MX2007014874A - Procedimiento para la preparacion del (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil -beta-fenil-3-quinolinaetanol. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion del (alfa s, beta r)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil -beta-fenil-3-quinolinaetanol.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un procedimiento para el aislamiento de (aS, ??R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi- a-1-naftalenil-??-fenil-3-quino lineethano I a partir de una mezcla de formas estereoisomericas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-??-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolucion optica con 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepin 4-oxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] dioxafosfepin 4-oxido, como agente de resolucion.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DEL (ALFA S. BETA R)-6- BROMO-ALFA-r2-(Dni iETILAMINO)ETIL1-2-METOXn-ALFA-1-NAFTALEN»L- BETA-FENIL-3-QUINOLINAETANOL
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido quiral o derivados del mismo como agente de resolución. 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y formas estereoisoméricas del mismo se describen en el documento WO 2004/011436 como agentes antimicobacterianos útiles para el tratamiento de enfermedades micobacteriales, particularmente aquellas enfermedades ocasionadas por micobacterias patogénicas tales como Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum. El enantiómero (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol corresponde al compuesto 12 (o el enantiómero A1 ) del documento WO 2004/011436 y en un compuesto preferido para tratar las enfermedades micobacteriales, en particular
ílá?ká.,i?
tuberculosis. El documento WO 2004/011436 describe su aislamiento a partir del diaestereoisómero A, el cual corresponde a la mezcla racémica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol (enantiómero A1 ) y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol (enantiómero A2) mediante cromatografía quiral. Con el objeto de asegurar el abastecimiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol para propósitos de desarrollo y sales, se requirió un procedimiento de síntesis eficiente el cual se puede llevar a cabo a una gran escala comercial. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer un procedimiento para la preparación (aislamiento) de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2- (dimet¡lamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con un alto rendimiento y un alto exceso enantiomérico y el cual es adecuado para una operación a gran escala comercial. La presente invención se refiere a un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxí-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica. Varios ácidos quirales se evaluaron como un agente de resolución óptica para la resolución del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-
(dimetilamino )etil]-2-metoxi-a-1-naftalen¡l-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol. Se encontró que la resolución óptica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol no era directa puesto que su cristalización de la sal quiral resultante no ocurrió o no se presentó un exceso enantiomérico. De manera inesperada se encontró que cuando se utiliza 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, la resolución óptica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinol¡naetanol, el cual es un compuesto con dos centros quirales altamente ocultos estéricamente cercanos entre sí, fue exitosa puesto que se presentó la cristalización de la sal quiral haciendo posible el aislamiento o la separación de la sal quiral a partir de la mezcla de reacción, y por lo tanto se podría lograr un alto exceso enantiomérico. El procedimiento de la presente invención hace posible aislar el enantiómero (aS, ßR) deseado a partir de una mezcla que contiene los 4 enantiómeros. El procedimiento también hace posible purificar el enantiómero (aS, ßR) deseado a partir de otras impurezas del procedimiento. El término exceso enantiomérico (e.e.) se conoce bien por la persona experta en la técnica de estereoquímica. Para una mezcla de (+) y (-) enantiómeros, con una composición dada como las fracciones molares o en peso de F(+) y F(-) (en donde F(+) + F(-) = 1 ), el exceso enantiomérico para
-1-áá. il
F(+) se define como F(+)-F(-), y el exceso enantiomérico porcentual como 100*[F(+)-F(-)]. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de 4-hidroxidinafto .l-dT^'-fjtl .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como un agente de resolución para aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol. 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol es un compuesto de fórmula
y tiene dos centros quirales indicados por * en la fórmula. Este existe como 4 formas estereoisoméricas, por ejemplo (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol. Las 4 formas estereoisoméricas pueden estar presentes bajo la forma de 2 diaestereoisómeros, por ejemplo una mezcla racémica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-
naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalen¡l-ß-fenil-3-quinolinaetanol, en adelante referido como diaestereoisómero A, y una mezcla racémica de (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetiiamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, en adelante referido como diaestereoisómero B. Por lo tanto, ya sea anteriormente en la presente invención o a continuación en la presente ¡nvención, siempre que se haga referencia a una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, esto significa una mezcla de las 4 formas estereoisoméricas posibles, por ejemplo (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalen¡l-ß-fenil-3-quinolinaetanol, (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol. Preferiblemente, significa una mezcla en donde el diaestereoisómero A está predominantemente presente, por ejemplo una mezcla que contiene más del 50%, en particular 80% o más, más en particular 85 % o más, o 90% o más del diaestereoisómero A o significa el diaestereoisómero A. El diaestereoisómero A es la mezcla racémica la cual está sustancialmente libre del diaestereoisómero B. Sustancialmente libre en este contexto significa asociado con menos del 5%, preferiblemente menos
üíááu
del 2%, más preferiblemente menos del 1% del otro diaestereoisómero o el cual está esencialmente puro. Una mezcla en donde el diaestereoisómero A está predominantemente presente se puede obtener mediante la cristalización selectiva del diaestereoisómero B a partir de una mezcla de los diaestereoisómeros A y B. Esto se puede lograr al sembrar la mezcla de los diaestereoisómeros A y B con el diaestereoisómero B promoviendo así la cristalización del diaestereoisómero B, en que se puede remover subsecuentemente a partir de la mezcla, por ejemplo mediante filtración, resultando en una mezcla en donde el diaestereoisómero A está predominantemente presente. El diaestereoisómero A (sustancialmente libre del diaestereoisómero B) se puede obtener a partir de la mezcla de los diaestereoisómeros A y B mediante cromatografía en columna y cristalización (por lo tanto se hace referencia al documento WO2004/011436, ejemplo B7). Ya sea que se haya utilizado anteriormente en la presente invención o que se use a continuación, 4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo significa 4-
4-óxido quiral o 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral en donde uno o ambos anillos naftilo están sustituidos con uno o más sustituyentes.
