MX2007013583A - Metodos y composiciones para tratar el dolor. - Google Patents

Abstract

El presente invento proporciona un metodo para tratar o prevenir el dolor, la inflamacion o fiebre, consistente en la administracion a un individuo que se encuentre en la necesidad de tal tratamiento o prevencion, una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los NSAIDs seleccionados, en forma racemica, en exceso de enantiomeros, o formas enantiomericas, en combinacion con etilenediamina y/o piperacina.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR EL DOLOR Estai solicitud exige el beneficio de la solicitud No. 60/6¡75,442 Provisional Americana, archivada el 28 de abril de 2005 que ha sido aqui incorporada integramente para su referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN. El ilnvento presente se encuentra dentro del campo de las composiciones farmacéuticas, y el uso de las mismas para tratar y prevenir el dolor, la inflamación y la fiebre.

I ANTEC IEDENTES DE LA INVECIÓN. I ¡ I La condición médica del dolor es un proceso fisiológico complejo que involucra varios mecanismos sensoriales y neuroinales . Puede definirse el dolor como una sensación desagradable o la experiencia emocional asociada con el daño ; de tejido, real o potencial, o descrito en términos de tal daño.

El dolor es más a menudo clasificado por su duración de tiempo o mecanismo, como dolor agudo, dolor inflamatorio, dolo'r visceral, dolor invasivo, dolor nociceptivo, dolor neurppatico, dolor crónico, o dolor relacionado con el I cáncer. El dolor agudo es noirnal, la respuesta fisiológica predecible a un químico adverso, un estimulo termal, o mecánico. El dolor agudo normalmente auto-limita. Cuando la i condición que produce el dolor se resuelve, el dolor desparece. Normalmente se define el dolor crónico como dolor que persiste mucho más tiempo que el tiempo esperado de curación del tejido. El dolor crónico incluye síndromes tales como dolor de la espalda baja, dolor miofacial, oste?artritis, el dolor de cáncer, el dolor del neur?patico, fibromialgia, y el dolor inflamatorio conocido como i la artritis del reumatoide.

El dolor agudo normalmente es una consecuencia de un trauma identificable, como cirugía u otro trauma, o la consecuencia de una enfermedad, por ejemplo, piedras en el riñó?, dolor de la espalda baja, etc. Según las estadísticas de salud públicas, cada año varios centenares de ^millones de personas a nivel mundial se someten a cirugía, ya sea como paciente ambulatorio u hospitalizado. Además, se hacen varios centenares de millones de visitas anualmente a la sala de emergencia. De éstas visitas, se estima por datos del estudio que más de 20% requieren tratamiento analgésico. Recientes estudios han mostrado que más ,de 60% de los pacientes que sufren la experiencia de la cirugía sufren dolor de moderado a severo a pesar del tratamiento con analgésicos.

Actualmente, los profesionales pueden escoger entre algunos agentes farmacéuticos bien aceptados en sus esfuerzos por aliviar el dolor. Se maneja el dolor agudo con una variedad de drogas, frecuentemente en combinación, incluso con analgésicos opiáceos, ej . , morfina, hidromorfina, hidrbcodona, oxicodona, tramadol, y codeína; acetaminofen; medicamentos antiinflammatorios no esferoidales Los NSAIDs ), p|or sus siglas en Ingles, ej . ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, ácido tiaprofenico, aceclofenaco, diclofenaco, piroxicam, loxaprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, tenoxicam, lornoxícam, ácido acetylsalicilico, ácido flufenamico, ácido del mefenamico, ácido del niflumic, ácido del tolfenamic, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulindac, tohnetin, y piketoprofeno y más .recientemente, cyclo-oxygenase isoform 2 (COX-2) Los NSAIDs selectivo, ej . , celecoxib, valdecoxib, piketoprofen, etoricoxib, rofecoxib, y lumiracoxib.

El tratamiento de dolor agudo normalmente se lleva a cabo por i vía oral de administración. Sin embargo, las formulas pare'nterales se han vuelto un componente muy importante en el arsenal de opciones de aplicación de medicamentos disp'onibles, particularmente para drogas que contienen analgésico, antiinflammatorios o efectos antipiréticos.

La vía de administración Parenteral, incluyendo i hipodérmico, intramuscular, el intratecal, raquianestesia e inyección intravenosa, ofrece numerosos beneficios por encima de aplicación oral en situaciones particulares, para I una i variedad amplia de drogas. Por ejemplo, la administración parenteral de una droga logra terapéuticamente la concentración de la droga en la sangre de manera eficaz en un tiempo más corto que por la vía oral. Esto es especialmente cierto respecto a la inyección intravenosa, con lo que la droga se pone directamente en el torrente sanguíneo. La administración Parenteral también i puede proporcionar concentraciones de la droga en el suero de la sangre más predecibles, porque la pérdida de droga en, el tracto gastrointestinal, debido a la absorción, distribución, el metabolismo, ligado a la comida y otras causas, se eliminan. La administración Parenteral generalmente es el método preferido de aplicación de droga en situaciones de emergencia, y también es útil tratando pacientes que no cooperan, inconscientes, o por otra parte, incapaces de aceptar la medicación oral.

Las ' drogas de Parenterales son particularmente útiles para tratjar una condición como el dolor, inflamación o fiebre cuando: 1) la condición es de intensidad severa; 2) hay necesidad de atacar el efecto rápido; 3) hay necesidad de dosis frecuentes o para mantener la condición bajo control; 4) el paciente es incapaz de recibir la medicación oral por I ejemplo, debido a la nausea, vomito, confusión, pérdida de i conciencia y obstrucción del intestino.

De los muchos desafíos que ocurren al tratar cualquier enfermedad o condición patológica farmacológicamente, inciuso el dolor, fiebre e inflamación, aliviar los síntiomas sin causar efectos colaterales contraproducentes es a menudo el más grande. Este desafío se presenta cuando los 'profesionales usan agentes medicinales para tratar el doloir, la fiebre, y la inflamación. Aunque las clases farmacológicas mencionadas son frecuentemente eficaces para el tratamiento de ciertos tipos de dolor, fiebre, y/o inflamación, el uso de estos agentes analgésicos produce varios efectos secundarios indeseables significantes.

El mecanismo principal por el que los opiáceos ejercen un efecto analgésico ha es mediante un agonismo hacia varios receptores del opiáceo, ej . , mu, delta y/o kappa. Los opiáceos son muy conocidos por su potencial para la creación de dependencia física y adicción. Otros efectos secundarios de los opiáceos, particularmente el meeting agudo y más particularmente en pacientes no tolerantes al opiáceo, incluyen náusea, vomito, prurito, estreñimiento, sedación, y depresión respiratoria potencialmente fatal. i Cua?do un individuo es tolerante a los opiáceos, se req ieren dosis aumentadas para lograr un efecto analgésico satisfactorio. Por esta razón, se buscan terapias alternativas para manejar el dolor agudo ampliamente, para minimizar la cantidad de opiáceo que los pacientes requerirán para el manejo del dolor. Los compuestos que sirven como reemplazos para los opiáceos o reducen el opiáceo requerido (ahorradores de opiáceo) tiene utilidad en el tratamiento de dolor.

Los NSAIDs, como clasificación, son muy eficaces como analgésicos. Se usan para tratar el dolor agudo y crónico, normalmente por la vía oral de administración. El mecanismo principal por el que los NSAIDs ejercen un efecto analgésico es a través de la inhibición de la síntesis de ciertos prostaglandinas, o prostanoides. La síntesis de los prostanoides utiliza dos enzimas COX distintas: COX-1 y I COX4 I2. Los NSAIDs tradicionales inhiben ambas enzimas. Los NSAIDs también pueden inhibir otras enzimas lipogenicas, como la lipooxigenasa 5. Aunque los NSAIDs no son adictivos, no están libres de efectos tóxicos importantes, como lesión gastrointestinal, hepatotoxicidad y disminución de lia coagulación.

El Ketorolac es hasta el momento el único NSAID disponible en forma parenteral en los Estados Unidos. Sin embargo, la I utilidad clínica del ketorolac parenteral es limitada debido a su perfil de efectos adverso y su restricción en la duración de su uso. En varios países, incluso Francia, Alemania, Países Bajos, Portugal, y Grecia, el ketorolac inyectable ha sido retirado del mercado por las autoridades de salud locales, debido a su propensión alta a causar efectos secundarios serios y poner en peligro la vida. Para proporcionar alivio continuo del dolor, deben darse los ketórolac inyectables cada 4 a 6 horas. En algunos países, otro¡s parenterales NSAIDs como el diclofenaco y lomoxicam tamb,ién están disponibles, pero en la mayoría de los países, el ketorolac permanece todavía como el NSAID inyectable mas frecuentemente usado.

El Parecoxib, un parenteral COX-2 NSAID selectivo, ha sido aceptado en Europa con restricciones en su uso y se ha negado la aprobación dos veces por la FDA de Estados Unidos paral el manejo del dolor posquirúrgico agudo. Aunque el pare'coxib (el preludio inyectable de la droga ahora retirada, valdecoxib) es un analgésico eficaz, quedan preguntas sin contestar serias sobre la seguridad de uso a cortó plazo en el ámbito posquirúrgico.

Una ¡señalada de seguridad posquirúrgica adversa importante provino de un estudio de CABG incluido en la NDA americano original. En el grupo de parecoxib y valdecoxib, 19.0% tenían eventos adversos serios, mientras 9.9% en el grupo del placebo. Las deficiencias citadas en los datos, incluso una incidencia numéricamente mayor de infarto al miocardio (1.9% vs . 0.7%) y eventos cerebro vasculares (2.6% vs . 0.7%) y muertes (4 vs. 0), EL parecoxib recibió una carta de no -aprobado de la FDA en 2001. La FDA concluyó que "el perfil de eventos adversos del parecoxib era generalmente peor' que el del placebo en este ensayo. Aunque no había estadísticamente una diferencia importante, el número de muertes, los infartos del miocardio, los accidentes cerebro vasculares, las embolias pulmonares, junto con las complicaciones renales y pulmonares también eran numéricamente más frecuentes para el parecoxib durante este periodo IV de dosificación que con el placebo. De hecho, durante el periodo del estudio entero, la incidencia de eventos adversos asociados con el parecoxib/valdecoxib eran estadísticamente muy diferentes que el placebo. Semejantemente, durante el periodo del estudio entero, más pacientes en el grupo del parecoxib/valdecoxib respecto al grupo del placebo se retiraron del estudio debido a un even¡to adverso." (Reporte del Funcionario Médico de la FDA : Revisión del Parecoxib NDA 21-294) . Estudios de seguimiento dirigidos con el parecoxib han arrojado problemas de seguridad adicionales. En un ensayo, los eventos cardiovasculares (incluso el infarto del miocardio, arrejsto cardíaco, ataque, y embolia pulmonar) ocurrieron más .frecuentemente en el grupo de parecoxib y valdecoxib que en el del placebo (2.0 por ciento vs . 0.5 por ciento; P=0.03). En otro ensayo, hubo significativamente más infecciones de heridas en el grupo de parecoxib que el del placebo (3.2% vs . 0%; P=0.03). (Vea Nussmeier et al., N. Engl. J. MED. 352:1081-91 (2005); el Ott et al., 1 Thorac. Cardiovasc. Surg. 125:1481-92 (2003) Babul et al, Anesthesia y Analgesia 2006;102:644-56; Babul et al., Anesthesiology 2006; 10 : 375) . En 2002, la Agencia de Evaluación de Medicinas europea (EMEA) emitió una declaración pública sobre el parecoxib acerca del riesgo de hipérsensibilidad serio y reacciones de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens Johnson, necrosis epidérmica tóxica, multiforme del eritema, y dermatitis exfoliante así como anafilaxis y angioedema. El EMEA ha contraindicado el uso de parecoxib en los pacientes con isquemia del corazón y apoplejía. Excluyendo a los individuos con la isquemia silenciosa, esto se traduce en aproximadamente 20 millones de pacientes en riesgo en los Estados Unidos. Por esta razón, se ha recomendado que Los NSAIDs no selectivos pueden ser una "mejor opción" que los agentes selectivos COX-2 en los pacientes con enfermedad cardiovascular, (vea Siller & Hjemdahl, J. Hypertension 21:1615-18 (2003)).

En vista de las limitaciones de seguridad del ketorolac par nteral y el parecoxib parenteral, hay necesidad de NSAIiDs alternativos más seguros.

Cuando se administran por la vía IV, muchos de los NSAIDs son ' asociados con uno o más inconvenientes, incluso solubilidad pobre, dolor al inyectar, irritación venosa, flebitis venosas, dolor intramuscular e irritación, y la necesidad de inyectar un volumen grande de fluido fisiológico y/o como una infusión IV lenta (en lugar de como un bolo) para minimizar la irritación local. Por ejepjiplo, Kostamovaara et al. (BR. J. ANAESTH. 81:369-372 (1998)) encuentro que después de la cirugía de reemplazo de i cadera, 14% de pacientes que recibieron75 mg de diclofenaco IV por 30 minutos, seguidos por diclofenaco 75 mg/15.5 horas y 10% de pacientes recibieron ketoprofen 100 mg bolo por 30 min., seguido por ketoprofen 100 mg/15.5 desarrollaron flebitis. Campbell y Watters, Br. Anaesth. 62:5¡45-547 (1989), evaluaron a pacientes después de sirugia meno'r ortopédico, plástica, y cirugía general que habían recibido diclofenaco 1 mg/kg en 10 min. como una solución de 2:5 mg/mL o 5 mg/mL y había encontrado una incidencia más alta1 de flebitis (mano, 85% & brazo, 58%) en pacientes que recibieron 25 mg/mL comparados con 5 mg/mL (p = 0.02). La inci'dencia de trombosis estaba notablemente reducida en los pacientes que recibieron diclofenaco IV usando una infusión diluida (38% en venas de la mano; 8% en venas del brazo) .

En un esfuerzo posterior por prevenir la trombosis, Gopinath, Br. J ANAESTH. 67:803 (1991), diluyo diclofenaco en 100 a 200 mL de fluido fisiológico y lo infundió durante 15 a 20 minutos usando una vena fresca. Se observó que la trombosis venosa sólo era retardada (>72 horas) , se infiere el valor del diclofenaco diluido infundido por un periodo más i largo de tiempo como método para reducir las secuelas por i el diclofenaco IV. Morro et al., Anaesth. 48:585-87 (1993) , informó después que con diclofenaco de 75 mg o ketorolac de 30 mg IM, la incidencia de dolor del sitio de inyección era 31% y 3%, respectivamente. Claeys et al., Acta Anaesth. Scand. 36:270-275 (1992), informó que después de 'una cirugía ortopédica mayor, 5% de pacientes que recibieron diclofenaco IV 0.35 mg/kg, seguido por diclofenaco 0.90 mcg/min. como una infusión IV continua experimentó flebitis 6 horas después de comenzar el tratamiento. Tarkkila, et al., Can. J. ANESTH. 43:216-20 (19^6) , administro diclofenaco 1 mg/kg en 100 mL de salina cada 12 horas x 2 dosis a pacientes que se encuentran bajo cirugía maxilofacial y encontró que 10% de pacientes i desarrollaron flebitis. Pillans y O'Connor, Ann.

Pharmacother . 29:264-6 (1995), informó de seis casos de readciones locales severas asociadas con el diclofenaco IM. Tres pacientes desarrollaron necrosis extensa de tejido en el sitio inyección del IM. Una fasciitis de necrotizacion en tres pacientes adicionales estaba asociada con complicaciones que ponían en riesgo la vida, como el síndrome de dolor respiratorio del adulto, falla renal, choque, y coagulación intravascular diseminada. Dos de los seis, pacientes murieron.

Rygnestad y Kvam, Acta Anaesthesiol . Scand. 39:1128-30 (199'5) , describió la extensa necrosis de músculo y un caso fatal de miosotis estreptococal 48 horas después de una inyección de IM de diclofenaco a un paciente. En algunos países europeos, una formulación de diclofenaco inyectable es aceptada como una solución de 75 mg/3mL para la administración de IM. Contiene alcohol de benzyl como un agenjte de solubilización. El alcohol de Benzyl ha sido asociado con un síndrome tóxico fatal en los infantes prematuros, y no se recomiendan preparaciones del parehteral que contengan alcohol de benzyl en el neonatos.

(Vea! el British Nacional Formulary No. 49, marzo de 2005) .

El volumen de 3mL para la administración del IM es más que el máximo de 2mL recomendado y por consiguiente puede asociarse con la frecuencia aumentada e intensidad del dolor del sitio de inyección. Algunas autoridades de la salucl han requerido el siguiente lenguaje de dosificación para1 el acido del diclofenaco IM (Voltarol Ampoules.

Resumen de REINO UNIDO de Características del Producto, marz'o de 2005) : "Se i deben acatar las siguientes instrucciones para la inyección intramuscular para evitar daños a nervios u otro tejido en el sitio de inyección. Una ampolla una vez (o en casos severos dos veces) diario intramuscular por inyección intragluteal profunda en el cuadrante exterior superior. Si se requieren dos inyecciones, se aconseja que la nalga alternativa se use para la segunda inyección. Alternativamente, una ampolla de 75 mg puede combinarse con otra£ formas de dosificación de diclofenaco (tabletas o supositorios) a una dosificación diaria máxima de 15 mg. " Una formulación de 3mg/mL de diclofenaco es aceptada para uso intravenoso (la formulación de IM se contraindica para el uso intravenoso) en algunos países con el lenguaje siguiente (Voltaren Hoja de Datos de Inyección, Nueva Zelanda, 7 de Sept de 1999) : " El Diclofenaco no debe darse como una inyección de bolo intravenosa. El Diclofenaco debe diluirse con 100-500 mL de cualquier solución de cloruro de sodio (0.9%) o solución de gluqosa (5%) . Ambas soluciones deben ser amortiguadas con una 'solución de bicarbonato de sodio (0.5 mL 8.4% o 1 mL 4.2%'). deben usarse sólo soluciones claras. Se recomiendan dos 'regímenes alternativos: Para el tratamiento de dolor modejrado a severo postoperatorio, deben infundirse 75 mg continuamente en un periodo de 30 minutos a 2 horas. Si es necesario, el tratamiento puede repetirse después de 4-6 horas, no excediendo 150 mg dentro de cualquier periodo de 24 horas. Para la prevención de dolor postoperatorio, una dosis de 25 a 50 mg debe infundirse después de la cirugía en un periodo de 15 minutos a 1 hora, seguida por una infusión continua de aproximadamente 5 mg por hora a una dosificación diaria máxima de 150 mg. ", En otros países, como Sudáfrica, como es el caso con el ketoprofeno, el diclofenaco solubilizado con alcohol del benzyl se prohibe estrictamente para cualquier uso IV. (Vea ACUDíclofenac Injection Package Insert, March 23, 1993 & Q-Med Qiclofenac Injection Package Insert, April 29, 1996) .

Una revisión de complicaciones relacionadas con la inyedción, por un periodo entre 1992 a 2003 en Nueva Zelanda revelaron que 22.6% de todas las demandas aceptadas por complicaciones relacionadas con inyección era debido a la 'administración de IM de diclofenaco, que producen inflamación, dolor prolongado, abscesos y lesión de nervios (Matithews R. Medical Misadventure Unit, January & February, 2003¡, New Zealand) . El dolor como consecuencia de la administración de una droga pensada para aminorar otros dolores puede llevar a la negativa del paciente a aceptar la terapia y requerir un ajuste de diagnóstico para subsanar la infiltración, extravasación e infección al sitio inyección. También puede llev¡ar a complicaciones médicas extensas, confianza aumentada en los analgésicos opiáceos para el alivio de doloir, retardo en salir del hospital y aumento en el costo de la terapia. Los pacientes informan la sensación de dolor como, picazón, ardor, ternura, dolor, punzadas, calambres, contracciones y distensiones. Puede localizarse en el sitio de inyección o puede radiar al área próxima, por ejemplo, el ami . Puede o no puede acompañarse de rojez.

