MX2007015285A

MX2007015285A - Imidazo-y triazolopiridinas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo i.

Info

Publication number: MX2007015285A
Application number: MX2007015285A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey A Robl; Christopher B Cooper; Lawrence G Hamann; James J Li; Haixia Wang; Zheming Ruan; Li Jun
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-02-22
Also published as: PE20070164A1; TW200716111A; CA2611529A1; NZ563457A; SI1888582T1; JP4994368B2; JP2008543776A; HK1112463A1; NO20076055L; BRPI0611773A2; AR054385A1; US7579360B2; DE602006018135D1; IL187812A; EP1888582B1; US8148396B2; EA200800006A1; KR20080019276A; ATE487717T1; US20060287357A1

Abstract

Se proporcionan los nuevos compuestos que son inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I. Los inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I son utiles en el tratamiento, prevencion o retardo de la progresion de enfermedades que requieren terapia con inhibidor de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I. Estos nuevos compuestos tienen la estructura: (ver formula (I)) o los estereoisomeros o profarmacos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde W, L, R3, R3a, R3b y R4 son como se definen en la presente.

Description

?MIDAZO- Y TRIAZOLOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE 11-BETA- HIDROXIESTEROIDE-DESHIDROGENASA TIPO I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona esteroide cortisol es un regulador clave de muchos procesos fisiológicos. No obstante, un exceso de cortisol, como ocurre en la enfermedad de Cushing, provoca anormalidades metabólicas severas que incluyen: diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, obesidad y osteoporosis. Muchos pacientes con esas enfermedades, no obstante, no muestran incremento significativo en los niveles plasmáticos de cortisol. Además del cortisol plasmático, los tejidos individuales pueden regular su tono de glucocorticoide vía la conversión in situ de la cortisona inactiva a la hormona activa cortisol. Por supuesto, la concentración plasmática normalmente alta de la cortisona proporciona un suministro rápido del precursor para la conversión a cortisol vía la enzima intracelular 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I (llbeta-HSDl) . La llbeta-HSDl es un miembro de la superfamilia de enzimas deshidrogenadas de cadena corta. Al catalizar la conversión de la cortisona a cortisol, llbeta-HSDl controla el tono de glucocorticoide intracelular de acuerdo a su expresión y niveles de actividad. De esta manera, llbeta-HSDl puede determinar el estado metabólico completo del órgano. llbeta-HSDl es expresado a altos niveles en el No. Ref.: 187916 hígado y a menos niveles en muchos tejidos metabólicamente activos que incluyen el tejido adiposo, el sistema nervioso central, el páncreas y la pituitaria. Tomado el ejemplo del hígado, se predice que los altos niveles de actividad de llbeta-HSDl estimularán las gluconeogénesis y la producción general de glucosa. De manera contraria, la reducción de la actividad de llbeta-HSDl subregulará la gluconeogénesis dando como resultado menores niveles plasmáticos de glucosa. Diversos estudios han sido conducidos, los cuales apoyan esta hipótesis. Por ejemplo, los ratones transgénicos que expresan dos veces el nivel normal de llbeta-HSDl únicamente en el tejido adiposo muestran obesidad abdominal, hiperglucemia, y resistencia a la insulina (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science 294:2166-2170 (2001). De manera contraria, cuando el gen de la llbeta-HSDl es suprimido por la recombinación homologa, los ratones resultantes son resistentes a la obesidad inducida por la dieta y la desregulación acompañante del metabolismo de la glucosa (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in llß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 -Deficient Mice. Diabetes 53: 931-938 (2004). Además, el tratamiento de los modelos genéticos en ratón de la obesidad y la diabetes (ratones ob/ob, db/db y KKAy) con un inhibidor específico de llbeta-HSDl, provoca una disminución en la producción de glucosa desde el hígado, y un incremento general en la sensibilidad a la insulina (P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Oh an, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of llß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuling Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)). Además, los inhibidores de llbeta-HSDl han mostrado que son efectivos en el tratamiento del síndrome metabólico y la ateroesclerosis en ratones alimentados con alta cantidad de grasa (Hermanowoki-Vosetka et . al., J. Eg. Med. , 2002, 202(4), 517-527). Con base en parte en estos estudios, se cree que el control local de los niveles de cortisol es importante en las enfermedades metabólicas en estos sistemas modelo. Además, los resultados de esos estudios también sugieren que la inhibición de llbeta-HSDl será una estrategia viable para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes tipo 2, obesidad y el síndrome metabólico. Prestando apoyo adicional a esta idea, están los resultados de una serie de estudios clínicos preliminares. Por ejemplo, varios reportes han mostrado que el tejido adiposo proveniente de individuos obesos tienen niveles elevados de actividad de llbeta-HSDl. Además, los estudios con carbenoxolona, un producto natural derivado del orozuz que inhibe la llbeta-HSDl y la llbeta-HSD2 (convierte el cortisol en cortisona en el riñon) han mostrado resultados promisorios. Un estudio cruzado controlado por placebo, en doble ciego, de siete días, con carbenoxolona en individuos con leve sobrepeso con diabetes tipo 2, mostró que los pacientes tratados con el inhibidor, pero no el grupo placebo, mostraron una disminución en la producción hepática de glucosa (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin . Endocxínol . Metab . 88: 285-291 (2003)). Esta observación es consistente con la inhibición de llbeta-HSDl en el hígado. Los resultados de estos estudios preclínicos y clínicos tempranos, apoyan fuertemente el concepto de que el tratamiento con un inhibidor potente y selectivo de un llbeta-HSDl será una terapia eficaz en pacientes afectados con diabetes tipo 2, obesidad y el síndrome metabólico. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, son proporcionados los compuestos arílicos y heteroarílicos y compuestos relacionados, que tienen la estructura general de la fórmula I : (i) , en donde W, L, R3, R3a, R3b y R son como se definen más adelante. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide- deshidrogenasa tipo I. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con la 11-beta- hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, tales como la diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus condiciones componentes, enfermedades inflamatorias y otros trastornos. Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide- deshidrogenasa tipo I, que pueden ser prevenidas, inhibidos o tratados de acuerdo a la presente invención incluyen, pero no están limitados a, diabetes, hiperglucemia, tolerancia deteriorada hacia la glucosa; resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, sanado retardado de heridas ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente) , función cardiaca anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de los lípidos, deterioro cognoscitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como, artritis reumatoide y osteoartritis . Los inhibidores de la llbeta-HSDl son también descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense No. de serie, todavía no asignado, titulada "Inhibidores bicíclicos de la llbeta-hidroxiesteroides-deshidrogenada tipo 1", que tiene la misma cesionaria que la presente invención y presentada concomitantemente con la presente. La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, las composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y los métodos de uso de tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Además, de acuerdo con la presente invención, es proporcionado un método para la prevención, inhibición, o tratamiento de la progresión o el inicio de las enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, tal corao se define anteriormente y posteriormente en la presente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I es administrada a un mamífero, por ejemplo a un humano, un paciente humano en necesidad del tratamiento . Los compuestos de la invención pueden ser utilizados solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más de otros agentes. Además, la presente invención proporciona un método para prevenir, inhibir o tratar las enfermedades como son definidas anteriormente y posteriormente en la presente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula I y otro compuesto más de la fórmula I y/o al menos otro tipo de agente terapéutico, es administrado a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de tal tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención son proporcionados los compuestos de la fórmula I (D los enantiómeros, los diastereoisómeros, solvatos, sales o profármacos de los mismos en donde: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Ri, RXa, R?b, Ríe y Ric Rií Riar Ribr Ric y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R?a, R?b, y R?c; o alternativamente cualesquiera dos de Ri, R?a, Rib y R?c pueden ser tomados conjuntamente para formar un arilo fusionado, heteroarilo, anillo de heterociclilo o anillo de espiro-heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, S02, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2c R2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2a0CR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aC0, C0NR5CR2aR2 , CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02, con la condición de que L no sea un enlace cuando W es fenilo, R2 R2a> R2b y 2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o alternativamente cualesquiera dos de R2, R2a, R2b, y R2c pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halógeno o anillo de heterociclilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, 7a, R?b, y R?c; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SRß, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S0R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2 , 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, ~SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; Rs, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, C02R2a, S02NR2R2a, o S02R2a R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y Rc; y R7, R7a, Rb, y Ríe. en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol . En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales W es arilo, el cual se puede opcionalmente sustituir con Ri, Ria, R?b, R?c y Rid- En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales W es fenilo, el cual se puede opcionalmente sustituir con Ri, Rla, Rlb, Rlc y Rld. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo todos los cuales pueden opcionalmente sustituirse con Ri, R?a, R?b, R?c y R?d; Ri/ Ría/ ib/ íe y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, Rvb, y R?c; L es un enlace, O, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, 0CR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b o C0NR5CR2aR2b; R2 ?a/ R?b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; 3/ 3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C0R2a, -C0NR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2 , 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORd, -SRß, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y R7c; o R es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRe, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR6S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y Rc; o R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a o C02R2a; Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; y R7, R7a, R7b, y R7c en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rí f R?a, R?b, R?c y Rid' Ri/ Ría Rib íe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a/ -CONR2R2a, -S02NR2R2a/ -SOR2a, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, hett-±roarilo o heterociclilo, en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb y Rc; L es un enlace , 0 , S , SO , S02 , NR2 , CR2R2a CR2R2aCR2bR2c , OCR2R2a , CR2R2a 3 , SCR2R2a , CR2R2aS , CR2R2a0CR2bR2c , CR2R2aSCR2bR2c , CR2R2aS02CR2bR2c o S02NR2CR2aR2b ; R2 R2a/ 2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; 3 R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -C0NR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituido con R , R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2 , 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SRe, -0C0R5, -CN, -C0R6, -C02R6/ ~C02H, -OCONR2R2a/ -CONR2R2a/ -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y Rc; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRß, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R5, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCORe, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b, y R7c; R?, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; y R7, R7a, R7b, y R7C/ en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rlf Rla, Rlb, Rlc y Rld; i/ Ría/ Rib/ Ríe y id son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a/ -C0NR2R2a/ -S02NR2R2a/ alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, L es un enlace, 0, S, SO, S02, CR2R2a/ OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2/ R?a/ R?b y 2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3/ R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a/ -CONR2R2a/ -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2 , 2 , 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -C0R6, -C02R6/ -C02H, -OCONR2Ra, -CONR2Ra, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SRd, -OCORß, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a; -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R , Ra, Rb, y R7c; y R7, R7a, R7b/ y R7c/ en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloálquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Ri, R?a, Rib, Ríc y R?d; Ri/ Ría Rib/ Ríe y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a/ alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y R7c L es un enlace, O, S, SO, S02, CR2R2a/ OCR2R2a, CR2R2aO , S02NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c ; R2/ R2a/ Rib y R?c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3; R3a y 3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a/ alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, , -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02Re/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRe, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRß, -CN, -COR6, -C02R6 -CO2H, -CONR2R2a/ -S0R6/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y Rc; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c y R7, R7a, R7b, y R7c en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, R?a, Rib, R?c y R?¡; Ri, R?a, Rib, Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; L es un enlace, 0, S, SO, S02, CR2R2a/ OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2/ R?a/ R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R4 es biciclo [2 , 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -COR6, -C0Re/ -C02H, -C0NR2R2a/ -S02Re/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRe, -CN, -C0R6, -C02R6/ -C02H, -CONR2R2a, -S02Re/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b, y R7c; y R7, R7a, R7b, y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es arilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, Rla, R?b Ríe y Rld; Ri, R?a, Rib, Ríe y Rid son hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N0 , alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c; L es un enlace, 0, S, CR2R2a/ OCR2R2a/ CR2R2aO o CR2R2aOCR2bR2c ; R2/ 2a/ R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2 , 2, 1] heptilo, los cuales puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7C; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SR6, -CN, -CORe, -C02R6/ -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7C/" R?, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b/ y 7c en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales: W es fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, R?a, Rib, R?c y Rid Ri/ Ría/ Rib/ Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O, S, SCH2, OCH2, CH20 o CH20CH2; 3/ R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo 0 heterociclilo; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2 , 1] heptilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRd, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R?, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b, y R7c/ en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -NO2, o -CN. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula 1 son aquellos en los cuales L es O. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales R4 es biciclo [2, 2 , 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6/ -COR6, -C02R6/ -C02H, -OCONR2R2a/ -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA: (IA) en donde : L se selecciona de O, S, 0CH2, CH20CH2 y S02NHCH2; y R3, R3a y R3b son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF3, 0CF3, alquilo o alcoxilo. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA en la cual : i/ ía/ Rib/ Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O; R3/ R3a y R3b son independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno; y R4 es biciclo [2, 2 , 2 ] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, OCORß, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo; y R6 es alquilo, o cicloalquilo. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA en la cual : L se selecciona de O, OCH2 y CH2OCH2; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SRe, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6/ -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a/ -NR5C02R6/ -S02R6/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2 , 2 , 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, ~COR6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2a, -CONR2R2a/ -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7C; y Rs, en cada aparición, es independientemente alquilo o cicloalquilo. En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula I son aquellos compuestos que tienen la fórmula IA en la cual : L se selecciona de 0, 0CH2 y CH2OCH2; R4 es un cicloalquilo fusionado o unido en puente, diferente de biciclo [2 , 2 , 2 ] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRe, -OCOR6, -CN, -NR5C0R6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6/ -C02H, -OCONR2R2a, -C0NR2Ra, -NR5C02Re/ -S02Re/ alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; y R6, en cada aparición, es independientemente alquilo o cicloalquilo. En otra modalidad más, los compuestos de la presente invención son seleccionados de los compuestos ejemplificados en los ejemplos, tales como los Ejemplos 9, 11 y 100-113.