En particular, 4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo representa un compuesto quiral de fórmula (I)
en donde n es un entero igual a 1 o 2; R1a y R-i , cada uno representa independientemente hidrógeno; halo; alquilo de Cn opcionalmente sustituido con arilo; arilo; naftilo; Si(fenilo)3; alquiloxi de Ci-ß; antracenilo; alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido con arilo; R2a y R2b cada uno representa independientemente hidrógeno; halo; alquilo de C-?-?2 opcionalmente sustituido con arilo; arilo; alquenilo de C2. ?2; alquiloxi de C-|.6 opcionalmente sustituido con fenilo; nitro; hidroxi; R2a en la posición 14 y en la posición 15 del 4-hidroxidinafto[2,1-
4-óxido también se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo naftilo al cual ambos sustituyentes R2a están unidos 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11 H-ciclopenta[a]fenantreno; R2b en la posición 8 y en la posición 9 del 4-hidroxidinafto[2,1-d'l'^'-fJtl .S^jdioxafosfepin 4-óxido también se pueden tomar juntos para
formar junto con el anillo naftilo al cual ambos sustituyentes R2b están unidos 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11H-ciclopenta[a]fenantreno; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo de C-|.6, polihaloalquilo de C?.6) alquiloxi de C?_6 sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C-?.6 o naftilo. Las modalidades interesantes de los compuestos de fórmula (I) son compuestos en donde una o en donde es posible más de las siguientes condiciones aplican: Preferiblemente el sustituyente R1a se colocó en la posición 1 o 2 del 4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1,,2,-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el sustituyente Rib se colocó en la posición 6 o 7 del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1,)2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el sustituyente R2a se colocó en la posición 14 o
15 del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el sustituyente R2 se colocó en la posición 8 o
9 del 4-hidrox¡dinafto[2,1-d:r,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el sustituyente R2a se colocó en la posición 13 y 14 del 4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el sustituyente R2b se colocó en la posición 9 y
10 del 4-h¡droxidinafto[2,1-dT,2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfep¡n 4-óxido.
El 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo o los compuestos quirales de fórmula (I) comprenden: (U bRH-hidiOxW.ß-bisp^.ß-trisíl-metlIeti fenHldinafto-p.l-d:1 \2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (l l bR^.e-bistS.d-bisítrifluorometi fenilj^-hidroxidinafto-p.l-d:1\2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (U bRÍ-T. -dibromo^-hidroxi^.e-difenildinafto^.l-d^'^'-f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxi-2,6-bis(2,,4,,6,-trimet¡l[1 ,1'-bifen¡l]-4-il)dinafto- [2,1 -d:1,,2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óx¡do; (UbRH-hidroxi^.e-di^-naftalenildinaftop.l-d^'^'-fJIl .S^]-dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR^ -hidroxi^.ß-bisCtrífenilsili dinafto^.l-dil'^'-flCI ,3.2]-dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-2)6-bis(2,2,',4,4,,,6,6"-hexametil[1 ,1,:3M"-terfenil]-5,-il)-4-hidroxi-dinafto^.l-d^'^'-fJIl ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxi-2,6-bis[4-(2-naftalenil)fenil]dinafto[2l1-d:1,,2,-f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxi-2)6-bis(2,4l6-trimetilfenil)dinafto[2I1-d:1 ,,2,-f]- [1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxído; (l lbRH-hidroxi^.e-difenildinaftop.l-d:!'^'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido;
(HbSH-hidroxi-I.T.g.M-tetraoctildinafto^.l-d^'^'-fJIl .S^]- , dioxafosfepin 4-óxido; ¡
(11 bS)-4-hidrox¡-1 ,7,9I14-tetrakis(2-feniletil)dinafto[2,1-d:1,,2,-f]- [1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; ' (11 bS)-1 , 7,9,14-tetrakis(4-butilfenil)-4-hidroxidinafto[2I1-d:1 , ,2'-f]- [1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; '
(11 bS)-4-hidroxi-1 ,7,9,14-tetrafenildinafto[2l1-d:1,,2,-f][1 ,3,2]- i dioxafosfepin 4-óxido; (4S,14ß)-(14,ß)-[4,4,-Biestra-1.S.dJ.T-pentanoj-S.S'-diol, fosfato I ácido cíclico; (4R>14ß)-(14,ßH4,4,-Biestra-1 ,3,5,7,9-pentano]-3,3,-diol, fosfato ácido cíclico; (l l bRJ-T.M-dibromo^-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fj[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxi-2,6-bis([1 ,1,:3,,1,,-terfenil]-5,-il)d¡nafto[2,1-d:1 ,l2,- | f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (HbS^.e-di-g-antraceniW-hidroxidinafto^.l-d-.l'^'-fJIl .S^]- ¡ ¡ dioxafosfepin 4-óxido; (UbR^.e-di-g-antraceniM-hidroxidinaftop.l-dil'^'-flIl .a^]- i dioxafosfepin 4-óxido; i (U bR^.e-dietiniM-hidroxidinaftop.l-d^'^'- | f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido;
(11 bR)-9,14-bis(2,6-dimetilfenil)-4-hidroxidinafto[2)1-d:1,,2,-f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxi-9,14-dioctildinafto[2,1-d:1 ,,2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (R)-9,14-d¡bromo-4-h¡drox¡-10,13-bis(fen¡lmetox¡)d¡nafto[2,1 -d:1 ',2'-f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (S)-9,14-dibromo-4-hidroxi-10,13-bis(fenilmetoxi)dinafto[2,1 -d:1\2'-f]-[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; 4-hidroxi-10,13-b¡s(fen¡lmetox¡)d¡nafto[2,1-d:1 \2'-f][1 ,3,2]-dioxafosfepin 4-óxido; (SH-hidroxi-IO.IS-bisífenilmetoxiJdinaftop.l-d^'^'-fjp .S^]-dioxafosfepin 4-óxido; (RH-hidroxi-IO.IS-dimetoxidinafto^.l-d:!'^'-fj[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (RH-hidroxidinaftop.l-dil '^'-fJIl .a^Jdioxafosfepin-IO.ia-diol 4-óxido; (R)-4-hidrox¡-10,13-b¡s(fen¡lmetox¡)d¡nafto[2,1-d:1\2 ][1 ,3,2]-dioxafosfepin 4-óxido; (RH-hídroxi^.ß-dimetildinaftop.l-d^'^'-flfl .S^jdioxafosfepin 4-óxido; (S)-4-hidroxi-2,6-d¡met¡ld¡nafto[2,1-d:1\2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido; (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido;
(1 I bSH-hidroxidinafto^.l-d^'^'-fjfl ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Preferiblemente, el agente de resolución es (11 bR)-4-hidroxidinafto^.l-d^'^'-fJIl .S^jdioxafosfepin 4-óxido o (11 bS)-4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfep¡n 4-óxido. Más Preferiblemente, el agente de resolución es (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. Como se utiliza en la presente invención a continuación o en la presente invención anteriormente el alquilo de C-?-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen a partir de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y los similares; alquilo de C-?-?2 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen a partir de 1 a