Entre los factores que contribuyen a la irritación venosa y dolor del sitio de inyección, están las propiedades irritantes intrínsecas de la droga, la duración y frecuencia de la infusión IV, el pH y la osmolaridad, técnicas de colocación de catéter, la salud de las venas del 'paciente, y la probabilidad de precipitación de la droga en contacto con la sangre. Este fenómeno frecuentemente se llamado tromboflebitis de infusión de vena! periférico, o flebitis, y es una de las complicaciones i más i comunes de la terapia IV. Las flebitis pueden ser el resultado de la irritación mecánica, la irritación química, o como una respuesta farmacológica por las células de la pare(d de la vena a la droga.

Las flebitis son una inflamación de la vena en que se irritan las células endoteliales de la pared de la vena y las ^células se ponen rugosas, permitiendo la adhesión de plaquetas. El área esta sensible al tacto y puede ser muy doloroso. Las flebitis pueden prolongar la hospitalización, a menos que se traten a tiempo. El proceso de formación de las flebitis involucra la permeabilidad capilar aumentada, produciendo goteo de proteínas y fluidos en el espacio intersticial. El tejido traumatizado continúa siendo irritado químicamente. Esto provoca una reacción inmune a su Vez, produciendo movilización de descargo de mediadores inflamatorios de los leucocitos [Phillips, LD, Manual of Therapeutics, 3rd Edition (2001), p. 352-61, FA Davis Co., Phil.adelphia; einstein S.M., Plumer's Principies & Practice of Intravenous Therapy, 7th Edition (2001), p.149-77, Lippincott, Philadelphia; Josephson DL, Intravenous Infusión therapy for Nurses, 2" Edition (2004), p. 92-119, Thomson Delmar Learning, New York] . La administración intravenosa de los NSAIDs forma racemica o ehantiomerica, incluso el ketoprofeno, los ibuprofeno, naprjoxeno, ácido tiaprofenico, aceclofenaco, diclofenaco, piroxicam, loxaprofeno, fenoprafeno, flurbiprofeno, tenóxicam, lornoxicam, ácido acetilsalicílico, ácido flufenamico, ácido mefenamico, ácido niflumico, ácido tolfenamico, diflunisal, etodolac, fenbufeno, isoxicam, pirp|rofen, sulindac, tolmetin y piketoprofeno pueden producir las flebitis. Las flebitis ocurren cuando una vena se inflama por irritación o soluciones vesicantes o drogas. Aunque el uso de un 0.5 a 1.0 miera de filtro en línea puede quitar las partículas no visibles al ojo a simple vista, no puede eliminar la precipitación que ocurre cuando la droga entra en contacto con la sangre. Se considera que la precipitación es una causa mayor de dolor del sitio iny cción, irritación venosa y flebitis.

En . el caso de irritación mecánica, las moléculas precipitadas pueden ser irregulares o con forma de aguja pueden actuar como papel de lija, raspando las paredes de la vena ser transportados a través del flujo de la sangre. Incluso las cantidades relativamente pequeñas de materia partículas en el infusante pueden causar las flebitis. Por esta1 razón, se pasan muchos fluidos IV a través de un filtro en-línea antes de la inyección. Sin embargo, la I filtración de la pre-inyección no es eficaz en casos dónde la materia de las partículas ofensivas se crean por dilución de la formulación en el torrente sanguíneo.

La irritación química es el resultado del contacto directo con ¡de irritantes con las células de la pared de la vena. Los ¡solventes, los ácidos y bases, y algunas drogas pueden dañar el tejido viviente. Además, las drogas disueltas puedan producir efectos farmacológicos indeseables reaccionando con los receptores específicos en las paredes de la vena. Los efectos indeseables causados farmacológicamente y químicamente son empeorados por el contacto celular directo con un precipitado muy concentrado.

Como1 resultado, sin tener en cuenta la causa, la precipitación de la droga dentro de la vena al momento de la dilución, exacerba la irritación significativamente y es un factor importante determinante de la duración y severidad de la irritación.

Un modelo in vivo de uso común de detección de flebitis se hace1 inyectando la formulación del prototipo en la vena de la oreja marginal de un conejo. La observación visual al sitió inyección se usa para evaluar el grado de flebitis. Los jSíntomas de las flebitis varían de eritema moderada y I edema a necrosis severa. Debido a que las señales visuales de flebitis pueden desarrollarse despacio, los conejos se observan por un periodo de 24 horas. Una desventaja mayor I del en modelo en vivo es el costo y esfuerzo de estudios en i animales. I Un modelo no-animal para evaluar las flebitis inducidas por precipitación, capaz de evaluar las flebitis mecánicas se ha desarrollado estadísticamente validado con anterioridad. (See1 Yalkowsky, SH et al., J. Pharm. Sci. 72:1014-19 (1983); Johnson et al., Pharm. Sci. 92:1574-81 (2003)). Esto procedimiento in vitro para mezclar una formulación parenteral con el amortiguador de isotónico de fosfato de Sorensen (ISPB) en un experimento dinámico de inyección a pH 7?.4 simula una vena y detecta la precipitación. El resultando del precipitado, si existe, crea una nebulosidad i se cuantifica turbidimetricamente en un espectrofotometro ultravioleta desde el sitio de la mezcla (la inyección) .

Las ' modificaciones de esta técnica fueron mostradas por Davio et al., Pharm. Res. 8:80-83 (1991), para proporcionar resultados que se ponen en correlación con los datos de monds. Los investigadores afirman que ellos no habrían espe.rado que la droga, el ditekiren, se precipitara en el in Vitro, basados en los cálculos de equilibrio de solubilidad a temperatura fisiológica y pH. Sin embargo, se observaron embolias de droga significativas en los pulmones y el corazón de los monos usados en el estudio en vivo. Cuando se llevó a cabo un modelo de inyección dinámica in vitr'o, similar a la descrita anteriormente, se obtuvo una predicción de precipitación exacta en vivo. Greenfield et al., Pharm. Res. 8:475-79 (1991), también ha evaluado el ditekiren para la predicción de la precipitación en vivo. En el método de valoración estático, el plasma de mono y humanos fue usado para diluir la formulación en glucosa acidificada. Estos experimentos hicieron pensar en una ausencia de precipitación significativa en la dilución del ditékiren, formulado en concentraciones de más de 25 veces respecto de lo que se anticipo para estudios clínicos. De esta forma, el método estático, no predijo la precipitación en vivo, mientras que el aparato dinámico tuvo éxito.

Se puede hacer referencia a la patente de EE.UU. No. 5,554,789 que describe una sal de trometamina del dextroenanciomero de ketoprofeno, i. e., dexquetoprofeno. Se dice que esta sal es más soluble que el ácido libre de dexketoprofeno .

Se ha informado que la complejización del NSAID, ligeramente soluble, ibuprofeno ( (±) -2- (4-isobutilfenyl) ácido propionico) con beta-hydroxypropylcyclodextrin y la suficientemente liofilización aumenta la solubilidad del I complejo que permite la administración IV de un dosis de 200 ¡mg en 8.3 mL de agua, empacado en una 20 ampolleta de 20mL¡. El articulo revela que aumentando la solubilidad del ibuplrofeno a través de la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas puede permitir su administración por vía IV, previniendo así o reduciendo la toxicidad gastrointestinal a través de la anulación de la vía oral. (Vea Kagkadis, KA et al., Periódico de PDA de Ciencia Farmacéutica y Tecnología 5:317-23 (1996)).

Se puede hacer referencia a la patente de EE.UU. No. 5,67^,660 que describe un método de preparar una composición inyectable de diclofenaco, farmacéutica o la veterinaria o su sal aceptable farmacéuticamente y 2- hidroxypropyl-ß-cyclodextrina o un complejo que incluya los mismos .

Se ha informado que la solubilidad del ácido arilpropionico I NSAID para la administración oral pueden ser reforzados por salinización con calcio, potasio, sodio, magnesio y amonio, sólo la sal de calcio proporciona una estabilidad muy buena contra la humedad (Keri E, al del et . , Pharmazie 1:30-32 (1987) ) .

Se ha informado que la administración IM de lisinato de ketdprofeno liofilizado a dosis de 2.2 mg/kg a los caballos fue .tolerada bien, con una proporción lenta de absorción (el tiempo promedio de residencia = 129 minutos) , pero con una biodisponibilidad absoluta alta (93%). (Ver Anfossi, P., et al., Vet. Quart . 19:65-68 (1997)).] Se ha informado que 'puede aumentarse la solubilidad ácuea del ketoprofeno i con ¡el uso de etanol, glycol de polietileno (PEG) -600, PEG -4001, PEG -200, glicol de propileno y glicerol como el coso'.lventes . (Vea Singhai, al del et . , Pharmazie 51:737-740 (199¡6); Singhai, al del et . , Pharmazie 52:149-51 (1997)).

Se ha informado que la solubilidad ácuea de flurbiprofen puede ser aumentada por el uso del hidrótropos, benzoato de sodio, hidroxibenzoato de sodio y metilo-p- hidroxibenzoato de 'sodio. En cada formulación, se agregó 0.1% w/v de metabisulfato de sodio y 0.01% de ácido etilenediamino-tetraacetica (EDTA) como antioxidantes y agentes de chelating respectivamente, para proporcionar una dosis de 100 'mg en un último volumen mayor de 4 mL. (Vea Gupta, et al., Pharmazie 52:709-12 (1997)). Esta formulación tiene muchos de los inconvenientes mencionados. En cualquier caso, el articulo no instruye sobre el uso de etilenediamino o piperazina, ni existe sugerencia de o referencia específica a un riesgo reducido de flebitis inducida por precipitación.

Se ha informado que se aumentan la solubilidad ácuea y la proporción de disolución intrínseca del ibuprofeno y el ketoprofeno cuando se mezclan con N-metilglucamina. (Vea Vilüers, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 8:967-72 (1999)).

Puede hacerse referencia a la Patente de EE.UU. No. 4,74¡8,174 que describe una sal de aditamento acida de N-metilglucamina con ciertos NSAIDs para la administración pare.nteral oral, rectal, y tópica. Tamb!ién puede hacerse referencia a la Patente de EE.UU. No. 5,0218,625 que revela una sal acida de N- metilglucamina con ibuprofeno que al parecer ha mejorado la solubilidad, sabor, y palatabilidad para una tableta masticable oral. Tamb,ién puede hacerse referencia a la Patente de EE.UU. 4,27¡9,926 que revela una salinización entre las sales de ácidos fenilalcanoicos, ibuprofeno o (±)-2-(4 - ácido I isobutylfenyl) propionicoo con el arginina y lisina.

Se preparan las composiciones convenientes para la administración parenteral y se incluyen soluciones ácueas o no-ábueas estériles, suspensiones, o emulsiones. La única i compbsición ácuea conveniente para administración parepteral revelada en esta patente contiene 3 mL de 95% etanpl ácueo y 500 mg de ibuprofeno, para producir sales solubles que puedan administrarse más prontamente por la vía ¡parenteral, previniendo así o reduciendo la toxicidad gastrointestinal. Aunque se informa que las sales son toleradas bien por la vía IM, exceden el volumen máximo de 2 mL¡ recomendado para la inyección IM en las instituciones médicas y su volumen de etanol no sería nada conveniente para1 administrarse intravenosamente. Puede hacerse referencia a la Patente de EE.UU. No. 5,895,789 que descubre las sales alkylammonium, específicamente la lisina, trometamina, dropopicina, y la 3-(4-fenil-l - piperacinil) -1, 2-propanedioles, de ácidos 2- arilpropionicoos, para la administración parenteral, 1) escogidas del grupo de ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno y ácido tiaprofenico y 2) teniendo osmolaridad entre 270 y 310 jmOsm/kg y 3) teniendo un pH de entre 7.0 y 7.5 y 4) est ndo libre de preservativos y substancias de apoyo y 5) preparándose y contenido en gas inerte y 6) guardado lejos de lia luz en recipientes vidrio oscuros. Supuestamente, las composiciones farmacéuticas son más tolerables que las composiciones para el uso parenteral, en el mercado, que i contienen los mismos NSAIDs como ácidos.

Pued^ hacerse referencia también a la Patente de EE.UU. No. i 6,342,530 Bl que descubre una sal del lisina de ibuprofeno disufelta en agua estéril para la administración parenteral parai formar una solución en ausencia de una atmósfera inerte y substancialmente libre de cualquier excipiente, sales orgánicas solventes, acidas, base, otras sales y con capacidad de almacenamiento en ausencia de una atmósfera inerte.

La patente de E.U. No. 5,510,385 revela sales de lisina de ibuprofeno en una forma sólida conveniente para la administración oral como las tabletas, comprimidos, polvo y granulos. Se sugiere que, cuando se administran oralmente, las sales de lisina de ibuprofeno tienen un efecto más rápido de acción que el ácido de ibuprofeno. Puede hacerse referencia a la patente de EE.UU. No.

I 6,06'9,172 que describe las sales enantiomericamente puras y analgésicamente inactivas (ácido de R)-2-(3-benzpilfenyl) propionicoo con bases orgánicas de achiral y chiral para el tratamiento de enfermedades inflamatorias neutrofilo-dependientes . Se escogen aminoalcoholes salificación del grupo de etanolamina, 3-amino - 1 -propánol, (R) -l-amino-2-propanol, (S)-l -amino-2-propanol, 2-amíno-l, 3-propandiol, N-(2 - hidroxyetil) pirolidin, D-glucamina y L-prolinol, D-glucosamina, y N metilglucosamina . una sal de lisinato cristalino de (S) -(+) -ibuprofeno. Supuestamente, este invento esta basado en un ataque más rápido de la acción del analgésico, una respuesta del analgésico reforzada y una duración más larga de la acción para' (S) - (+) -ibuprofeno-L-lisina que la misma dosis de ibuprofeno racemico en forma acida o como un lisinato de ibuprofeno racemico y un ataque más rápido de acción del analgésico y una respuesta del analgésico reforzada comparados con el (S) -(+) -ibuprofeno.

Puede hacerse referencia a la patente de EE.UU. No. 4,711,906 que descubre soluciones de diclofenaco para aplicación parenteral que contiene una mezcla de glicol de protíileno y glicol de polietileno con un anestésico local como la lidocaina.

Puede hacerse referencia solicitud de patente americana No. 20031/019188 y la solicitud europea de patente No. EP1129710 que 'provee un método de tratar la fotofobia y la fonofobia asopiada con la migraña proporcionando una cantidad eficaz de ¡ibuprofeno, preferentemente el ibuprofeno oral, las I salps de ibuprofeno farmacéuticamente aceptables de este, I isómeros de este, o mezclas de este. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera de las saléis inorgánicas como el sodio, el potasio, el litio, el magnesio, el calcio, el cesio, el amoníaco, férreo, cinc, el manganeso, aluminio, férrico, y manganico; las sales orgánicas de ibuprofeno con aminos primario, secundario, terqiario y cuaternario, o mezclas de estos. Los ejemplos de tales aminos primarios, secundario, terciario y cuaternario incluyen aminos sustituidos que incluye pero no se limitan a aminos sustituidos por ocurrencia natural, amin.os cíclicos, resinas básicas de intercambio de iones, y mezclas. Más específicamente, los aminos convenientes incluyen pero no se limitan a trietilamina, tripropilamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N-etilpiperidina, hidrabambina, cholina, betaína, etilenediamina, glucosamina, tris- (hidroximetil) aminometano, metilglicamina, teobromina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina y mezclas similares.

La referencia también puede hacerse a EE.UU. Patente No. 4,593,044 que descubre salificación de diclofenaco con L-lisinato en la forma de una solución inyectable para el tratamiento de inflamación y los desórdenes reumáticos.

Dado los inconvenientes terapéuticos significantes y efectos secundarios que acompañan el uso de Los NSAIDs para la administración parenteral, particularmente la administración IV, hay una necesidad de nuevos métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas que tengan el analgésico, la actividad antiinflamatoria y antipirética. Hay una necesidad más específicamente, de un nuevo anal'gésico, métodos antiinflamatorios y antipiréticos y composiciones farmacéuticas que son prontamente soluble y tien'en un de efecto rápido y robusto, con una incidencia reducida en severidad del dolor del sitio de inyección, irritación venosa y flebitis. Una formulación parenteral ideal de NSAID debe proporcionar un efecto analgésico y antiinflamatorio robusto, y efectos antipiréticos (ataque rápido y eficacia alta) , así como tolérabilidad bueno en y alrededor de los sitios de inyección IV e IM. Más aun, una formulación parenteral ideal de un NSAID debe ser segura para la administración por vía IM e IV evitando el uso de cantidades grandes de agentes de solubilización potencialmente tóxicos, por ejemplo, alcohol de benzil y evitando o minimizando el i riesgo de precipitación seguido de la inyección.

Se sabe que si una droga no es soluble en el volumen de inyección deseado, debe ser solubilizado por la suma de uno o más coadyuvantes miscibles de agua. Los coadyuvantes más com nes son lo amortiguadores, surfactantes y cosolventes, con la consideración debida del papel de otros factores, incluso el pH, osmolalidad y estabilidad. Desgraciadamente, las ; dorgas solubilizadas por estos medios todavía pueden precipitarse cuando son diluidas o inyectadas en el torrente sanguíneo. Si un agente terapéutico se precipita en una vena, el potencial de irritación venosa debido a la irritación mecánica y la exposición local prolongada de droga en la pared de la vena, aumenta grandemente. Ésta es una1 causa importante de inflamación iatrogénica de la pared de la vena, tromboflebitis de infusión de vena periférico (flebitis), seguido de administración IV de droga.

Hay referencia en el articulo de varias estrategias para aumentar la solubilidad de Los NSAIDs , para: 1) aumentar el promedio de absorción oral; 2) mejorar el tolerabilidad gastrointestinal, por absorción oral rápida o uso de la vía parenteral, y 3) para mejorar la estabilidad de formas de dosificación de parenteral. Sin embargo, no hay ninguna i mención expresa de estrategias para: 1) minimizar el riesgo de flebitis después de una administración IV de un NSAID; 2) lograr un efecto mas rápido (la concentración pico más rápido y las concentraciones máximas más altas) haciendo las ' inyecciones de bolo por lo menos tan tolerable o preferentemente más tolerable que lo recomendado para inf siones prolongado IV de los NSAIDs ; o 3) reduzca el costp de la administración IV de droga liberando una dosis de un NSAID tolerable tan directo y rápido como una inyección IV, en lugar de una infusión de 15 a 120 minutos, con ' la necesidad de dilución previa y administración a través de dispositivos de control de volumen. Es más, para los .NSAIDs , el articulo no versa sobre la evaluación, comprobación y selección de sales del candidato, complejos, hidrótopos, amortiguadores, surfactantes y cosolventes para las , flebitis inducidas por precipitación, usando, experimentos dinámicos validados que estimulan su inyección I en una vena al pH fisiológico o a través de estudios que 1 involucran un modelo substituto en vivo de irritación venosa .

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención presente se dirige a un método por obtener un analgésico rápido, antiinfiamatorio y repuesta antipirética después de una inyección IV o IM, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado. Un segundo aspecto de la invención presente se dirige a un método para obtener un analgésico de mayor pico, respuesta antiinflamatoria, y/o antipirética después de la inyección IV o, IM, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado.

Un tercer aspecto de la invención presente se dirige a un méto'do para mejorar la tolerabilidad intravenosa de un analgésico, antiinflamatorio y antipirético, por ejemplo, irritación venosa reducida, dolor del sitio inyección, y flebitis después de inyecciones IV, infusiones de corta duración e infusiones continuas, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado.

Un cjuarto aspecto de la invención presente se dirige a un nuevb método por mejorar la tolerabilidad intramuscular, por ¡ejemplo, el dolor del sitio de inyección reducido, irritación muscular, abscesos, irritación del nervio y daño del nervio depuse de la inyección IM, por ejemplo, en el glúteo, deltoides, vastus lateralis, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado. Un quinto aspecto de la invención presente se dirige a un nuevo método por mejorar la tolerabilidad, por ejemplo, del dolor del sitio inyección reducido, irritación hipodérmica, y abscesos después de inyecciones subcutáneas, infusiones hipodérmicas continuas y de corto plazo, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado.