En otra modalidad más, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas comprendidas de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo o, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y/o uno o más de otros agentes. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a los métodos de inhibición de la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, que comprende administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere al método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención, y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, que pueden ser prevenidas, inhibidas o tratadas de acuerdo a la presente invención, incluyen, pero no están limitadas a, diabetes, hiperglucemia, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, sanado retardado de heridas, ateroesclerosis, síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, función cardiaca normal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de los lípidos, deterioro cognoscitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma, artritis reumatoide y osteoartritis. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la diabetes, hiperglucemia, obesidad, dislipidemia, hipertensión, deterioro cognoscitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y síndrome metabólico, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la diabetes, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la hiperglucemia, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la obesidad, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la dislipidemia, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la hipertensión, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio del deterioro cognoscitivo, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la artritis reumatoide, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio de la osteoartritis, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio del síndrome metabólico, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a un método para prevenir, inhibir o tratar la progresión o inicio del glaucoma, que comprende administrarle a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano en necesidad de prevención, inhibición o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico. DEFINICIONES Los compuestos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido, pueden ser aislados en formas ópticamente activas racémicas. Es bien conocido en la técnica como preparar las formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de las formas racémicas mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden también estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables tales son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, quirales, diastereoisoméricas, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están incluidas, de no ser que la estereoquímica de forma isomérica específica sea específicamente indicada. El término "sustituido" como se utiliza en la presente significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo o anillo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no sea excedida la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (por ejemplo, =0), entonces son reemplazados 2 hidrógenos sobre el átomo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, Ra) aparece más de una vez en cualquier sustituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. De este modo, por ejemplo, si se muestra que un grupo es sustituido con 0-2 Ra, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos Ra y Ra en cada aparición se selecciona independientemente de la selección de Ra. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando un enlace a un sustituyente es mostrado cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo sobre el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo por medio del cual está enlazado tal sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente está unido vía cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibiles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. De no ser que se indique de otro modo, el término "alquilo inferior", "alquilo", o "alk" es empleado en la presente solo o como parte de otro grupo más e incluye los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como tales grupos que pueden opcionalmente incluir 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo flúor, bromo, cloro, o yodo o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, y/o alquíltio. De no ser que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" como es empleado en la presente, solo o como parte de este grupo más incluye los grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) , que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman el anillo, preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono que forman el anillo, y los cuales pueden estar fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciciohexenilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo. De no ser que se indique de otro modo, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se utiliza en la presente, por si mismo o como parte de otro grupo más, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, los cuales incluyen uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4 , 8 , 12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente. De no ser que se indique de otro modo, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se utiliza en la presente, por si mismo o como parte de otro grupo más, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, los cuales incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente. Donde los grupos alquilo como se definen anteriormente tienen enlaces simples para el enlace a otros grupos a dos diferentes átomos de carbono, éstos son denominados grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se definen anteriormente para "alquilo". Donde los grupos alquenilo como se definen anteriormente, y los grupos alquinilo como se definen anteriormente, tienen enlaces sencillos para el enlace en dos diferentes átomos de carbono, éstos denominados "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". El término "halógeno" o "halo" como se utilizan en la presente, solos o como parte de otro grupo más, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como CF3, con cloro o flúor que son los preferidos. De no ser que se indique de otro modo, el término "arilo" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a los grupos aromáticos monocílicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente 1 a 3 anillos adicionales fusionados a un anillo carboxílico o un anillo heterocíclico (tales como arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o cicloheteroalquilo) por ejemplo y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 sustituyentes, por ejemplo, hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilo-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo, o cualquiera de otros grupos arilo , mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilamino, o arilsulfon-aminocarbonilo, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente. De no ser que se indique de otro modo, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" son empleados en la presente solos o como parte de otro grupo más, e incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo, o arilo, anteriormente mencionados, enlazados a un átomo de oxígeno. De no ser que se indique de otro modo, el término "amino", es empleado en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere al amino que puede ser sustituido con uno dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden ser además sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los grupos R1 o sustituyentes para R1 como se describen anteriormente. Además los sustituyentes amino pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo, o hidroxi. De no ser que se indique de otro modo, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio", o "aralquiltio" como es empleado en la presente, solo o como parte de otro grupo más, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo, o arilo, anteriores enlazados a un átomo de azufre. De no ser que se indique de otro modo, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como es empleado en la presente solo o como parte de otro grupo más, incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo, o arilalquilo anteriormente mencionados, enlazados a un átomo de nitrógeno. Corao se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "sistema heterocíclico" está destinado a dar a entender un anillo heterocíclico monocíclico o bicílico de 4 a 12 miembros, estable, el cual está saturado, o parcialmente insaturado, el cual consiste de átomos de carbono y 1/ 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, NH, 0, y S, y que incluye cualquier grupo bicílico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos anteriormente definidos está fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden ser opcionalmente oxidados. En anillo heterocíclico puede ser enlazado a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos sobre el átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el miembro total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo exceda uno, entonces estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. De no ser que se indique de otro modo, el término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 12 miembros, preferentemente un anillo aromático de 5 ó de 6 miembros, el cual incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo) , e incluye los posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: y similare . El término "heterociclilalquilo" o "heterociclilo" como se utilizan en la presente, solos o como parte de otro grupo más, se refieren a los grupos heterociclilo como se definen anteriormente, enlazados a través de un Átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena de alquilo. El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" corao se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere a grupos heteroarilo como se define anteriormente, enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena de alquilo, alquileno, o alquenileno como se define anteriormente. El término "ciano" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "nitro" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término "hidroxilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH. La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis las cuales son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuadas para el uso en el montaje con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una proporción razonable de beneficios/riesgos. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto progenitor es modificado mediante la elaboración de sales de ácido o de bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales de álcali orgánica de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternarios del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de los ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor que contiene una porción básica o acida, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales ácidos pueden ser preparados mediante la reacción de las formas de ácido base libre de dichos compuestos, en una cantidad estequiométrica de la base acida apropiada en agua en un solvente orgánico, en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o' acetonitrilo, son preferidos. Las listas de sales adecuadas con encontradas en Remington ' s Phaxmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Cualquier compuesto que pueda ser convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (por ejemplo, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. El término "profármacos" como es empleado en la presente, incluye los fosfatos, esteres y carbonatos formados mediante la reacción de uno o más hidroxilos de los compuestos de la fórmula I con agentes de acilación o fosforilación sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo, empleando procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica, para generar fosfatos, acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, y similares. Diversas formas de profármacos son bien conocidas dentro de la técnica y son descritas en: a) The Pxa ctice of Medicinal Chemistxy, Camille G. Werrauth et al., Ch . 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Pxodxugs , edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Dxug Design and Developmen t , P. Krogsgaard-Larson y H. Bundgaard, eds. Ch . 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); y d) Hydxolysis in Dxug and Pxodxug Metabolism , Bernard Testa y Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003) .