12 átomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo de C-?-6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y los similares; alquenilo de C2.-?2 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen a partir de 2 a 12 átomos de carbono que contienen un enlace doble tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilenoctilo y los similares; alquinilo de C2.6 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen a partir de 2 a 6 átomos de carbono que contienen un enlace triple tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y los similares. El término halo es genérico a fluoro, cloro, bromo y iodo. Como se utiliza en la presente invención a continuación o en la presente invención
anteriormente, polihaloalquilo de C-?.6 como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo de Ci-ß mono- o polihalosustituido, por ejemplo metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1 ,1-difluoro-etilo y los similares. En el caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo con la definición de polihaloalquilo de C-?-6, éstos pueden se los mismos o pueden ser diferentes. El compuesto de fórmula (I) también se pueden utilizar en la forma hidrato o en la forma de adición de solvente que el compuesto de fórmula (I) es capaz de formar. Los ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y los similares. El presente procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución comprende dos modalidades. En una primera modalidad, las sales de enantiómero deseado (aS, ßR) y el agente de resolución se cristalizan. En una segunda modalidad, las sales de enantiómero (aR, ßS) y el agente de resolución se cristalizan. Estas dos modalidades se describirán en la presente invención a continuación con mayor detalle.
Primera modalidad La ¡nvención se refiere a un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(d¡metilamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, en donde la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-feníl-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan. La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, en donde la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metox¡-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan, dicho procedimiento comprendiendo a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un solvente adecuado; b) separar la sal resultante de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-
metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y dicho agente de resolución a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) opcionalmente recristalizar o haciendo una pasta aguada de la sal obtenida según b) en un solvente adecuado; d) liberar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la sal obtenida según b) o c). Puesto que (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ,,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido es un agente de resolución preferido, la presente invención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con (11 bR)-4-h¡drox¡d¡nafto[2,1-d:1 ,,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido como agente de resolución, en donde la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimet¡lamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan, dicho procedimiento comprendiendo a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con (11 bR)-4-h¡droxid¡nafto[2,1-d:1\2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido en un solvente adecuado; b) separar la sal del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-
ki ,n
d:1 ',2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido resultante a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) opcionalmente recristalizar o haciendo una pasta aguada de la sal obtenida según b) en un solvente adecuado; d) liberar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a- 1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la sal obtenida según b) o c). Puesto que la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución cristalizan en el procedimiento anteriormente descrito, ésta se puede separar a partir de la mezcla de reacción por ejemplo mediante filtración. El solvente según a) también puede ser una mezcla de diferentes solventes. En una modalidad preferida de la presente invención el solvente adecuado según a) es una cetona, un éster, una mezcla de una cetona con un solvente polar aprotónico, o una mezcla de un éster con un solvente polar aprotónico. Preferiblemente la cetona es acetona o metil etilcetona. Preferiblemente, el éster es acetato de etilo o acetato de butilo, más preferiblemente acetato de butilo. El solvente polar aprotónico para la mezcla con la cetona preferiblemente es dimetiisulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. El solvente polar aprotónico para la mezcla con el éster, preferiblemente es acetato de butilo, preferiblemente es dimetiisulfóxido o N, N-dimetilformamida, preferiblemente es dimetiisulfóxido. Preferiblemente, el solvente según a) es una cetona o una mezcla de una cetona con un solvente polar aprotónico. Más preferiblemente,
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el solvente según a) es acetona, o el solvente según a) es una mezcla de acetona con dimetiisulfóxido o N, N-dimetilformamida, en particular una mezcla de acetona y dimetiisulfóxido. En una modalidad preferida de la presente invención, la cantidad de A-hidroxidinafto^.l-d^ '^'-fKI .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (l l bRH-hidroxidinaftoß.l-dT^'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido, tiene un intervalo a partir de 0.5 a 1.5 equivalentes, preferiblemente a partir de 0.8 a 1.2 equivalentes, más preferiblemente es 1 equivalente, calculado como la suma de los diaestereoisómeros A y B presente en la mezcla según a), por ejemplo calculado como la suma de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftaleníl-ß-feníl-3-quinolinaetanol presente en la mezcla según a). En una modalidad preferida de la presente invención, la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y A-h¡drox¡dinafto[2,1-d. ,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular con semillas de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal de (11 bR)-4-hidroxidinafto [2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfep¡n 4-óxido, antes de la adición del A-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidroxid¡nafto[2,1-d:1,,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido, a la mezcla de reacción.
