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DE4341472A1 - Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen - Google Patents

Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen

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Publication number
DE4341472A1
DE4341472A1 DE4341472A DE4341472A DE4341472A1 DE 4341472 A1 DE4341472 A1 DE 4341472A1 DE 4341472 A DE4341472 A DE 4341472A DE 4341472 A DE4341472 A DE 4341472A DE 4341472 A1 DE4341472 A1 DE 4341472A1
Authority
DE
Germany
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liposome
liposome suspensions
liposomes
suspensions according
stability
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4341472A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Sachse
Georg Dr Roesling
Jens Dr Leike
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE4341472A priority Critical patent/DE4341472A1/de
Priority to CA002177973A priority patent/CA2177973A1/en
Priority to AU12416/95A priority patent/AU1241695A/en
Priority to US08/652,573 priority patent/US6475515B2/en
Priority to HU9601476A priority patent/HUT75465A/hu
Priority to EP95903305A priority patent/EP0731689A1/de
Priority to PCT/EP1994/003964 priority patent/WO1995015153A1/de
Priority to JP7515393A priority patent/JPH09505821A/ja
Publication of DE4341472A1 publication Critical patent/DE4341472A1/de
Priority to NO962244A priority patent/NO962244D0/no
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
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    • A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß der in den Liposomen zu verkapselnde Wirkstoff so dosiert ist, daß 5 bis 95 Gewichtsprozent (vorzugsweise 30 bis 70 Gewichtsprozent) des Wirkstoffes in unverkapselter Form vorliegen.
Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren solche Methoden, bei denen dieser unverkapselte Wirkstoff nicht abgetrennt wird.
Unter hydrophilen Wirkstoffen sollen erfindungsgemäß solche Stoffe - insbesondere Arzneimittel und Arzneimittelgemische - verstanden werden, die sich bei Raumtemperatur zu mindestens 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise zu mindestens 10 Gewichtsprozent in Wasser lösen.
Unter Stabilität soll erfindungsgemäß verstanden werden, daß das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt mindestens 3 Monate, vorzugsweise jedoch mehr als 6 Monate, bei 4-8°C gelagert werden kann, ohne daß pharmazeutisch unakzeptable Qualitätsänderungen auftreten.
Naturgemäß betrifft die Erfindung auch die Liposomensuspensionen, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
Liposomen haben in den vergangenen Jahren zunehmende Bedeutung als potentielle Arzneistoff­ träger erlangt. Hierbei steht vor allem die Möglichkeit deren Anwendung zum selektiven Transport des Arzneistoffs zum Wirkort (sog. drug-trageting) im Vordergrund (Rubas, W., Schreier, H., Liposomen: Fortschritte in Herstellungs-Technologie und Therapie, Pharmazie Unserer Zeit 20, 255 - 270 (1991)). Bei dem targeting unterscheidet man zwischen dem sogenannten "passive targeting" infolge der Aufnahme der Liposomen in Zellen des reticulo-endothelialen Systems (RES; z. B. Leber und Milz) sowie dem "active targeting", bei dem oberflächenmodifizierte Liposomen über das Aufbringen von "homing devices" (z. B. Antikörper) in das Zielgewebe dirigiert werden.
Neben diesem Anwendungszweck können die Liposomen als Reservoir für die verlängerte Freigabe von Arzneistoffen (sustained release) dienen bzw. diese vor raschem hydrolytischen oder enzymatischen Abbau im Organismus schützen.
Liposomen eignen sich sowohl zur Verkapselung hydrophiler als auch lipophiler Arzneistoffe. Während sich mit lipophilen Arzneistoffen quantitative Einschlüsse erreichen lassen wird mit herkömmlichen Verfahren kein vollständiger Einschluß hydrophiler Arzneistoffe erzielt. Bei einigen mechanischen Dispersionsverfahren lassen sich bei Verwendung hoher Lipidkonzentrationen (bis zu 400 mg/ml) für bestimmte hydrophile Substanzen Einschlüsse von bis zu 70% erzielen. Dieser Wert liegt in der Nähe des theoretischen Maximums, welches sich bei der Annahme der dichtesten Kugelpackung gleichgroßer Kugeln zu etwa 74% errechnen läßt. In den meisten Fällen werden für hydrophile Arzneistoffe jedoch lediglich Einschlußkapazitäten im Bereich zwischen 10 und 55% für die verschiedenen Liposomenherstellungsverfahren zitiert. Eine Ausnahme hierbei stellt lediglich die sogenannte remote oder active loading technique dar (Mayer, L.D., Bally, M.B., Hope, M.J., Cullis, P.R., Biochim. Biophys. Acta 816, 294-302 (1985)), bei der ionisierbare, hydrophile Arzneistoffe über pH Gradienten quantitativ in das Liposomeninnere überführt werden.
