RU2718058C2 - Способ синтеза производных рапамицина - Google Patents
Способ синтеза производных рапамицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2718058C2 RU2718058C2 RU2017144050A RU2017144050A RU2718058C2 RU 2718058 C2 RU2718058 C2 RU 2718058C2 RU 2017144050 A RU2017144050 A RU 2017144050A RU 2017144050 A RU2017144050 A RU 2017144050A RU 2718058 C2 RU2718058 C2 RU 2718058C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- rapamycin
- triflate
- paragraphs
- everolimus
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 22
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- TYOZDPYUMGMZHE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound OCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F TYOZDPYUMGMZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 39
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 38
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 ethyl rapamycin Chemical compound 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOPTXGTPKQQFP-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.CCN(C(C)C)C(C)C GHOPTXGTPKQQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GZSBPDHOTHGTCU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;toluene Chemical compound COCCOC.CC1=CC=CC=C1 GZSBPDHOTHGTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BDKMTSFYPWEJRE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)pentan-3-amine Chemical compound CCC(CC)N(C(C)C)C(C)C BDKMTSFYPWEJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PGAQYUJUOZNEOE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-n,n-bis(2-methylpropyl)pentan-3-amine Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(C(C)C)C(C)C PGAQYUJUOZNEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLIFPAIIVODJKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dimethylbutan-2-yl(dimethyl)silyl]oxyethanol Chemical compound CC(C)C(C)(C)[Si](C)(C)OCCO YLIFPAIIVODJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производного рапамицина формулы (I), который включает получение 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата путем взаимодействия этиленоксида и тризамещенного силилтрифлата, взаимодействие полученного 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания и снятие защиты с получением производного рапамицина - соединения (I). Технический результат – высокий выход конечного продукта. 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения производных рапамицина, в частности, эверолимуса, с высоким выходом продукта и без значительного образования нежелательных побочных продуктов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эверолимус (40-О-(2-гидрокси)-этилрапамицин) (ФИГ. 1) представляет собой синтетическое производное сиролимуса (рапамицина), который впервые был выделен из Steptomycos hydroscopicus. Эверолимус относится к классу ингибиторов mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих, англ. - mammalian target of rapamycin,) и первоначально применялся в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения трансплантатов органов, а также для лечения некоторых видов рака, включая рак желудка, рак почки и лимфомы.
Известные способы синтеза эверолимуса основаны на алкилировании С40-гидроксильной группы рапамицина защищенным 2-гидроксиэтил-фторалкилсульфонатом 1 и последующем удалении защитной группы из полученного соединения 2 с получением эверолимуса (ФИГ. 2). Алкилирующий реагент, который обычно используют в данной схеме синтеза, представляет собой 2-((m-бутил-диметилсилил)окси)этил-трифторметансульфонат (1а на ФИГ. 3). Соединение 1а обычно получают достаточно сложным двухстадийным синтезом из этиленгликоля (ФИГ. 3). Вследствие его высокой нестабильности эверолимус необходимо применять сразу же после получения.
Фармакологическая активность эверолимуса, а также способ его получения, были первоначально описаны в WO 94/09010 А1. В указанной публикации синтез осуществляют посредством взаимодействия рапамицина с 4 эквивалентами 2-((m-бутилдиметилсилил)окси)этил-трифторметансульфоната в толуоле при температуре 60°С с применением 2,6-лутидина в качестве основания с получением 40-О-[2-(m-бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицина. Данный продукт очищают с помощью хроматографии и снимают защиту с применением 1N соляной кислоты в метаноле. Полученный неочищенный эверолимус далее снова очищают с помощью хроматографии.
Однако общий выход конечного продукта, как описано в WO 2012/103959 А1, составляет всего примерно 17%.
Применение защитной m-бутилдифенилсилильной группы для синтеза меченного тритием эверолимуса было предложено Моейиусом с соавторами (Moenius, Т. et al. (2000) J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43, 113-120 (2000)). В данном способе используют 2-(m-бутилдифенилсилил)оксиэтилтрифлат в смеси толуол-диметоксиэтан при температуре 50°С с применением N,N-диизопропилзтиламина в качестве основания. Однако общий выход эверолимуса, полученного после снятия защиты, был также очень низкий.
В WO 2012/066502 А1 предложен синтез эверолимуса посредством взаимодействия рапамицина с избытком в виде 4-8 эквивалентов 2-(m-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата с применением дихлорметана, этилацетата или толуола в качестве растворителя и 2,6-лутидина в качестве основания с последующим снятием защиты с полученного производного m-бутилдиметилсилил-эверолимуса. Общий выход конечного продукта, составляющий около 45%, был получен путем проведения реакции в дихлорметане с использованием 8 эквивалентов алкилирующего агента.