En otra modalidad preferida de la presente invención, la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y A-hidroxidinafto^.l-d^'^'-flfl .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular con semillas de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11 bR)-4-hidroxidinafto p.l-dil'.S'-fHI .S^Jdioxafosfepin 4-óxido, después de la adición del
4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido, a la mezcla de reacción. Más preferiblemente, la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y 4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ,,2,-f][1 ,3,2]dioxa-fosfep¡n 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular con semillas de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilam¡no)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolínaetanol * sal de (l l bRH-hidroxidinafto^.l-d^'^'-fjfl .S^jdioxafosfepin 4-óxido, antes y después de la adición del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ,,2'-f][1 ,3,2] dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidroxidinafto[2, 1-
4-óxido, a la mezcla de reacción. Mediante la adición de las semillas de la sal quiral a la mezcla de reacción según a), se mejoran el exceso enantiomérico y la capacidad de filtración del sólido resultante.
Semillas de la sal del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-qu¡nolinaetanol y 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-fj[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular semillas de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftaleníl-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (U bRH-hidroxidinaftoß.l-d^'^'-fjp .S^] dioxafosfepin 4-óxido, se pueden obtener a partir de procedimientos previamente llevados a cabo para la preparación del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimet¡lamino)etil]-2-metox¡-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante el uso del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2] dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR -hidroxidinaftoß.l-d^'^'-fJtl .S^Jdioxafosfepin 4-óxido, como el agente de resolución, tales como el procedimiento sujeto de la presente invención. En una modalidad preferida de la presente invención el 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bRH-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fJIl ^^jdioxafosfepin 4-óxido, se añade a la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol como una solución en un solvente adecuado. Preferiblemente dicho solvente es un solvente polar aprotónico, tales como por ejemplo dimetiisulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, más
, i., i .l
preferiblemente el solvente polar aprotónico es dimetilsulfóxído o N,N-dimetilformamida, el más preferido es dimetiisulfóxido. Mediante la adición del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (U bRH-hidroxidinafto^.l-d^'^'-flIl .S^jdioxafosfepin 4-óxido, a la mezcla de reacción según a) como una solución, se incrementa la eficiencia de la reacción y del manejo de los reactivos. En una modalidad preferida, la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol según a) de los procedimientos anteriormente descritos es una mezcla en donde el diaestereoisómero A está predominantemente presente. En una modalidad preferida de la presente invención, la recristalización y o haciendo una pasta aguada de de la sal obtenida del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolínaetanol y 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f|[1 ,3,2]dioxafosfep¡n 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2- (dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (U bRM-hidroxidinaftoß.l-dT^'-fjp .S^] dioxafosfepin 4-óxido, se lleva a cabo antes de que la base deseada sea liberada a partir de la sal quiral, para incrementar el ee y la pureza química. La recristalización o haciendo una pasta aguada de se lleva a cabo en un solvente adecuado, tales como por ejemplo acetona, N, N-dimetilformamida, una mezcla de N,N-
lli.l. .i ¡
dimetilformamida/agua, una mezcla de dimetilsulfóxido/agua, una mezcla de dimetilsulfóxido/acetona, una mezcla de dimetilsulfóxido/alcohol o una mezcla de N,N-dimetilformamida/alcohol. Preferiblemente, la recristalización se lleva a cabo en acetona. En una modalidad preferida de la presente invención, (aS, ßR)-6- bromo-a-[2-(dimetilam¡no)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol se libera a partir de la sal del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2- metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'- fj[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular a partir del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß- fenil-3-quinolinaetanol * sal del (U bRH-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fJíl .S^] dioxafosfepin 4-óxido, al reaccionar la sal en un solvente adecuado con una base adecuada. Preferiblemente, el solvente es un solvente orgánico el cual es inmiscible con agua o soluciones salinas acuosas, tales como por ejemplo tolueno o tetrahidrofurano. Más preferiblemente, el solvente es tolueno. En una modalidad preferida de la presente invención la base utilizada para liberar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1- naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la sal anteriormente descrita es una base de carbonato o una base de fosfato. Preferiblemente, la base es K2C03, KHC03, Na2C03, NaHCO3, Na3P04 o Na2HP04. Más preferiblemente, la base es K2C03. Con el objeto de incrementar la pureza, el (aS, ßR) enantíómero obtenido se puede recristalizar adicionalmente en un solvente adecuado, por
ejemplo etanol o tolueno, como se describe en la presente invención a continuación. La presente invención también se refiere a la sal del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilam¡no)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y 4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular al (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido.
Segunda modalidad Como ya se indicó anteriormente en la presente invención, una forma alternativa de aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxí-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fJIl .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución de conformidad con la presente invención es un procedimiento en donde la sal del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de
una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftaleníl-ß-fenil-3-qu¡nolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidrox¡d¡nafto[2,1-d:1,,2,-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxído quiral o un derivado del mismo como agente de resolución, en donde la sal del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan, dicho procedimiento comprendiendo a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un solvente adecuado; b) separar la sal resultante del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y dicho agente de resolución a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir del líquido madre residual obtenido después de la separación de la sal resultante a partir de la mezcla de reacción. Para este procedimiento alternativo, el (11 bS)-4-
4-óxido es un agente de resolución preferido y por lo tanto la presente invención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxí-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica
l l-.?:., Í
con (11 bS)-4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1\2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido como agente de resolución, en donde la sal de (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan, dicho procedimiento comprendiendo a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas del
6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-feníl-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un solvente adecuado; b) separar la sal resultante del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y dicho agente de resolución a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir del líquido madre residual obtenido después de la separación de la sal resultante a partir de la mezcla de reacción. En el procedimiento alternativo anteriormente descrito, las modalidades preferidas del solvente utilizado según a) y la cantidad del agente de resolución, en particular (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]díoxafosfepin 4-óxido, son comparables con lo que se describió anteriormente en la presente invención para la primera modalidad. Por lo tanto, todas las modalidades preferidas anteriormente descritas para el solvente según a) y la cantidad del agente de resolución, también se aplican para la segunda modalidad.