Im Hinblick auf die Anwendung solcher Liposomenzubereitungen als Arzneimittel erschien es aus verschiedenen Gründen wünschenswert einen unverkapselten Arzneistoffanteil zu vermeiden. Vor allem im Falle der Verkapselung von toxischen Arzneistoffen (z. B. Cytostatika), die in liposomaler Form oftmals geringere Nebenwirkungen aufweisen, sollte durch die Entfernung des unverkapselten Arzneistoffs die Gesamtbelastung des Organismus minimiert werden.
Bis zum heutigen Tage werden daher bei den Standardverfahren zur Liposomenherstellung Maßnahmen ergriffen, um den unverkapselten, hydrophilen Arzneistoff zu entfernen. Hierzu werden in der Regel gängige physikalische Trennverfahren wie beispielsweise die Zentrifugation, Ausschlußchromatographie (GPC), oder Membranverfahren wie die Dialyse oder Ultrafiltration eingesetzt. All diesen Verfahren ist gemein, daß sie technisch aufwendig sind und darüberhinaus die Eigenschaften der Liposomen drastisch verändern können (New, R.R.C., Preparation of liposomes, In: New, R.R.C. (Hrsgb.), Liposomes: a practical approach, Oxford University Press, New York, 1990, S. 91 ff).
Auf diese Weise lassen sich Liposomensuspensionen herstellen, bei denen unmittelbar nach der Abtrennung ein annähernd 100%-iger Einschluß vorliegt. Aufgrund von Instabilitäten z. B. infolge osmotischer Effekte wird jedoch bereits innerhalb kurzer Zeit eine deutliche Abnahme des eingeschlossenen Anteils festgestellt. Im Falle von Methotrexat (MTX)-haltigen Liposomen, bei denen die Abtrennung des unverkapselten Anteils durch zweimalige Zentrifugation erfolgte, lag die MTX- Freisetzung (6 °C, Lichtausschluß) so beispielsweise bei ca. 0,2%/Tag (Stricker, H., Mentrup, E., Krotz, R., Zeller, W.J., Sturm, V., Wowra, B., Eur. J. Pharm. Biopharm. 37, 175-177 (1991)). Noch drastischere Einschlußverluste wurden für liposomales Didesoxyinosintriphosphat beschrieben, wo die Einschlußverluste in Abhängigkeit von der Lipidzusammensetzung der Liposomen bis zu 60% innerhalb eines Monats (4 °C) betrugen (Betageri, G.V., Drug. Devel. Ind. Pharm. 19, 531-539 (1993)).
Aufgrund dieser Tatsache wurde von verschiedenen Gruppen getestet, ob entsprechende Liposomensuspensionen durch Gefriertrocknung in eine lagerstabile Form überführt werden können. Hierbei wurde versucht durch geeignete Maßnahmen eine vollständige Retention des Einschlusses während der Lyophilisation und der anschließenden Resuspension zu erreichen. Bei diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß ein Erhalt der Liposomenstruktur nur in Gegenwart von Cryoprotektoren (z. B. Saccharose, Trehalose) zu erreichen ist (Crowe, J.H., Crowe, L.M., et al., Biochim. Biophys. Acta 947, 367-384 (1988)).
Bisher ist es jedoch auch in Gegenwart solcher Zusätze nicht gelungen Liposomensuspensionen mit hydrophilen Arzneistoffen dergestalt zu stabilisieren, daß der vor der Lyophilisation bestehende Einschluß (<90%) beibehalten wurde. Die nach der Resuspension erhaltenen Einschlüsse liegen so i.d.R. deutlich unter 60% (Talsma, H., Crommelin, D.J.A., Liposomes as drug delivery systems, Part III: Stabilization, Pharmaceutical Technology International 5, 36-42 (1993)).
Im Zusammenhang mit der Lyophilisation von Liposomen wurde kürzlich ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Liposomen mit hydrophilen Arzneistoffen beschrieben. Bei dieser "dehydration- rehydration-method" genannten Methode (Kirby, C., Gregoriadis, G., Biotechnology 2, 979-984 (1984)), wird eine wäßrige, arzneistoffhaltige Phase mit einer Liposomendispersion vermengt und das Gemisch gefriergetrocknet. Nach Rehydratisierung entsprechender Lyophilisate mit kleinen Resuspensionsmittelmengen werden MLV-Dispersionen mit Einschlußkapazitäten von bis zu 72% erhalten. Die erzielbaren Einschlußkapazitäten sind hierbei jedoch extrem von der Art des zu verkapselnden Arzneistoffs abhängig. So wurde für mit dieser Methode hergestellte Liposomen mit nichtionischen Röntgenkontrastmitteln eine Einschlußkapazität von unter 7% beschrieben (Seltzer, St. E., Gregoriadis, G., Dick, R., Invest. Radiol. 23, 131-138 (1988)).