Способ, описанный в WO 2012/103959 А1, относится к алкилированию рапамицина более стабильным 2-(m-гексилдиметилсилил)оксиэтилтрифлатом. Реакцию проводят при температуре 70°С с 4 эквивалентами (m-гексилдиметилсилил)оксиэтил-трифлата в смеси толуол-диметоксиэтан с применением N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания. Последующее снятие защиты с силильной группы с использованием 1N соляной кислоты в метаноле приводит к получению эверолимуса с немного большим общим выходом (около 52%) по сравнению с предыдущими способами.
Однако способ согласно WO 2012/103959 А1 затруднен сложным получением исходного 2-(m-гексилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата. Требуется очистка полученного на первой стадии продукта, 2-((2,3-диметилбут-2-ил)диметилсилилокси)этанола, с применением вакуумной фракционной перегонки, проведение второй стадии реакции при низких температурах (-30°С) и дополнительная очистка сырого 2-(m-гексилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата. Более того, данный способ необходимо осуществлять при высокой температуре (70°С, см. выше), что существенно увеличивает вероятность протекания нежелательных побочных реакций и вероятность наличия примесей в сыром продукте. Поэтому в качестве дополнительной стадии требуется хроматографическая очистка защищенного производного эверолимуса, после чего можно проводить стадию снятия защиты с очищенного продукта.
В WO 2014/203185 А1 предложено применение стерически затрудненных аминов в качестве оснований для синтеза эверолимуса, который включает взаимодействие рапамицина с соединением 1 (см. ФИГ. 2) и удаление защитной группы с получением эверолимуса. Применение аминов, таких как N,N-диизопропилпентан-3-амин, диизопропилнонан-5-амин и N,N-диизобутил-2,4-диметил-пентан-3-амин, в качестве основания в процессе алкилирования рапамицина увеличивает стабильность алкилирующего агента 1, что обеспечивает более высокий выход эверолимуса. Общий выход сырого эверолимуса, составляющий около 67%, был получен путем проведения реакции в толуоле при температуре 40°С с применением 2,5 эквивалентов 2-(m-бутилдифенилсилил)оксиэтилтрифлата и N,N-диизопропилпентан-3-амина в качестве оснований. Однако исходное вещество - 2-((m-бутилдифенилсилил)окси)этанол, используемое для получения трифлатного соединения, а также каждый из описанных выше стерически затрудненных аминов коммерчески недоступны и сложны в получении, что является главным недостатком данного способа.
Таким образом, по-прежнему существует потребность в улучшенных способах синтеза эверолимуса, которые позволили бы преодолеть недостатки известных способов.
В частности, существует потребность в менее трудоемком и при этом экономически выгодном способе получения 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата, с увеличением тем самым общего выхода синтеза эверолимуса из рапамицина и с минимизацией при этом образования нежелательных побочных продуктов.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение улучшенного способа синтеза эверолимуса.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения производного рапамицина формулы (I), включающему:
a) получение 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4 путем взаимодействия этиленоксида и тризамещенного силилтрифлата формулы 3
где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-12алкила и C1-С12 арила;
b) взаимодействие 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4, полученного на стадии (а), с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания с получением защищенного производного рапамицина формулы 5; и
c) снятие защиты с защищенного производного рапамицина формулы 5 с получением производного рапамицина формулы (I).
В частности, производное рапамицина формулы (I) представляет собой эверолимус.
Согласно конкретным вариантам реализации R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С6-С12 арила. Согласно предпочтительным вариантам реализации каждый из R1, R2 и R3 представляет собой изопропил; или каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-бутил; или каждый из R1 и R2 представляет собой фенил, a R3 представляет собой m-бутил; или каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-гексил.
Согласно другим предпочтительным вариантам реализации стадию (а) способа осуществляют в органическом растворителе при температуре реакции 15°С-45°С.
Особенно предпочтительно, органический растворитель представляет собой толуол.
Согласно другим конкретным вариантам реализации этиленоксид применяют в количестве 1,1-1,2 молярных эквивалентов по отношению к тризамещенному силилтрифлату формулы 3.
Согласно другим конкретным вариантам реализации 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4, полученный на стадии (а), применяют без дополнительной очистки.
Согласно другим предпочтительным вариантам реализации стадию (b) способа осуществляют в органическом растворителе при температуре реакции 40°С-55°С. Особенно предпочтительно, органический растворитель представляет собой смесь 85-95% (об./об.) толуола и 5-15% (об./об.) диметоксиэтана.