Un sexto aspecto de la invención presente se dirige a un método para administrar el tratamiento analgésico, antiínflamatorio y antipirético directamente por vía intravenosa la necesidad de dilución previa y/o administración a través de dispositivos automatizados o alimentados por gravedad, ej . el volutrol, el minibag, bolsa parenteral de gran volumen, porta jeringa, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado. Un séptimo aspecto de la invención presente se dirige a un método por administrar el analgésico, antipirético y antiinflamatorio de manera segura en tejido suave en el sitio de, o en la proximidad del dolor e inflamación, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado. Un oftavo aspecto de la invención presente se dirige a un método por mejorar la tolerabilidad y seguridad intratecal y administración raquianéstesica de un analgésico, antíinflamatorio, antipirético, por ejemplo, reducción del dolpr e irritación en el sitio de la inyección, reducción de hematomas y abscesos, abscesos estériles, lesiones de masa inflamatorias y granulomas después de administración del i intratecal dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID 1 seleccionado.

Un noveno aspecto de la invención presente se dirige a un métpdo por mejorar la tolerabilidad y seguridad de administración ocular de un analgésico o antiinflamatorio, i e.g,¡ reducción del ardor, absorción mejorada, precipitación i reducida, dicho método comprendiendo de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo de etilenediamina y/o piperazina de un NSAID seleccionado.

Un décimo aspecto de la invención presente se dirige a una composición que comprende un NSAID seleccionado; y un comp!uesto seleccionado de piperazina y etilenediamina.

En los aspectos preferidos de la invención, el NSAID se escoge del de grupo de ketoprofeno, dexketoprofeno, tenbxicam, y piroxicam. Estos aspectos y aspectos adicionales y realizaciones de la invención presente se desc Iriben más detalladamente mas adelante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Y DIBUJOS FIG. 1 ilustra la concentración de NSAID simulado en un plasma después de la administración de droga como una inyección IV rápida (bolo IV o empujón IV) , como una infusión IV lenta durante 30 a 120 minutos, y después de la administración IM. I FIG. 2 ilustra el dinámico aparato in vitro usado para predecir las flebitis mecánicas. Se uso una Bomba con Jeringa de Precisión Harvard 22 para dirigir el ISPB (qué se usa como el substituto de sangre en este experimento) , a pH 7.4 y 25 C, a través de una tubería plástica flexible de longitud de 40-centímetro Tygon® (tipo R-3603, diámetro interno de 3mm) , después a través de una celda Hellma Cuarz QS flow-through de una longitud de recorrido de 1-centímetro a una proporción de flujo de 5mL/min. Esta proporción de flujo es comparable al flujo de sangre humana en las venas accesibles del brazo.

Se escogió el ISPB a pH 7.4 en lugar del plasma porque tiene una capacidad de amortiguación de 0.03. Se uso un espectrofotómetro ultravioleta Beckman DU 640 para sostener el flujo de la célula y para leer la oclusión de la luz. Se uso jeringa plástica medida 22 con aguja de acero inoxidable de 20-mL libre de látex Becton Dickinson de Precisión de Deslizamiento que contiene cada formulación a ser probada se introdujo en la tubería flexible a 10 centímetros de la célula de flujo. Si un formula se precipita al momento de la inyección, produce opacidad en la tubería que atraviesa la célula de flujo y se interpreta por . el espectrofotómetro como transmisión reducida o absorbencia aumentada.

FIG. 3 ilustra un escaneo UV de longitud de onda para el ketoprofeno-etilenediamina (50 mg/mL) mostrando ausencia de absorbencia a 540 nm.

FIG'. 4 ilustra el perfil de prueba de dilución dinámico para ' el ketoprofeno- etilenediamina (50 mg/mL) formulación a 540 nm.

FIG. 5 ilustra un escaneo UV de longitud de onda para el ketoprofeno-piperazina (50 mg/mL) mostrando ausencia de absorbencia a 540 nm.

FIG. 6 ilustra el perfil de prueba de dilución dinámico para, el ketoprofeno-piperazina (50 mg/mL) formulación a 540 nm. ' FIG. 7 ilustra un escaneo UV de longitud de onda para el ketoprofeno-etilenediamina (50 mg/mL) mostrando ausencia de absorbencia en una proporción 1:1 a 540 nm. I FIG¡. 8 ilustra el perfil de prueba de dilución dinámico para: el ketoprofeno-piperazina (50 mg/mL) formulación en una proporciónl: 1 a 540 nm FIG, 9 ilustra un escaneo UV de longitud de onda para el sodio de fenitoina (50 mg/mL) , una droga con alto potencial para las flebitis, demostrando ausencia de absorción a 540 nm.

FIG 10 ilustra el perfil de prueba de dilución dinámico para ¡ el sodio de fenitoina (50 mg/mL) . El eje de Y es sup rior 10 veces para el sodio de fenitoina comparado con toda|s las otras formulaciones.

FIG. 11 ilustra el perfil de prueba de dilución dinámico I para1 la suspensión de ketoprofeno desalificado (50 mg/mL) ajustado a pH 6.50 y filtrado a través miera filtro de un 0.45' de miera antes de la inyección a 540 nm, mostrando una propensión la precipitación mayor a aproximadamente 80 y a 440-pliegues relativa al ketoprofeno etilenediamina y piperazina ketoprofeno sin el ajuste del pH, I respectivamente .

DESCR IIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO El 'presente invento proporciona un método para tratar o prevenir el dolor, la inflamación o fiebre administrándolo a un individuo que tenga la necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los NSAIDs seleccionados, en los racémicos, en caso de exceso de enantioméricos, o formas enantioméricas, en combinación con etilenediamina y/o piperazina.

El presente invento proporciona un método para tratar o preveinir el dolor, la inflamación o fiebre administrándolo a un individuo que tenga la necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más 'de los NSAIDs seleccionados, en los racémicos, en caso de lexceso de enantioméricos, o formas enantioméricas, i seleccionados del grupo de ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, ácido del tiaprofenico, aceclofenaco, diclofenaco, dexketoprofeno, piroxicam, loxaprofeno, fenbprofeno, flurbiprofeno, tenoxicam, lornoxicam, ácido del acetilsalicílico, ácido del flufenamico, ácido del mefenamico, ácido del niflumico, ácido del tolfenamic, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofen, sulíndac, tolmetin y piketoprofeno, como un complejo con etilenediamina y/o piperazina. Preferentemente, el NSAID se selecciona del grupo de ketoprofen, dexketoprofeno, tenoxicam, y piroxicam. Las drogas antiinflamatorio no esferoidales típicamente tienen propiedades analgésicas, antiinflamatorias, y antipiréticas. Su modo de acción parece involucrar inhibición de ciclooxigenasis (COXl y COXJ2) , biosíntesis leukotriana, y actividad antibradikinina.

Los NSAIDs pueden ser no-selectivo (inhibe COX-1 e isozimas de COX-2) o COX-2 selectivo (preferencialmente inhibe isozimas de COX-2) . Aunque la eficacia de los NSAIDs esta relacionada con la dosis, hay un " techo " al efecto del ' analgésico, es decir, los aumentos de dosis extensos normalmente no proporcionan un aumento proporcional en el efecto del analgésico. Los NSAIDs puede producir efectos adversos que normalmente se relacionan a la dosis y i duración de tratamiento. Aunque no se han establecido los mecanismos exactos de efectos adversos claramente, por lo menos algunos parecen relacionados a la inhibición de COX-1. Además de sus efectos adversos gastrointestinales, Los NSAIDs producen inhibición de agregación de plaqueta relacionada con la dosis, prolongación de tiempo de sangrado, deterioro renal, y hepatotoxicidad. Administración Intramuscular e intravenosa pueden producir dolo'r y ardor en el sitio de inyección. La frase " uno o más NSAIDs seleccionados " que se usa aquí,, se refiere a uno o más compuestos seleccionados del grup'o de ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, ácido del tiaprofenico, aceclofenaco, diclofenaco, dexketoprofeno, piro'xicam, loxaprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, tenoxicam, lomoxicam, ácido del acetilsalicílico, ácido del I flufenamico, ácido mefenamico, ácido del niflumico, ácido I del 'tolfenamic, diflunisal, etodolac, fenbufen, isoxicam, pirprofeno, sulindac, tolmetin y piketoprofeno. En una realización preferida, la frase " uno o más NSAIDs seleccionados ", se refiere a uno o más compuestos seleccionados del grupo de ketoprofeno, dexketoprofeno, y piroxicam. Ketoprofeno ((ácido de ±) -2- (3-benzoilfenil) propionico) o (R, S) -2- (3-benzoilfenil) el ácido propionico), es un NSAID con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Se han demostrado estas propiedades del ketbprofeno en pruebas con los modelos clásicos de animales y en sistemas in vitro. Su modo de acción parece ser similar al de otros NSAIDs e incluye inhibición de prostaglandina (COX-1 e inhibición de COX-2) y biosíntesis leukptriana, antibradikinina, y lisosoma actividad estabilizante de membrana. Químicamente, el ketoprofeno pertenece al grupo de ácidos2-fenilpropionicos sustitutos.

El Ketoprofeno como un racemate, o como el enanciomero analgésicamente activo (+)-(S)-2 - (3-benz'oilfenil) propionico ácido (dexketoprofeno), se comercializa en varios países en una variedad de formas, incluso sólidos orales, supositorios, y un gel tópical. El Keto'profeno es soluble en el benceno, etanol, cloroformo, acetona, éter, y las soluciones alcalinas, pero es prácticamente insoluble en el agua.

En varios paises, existe una versión intramuscular (IM) de ketoprofeno disponible para inyección intramuscular profunda en el músculo del glúteo. En los países dónde la solución IM contiene el arginina, alcohol de benzil, ácido cítrico, y agua para la inyección está comercialmente disponible, su uso por via IV se prohibe debido a la toxicidad de la formulación. La administración IM no surte muy rápido efecto, y es doloroso, sobre todo con la admin Iistración repetida o con un volumen de inyección grande. La mayoría de los médicos y hospitales descarta la administración IM repetida de drogas y el uso de volúmenes de inyección IM mayor que 1 mL. Los volúmenes de inyección i IM mayores que 2 mL generalmente se descartan fuertemente o prohibieron su uso rutinario. Además, la administración IM no es apropiada en muchos pacientes debido a una ausencia de masa del músculo adecuada y la posibilidad de sangrar y formación de hematomas, sobre todo si se usa el antióoagulante como heparina o warfarina. La administración IM de la formulación acida de los NSAIDs también ha sido asociada con daño del nervio, necrosis de tejido de músculo, y la muerte. Una formulación IV de ketoprofeno racemico está disponible en algunos paises como un polvo liofilizado que contiene i hidróxido de sodio, glicina, y ácido cítrico. Recomienda el fabricante que el ketoprofeno IV se diluya en 100 a 150 mL de 5% dextrosa en agua o 0.9% salina y se administre durante aproximadamente 20 minutos.

Hay¡ numerosas desventajas de este método de administración I hacia un paciente con dolor agudo severo. Requiere cuidado considerable y tiempo de la farmacia y material adicional, por ¡ejemplo, catéter IV, juego de infusión, solución IV estéril, estropajos, dispositivo de infusión, y un retraso administrando la droga a un paciente con dolor severo.

Además, comparado con la rápida inyección IV, por ejemplo, i una infusión de ketoprofeno por 20 minutos significa que el ataque de analgesia se tarda y el alivio de dolor máximo es i más bajo, debido a bajas concentraciones de concentraciones máximas en sangre. Mas aun, la infusión IV de ketoprofeno puede causar efectos secundarios significante, incluyendo irritación venosa. (Vea; e.g., Castagnera, L., et al., Sem 1-lízip Paris 64 (32 ) :21792182 (1988); Semaine des hospitaux (Paris) 32:2179-88 (1988)). Se ha encontrado que la etilenediamina y/o piperacina en combinación con uno o más NSAIDs escogido como se describe antes, preferiblemente uno o más NSAIDs escogidos del grupo de ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam, piroxicam, y las mezclas del mismo, en forma racemica, en el exceso de énantiomerico, o en forma de enantiomerico, proporciona un método mejorado para tratar o prevenir el dolor. Por ejemplo, administrando de un NSAID escogido en combinación con productos de etilenediamina y/o piperacina, en ciertas personas, existe una probabilidad apreciablemente reducida I de irritación venosa, del dolor del sitio de inyección, y/o de la flebitis.

Semejantemente, ahora se ha encontrado que etilenediamina y/o piperacina como complejo de adición ácido de uno o más NSAIps escogidos, como se ha definido anteriormente, y pref riblemente ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam, y piroxicam, en ciertas personas , aumenta su solubilidad acuosa y reduce la irritación en la administración parenteral. En otras personas, como se ha explicado en detalle abajo, los métodos de la invención prevén administrar ciertos NSAIDs con una probabilidad apreciablemente reducida de irritación de dolor de músculos o nervios después de la inyección IM.

En otras formas de presentación, las drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAIDs, por sus siglas en inglés) seleccionadas, como se definió anteriormente, y preferentemente ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam y piro'xicam en racémico, exceso enantiomérico o forma enantiomérica, pueden administrarse con ventajas junto con etil|enediamina y/o piperazina, ya que los complejos de etilenediamina y piperazina, preferentemente como una sal y administrados a animales, no sólo provocan una respuesta I analgésica, antiinflamatoria y/o antipirética más potente, sino que también dicha respuesta es más rápida y con un ries o significativamente menor de irritación venosa, de dolo'r y de flebitis en el lugar de la inyección y de dolor intramuscular. Se comprende que los distintos compuestos farmacéuticos descriptos a continuación en mayor detalle pueden utilizarse en cada una de las formas de presentación del método de este invento.

En ' una de las formas de presentación de este invento el método consiste en administrar un compuesto farmacéutico que i consta de una droga antiinflamatoria no esferoide (NSA'ID) seleccionada y de un compuesto seleccionado de piperazina y etilenediamina a un sujeto que necesita un tratamiento rápido con un analgésico, un antiinflamatorio y/o µn antipirético.

Eni las formas de presentación preferidas, el compuesto farmacéutico se administra en forma endovenosa (IV) o intramuscular (IM) .

Cuando se administra por vía endovenosa, el compuesto farmacéutico debe ser administrado por inyección IV rápida, por 'ejemplo, IV bolo, IV push, o inyección IV lenta de 2 minutos para una rápida aparición del efecto y un efecto pico más fuerte, o alternativamente por infusión de duración más prolongada. Además, en ciertas formas de i presentación, cuando se administra por vía endovenosa, el comduesto farmacéutico produce una precipitación escasa o nula' de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) en la vena del sujeto.

Alternativamente, el compuesto farmacéutico puede ser directamente administrado en el espacio epidural, intratecal o intraarticular . Por ejemplo, el método de esta form'a de presentación consiste en inyectar en un espacio intratecal de un sujeto un compuesto que consta de ketoprofeno, de piperazina y de un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que dicho ketoprofeno y piperazina están a razón de entre 1:10 y 10:1 aproximadamente, preferentemente entre 1:2 y 2:1 aproximadamente. Alternativamente, el método puede consistir en inyectar en un espacio intraarticular de un sujeto un compuesto que consta de ketoprofeno, de etilenediamina y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho ketoprofeno y etilenediamina están a razón de entre 1:10 y 10:1 aproximadamente, I preferentemente entre 1:2 y 2:1.

En ciertas formas de presentación, el método del invento producirá una respuesta analgésica, antiinflamatoria y/o i antipirética más rápida aproximadamente un 5, 10, 20, 30, i 40, ¡50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 200% en comparación con la administración de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) sola. La respuesta más rápida debe medirse, por ejemplo, a la , 1, 2, 4, 6, 8, 12 ó 24 horas después de la administración.

A modo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es ún método de administrar un compuesto que consiste de ketoprofeno y piperazina como una inyección IV cuya administración produce un efecto más rápido en comparación con la administración de ketoprofeno solo.

La. dosis de los compuestos farmacéuticos NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con esta forma de presentación variará dependiendo de un número de I factpres, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (hum no o no humano) , la edad, el peso, los antecedentes I medidos, la vía de administración, y otros por el estilo. Las dosis IV ejemplares incluyen alrededor de 2,5 mg hasta 600 'mg por dosis, preferentemente entre 5 mg y 300 mg aproximadamente por dosis. Por ejemplo, la administración I de acuerdo con este invento, en el que la composición incluye piroxicam-etilenediamina, ketoprofeno-piperazina, o ketoprofeno-etilenediamina, puede variar entre 5 y 100 mg aprokimadamente de NSAID activo para dosis de adultos. I En otra forma de presentación de este invento, el método consiste en administrar un compuesto farmacéutico que incluye un NSAID seleccionado y un compuesto seleccionado I de piperazina, etilenediamina, y combinaciones de las I misma, a un sujeto que necesita un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, en el que dicho compuesto se administra por vía IV o IM y produce un pico mayor de respuesta analgésica, antiinflamatoria y/o antipirética.

En ciertas formas de presentación, el método del invento prodµcirá un pico mayor de respuesta analgésica, antiinflamatoria y/o antipirética de aproximadamente 5, 10, 20, ¡30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, i 180,¡ ó 200%, en comparación con la administración de la I droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) sola. El pico mayor de respuesta puede medirse, por ejemplo, después de , 1, 2, 4, 6, 8, 12 ó 24 horas después de la administración.

A mbdo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es un método de administrar un compuesto que incluye I ketoprofeno y piperazina como inyección IV en la que dicha I administración produce un aumento del pico de la respuesta analgésica. Alternativamente, el método puede realizarse I administrando un compuesto farmacéutico que incluya (a) ketoprofeno, y (b) un compuesto seleccionado de í etilénediamina, piperazina y combinaciones de las mismas, en el que dicho compuesto está sustancialmente exento de un surfactante.

Por1 ejemplo, el método de esta forma de presentación consiste en administrar a un paciente humano por medio de inyección IM un compuesto que incluya ketoprofeno, pipe'razina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el I que ,dicho ketoprofeno y piperazina estén en una proporción de entre 1:2 y 2:1 aproximadamente. Alternativamente, el I método puede consistir en administrar a un paciente humano por 'medio de una inyección IM un compuesto que incluya ketoprofeno, etilenediamina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho ketoprofeno y etilenediamina estén en una proporción de entre 1:2 y 2:1 aproximadamente.

I La ¡dosis de los compuestos farmacéuticos NSAID-piperazina i o NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con esta i forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (humano o no humano) , la edad, el peso, los antecedentes médicos y otros por el estilo.

Lasl dosis IV ejemplares incluyen desde 2 mg hasta 1.000 mg I aproximadamente por dosis, preferentemente entre 5 mg y 250 mg ' aproximadamente por dosis. Por ejemplo, la administración de acuerdo con este invento, en el que la composición incluye piroxicam-etilenediamina, ketoprofeno-piperazina, o ketoprofeno-etilenediamina, puede variar entré 5 y 100 mg aproximadamente, preferentemente entre 10 y 100 mg de NSAID activa para dosis de adultos.

En ¡otra forma de presentación de este invento, el método consiste en administrar un compuesto farmacéutico que incluya una droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) selebcionada, preferentemente una o más NSAIDs seleccionadas del grupo que incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam, piroxicam, y combinaciones de las 'mismas, y un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina, y combinaciones de las mismas, a un sujeto que necesita un tratamiento analgésico, antiinflamatorio i y/o ' antipirético, en el que dicha composición es administrada como una inyección IV bolo, por infusión breve o por infusión continua. En las formas de presentación I preferidas, el método produce una menor irritación venosa, menor dolor en el sitio de la inyección y una flebitis reducida después de la administración si se compara con los medios similares de administrar compuestos convencionales de la misma droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) .