Im Hinblick auf die Bereitstellung liposomaler Zubereitungen mit hydrophilen Arzneistoffen bestehen noch immer Limitationen hinsichtlich der begrenzten Lagerungsstabilität solcher Zubereitungen. So weisen die entsprechenden Liposomenpräparationen, aus denen der unverkapselte Arzneistoff vor der Einlagerung abgetrennt wurde, Probleme hinsichtlich der Arzneistoffretention ("leakage") auf. Infolge von leakage nimmt so der verkapselte Arzneistoffanteil in der Regel extrem schnell ab. Dieses Problem ließ sich bisher auch nicht durch die gezielte Auswahl der Lipidzusammensetzung der Liposomen verhindern. Auch Versuche zur Stabilisierung des Liposomeneinschlusses hydrophiler Substanzen durch Lyophilisation führten nicht zu dem gewünschten Erfolg.
Mit den erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen stehen nun erstmalig Zubereitungen zur Verfügung, welche bei Verkapselung von hydrophilen Arzneistoffen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen. Darüber hinaus bieten die entsprechenden Formulierungen überraschenderweise weitere pharmazeutische sowie therapeutisch/diagnostische Vorteile.
Die erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen enthalten neben dem verkapselten, hydrophilen (wasserlöslichen) Arzneistoff einen unverkapselten Anteil desselben. Dieser kann zwischen 5 und 95% vorzugsweise jedoch zwischen 30 und 70% der gesamten vorhandenen Arzneistoffmenge liegen. In den erfindungsgemäßen Formulierungen kann auch eine Kombination mehrerer hydrophiler Arzneistoffe vorliegen.
Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen wasserlöslichen Arzneistoffe können beispielsweise Vitamine, Hormone, Antimykotika, Antiallergika, Antiphlogistika, Antihypertensiva, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antiviralia, Anxiolytika, Cytostatika, Immunmodulatoren, Kontrazeptiva, Peptide, Proteine und Sedativa umfassen.
Darüberhinaus können diese auch zur Klasse der Diagnostika gehören. Hierzu gehören neben den Röntgenkontrastmitteln wie beispielsweise Iotrolan, Iopromid, 3-Carbamoyl-5-[N-hydroxyethyl)- acetamido]-2,4,6-triiod-benzoesäure-[(1RS,2SR)-2,3-dihydroxy-1-hydro-xymethylpropyl]-amid, 5-Hydroxyacetamido-2,4,6-triiod-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-meth-yl-propyl)-(2-hydroxy-ethyl)- diamid, Iodixanol, Iohexol, Iopamidol, Iosimid oder Metrizamid auch die NMR-Kontrastmittel wie beispielsweise der Gadolinium-Komplex der Ethoxybenzyldiethylentriaminpentaessigsäure, das Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-BOPTA und Mn-DPDP (US-A -4,957,399, US-A 5,021,236 und Schuhmann-Giampieri, G., Inv. Radiol 28, 1993 in press).
Die bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen eingesetzten hydrophilen Arzneistoffe zeichnen sich in der Regel durch eine sehr rasche renale Elimination sowie gute Verträglichkeit aus. Bei den hier eingesetzten Arzneimitteln kann es sich auch um radioaktiv markierte Verbindungen handeln.
Die wäßrige Phase kann darüber hinaus die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe wie beispielsweise Puffersubstanzen, isotonisierende Zusätze, Cryoprotektoren oder auch wasserlösliche Polymere wie Dextran oder konservierende Zusätze enthalten.
Die bei den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten Lipidbestandteile sind in der Literatur allgemein beschrieben. In der Regel handelt es sich hierbei um Phospholipide wie beispielsweise Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Phosphatidylinositol oder Sphingolipide. Darüberhinaus können als weitere Bestandteile Sterole wie beispielsweise Cholesterol oder auch andere Komponenten wie Fettsäuren (z. B. Stearinsäure, Palmitinsäure), Dicetylphosphat oder Cholesterolhemisuccinat eingesetzt werden. Bei Verwendung von amphiphilen Substanzen wie beispielsweise Hexadecylpoly(3)glycerol, Dialkylpoly(7)glycerol-ether und Alkylglucosiden werden sogenannte Niosomen, d. h. Liposomen aus nicht-ionogenen Vesikelbildnern erhalten. Darüber hinaus kann die Liposomenmembran auch konservierende Zusätze wie beispielsweise Tocopherol als Antioxidans enthalten.