Согласно другим конкретным вариантам реализации 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 применяют в количестве 4-12 молярных эквивалентов по отношению к рапамицину.
Согласно особенно предпочтительным вариантам реализации стадию (b) способа осуществляют в присутствии молярного избытка N,N-диизопропилэтиламина в качестве органического основания.
Согласно еще одним конкретным вариантам реализации защищенное производное рапамицина формулы 5, полученное на стадии (b), применяют без дополнительной очистки.
Согласно более предпочтительным вариантам реализации снятие защиты осуществляют посредством взаимодействия защищенного производного рапамицина формулы 5 с агентом, выбранным из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фторида тетрабутиламмония и гидрофторида пиридина.
Согласно другим конкретным вариантам реализации указанный способ дополнительно включает очистку производного рапамицина формулы (I), полученного на стадии (с).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На ФИГУРЕ 1 приведена химическая структура 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицина (т.е. эверолимуса).
На ФИГУРЕ 2 приведена репрезентативная схема синтеза для получения эверолимуса, традиционно применяемая в данной области техники.
На ФИГУРЕ 3 приведена репрезентативная схема синтеза для получения 2-((m-бутилдиметилсилил)окси)этилтрифлата, традиционно применяемая в данной области техники.
На ФИГУРЕ 4 приведена схема синтеза для получения эверолимуса согласно настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на неожиданному обнаруженном факте, что взаимодействие этиленоксида с m-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонатом в органическом растворителе приводит к получению высоко чистого 2-(m-бутилдиметилсилил)оксиэтилтрифлата, который можно непосредственно подвергнуть реакции с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания с получением силил-защищенного производного рапамицина (т.е. силил-защищенного эверолимуса) с высоким выходом и низким содержанием нежелательных побочных продуктов. Силил-защитная группа может быть удалена в слабокислой среде с получением чистого производного рапамицина (т.е. эверолимуса), с обеспечением тем самым более экономически выгодной и менее трудоемкой общей схемы синтеза, а также более высоких выходов конечного продукта.
Настоящее изобретение далее будет описано в соответствии с частными вариантами реализации и со ссылкой на конкретные графические материалы, но следует понимать, что изобретение не ограничено ими, а ограничено только прилагаемой формулой изобретения. Описанные графические материалы являются сугубо схематичными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Термин «включающий», используемый в настоящем описании и формуле изобретения, не исключает других элементов или стадий. Для целей настоящего изобретения термин "состоящий из" считается предпочтительным вариантом термина "включающий". Если в дальнейшем группа определена как включающая по меньшей мере некоторое количество вариантов реализации, это следует понимать как указание на группу, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов реализации.
Если существительное упоминается в единственном числе с определенным или неопределенным артиклем, это включает и формы множественного числа для данного существительного, если специально не указано иное.
В случае, если в контексте настоящего изобретения используются числовые значения, специалисту в данной области техники будет понятно, что технический результат, обеспечиваемый конкретным признаком, обеспечивается в некотором интервале с допустимой погрешностью, которая обычно включает отклонения числовых значений в пределах ±10%, предпочтительно в пределах ±5%.
Кроме того, термины первый, второй, третий, (а), (b), (с) и т.п., используемые в настоящем описании и в формуле изобретения, применяются для различения сходных элементов и не обязательно описывают последовательность или хронологический порядок. Следует понимать, что используемые определения являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах, и что варианты реализации изобретения, описанные в настоящей заявке, могут быть реализованы в последовательности, отличной от описанной в настоящей заявке.
Дальнейшее определение терминов будет приведено ниже в контексте, в котором используются эти термины. Следующие термины и определения приведены исключительно для облегчения понимания изобретения. Указанные определения не следует истолковывать как имеющие более узкий смысл по сравнению со смыслом, очевидным среднему специалисту в данной области техники.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения производного рапамицина формулы (I), включающему:
a) получение 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4 путем взаимодействия этиленоксида и тризамещенного силилтрифлата формулы 3
где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-С12 алкила и C1-С12 арила;
b) взаимодействие 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4, полученного на стадии (а), с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания с получением защищенного производного рапамицина формулы 5; и
с) снятие защиты с защищенного производного рапамицина формулы 5 с получением производного рапамицина формулы (I).
В частности, производным рапамицина формулы (I), полученным в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, является эверолимус. Аналогично, полученное в данных условиях защищенное производное рапамицина формулы 5 представляет собой защищенный эверолимус.
Способ согласно настоящему изобретению схематично представлен на ФИГ. 4.