Dichas referencias son incorporadas por referencia en la presente. Además, los compuestos de la formula I son, subsecuentemente a su preparación, preferentemente aisladas y purificadas para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor de 99% del compuesto de la fórmula I (compuesto I "sustancialmente puro") que es luego utilizado o formulado como se describe en la presente. Tales compuestos "sustancialmente puro" de la fórmula I son también contempladas en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención son contemplados, ya sea en mezclar o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono, incluyendo cualquiera de los sustituyentes R y/o muestran polimorfismo. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoisoméricas, o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereoisómeros como materiales iniciales. Cuando son preparados productos diastereoisoméricos o enantioméricos, éstos pueden ser separados mediante métodos convencionales por ejemplo, cristalización fraccional o cromatografía.

"Compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indican compuestos suficientemente robustos para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de la mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención está destinada a ejemplificar los compuestos estables. "Cantidad terapéuticamente efectiva" está destinada a incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención solo, o una cantidad de la combinación de compuestos reclamados, o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos, efectivos para inhibir llbeta-HSDl o efectivos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con llbeta-HSDl. Como se utiliza en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) la prevención para que no ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad, pero no ha sido todavía diagnosticado como poseedor de él; (b) la inhibición del estado de enfermedad, por ejemplo, la detención de su desarrollo; y/o (c) el alivio del estado de enfermedad, por ejemplo, provocando la regresión del estado de enfermedad.

SÍNTESIS Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos, así como los procedimientos relevantes de la literatura que pueden ser utilizados por una persona de experiencia en la técnica. Los reactivos ejemplares y procedimientos para estas reacciones aparecen más adelante en la presente y en los ejemplos de trabajo. Esquema de Reacción I El Esquema I describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IB (un subgrupo de compuestos de la fórmula I). Un intermediario del fenol II puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura, o mediante otros métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. La formación de un compuesto IB puede ser llevada a cabo a partir de un fenol II o un alcohol III utilizando trifenilfosfina y DEAD o DIAD, comúnmente conocidos en la reacción de Mitsunobu.

Alternativamente, el compuesto IB puede ser obtenido a partir de la alquilación de un fenol II con un cloruro IV o un bromuro V en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o DIEA. Esquema de Reacción II (ID) El Esquema II describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IC y la fórmula ID (subgrupos de compuestos de la fórmula I) . Un intermediario VI de tiofenol puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura, o mediante otros métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. La formación de un compuesto IC puede ser obtenida a partir de la alquilación de un tiofenol VI con un cloruro IV o un bromuro V en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de sodio DIEA. La oxidación subsecuente de un compuesto 1C con un reactivo oxidante apropiado tal como mCPBA, Oxone®, perácido p-toluensulfónico generado in situ ( Tetxahedxon , 1996. 52, 5773-5787) o mediante otros reactivos conocidos por una persona experta en la técnica proporciona un compuesto ID. Esquema de Reacción III El Esquema III describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IE (un subgrupo de los compuestos de la fórmula I) . Un intermediario VII de cloruro de arilsulfoni lo puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura, o mediante otros métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. La formación de un compuesto IE puede ser lograda a partir de la reacción de un compuesto de la fórmula VII con una amina VIII en presencia de una base apropiada, tal como piridina, DIEA u otros reactivos conocidos por una persona experta en la técnica para proporcionar un compuesto IE.

Esquema de Reacción IV El Esquema de Reacción IV describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IF (un subgrupo de compuestos de la fórmula I). Un intermediario II de fenol puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura o mediante otros métodos conocidos por la persona de experiencia en la técnica. La formación de un compuesto IF puede ser lograda a partir del tratamiento de una sal de potasio de un fenol II y un intermediario IX sustituido con bromo o con yodo (Z es Br o I) en pre-sencia de polvo de cobre o sal a temperatura elevada, comúnmente conocida como Reacción de Acoplamiento de Ullmann ( Tetrahedxon, 1984, 40, 1433-1456). Alternativamente, un compuesto IF puede ser obtenido a partir de una reacción SNAr de un fenol II y un intermediario IX sustituido con bromo, con cloro o con flúor (Z es Br, Cl o F) en presencia de una base tal como hidruro de potasio, hidruro de sodio, carbonato de cesio, carbonato de potasio a temperatura elevada. Las reacciones de Acoplamiento de Ullmann y SNAr pueden ser llevadas a cabo bajo un procedimiento convencional o realizadas en un reactor de microondas. Esquema de Reacción V El Esquema de Reacción V describe un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula IF (un subgrupo de compuestos de la fórmula I) . Un intermediario de fenol II o ácido arilborónico XI pueden ser obtenidos comercialmente, preparados mediante métodos conocidos en la literatura o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. La formación de un compuesto IF puede ser obtenida a partir de una síntesis de éter de arilo promovida con acetato de cobre utilizando un fenol II y ácido arilborónico X o un fenol XII y un ácido arilborónico XI ( Tetxahedxon Lett . , 1998, 39, 2937-2940).

Esquema de Reacción VI Z = F, Cl, or Br (XVIII) (XIX) Esquemas 1 a V (lA) El Esquema de Reacción VI describe un método para preparar los compuestos de la fórmula IA (un subgrupo de compuestos de la fórmula I). Un intermediario XIII de fluoro-, cloro- o bromopiridina puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura o mediante otros métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica. Un grupo protector apropiado (PG) puede ser utilizado para el intermediario XIII (por ejemplo, un grupo TBS o éter como un grupo protector para un alcohol) para la mejor compatibilidad de la reacción. La reacción de un compuesto de la fórmula XIII con hidrazina fue llevada a cabo a una temperatura elevada para proporcionar un intermediario XIV. La acilación de un intermediario XIV con un ácido XV utilizando un grupo apropiado de reactivos de acoplamiento de amida tal como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona un intermediario de hidrazida XVII. Alternativamente, una hidrazida XVII puede ser preparada a partir de la reacción de un compuesto de la fórmula XIV y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada tal como DIEA o TEA. La formación de la 1, 2, 4-triazolopiridina XVIII puede ser lograda a partir de la reacción de XVII con P0C13 a una temperatura elevada. La formación de 1, 2, 4-triazolopiridina XVIII puede ser también lograda a partir de XVII en presencia de ácido acético a una temperatura elevada, ya sea bajo un procedimiento convencional o un reactor de microondas. Alternativamente, la formación de 1, 2, 4-triazolopiridina XVIII puede ser lograda a partir de la reacción de XVII con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. El grupo protector, si está presente, puede ser eliminado de un compuesto de la fórmula XVIII para proporcionar un intermediario XIX (para más ejemplos de grupos protectores y las condiciones para su eliminación, ver "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc., 1991). Alternativamente, los compuestos en donde L-PG es un grupo funcional adecuado, tal como Br, Cl, F y similares, puede también ser convertido a la fórmula ÍA vía este Esquema de Reacción VI. La formación de un compuesto de la fórmula ÍA puede ser lograda utilizando las reacciones descritas en los Esquemas I a V o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. Esquema de Reacción VII El Esquema de Reacción VII describe un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula IA (un subgrupo de compuestos de la fórmula I) . Un intermediario XX de fluoro-, cloro- o bromopiridina puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. El grupo Li en XX es un grupo funcional apropiado que puede formar el intermediario XXI a través de las reacciones descritas en los Esquemas de Reacción I a V o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. La reacción de un compuesto de la fórmula XXI con hidrazina fue llevada a cabo a una temperatura elevada para proporcionar un intermediario XXII. La acilación de un intermediario XXII con un ácido XV utilizando un grupo apropiado de reactivos de acoplamiento de amida tales como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona un intermediario de hidrazida XXIII. Alternativamente, una hidrazida XXIII puede ser preparada a partir de la reacción de un compuesto de la fórmula XXII y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada tal como DIEA o TEA. La formación de 1, 2, 4-triazolopiridina IA puede ser lograda a partir de la reacción de XXIII con P0C13 a una temperatura elevada. La formación de 1,2,4-triazolopiridina IA puede también ser lograda a partir XXIII en presencia de ácido acético a una temperatura elevada, ya sea bajo un procedimiento convencional o un reactor de microondas. Alternativamente, la formación de 1,2,4-triazolopiridina IA puede ser lograda a partir de la reacción de XXIII con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica.