Ferner kann die Liposomenmembran auch Bestandteile enthalten, welche das Verteilungsverhalten der Liposomen im Blut modifizieren. Hierzu gehören z. B. PEGylierte Derivate des Phosphatidyl­ ethanolamins (z. B. DSPE-PEG), Lipide wie beispielsweise GM 1 oder Konjugate aus Zuckern und hydrophoben Komponenten wie beispielsweise Palmitin- oder Stearinsäureester des Dextrans. Darüberhinaus können entsprechende Liposomen auch mit Bestandteilen versehen sein, welche das Verteilungsverhalten im Körper gezielt beeinflussen. Hierzu sind die sogenannten homing devices wie beispielsweise Antikörper zu rechnen. Zusätzlich hierzu können auch andere Komponenten wie beispielsweise Enzyme oder modifizierte Arzneistoffe (z. B. Prodrugs) Bestandteile der Liposomenzubereitung sein.
Die erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen können beispielsweise mit den in der Literatur beschriebenen gängigen Herstellungsverfahren (z. B. Rubas, W., Schreier, H. oder New, R.R.C. - s. o.) produziert werden. Im Hinblick auf die Tatsache, daß in der Regel Einschlüsse zwischen 30 und 70% des hydrophilen Arzneistoffs angestrebt werden, werden vorzugsweise solche Methoden verwendet, bei denen große unilamellare Liposomen (LUV) oder multilamellare Liposomen (MLV) erhalten werden. Erfindungsgemäß wird nach der Herstellung der Liposomensuspension auf eine vollständige Entfernung des unverkapselten Arzneistoffs verzichtet. In einigen, begründeten Fällen kann jedoch auch eine partielle Aufkonzentrierung der Liposomensuspension durch Entfernung eines Teils des unverkapselten Arzneistoffs erfolgen. Dabei finden die dem Fachmann bekannten Trennverfahren Anwendung. Die hierbei erhaltenen Liposomensuspensionen können direkt oder nach Zusatz von Hilfsstoffen gelagert bzw. zunächst weiterverarbeitet (z. B. Lyophilisation oder Sprühtrocknung) werden.
Die erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen mit hydrophilen Arzneistoffen sind hinsichtlich der Retention der verkapselten Komponente bei Kühlschranklagerung über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten vorzugsweise jedoch mehr als 6 Monaten stabil. In besonders geeigneten Fällen sind mit entsprechenden Formulierungen auch bei erhöhten Temperaturen (zum Beispiel Raumtemperatur) entsprechende Haltbarkeiten zu erzielen. Alternativ können die erfindungsgemäßen Liposomensuspensionen auch bei niedrigeren Temperaturen (< 0°C) gelagert werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen weisen somit gegenüber den bisher bekannten Zubereitungen eine extrem erhöhte Lagerungsstabilität bei gleichzeitig stark verringertem Herstellungsaufwand (Abtrennung des unverkapselten Anteils entfällt) auf. Die verbesserte Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen läßt erstmals eine kommerzielle Anwendung solcher Liposomenformulierungen möglich erscheinen.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß erfindungsgemäße Liposomenformulierungen mit einem unverkapselten Arzneistoffanteil auch eine sehr hohe Plasmastabilität (in-vitro) aufweisen, die sich auch bei den in-vivo Daten entsprechender Formulierungen widerspiegelt.
Weiterhin konnte festgestellt werden, daß durch die Nicht-Abtrennung des Arzneistoffs bei den erfindungsgemäßen Formulierungen ein nachträglicher Zusatz von isotonisierenden Zusätzen (z. B. NaCl) zur Einstellung des osmotischen Drucks oftmals entfallen kann. Dies stellt eine weitere Verringerung des Herstellungsaufwands sowie eine Minimierung der Gefahr der negativen Beeinflussung der Liposomenqualität (zum Beispiel Vesikelgröße und Einschluß) durch entsprechende Fremdzusätze dar.
Im Hinblick auf die medizinische Anwendung direkt eingelagerter, erfindungsgemäßer Formulierungen ist ferner die Tatsache vorteilhaft, daß diese auch als gebrauchsfertige Suspensionen (ready-to-use) bereitgestellt werden können.
Ein weiterer Aspekt erfindungsgemäßer Formulierungen ist der Befund, daß diese direkt lyophilisiert werden können. Dabei werden makroskopisch einheitliche Lyophilisate mit sehr guten Resuspensionseigenschaften erhalten. Die einheitliche Struktur der Lyophilisate sowie deren Resuspensionsverhalten sind hierbei auf die Wirkung des unverkapselten Arzneistoffs zurückzuführen, der beispielsweise die Funktion eines Gerüstbildners ausüben kann. In besonderen Fällen kann die entsprechende Komponente darüberhinaus direkt cryoprotektiv wirken, was in Abhängigkeit von den Konzentrationsverhältnissen zu einer teilweisen oder vollständigen Erhaltung der Liposomenstruktur während der Lyophilisation führen kann.
Die nach Resuspension mit der ursprünglichen Menge wäßriger Phase erhaltenen Liposomen weisen auch in Abwesenheit von klassischen Cryoprotektoren (z. B. Sorbitol, Trehalose) Einschlüsse auf, die denen in der Ausgangszubereitung entsprechen. Die so hergestellten Lyophilisate sind über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten, vorzugsweise jedoch mehr als 6 Monaten, bei Kühlschranklagerung stabil.