Реакция между этиленоксидом и тризамещенным силилтрифлатом формулы 3 (т.е. способ согласно стадии (а)) может быть осуществлена при температуре реакции в диапазоне от -20°С до 70°С. Обычно данную реакцию осуществляют при температуре реакции в диапазоне от 0°С до 60°С или в диапазоне от 10°С до 50°С. Согласно предпочтительным вариантам реализации реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от 15°С до 45°С или в диапазоне от 20°С до 40°С. Реакция может быть также осуществлена при температуре 15°С, 20°С, 25°С, 30°С, 35°С, 40°С и 45°С.
Реакцию можно проводить в органическом растворителе, в частности, в инертном органическом растворителе, то есть растворителе, который не вступает в реакцию с реагентами. Согласно конкретным вариантам реализации органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, ацетонитрила, дихлорметана, гептана, пентана, гексана, бензола, ксилола и их смесей. Соответственно, применяемый органический растворитель может также представлять собой смесь двух или более отдельных растворителей, таких как толуол или дихлорметан. Особенно предпочтительно, применяемый органический растворитель представляет собой толуол.
Обычно этиленоксид можно применять в настоящей реакции в количестве 1,0-1,6 молярных эквивалентов по отношению к применяемому тризамещенному силилтрифлату формулы 3. Предпочтительно, этиленоксид применяют в количестве 1,0-1,3 молярных эквивалентов или 1,1-1,2 молярных эквивалентов по отношению к применяемому тризамещенному силилтрифлату формулы 3.
Заместители R1, R2 и R3 в тризамещенном силилтрифлате формулы 3 могут независимо представлять любую С1-С12 алкильную группу или С1-С12 арильную группу, тем самым включая линейные, разветвленные или циклические заместители, содержащие от 1 до 12 атомов углерода. Термины «алкил» и «арил» используются в данном документе в соответствии с их общепринятым значением в данной области техники. Например, линейные алкильные группы включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Разветвленные алкильные группы включают, в том числе, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил (m-бутил), изо-пропил, m-пропил, изо-гексил, m-гексил и т.д. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил. Заместители могут также содержать гетероатомы или могут быть замещены, например, гидроксильной или аминной группой.
Согласно отдельным вариантам реализации R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С6-С12 арила. В предпочтительном варианте реализации изобретения каждый из R1, R2 и R3 представляет собой изопропил. В другом предпочтительном варианте реализации каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-бутил. В дополнительном предпочтительном варианте реализации каждый из R1 и R2 представляет собой фенил, a R3 представляет собой m-бутил. В дополнительном предпочтительном варианте реализации каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-гексил.
В отличие от известных способов с применением этиленгликоля в качестве исходного вещества, способ получения 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4 согласно настоящему изобретению представляет собой одностадийный синтез, который обеспечивает высокий выход продукта, а также высокую степень чистоты продукта, который, в свою очередь, не требует какой-либо дополнительной очистки перед применением на последующих стадиях реакции. При этом отсутствует необходимость в специальном оборудовании для осуществления обширного охлаждения или перегонки, что делает способ согласно настоящему изобретению легко применимым в промышленном производстве.
Согласно отдельным вариантам реализации 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4, полученный на стадии (а), соответственно применяют без дополнительной очистки.
Синтез защищенного эверолимуса (т.е. стадии (а) и (b) способа) может быть осуществлен в "одном сосуде" путем добавления рапамицина в присутствии молярного избытка органического основания к этиленоксиду и тризамещенному силилтрифлату формулы 3 и нагревания полученной реакционной смеси. В данных условиях 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 представляет собой промежуточный продукт реакции, который непосредственно применяют для конденсации с рапамицином.
Способ согласно стадии (b) может быть осуществлен при температуре реакции в диапазоне от 20°С до 70°С. Обычно данную реакцию осуществляют при температуре реакции в диапазоне от 30°С до 60°С. Согласно предпочтительным вариантам реализации, реакцию осуществляют при температуре в диапазоне от 40°С до 55°, и особенно предпочтительно, в диапазоне от 48°С до 50°С. Реакция может быть также осуществлена при температуре 40°С, 42°С, 44°С, 46°С, 48°С, 50°С, 52°С и 55°С.
Реакцию можно также проводить в органическом растворителе, в частности, в апротонном органическом растворителе, то есть растворителе, который не может быть донором водорода. Согласно конкретным вариантам реализации органический растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, ацетонитрила, дихлорметана, гептана, пентана, гексана, бензола, ксилола, диметоксиэтана и их смесей. Соответственно, применяемый органический растворитель может также представлять собой смесь двух или более отдельных растворителей, таких как толуол или диметоксиэтан. Особенно предпочтительно, применяемый органический растворитель представляет собой смесь 85-95% (об./об.) толуола и 5-15% (об./об.) диметоксиэтана.