En 'ciertas formas de presentación, el método del invento producirá una respuesta analgésica, antiinflamatoria y/o antipirética más rápida, de aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 300 %, en comparación con la administración de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) sola. En otras palabras, las respuestas de irritación venosa, de dolor en el lugar de la inyección y/o de la flebitis causada por la i administración de la droga antiinflamatoria no esferoide sola, (NSAID) será aproximadamente un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, '70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 300 % mayor, comparado con el método de este invento. La redupción de irritación venosa, del dolor en el lugar de la inyección 7/o de la flebitis puede medirse, por ejemplo, después de transcurridas 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 ó 72 horas de la administación.

En ¡ otras instancias, el método del invento obtiene una diferencia de intensidad del pico del dolor (PPID, por sus I siglas en inglés) o un alivio en el pico de dolor (PPR, por sus ' siglas en inglés) por la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) , preferentemente ketoprofeno, dexkjetoprofeno o piroxicam, alrededor de 5, 10, 20, 30, 40, 50, '60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 ó 300% mayo¡r que el obtenido por la administración de la NSAID sola: por la misma vía y con la misma cantidad o con ausencia de irritación venosa, de dolor en el lugar de la inyección y/o de flebitis.

En. otras instancias, el método del invento logra un comipnzo del efecto analgésico o antipirético perceptible o significativo por la droga antiinflamatoria no esferoide (NSA'lD) , preferentemente ketoprofeno, dexketoprofeno ten xicam o piroxicam, alrededor de un 5, 10, 20, 30, 40, 50, ¡60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 ó 300% más rápido que el obtenido por la administración de la NSAID I sola, por la misma vía y con igual intensidad o con ausencia de irritación venosa, de dolor en el lugar de la inyección y/o !de flebitis.

En ¡otras instancias, el método del invento logra un alivio total del dolor (TOTPAR, por sus siglas en inglés) , la suma de la diferencia de la intensidad del dolor (SPID) o la suma: de la diferencia de intensidad del alivio del dolor (SPR'ID) habiendo transcurrido , 1, 1 ^, 2, 3, 4, 5 ó 6 hora¡s después de la dosis de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) , preferentemente ketoprofeno, dexkétoprofeno, tenoxicam o piroxicam, alrededor de un 5, 10, ,20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 180, 200 ó 300% mayor que el obtenido por la administración de la NSAID sola por la misma vía y con igual intensidad o con .ausencia de irritación venosa, de dolor en el lugar de la inyección y/o de flebitis.

A modo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es ,un método de administrar un compuesto que incluye ketdprofeno y etilenediamina como una inyección IV en la que ' dicha administración produce una mejora de la aparición, del pico o de la respuesta total analgésica. La intensidad de la irritación venosa, la reducción del dolor en 'el lugar de la inyección, y/o la reducción de la fleb.itis pueden medirse utilizando métodos conocidos. La I dism :inución de la irritación venosa, del dolor en el lugar de la inyección y/o de la flebitis conducirán, en ciertas instancias, a una mayor conformidad del paciente.

La ' dosis de los compuestos farmacéuticos NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con esta forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (humano o no humano) , la edad, el peso, los antecedentes médicos y otros por el estilo.

Las dosis ejemplares de esta forma de presentación incl¡uyen entre 1 mg y 600 mg aproximadamente por dosis, preferentemente entre 5 mg y 300 mg aproximadamente por dosis. Por ejemplo, la administración de acuerdo con este invento, en el que la composición incluye piroxicam-etilfenediamina, ketoprofeno-piperazina, o ketoprofeno-etilénediamina , puede variar entre 5 y 100 mg aproximadamente, por ejemplo, alrededor de 50 mg de NSAID activa para dosis de adultos.

En ¡otra forma de presentación, este invento está dirigido a un' método para mejorar la tolerancia intramuscular de una droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) seleccionada, consistiendo dicho método en administrar un compuesto farmacéutico que incluye una NSAID seleccionada, preferentemente una NSAID o más seleccionada del grupo que i incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam, piroxicam, y combinaciones de las mismas, y un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina, y combinaciones de las mismas, a un sujeto que necesita un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, en el que dicho compuesto sea administrado como una inyección IM. En los I ejemplos preferidos, el método proporciona un medio para mejorar la tolerancia intramuscular, por ejemplo, reduciendo el dolor en el lugar de la inyección, la irritación muscular, los abscesos, la irritación o un daño al sistema nervioso después de la inyección IM de la NSAID.

En ' ciertas formas de presentación, el método de la inyepción IM produce una disminución del dolor en el lugar de la inyección, de la irritación muscular, de los abscesos, de la irritación y/o del daño al sistema nervioso despu Iés de la inyección IM, de aproximadamente 5, 10, 20, 30, '40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 300%, en comparación con la administración de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) sola. En otras palabras, las respuestas del dolor en el lugar de la inyección, de la irritación muscular, de los abscesos, de la irritación nerviosa, y/o de los daños al sistema nervioso, causados por la administración de la droga antijLnflamatoria no esferoide sola (NSAID) serán aproximadamente un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 300% mayores, comparadas con el método de este invento. La disminución del dolor en el lugar de la inyección, de la irritación muscular, de los abscesos, de la irritación nerviosa y/o del daño al sistema nervioso puede medirse, por ejemplo, después de transcurridas 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 168 ó 336 horas de la administración.

A modo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es un método de administrar un compuesto que incluye ketpprofeno y piperazina como inyección IM en el que dicha administración reduce en un 30% el dolor en el lugar de la inyección. i El' compuesto farmacéutico puede administrarse en distintas cantidades y volúmenes. En la forma preferida de presentación, el volumen de la inyección IM de una sola dosis terapéutica no excede aproximadamente 5 mL, 3 mL, 2 mL ó 1 mL. De tal modo, por ejemplo, el método del invento puede consistir en administrar a un sujeto que necesita un tratamiento analgésico, antiinflamatorio, y/o antipirético, un compuesto farmacéutico que incluya ketoprofeno, piperazina y suero fisiológico.

La dosis de los compuestos farmacéuticos de NSAID-piperazina o de NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con esta forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo' del sujeto (humano o no humano), la edad, el peso, los antecedentes médicos y otros por el estilo.

Las dosis IM ejemplares incluyen alrededor de 1 mg hasta 600 ' mg por dosis, preferentemente entre 5 mg y 250 mg aproximadamente por dosis. Por ejemplo, la administración de acuerdo con este invento, en el que la composición incluye piroxicam-etilenediamina, ketoprofeno-piperazina, tenoxicam-etilenediamina, tenoxicam-piperazina o ketpprofeno-etilenediamina, puede variar entre 5 y 100 mg aproximadamente de NSAID activa para dosis de adultos. A menbs que se especifique lo contrario, la dosis y las cantidades de concentración enumerados aquí se refieren a la cantidad de NSAID exenta de ácido.

En otra forma de presentación, el método de este invento está dirigido a mejorar la tolerancia a la administración i de una droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) seleccionada, en el que dicho método consiste en administrar un compuesto farmacéutico que incluya una NSAID seleccionada, preferentemente una NSAID o más seleccionadas del grupo que incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, piróxicam, tenoxicam y mezclas de las mismas, y un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina, y combinaciones de las mismas, a un sujeto que necesita un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, en ¡el que dicho compuesto es administrado como una inyección subcutánea, como una infusión subcutánea breve, o como' una infusión subcutánea continua. En las formas preferidas de presentación, el método mejora la tolerancia redupiendo el dolor en el lugar de la inyección, la irritación subcutánea y/o los abscesos después de la inyección subcutánea.

En' ciertas formas de presentación, el método de la inyección subcutánea mejora la tolerancia a la droga i antiinflamatoria no esferoide (NSAID) reduciendo el dolor en el lugar de la inyección, la irritación subcutánea, y/o los abscesos después de la inyección subcutánea en aproximadamente un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100,' 120, 140, 150, 160, 180, ó 300 %, en comparación con la administración de la droga antiinflamatoria no esferoide (NSAllD) sola. I En ' otras palabras, el dolor en el lugar de la inyección, la irritación subcutánea y/o los abscesos después de la aplicación de la inyección subcutánea experimentada por la administración de la droga antiinflamatoria no esferoide solai (NSAID) será de aproximadamente un 5, 10, 20, 30, 40, 50, ;60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, ó 300 % mayor, en comparación con el método de este invento. La disminución del dolor en el lugar de la inyección, de la irritación subcutánea y/o de los abscesos puede medirse, por ejemplo, después de transcurridas 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 168 ó 336 horas de la administración.

A modo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es un método de administrar un compuesto que incluye ketoprofeno y piperazina como una inyección subcutánea en i el qµe dicha administración reduce en un 40% el dolor en el I lugar de la inyección. i A modo de ejemplo, una instancia preferida de este invento es ún método de administrar un compuesto que incluye piroxicam y etilenediamina como una inyección subcutánea en I el que dicha administración reduce en un 20% el dolor en el lugar de la inyección.

La ' dosis de los compuestos farmacéuticos de NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con esta forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (humano o no humano), la edad, el peso, los antecedentes médicos y otros por el estilo.

Las! dosis ejemplares subcutáneas incluyen aproximadamente entré 1 mg y 500 mg por dosis. Por ejemplo, la administración de acuerdo con esta forma de presentación de este invento, en el que la composición incluye piroxicam- etilenediamina, ketoprofeno-piperazina, o ketoprofeno-etilénediamina, puede variar entre 5 y 150 mg aproximadamente de NSAID activa para dosis de adultos. I Alternativamente, el compuesto farmacéutico que incluye I NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina, por ejemplo, ketoprofeno-piperazina o ketoprofeno-etilenediamina, se administra dentro de un rango de aproximadamente entre 0,05 mg/kg/día y 30 mg/kg/día, preferentemente entre 0,01 mg/kg/día y 16 mg/kg/día aproximadamente. I Pop ejemplo, un método de esta forma de presentación consiste en administrar a un paciente humano por medio de una inyección subcutánea un compuesto que incluye ketoprofeno, piperazina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho ketoprofeno y piperazina están en una proporción de entre 1:3 y 3:1 aproximadamente. Alternativamente, el método puede consistir en administrar a un, paciente humano por vía subcutánea un compuesto que inclµye ketoprofeno, etilenediamina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que dicho ketoprofeno y etilenediamina están en una proporción de entre 1:3 y 3:1 aproximadamente . 1 En otra forma de presentación, este invento está dirigido a un método de administración de un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético por vía intravenosa sin necesidad de disolución previa y/o a la administración mediante dispositivos de control automático o por gravedad del volumen de alimentación, por ejemplo, volutrol, minibag, bolsa parenteral de gran volumen, dosificador, dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacéutico que incluye una droga antiinflamatoria no I esferoide (NSAID) seleccionada, preferentemente una o más i NSAIDs seleccionadas del grupo que consiste de ketoprofeno, dexketoprofeno, piroxicam, tenoxicam y de combinaciones de las mismas, y de un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina y de combinaciones de las mismas.

.A modo de ejemplo, una de las formas de presentación preferidas de este invento es un método de administrar un compuesto que incluye ketoprofeno y piperazina a un paciente que necesita un tratamiento analgésico, en la que dicho compuesto se I administra mediante un dispositivo de control automático o por gravedad del volumen de alimentación, por ejemplo, volµtrol, minibar, bolsa parenteral de gran volumen y dosiificador . i A modo de ejemplo, una de las formas preferidas de presentación de este invento es un método de administrar un i compuesto que incluye piroxicam y etilenediamina a un paciente que necesita un tratamiento analgésico, en el que dich'o compuesto es administrado mediante un dispositivo de control automático o por gravedad del volumen de alimentación, por ejemplo, volutrol, minibar, bolsa parenteral de gran volumen, y dosificador.

Con esta forma de presentación, puede administrarse un i tratamiento a un paciente de manera eficiente y rápida. Puedjen bajarse los costos de los tratamientos porque no es necesaria una disolución previa y/o por la administración mediante dispositivos de control automático o por gravedad del i volumen de alimentación, por ejemplo, volutrol, minibar, bolsa parenteral de gran volumen, dosificador. Además, el alivio del dolor puede lograrse más rápidamente porque, por ejemplo, no es necesario diluir el compuesto farmacéutico y administrar un gran volumen por un período más 'largo de tiempo. Otra ventaja que puede obtenerse usando ciertas drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAIDs) en esta forma de presentación es la reducción de los i errores de administración por los profesionales médicos. Debido a que ciertos compuestos del invento pueden ser ! administrados por vía intravenosa sin necesidad de disolución previa y/o ser administrados mediante dispositivos de control automático o por gravedad del ¡ volumen de alimentación, por ejemplo, volutrol, minibar, bolsa parenteral de gran volumen, dosificador, existe un menor riesgo de errores de administración, por ejemplo, I cantidad incorrecta de la dosis, tiempo de infusión incorrecto, etc.

La dosis de los compuestos farmacéuticos de NSAID-pipetazina o NSAID-etilenediamina administrados de acuerdo con .esta forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (humano o no humano) , la edad, el peso, los antepedentes médicos y otros por el estilo.

Las dosis ejemplares incluyen aproximadamente entre 2,5 '.mg y 500 mg por dosis. Por ejemplo, la administración de abuerdo con la forma de presentación de este invento, en el que la composición incluye tenoxicam-etilenediamina, teno icam-piperazina, piroxicam-etilenediamina, ketoprofeno-piperazina o ketoprofeno-etilenediamina, puede variar entre 5 y 150 mg aproximadamente de NSAID activa para dosis de adultos.

' En otra forma de presentación, el presente invento I está dirigido a un método de administrar un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético en un tejido blarido en el sitio o en un lugar próximo al dolor y a la inflamación, consistiendo dicho método en administrar una cantjidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacéutico que incluya una droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) seleccionada, preferentemente una o más NSAI'Ds seleccionadas del grupo que incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, piroxicam, tenoxicam y combinaciones de las mismas, y un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina y combinaciones de las mismas, en el que dicho compuesto se administra directamente en un tejido blando en el sitio del dolor o cerca de él.

El compuesto farmacéutico que incluye la NSAID seleócionada y la piperazina o etilenediamina puede administrarse directamente en el lugar del dolor o de la inflamación. Alternativamente, puede administrarse la inyección cerca del sitio del dolor, por ejemplo, a 2 centímetros .

La dosis de los compuestos farmacéuticos de NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina administrada de acuerdo con esta forma de presentación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo sin limitación, el tipo del sujeto (humano o no humano) , la edad, el peso, los I antecedentes médicos y otros por el estilo.

En ciertos aspectos de esta forma de presentación, el I compuesto farmacéutico que incluye la droga antiünflamatoria no esferoide (NSAID) seleccionada, preferentemente una o más NSAIDs seleccionadas del grupo que incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, piroxicam, tenoxicam y combinaciones de las mismas, puede administrarse con una molestia significativamente reducida, por ¡ejemplo, aproximadamente un 25, 50, 75 ó 90% menos molestia para el paciente comparado con la administración de lá NSAID sola, durante el mismo período de tiempo.

En otra forma de presentación de este invento, el método consiste en administrar un compuesto farmacéutico que incluye una droga antiinflamatoria no esferoide (NSAID) seleccionada, preferentemente una o más NSAIDs I seleccionadas del grupo que incluye ketoprofeno, dexketoprofeno, piroxicam, tenoxicam y combinaciones de las misrtias, y un compuesto seleccionado de piperazina y i etilenediamina, a un sujeto que necesita un tratamiento j analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, en el que dicrio compuesto se administra por medio de aplicaciones de tópicos o por infiltración de una dosis a un sitio quirúrgico o a una herida abierta para el tratamiento de un dolor agudo o crónico, de un dolor nociceptivo y neur'opático, de dolor asociado con síndromes de desr'egulación de neurotrasmisores y con desórdenes ortopédicos . I La . dosificación de la composición farmacéutica de piperazina NSAID o etilenodiamina NSAID administrada de acuerdo con este cuerpo variará dependiendo de varios factores, incluyendo pero sin limitarse al tipo de sujeto (humano o no humano) edad, peso, historial médico, área de superficie de la herida o sitio quirúrgico y demás factores i similares. Las dosificaciones ejemplares incluyen aproximadamente 0.01 mg a alrededor de 2,000 mg por dosis.

Por ejemplo, la administración de acuerdo con este cuerpo del ! presente invento, donde la composición comprende tenoxicam-piperazina, tenoxicam-etilenodiamina, piróxicametilenodiamina, ketoprofeno de piperazina o ketóprofeno de etilenodiamina, se puede dar en alrededor de 1 a, 1,000 NSAID activo por dosis para adulto.

En ciertos cuerpos, el sitio quirúrgico es una esternotomía mediana. En otros cuerpos, el sitio de administración es una herida, como una fractura ósea importante. El sitio quirúrgico o el sitio destinado a tal uso puede implicar cualquier sitio donde se considera que es deseable tener un alivio del dolor localizado. Tales sitios quirúrgicos incluyen pero no se limitan a una laparoscopia, una mastectomía, un artrosplastía, cirugía de ! cánc'er, buniectomía y las similares. También es posible asociar el sitio quirúrgico con un daño seleccionado del grupp que consiste de un desgarre del ligamento cruciado anterior, un desgarre del ligamento cruciado posterior, un desgarre del ligamento colateral medio; un desgarre del cartílago del menisco; un defecto del cartílago de la rodilla; un trastorno ortopédico del hombro seleccionado del ' grupo que consiste de bursitis, dislocación, separación, golpe y desgarre del puño rotador, tendonitis, capsµlitis adhesiva, fractura de hombro, o se puede asociar con tendonitis, bursitis o lesión por bursitis, etc. Es posible practicar dicha cirugía por laproscopía o de otro modo. En un cuerpo, la composición farmacológica de la piperazina de NSAID o etilenodiamian de NSID se puede administrar en un vehículo farmacológicamente aceptable comp una Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección Ringer, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Dextrosa, Inyección Ringer Lactada y cualquier combinación o mezcla de los mismos. En otro cuerpo, la composición farmacológica de piperazina NSAID o etilenodiamina puede i comprender un agente seleccionado del grupo que consiste de I agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsificantes, agentes i secuestrantes, agentes quelantes y cualquier combinación de los .mismos. En otro cuerpo, se administra la dosis de piperazina de NSAID o etilenodiamina de NSAID en forma de micropartículas seleccionadas del grupo que consiste de microcápsulas y microesferas. En otros cuerpos, se administra la piperzina seleccionada o la composición de piperazina de etilenodiamina de NSAID seleccionada en forma de un vendaje estéril, cinta o parche o un gel estéril, crema o ungüento.

' En otro cuerpo, el presente invento se dirige a un método para administrar un tratamiento analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético en un espacio epidural, intratecal o intraarticular, con dicho método comprendiendo la administración a un sujeto de una composición farmacológica que contiene un NSAID seleccionado, de preferencia uno o más NSAIDs seleccionados del grupo que consiste de ketoprofeno, dexketeprofeno, piroxicam, tendxicam y las mezclas de los mismos y una base de pip razina y etilenodiamina, donde se administra dicha comp'osición directamente en tal espacio epidural, intratecal o intraarticular. De preferencia, se selecciona el ' NSAID del grupo que consiste de ketoprofeno, dexketoprofeno y piroxicam.

Las dosis intratecales de los fármacos por lo general es menor que las dosis intravenosas del mismo fármaco. En un cuerpo, la dosis intratecal puede ser la misma que su dosis intravenosa. En otro cuerpo, la dosis intratecal de la composición puede ser 25% de la dosis intravenosa usual. En 'Un cuerpo preferido, la dosis intratecal de la composición puede ser de entre 0.01% y 10% de la dosis intravenosa normal.

' Las dosis epidurales de los fármacos por lo general son menores que las dosis intravenosas del mismo. En otro cuerpo, la dosis epidural de la composición puede ser 80% de la dosis intravenosa común. En un cuerpo preferido, la dosis epidural de la composición puede ser de entre 0.01% y 70% , de la dosis intravenosa normal. En un cuerpo más preferible, la dosis epidural de la composición puede ser de elntre 0.1% y 50% de la dosis intravenosa común.