Esquema de Reacción VIII reducción 2 = F or CI Z = F or Cl (XXIV) (XXV) (XXVI) (XXX) (IG) El Esquema de Reacción VIII describe un método para la preparación de los compuestos de la fórmula IG (un subgrupo de compuestos de la fórmula I). Un 4-fluoro- o 4-cloronitrobenceno intermediario XXIV puede ser obtenido comercialmente, preparado mediante métodos conocidos en la literatura o mediante otros métodos conocidos por una persona experta en la técnica. Una reacción SNAr del compuesto XXIV con el compuesto de 2-fluoro- o 2-cloro-3-hidroxilpiridina XXV en presencia de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio, proporciona el compuesto XXVI. La reducción del grupo nitro en el compuesto XXVI puede ser lograda bajo condición de hidrogenación, polvo de hierro en solución etanólica acuosa u otros métodos conocidos en la literatura, para proporcionar el intermediario XXVII de anilina. La eliminación del grupo amino en el compuesto XXVII puede ser lograda a partir del tratamiento del compuesto XXVII con ácido clorhídrico concentrado, y nitrito de sodio seguido por ácido hipofosforoso (N. Kornblum, Org. Syn . III 1955, 295-297) . Alternativamente, el compuesto XXVIII puede ser obtenido a partir de la reacción del compuesto XXVII con nitrito de butilo en DMF (M. Doyle et al. J. Oxg. Chem . 1977, 42, 3494-3497). La reacción del compuesto 2-fluoro- o 2-cloropiridina XXVIII con hidrazina puede ser llevada a cabo a una temperatura elevada, para proporcionar un intermediario XXIX. La acilación de un intermediario XXIX con un ácido XV utilizando un grupo apropiado de reactivos de amida tales como NMM/cloroformiato de isobutilo, EDAC/HOBT u otros reactivos descritos en "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2a Ed., Bodanszy, Miklos, 1993) proporciona el intermediario de hidrazida XXX. Alternativamente, una hidrazida XXX puede ser preparada a partir de la reacción de un compuesto de la fórmula XXIX y un cloruro de ácido XVI en presencia de una base apropiada tal como DIEA o TEA. La formación de 1,2,4-triazolopiridina IG puede ser lograda a partir de la reacción de XXX con P0C13 a una temperatura elevada. La formación de 1, 2, -triazolopiridina IG puede ser también lograda a partir de XXX en presencia de ácido acético a una temperatura elevada, ya sea bajo un procedimiento convencional o un reactor de microondas. Alternativamente, la formación de 1, 2, 4-triazolopiridina IG puede ser lograda a partir de la reacción de XXX con Ph3PCl2 en presencia de una base tal como TEA o mediante otros métodos conocidos para una persona experta en la técnica. Un grupo protector apropiado (PG) puede ser utilizado para los compuestos y/o grupos funcionales (por ejemplo Rx, R?a, Rib, Rio id, 2, R2a, R2 , R20 R?d, R3 R3a, R3b, R , R5, Re, L y Li) descritos en los esquemas anteriores para la mejor compatibilidad de reacción. El grupo protector, si está presente, puede ser eliminado para proporcionar el compuesto deseado. Para más ejemplos del grupo protector, y condiciones para su eliminación, ver "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., John Wiley and Sons Inc., 1991. UTILIDADES Y COMBINACIONES A. Utilidades Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, y, por lo tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I. Vía la inhibición de la 11-beta- hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, los compuestos de la presente invención pueden ser preferentemente empleados para inhibir o modular la producción de glucocorticoides, con lo cual se interrumpe o se modula la cortisona o la producción de cortisol. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferentemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a, el tratamiento, prevención o retardo de la progresión de la diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico y sus condiciones componentes, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades. En consecuencia, se cree que los compuestos de la presente invención pueden utilizados en la prevención, inhibición o tratamiento de la diabetes, hiperglucemia, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, sanado retardado de heridas, ateroesclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto del miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente) , función cardiaca anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, Síndrome Metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, alto LDL, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos de los lípidos, deterioro cognoscitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodristrofia asociada a la proteasa del VIH, glaucoma y enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis . El Síndrome Metabólico o "Síndrome X" se describe en Ford, et al., J. Am . Med. Assoc. 2002, 287, 356-359 y Arbeeny, et al., Curr. Med . Chem . -Imm . , Endoc . & Metab . Agents 2001, 1, 1-24. B . Combinaciones La presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I, solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con otros inhibidores de la 11-beta- hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I, o uno o más de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados que incluyen: agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglucémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroescleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensores, agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-restenoicos, agentes anti-pancreáticos, agentes que disminuyen los lípidos, supresores del apetito, agentes mejoradores de la memoria, agentes promotores de la cognición y agentes anti-inflamatorios. Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina y análogos de insulina: insulina LysPro, formulaciones inhaladas que comprenden insulina; péptidos similares al glucagón; sulfonilureas y análogos; cloropropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, glipizida, gliburida, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; alfa2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirida, insulinotropina, exendina-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidindionas : ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonistas de PPAR-gamma; agonistas de PPAR-alfa; agonistas dobles de PPAR-alfa/gamma; inhibidores de SGLT2; inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-IV (DPP4); agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-l); inhibidores de la aldosa-reductasa; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de la a-glucosidasa: precosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglibosa, MDL-73,945; beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; inhibidores de fosfodiesterasa, del tipo cAMP y cGMP: sildenafil, L686398: L-386,398; antagonistas de amilina: pramlintide, AC-137; inhibidores de lipoxigenasa: masoprocal; análogos de somatostatina: BM-23014, seglitida, octreotido; antagonistas de glucagón: BAY 276-9955; agonistas de la señalización de insulina, miméticos de insulina, inhibidores de PTPIB: L-783281, TER17411, TER17529; inhibidores de la gluconeogénesis: GP3034; análogos y antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos : ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes estimuladores del transporte de glucosa: BM-130795; inhibidores de la cinasa glucosa-sintasa : cloruro de litio, CT98014, CT98023; y agonistas del receptor de galanina. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente Estadounidense No. 5,594,016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP68722, Pfizer), o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 ( JPNT&/P&U) , L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL) , NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) . Los agonistas dobles de PPAR-alfa/gamma incluyen AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin-Merck) , así como aquellos descritos por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zuccker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y WO 01/21602, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, empleando dosis como se describen en la presente, cuyos compuestos designados como se prefiera, son preferidos para el uso en la presente. Los antagonistas de alfa2 adecuados también incluyen aquellos descritos en WO 00/59506, empleando las dosis como se describe en la presente. Los inhibidores adecuados de SGLT2 incluyen T-1095, florizina, WAY-123783 y aquellos descritos en WO 01/27128. Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen saxagliptan, sitagliptan, vildagliptan, y denagliptan. Los inhibidores de aldosa-reductasa adecuados incluyen aquellos descritos en W099/26659. Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei). Los ejemplos de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-l) incluyen Exenatide (ByettaMR) , NN2211 (Liraglutide, Novo Nordisk), AVE0010 (Sanofi-Aventis) , R1583 (Roche/Ipsen) , SUN E7001 ( Daiichi/Santory) , GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) y Exendin-4 (PC-DACMR) . Otros agentes anti-diabéticos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención incluyen ergoset y D-quiroinositol . Los agentes anti-isquémicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en la Referencia de Escritorio de los Médicos y los inhibidores de NHE, incluyendo aquellos descritos en W099/43663. Los ejemplos de agentes adecuados que disminuyen los lípidos para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA-reductasa, inhibidores de la escualeno-sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, , inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de NaVácido biliar, suprarreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de ácido biliar, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer)), y/o ácido nicotínico y derivados del mismo. Los inhibidores de MTP que pueden ser empleados como se describe anteriormente incluyen aquellos descritos en la Patente Estadounidense No. 5,595,872, Patente Estadounidense No. 5,739,135, Patente Estadounidense No. 5,712,279, Patente Estadounidense No. 5,760,246, Patente Estadounidense No. 5,827,875, Patente Estadounidense No. 5,885,983 y Patente Estadounidense No. 5,962,440. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3,983,140, lovastatina, (mevinolina) y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,231,938, pravastatina, y compuestos relacionados, tales como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en la presente incluyen, pero no están limitados a, fluvastatina, descritos en la Patente Estadounidense No. 5,354,772; cerivastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,006,530 y 5,177,080; atorvastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104; atavastatina (nisvastatina Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,011,930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,260,440. Los agentes hipolipidémicos preferidos son la pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522. Los derivados de ácido fíbrico que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3,674,836, fenofibrato y gemfibrozil que son los preferidos, secuestradores de ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex , Policexide®) , así como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido) , imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istig astanilfosforilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082, y CL-283,546 (derivados disustituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) , tales como se describen en la Patente Estadounidense No. 4,759,923, poli (cloruro de dialilmetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos, tales como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol en suero. El inhibidor de ACAT que puede ser empleado en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluye aquellos descritos en Dxugs of the Futuxe 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cariovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Ruffolo, Robert R. , Jr . ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation : Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. "The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) "2. 7. "Development of a series of substituted N-phenyl-N' -[( 1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. ) . El agente hipolipidémico puede ser un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . Los ejemplos de inhibidores adecuados de la absorción de colesterol para el uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen ezetimibe (Zetia ). Los ejemplos de inhibidores adecuados del cotransportador ileal de NaVbiliar, para el uso en combinación con los compuestos de la invención, incluyen los compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425- 430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se describe en W097/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en W097/12613, isotiazolonas, como se describe en W096/38144 e inhibidores de 15-L0 como se describe por Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 y Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los ejemplos de agentes anti-hipertensores adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortialidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de renina (por ejemplo, aliskireno) , inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan, y compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonista doble de ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en WO 00/01389) , inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) , (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat ) , y nitratos. Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un antagonista o agonista inverso del receptor 1 de cannabinoide, un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un fármaco beta receptor de la tiroides, y/o un agente anoréxico. Los antagonistas y agonistas del receptor 1 de cannabinoide que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen rimonabant, SLV 319, CP-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis) , MK0364 (Merck) y aquellos discutidos en D.L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452.

Los agonistas adrenérgicos beta-3 que pueden ser empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), u otros agonistas de beta 3 conocidos, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983, y 5,488,064, con AJ9677, L750,355 y CP331648 que son los preferidos . Los ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con el orlistat que es el preferido. El inhibidor y/o modulador de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) , APD-356 (Arena) o axokine (Regeneron) , la sibutramina y APD-356 que son los preferidos . Los ejemplos de compuestos beta receptores de la tiroide que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los ligandos del receptor de tiroides, tales como aquellos descritos en los documentos W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio), y WO 00/039077 (KaroBio), con los compuestos de las solicitudes de KaroBio que son los preferidos . El agente anoréxico que puede ser opcionalmente empleado en combinación con los compuestos de la presente invención incluye desanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, con las desanfetamina que es la preferida. Otros compuestos que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agonistas del receptor de CCK (por ejemplo, SR-27895B) ; antagonista de MCHR1 (por ejemplo, GSK 856464); antagonistas del receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (por ejemplo, HP-228); leptina o miméticos; miméticos de urocortina, antagonistas de CRF, y proteínas que se enlazan a CRF (por ejemplo, RU-486, urocortina). Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo pero no limitados a Reyataz" y Kaletra®. Los ejemplos de los agentes mejoradores de la memoria, adecuados, agentes antidemencia, o agentes promotores de la cognición para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenil y fysotigmina.

Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, prednisona, acetaminofen, aspirina, codeína, fentanil, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroide, sufentanilo, sunlindac, interferón-alfa, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, flucatisona, betametasona, hidrocortisona y beclometasona . Las patentes y solicitudes de patente anteriormente mencionadas son incorporadas por referencia en la presente. Otros agentes terapéuticos, cuando son empleados en combinación con los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Referencia de Escritorio del Médico (Physician' s Desk Reference), como en las patentes descritas anteriormente, o como sea determinado de otro modo por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Los compuestos de la fórmula I pueden ser administrados mediante cualquiera de los usos descritos en la presente, mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como mediante técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal, o infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles, inyectables); nasalmente, incluyendo la administración a las membranas nasales, tales como mediante rocío de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículo o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables . Al llevar a cabo el método de la invención para tratar la diabetes y las enfermedades relacionadas, una composición farmacéutica será empleada conteniendo los compuestos de la fórmula I, con o sin otros agentes antidiabéticos y/o agentes antihiperlipidémicos y/o otros tipos de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado, tales como los portadores, excipientes, aglutinantes y similares, todos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden ser administrados a un paciente mamífero, incluyendo humanos, monos, perros, etc. mediante una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, esferas, granulos o polvos. La dosis para adultos está preferentemente entre 1 y 2,000 mg por día, que puede ser administrada en una dosis simple o en la forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día. Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de la estructura I (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla es pasada a través de un tamiz de malla 60 y envasada en una cápsula de gelatina No. 1. Una preparación inyectable típica es producida al colocar asépticamente 250 mg de los compuestos de la estructura I en un frasco, liofilizado asépticamente y sellado. Para el uso, los contenidos del frasco son mezclados con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. ENSAYO (S) PARA LA ACTIVIDAD DE LA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE- D?SHIDROG?NASA La inhibición in vitro de la 11-beta-HSDl humana recombinante, fue determinada como sigue. La 11 beta-HSDl humana recombinante fue expresada establemente en células HEK 293 EBNA. Las células fueron desarrolladas en medio DMEM (alta glucosa) que contenía aminoácidos no esenciales de MEM, L-glutamina, higromicina B (200 µg/ml), y G418 (200 µg/ml). Los botones celulares fueron homogeneizados, y la fracción microsomal fue obtenida mediante centrifugación diferencial. Los microsomas sobre expresados de llbeta-HSDl fueron utilizados como la fuente de enzima para el Ensayo de proximidad de Scintilación (SPA) . Los compuestos de prueba a la concentración deseada fueron incubados a la temperatura ambiente con 12.5 µg de enzima microsomal, [3H] -cortisona 250 nM, NADPH 50 µM, MES 50 mM, pH 6.5, y EDTA 5 mM en placas OptiPlates de 96 pozos. La reacción fue terminada con la adición de ácido 18ß-glicerrhentico 1 mM. La mezcla del reactivo de SPA (IgG YSi anti-conejo, anticuerpo anti-cortisol en Tris 50 mM, pH 8.0 que contenía 1% de CHAPS y 1% de glicerol) se agregó y la reacción fue adicionalmente incubada a temperatura ambiente toda la noche y contada en TopCount. La IC50 (concentración del compuesto requerido para 50% de inhibición de la formación del cortisol) se determinó utilizando XLfit. En general, los compuestos preferidos de la presente invención, tales como los compuestos particulares descritos en los siguientes ejemplos, han sido identificados para inhibir la actividad catalítica de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I a concentraciones equivalentes a, o más potentes que 10 µM, preferentemente 5 µM, más preferentemente 3 µM, con lo cual se demuestra que los compuestos de la presente invención son inhibidores especialmente efectivos de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I. Las potencias pueden ser calculadas y expresada ya sea como las constantes de inhibición (valores Ki) o como los valores de IC50 (concentración inhibitoria al 50%) , y se refieren a la actividad medida empleando el sistema de ensayo descrito anteriormente. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de trabajo sirven para ilustrar mejor, pero no para limitar algunas de las modalidades preferidas de la presente invención. GENERAL El término HPLC se refiere a una cromatografía líquida de alta resolución de Shimadzu con uno de los siguientes métodos: Método A: columna YMC o Phenomenex C18 de 5 micrómetros, de 4.6 x 50 mm utilizando un gradiente de 4 minutos de 0 a 100% de solvente B [90% de MeoH:10% de H2O:0.2% de H3P04] y 100-0% de solvente A [10% de MeoH:90% de H2O:0.2% de H3P04] con una velocidad de flujo de 4 ml/minuto y una retención de 1 minuto, un detector de luz ultravioleta UV ajustado a 220 nm. Método B: columna Phenomenex S5 ODS 4.6 x 30 mm, elución en gradiente de 0 a 100% B/A en 2 minutos (solvente A = 10% de metanol/agua que contiene 0.1% de TFA, solvente B = 90% de metanol/agua que contiene 0.1% de TFA), velocidad de flujo de 5 ml/minuto, detección de UV a 220 nm. Método C: columna YMC S7 ODS de 3.0 x 50 mm, elución en gradiente de 0 a 100% de B/A en 2 minutos (solvente A = 10% de metanol/agua que contiene 0.1% de TFA, solvente B = 90% de metanol/agua que contiene 0.1% de TFA), velocidad de flujo 5 ml/minuto, detección con UV a 220 nm. El término HPLC preparativa se refiere a un sistema de HPLC Shimadzu automatizado utilizando una mezcla de solvente A (10% de metanol/90% de H2O/0.2% de TFA) y solvente B (90% de metanol/10% de H2O/0.2% de TFA). Las columnas preparativas fueron empaquetadas en YMC o la resina Phenomenex ODS C18 de 5 micrómetros, o equivalente. ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas son empleadas en los Ejemplos y en otros sitios en la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Bu = butilo AIBN = 2, 2' -azobisisobutironitrilo Boc o BOC = ter-butoxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo DCM = diclorometano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo DIEA = N, N-diisopropiletilamina DMA = N,N-dimetilacetilamida DMF = N, N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EtOAc = acetato de etilo EDAC = clorhidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1 [ (3- (dimetil) amino) propil] ) - 3-etilcarbodiimida) FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo HOAc o AcOH = ácido acético HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT = 1-hidroxibenzotriazol LAH = hidruro de litio-aluminio mCPBA = ácido 3-cloroperoxibenzoico NMM = N-metilmorfolina NBS = N-bromosuccinimida n-BuLi = n-butil-litio Oxone" = monopersulfato Pd/C = paladio sobre carbono Pt02 = óxido de platino Reactivo PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio S0C12 = cloruro de tionilo TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio TBS = ter-butildimetilsililo TMS = trimetilsililo TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano equiv = equivalente (s) min = minuto (s) h o hr = hora (s) L = litro mL = mililitro µL = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = mol (es) mmol = milimol (es) meq = miliequivalente ta = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado aq. = acuoso TLC = cromatografía en capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta resolución HPLC Rt = tiempo de retención HPLC LC/MS = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa MS o Mass Spec = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión EJEMPLO 1 3-cicloheptil-8- ( (2 , 6-diclorofenoaci) metil) [1 , 2 , 4] triazolo [ 4 , 3-a] piridina Compuesto 1A. 1- (3- ( (ter-butildimetilsililoaeij etil) piridin-2-il) hidrazina A una solución de (2-cloropiridin-3-il) etanol (3.4 g, 23.7 mmol) en 50 ml de diclorometano se agregó imidazol (2.4 g, 35.3 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (4.3 g, 28.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 60 minutos, y luego se diluyó con 100 ml de hexanos. El sólido blanco se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido adicional se retiró mediante trituración con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar un aceite amarillo pálido. El aceite amarillo pálido fue disuelto en 40 ml de dioxano y luego se agregó hidrazina 7.5 ml, 238.7 mmol. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 36 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.7 g, 78%) como un aceite café. HPLC Rt (Método A): 2.42 minutos. LC/MS (m/z) - 254 (M+H)+. Compuesto IB. N' - (3- ( (ter-butildimetilsililoxiJmetil) piridin-2-il) cicloheptan-carbohidrazidá A una solución de ácido cicloheptancarboxílico (2.69 g, 18.9 mmol) en 20 ml de THF anhidro se agregó NMM (2.8 ml, 25.2 ipnaol) seguido por cloroformiato de iso-butilo (2.5 ml, 18.9 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. Se agregó una solución del compuesto ÍA (1.6 g, 6.3 mmol) en 15 ml de THF, y la agitación se continuó a 0°C a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se apagó con agua, y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (10 a 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (810 mg, 34%) como un aceite. HPLC Rt (Método A): 3.30 minutos. LC/MS (m/z) = 378 (M+H)+. Compuesto 1C . 8- ( (ter-butildimetilsililosei)metil) -3-cicloheptil- [1,2,4] triazolo [ , 3- ] piridina A una solución del compuesto IB (810 mg, 2.15 mmol) en 15 ml de THF anhidro se agregó DIEA (3 ml, 17.2 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Se agregó luego diclorotrifenilfosforano (2.15 g, 6.45 mmol) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche para proporcionar un sólido. El sólido se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el material crudo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (10 a 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (601 mg, 78%) como un aceite amarillo. HPLC Rt (Método A): 4.05 minutos. LC/MS (m/z) = 360 (M+H)+. Compuesto ID. (3-cicloheptil- [1 ,2 , 4] triazolo [ , 3-a]piridin-8-il) metanol A una solución del compuesto 1C (601 mg, 1.67 mmol) en 5 ml de THF anhidro se agregó una solución de TBAF (3.4 ml, 3.4 mmol, 1 M en THF) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de este tiempo, el solvente se eliminó. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el material crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5 a 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (389 mg, 95%) como una hojuela blanca. HPLC Rt (Método A): 1.80 minutos. LC/MS (m/z) = 246 (M+H)+. ?jemplo 1 A una solución del compuesto ID (30 mg, 0.12 mmol) en 5 ml de THF anhidro se agregó 2, 6-diclorofenol (30 mg, 0.18 mmol), trifenilfosfina (48 mg, 0.18 mmol) y DIAD (37 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se concentró a vacío para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó vía cromatografía sobre gel de sílice (20 a 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 1 como un sólido blanco (42 mg, 89%). HPLC Rt (Método A): 3.69 minutos. LC/MS (m/z) = 390 (M+H) + . RMN XH: d 7.79 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.96-7.00 (m, ÍH) , 6.84 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 5.47 (s, 2H) , 3.16-3.29 (m, ÍH) , 1.92-2.12 (m, 4H) , 1.76-1.82 (m, 2H) , 1.51-1.70 (m, 6H) . EJEMPLO 2 3-cicloheptil-8- ( (2 , 6-diclorofeniltio) etil) - [1,2,4] triazolo [4, 3- ]piridina Una solución del compuesto ID (140 mg, 0.57 mmol) en 15 ml de diclorometano se trató con S0C12 (0.166 ml, 2.28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un polvo blanco. El polvo blanco se suspendió en 20 ml de diclorometano, se trató con DIEA (0.478 ml, 2.85 mmol) seguido por 2 , 6-diclo robencenotiol (0.206 g, 1.15 mmol) a temperatura ambiente, y luego se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se purificó vía cromatografía sobre gel de sílice (20 a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 2 como un aceite incoloro (212 mg, 91%) . HPLC Rt (Método A) : 3.44 minutos. LC/MS (m/z) = 406 (MH)+. RMN 1H : d 7.69 (d, J = 7 Hz, ÍH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 7 Hz, ÍH) , 6.53 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 4.40 (s, 2H) , 3.12-3.24 (m, ÍH) , 1.92-2.10 (m, 4H) , 1.72-1.89 ( , 2H) , 1.48-1.72 (m, 6H) .