El procedimiento de siembra anteriormente descrito en la presente invención para la primera modalidad también se aplica para la segunda modalidad, lo que significa que las modalidades preferidas del procedimiento alternativo abarcan un procedimiento en donde la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quínolinaetanol y 4-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fJIl .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular con semillas del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (H bSH-hidroxidinafto^. -d^'^'-fJtl .S^] dioxafosfepin 4-óxido. Las semillas se pueden añadir antes de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción, después de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción o preferiblemente antes y después de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción, en analogía con lo que se describió para la primera modalidad. Las semillas de la sal del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y 4-hidroxidinaftop.l-d^ '^'-fJtl .S^jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular las semillas del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11 bS)-4-hidroxidinaftop.l-d^ '^'-fJtl .S^] dioxafosfepin 4-óxido, se pueden obtener a partir de los procedimientos previamente llevados a cabo de conformidad con la segunda modalidad.
Para la segunda modalidad, también se prefiere añadir el agente de resolución a la mezcla de reacción como una solución. Los mismos solventes como se describió anteriormente en la presente invención para la primera modalidad también se pueden utilizar para la segunda modalidad. En una modalidad preferida del procedimiento alternativo, la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol es el diaestereoisómero A. Como la sal formada del (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y 4-hidroxidinafto[2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etíl]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11 bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1,,2'-f][1 ,3,2] dioxafosfepin 4-óxido, se cristaliza, ésta se puede separar a partir de la mezcla de reacción por ejemplo mediante filtración. Cuando se utiliza el diaestereoisómero A como la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, el (aS, ßR) enantiómero deseado se puede aislar a partir del líquido madre residual mediante por ejemplo la extracción con un solvente adecuado. Un ejemplo de un solvente de extracción adecuado es por ejemplo tolueno y una solución acuosa alcalina, por ejemplo una solución acuosa de K2CO3. La cantidad residual del agente de resolución en el líquido madre será retenida en la capa acuosa alcalina, mientras que el (aS, ßR) enantiómero deseado estará presente en la capa orgánica. Después
lilail
de la separación de la capa orgánica a partir de la capa acuosa utilizando técnicas bien conocidas por el experto en la técnica, dicha capa orgánica se puede concentrar hasta secado, por ejemplo bajo vacío, resultando en el (aS, ßR) enantiómero deseado. Alternativamente, el (aS, ßR) enantiómero se puede aislar a partir del líquido madre residual mediante la aplicación del procedimiento de la primera modalidad. El líquido madre es de hecho una mezcla de formas estereoisoméricas en donde el (aS, ßR) enantiómero deseado está predominantemente presente en comparación con el (aR, ßS) enantiómero. El (aS, ßR) enantiómero obtenido se puede recristalizar adicionalmente en un solvente adecuado, por ejemplo etanol o tolueno, como se describe en la presente invención a continuación.
Síntesis de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(d¡met¡lamino)etin-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol Una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftaleníl-ß-fen¡l-3-quinolinaetanol incluyendo el diaestereoisómero A a partir del cual se puede aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol enantiómero deseado, se puede preparar de conformidad con el protocolo descrito en WO 2004/011436, el cual se incorpora en la presente invención como referencia.
Alternativamente, una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol también se puede preparar al reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, más preferiblemente de -70 a -80°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético. La mezcla así obtenida de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol se puede enriquecer opcionalmente con el diaestereoisómero A al sembrar la mezcla de reacción con el diaestereoisómero B, obtenido en los procedimientos de preparación previos de conformidad con la presente invención u obtenido de conformidad con el protocolo descrito en WO 2004/011436, con el objeto de promover la cristalización del diaestereoisómero B seguido por la filtración de dicho diaestereoisómero B. La mezcla resultante de las formas estereoisoméricas se puede enriquecer adicionalmente de manera opcional con el diaestereoisómero A mediante cristalización a partir de un solvente adecuado, tal como por ejemplo etanol. El enriquecimiento (o purificación) de una mezcla de reacción con un diaestereoisómero o enantiómero específico significa que se incrementa la relación de ese diaestereoisómero o enantiómero específico con respecto al otro.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, dicho procedimiento comprendiendo a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético; y b) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol obtenido según a) mediante el uso del 4-hidroxidinaftop.l-d^'^'-fJtl .S^Jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfep¡n 4-óxido, de conformidad con el procedimiento como se describió anteriormente en la presente invención, en particular en la primera modalidad. O en otras palabras, la presente invención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(d?metilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol de conformidad con los
procedimientos anteriormente descritos, en donde la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimet¡lamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético. La presente invención también se refiere a un procedimiento que comprende a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1 '-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético; b) enriquecer (o purificar) la mezcla de reacción obtenida según a) con la mezcla racémica del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica del (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-
(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, a partir de la mezcla de reacción; c) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol obtenido según b) mediante el uso del 4-hidroxidinaftoß.l-d^'^'-fHI .S^Jdioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1\2 ][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido, de conformidad con el procedimiento como se describió anteriormente en la presente invención, en particular la primera modalidad. O en otras palabras, la presente ¡nvención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol de conformidad con los procedimientos anteriormente descritos, en donde la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con lítio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tales como por ejemplo ácido acético;
t-ni.