Ein weiterer Aspekt der erfindungsgemäßen Zubereitungen mit unverkapseltem Arzneistoffanteil ist die Tatsache, daß das Vorhandensein nicht-verkapselten Materials auch einige therapeutische bzw. diagnostische Vorteile birgt.
So kann der freie Arzneistoffanteil sofort nach Applikation entsprechender Zubereitungen wirksam werden und dabei beispielsweise als Initialdosis dienen. Dies ist vor allem bei sogenannten sustained- release Systemen interessant, bei denen durch eine solche Initialdosis äußerst schnell therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht werden können, die danach durch den anschließend langsam freisetzenden, verkapselten Arzneistoffanteil aufrechterhalten werden.
Auch im Hinblick auf diagnostische Anwendungen ist dieser freie Arzneistoffanteil sehr nützlich, um so z. B. über das unterschiedliche Verteilungsverhalten des freien und unverkapselten Anteils Aussagen über den Zustand von Geweben treffen zu können.
Bei der CT-Diagnostik von Lebertumoren erfolgt so unmittelbar nach der Applikation zunächst eine Dichteanhebung des gesunden Lebergewebes infolge des unverkapselten Anteils, der rasch eliminiert wird. Durch die gleichzeitige sukzessive Anreicherung des liposomalen Kontrastmittels (Kupffer Zellen) wird der Dichteverlust dann überkompensiert, wodurch eine länger anhaltende hohe Dichteanhebung erzielt wird.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen mit unverkapseltem Arzneistoffanteil aufgrund ihrer hohen Arzneistoffretention bei der Lagerung erstmals die Möglichkeit eröffnen, liposomale Zubereitungen mit hydrophilen Arzneistoffen für entsprechende Anwendungen zu entwickeln. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können zum einen direkt nach Herstellung eingelagert werden, ohne daß der unverkapselte Anteil vorher ganz abgetrennt wurde. Alternativ dazu können diese Formulierungen beispielsweise durch Lyophilisation weiterverarbeitet werden. Die zur Herstellung erfindungsgemäßer Liposomenzubereitungen verwendeten Verfahren bzw. Verfahrensschritte sind allesamt den in der Liposomentechnologie weithin bekannten Standardmethoden zuzurechnen.
Ein weiterer besonderer Aspekt der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist die Tatsache, daß bei diesen auf eine Zugabe von Zusätzen oftmals verzichtet werden kann. Dasselbe gilt für cryoprotektive Zusätze, die im Falle der weiteren Lyophilisation entsprechender Zubereitungen in den meisten Fällen Verwendung finden.
Die nach Lyophilisation von erfindungsgemäßen Liposomenzubereitungen erhaltenen Lyophilisate sind in der Regel makroskopisch einheitlich und lassen sich leicht resuspendieren. Darüberhinaus weisen die rekonstituierten Liposomensuspensionen Einschlüsse auf, die größer/gleich denen in den Ausgangssuspensionen sind.
Erfindungsgemäße Liposomenpräparationen, die entweder durch direkte Herstellung oder nach Rekonstitution von beispielsweise gefrier- oder sprühgetrockneten Produkten erhalten werden, weisen zusätzlich in den meisten Fällen eine hohe Plasmastabilität in-vitro und in-vivo auf.
Ein besonderer Aspekt erfindungsgemäßer Liposomensuspensionen liegt darüber hinaus in deren besonderen therapeutisch/diagnostischen Eigenschaften sowie Anwendungsmöglichkeiten. Dies gilt insbesondere für sogenannte sustained-release Systeme, bei denen der unverkapselte Anteil als Initialdosis wirksam werden kann. Bei Anwendungen in der Bildgebung kann man ferner mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen aufgrund des unterschiedlichen Verteilungsverhaltens des freien und verkapselten Wirkstoffanteils zusätzliche diagnostisch relevante Befunde erheben.
Ausführungsbeispiele:
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie der Eigenschaften und Anwendungen der nach diesem Verfahren hergestellten Produkte.