EJEMPLO 3 3-cicloheptil-8- ( (2 , S-diclorofenilsulfonil)metil) [1,2,4] triazolo [4 , 3- ]piridina Una solución del Ejemplo 2 (110 mg, 0.271 mmol) en 20 ml de diclorometano se trató con mCPBA (390 mg, 1.35 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se analizó mediante LCMS, que indicó la presencia de sulfóxido. Se agregó mCPBA adicional (156 mg, 0.542 mmol). Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 2 horas adicionales. A la terminación de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con hidróxido de sodio 1 N, con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (50% e acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 3 como un aceite espeso café claro (57.5 mg, 48%). HPLC Rt (Método A): 2.99 minutos. LC/MS (m/z) = 438 (M+H)+. RMN XH: d 7.78 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.39 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.19-7.29 (m, 3H) , 6.78 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 3.07-3.17 (m, ÍH) , 1.92-2.02 (m, 4H) , 1.72-1.82 (m, 2H) , 1.42-1.72 (m, 6H) . EJEMPLO 4 8- ( (2 , 6-diclorobenciloxi)metil) -3-cicloheptil- [1,2,4] triazolo [4 , 3- ] -piridina A una solución del compuesto ID (50 mg, 0.204 mmol) en 1 ml de DMF se agregó hidruro de sodio (8.2 mg, 0.204 mmol, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente. Después de agitar por 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó bromuro de 2,6-diclorobencilo (40 mg, 0.204 mmol). Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente por 1.5 horas, se apagó con agua, y luego se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (30-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 4 como un aceite amarillo (46 mg, 56%). HPLC Rt (Método A): 3.53 minutos. LC/MS (m/z) = 404 (M+H)+. RMN XH: d 7.81 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.39 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.35-7.37 (m, 2H) , 7.25-7.21 (m, ÍH) , 6.83 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 3.20-3.35 (m, ÍH) , 2.01-2.21 (m, 4H) , 1.84-2.00 (m, 2H) , 1.58-1.82 (m, 6H) . EJEMPLO 5 3-cloro-N- ( (3-cicloheptil- [1,2,4] triazolo [4 , 3- ]piridinil) metil) -2-metilbencensulfonamida Compuesto 5A. (3-cicloheptil- [1 ,2 , ] triazolo [4 , 3-a]piridin-8-il) metanamina A una solución del compuesto ID (150 mg, 0.611 mmol) en 10 ml de diclorometano se agregó DIEA (0.425 ml, 3.055 mmol) y cloruro de metansulfonilo (140 mg, 1.22 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente por 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente por 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en 5 ml de DMF, y luego se agregó azida de sodio (60 mg, 0.817 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C por 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el intermediario azido. El intermediario azido se disolvió en 15 ml de THF y 3 ml de agua. Se agregó PPh3 unido a un polímero (3 mmol/g, 500 mg, 1.53 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50°C por 1 hora. El sólido resultante se filtró y el solvente se eliminó del filtrado para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 80%) como un aceite amarillo. HPLC Rt (Método A): 1.58 minutos. LC/MS (m/z) = 245 (M+H)+. Ejemplo 5 A una solución del compuesto 5A (35 mg, 0.143 mmol) 3 ml de diclorometano se agregó TEA (0.1 ml, 0.715 mmol) y cloruro de 3-cloro-2-metilbencen-l-sulfonilo (96.8 mg, 0.430 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A la terminación de este periodo, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio 1 N, con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20 a 100% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el Ejemplo 5 como un polvo amarillo claro (21.4 mg, 35%). HPLC Rt (Método A): 3.31 minutos. LC/MS (m/z) = 433 (M+H)+. RMN 1R : d 7.82 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 7 Hz, ÍH), 7.38 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.10 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 7 Hz, ÍH) , 6.51-6.72 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3.1-3.3 ( , ÍH) , 2.52 (s, 3H) , 1.52-2.22 (m, 12H) .

?JEMPLO 6 3- (azepan-1-il) -8- ( (2 , 6-diclorofenoxi) metil) - [1,2,4] triazolo [4 , 3- ] -piridina Compuesto 6A. cloruro de azepan-1-carbonilo A una solución de azepan (2 g, 20.2 mmol) en 30 ml de tolueno anhidro se agregó DIEA (3.5 ml, 20.0 mmol) y piridina (1.63 ml, 20.2 mmol). La mezcla se enfrió a -10°C bajo atmósfera de nitrógeno. Una vez a la temperatura prescrita, se burbujeó gas dióxido de carbono a través de la solución por 30 minutos, y luego se agregó una solución de cloruro de tionilo (1.74 ml, 24.0 mmol) en 10 ml de tolueno a -10°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1 hora mientras que la temperatura era mantenida bajo 10°C. La mezcla de reacción se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con solución de HCl 0.5 N fría y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (2.76 g, 85%) como un aceite amarillo pálido. Compuesto 6B. N' - (3- ( (ter-butildimetilsililosei)metil) piridin-2-il) azepan-1-carbohidrazida A una solución del compuesto ÍA (1.7 g, 6.7 mmol) en 10 ml de diclorometano se agregó DIEA (2.33 ml, 13.4 mmol) y el compuesto 6A (1.3 g, 8.0 mmol) a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se calentó a 45°C por 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua. Después de que se eliminó el diclorometano con un evaporador rotatorio, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se trituró en acetato de etilo y hexanos para dar el compuesto del título (2.1 g, 83%) como un sólido blanco. HPLC Rt (Método A): 2.98 minutos. LC/MS (m/z) = 379 (M+H)+. Compuesto 6C. 3- (azepan-1-il) -8- (clorometil) - [1 ,2 , 4] triazolo [4 , 3-a]piridina A una solución del compuesto 6B (1.5 g, 4.0 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro se agregó P0C13 (0.73 ml, 8.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el material crudo.

El material crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (50-100% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (307 mg, 29%) como un sólido amarillo pálido. HPLC Rt (Método A): 1.98 minutos. LC/MS (m/z) = 265 (M+H)+.