b) enriquecer (purificar) la mezcla obtenida según a) con la mezcla racémica del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetílamino)et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica del (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción. La presente invención también se refiere a un procedimiento que comprende a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotóníco apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético; b) enriquecer (o purificar) la mezcla de reacción obtenida según a) con la mezcla racémica del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica del (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-
(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, a partir de la mezcla de reacción; c) cristalización de las formas estereoisoméricas resultantes del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción obtenida según b) en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol o una mezcla de éter/alcohol, preferiblemente un alcohol, en donde el alcohol preferiblemente es etanol y el éter preferiblemente es tetrahidrofurano; d) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol obtenido según c) mediante el uso del 4-h¡drox¡d¡nafto[2,1-d:1 ',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo, en particular (11 bR)-4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1\2'-f][1 ,3,2]dioxafosfep¡n 4-óxido, de conformidad con el procedimiento como se describió anteriormente en la presente ¡nvención, en particular la primera modalidad. O en otras palabras, la presente ¡nvención también se refiere a un procedimiento para el aislamiento del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalen¡l-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimet¡lam¡no)et¡l]-2-metox¡-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol de conformidad con los procedimientos anteriormente descritos, en donde la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al
a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, tal como por ejemplo un solvente aprotónico apolar tal como un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura reducida, tal como a temperatura por debajo de 0°C, seguido por la adición de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético; b) enriquecer (purificar) la mezcla obtenida según a) con la mezcla racémica del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica del (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción; y c) cristalizar las formas estereoisoméricas resultantes del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción obtenida según b) en un solvente adecuado.
Parte experimental A. Preparación de una mezcla de formas estereoisoméricas del
6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etill-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fen¡l-3-quinolinaetanol
Paso A
(3-dimetilamino)-1'-propionaftona-HCI (48.47 g; 183.8 milimoles) se disolvió en agua (157.5 g) y se agitó por 5 a 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (51.46 g; 386 milimoles) como una solución al 30% en agua y la mezcla de reacción se agitó por 10 a 15 minutos. Se añadió tolueno (105 g) y la mezcla se agitó por 10 a 15 minutos seguido por la separación de las capas. A la capa orgánica, se le añadió agua (100 g) y la agitación se continuó por 10 a 15 minutos, seguido por la separación de las capas. La capa orgánica se concentró in vacuo de 50 a 60°C, produciendo 98.2 % de (3-d¡met¡lammo)-1'-prop¡onaftona.
Paso B
Al tetrahidrofurano (74 g) se le añadió diisopropilamida de litio (92.4 g; 228 milimoles) como una solución al 25% en tetrahidrofurano, heptano y etilbenceno bajo una atmósfera de N2 de 20 a 25°C. La solución se
enfrió de -70 a -80°C y se añadió gota a gota 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina (57.4 g; 175 milimoles) en tetrahidrofurano (74 g) durante 90 minutos (80 a 150 minutos). La mezcla de reacción se agitó por 90 minutos (80-150 minutos) de -70 a -80°C. Una solución de (3-dimetilamino)-1'-propionaftona (45.7 g; 175 milimoles; preparada de conformidad con el paso A) en tetrahidrofurano (74 g) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 90 minutos (80-150 minutos) de -70 a -80°C. La mezcla de reacción se agitó de -70 a -80°C por 14 horas (8 a 15 horas).
Paso C
La mezcla de reacción obtenida en el paso B se añadió a una solución pre-enfriada (-10°C) de ácido acético (39 g; 438 milimoles) en tetrahidrofurano (39 g) durante 10 a 30 minutos. 15 minutos después de completar la adición, la mezcla se sembró con el diaestereoisómero B (0.05 g; 0.1 milimoles) obtenido a partir de los procedimientos de preparación previos y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas (5 a 7 horas) de 0 a 5°C. Se añadió agua (200 g) gota a gota durante 5 a 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó por 30 a 40 minutos de 0 a 5°C. El diaestereoisómero B se filtró y se lavó
dos veces con tetrahidrofurano (30 g para cada paso de lavado). Las dos capas se separaron. La capa madre orgánica se concentró in vacuo de 50 a 55°C. Se añadió etanol (250 g) y la mezcla de reacción se concentró adicionalmente in vacuo de 50 a 60°C. La mezcla se enfrió durante 0.5 a 1.5 horas a 0°C (-5 a 5°C) y se agitó por 1 a 2 horas a esta temperatura seguido por filtración. El residuo filtrado se lavó dos veces con etanol (50 g para cada paso de lavado) y el producto obtenido se secó a 80°C (75 a 85°C) in vacuo. Rendimiento: 37.48 g de un sólido que contiene 82.7% (p/p) del diaestereoisómero A y 7.7% (p/p) del diaestereoisómero B.