Обычно 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 можно применять в настоящей реакции в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов или от 2 до 20 молярных эквивалентов по отношению к используемому количеству рапамицина. Предпочтительно, 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 применяют в количестве от 4 до 12 молярных эквивалентов или от 5 до 8 молярных эквивалентов по отношению к рапамицину, особенно предпочтительно, в количестве 6 молярных эквивалентов.
Стадию (b) способа проводят в присутствии молярного избытка органического основания для нейтрализации трифлатной кислоты, образующейся во время реакции. При этом было обнаружено, что добавление органического основания снижает протекание нежелательных побочных реакций, и таким образом способствует получению более чистого продукта и упрощает общую схему синтеза. Примеры подходящих органических оснований включают, помимо прочих, N,N-диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, 2,6-ди-трет-бутилпиридин и их смеси. Особенно предпочтительно, органическое основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
Согласно другим конкретным вариантам реализации защищенный эверолимус формулы 5, полученный на стадии (b), применяют без дополнительной очистки.
Стадия снятия защиты (т.е. стадия (с) способа) может быть осуществлена в подходящих для проведения реакции условиях, в частности, в слабокислой среде, известных в данной области техники, для удаления силил-защитной группы из защищенного эверолимуса формулы 5.
Согласно предпочтительным вариантам реализации снятие защиты проводят посредством взаимодействия защищенного эверолимуса формулы 5 с агентом, выбранным из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фторида тетрабутиламмония и гидрофторида пиридина.
Согласно другим конкретным вариантам реализации способ дополнительно включает очистку эверолимуса, полученного на стадии (с), например, с помощью аффинной хроматографии и/или последующей кристаллизацией. Подобные различные способы очистки хорошо известны в данной области техники.
Изобретение дополнительно описано с помощью фигур и следующих примеров, которые приведены исключительно с целью проиллюстрировать отдельные варианты реализации настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Синтез 40-О-[2-(т-бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицина
Смесь 7,9 мл 1М раствора этиленоксида в толуоле и 1,01 N,N-диизопропил-этиламина при перемешивании добавляли к 1,72 г m-бутилдиметилсилил-трифторметансульфоната. Полученную смесь далее перемешивали в течение 40 минут при температуре 20°С. Затем добавляли 0,66 мл 1,2-диметоксиэтана и 1,82 г N,N-диизопропилэтиламин-трифторметансульфоната. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С до полного растворения, после чего добавляли 1,0 г рапамицина. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, нагревали до 48-50°С и перемешивали при данной температуре в течение 18 часов. Далее реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 0,2 мл пиридина и 16 мл гептана. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью 4,0 мл толуола и 9,4 мл гептана. Затем к фильтрату добавляли 1 мл 0,2% раствора 2,6-ди-m-бутил-4-метилфенола в гептане, и полученный неочищенный раствор 40-О-[2-(m-бутилдиметилсилил)окси)этил-рапамицина подвергали стадии снятия зашиты. Анализ методом ВЭЖХ полученного в результате раствора 40-О-[2-(m-бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицина показал общий выход, равный 76% (895 мг).
Пример 2: Синтез 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицина (т.е. эверолимуса)
Неочищенный раствор 40-О-[2-(m-бутилдиметилсилил)окси]этил-рапамицина, полученный в Примере 1, упаривали до сухого остатка при пониженном давлении и температуре 25-30°С. Далее к остатку добавляли 66 мл гептана, и смесь упаривали до объема 40 мл. Затем добавляли 48 мл смеси ацетонитрила/воды (80:20) (об./об.) (рН=1,7, доведенный 75%-ой ортофосфорной кислотой), и значение рН полученной смеси доводили до значения 1,8 с применением 1N раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре и отделяли нижний слой, содержащий эверолимус. Общий выход эверолимуса, который определяли методом ВЭЖХ с применением внешнего стандарта, составил 68% (711 мг).