EJEMPLO 6 A una solución de 2, 6-diclorofenol (107 mg, 0.66 mmol) en 3 ml de acetona anhidra se agregó carbonato de potasio (114 mg, 0.82 mmol) y el compuesto 6C (145 mg, 0.55 mmol) a temperatura ambiente. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se apagó con agua. La acetona se eliminó a vacío, y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 6 como un sólido blanco (185 mg, 86%). HPLC Rt (Método A): 3.35 minutos. LC/MS (m/z) = 391 (M+H)+. RMN XH : d 7.77 (dd, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J - 1.7 Hz, ÍH), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 8 Hz, ÍH), 6.81 (t, J = 7 Hz, ÍH), 5.47 (s, 2H) , 3.49 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.83-1.91 (m, 4H) , 1.71-1.78 ( , 4H) . ?JEMPLO 7 8- (3-cloro-2-metilfenoxi) -3-cicloheptil- [1,2,4] triazolo [4, 3- a]piridina Compuesto 7A. 3- (3-cloro-2-metilfenoxi) -2-fluoropiridina El ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (2 g, 11.74 mmol), 2-fluoro-3-hidroxipiridina (663 mg, 5.87 mmol), acetato de cobre (1.1 g, 5.87 mmol), piridina (2.4 ml, 29.35 mmol) , y tamices moleculares de 4Á activados frescos (7 g) se combinaron en 100 ml de diclorometano en un matraz de fondo redondo equipado con un tubo de secado (conectado al aire) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A la terminación de este periodo, el sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (5 a 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto 7A (1.08 g, 77%) como un polvo blanco. HPLC Rt: 3.61 minutos, LC/MS (m/z) = 238 (M+H)+. Compuesto 7B. 1- (3- (3-cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il) hidrazina A una solución del compuesto 7A (500 mg, 2.1 mmol) en 15 ml de dioxano se agregó hidrazina anhidra (0.529 ml, 16.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se analizó mediante LC/MS, que mostró que la reacción no era completa. Se agregó hidrazina adicional (0.529 ml, 16.8 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C toda la noche. A la terminación de este periodo, el solvente fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 7B (700 mg, 100%) como un sólido blanco. HPLC Rt : 1.89 minutos, LC/MS (m/z) = 250 (M+H)+. Compuesto 7C . N' - (3- (3-cloro-2-metil enoxi) piridin-2-il) cicloheptan-carbohidra?ida A una solución de ácido cicloheptilcarboxílico (896 mg, 6.3 mmol) en 40 ml de THF anhidro se agregó NMM (0.693 ml, 6.3 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.83 ml, 6.3 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, y la suspensión resultante se vació en una solución del compuesto 7B (524 mg, 2.1 mmol) en 20 ml de THF a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y el sólido resultante se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material crudo. El material crudo se purificó vía cromatografía sobre gel de sílice (5- 20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 92%) como un polvo blanco. HPLC Rt (Método A) : 2.98 minutos. LC/MS (m/z) = 374 (M+H)+. Ejemplo 7 A una solución del compuesto 7C (700 mg, 1.87 mmol) en 20 ml de THF anhidro se agregó DIEA (2.6 ml, 15 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 minutos y luego se agregó diclorotrifenilf osforano (2.06 g, 6.18 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -78 °C a temperatura ambiente toda la noche. Después de este tiempo, el sólido blanco resultante se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (0 a 30% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el Ejemplo 7 como un polvo blanco (630 mg, 94%) . HPLC Rt (Método A): 3.63 minutos. LC/MS (m/z) = 356 (M+H)+. RMN XH d 7.64 (d, J = 7 Hz, ÍH), 7.22 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.11 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J = 8 Hz, ÍH), 6.63 (t, J = 7 Hz, ÍH) , 6.09 (d, J = 7 Hz, ÍH) , 3.13-3.30 (m, ÍH), 1.42-2.33 (m, 12H) . EJ?MPLO 8 8- (3-cloro-2-metilfenoxi) -3- (4-metoxibiciclo [2.2.2] octan-1- il) -[1,2,4] triazolo] 4 , 3-?Jpiridina Compuesto 8A. N' - (3- (3-cloro-2-metilfehoxi)piridin-2-il) metoxibiciclo [2.2.2] octan-1-carbohidrazida A una solución agitada del ácido 4-metoxibiciclo [2.2.2] octan-1-carboxílico (590 mg, 3.2 mmol; ver Adcock y Abeywickrema, J. Oxg. Chem . 1982, 47, 2951-2957) en 8 ml de THF anhidro se agregaron NMM (0.423 ml, 3.8 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.50 ml , 3.8 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, el compuesto 7B (800 mg, 3.2 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 10 minutos seguido por 90 minutos a temperatura ambiente antes de que se apagara con agua. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 a 60% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto 8A como un sólido espumoso amarillo pálido (840 mg, 63%) . HPLC Rt (Método A) : 2.56 minutos. LC/MS (m/z) = 415 (M+H)+. Ejemplo 8 A una suspensión del compuesto 8A (420 mg, 1.0 mmol) en 5 ml de tolueno anhidro se agregó P0C13 (0.275 ml, 3.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 110°C por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se apagó luego con agua. Después el pH se ajustó a alcalino con hidróxido de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 a 50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el Ejemplo 8 como un sólido blanco (250 mg, 63%). HPLC Rt (Método A): 3.32 minutos. LC/MS (m/z) = 398 (M+H)+. RMN XH (CDC13) : d 7.89 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.16 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.01 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.58 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 3.23 (s, 3H) , 2.31 (t, J = 8.0 Hz, 6H) , 2.27 (s, 3H), 1.86 (t, J = 8.0 Hz, 6H) . EJEMPLOS 9 Y 10 4- (8- (3-cloro-2-metilfenoxi) -[1,2,4] triazolo [ , 3-a]piridin-3-il) biciclo [2.2.2Joctan-l-ol y acetato de 4- (8- (3-cloro-2-metilfenoxi) -[1,2,4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il)biciclo [2.2.2] octan-1-ilo, respectivamente A una suspensión del Ejemplo 8 (290 mg, 0.73 mmol) en anhídrido acético anhidro (1 ml, 10.6 mmol) se agregó lentamente solución acuosa de HBr al 48% (0.7 ml, 6.2 mmol).

La reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución NaOH 1 N, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante HPLC Preparativa dio el Ejemplo 9 (220 mg, 61%) y el Ejemplo 10 (9 mg, 3%) , ambos como la sal de TFA. Ejemplo 9: HPLC Rt (Método A) : 3.07 minutos. LC/MS (m/z) = 384 (M+H)+. RMN XH (CDC13: = 7.97 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.02 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.76 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.30 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 2.32 (t, J = 7.9 Hz, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 1.88 (t, J = 7.9 Hz, 6H) . Ejemplo 10: HPLC Rt (Método A) : 3.57 minutos. LC/MS (m/z) = 426 (M+H)+. RMN ?H (CDC13: d 8.16 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.87 (t, J = 7.0 Hz, ÍH), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 2.29-2.35 (m, 6H) , 2.24 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 6H) , 2.00 (s, 3H) .

?JEMPLO 11 4- (8- (2-cloro-5-metilfenoxi) -[1,2 , 4] triazolo [ , 3-aJ -3- il) biciclo [2.2. IJheptan-l-ol Compuesto HA. 3-bromo-2-hidrazinilpiridina 2 A una solución de 2-cloro-3-bromopiridina (14.5 g, 75.1 mmol) en 100 ml de dioxano se agregó hidrazina anhidra (35.4 ml, 1127 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de que la mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. La recristalización en acetato de etilo y hexanos dio el compuesto HA (12.9 g, 91%) como un sólido. LC/MS (m/z) = 188 (M+H)+. Compuesto 11B. N' - (3-bromopiridin-2-il) -4-metoxibiciclo [2.2.1] heptan-1-carbohidrazida A una solución agitada del ácido 4-metoxibiciclo [2.2.1] heptan-1-carboxílico (4.7 g, 27.6 mmol; ver Adcock, Abeywickrema y Kok, J. Oxg. Chem . 1984, 49, 1387-1397) en 90 ml de THF anhidro se agregaron NMM (3.6 ml, 32.7 mmol) y cloroformiato de isobutilo (4.3 ml, 32.7 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, luego se agregó el compuesto HA (5.2 g, 27.7 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos, seguido por 5 horas a temperatura ambiente antes de que se apagara con agua. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (10-50% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto 11B como un sólido espumoso amarillo pálido (7.0 g, 75%) . HPLC Rt (Método A): 1.25 minutos. LC/MS (m/z) = 340 (M+H)+.

Compuesto 11C. 8-bromo-3- (4-metoxibiciclo [2.2.2]heptan-l-il) [1,2, 4-triazolo [4 , 3-a]piridina Al compuesto 11B (700 mg, 2.1 mmol) en 14 ml de a,a,a-trifluorotolueno anhidro se agregó ácido acético glacial (3 ml , 52.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 200°C por 30 minutos. Un total de 7 g del compuesto 11B fueron repetidos en 10 corridas. Las mezclas de reacción fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio ÍN, con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 a 80% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el compuesto 11C como un sólido blanco (5.7 g, 86%) . HPLC Rt (Método A) : 2.07 minutos. LC/MS (m/z) = 323 (M+H)+. Compuesto 11D. 4- ( 8-bromo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a]piridin-3-il)biciclo [2.2.1] eptan-1-ol El compuesto 11C (500.0 mg, 1.55 mmol) se disolvió lentamente en solución acuosa de HBr al 48% (8 ml, 70.7 mmol), seguido por la adición de anhídrido acético (3.4 ml, 36 mmol) . La reacción se calentó a 120°C por 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio ÍN, con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo hasta 5% de metanol en acetato de etilo) proporcionó el compuesto 11D (445 mg, 93%) como un sólido blanco. HPLC Rt (Método A) : 1.59 minutos. LC/MS (m/z) = 308 (m+H) .

Ej emplo 11 A una solución del compuesto 11D (30 mg, 0.097 mmol) en 0.5 ml de DMF anhidra se agregaron 2-cloro-5 -me t i fenol (69 mg, 0.49 mmol) y polvo de Cs2C03 anhidro (159 mg, 0.49 mmol) . La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 180°C por 3.4 horas. Se agregaron 2-cloro-5-met ilfenol (69 mg , 0.49 mmol) y polvo de Cs2C03 anhidro (159 mg, 0.49 mmol) adicionales, y la reacción se corrió a 180°C por otras 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, se lavó con hidróxido de sodio ÍN, con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el Ejemplo 11 como un sólido blanco (31 mg, 66%) como la sal de TFA. HPLC Rt (método A) : 2.90 minutos. LC/MS (m/z) = 370 (M+H)+. RMN ? H (CDC13) : d 7.84 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.06 (s, ÍH) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.30 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 4H) . EJ?MPLOS 12 AL 183 Los Ejemplos 12 al 183 en la Tabla 1 fueron sintetizados de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 al 11, los esquemas, y mediante otros métodos similares conocidos por una persona experta en la técnica, con otros reactivos apropiados.