• El sujeto del método del invento, en particular en cada¡ uno de los cuerpos antes descritos, es de preferencia, mamílfero y mejor un humano. Por supuesto, el sujeto puede i incluir animales no mamíferos, de preferencia caballos, ganado, ganado vacuno, animales domésticos, gatos, perros y animales similares. En ciertos cuerpos, el sujeto es un humano. En particular, ciertas subpoblaciones de pacientes humanos son sujetos preferidos de ciertos cuerpos. Por ejemplo, en un cuerpo, la composición del invento se administra a un paciente que es particularmente propenso a la irritación de Venus, flebitis y/o dolor por las inyecciones. Dicho paciente puede incluir a un paciente de edad avanzada, por ejemplo, un paciente de 55 años de edad o mayor.

En ciertos cuerpos, el sujeto es un ser humano. En particular, se prefieren ciertas subpoblaciones de pacientes humanos como sujetos de determinados cuerpos. Por ejemplo, en un cuerpo, la composición del invento se administra a un paciente que es propenso a irritación de las ¡ venas, flebitis y/o dolor por inyecciones. Los pacientes de este tipo pueden incluir un paciente de la I tercera edad, por ejemplo de 55 años o más. En forma I alternativa, el paciente puede tener por lo menos 65, 75 u 85 años . De manera alternativa, un paciente que ha recibido varias o repetidas dosis intravenosas puede ser adecuado para el tratamiento, de acuerdo con el presente invento. Alternativamente, un paciente que tiene poco acceso vasqular o es caquéctico puede ser muy adecuado para el tratjamiento de acuerdo con este invento. En otros cuerpos, un método del invento se puede utilizar en perros y gatos para el manejo a corto plazo del dolor postquirúgico. De modo alternativo, el método comprende la administración a un perro o gato un compuesto farmacéutico como1 el que aqui se describe para el tratamiento a largo plazo del dolor crónico; por ejemplo, debido a la ostepartristis . En los cuerpos preferidos, el método comprende la administración de cualquiera de los compuestos espebíficos descritos aquí que incluyen ketoprofeno con pipejrazina o etilenediamina.

¡ En otro cuerpo, un método del presente invento se puede usar en caballos para el manejo de dolor I muspuloesquelético debido a lesiones en tejidos suaves, sinOvitis y osteoartritis. En cuerpos preferidos, el método comprende la administración de cualquiera de los compuestos I específicos aquí descritos que incluyen ketoprofeno con piperazina, etilenediamina o mezclas de éstos, a un caballo medilante una inyección intramuscular. Por ejemplo, el método de este cuerpo comprende la administración a un caballo por medio de una inyección intramuscular de un ofeno; piperazina; y un agente en el que el ketoprofeno o razón de alrededor de 1:4 a aproximadamente 4:1, de preferencia entre 1:2 y 2:1 más o menos. En forma alternativa, el método puede comprender la administración a un caballo por medio de una inyección intramuscular de un compuesto que contenga ketoprofeno; etilenediamina; y un agente farmacéuticamente aceptable, en i el que el ketoprofeno y la etilenediamina se encuentren en I una razón de alrededor de 1:2 a aproximadamente 2:1. En cada uno de los cuerpos mencionados anteriormente, el compuesto administrado al sujeto que requiere del tratamiento en particular o de una prevención contiene el NSAID seleccionado y la piperazina o la etilenediamina en una ' razón de aproximadamente 10:1 a 1:10 más o menos; de alrededor de 5:1 a 1:5; de 2:1 a 1:2 aproximadamente; en una ¡ razón aproximada de 1.1:1 a 1:1.1; o en una razón de 1:1 ,más o menos. Otros cuerpos incluyen compuestos en los que ' la razón aproximada es de 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1,; 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10. En otro cuerpo, el presente invento está dirigido a un método para tratar la hemorragia intraventricular o patente del ducto arterial en un infante que necesite dicho trabamiento, método que comprende la administración al infante de un compuesto farmacéutico que comprende (a) uno o más NSAIDs seleccionados, de preferencia del grupo que consiste en ketoprofeno, dexketoprofeno, tenoxicam, piroxicam y mezclas de éstos; y (b) un compuesto seleccionado de piperazina, etilenediamina y mezclas de éstas . , El ducto arterial patente es un defecto cardiaco que ocurre cuando el ducto arterial no se cierra después del nacimiento. Lo normal es que el ducto se cierre. El ducto arterial es un canal abierto en el corazón del feto que permite que la sangre no pase por los pulmones . La sangre puede evitar el paso por los pulmones porque éstos no se usan! sino hasta después del nacimiento. Poco después de nacer, el ducto arterial se debe cerrar en forma permanente en dondiciones normales. Si esto no ocurre, el resultado es el ducto arterial patente. i Un ducto arterial patente puede dar lugar a que el infajnte tenga dificultades para respirar y un crecimiento deficiente. Otros síntomas pueden incluir la inundación de los pulmones con sangre y quizá una falla cardiaca aguda. En 'el tratamiento para ducto arterial patente o la hemorragia intraventricular en un infante, sobre todo en un prematuro, se administra un compuesto farmacéutico como el que aquí se describe. La administración de un compuesto farmacéutico del presente invento a un infante que padece ductp arterial patente puede ayudar a aliviar los síntomas y promover el cierre del ducto arterial patente. En un cuerpo del tratamiento del ducto arterial patente o hemorragia intraventricular en un infante, se administra al pequeño un compuesto que incluye ketoprofeno y piperazona. En otro cuerpo, se administra al niño un compuesto que contiene ketoprofeno y etilenediamina. En otro¡ cuerpo más, se le administra un compuesto de piroxicam y etilenediamina. Los 'métodos y compuestos aquí descritos son útiles para tratar una amplia variedad de tipos de dolor específicos. A manera de ejemplo no limitante, en otro cuerpo, el presente invento se utiliza para prevenir o tratar el dolor postquirúrgico en pacientes hospitalizados. En cuerpos I prefjeridos, el método consiste en administrar cualquiera de los compuestos específicos aquí descritos para el tratamiento del dolor durante o después de una cirugía ortoipédica, neurológica, ginecológica, torácica, urológica i o gastrointestinal en pacientes hospitalizados. En otro cuerpo, un método de este invento se usa para prevenir o tratar el dolor postquirúrgico en pacientes i hospitalizados después de procedimientos quirúrgicos ! mayores; por ejemplo, el reemplazo total de la cadera, el reemplazo total de una rodilla, histerectomía, colectomía, I prostatectomía, sección C, toracotomía, laparotomía, I laparoscopia y similares. En otro cuerpo, un método del presente invento se utiliza para prevenir o tratar el dolor postquirúrgico en pacientes externos y ambulatorios después de procedimientos quirúrgicos de corta duración; por ejemplo, bunionectomía, cirugía artroscópica, biopsias de piel y tejidos, mamoplastía para reducir y aumentar, mastectomía, rinoplastia, ritidectomía, abdominoplastía y similares. En otro, cuerpo, un método del invento aquí mencionado se usa para¡ prevenir o tratar el dolor agudo no quirúrgico después de quemaduras, migraña, fracturas, traumatismos, cólico rena'l, dolor de la espalda baja, dolor de las articulaciones y similares. En otro cuerpo, un método del invento se usa para prevenir o dar tratamiento al dolor crónico por cáncer y por otras condiciones ajenas al i cáncer; por ejemplo, mediante el uso de una bomba continua subdutánea, intravenosa, epidural, intratecal implantable o exte¡rna. En un cuerpo alternativo, los compuestos y métodos que aquíi mencionamos se usan para tratar el dolor postquirúrgico debido a una apendicetomía. El invento se utilliza para dar tratamiento a este dolor en adultos y niños. Por ejemplo, en el caso de un niño, es posible administrar los compuestos de ketoprofeno-piperazina, ketoprofeno-etilenediamina o piroxicam-etilenediamina en una cantidad de aproximadamente 0.05 a alrededor de 15.0 mg/kg, de preferencia de 0.1 a 2.0 mg/kg aproximadamente, con base en el peso del niño. Al administrar los compuestos del presente invento a i pacientes pediátricos, el médico puede variar la dosis en I forma correspondiente, con base en los protocolos dosificadores conocidos para tratar a pacientes menores. En otro cuerpo, un método de este invento se puede usar para prevenir o dar tratamiento a la comezón ocular y el dolor postquirúrgico, la inflamación postoperatoria y la fotofobia después de una cirugía oftálmica. ' El compuesto farmacéutico se puede administrar en diversas cantidades y volúmenes. En un cuerpo preferido, el volumen oftálmico de una sola dosis terapéutica no excede de alrededor de 10 mL, 6, mL, 4mL, 2 mL, 1 mL, 0.5 mL, 0.1 mL, 0.01 mL ó 0.001 mL. Por tanto, el método del invento puede comprender por ejemplo la administración a un sujeto que 'necesita un tratamiento analgésico o antiinflamatorio de ?un compuesto farmacéutico que contiene piroxicam, etilenediamina y saliva, con o sin ajuste del pH, excipientes adicionales, analgésicos, surfactantes y similares. La dosis del compuesto farmacéutico de NSAID-piperazina o NSAID-etilenediamina administrado de acuerdo con este cuerpo varía dependiendo de varios factores, que incluyen pero no se limitan al tipo de sujeto (humano o no humano), edad, peso, historial médico y similares. Las dosis oculares ejemplares incluyen alrededor de 0.001 a 100 mg por dosis. Por ejemplo, la administración de acuerdo con el presente invento, cuya composición incluye piroxicam-etilénediamina y ketorpofenpiperazina, o ketoprofen-etilenediamina, debe ser de alrededor de 0.1 mg y 5 mg de NSAID activo por dosis para adultos, respectivamente.

Se ' entiende que los diversos cuerpos del método del presente invento pueden utilizar cada uno de los distintos I cuerpos de compuestos que aquí describimos. ' Rutas parenterales comunes de administración I ' La administración del presente invento puede ser a través de cualquier ruta parenteral de administración. A continuación, se describen en términos generales algunos ejemplos no limitantes de rutas parenterales de administración adecuadas. Cada una de las siguientes rutas i de administración se pueden usar en el presente invento, sobre todo en cada uno de los cuerpos específicos i descritos. I Admi|nistración intramuscular. La ruta intramuscular (IM) , que alguna vez fue un método popular para administrar medicamentos, se utiliza con mucha menos frecuencia en la actualidad gracias a una mayor disponibilidad de medipamentos orales y a la administración intravenosa. Este método para administrar medicamentos comprende la inyección del producto farmacéutico directamente en la masa muscular, ! desde donde el medicamento se va absorber en forma sistemática. Para los medicamentos que no son irritantes al administrarlos por la ruta IM y que requieren de una sola inyección, ésta sigue siendo una ruta viable, sobre todo en los i pacientes externos. Cuando es necesaria una administración repetida o se desea un resultado rápido y confiable, se prefiere la ruta intravenosa, ya que la administración IM puede ser dolorosa e inconveniente. Por lo general, los músculos deltoide, gluteus maximus y vastus lateralis son los sitios para la inyección IM. , La administración subcutánea comprende la inyección en el tejido graso subcutáneo debajo de la piel. Se puede utilizar para la administración intermitente o la autoadministración de insulina y otros medicamentos. En un número reducido de pacientes, sobre todo externos, esta ruta' también se utiliza para la administración continua o intermitente de medicamentos, casi siempre con un dispositivo de infusión subcutánea programable. Administración epidural o intratecal. Las infusiones epidürales e intratecales pueden proporcionar un analgésico efectivo, pero requieren de personal capacitado (casi siempre un anestesista) que instale los sistemas. Los catéteres se pueden colocar en cualquier nivel de la espina dorsal, aunque por lo regular estas técnicas se usan para el dolor en la parte inferior del cuerpo. Las rutas de administración epidurales e intratecales son mejores para el dolor abdominal o pélvico. Para el uso a corto plazo, los ' catéteres epidurales se pueden cambiar de manera percutánea, y fijarse ya sea con una cinta segura o con un túnel subcutáneo. Asi, los medicamentos se pueden administrar a través de una pequeña bomba o una jeringa. Los ' sujetos pueden ser ambulatorios y manejar estos sistemas en casa. Sin embargo, el equipo de cuidados primarios debe tener la capacitación, el conocimiento y el apoyo necesarios. En los pacientes con una prognosis más larga, pero que tienen una fuente de dolor continua, los sistemas intratecales, que se pueden implantar de manera total, tienen muchas ventajas. Éstos ofrecen mucha libertad al paciente, ya que no existe un equipo externo y sólo es necesario rellenar la bomba cada determinadas semanas. ¡ Algunas de las bombas son programables y ofrecen mucha flexibilidad. Las dosis epidurales y sobre todo intratecales de los NSAIDs pueden ser más bajas que las intravenosas. Es posible utilizar la administración epidüral e intratecal de los NSAIDs, en lugar de la intravenosa, para reducir la toxicidad sistémica u ofrecer mayo'r eficacia. La administración epidural e intratecal de los NSAIDs también se puede usar en conjunto con los NSAIDs intravenosos para proporcionar un analgésico aditivo o sinelrgístico. ¡ Administración intraarticular. Este método de administración se puede usar para administrar medicamentos analgésicos y antiinflamatorios directamente en las articulaciones afectadas con el fin de aliviar el dolor y la inflamación, casi siempre debidos a una cirugía, osteoartritis o un traumatismo en las articulaciones. Administración ocular. Este método de administración se puede usar para administrar medicamentos analgésicos y I antiinflamatorios directamente en los ojos para aliviar el doldr, la inflamación y le fotofobia después de una cirugía oftálmica. Sitio quirúrgico o herida abierta. Este método de admijnistración se puede usar cuando de sea aliviar el dolor o la inflamación en forma local y se logra mediante la admijnistración tópica, dérmica o la infiltración de una ¡ dosis en el sitio de la cirugía o una herida abierta. El térmlino "infiltración" puede significar la administración en un sitio quirúrgico discreto o una herida abierta en un humano o animal. , Métodos comunes de administración intravenosa Administración intravenosa de los medicamentos. El I modo! de administración intravenosa de un medicamento depende del NSAID en particular que se utilice, la condición del paciente y los efectos clínicos deseados del NSAID. Los cuatro modos primarios de administración IV son I la ¡infusión continua, la infusión intermitente, la inyejcción directa y el analgésico controlado por el i paciente. i La infusión continua por lo regular se refiere a la administración de un medicamento en un volumen de solución elevjado que se vierte de manera continua durante un periodo de Ivarias horas a varios días. El recipiente con la solución se conecta a un aparato administrador, y el medicamento en solución se vierte a través del acceso I veno'so. La infusión se puede administrar mediante gravedad o cfn el uso de una bomba electrónica de control de la i infµsión que vierte el medicamento en forma precisa. Por lo general, las infusiones continuas se pueden utilizar cuando I el medicamento está muy diluido y es necesario mantener una concentración constante del medicamento en el plasma. De manera alternativa, la infusión continua se puede usar en los 'casos en que es necesario recuperar volúmenes altos de líquidos y electrolitos además de la administración del NSAID. Entre las desventajas de la infusión continua se i encuentran la posible sobrecarga de líquidos e i incompatibilidades potenciales entre la infusión y otros medicamentos IV que se administran a través del mismo dispositivo de acceso venoso. Es probable que el paciente no esté cómodo y que sus movimientos sean limitados.

' La infusión intermitente se refiere a la administración del medicamento en forma de un volumen de líquido reducido, casi siempre de 25 a 250 mL, y que se vierte en un periodo de 15 a 120 minutos, por ejemplo, a intervalos periódicos. Entre las ventajas de este método intermitente se encuentran la capacidad de que el medicamento produzca mayores concentraciones máximas en la sangre a intervalos periódicos (en comparación con la infusión continua) , menor riesgo de sobrecarga de líquidos y mayor comodidad para el paciente. Las infusiones int rmitentes se pueden administrar de varias maneras, I enfrie las que se incluyen infusiones "a cuestas" a través de la ruta establecida de una solución de infusión primaria. Aunque ésta última se interrumpe durante la infusión "a cuestas", el medicamento del recipiente con la infusión intermitente se mezcla con la solución primaria debajo del nivel de inyección a cuestas. Por tanto, al utilizar este método, es necesario que el medicamento y la solución primaria sean compatibles. i Un segundo método para administrar las infusiones intermitentes es como infusiones simultáneas, en el que el medibamento se administra como una infusión secundaria al mismo tiempo que la primaria. En lugar de conectar la infusión intermitente en el puerto a cuestas, se conecta a un puerto secundario más bajo. Una desventaja potencial de este método es la tendencia de la sangre a acumularse en el tubd una vez que termina la infusión secundaria, con la oclusión potencial del dispositivo de acceso venoso. Por lo general, esto no ocurre con el método a cuestas porque la pres.ión hidrostática cierra la válvula de revisión I posterior una vez que termina la infusión intermitente. Un tercer método consiste en usar un aparato para i controlar el volumen. Aunque en un principio se diseñó para controlar el volumen de líquido que llega al paciente, es posible agregar un medicamento a una pequeña cantidad de I solución en el aparato para controlar el volumen y programar que se vierta a la velocidad deseada. Este método I se utiliza todavía en los escenarios de pediatría porque limita la cantidad de líquido que el niño recibe. Un cuarto método para administrar infusiones intermitentes es directamente en el dispositivo de acceso venoso. Este aparato casi siempre está diseñado para la administración intermitente, como un candado de heparina periférico. El medicamento se agrega a una mini bolsa o mini botella y se vierte en forma intermitente. Entre cada dosis, se desechan el recipiente del medicamento y el tubo. Los avances tecnológicos han producido alternativas para administrar dosis IV intermitentes, entre las que se incluyen medicamentos en polvo que se conectan entre la solu'ción primaria y el dispositivo de infusión. Una vez contactado el frasco con el medicamento, la solución fluye del recipiente primario a través del frasco y llega al paciente. Otra innovación comprende dosis de medicamentos I intermitentes que se activan sólo en el momento de usarlas.

En lugar de preparar y refrigerar el medicamento antes de administrarlo, la farmacia simplemente vende el frasco de medidamento conectado a un pequeño recipiente con solución. Justó antes de administrar el medicamento, la enfermera activa el sistema quitando la barrera entre el medicamento y la solución, y agitando el recipiente para que se disuelva. ;La inyección directa, también conocida como inyección IV, dosis IV o inyección IV lenta, es la administración de un medicamento directamente en el dispositivo de acceso venoso o a través del puerto proximal de un aparato de infusión continua. Uno de sus propósitos es lograr concentraciones de plasma rápidas, al tiempo que evita el uso de dispositivos de infusión, que representan grandes inversiones de dinero y tiempo. En lugar de regular la administración del medicamento por la velocidad de la infusión, una inyección directa sólo requiere del tiempo necesario para empujar el émbolo de la jeringa. Como el medicamento puede ser incompatible con la solución de la infusión o es probable que haya heparina en el dispositivo intermitente, el dispositivo de acceso vascular puede limpiarse con saliva normal antes y después de inyectar el medijcamento. En las inyecciones directas, quizá sea necesario verter el medicamento en una jeringa antes de administrarlo o puede ser que éste se venda en una jeringa ya preparada. Será necesario usar una aguja de una pulgada o más corta para administrar el medicamento, porque las agujas más largas pueden perforar el tubo IV o el dispositivo de acceso vascular. Otra alternativa es un sistema sin aguja, que también evita la perforación accidental del tubo o dispositivo. Los analgésicos controlados por el paciente (ACP) es el cuarto método de administración de medicamentos que promueve la comodidad del paciente a través de la autoadministración de agentes analgésicos. Con este método, una : bomba automatizada (bomba ACP) se programa para administrar una pequeña dosis del medicamento cuando el paciente la activa. La cantidad de la dosis y el tiempo entré cada dosis (intervalo de cierre) se determinan y programan previamente en la bomba. i El tratamiento contra el dolor, la inflamación y/o la fiebre casi siempre es multimodal y comprende el uso de varios medicamentos para ofrecer una eficacia y una seguridad óptimas. Se contempla que el presente invento se utilice solo o en combinación con otros medicamentos para I proporcionar efectos terapéuticos aditivos, complementarios o sinergísticos, incluidos otros SAIDs, inhibidores sele'ctivos COX-2, acetaminofén, propacetamol, tramadol, agonistas receptores mu, delta y kappa, antagonistas receptores prostanoides selectivos, agonistas receptores I cannabinoides, antagonistas receptores NMDA, agonistas receptores nicotínicos neuronales, antagonistas de canales | de calcio, bloqueadores de canales de sodio, miméticos de I dismutasa de superóxido, inhibidores de quinasa MPA p38, i agonistas TRP1 (VR1) , gabapentina, pregabalina, subunidad i alpha (2 ) delta de ligandos de canales Ca dependientes del voltaje, ligandos de canales de potasio, antihistamínicos y otros medicamentos que puede mostrar una persona con experiencia en el arte de prevenir o tratar el dolor, la infl mación o la fiebre.