Пример 3: Синтез 40-О-[2-(триизопропилсилил)окси]этил-рапамицина
Смесь 7,9 мл 1М раствора этиленоксида в толуоле и 1,01 г N,N-диизопропил-этиламина при перемешивании добавляли к 1,99 г триизопропилсилил-трифторметансульфоната. Полученную смесь далее перемешивали в течение часа при температуре 40°С. Затем добавляли 0,66 мл 1,2-диметокси-этана и 1,82 г N,N-диизопропилэтиламин-трифторметансульфоната. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С до полного растворения, после чего добавляли 1,0 г рапамицина. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, нагревали до 48-50°С и перемешивали при данной температуре в течение 18 часов. Далее реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 0,2 мл пиридина и 16 мл гептана. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью 4,0 мл толуола и 9,4 мл гептана. Затем к фильтрату добавляли 1 мл 0,2% раствора 2,6-ди-m-бутил-4-метилфенола в гептане, и полученный неочищенный раствор 40-О-[2-(три-изопропилсилил)окси]этил-рапамицина подвергали стадии снятия зашиты. Анализ методом ВЭЖХ полученного в результате раствора 40-О-[2-(триизопропилсилил)окси]этил-рапамицина показал общий выход, равный 71% (864 мг).
Пример 4: Синтез 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицина (т.е. эверолимуса)
Неочищенный раствор 40-О-[2-(триизопропилсилил)окси]этил-рапамицина, полученный в Примере 3, упаривали досуха при пониженном давлении и температуре 25-30°С. Далее к остатку добавляли 66 мл гептана, и полученную смесь упаривали до объема 40 мл. Затем добавляли 48 мл смеси ацетонитрила/воды (80:20) (об./об.) (рН=1,7, доведенный 75%-ой ортофосфорной кислотой), и значение рН полученной смеси доводили до значения 1,8 с применением 1N раствора соляной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного дня при комнатной температуре и отделяли нижний слой, содержащий эверолимус. Общий выход эверолимуса, который определяли методом ВЭЖХ с применением внешнего стандарта, составил 64% (668 мг).
Пример 5: Синтез 40-О-[2-(m-бутилдифенилсилил)окси]этил-рапамицина
Смесь 7,9 мл 1М раствора этиленоксида в толуоле и 1,01 г N,N-диизопропил-этиламина при перемешивании добавляли к 2,53 г m-бутилдифенилсилил-трифторметансульфоната. Полученную смесь далее перемешивали в течение часа при температуре 40°С. Затем добавляли 0,66 мл 1,2-диметоксиэтана и 1,82 г N,N-диизопропилэтиламин-трифторметансульфоната. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°С до полного растворения, после чего добавляли 1,0 г рапамицина. Реакционную смесь продували азотом в течение 10 минут, нагревали до 48-50°С и перемешивали при данной температуре в течение 18 часов. Далее реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 0,2 мл пиридина и 16 мл гептана. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью 8,0 мл толуола и 8,0 мл гептана. Затем к фильтрату добавляли 1 мл 0,2% раствора 2,6-ди-m-бутил-4-метилфенола в гептане, и полученный неочищенный раствор 40-О-[2-(m-бутилдифенилсилил)окси]этил-рапамицина подвергали стадии снятия зашиты. Анализ методом ВЭЖХ полученного в результате раствора 40-О-[2-(m-бутилдифенилсилил,)окси]этил-рапамицина показал общий выход, равный 71% (932 мг).
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в данной заявке, может быть подходящим образом реализовано на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в настоящей заявке. Так, например, термины «содержащий», «включающий» и т.п.следует понимать в широком смысле и без ограничений. Кроме того, применяемые в данной заявке термины и выражения были использованы в качестве терминов для описания, но не в качестве ограничения, и не следует применять данные термины и выражения, исключая любые эквиваленты представленных и описанных в данной заявке признаков или их частей, но при этом следует понимать, что в рамках заявленного объема настоящего изобретения возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение и описано конкретно посредством вариантов реализации и необязательных признаков, модификации и вариации изобретения, предложенного в качестве вариантов реализации, могут быть осуществлены специалистом в данной области техники, и такие модификации и вариации считаются находящимися в рамках настоящего изобретения.
В настоящей заявке изобретение описано широко и в общих чертах. Каждая из более узких интерпретаций и групп, входящих в общее описание изобретения, также является частью настоящего изобретения. Это включает общее описание изобретения с условием или отрицательным ограничением, исключающим любой объект из общего описания, независимо от того, упомянут ли данный исключенный материал конкретно в настоящей заявке.
Другие варианты реализации изобретения находятся в рамках нижеследующей формулы изобретения. Кроме того, когда признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в виде групп Маркуша, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение также тем самым описано в отношении каждого индивидуального представителя или подгруппы из групп Маркуша.