B. Aislamiento del enantiómero específico (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimet¡lamino)et¡p-2-metox¡-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de las formas estereoisoméricas mediante el uso del (11 bR)-4-hidroxidinafto[2.1-d:1 '.2'-fl[1.3.21 dioxafosfepin 4-óxido El sólido obtenido según el paso C (30.45 g; 50 milimoles; 1 equivalente) se suspendió en acetona (193.3 g) a una temperatura de 20 a 30°C. Esta suspensión se sembró con (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11 bR)-4-hidrox¡d¡nafto[2,1-d:1\2 ][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido (9 mg; 0.016 milimoles) obtenido a partir de procedimientos de preparación previos. (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido (17.60 g; 50 milimoles; 1 equivalente) se disolvió en dimetiisulfóxido (38.7 g) de 40 a 50°C y esta solución se añadió vía un filtro a la suspensión anteriormente mencionada en
acetona dentro de un tiempo de procesamiento de 5 a 15 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se sembró de nuevo con (aS, ßR) 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-(1-naftil)-ß-fenil-3-quinolinaetanol * sal del (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido (9 mg; 0.016 milimoles) obtenido a partir de procedimientos de preparación previos. La suspensión resultante se agitó por 60 minutos (45 a 75 minutos), seguido por calentamiento a reflujo. La suspensión se agitó por 60 minutos (45 a 75 minutos) bajo reflujo, seguido por enfriamiento a 25°C (20 a 30°C) en 30 a 60 minutos y agitación por 1 a 2 horas de 20 a 30°C. El sólido resultante se filtró y se lavó dos veces con acetona (62.5g para cada paso de lavado). El residuo resultante (59 g) se suspendió en acetona (185.4 g) y la suspensión se calentó a reflujo y se agitó bajo reflujo por 2 horas (1.5 a 2.5 horas) seguido por enfriamiento a 25°C (20 a 30°C) en 30 a 45 minutos y agitación por 45 a 75 minutos. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetona (47 g) seguido por lavado con tolueno (55 g). El sólido obtenido (54.96 g) se suspendió en tolueno (40.3 g) y se trató (1.4 equivalentes) con una solución al 10% de carbonato de potasio (4.23 g K2CO3 en 38.02 g de agua purificada). La mezcla se calentó a 80-85°C y la capa acuosa se separó. A la capa orgánica, se le añadió una solución de carbonato de potasio (0.4 equivalentes) (1.23 g de K2CO3 en 11.07 g de agua purificada). Después de la agitación por 5 a 15 minutos, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con agua purificada (11.8 g) de 80 a 85°C.
ÉÉÉJl
La capa orgánica se concentró a 55°C (50 a 60°C) bajo vacío. El residuo se trató con etanol (69 g) a una temperatura > 45 a 50°C seguido por enfriamiento dentro de las primeras 0.5 a 1.5 horas de 0 a 5°C y agitación por 0.5 a 1 hora a esta temperatura. El sólido resultante se filtró, se lavó dos veces con etanol (18 g para cada paso de lavado) y se secó in vacuo a 70°C (65 a 75°C). Rendimiento: 39% en peso (o 78% en peso calculado para el enantiómero deseado) de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol (pureza CLAR: > 99.6%; exceso enantiomérico > 99.8 %, p.f. 182-184°C).La pureza se determinó mediante CLAR utilizando una columna YMC-Pack ODS-AQ (150 x 4.6 mm, 3 µm) utilizando como fase móvil: fase móvil A: agua/ácido trifluoroacético (1000 ml/lml); fase móvil B; acetonitrile/ácido trifluoroacético (1000 ml/0.8 ml); gradiente de elución iniciando con 75% de A y 25% de B 10% de A y 90% de B. El exceso enantiomérico se determinó mediante CLAR utilizando una columna Cyclobond I RSP (250 x 4.6 mm) utilizando como fase móvil: MeOH/agua/ acetato de amonio (60 ml/40 ml/0.154 g) ajustado a pH 7 con ácido acético. El producto obtenido (19.0 g) se suspendió en tolueno (10.96 g) y se calentó a 90°C. La mezcla se filtró en el calor y el filtro se lavó con tolueno (1.5 g). La solución se enfrió a 70°C y se añadió etanol (22.16 g) gota a gota. Durante la adición del etanol, el producto se empezó a cristalizar (opcionalmente se pueden añadir unos pocos mg del (aS, ßR) 6-bromo-a-[2-
(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-(1-naftil)-ß-fenil-3-quinolinaetanol). Se añadió etanol adicional (32.31 g) gota a gota a 65°C y la suspensión se enfrió a 0°C y se agitó por 1 hora. El residuo se filtró y se lavó con etanol en 2 partes (52 g). El producto resultante se secó (40 a 70°C), produciendo 17.07 g de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de estereoisómeros forma 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol mediante resolución óptica con 4-hidroxidinafto ß.l-d^'^'-fKI .S^dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo como agente de resolución. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el 4-hidroxidinafto [2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido quiral o un derivado del mismo es un compuesto quiral de fórmula (I) en donde n es un entero igual a 1 o 2; R1a y R-ib cada uno representa independientemente hidrógeno; halo; alquilo de C?.-?2 opcionalmente sustituido con arilo; arilo; naftilo; Si(fenilo)3; alquiloxi de d.6; antracenilo; alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido con arilo; R2a y R2b cada uno representa independientemente hidrógeno; halo; alquilo de d.12 opcionalmente sustituido con arilo; arilo; alquenilo de C2.-?2; alquiloxi de d.6 opcionalmente sustituido con fenilo; nitro; hidroxilo; R2a en la posición 14 y en la posición 15 del 4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1 ,3,2]d¡oxafosfepin 4-óxido también se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo naftilo al cual ambos sustituyentes R2a están unidos 13-metil-12,13,14,15,16,17-hexahidro-11 H-ciclopenta[a]fenantreno; R2b en la posición 8 y en la posición 9 del 4-hidroxidinafto^.l-d^'^'-fJtl .S^jdioxafosfepin 4-óxido también se pueden tomar juntos para formar junto con el anillo naftilo al cual ambos sustituyentes R2b están unidos IS-metil-^.IS.KId.ie.^-hexahidro-H H-ciclopenta[a]fenantreno; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo de C-?-6, polihaloalquilo de d.6, alquiloxi de C?.6 sustituido con fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C-|.6 o naftílo. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(d¡metilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho procedimiento comprende a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un solvente adecuado; b) separar la sal resultante del (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y dicho agente de resolución a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) opcionalmente recristalizar o haciendo una pasta aguada de la sal obtenida según b) en un solvente adecuado; d) liberar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftaleníl-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la sal obtenida según b) o c). 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque el agente de resolución es (11 bR)-4-hidrox¡dinafto[2,1-d:1\2'-q[1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque el solvente adecuado según a) es una cetona, un éster, una mezcla de una cetona con un solvente polar aprotónico, o una mezcla de un éster con un solvente polar aprotónico. 7 '.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado además porque el solvente adecuado según a) es una cetona o una mezcla de una cetona con un solvente polar aprotónico. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la cetona es acetona o metil etilcetona y en donde el solvente polar aprotónico es dimetiisulfóxido o N, N-dimetilformamida. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el solvente adecuado es acetona. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el solvente adecuado es una mezcla de acetona y dimetiisulfóxido. 11.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado además porque la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución antes de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción. 12.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado además porque la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución después de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción. 13.