Die hierbei verwendeten Abkürzungen sind nachfolgend definiert:
CH Cholesterol, Cholesterol gepulvert, Fa. Merck, Darmstadt
FEA Röntgenfluoreszenzspektroskopie
PCS Photonenkorrelationsspektroskopie, Verfahren zur Messung von Teilchengrößen unter 1 µm (Gerät: Nicomp 370)
SPC Sojaphosphatidylcholin, Lipoid S 100, Fa. Lipoid KG, Ludwigshafen
SPG Sojaphosphatidylglycerol, Lipoid SPG, Fa. Lipoid KG
SS Sterinsäure, Fluka, CH-Buchs
Beispiel 1: Lagerungsstabilität erfindungsgemäßer Liposomenformulierungen
Drei Liposomenansätze werden mit einer Standardextrusionmethode in Kombination mit 3 freeze- thaw Zyklen nach vorheriger Filmbildung hergestellt. Hierbei werden als Lipide SPC, CH und SPG im molaren Verhältnis 6 : 3 : 1 in einer Gesamtkonzentration von 150 mg/g eingesetzt. Als wäßrige Phase wird eine Lösung des nichtionischen, iodhaltigen Röntgenkontrastmittels Iopromid in 20 mM Tris- Puffer (pH = 7,5) eingesetzt, wobei die Iodkonzentration 100 mg/g beträgt. Nach Dispersion des Lipidfilms mit der wäßrigen Phase wird die Liposomendispersion jeweils 5 mal sequentiell über jeweils zwei Polycarbonatmembranen absteigender Porengröße gegeben (5,0/1,0,/0,4/ 3 × freeze-thaw/ 0,2 und 0,1 µm), wobei die drei freeze-thaw Zyklen (Einfrieren in Methanol-Trockeneis und anschließendes Auftauen im Wasserbad) nach den Passagen durch die 0,4 µm Membranen erfolgt. Die fertigen Liposomensuspensionen werden direkt nach Herstellung hinsichtlich Einschluß, pH-Wert und Größe charakterisiert und anschließend ohne Abtrennung des unverkapselten Arzneistoffs im Kühlschrank eingelagert.
Die jeweiligen Eigenschaften der drei Liposomenansätze zu Beginn der Lagerung sowie nach 3 bzw. 7 Monaten Kühlschranklagerung sind nachfolgend als Mittelwerte aufgelistet.
Startwerte: (n=3)
Einschluß: 40,2 ± 1,1%
Mittlerer Durchmesser: 104 ± 5 nm
pH-Wert: 7,2 ± 0,1
3 Monatswerte: @ Einschluß: 39,8 ± 1,2%
Mittlerer Durchmesser: 109 ± 7 nm
pH-Wert: 7,2 ± 0,1
7 Monatswerte: @ Einschluß: 41,4 ± 0,4%
Mittlerer Durchmesser: 123 ± 9 nm
pH-Wert: 7,2 ± 0,1
Beispiel 2: Lyophilisation erfindungsgemäßer Liposomenzubereitungen
Iopromid-haltige Liposomen der Lipidzusammensetzung SPC/CH/SS 4 : 5 : 1 (molar) werden mit der Ethanolevaporationsmethode hergestellt (Krause, W., Sachse, A., Wagner, S., Kollenkirchen, U., Rößling, G., Invest. Radiol. 26, S172-S174 (1991)) und anschließend ohne Abtrennung des unverkapselten Arzneistoffs in Portionen von ca. 20 ml in 50 ml Infusionsflaschen direkt lyophilisiert (Einfrieren - 45 °C, 5 h und Trocknen bei ca. 50 Pa, 65 h - GT 4, Leybold).
Hierbei werden kompakte Lyophilisatkuchen erhalten, die gute Resuspensionseigenschaften aufwiesen. Nach Resuspension mit ca. 3 ml 135 mM Mannitollösung pro g Lyophilisat (Trockengewicht) wird eine Liposomensuspension mit den nachfolgend aufgelisteten Eigenschaften erhalten.
Ansatz A1: (n=3)
Gesamtiodgehalt: 91,9 ± 4,1 mg/g
Einschluß: 36,5 ± 1,0%
Mittlerer Durchmesser: 601 ± 13 nm
Osmolalität: 507 ± 22 mOsm/kg
pH-Wert: 6,6 ± 0.1
Nach 6-monatiger Lagerung im Kühlschrank werden die folgenden Werte nach identischer Resuspension ermittelt:
Gesamtiodgehalt:
93,3 ± 1,1 mg/g
Einschluß: 39,6 ± 3,7%
Mittlerer Durchmesser: 581 ± 33 nm
Osmolalität: 493 ± 7 mOsm/kg
pH-Wert: 6,6 ± 0,1
Beispiel 3: Plasmastabilität von erfindungsgemäßen Liposomenformulierungen
Liposomenlyophilisate werden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt und suspendiert. Anschließend wurden Teile der so erhaltenen Liposomensuspensionen mit Kaninchenplasma vermengt, wobei eine Iodkonzentration von ca. 5 mg/ml eingestellt wird. Jeweils 1 ml dieses Plasmas werden anschließend in einer Dianorm-Gleichgewichtsdialyseapparatur (Dianorm, Heidelberg) gegen 20 mM Tris-Puffer (pH = 7,5) durch Dialysemembranen mit einem cutoff von 5000 Da (Dianorm) dialysiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden Proben aus der Retentat (Plasma) und Permeatseite (Puffer) entnommen und der Iodgehalt mittels Röntgenfluoreszenzspektroskopie (FEA - Kauman, L., Deconninck, F. et al., Invest. Radiol. 11, 210-215 (1976)) bestimmt. Hieraus läßt sich die leakage des Arzneistoffs zu den verschiedenen Zeitpunkten errechnen.