Claims (20)
1. Способ получения производного рапамицина формулы (I), включающий
a) получение 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4 путем взаимодействия этиленоксида и тризамещенного силилтрифлата формулы 3
где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из С1-С12 алкила и C1-С12 арила;
b) взаимодействие 2-(тризамещенного силил)оксиэтилтрифлата формулы 4, полученного на стадии (а), с рапамицином в присутствии молярного избытка органического основания с получением защищенного производного рапамицина формулы 5; и
с) снятие защиты с защищенного производного рапамицина формулы 5 с получением производного рапамицина формулы (I),
при этом 2-(три-замещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4, полученный на стадии (a), применяют без дополнительной очистки.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С6 алкила и С6-С12 арила.
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что каждый из R1, R2 и R3 представляет собой изопропил; или каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-бутил; или каждый из R1 и R2 представляет собой фенил, a R3 представляет собой m-бутил; или каждый из R1 и R2 представляет собой метил, a R3 представляет собой m-гексил.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в органическом растворителе при температуре реакции 15-45°С.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой толуол.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что этиленоксид применяют в количестве 1,1-1,2 молярных эквивалентов по отношению к тризамещенному силилтрифлату формулы 3.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что стадию (b) проводят в органическом растворителе при температуре реакции 40-55°С.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой смесь 85-95% (об./об.) толуола и 5-15% (об./об.) диметоксиэтана.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что 2-(тризамещенный силил)оксиэтилтрифлат формулы 4 применяют в количестве 4-12 молярных эквивалентов по отношению к рапамицину.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органическое основание, полученное на стадии (b), представляет собой N,N-диизопропилэтиламин.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что защищенное производное рапамицина формулы 5, полученное на стадии (b), применяют без дополнительной очистки.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что снятие защиты осуществляют посредством взаимодействия защищенного производного рапамицина формулы 5 с агентом, выбранным из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фторида тетра-н-бутиламмония и гидрофторида пиридина.
13. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий очистку производного рапамицина формулы (I), полученного на стадии (с).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15173283.1A EP3109250A1 (en) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
| EP15173283.1 | 2015-06-23 | ||
| PCT/EP2016/064389 WO2016207205A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Method for the synthesis of rapamycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017144050A RU2017144050A (ru) | 2019-07-23 |
| RU2017144050A3 RU2017144050A3 (ru) | 2019-11-11 |
| RU2718058C2 true RU2718058C2 (ru) | 2020-03-30 |
Family
ID=53488213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017144050A RU2718058C2 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Способ синтеза производных рапамицина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10308665B2 (ru) |
| EP (2) | EP3109250A1 (ru) |
| JP (1) | JP6745823B2 (ru) |
| KR (1) | KR102621941B1 (ru) |
| CN (1) | CN107735398B (ru) |
| AR (1) | AR105091A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016282816A1 (ru) |
| ES (1) | ES2741013T3 (ru) |
| HU (1) | HUE045651T2 (ru) |
| MX (1) | MX2017017022A (ru) |
| PL (1) | PL3313853T3 (ru) |
| RU (1) | RU2718058C2 (ru) |
| SI (1) | SI3313853T1 (ru) |
| TW (1) | TWI646100B (ru) |
| UY (1) | UY36746A (ru) |
| WO (1) | WO2016207205A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102641816B1 (ko) | 2016-07-19 | 2024-02-29 | 삼성디스플레이 주식회사 | 디스플레이 장치 |
| CN109206441B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种依维莫司的纯化方法 |
| UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
| LT3898637T (lt) | 2018-12-18 | 2025-03-10 | Novartis Ag | Rapamicino dariniai |
| CN109776571B (zh) * | 2019-01-31 | 2021-06-11 | 哈药慈航制药股份有限公司 | 一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用 |
| RU2716714C1 (ru) * | 2019-08-26 | 2020-03-16 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Новый способ получения эверолимуса |
| CN113735880B (zh) * | 2020-05-29 | 2023-12-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法及其中间体 |
| CN114671891A (zh) * | 2020-12-24 | 2022-06-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种依维莫司乙基化杂质的制备方法 |
| CN115028658A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-09 | 国药集团川抗制药有限公司 | 雷帕霉素硅醇酯及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
| RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
| WO2014082286A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. | Rafamycin analogs and methods for making same |