La combinación preferida de terapias comprende el uso de una composición del presente invento en combinación con uno O más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste de acemetacina, ácido c-acetamidocaproíco, acet'aminofeno, acetaminosalol , acetanilida, S-adendsinetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, almiinoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, aluminio bis (¡acetilsalicilato) , alvimopan, amfenaco, amino I chlo¡rotenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-plcolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salipilato de amonio, anileridina, antrafenina, apazona, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benz'piperilona, benzidamina, benzylmorfina, berberina, bermóprofeno, bezitramida, p-bromoacetanilida, brom'osaligenina, bucetina, ácido bucloxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizona, bupivacaina, buprenorfina, i butabetina, butibufeno, butorfanol, carbamazepina, carbifeno, carsalama, clorobutanol, clortenoxazina, salipilato de cholina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, codeina, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexo adrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, difehamizol, difenpiramida, dihidrocodeina, dihidrocodeinona dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, dipirocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenamico, epirizole, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, ácido fenclozico, fendosal, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, flunoxaprofeno, flupresono, flupirtina, fluprocuazona, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, infliximab, interleuquina-10, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, ketobemidona, p-láctofenetida, lefetamina, levorfanol, lidocaina, I lexipafant, lofentanil, lonazolaco, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilnaltrexona, ácido metiazinico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, nalorfina, nefdpam, nicomorfina, nifenazona, nimesulida, 5 ' -nitro-2 ' -propoxiacetanilida, norlevorfanol, noimetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, paranlina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenázopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, fenilbutazona, fenil salicilato, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirázolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, I proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propjiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido I protizinico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de ¡ rimajzolio, salacetamnida, salicina, salicilamida, ácido sali'cilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, I I salvérina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanil, sulfásalazina, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, tapehtadol, tenoxicam, talniflumato, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, tiaramida, tilidina, tinotidina, ácido tolfenamico, tolmetina, tramadol, I tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofeno, zaltoprofeno y zicohiotida. Las terapias de combinación particularmente preferida comprende el uso de una composición del presente invento en combinación con acetaminofeno, alvimopan, morfina, ¡ meperidina, metilnaltrexona, hidromorfona, levorfanol, i gabapentina, pregabalina, oxicodona, oximorfona, tramadol, I clonidina, ziconotida, metadona, nalorfina, nalbufina, i fentanil, sufenatnil, alfentanil, remifentanil, lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, levobupivacaina, dipirona, pentazocina, tapentadol, ketobemidona, naloxona, naltrexona o un¡ derivado de los mismos.

El fármaco que se usa en la terapia de combinación con el presente invento se puede administrador por cualquier vía, incluyendo parenteral, oral, tópica y tra?sdérmicamente, así como por inhalación y los similares. Composiciones ! Otro aspecto de la presente invención se dirige a una composición que incluye: (a) uno o más NSAID seleccionados en exceso racémico y enantiomérico, o de forma enaritiomérica , preferiblemente seleccionado del grupo que I incluye quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; y (b) un compuesto seleccionado de i entre etilendiamina, piperazina y mezclas de estos.

, La composición que incluye el NSAID seleccionado y piperazina o etilendiamina puede encontrarse en forma sólida. En algunas modalidades, la composición sólida será una formación cristalina, por ejemplo, una forma cristalina de quetoprofeno y piperazina o una forma cristalina de quetbprofeno y etilendiamina. En otras modalidades, la forma sólida puede ser amorfa, por ejemplo, una forma amorfa de quetoprofeno y piperazina o una forma amorfa de quetbprofeno y etilendiamina. Otras modalidades pueden ser una '.mezcla de formas amorfas y cristalinas, mientras que aun ' otras composiciones pueden ser sólidas o semisólidas vidriosas .

. La composición sólida puede ser en forma de sal, por i ejei?plo, una sal entre quetoprofeno y piperazina, o una sal entre quetoprofeno y etilendiamina. En otras modalidades, la composición sólida puede ser un complejo no salino entre el NSAID y la piperazina, etilendiamina o mezclas de estos, que tengan diversas proporciones, como se describe arriba.

I En ciertas modalidades el NSAID seleccionado y la etií'endiamina y/o piperazina son un complejo, preferiblemente una sal. Los complejos ejemplares incluyen a un complejo de quetoprofenpiperazina, una sal de quetpprofenpiperazina, un complejo de quetpprofenetilendiamina, una sal de quetroprofenetilendiamina, una sal de tenoxicametilendiamina, una sal de tenoxicampiperazina, una sal - de piroxicametilendiamina y un complejo de piroxicametilendiamina.

En una modalidad, la composición incluye (a) un NSAID seleccionad del grupo que incluye quetoprofeno, dexqüetoprofeno, tenoxicam y piroxicam; (b) ; piperazina y (c) un portador farmacéuticamente aceptable. 1 En una modalidad, la composición comprende (a) un NSAtD seleccionado del grupo que incluye quetoprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam y piroxicam; (b) etilendiamina; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable.

. En otra modalidad, la composición incluye (a) un NSAID seleccionado del grupo que incluye quetoprofeno, dex?|uetoprofeno, tenoxicam y piroxicam; I (b) 'piperazina; y (c) etilendiamina; y (d) 'un portador farmacéuticamente aceptable.

' En ciertas modalidades, la composición que incluye al NSAID y la piperazina contiene al NSAID y a la piperazina en una proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; en una proporción de aproximadamente 1.1:1 a aproximadamente 1:1.1; o en una razón de aproximadamente 1:1. Otras modalidades incluyen composiciones donde la razón es de aproximadamente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4 ó 1:5.

¡ En ciertas modalidades, la composición que incluye al NSAÍD y etilendiamina contiene al NSAID y la etilendiamina en µna proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1(3; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; en una proporción de aproximadamente 1.1:1 a aproximadamente 1:1J1; o en una razón de aproximadamente 1:1. Otras modalidades incluyen composiciones donde la razón es de i aproximadamente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4 ó 1:5.

En ciertas modalidades, la composición que incluye al quetoprofeno y piperazina contiene quetoprofeno y piperazina en una proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; en una proporción de aproximadamente 1.1:1 a aproximadamente 1:1.1; o en una razón de aproximadamente 1:1. Otras modalidades incluyen composiciones donde la razón es de aproximadamente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4 ó 1:5.

, En ciertas modalidades, la composición que incluye al quetoprofeno y etilendiamina contiene quetoprofeno y etilendiamina en una proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; en una proporción de aproximadamente 1.1 :'1 a aproximadamente 1:1.1; o en una razón de aproximadamente 1:1. Otras modalidades incluyen composiciones donde la razón es de aproximadamente 5:1, 4:1,' 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4 ó 1:5.

En ciertas modalidades, la composición que incluye al piroxicam y etilendiamina contiene piroxicam y etilendiamina en una proporción de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5; de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3; de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; en una proporción de aproximadamente 1.1:1 a aproximadamente 1:1.1; o en una razón de aproximadamente 1:1. Otras modalidades incluyen composiciones donde la razón es de aproximadamente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:2, 1:3, 1:4 ó 1:5. i La concentración del NSAID seleccionados, seleccionado preferiblemente del grupo consistente de quetoprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam, piroxicam y mezclas de estos, i i en una formulación parenteral de la invención, puede variar tanto como sea necesario, por ejemplo, de aproximadamente 0.1' a aproximadamente 200 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/mL, en base al i pesó o potencia del NSAID. Otros valores adecuados i incluyen aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 ó 75 I mg/mL. i , La composición de NSAID-piperazina y NSAID-etillendiamina puede ser una formulación de fármaco parenteral preparada, por ejemplo, como un sólido, líquido, i semi'sólido o emulsión. Las formas más comunes incluyen formulaciones sólidas, por ejemplo, en forma de polvo seco, cristalinas, amorfas, liofilizadas y líquidas. Las composiciones sólidas se pueden reconstituir con un vehículo líquido justo antes de administrarse. Sin embargo, en muchas situaciones, resulta particularmente ventajoso proporcionar una formulación líquida, más específicamente, una formulación lista para utilizarse o que, se pueda diluir. La formulación puede contener, de forma opcional, uno o más aditivos, tales como reguladores, agentes estabilizadores, agentes de tonicidad, antioxidante, anestésicos o agentes de carga.

En otra modalidad, la invención se refiere a una formulación parenteral estable que incluye un NSAID seleccionado preferiblemente del grupo que incluye quetoprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam, piroxicam y mezc.las de estos; un compuesto seleccionado de entre etil'endiamina y piperazina; y un portador farmacéuticamente aceptable .

Dicha composición puede incluir, pero no se limita a polvos secos, preparaciones liofilizadas y soluciones listas para utilizarse.

Por ejemplo, en una modalidad de la invención, una composición farmacéutica líquida contiene un NSAID seleccionado, como se describe arriba, preferiblemente de un grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; un compuesto seleccionado del grupo que incluye a la piperazina y la etilendiamina; y un portador líquido. Los portadores y excipientes líquidos son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, a Remington. Los portadores líquidos adecuados I incluyen, pero no se limitan a agua, solución salina, i etanol, alcohol bencilo, etc., y mezclas de estos.

En una modalidad, un portador preferido es el agua, en particular agua inyectable (WFI) .

La composición farmacéutica puede contener un regulador de pH. El término "regulador de pH" se refiere a un ¡excipiente farmacéuticamente aceptable que ayuda a mantener el pH de la solución dentro de un rango específico para el sistema regulador. El regulador de pH se encuentra presiente, por ejemplo, en una concentración dentro del rango de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 5.0% por peso¡/volumen, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0% por peso/volumen. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de agentes reguladores de pH farmacéuticamente aceptables incluyen a los fosfatos, 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanediol ("tris") , ascorbato, acetatos, citratos, tartratos, lactatos, succinatos, aminoácidos y maleatos, y similares. Los reguladores de pH son conocidos en la técnica .

Ver,' por ejemplo, a Remington.

¡ El pH de una formulación líquida de la presente invención en modalidades preferidas es generalmente de I aproximadamente 5 a aproximadamente 9, preferiblemente de I aprdximadamente 6 a aproximadamente 8. En otras modalidades, el pH de la formulación líquida es de aproximadamente 5, 6, 7, 8 ó 9. Alternativamente, el pH de la f|?rmulación líquida es de 7.5. Alternativamente, el pH de la formulación líquida se puede seleccionar de entre los i siguientes rangos: 6.0 a 6.9; 6.5 a 6.9; 7 a 7.5; 7.6 a i 8.0; j 7.6 a 8.5; y7.6 a 9.0.

La concentración y dosis del NSAID en la formulación pare?teral líquida puede variar tanto como sea necesario. Por ¡ejemplo, los complejos de NSAID-piperazina o NSAID-etiléndiamina pueden estar en una cantidad de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL, alternativamente de aproximadamente 2 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL tomando como base la masa del NSAID. Más aun, la formulación líquida puede empacarse en cualquier recipiente adecuado, como por ejemplo un frasco, ampolleta, bolsa, botella, jeringa prellenada o similar.

Preferiblemente, la formulación líquida incluye un líquido fisiológicamente compatible, tal como solución salina estéril con un regulador de pH.

. El portador líquido que se utiliza en las modalidades preferidas es preferiblemente agua inyectable, pos si sola o preferiblemente con adiciones de solventes convencionales fisiológicamente tolerables y/o agentes solubilizantes, por I ejemplo, propilenglicol, polioles tales como el glicerol, I poliloxialquilenos , por ej emplo, polímeros de I polij(oxietilen) -poli (oxipropileno) , glicerol-formol, alco'hol de bencilo o butanediol. La adición de agentes solubilizantes produce una composición que es estable a bajas temperaturas, y minimiza o evita la cristalización parcial del NSAID seleccionado, a pesar de las altas concentraciones de NSAID que pudieran estar presentes.

, En cada una de las modalidades descritas aquí, la formulación farmacéutica líquida puede caracterizarse en términos de su osmolaridad. En ciertas modalidades, la osmolaridad de la formulación farmacéutica es de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mOsm/L, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mOsm/L. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de tal modo que la osmolaridad es de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mOsm/L, de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 mOsm/L, de aproximadamente 270 a I aproximadamente 330 mOsm/L, de aproximadamente 270 a aproximadamente 290 mOsm/L, o de aproximadamente 280 a aproximadamente 300 mOsm/L, o es de 270, 280, 290, 300 ó 310 mOsm/L. Las modalidades alternativas preferidas incluyen composiciones que tienen una osmolaridad menor a la osmolaridad fisiológica. I ' Para uso terapéutico, las preparaciones inyectables de acuerdo con la invención se pueden esterilizar utilizando métodos convencionales, o pueden llenarse ampolletas con estás bajo condiciones estériles.

La concentración del NSAID seleccionado en la composición farmacéutica líquida puede variar y puede depender del uso a que se destine. En ciertas modalidades, las , soluciones inyectables de acuerdo con la invención contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% de quetoprofeno .

. La composición farmacéutica puede contener uno o más agentes solubilizantes. Por lo tanto, en una modalidad, la invención consiste de una composición farmacéutica líquida, particularmente, para administración parenteral, que contiene quetoprofeno y piperazina, en una proporción de I 2 : 1 I en un solvente que consiste de 10 a 70% por peso, preferiblemente de 20 a 50% por peso de una mezcla de (a) pro^ilenglicol y (b) polietilenglicol, y 90-30% por peso, preferiblemente 80-50% por peso de agua, y en la mezcla de solvente la proporción de peso de prop'ilenglicol : polietilenglicol entre aproximadamente 9.5 :'? .5 y aproximadamente 0.5:9.5, preferiblemente entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 1:3.

, Por lo tanto, en una modalidad, la invención consiste de una composición farmacéutica líquida, particularmente parai administración parenteral, que contiene (a) quetpprofeno o piroxicam, y (b) etilendiamina, en una proporción de 2:1 en un portador líquido, dicho portador líquido contiene de 10 a 70% por peso, preferiblemente 20-50% 'por peso de una mezcla de (a) propilenglicol y (b) polietilenglicol, y 90-30% por peso de agua, y en la mezcla del ' solvente, la proporción por peso de propilenglicol :polietilenglicol entre aproximadamente 9.5:0.5 y 0.5:9.5, preferiblemente entre aproximadamente 3:1 ¡y aproximadamente 1:3.

De acuerdo con la invención, las formulaciones líquidas de la misma pueden emplear uno o más agentes estabilizadores. Un agente estabilizador puede reducir la velocidad, retrasar, reducir o evitar la precipitación de un NSAID en forma de ácido libre. Se comprenderá que la efectividad de dichos medios para estabilizar a dicha sal i de NSAID, de la cual se describen ejemplos ilustrativos más adelante, depende, entre otros factores, de la composición del Ilíquido solvente específico, el tipo y cantidad de la sal de NSAID, y la presentación final deseada de la composición.

' Un tipo de medio estabilizador de sales adecuado, especialmente para una composición de la invención que contiene PEG, es un medio para limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno. El término "limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno" incluye colocar la composición en contacto con una micrpatmósfera con un nivel de oxígeno limitado y/o incluir en la composición uno o más excipientes o agentes que mitiguen los efectos detrimentales potenciales del oxígeno.

Limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno puede lograrse por medio de uno o más de los medios ilustrativos y no limitantes descritos a mayor detalle inmediatamente abajo.

Un medio para limitar la exposición efectiva de la I composición al oxígeno es colocar la composición en contacto con una microatmósfera limitada en oxígeno en un recipiente sellado. Dicho recipiente puede tener un espa'cio interior sustancial, ocupado por una microatmósfera que | tenga baja presión de oxígeno. Alternativamente, el recipiente puede tener muy poco o nada de espacio interno, en puyo caso la exposición efectiva de la composición con el oxígeno es limitada grandemente por el efecto de barrera proporcionado por el recipiente sellado mismo. Cualquier recipiente farmacéuticamente aceptable puede utilizarse para' preparar un artículo de manufactura de acuerdo con esta, modalidad. El recipiente puede ser un recipiente de dosis múltiples, el cual contenga una cantidad de la composición que preferiblemente corresponda de 2 a 30, por ejemplo de 4 a 50 unidades de dosis.

: Alternativamente, el recipiente contiene una cantidad de la composición que corresponde a una sola unidad de dosis. Dicho artículo de manufactura de una sola dosis presenta la ventaja adicional de eliminar un paso de medición antes de que se administre la composición. Dado que ¡las composiciones de la invención son deseables para su administración parenteral, el recipiente preferiblemente es i suficiente para mantener la esterilidad de la composición i contenida en él. El recipiente puede utilizarse también para¡ facilitar la administración directa (sin la necesidad de transmitirlo a otro recipiente o contenedor) de una ¡ composición de la invención, por ejemplo, una jeringa. Los no limitantes de recipientes adecuados para un de manufactura de la presente invención incluyen de cualquier forma y/o tamaño, ampolletas, jeringas, paquetes, bolsas, autoinyectores, etc. En una modalidad, el recipiente además incluye medios para proteger la composición de la exposición a la luz, por ejemplo, mediante el uso de paredes de vidrio color ámbar.

I i Una composición de la invención puede sellarse dentro de un recipiente de cualquier forma adecuada, incluyendo pero! no limitándose a por medio de fricción y/o sellos introducidos herméticamente. Dicho sello puede proporcionarse ilustrativamente por medio de un tope hecho de caucho u otro material polimérico. Un sello preferido comprende un recubrimiento inerte, por ejemplo, un recubrimiento de un polímero fluorotratado como el politetrafluoroetileno, por ejemplo, Teflón®, para evitar la interacción química entre la composición y el sello. El I sello puede asegurarse ilustrativamente, por medio de una sobretapa metálica y/o una cubierta externa, por ejemplo, I de plástico hasta su uso. Opcionalmente, el sello puede incluir al menos una membrana o un área más delgada de material de sellado, a través de la cual puede introducirse una ¡ jeringa para extraer la composición sin necesidad de romper ninguna parte de vidrio o plástico de la pared del contenedor. Sin importar la forma del sello a utilizar, dicho sello inhibirá sustancialmente el movimiento de gases i hacia el interior o hacia el exterior del recipiente hasta que el sello sea penetrado para utilizar la presente comp'osición en el contenedor.

¡ Aun donde la composición está contenida en un recipiente sellado por medio de una microatmósfera limitada en oxígeno, la exposición efectiva de la composición al oxígeno puede limitarse aun más utilizando uno o más de los medios siguientes: 1) Un recipiente con tamaño y forma taléis que minimicen sustancialmente el volumen de llenado y/o minimicen sustancialmente el volumen del espacio interior; 2) una baja presión de oxígeno en el espacio interior; 3) uso en el solvente líquido de agua que haya sido purgada de oxígeno molecular; y 4) uso de un grado de PEG , que tenga un bajo contenido de peróxido, por ejemplo, no mayor a aproximadamente 1.5 meq/kg y preferiblemente no mayor a aproximadamente 1.0 meq/kg.

El término "espacio interior" o "volumen de espacio interior", con respecto de un artículo de manufactura de la I invención se refiere a cualquier volumen interior del I recipiente que no está ocupado por, pero que esté en t contacto con la composición. Generalmente, el volumen de espapio interior está ocupado por un medio gaseoso. El término "volumen de llenado", con respecto de un artículo de manufactura de la invención se refiere a cualquier volumen interior del contenedor que esté ocupado por la composición.