Während der ersten 4 Stunden wird eine leakage von etwa 5% im Kaninchenplasma festgestellt. Nach 24 h beträgt die leakage lediglich 9%, was die extreme Plasmastabilität dieser Liposomen belegt.
Beispiel 4: Organverteilung (Ratte) erfindungsgemäßer Liposomenformulierungen
Eine Liposomenformulierung wird entsprechend Beispiel 1 hergestellt, wobei abweichend von diesem Beispiel die eingesetzte Lipidkonzentration lediglich 100 mg/g beträgt. Darüber hinaus wird hier lediglich 5 mal über 5,0 und 1,0 µm Polycarbonatmembranen extrudiert und anschließend drei freeze- thaw Zyklen durchgeführt. Daran schließt sich eine nochmalige Extrusion über 0,4 µm Membranen (10 Passagen) an. Die so erhaltenen Liposomen weisen einen Gesamtiodgehalt von 81,6 mg/ml, einen Einschluß von 32,0%, eine Osmolalität von 263 mOsm/kg und einen mittleren Durchmesser von 162 nm auf.
Die Liposomen werden in einer Dosis von 250 mg Gesamtiod/kg in jeweils 5 männliche Ratten (Gewicht: 390-425 g) injiziert und die Tiere 1 h nach der Injektion getötet. Anschließend werden Leber, Milz, Lunge, Nieren und Blut entnommen und deren Iodgehalt mittels FEA bestimmt.
Bemerkenswert ist der mit etwa 27% der Gesamtdosis bestimmte Gehalt im Blut zu diesem Zeitpunkt, der die große Plasmastabilität dieser Zubereitung widerspiegelt.
Der unverkapselte Anteil ist zu diesem Zeitpunkt schon zu einem Großteil ausgeschieden.
Beispiel 5: Leberanreicherung (Ratte) erfindungsgemäßer Liposomenformulierungen
Eine gemäß Beispiel 2 hergestellte resuspendierte Liposomensuspension wird in einer Dosis von 100, 300 und 1000 mg Gesamtiod/kg KGW an weiblichen Ratten (Gewicht: ca. 200 g) injiziert und die Dichteanhebung in der Leber (ΔHU) mit Hilfe eines Computertomographen (Somatom Plus, Siemens; 120 kV, 250 mA, 2 * ·1 s, 2 mm Schichtdicke) über einen Zeitraum von 90 min erfaßt. Die erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.
Tabelle 1
Relative Dichteanhebung (HU) in der Rattenleber nach Liposomengabe
Wie der Tabelle zu entnehmen, findet schon zu sehr frühen Zeitpunkten eine Dichteanhebung in der Leber statt, die zunächst vor allem auf den freien Anteil des Kontrastmittels zurückzuführen ist. Zu späteren Zeitpunkten (< 15 min) überwiegt dann die Dichteanhebung durch den liposomal verkapselten Anteil, infolge der Aufnahme der Liposomen in die Kupfferzellen.

Claims (14)

1. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomen­ suspensionen, dadurch gekennzeichnet, daß der in den Liposomen zu verkapselnde Wirkstoff so dosiert ist, daß 5 bis 95 Gewichtsprozent des Wirkstoffes in unverkapselter Form vorliegen.
2. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomen­ suspensionen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in den Liposomen zu verkapselnde Wirkstoff so dosiert ist, daß 30 bis 70 Gewichtsprozent des Wirkstoffes in unverkapselter Form vorliegen.
3. Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomen­ suspensionen gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der unverkapselte Wirkstoff nicht abgetrennt wird.
4. Liposomensuspensionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 bis 3 hergestellt wurden.
5. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie hydrophile Kontrastmittel enthalten.
6. Liposomensuspension gemäß Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Röntgenkontrastmittel vom Typ der Triiodbenzoesäure enthalten.
7. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Iopromid enthalten.
8. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3- Carbamoyl-5-[N-(2hydroxy-ethyl)-acetamido]-2,4,6-triiod-benzoesäure--[(1RS,2RS)-2,3- dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl]-amid enthalten.
9. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Hydroxyacetamido-2,4,6-triiod-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-meth-yl-propyl)-(2- hydroxyethyl)-diamid enthalten.
10. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Iotrolan enthalten.
11. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie NMR- Kontrastmittel enthalten.
12. Liposomensuspensionen gemäß Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Gadolinium-Komplex der Ethoxybenzyldiethylentriaminpentaessigsäure enthalten.
13. Liposomensuspensionen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Kombination mehrerer hydrophiler Arzneistoffe enthalten.