| CN103848849A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| GB0609962D0 (en) * | 2006-05-19 | 2006-06-28 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
| WO2012066502A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Biocon Limited | Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof |
| EP4230631A3 (en) | 2011-02-04 | 2024-03-27 | Synthon B.V. | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates |
| CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
| CN102786534A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-11-21 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种依维莫司的制备方法 |
| RU2691728C2 (ru) | 2013-06-20 | 2019-06-18 | Новартис Аг | Алкилирование сульфонатом алкилфторалкила |
| CN104478898A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-04-01 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依维莫司及其中间体的制备方法 |
-
2015
- 2015-06-23 EP EP15173283.1A patent/EP3109250A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-06-22 EP EP16731862.5A patent/EP3313853B1/en active Active
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064389 patent/WO2016207205A1/en not_active Ceased
- 2016-06-22 CN CN201680036479.1A patent/CN107735398B/zh active Active
- 2016-06-22 JP JP2017566621A patent/JP6745823B2/ja active Active
- 2016-06-22 MX MX2017017022A patent/MX2017017022A/es unknown
- 2016-06-22 HU HUE16731862A patent/HUE045651T2/hu unknown
- 2016-06-22 KR KR1020187001488A patent/KR102621941B1/ko active Active
- 2016-06-22 PL PL16731862T patent/PL3313853T3/pl unknown
- 2016-06-22 UY UY0001036746A patent/UY36746A/es not_active Application Discontinuation
- 2016-06-22 ES ES16731862T patent/ES2741013T3/es active Active
- 2016-06-22 SI SI201630337T patent/SI3313853T1/sl unknown
- 2016-06-22 AR ARP160101863A patent/AR105091A1/es unknown
- 2016-06-22 AU AU2016282816A patent/AU2016282816A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-22 TW TW105119625A patent/TWI646100B/zh active
- 2016-06-22 US US15/737,861 patent/US10308665B2/en active Active
- 2016-06-22 RU RU2017144050A patent/RU2718058C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2448970C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Способ получения производных рапамицина |
| CN102127092A (zh) * | 2010-01-18 | 2011-07-20 | 东南大学 | 依维莫斯的制备 |
| WO2014082286A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd. | Rafamycin analogs and methods for making same |
| CN103848849A (zh) * | 2014-03-24 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 依维莫司的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Dilman, A. D. et al., Synthesis of C6F5-Substituted Aminoethanols via Acetate Ion Mediated C6F5-Group Transfer Reaction. Synthesis, n.3, 2006, p.489-495. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107735398A (zh) | 2018-02-23 |
| HUE045651T2 (hu) | 2020-01-28 |
| US10308665B2 (en) | 2019-06-04 |
| EP3109250A1 (en) | 2016-12-28 |
| EP3313853A1 (en) | 2018-05-02 |
| TW201713669A (zh) | 2017-04-16 |
| JP6745823B2 (ja) | 2020-08-26 |
| US20190010168A1 (en) | 2019-01-10 |
| AR105091A1 (es) | 2017-09-06 |
| SI3313853T1 (sl) | 2019-10-30 |
| AU2016282816A1 (en) | 2018-01-04 |
| WO2016207205A1 (en) | 2016-12-29 |
| TWI646100B (zh) | 2019-01-01 |
| UY36746A (es) | 2016-12-30 |
| KR20180015257A (ko) | 2018-02-12 |
| RU2017144050A3 (ru) | 2019-11-11 |
| PL3313853T3 (pl) | 2020-01-31 |
| JP2018518504A (ja) | 2018-07-12 |
| KR102621941B1 (ko) | 2024-01-05 |
| ES2741013T3 (es) | 2020-02-07 |
| EP3313853B1 (en) | 2019-05-08 |
| MX2017017022A (es) | 2018-08-15 |
| RU2017144050A (ru) | 2019-07-23 |
| CN107735398B (zh) | 2020-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2718058C2 (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| EP0744400A2 (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
| EP4053133A1 (en) | Process for making trisubstituted silyloxyethyl triflates | |
| WO2021190604A1 (en) | Preparation of cyclosporin derivatives | |
| US11059777B2 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| EP3392238B1 (en) | Production method for isocyanate compound | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| JP2024530795A (ja) | ニロガセスタットの合成 | |
| EP3100735B1 (en) | Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation | |
| HUP0200839A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN113993832A (zh) | D-甲基酪氨酸组合物及其制备方法 | |
| US20190284126A1 (en) | Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
| US7223871B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| ZA200104631B (en) | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity. | |
| JPH0528708B2 (ru) | ||
| FR2738825A1 (fr) | Procede de purification d'un 1,3-bis(3-aminopropyl)-1,1, 3,3-tetraorgano-disiloxane | |
| WO2019207517A1 (en) | Process for preparation of ((3r,11br)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d 3)-3-(2-methylpropyl)-2h-benzo[a]quinolizin-2-one | |
| EP0259140A1 (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| JPH0435464B2 (ru) | ||
| CS226949B1 (cs) | Způsob výroby substituovaných 4-Iiydroxy-5-formyíaininapyriinidinů |