TABLA 1 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la presente invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (I) (D los enantiómeros, los diastereoisómeros, solvatos, sales o profármacos de los mismos caracterizado porque: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rx, R?a, Rihr Ríe Y Rid; Ri, R?a, Rib, Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, S02NR2R2a, "SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, Rla t Rlb r y R7c ' o alternativamente cualesquiera dos de Ri, Ria, R?b , R?c y Rid pueden ser tomados conjuntamente para formar un arilo fusionado, heteroarilo, anillo de heterociclilo o anillo de espiro-heterociclilo; L es un enlace, 0, S, SO, S02, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c/ CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5) , SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2b 2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2b 2cS, CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02, con la condición de que L no sea un enlace cuando W es fenilo, 2í 2a, 2 y 2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o alternativamente cualesquiera dos de R2, R2a, R2b, y R2c pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halógeno o anillo de heterociclilo; R3r R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulf onilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rlbr y R7c* R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [ 2 , 2 , 2 ] octilo o biciclo [2 , 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, ~SR6, OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6 -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c; R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, C0R2a^ C02R2a, S02NR2R2a, o S02R2a; R6, en cada aparición, és independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7bí y R7C; y R7, R7a, R7b, y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es arilo, cicloalquilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rl R?a, R?b, Ríe y Rid; Rif Ría, ib Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R , y Rc; L es un enlace, O, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, S0CR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b o CONR5CR2aR2b; R2, 2a, 2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; 3> R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R5, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRe, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, ~COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C0R6, -S02Re, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , Ra, Rb, y Rc; o R es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2Ra, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02Rß, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6f -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R7a, R7b, y Rc; o R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a o C02R2a; Rß, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c; y R7, R7a, R7b, y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -NO2, -CN o tiol .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Ri, R?a, Rib, R?c y Rid; Rif Riar ib Ríe y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, S02NR2R2af -SOR2a, -S?2R2ar alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c" L es un enlace, O, S, SO, S02, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2b 2c , OCR2R2a , CR2R2aO , SCR2R2a , CR2R2aS , CR2R2aOCR2bR2c , CR2R2aSCR2bR2c , CR2R2aS02CR2bR2c o S02NR2CR2a 2b ; R2/ R2a/ R? y R?c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituido con R7, R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SRe, -OCOR5, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R7a, R7 , y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, 0C0R6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6, -CN, COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7b y Ri r' R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b/ y R7c" y R7, R? a , R7b y 7cr en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroa r i lal coxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rlf Rla, Rlb, Rlc y Rld; Ri, Ría/ Rib/ Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, L es un enlace, 0, S, SO, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a, 2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R7a, R7b, y R ; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRß/ -OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterosiclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b/ y R7c" o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, COR6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a; -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a/ R7b/ y 7C; y R7, R7a, R7b, y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: es arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rx, Rla Rlb, R?c y Rid/' Ri, Ría, Ri / Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, Ra, R7b/ y R7C; L es un enlace, O, S, SO, S02, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO, S02NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c/' R? 2a/ Rib y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3; R3a y 3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, háloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b/ y R7C; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, , -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb/ y R7 ; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORT, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R5, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b/ y R7C; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R7a/ R7b/ y R7C; R?, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a R7b/ y R7c/' y R , R7a/ R7 y R7c en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es arilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, R?a, R?b, Rlc y Rl ; Ri/ Ría/ Rib/ Ríe y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c/" L es un enlace, 0, S, SO, S0 , CR2R2a/ 0CR2R2a/ CR2RaO, S0NR2CR2aR2b o CR2R2aOCR2bR2c; R2/ R2a/ R2b y R?c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R3, R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b/ y R7c' R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRß/ -CN, -COR6, -C02R6, -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, , alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -C02Re/ -C02H, -CONR2R2a, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7C/' G , en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; y R, R7a, R7b, y R7c/ en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es arilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, Ría, Rib/ íe y Rid' Ri/ Ría Rib/ Ríe y Rid son hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7c; L es un enlace, 0, S, CR2R2a, OCR2R2a/ CR2R2aO o CR2R2aOCR2bR2c; R2, R2a/ 2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; 3/ R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [ 2 , 2 , 1] heptilo, los cuales puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SR6, -CN, -C0R6, -C02R6, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b y R7c; o R es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß -SRg, -CN, -CORß, -C02Rd, -C02H, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb y R7c; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b/ y R7c/ en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tiol .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: W es fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con Ri, Ría, Ri / Ríe y Rid/' Ri/ Ría/ ib/ íe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es O, S, SCH2, OCH2, CH20 o CH2OCH2; R3/ R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SR6, -CN, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R , R7a, R7b, y R7c; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R7, R7a, R7b, y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, amino, -OH, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, alquiltio, arilalquiltio, -N02, o -CN.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula IA: (IA) en donde: L se selecciona de 0, S, 0CH2, CH2OCH2 y S02NHCH2; y R3, R3a y 3b son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF3, 0CF3, alquilo o alcoxilo; o en donde: Ri, Ría/ Rib/ Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo; L es 0; R3, R3a y R3b son independientemente seleccionados de hidrógeno o halógeno; y R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, OCORß, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo; y R6, en cada aparición es independientemente alquilo, o cicloalquilo; o en donde L se selecciona de 0, 0CH2 y CH2OCH2; R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORe, -SRß, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b/ y R7C; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02Re, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, Rb, y R7C; y R6, en cada aparición, es independientemente alquilo o cicloalquilo; o en donde : L se selecciona de O, OCH2 y CH2OCH2; R4 es un cicloalquilo fusionado o unido en puente, diferente de biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2, 2, 1] heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, donde el alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; y R6, en cada aparición, es independientemente alquilo o cicloalquilo .

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. ,

11. Uso de un compuesto de la fórmula I (i) los enantiómeros, los diastereoisómeros. solvatos, sales o profármacos de los mismos en donde: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Ri , R? a , Rib/ íe y R?d; i ía Rib Ríe Y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02/ -C02R2a, -C0NR2R2a, S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6 , alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, o alternativamente cualesquiera dos de Ri, R?a, Rlb y Ríe pueden ser tomados conjuntamente para formar un arilo fusionado, heteroarilo, anillo de heterociclilo o anillo de espiro-heterociclilo; L es un enlace, 0, S, SO, S02, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c , S02NR2/ 0CR2R2a, 0CR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2a0, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5) , SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, S0CR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS , CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02 , con la condición de que L no sea un enlace cuando W es arilo, R2í R2a R2b y R2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o alternativamente cualesquiera dos de R2, R2a, R2b, y R2 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halógeno o anillo de heterociclilo; 3í R3a y 3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -C0NR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulf onilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, 7a, R7b, y R7c,' R4 es biciclo [2, 2, 2] octilo o biciclo [2 , 2 , l]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -OCOR6/ -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6/ -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R es cicloalquilo, diferente de biciclo [2 , 2 , 2] octilo o biciclo [2 , 2 , l]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, 0C0R6, -CN, -NR5C0R6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6/ -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, C0R2a, C02R2a, S02NR2R2a, o S02R2a; R6 , en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7 , R7a, 7b, y R7C; y R7 , R7a, R7 , y R7c, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tilo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de una enfermedad que requiere terapia con el inhibidor de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo I.

12. Uso de un compuesto de la fórmula I. (D los enantiómeros, los diastereoisómeros, solvatos, sales o profármacos de los mismos en donde: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Ri, Rla, Rib, Rlc y R?d; Ri , Ría, R?b, Ríe y Rld son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, NR2C02R6/ alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulf onilo , alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7 , R7a, R b, y R7c; o alternativamente cualesquiera dos de Rif R?a, Rlb y Ríe pueden ser tomados conjuntamente para formar un arilo fusionado, heteroarilo, anillo de heterociclilo o anillo de espiro-heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, S02, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, S02NR2 , OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c/ CR2R2aSCR2bR2C/ CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a, CR2R2aCO, C0NR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS , CR2R2aCR2bR2cSO, CR2R2aCR2bR2cS02 , con la condición de que L no sea un enlace cuando W es arilo, 2 R2ß R2b y 2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o alternativamente cualesquiera dos de R2, R2a, R2b y R2c pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halógeno o anillo de heterociclilo; 3; R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -S0R2a, -S02R2a, -NR2S02Re, -NR2C02Re , alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, 7a 7b y R7c /' R4 es biciclo [2 , 2 , 2 ] octilo o biciclo [2 , 2 , l]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SR6, -0C0R6, -CN, -NR5C0R6, -NR5S02R6, -C0R6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo[2, 2, 2]octilo o biciclo [2 , 2 , l]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SRß, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6 , -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SRß, -OCORß, CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7 , R7a, R7b, y R7c; R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, COR2a, C02R2a, S02NR2R2a, o S02R2a; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7 , R7a, R7b, y R7c; y R7 , R7a, b y ía en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tilo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, prevención o retraso de la progresión de la diabetes, hipergluce ia , obesidad, dislipidemia, hiper ensión, deterioro cognoscitivo, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma y síndrome metabólico .

13. Uso de un compuesto de la fórmula I (I) los enantiómeros, los diastereoisómeros, solvatos, sales o profármacos de los mismos en donde: W es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rlf Rla, Rlb/ Ríe y Ría; Ri, R?a, R?b, Ríe y Rid son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -C0NR2R2a, S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a/ -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con R7, R7a, R7 , y R7c; o alternativamente cualesquiera dos de Ri, R?a, R?b , Ríe y i pueden ser tomados conjuntamente para formar un arilo fusionado, heteroarilo, anillo de heterociclilo o anillo de espiro-heterociclilo; L es un enlace, O, S, SO, S02, alquenilo, cicloalquilo, NR5, CR2R2a, CR2R2aCR2 R2c, S02NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO, CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5) , SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aSO, CR2R2aS02, SOCR2R2a, S02CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, C0CR2R2a, CR2R2aC0, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS , CR2R2aCR2bR2cS0, CR2R2aCRbR2cS02 , con la condición de que L no sea un enlace cuando W es arilo, R2f 2aí R2b y 2c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; o alternativamente cualesquiera dos de R2, R2a, R2b- y R2c pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halógeno o anillo de heterociclilo; 3 R3a y 3b son independientemente hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -N02, -C02R2a, -CONR2R2a, -S02NR2R2a, -SOR2a, -S02R2a, -NR2S02R6, -NR2C02R6, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, haloalcoxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde el arilo, el heteroarilo o el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, 7a, 7b, y 7 ; R4 es biciclo [2, 2, 2]octilo o biciclo [2 , 2 , l]heptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -ORß, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R4 es cicloalquilo, diferente de biciclo [2 , 2 , 2] octilo o biciclo [2 , 2 , ljheptilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -OR6, -SR6, OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, 0C0NR2R2a, -CONR2R2a, -NR5C02R6 , -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; o R es heterociclilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -0R6, -SRß, -OCORe, -CN, NR5C0R6, -NR5S02R6, -COR6, -C02R6, -C02H, -0C0NR2R2a, -C0NR2R2a, -NR5C02R6, -S02R6, alquilo, alcoxi, arilo, amino, heterociclilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y R7c; R5, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, C0R2a, C02R2a, S02NR2R2a, o S02R2a; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con R7, R7a, R7b, y Rc; y R7, R7a, R7b, y Rc, en cada aparición, son independientemente halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino, -OH, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, -N02, -CN o tilo, para la manufactura de un medicamento para inhibir la enzima 11 -beta-hidroxies teroide-deshidrogenasa tipo I