14. Liposomensuspensionen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als sustained release system eingesetzt werden.
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JP7515393A JPH09505821A (ja) 1993-12-02 1994-11-30 親水性活性物質を含むリポソーム懸濁薬剤の安定性を向上する方法
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996004890A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 University Of Strathclyde Vesicle formulation
DE4430592A1 (de) * 1994-08-20 1996-02-22 Max Delbrueck Centrum Liposomale Zubereitung, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO1997004811A3 (de) * 1995-08-01 1997-08-07 Schering Ag Verwendung von liposomalen zubereitungen in der indirekten mrt-lymphographie
WO2001032139A3 (en) * 1999-11-05 2001-12-13 Seed Capital Investment 2 Sci Method for the formulation of substances having a low water-solubility and lipophilicity and formulation thus obtained

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0806969A2 (de) * 1995-02-09 1997-11-19 Schering Aktiengesellschaft Kontrastmittelhaltige liposomen für die darstellung des intravasalraumes
US7713517B2 (en) 2004-04-21 2010-05-11 Marval Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing contrast in imaging
US8357351B2 (en) 2004-04-21 2013-01-22 Ananth Annapragada Nano-scale contrast agents and methods of use
US20050255154A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
JPWO2006009022A1 (ja) * 2004-07-21 2008-05-01 コニカミノルタエムジー株式会社 リポソーム含有ｘ線造影剤およびその製造方法
RU2385711C2 (ru) * 2005-03-21 2010-04-10 Лайфкэр Инновейшнз Пвт. Лтд. Многослойная везикулярная композиция
JP5846711B2 (ja) * 2005-06-09 2016-01-20 メダ アーベー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
SI1919450T1 (sl) * 2005-09-01 2014-10-30 Meda Ab Liposomski sestavek, ki vsebuje antihistaminik in kortikosteroid, in njegova uporaba za izdelavo zdravila za zdravljenje rinitisa in sorodnih motenj
CN104274840A (zh) * 2007-12-05 2015-01-14 马维尔生物科学公司 纳米级对比剂和使用方法
AU2009257279A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Marval Biosciences, Inc. Imaging of atherosclerotic plaques using liposomal imaging agents
DK2773325T3 (en) * 2011-11-04 2019-01-14 Enceladus Pharmaceuticals B V LIPOSOMAL CORTICOSTEROIDS FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS BY HUMANS
ES2877084T3 (es) 2013-02-01 2021-11-16 Zoneone Pharma Inc Carga remota de fármacos poco solubles en agua en liposomas
US20160120806A1 (en) * 2014-04-08 2016-05-05 Aradigm Corporation Nanocrystals formed in a microenvironment
JP2017510662A (ja) 2014-04-08 2017-04-13 アラダイム コーポレーション 非結核性抗酸菌に対する活性を有するリポソームシプロフロキサシン製剤
US9968555B2 (en) * 2014-04-08 2018-05-15 Aradigm Corporation Liposomal formulations that form drug nanocrystals after freeze-thaw
AU2015301234A1 (en) 2014-08-04 2017-06-15 Zoneone Pharma, Inc. Remote loading of sparingly water-soluble drugs into lipid vesicles
IL264842B (en) * 2016-08-18 2022-08-01 Troy Bremer Delivery of urea to cells of the macula and retina using liposome constructs
JP2023549170A (ja) * 2020-11-03 2023-11-22 ヴェセロン， インコーポレイテッド 担体を使用する治療薬の標的化送達のための組成物および方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2416008A1 (fr) * 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4857319A (en) * 1985-01-11 1989-08-15 The Regents Of The University Of California Method for preserving liposomes
GB8727590D0 (en) * 1987-11-25 1987-12-31 Fisons Plc Formulation
JP2792702B2 (ja) * 1988-10-05 1998-09-03 ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
DE3934656A1 (de) * 1989-10-13 1991-04-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen
WO1993020802A1 (en) * 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996004890A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 University Of Strathclyde Vesicle formulation
US5869091A (en) * 1994-08-10 1999-02-09 University Of Strathclyde Vesicle formulation
DE4430592A1 (de) * 1994-08-20 1996-02-22 Max Delbrueck Centrum Liposomale Zubereitung, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6399094B1 (en) 1994-08-20 2002-06-04 Martin Brandl Unilamellar liposomal preparations with high active substance content
WO1997004811A3 (de) * 1995-08-01 1997-08-07 Schering Ag Verwendung von liposomalen zubereitungen in der indirekten mrt-lymphographie
WO2001032139A3 (en) * 1999-11-05 2001-12-13 Seed Capital Investment 2 Sci Method for the formulation of substances having a low water-solubility and lipophilicity and formulation thus obtained

Also Published As

Publication number Publication date
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EP0731689A1 (de) 1996-09-18
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