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado además porque la mezcla de reacción según a) se siembra con semillas de la sal de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(d¡metilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución antes y después de la adición del agente de resolución a la mezcla de reacción. 14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado además porque el agente de resolución se añade a la mezcla de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol como una solución en un solvente adecuado. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el solvente adecuado es un solvente polar aprotónico. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el solvente polar aprotónico es dimetiisulfóxido, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona. 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el solvente polar aprotónico es dimetiisulfóxido o N, N-dimetilformamida. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el solvente polar aprotónico es dimetiisulfóxido. 19.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque el paso de recristalización o la realización de una pasta aguada según c) se lleva a cabo en acetona, N, N-dimetilformamida, una mezcla de N,N-dimetilformamida/agua, una mezcla de dimetilsulfóxido/agua, una mezcla de dimetilsulfóxido/acetona, una mezcla de dimetilsulfóxido/alcohol o una mezcla de N,N-dimetilformamida/alcohol. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la recristalización o la realización de una pasta i aguada se lleva a cabo en acetona. ' I 21.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 4 a 20, caracterizado además porque la liberación de la base I a partir de la sal según d) se llevó a cabo mediante la reacción de la sal en un i solvente adecuado con una base adecuada. ¡ 22.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el solvente adecuado es un solvente orgánico el cual es inmiscible con agua o soluciones salinas acuosas. ! 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, j caracterizado además porque el solvente es tolueno o tetrahidrofurano. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el solvente es tolueno. * 25.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 21 a 24, caracterizado además porque la base es una base i de carbonato o una base de fosfato. ¡ i 26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, I caracterizado además porque la base es K2CO3, KHCO3, Na2C03, NaHC03, Na3PO4 o Na2HP04. 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, i caracterizado además porque la base es K2CO3. j 28.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 27, caracterizado además porque la cantidad del agente de resolución tiene un intervalo de 0.5 a 1.5 equivalentes calculado como la suma de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fen¡l-3-quinol¡naetanol presente en la mezcla según a). 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la cantidad del agente de resolución es 1 equivalente calculado como la suma de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(d¡metilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol presente en la mezcla según a). 30.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 29, caracterizado además porque la mezcla de las formas de estereoisómeros del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol es una mezcla en donde el diaestereoisómero A está predominantemente presente. 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque la sal de (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y el agente de resolución se cristalizan. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicho procedimiento comprende a) hacer reaccionar una mezcla de formas estereoisoméricas de 6-bromo-a-[2-(dimetilamino) et¡l]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol con dicho agente de resolución en un solvente adecuado; b) separar la sal resultante de (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y dicho agente de resolución a partir de la mezcla de reacción obtenida según a); c) aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir del líquido madre residual obtenido después de la separación de la sal resultante a partir de la mezcla de reacción. 33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 o 32, caracterizado además porque el agente de resolución es (11 bS)-4-hidroxidinafto^.l-d^ '^'-?tl .S^Jdioxafosfepin 4-óxido. 34.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, caracterizado además porque la mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol es el diaestereoisómero A. 35.- Un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de las formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 29 y 31 a 33 en donde la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y (3-d¡metilamino)-1'-propionaftona en un solvente adecuado, seguido por la adición de un ácido adecuado. 36.- Un procedimiento para el aislamiento de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas estereoisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol de conformidad con la reivindicación 30 en donde la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al a) reaccionar la 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litio-diisopropilamida y la (3-dimetilamino)-1 '-propionaftona en un solvente adecuado, seguido por la adición de un ácido adecuado; b) enriquecer la mezcla obtenida según a) con la mezcla racémica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metox¡-a-1-naftalenil-ß-fen¡l-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica de (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción. 37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la mezcla de las formas estereoisoméricas se obtiene al a) reaccionar 3-bencil-6-bromo-2-metoxiquinolina con litío-diisopropilamida y (3-dimetilamino)-1'-prop¡onaftona en un solvente adecuado, seguido por la adición de un ácido adecuado; b) el enriquecimiento de la mezcla obtenida según a) con la mezcla racémica de (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßS)- 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol, mediante la remoción de la mezcla racémica de (aS, ßS)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol y (aR, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1 -naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción; y c) cristalización de las formas estereoisoméricas resultantes del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol a partir de la mezcla de reacción obtenida según b) en un solvente adecuado. 38.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el solvente adecuado según c) es un alcohol o una mezcla de éter/alcohol. 39.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el solvente adecuado según c) es un alcohol. 40.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado además porque el alcohol es etanol. 41.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 40, caracterizado además porque el solvente adecuado según a) es un solvente aprotónico apolar. 42.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el solvente aprotónico apolar es un éter. 43.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el éter es tetrahidrofurano. 44.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 43, caracterizado además porque la reacción según a) se lleva a cabo a una temperatura por debajo de 0°C. 45.- El uso de (11 bR)-4-h¡drox¡d¡nafto[2,1-d:r,2,-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido como un agente de resolución para aislar el (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-feníl-3-quinolinaetanol a partir de una mezcla de formas esteroisoméricas del 6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinol¡naetanol. 46.- Una sal que tiene la siguiente fórmula (aS, ßR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-a-1-naftalenil-ß-fenil-3-quinolinaetanol * (11 bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:r,2'-f][1 ,3,2]dioxafosfepin 4-óxido.
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