El término "volumen total" se refiere a la totalidad del volumen interior del recipiente, y es referido también como¡ volumen de derrame; el volumen total generalmente es igual a la suma del volumen de llenado y del volumen de espacio interior.

Aun otro medio adecuado para limitar la exposición efectiva de una composición, particularmente una composición que contiene PEG, de la invención al oxígeno, I proporcionando así a dicho NSAID, medios de estabilización I de sales, incluye uno o más antioxidantes farmacéuticamente I aceptables, de preferencia antioxidantes que atraen radicales libres, como un componente del líquido solvente. Los , ejemplos ilustrativos no limitantes de antioxidantes adesuados incluyen al a-tocoferol (vitamina E) , ácido ascdrbico (vitamina C) y sales de estos, incluyendo al I ascd.rbato de sodio y al palmitato de ácido ascórbico, I hidroxianisola butilada (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , cisteína, cisteinato clorhídrico, ditionita de sodio, ácido tetraacético de etilendiamina, ácido fumárico, ácido gentísico y sales de estos, ácido hidrofosforoso, ácido málico, metionina, monotioglicerol, N-acetil-cisteína, galatos de alquilo, por ejemplo galato de prop¡ilo, galato de cotilo y galato de laurilo, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y potasio, tioglicolato de sodio, etanolamina, glutamato monosódico, formaldehído, sulfoxilato de sodio y monotioglicerol. Los antioxidantes que atraen radicales libres preferidos son los galatos de alquilo, la vitamina E, HA, BHT, ascorbato y metionina; más específicamente, BHA,, ascorbato y metionina. Preferiblemente, se selecciona un antioxidamente que es sustancialmente soluble en el solyente líquido empleado específicamente, y no resulta en cambios a la composición que sean detectables por medio de órganos sensoriales sin asistencia (por ejemplo, cambios en color u olor) . El BHA es un antioxidante ilustrativo preferido para utilizarse en una composición de la invelnción. Si se incluye, uno o más antioxidantes se encuentran preferiblemente presentes en una composición de la invención en una cantidad total de antioxidante de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 2.5%!, y de forma ideal, de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1% por peso.

Cuando se liofilizan, las formulaciones pueden contpner adicionalmente un agente de carga. El término "agente de carga" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable que añada carga a una formulación que resulta en una masa bien formada al liofilizar. El agente de carga se encuentra presente, por ejemplo, en una formulación a cualquier concentración en el rango de aproximadamente 1% a aproximadamente 60% por peso/volumen, o aproximadamente 3 a aproximadamente 50% por peso. Los ejemplos no limitantes de agentes de carga adecuados incluyen el manitol, glicina, lactosa, sucrosa, trehialosa, dextran, almidón de hidroxietilo, ficol y gelatina .

' La composición sólida también puede incluir un agente de tonicidad. Los agentes de tonicidad adecuados incluyen, pero' no se limitan a la glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio y sorbitol.

Los ejemplos no limitantes de solubilizadores no acuo'sos adecuados que pueden estar presentes en el líquido solvente incluyen el polietilenglicol (PEG) , etanol, dimetilacetamida (DMAC), propilenglicol y mezclas de estos. Se prefiere que el solvente líquido contenga al menos uno de entre PEG, DMAC y etanol.

Aun otro método para estabilizar la formulación en una i composición que contenga PEG es un agente secuestrador de metales o un agente quelante. Los ejemplos no limitantes de agentes secuestradores adecuados incluyen al ácido tetraacético de etilendiamina (EDTA) . Polifosfato de potasio, polifosfato de sodio, metafosfato de potasio, metafosfato de sodio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitrilotriacético, dihidroxietilglicina, ácido glusónico, ácido cítrico y ácido tartárico.

La composición de la presente invención opcionalmente i puede contener un surfactante. Los ejemplos no limitantes i de surfactantes adecuados incluyen la cetrimida, docusato de sodio, monooleato de glicerilo, lauril sulfato de sodio o é|steres de sorbitán. El surfactante, opcionalmente podría ser un éster de ácido graso de poliíoxietilensorbitan. Los esteres de ácido graso de I polibxietilensorbitán también son conocidos como polilsorbatos, por ejemplo, el polisorbato 80 (monooleato de i polibxietilen sorbitán, tween-80) , polisorbato 40 y polijsorbato 20.

La composición de la presente invención se puede manufacturar opcionalmente en un tanque de acero recubierto de vidrio o un tanque de acero de grado de templado de 316 o mayor.

La presión del oxígeno en el espacio interior de un recipiente de un artículo de manufactura de la invención puede limitarse de cualquier forma adecuada, ilustrativamente colocando nitrógeno y/o un gas noble (colectivamente llamados aquí "gases inertes") en el I espapio interior del recipiente. En esta modalidad, el volumen del espacio interior preferiblemente contiene uno o más gases inertes seleccionados de entre el grupo consjistente de nitrógeno, helio, neón y argón. Una forma para asegurar una baja presión de oxígeno en el espacio interior es preparar, llenar y sellar el recipiente bajo una atmósfera de gas inerte y/o limpiar el espacio interior del recipiente con gases inertes después del llenado, utilizando ilustrativamente el lavado paralelo en línea. Una ; atmósfera de gas inerte se puede proporcionar ilustrativamente utilizando un túnel de cero oxígeno, disponible comercialmente en Modified Atmosphere Packaging I Systems of Des Plaines, o utilizando una bolsa de guante de atmósfera de nitrógeno o de un gas noble.

Varios polimorfos de la presente invención se pueden preparar mediante cristalización bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, utilizando diversos solventes usados comúnmente, o sus mezclas para la recristalización, cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos métodos de enfriamiento, que van de un enfriamiento muy rápido a uno muy lento durante las cristalizaciones.

Los polimorfos se pueden obtener también calentando o derritiendo el compuesto, seguido de un enfriamiento gradual o lento. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia NMR de sonda de sólidos, espectroscopia IR, medición calorimétrica diferencial, datds de rayos X de polvo, o cualquier otra técnica similar.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden preparar por medios convencionales como pued¡e ser el disolver los compuestos en solventes como el agua1, metanol, etanol, etc., y recristalizar mediante el I uso e diversas técnicas de cristalización.

En una modalidad adicional, la composición de la presente invención contiene: (a) ¡uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, I dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) ' un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; (c)agua estéril; (d) opcibnalmente uno o más reguladores de pH farmacéuticamente aceptables; y € opcionalmente uno o más conservadores I farmacéuticamente aceptables; caracterizada porque el pH es de ' aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, I preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0;! la proporción de dicho NSAID a dicho compuesto es de I aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente I de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; y la condentración de dicho NSAID es de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 ó 75 mg/mL.

En luna modalidad preferida, la composición se haya ¡ contenida en un frasco de vidrio sellado. i I , Por ejemplo, la composición de la presente invención contiene: (a) quetoprofeno; (b) etilendiamina; (c) agua estéril; (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH farm ¡acéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más conservadores farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque el pH es de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; la proporción de dicho quetoprofeno a dicha etilendiamina es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 2:1;, y la concentración de dicho quetoprofeno es de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, '60 ó 75 mg/mL. En una modalidad preferida, la composición se haya contenida en un frasco de vidrio sellado. i i Alternativamente, la composición de la presente invención contiene: (a) quetoprofeno; (b) piperazina; (c) agua ¡ estéril; (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más i conservadores farmacéuticamente aceptables; caracterizado i porque el pH es de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, ' preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; la proporción de dicho quetoprofeno a dicha piperazina es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 1:1; ' y la concentración de dicho quetoprofeno es de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, ;60 ó 75 mg/mL. En una modalidad preferida, la composición se haya contenida en un frasco de vidrio sellado.

Alternativamente, la composición de la presente invención contiene: (a) piroxicam; (b) etilendiamina; (c) agua¡ estéril; (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH I farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más conservadores farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque el pH es de aproximadamente 6.5 a aproximadamente i 8.5, , preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; la proporción de dicho piroxicam a dicha etilendiamina es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 2:1; i y la concentración de dicho piroxicam es de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10 ó 20 mg/mL. En una modalidad preferida, la composición se haya contenida en un frasco de vidrio sellado.

Alternativamente, la composición de la presente i invención contiene: (a) tenoxicam; (b) etilendiamina; (c) agua ' estéril; (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más i conservadores farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque el pH es de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; la proporción de dicho tenoxicam a dicha etilendiamina es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 2:1;! y la concentración de dicho tenoxicam es de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10 ó 20 mg/mL. En una ¡modalidad preferida, la composición se haya contenida en un I frasco de vidrio sellado.

En una modalidad adicional, la presente invención I comprende un recipiente sellado, por ejemplo, un frasco de vidrio, que contiene una composición que a su vez contiene: (a) tuno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) íun compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; (c)agua estéril; (d) opcionalmente uno o más reguladores de pH farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más conservadores farmacéuticamente aceptables; caracterizada porque el pH es de : aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; 'la proporción de dicho NSAID a dicho compuesto es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; y la conpentración de dicho NSAID es de aproximadamente 0.1 mg/mlL a aproximadamente 100 mg/mL, preferiblemente de i aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60 ó 75 mg/mL; y caracterizada porque no muestra indicios visuales sustanciales de cristalización y/o desviación I sign|ificativa, por ejemplo, menor o igual al 5% del valor original, en pH ó osmolaridad, y/o contiene 100% ± 5% del I contenido original del NSAID. 1 En otras modalidades la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contjiene (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, prefpriblemente seleccionados del grupo que incluye al quetpprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etil ndiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caraqterizado porque la composición se encuentra sust ncialmente libre de surfactante. Otros aspectos de esta1 modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas con anterioridad, donde la composición se encuentra sustancialmente libre de surfactantes. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es u|na composición farmacéutica que incluye quetoprofeno, I etiléndiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de surfactantes.

, En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetpprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre j etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; carabterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de alcohol de bencilo. Otros aspebtos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades antes descritas de la composición farmacéutica, cara'cterizada porque dicha composición se encuentra I sustancialmente libre de alcohol de bencilo. Por ejemplo, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de un alcohol de bencilo.

En otras modalidades, la composición de la presente I invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso l racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetpprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y I mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre i etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra I sustjancialmente libre de polietilenglicol ( PEG) . Otros aspejctos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las I modalidades de la composición farmacéutica descritas arri¡ba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de polietilenglicol (PEG) . Por ejemplo, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que incluye quetoprofeno, etillendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de un polietilenglicol (PEG) .

En otras modalidades, la composición de la presente i invección se refiere a una composición farmacéutica que i contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de N-metilglucamina . Otros aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de N-metilglucamina (PEG) . Por i ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición I farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de N-metilglucamina .

En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; carapterizado porque la composición se encuentra sust'ancialmente libre de arginina o derivados de esta.

I Otrols aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de I las I modalidades de la composición farmacéutica descritas arrijba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de arginina o derivados de esta. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición I farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque I la ¡composición se encuentra sustancialmente libre de argínina o derivados de esta.

En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de lisina o derivados de esta. Otros aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de lisina o derivados de esta. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición i farm céutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un i portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque I la composición se encuentra sustancialmente libre de lisina o derivados de esta.

En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que i contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso I racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, i preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra susta Incialmente libre de uno o más de, o todos de sales de alquiloamonio, por ejemplo, trometamina, dropopizina, 3- (4-fenil-1-piperazinil) -1, 2-propanedioles y derivados de estos. Otros aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de uno o más de, o todos de sales de alquiloamonio, por ejemplo, trométamina, dropopizina y derivados de estos. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la cpmposición se encuentra sustancialmente libre de uno o más ¡de, o todos de sales de alquiloamonio, por ejemplo, trometamina, dropopizina, 3- (4-fenil-l-piperazinil) -1, 2- i propanedioles y derivados de estos.

En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene : (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetbprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezc|las de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre i etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra sustjancialmente libre de adyuvantes. Otros aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de adyuvantes. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica I que I contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la i composición se encuentra sustancialmente libre de adyuvantes . i En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que i contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racé'mico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, I I preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra j sustancialmente libre de ácido cítrico o derivados de este. i Otros aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de I las ! modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de ácido cítrico o derivados de este. Por: ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; carabterizado porque la composición se encuentra sustáncialmente libre de ácido cítrico o derivados de este.

En otras modalidades, la composición de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que j contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, pref Ieriblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezdlas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre i etilendiamina y piperazina, así como mezclas de estos; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de glisina o derivados de esta.

¡ Otrds aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra I sustiancialmente libre de glisina o derivados de esta. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la ! composición se encuentra sustancialmente libre de glisina o derivados de esta.

En otras modalidades, la composición de la presente I invención se refiere a una composición farmacéutica que I contiene: (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y i mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etiléndiamina y piperazina, así como mezclas de estos; i caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de glicerol o derivados de este.

Otro? aspectos de esta modalidad incluyen a cualquiera de las ¡modalidades de la composición farmacéutica descritas arriba, caracterizadas porque la composición se encuentra sustancialmente libre de glicerol o derivados de este. Por ejemplo, otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene quetoprofeno, etilendiamina y un portador farmacéuticamente aceptable; caracterizado porque la composición se encuentra sustancialmente libre de glicerol o derivados de este.

En ciertas modalidades de la composición que contienen un complejo de NSAID-etilendiamina o NSAID-piperazina, el NSAID seleccionado puede encontrase en forma de solvato, poliinorfo, hidrato, conjugado, éster o profármaco en exceso racémico enantiomérico, o una mezcla de estos. I En otra modalidad, la presente invención se refiere a una i composición que contiene un complejo de NSAID-etilendiamina o NSAID-piperazina, preferiblemente cristalino, que tiene una solubilidad acuosa mayor o igual a aproximadamente 300 mg/mL, aproximadamente 350 mg/mL, aproximadamente 400 mg/mL, aproximadamente 450 mg/mL, o aproximadamente 500 mg/mL. En las modalidades preferidas, la Icomposición comprende un complejo de quetoprofeno-piperazina que tenga una solubilidad acuosa mayor a i aprdximadamente 360 mg/mL. Otra modalidad comprende un compilejo de quetoprofeno-etilendiamina que tenga una solubilidad acuosa mayor a aproximadamente 500 mg/mL.

En otra instancia, la composición de la invención comprende un complejo de quetoprofeno-piperazina que tenga una solubilidad acuosa mayor a aproximadamente 360 mg/mL y caracterizada porque la proporción de dicho quetoprofeno con ¡dicha piperazina es de aproximadamente 1 a 2.

En otra instancia, la composición de la invención comprende un complejo de quetoprofeno-etilendiamina que tenga una solubilidad acuosa mayor a aproximadamente 500 mg/mL y caracterizada porque la proporción de dicho quetbprofeno con dicha piperazina es de aproximadamente 1 a 2. I ! I Adicionalmente, la presente invención se refiere a una jeringa sellada que contiene una solución estéril, que a su vez contiene (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso i racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam y mezclas de esto?; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina, piperazina, tenoxicam y mezclas de estos.

I Por ejemplo, una solución que comprende agua, por ejemplo, puriíicada mediante osmosis inversa, piperazina y quetpprofeno, y opcionalmente sorbitol, y ajustada a un pH i de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, se añade a jeringas preesterilizadas bajo una atmósfera de nitrógeno .y en condiciones estériles. La solución opcionalmente se filtra primero, por ejemplo utilizando un filtro de 0.45 mieras, y se desoxigena con nitrógeno, o se desoxigena y finalmente se pasa a través un filtro de membrana de 0.22 micra's hacia jeringas preesterilizadas bajo una atmósfera de nitrógeno y condiciones estériles. Las jeringas son selladas bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno. La jeringa sellada que contiene el complejo de NSAID-piperazina o NSAID-etilendiamina se puede utilizar de acue Irdo con los métodos descritos aquí. En las modalidades I preferidas, las soluciones dentro de la jeringa sellada no i muesjtran señas visibles de cristalización o una desviación i significativa en cuanto al pH y la osmolaridad, y contienen 100%¡ ± 5% del contenido original de NSAID cuando se almacena por 12 semanas a 5°C. 25°C/60% RM, 30°C/60% RH, I 40°C/75% como se determinó mediante HPLC.

La osmolaridad de la solución en la jeringa sellada podría ser de aproximadamente 200 a aproximadamente 400, preferiblemente de aproximadamente 280 a aproximadamente 300 mOsm/L. i Adicionalmente, la presente invención se refiere a una ampolleta que contiene una solución estéril, que a su vez contiene (a) uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, ! preferiblemente seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina y piperazina, y mezclas de estos. Por ejemplo, una solución que comprende agua, por ejemplo, purificada mediante osmosis inversa, piperazina y quetoprofeno, y opcionalmente sorbitol, y ajustada a un pH de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, se añade a un frasqo preesterilizado bajo una atmósfera de nitrógeno y en condiciones estériles. La solución opcionalmente se filtra primero, por ejemplo utilizando un filtro de 0.45 mieras, y se desoxigena con nitrógeno, o se desoxigena y finalmente se pasa a través un filtro de membrana de 0.22 mieras hacia un frasco preesterilizado bajo una atmósfera de nitrógeno y condiciones estériles. Las jeringas son selladas bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno. El frasco sellado o ampolleta que contiene el complejo de NSAID-piperazina o NSAID-etilendiamina se puede utilizar de acuerdo con los métodos descritos aquí. En las modalidades preferidas, las soluciones dentro de las ampolletas no muestran señas visibles de cristalización o una desviación significativa en cuanto al pH y la osmolaridad, y contienen 100% ± 5% del contenido original de NSAID cuando se almacena por 12 semanas a 5°C. 25°C/60% RM, 30°C/60% RH, 40°C/75% como se determinó mediante HPLC.

La osmolaridad de la solución en la ampolleta podría ser de aproximadamente 200 a aproximadamente 400, preferiblemente de aproximadamente 280 a aproximadamente 300 mOsm/L.

I Más aun, se entiende que cada uno de las modalidades despritas aquí pueden describirse alternativamente como "consisten de" o "consisten esencialmente de" los componentes mencionados. Por ejemplo, una modalidad desdrita arriba se refiere a una composición que contiene (a) uno o más NSAID seleccionados del grupo que incluye al quetloprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam, piroxicam; (b) pipérazina; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable. Se ¡entiende además que la composición también puede consistir, o consistir esencialmente de (a) uno o más NSAID seleccionados del grupo que incluye al quetoprofeno, dexquetoprofeno y piroxicam; (b) piperazina; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable.

¡ Adicionalmente, se entiende que cada una de las diversas modalidades de las composiciones farmacéuticas descritas aquí se puede utilizar con cada una de las diversas modalidades del método descrito de la presente invención, como se describe aquí.

Preparación de las composiciones ! En ciertas modalidades, las composiciones de la i presiente invención se pueden preparar mediante salificación dirécta entre un ácido de NSAID adecuado, preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste de quetoprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam, piroxicam y mezplas de estos, y etilendiamina, piperazina y mezclas de estos i I Las sales acidas de adición se pueden preparar salificando la función amino de la etilendiamina o la piperazina con la función de ácido carbónico del NSAID i seleccionado en una cantidad estequiométrica o no i estequiométrica, preferiblemente en una cantidad estéquiométrica, dependiendo de los objetivos.

' Ventajosamente, el medio de reacción puede ser un soliente orgánico en el cual el NSAID seleccionado y la etiiendiamina o la piperazina son mutuamente solubles, tal como el alcohol etilo, caracterizado porque el NSAID seleccionado se disuelve primero, y luego la etilendiamina o piperazina, con el mezclado, para formar una solución clara. La solución clara puede ser concentrada, por ejemplo mediante evaporación del solvente orgánico, o la sal puede separarse del medio de reacción mediante precipitación o cristalización, por ejemplo, todo tal como se describe con anterioridad, y conocido para los expertos I en lia materia.

