de la misma.
38.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el glicolípido comprende un glicofosfatidilinositol.
39.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la cantidad de sustancia lipídica polar que se utiliza se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL.
40.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 29 ó 39, caracterizada además porque la cantidad de fosfolípido en la composición es de aproximadamente 17 mg/mL a aproximadamente 70 mg/mL.
41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque la cantidad es de aproximadamente 20 mg/imL a aproximadamente 40 mg/mL.
42.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende adicionalmente un antioxidante.
43.- La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque el antíoxidante es 1 -tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianísol butilado, hidroxítolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, ácido propiónico, propilgalato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, sulfito de sodio, ácido tartárico y/o vitamina E.
44.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente quelante.
45.- La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el agente quelante es ácido etilendiamintetraacético (y/o una sal del mismo), ácido etilendiamintriacético y/o ácido díetilentríaminpentaacético.
46.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende adicionalmente un conservador.
47.- La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque el conservador es cloruro de benzalconio, ácido benzoico, hidroxíanisol butilado, butilparaben, clorbutanol, etilparaben, metilparaben, propilparaben, fenoxietanol y/o alcohol feniletílico.
48.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente que incrementa la viscosidad.
49.- La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque el agente que incrementa la viscosidad es polietileneglicol, polivínilpírrolidona entrecruzada y/o hidroxipropilmetil celulosa.
50.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el diámetro de los loposomas es menor de aproximadamente 200 nm.
51.- La composición de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque el diámetro es entre aproximadamente 40 nm y aproximadamente 100 nm.
52.- Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, dicho procedimiento comprende: (a) mezclar juntos (i) un lípído polar o una mezcla de lípidos polares que se puede hinchar en medio acuoso, (ii) una fase acuosa, y (iii) un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihístamínico; y (b) homogeneizar la preparación.
53.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el lípido polar, o mezcla de lípidos polares se añade(n) a una solución acuosa de un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihístamínico en el paso (a).
54.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 52 o la reivindicación 53, caracterizado además porque, antes del paso de homogenización, el pH se ajusta al valor deseado mediante la adición de un ácido o una base.
55.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 54, caracterizado además porque, antes del paso de homogenización, se añade a la preparación agua, solución salina o solución de regulador de pH para obtener un volumen final deseado del lote.
56.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 55 (como dependiente de la reivindicación 54), caracterizado además porque la adición de agua, solución salina o regulador de pH toma lugar después del paso de ajuste del pH.
57.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 56, caracterizado además porque al menos una de las soluciones/líquidos se purga(n) con nitrógeno y/o argón.
58.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 53 a 57, caracterizado además porque la solución acuosa del ingrediente activo se forma ya sea mediante la adición de regulador de pH a una solución acuosa del ingrediente activo, o mediante la adición del ingrediente activo a una solución acuosa de regulador de pH, antes de la adición del lípido.
59.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 58, caracterizado además porque, si se utiliza una mezcla de lípidos polares, ésta se pre-trata con solvente orgánico.
60.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 58, caracterizado además porque, sí el ingrediente activo es significativamente insoluble en agua, éste se pre-trata, con solvente orgánico (en combinación con el lípido).
61.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 60, caracterizado además porque el paso de homogenización (b) comprende mezclado mecánico vigoroso, homogenizacíón a alta velocidad, agitación, procesamiento en vórte? y/o balanceo.
62.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 61 , caracterizado además porque comprende un paso adicional de reducción de tamaño del líposoma.
63.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque el paso de reducción de tamaño comprende extrusión a través de un filtro de membrana.
64.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 52 a 60, 62 ó 63, caracterizado además porque el paso de homogenización y/o el paso de reducción de tamaño comprende homogenízación a alta presión.
65.- Una composición farmacéutica homogénea útil para el tratamiento de un trastorno inflamatorio que comprende un ingrediente actico antiinflamatorio y/o antihistamínico, un liposoma lípido polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, con la condición de que el ingrediente activo no sea cetirizina, que se obtiene mediante procedimiento que comprende o que consiste esencialmente de: (a) mezclar juntos (i) un lípído polar o una mezcla de lípidos polares que se puede(n) hinchar en medio acuoso, (ii) una fase acuosa, y (iii) un ingrediente activo antiinflamatorio y/o antihistamíníco; y (b) homogeneizar la preparación.
66.- La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada además porque, en el procedimiento, el lípido polar, o mezcla de lípidos polares se añade(n) a una solución acuosa de un ingrediente activo antíinflamatorio y/o antíhistamínico en el paso (a).
67.- La composición de conformidad con la reivindicación 65 o la reivindicación 66, caracterizada además porque, en el procedimiento, antes del paso de homogenización, el pH se ajusta al valor deseado medíante la adición de un ácido o una base.
68.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 67, caracterizada además porque, en el procedimiento, antes del paso de homogenización, se añade a la preparación agua, solución salina o solución de regulador de pH para obtener un volumen final deseado del lote.
69.- La composición de conformidad con la reivindicación 68 (como dependiente de la reivindicación 67), caracterizada además porque la adición de agua, solución salina o regulador de pH toma lugar después del paso de ajuste del pH.
70.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 69, caracterizada además porque, en el procedimiento, al menos una de las soluciones/líquidos se purga(n) con nitrógeno y/o argón.
71.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 66 a 70, caracterizada además porque, en el procedimiento, la solución acuosa del ingrediente activo se forma ya sea mediante la adición de regulador de pH a la solución acuosa de un ingrediente activo, o mediante la adición de un ingrediente activo a una solución acuosa de regulador de pH, antes de la adición del lípído.
72.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 71 , caracterizada además porque, en el procedimiento, si se utiliza una mezcla de lípidos polares, ésta se pre-trata con solvente orgánico.
73.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 71 , caracterizada además porque, en el procedimiento, si el ingrediente activo es significativamente insoluble en agua, éste se pre-trata con solvente orgánico (en combinación con el lípido).
74.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 73, caracterizada además porque, en el procedimiento, el paso de homogenización (b) comprende mezclado mecánico vigoroso, homogenización a alta velocidad, agitación, procesamiento en vórte? y/o balanceo.
75.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 74, caracterizada además porque comprende, en el procedimiento, un paso adicional de reducción de tamaño del liposoma.
76.- La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada además porque el paso de reducción de tamaño comprende extrusión a través de un filtro de membrana.
77.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 65 a 73, 75 ó 76, caracterizada además porque, en el procedimiento, el paso de homogenízación y/o el paso de reducción de tamaño comprende homogenización a alta presión.
78.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 51 , o 65 a 77, para uso en medicina.
79.- El uso de una composición como la que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 22 a 51 , o 65 a 77, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una persona que sufre de o es susceptible a un trastorno inflamatorio.
80.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el trastorno inflamatorio es rinitis.
81.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el trastorno inflamatorio es asma.
82.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el trastorno inflamatorio es dolor inflamatorio.
83.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 18 o la reivindicación 19 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una persona que sufre de o es susceptible a migraña.
84.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 20 o la reivindicación 21 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de una persona que sufre de o es susceptible al dolor.
85.- El uso que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 79 a 82, 83 u 84, en donde el medicamento está formulado para ser administrable nasalmente.
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