La salificación directa con frecuencia se lleva a cabo en un medio que es predominantemente acuoso, a temperaturas moderadas cercanas a la temperatura ambiente, y por periodos de tiempo en el orden de 1 a 6 horas. El ácido, que I es insoluble en un medio acuoso, se añade a una solución o suspensión parcial de etilendiamina o piperazina en i una cantidad estequiométrica o no estequiométrica, preferiblemente en cantidad estequiométrica, dependiendo de los objetivos, y gradualmente se convierte en solución a medida que avanza la salificación. Finalmente, el producto puede aislarse mediante, por ejemplo, liofilización o precipitación con solventes adecuados. Con mayor frecuencia, la preparación se lleva a cabo en presencia de un exceso de un solvente orgánico, por ejemplo de un alcohol Cl-4 o acetona, y, en este caso, la sal se precipita o cristaliza directamente a partir del medio acupso-alcohólico o acuoso-acetona. En general, se obtienen grandes cantidades.

Por ejemplo, en una modalidad, una composición que contiene un NSAIF y piperazina se prepara añadiendo el NSAip y la piperazina en cantidades apropiadas a un volumen de agua, opcionalmente con sonicación para facilitar la disolución; y luego obtener la composición de NSAID- I piperazina una vez que el agua se ha evaporado.

'La concentración de la NSAID en la solución preparada como se describe puede variar. En ciertas modalidades, la concentración de NSAID es de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 10 M, de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 5 M, o de aproximadamente 0.1 M a I aproximadamente 3 M. En otras modalidades, la concentración de NSAID es de aproximadamente 0.1 M, 0.3 M, 0.5 ^, 0.7 M ó 0.9 M.

La concentración de la piperazina en la solución preparada como se describe, puede variar. En ciertas modalidades, la concentración de piperazina es de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 20 M, de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 10 M, ó de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 8 M. En otras modalidades, la concentración de piperazina es de aproximadamente 0.5 M, 0.7 M, 0.9 M, 1 M, 1.3 M ó 1.5 M.

Por ejemplo, en otra modalidad, una composición que contiene un NSAID, preferiblemente uno o más NSAID seleccionados del grupo que consiste de quetoprofeno, dexq?etoprofeno, piroxicam y mezclas de estos, y ¡ etilendiamina, se prepara añadiendo el NSAID y la etilendiamina en cantidades apropiadas a un volumen de agua/ opcionalmente con sonicación, para facilitar la disolución; y luego obtener la composición de NSAID-etilendiamina después de que el agua se ha evaporado. I .La concentración del NSAID en la solución como se i describe, puede variar. En ciertas modalidades, la concentración de NSAID es de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 10 M, de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 5 M, o de aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 3 M. En otras modalidades, la concentración de NSAID es de aproximadamente 0.1 M, 0.3 M, 0.5 M, 0.7 M ó 0.9 M.

!La concentración de la etilendiamina en la solución i preparada como se describió puede variar. En ciertas modalidades, la concentración de etilendiamina es de aproximadamente 0.01 M a aproximadamente 20 M, de aproximadamente 0.05 M a aproximadamente 10 M, o de I aproximadamente 0.1 M a aproximadamente 8 M. En otras modalidades, la concentración de etilendiamina es de I aproximadamente 0.5 M, 0.7 M, 0.9 M, 1 M, 1.3 M ó 1.5 M.

La solución del NSAID seleccionado, preferiblemente I I uno ¡o más NSAIDS seleccionados del grupo que consiste de quetbprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y I mezclas de estos, y la piperazina o etilendiamina puede, opcipnalmente, filtrarse con un dispositivo de filtración adecuado para retirar partículas pequeñas de materia. Por I ejemplo, la solución puede filtrarse con un filtro de jeringa de 0.22 mieras. Por supuesto, se pueden utilizar otros dispositivos o métodos de filtrado, y pueden ser más apropiados dependiendo de la cantidad de composición que se prepara .

¡ En otra modalidad, la composición que contiene el NSAI'D seleccionado, preferiblemente uno o más NSAID seleccionados del grupo que consiste de quetoprofeno, dexqüetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos, y la p.iperazina o etilendiamina, pueden prepararse utilizando un método de descomposición doble, por ejemplo, la reacción de u¡na sal, del ácido NSAID seleccionado y el hidrocloruro de etilendiamina o piperazina.

Preferiblemente, cuando se emplea el método de doble descomposición, se utiliza un solvente que tiene un bajo contenido de agua con la finalidad de facilitar la precipitación de la sal derivada, por ejemplo, cloruro de sodio, formado por la reacción, de modo que pueda retirarse mediante filtración. i I , En ciertas modalidades, las composiciones líquidas, en particular las composiciones líquidas utilizadas para i inyección, se pueden preparar disolviendo la composición de NSAÍD-piperazina o NSAID-etilendiamina en un portador líquido adecuado.

Más aun, la preparación de la formulación líquida para inyección, a partir de la reacción de la sal de NSAID, preferiblemente de uno o más NSAID seleccionados del grupo que ! consiste de quetoprofeno, dexquetoprofeno, piroxicam, ten?xicam y mezclas de estos, con hidrocloruro de pipérazina o hidrocloruro de etilendiamina, se pueden I llevar a cabo directamente en la solución de inyección terminada, en vez de primero aislar el complejo de NSAID- piperazina o NSAID-etilendiamina formado, siempre y cuando el cloruro de sodio formado en este método directo no excede niveles fisiológicamente aceptables.

En otra modalidad, el proceso de la invención se refiere a la preparación in situ del complejo de la invención, como se describe arriba. En ciertos aspectos, la preparación in situ del complejo incluye añadir uno o más NSAID seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o en forma enantiomérica, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de quetoprofeno, i dexqüetoprofeno, piroxicam, tenoxicam y mezclas de estos; a una 'solución acuosa que contiene un compuesto seleccionado de entre etilendiamina, piperazina y mezclas de estas. Por ejemplo, una cantidad del NSAID, ya sea como un sólido o como una solución, puede añadirse a un recipiente, por ejemplo un recipiente de vidrio, que contiene una solución líquida que contiene etilendiamina, piperazina o mezclas de estas. Durante y/o después de la adición del NSAID, la solución resultante se mezcla por un periodo de tiempo hasta que el NSAID y etilendiamina se encuentran en solupión y/o como complejos. La solución líquida puede además contener excipientes farmacéuticos adecuados, reguladores de pH, conservadores y similares, de modo que la folución resultante después de mezclar se encuentra lista para utilizarse en los métodos descritos aquí. De ! ciert-a forma, este proceso in situ es ventajoso para la producción de una composición acuosa de la presente invención por encima de un proceso que primero requiere la manuifactura, caracterización y liberación de un complejo sóli.do de acuerdo con la invención, y embarcarlo al sitio i de manufactura de la forma final de dosis, donde dicho complejo sólido de NSAID-piperazina o NSAID-etilendiamina se ¡disuelve entonces en un portador acuoso adecuado.

Dive'rsas cantidades del NSAID o base pueden utilizarse en el proceso in situ para hacer una composición como se I describe en la presente solicitud. Por ejemplo, cantidades I adecuadas pueden utilizarse para preparar una composición i farmacéutica de acuerdo con la presente invención, donde la i proporción, concentración, cantidad, pH, etc., se ¡ especifican aquí. i I I ¡ En forma alternativa, el proceso in situ puede incluir la adición de etilendiamina, piperazina o mezclas de estas, i en solución o no, a un recipiente adecuado, por ejemplo, un recipiente de mezclado recubierto de vidrio o de acero I I inoxidable que contenga un portador acuoso, por ejemplo, i WFI, un NSAID seleccionado de quetoprofeno, dexquetoprofeno, tenoxicam y piroxicam.

Por ejemplo, un proceso in situ para preparar la composición de la invención reivindicada puede utilizarse para preparar una composición que contenga: (a) uno o más NSA1D seleccionados, en exceso racémico y enantiomérico, o de forma enantiomérica, preferiblemente seleccionado del grupio consistente de quetoprofeno, dexquetoprofeno, pirdxicam y mezclas de estos; (b) un compuesto seleccionado de entre etilendiamina, piperazina, tenoxicam y mezclas de estos; (c) agua estéril; (d) uno o más reguladores de pH farmacéuticamente aceptables; y (e) opcionalmente uno o más conservadores farmacéuticamente aceptables; donde el pH es de aproximadamente 6.5 a 8.5, preferiblemente de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0; la proporción de dicho NSAID a dicho compuesto es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2; y la concentración de dicho NSAID es de ¡aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, preferiblemente de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, i 60 ó 75mg/mL.

Determinación de Actividad Analgésica Los efectos analgésicos de los compuestos del presente invento pueden ser evaluados en una o más de las pruebas que se describen a continuación: I Prueba de Retracción de Cola de Rata La prueba de retracción de cola fue descrita por primera ocasión por D'Amour y Smith (1941) , y permanece esenbialmente sin cambios en su aplicación. (Ver generalmente D'Amour, F.E. y Smith, D.L., "Método para I determinar la pérdida de la sensación de dolor", J ¡ Pharjnacol. Exp. Therap., 7 2:74- 79(1941); Dewey, D.L. y Harris, L.S., La prueba de Retracción de cola. En: S. Ehrenpreis y A. Neidle (Eds.), Métodos en Investigación de Narcóticos, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1975, pp. 101-109;! y Dubner, R. y Ren, K., "Evaluación del dolor transitorio y persistente en los animales." En: P.D. Wall y R. Melzack (Eds.), Libro de texto del dolor, Churchill Livi'ngstone, Londres, 1999, pp. 359-369) . Simplemente, se expojne la cola de una rata o de un ratón a calor radiante, y se determina la latencia de retracción. La intensidad del caldr basal se establece de manera que las ratas ingenuas retraigan su cola en un lapso de 2 a 3 segundos. Comúnmente se emplea una latencia límite de 10 segundos (es decir, 3 a I 4 vedes el valor de control basal) para prevenir daño a los tejidos. Una alternativa al uso de calor radiante es sumergir la cola en un baño de agua que se mantiene a una temperatura fija, generalmente en el rango moderadamente nocivo de alrededor de 52 °C o 55°C. Una ventaja del baño de agua es que la temperatura se mantiene constante.

La prueba de retracción de cola se considera muy robusta en el sentido que los agentes analgésicos débiles no son detectados por esta prueba. En contraste, se considera altamente selectiva. Hay un alto grado de I correlación entre las drogas que se identifican como i antinociceptivas en la prueba de retracción de cola y agentes analgésicos clínicamente activos. Es especialmente predictivo de la clasificación de la potencia de agentes analgésicos tipo opioide, y la dosis clínicamente efectiva de µn nuevo opioide puede ser pronosticada por la relativa potencia de la droga a una sustancia conocida, tal como la mor¡fina, en base a este ensayo. Cabe señalar que los agentes que son sedantes y que pueden producir una respuesta positiva en la prueba de contorsiones o prueba del plato caliente no muestran actividad antinociceptiva en la ¡prueba de retracción de cola. Es incluso posible llevar a cabo la prueba de retracción de cola en animales ligeramente anestesiados. 1 Los datos obtenidos de la prueba de retracción de cola de rata concuerdan con una curva graduada de respuesta a la dosis. Las latencias brutas de la retracción de cola se convierten a %EMP (% efecto máximo posible) por la fórmula: I % EMP - 100 x (latencia de prueba - latencia basal) / (límite - latencia basal¡ ' Esta formula comprime los datos para que se ajusten entre 0% EMP y 100 % EMP. Esto permite la generación de curVas de respuesta a la dosis y el cálculo de valores DE50 (50% dosis efectivas) con intervalos de confianza correspondientes. Estos cálculos entonces permiten determinar las potencias relativas de diferentes drogas y i permiten la determinación isobolográfica de posibles I efectos sinérgicos. En los casos en los que la latencia de prueba es menor que la latencia basal se produce un % EMP negativo, el cual carece de significado a menos que uno esté midiendo la hiperalgesia. Por convención, estos valores se establecen en 0% EMP cuando el efecto esperado de , la droga es antinocicepción o inactividad.

Modelo de Pata Inflamada Inducida por Carragenina , Los modelos de inflamación que producen dolor más persistente incluyen la inyección de carragenina en la almohadilla plantar de la extremidad; las propiedades analgésicas y/o antinflamatorias potenciales de sustancias analgésicas putativas se pueden evaluar en este modelo. (Ver en general Bhalla T.N. & Tangri, K.K., "Duración del edema inducido por carragenina en la pata de la rata," J. Pharm.

Pharmacol. 22:721 (1970); Randall, L.O. & Selitto, J.J., "Métbdo para la medición de la actividad analgésica en el tejido inflamado," Arch. Int. Pharmacodyn.Ther . 111:409-419 I (1957); Hargreaves, K., et al. "Método nuevo y sensible para, medir la nocicepción térmica en la hiperalgesia cutánea," Dolor 32:77-88 (1988)).

Típicamente, a las ratas se les toca y se aclimatan al equipo de pruebas de conducta durante al menos dos días ante¡s de la prueba. Las pruebas de conducta se llevan a cabo en todas las ratas el día antes de dar los medicamentos para establecer los valores básales, y los animales se colocan al azar en grupos de tratamiento en base a estas respuestas previas a la administración del medicamento. Se realiza una evaluación del agente I I inflamatorio (carragenina) previo al estudio principal, utilizando las pruebas de comportamiento elegidas. El día I de la administración del medicamento, se induce una respuesta inflamatoria en la pata trasera izquierda de cada rata! por medio de una inyección intraplantar . (aprox. 0.05 mL) de carragenina (0.6% w/v) , bajo anestesia breve. La I sustancia de prueba, la sustancia de referencia o el vehículo generalmente se administra 30 minutos antes de la ¡ administración de carragenina para la administración oral.

Se pueden llevar a cabo las siguientes pruebas. Se I ! permite un periodo mínimo de 5 minutos entre cada tipo de prueba (o pruebas repetidas a la misma pata) para reducir el riesgo de sensibilización.

Volumen de la pata: Cada animal se detiene suavemente, y su extremidad trasera se estira, y la pata se coloca en la cámara previamente llenada de un Pletismómetro Digital.

! El volumen de la pata se calcula entonces en base al volumen del liquido desplazado en la cámara, tanto para la pata ¡trasera ipsilateral como para la contralateral .

Prueba de la hiperalgesia mecánica: Cada rata se ¡ detiene suavemente, se estira su extremidad trasera y se I coloca la pata ligeramente en el aparato Randall-Selitto. Después se aplica presión que se va incrementando progresivamente sobre la superficie dorsal de la pata por medio de un gancho despuntado unido a un nivel de peso, y el umbral de retracción se calcula tanto para la pata trasera ipsilateral como para la contralateral. La presión máxima que se aplica es de alrededor de 250 g. El umbral de retracción se define como la fuerza mínima (en gramos) que se requiere para provocar una respuesta de retracción por reflejo. Los puntos finales típicos son una respuesta de lucha, la retracción de la pata o un chillido por respuesta. I Prueba de hiperalgesia térmica: A las ratas se les coloca en cámaras de plástico transparentes con piso de vidrio y se les otorga un periodo de tiempo corto para que se ¡ aclimaten a su ambiente antes de la prueba (aproximadamente de 2-5 minutos) . A los animales después se les estimula con una fuente de calor radiante infrarrojo dirigido a la superficie plantar de su pata izquierda desde abajo y la latencia de retracción se calcula tanto para la pata' trasera ipsilateral como para la contralateral. i Se emplean métodos estadísticos estándar para evaluar efectos relacionados con la sustancia de prueba. Los datos se analizan en cuanto a su homogeneidad y métodos paramétricos y no paramétricos aplicados.

Modelo Kim y Chung ¡ Se generan curves de respuesta a la dosis contra la I hiperestesia táctil e hiperalgesia térmica causadas por lesión de nervios periféricos. La lesión de nervios I periféricos se establece al ligar apretadamente los nervios vertebrales L5 y L6, de acuerdo a las técnicas establecidas por Chung y sus colegas (Kim and Chung Pain, 1992: 50, 355- 363.¡). La ligadura de los nervios vertebrales (LNV) produce de manera confiable hiperestesia táctil e hiperalgesia i térmica en ratas. La hiperestesia táctil es aceptada ampliamente como modelo de alodinia al contacto ligero que a menudo reportan los pacientes con lesiones a los nervios.

La hiperalgesia térmica representa un modelo de sensibilidad incrementada al dolor. El protocolo estándar para la evaluación de hiperestesia táctil es determinar el umbral de retracción de la pata con respecto a la pata trasfra de ratas en respuesta a un sondeo con filamentos de i von ¡Frey. La hiperalgesia térmica está indicada por la reducción significativa en la latencia de retracción de pata¡ del calor radiante nocivo proyectado hacia el aspecto I plantar de la pata trasera de la rata. Las pruebas se llevan a cabo con administración sistémica (SC) e intr tecal (IT) . Para poder llevar a cabo apropiadamente este, estudio, también se requiere de animales con operación simulada. Ya que las ratas con operación simulada no desarrollan hiperestesia táctil, solo se prueban las respuestas a estímulos térmicos. La prueba de ratas con operaciones simuladas requiere de otros 48 animales. Se utilizarán aproximadamente 26 ratas para los experimentos iniciales de búsqueda de dosis. A los animales se les somete a prueba dentro de los 7 a 10 siguientes a la LNV. Se pueden escalonar la cirugía y la prueba para optimizar la eficacia de la prueba. Los estudios de administración intratecal de la droga requieren de la implantación de catéteres 7 días antes de la cirugía de LNV, y de pruebas 10 días después de la cirugía de LNV.

Modelo de extracción de las muelas del juicio Son participantes los pacientes de género masculino y femenino con dolor agudo postoperatorio tras la extracción de una o más muelas del juicio impactadas en el hueso. Dentro de las 4 a 6 horas siguientes al término de la cirugía, los pacientes que experimenten dolor moderado o severo, según se determine por medio de la escala visual análoga de intensidad de dolor (VAS por sus siglas en inglés 50 mm) y por la escala por categoría de intensidad del ¡dolor (descriptor de dolor moderado o severo) , y que cumplan con todos los otros criterios de inclusión/exclusión serán admitidos en el estudio. A los pacientes se les asigna al azar el recibir la droga o un I placebo. La intensidad del dolor (EVA y categórica), el alivio del dolor (por categoría) y si el dolor desaparece parcialmente se registran por parte del paciente bajo la supervisión del investigador o del coordinador del estudio en diversos momentos: Referencia (0 horas - intensidad del dolor solamente), 15, 30 y 45 minutos, y a las 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 12 horas después de la administración del ' medicamento del estudio, e inmediatamente antes de la primer dosis de rescate. El tiempo para el comienzo de un alivio perceptible y significativo de alivio del dolor se eval Iúa utilizando el método de los dos cronómetros. Los pacientes registran su evaluación global del medicamento del ¡estudio al término de la evaluación de 8 horas o al momento del uso del primer medicamento de rescate. Los puntbs finales de eficacia incluyen Alivio Total del Dolor (TOTPAR por sus siglas en inglés) , Suma de la Diferencia en la Intensidad del Dolor (SPID por sus siglas en inglés) y Sumai de la Diferencia en la Intensidad del Alivio del Dolor (SPRilD por sus siglas en inglés) en varios momentos, Tiempo hastia el Primer Rescate, Diferencia en la Intensidad de Doloir Específica de Tiempo (PID por sus siglas en inglés) , Alivio de Dolor Específico de Tiempo (PR por sus siglas en i inglés) , Diferencia Pico de Intensidad de Dolor (PPID por sus i siglas en inglés), Alivio de Dolor Pico (PPR por sus siglas en inglés) , Tiempo para el Alivio Perceptible Confirmado de Dolor (cronómetro) y Tiempo para el Alivio Significativo de Dolor (cronómetro) y Evaluación Global del Paciente.

Modelo de Cirugía de Remoción de Juanetes Son participantes los pacientes del género masculino o femenino que requieran de cirugía de remoción de juanetes i primaria, unilateral del primer metatarso ya sea sola o con reparación de dedo de martillo ipsilateral (sin procedimientos colaterales adicionales) bajo anestesia local (bloqueo Mayo) . ? los pacientes que presenten dolor moderado o severo en una escala por categorías (descriptor de moderado o severo) y en una escala visual análoga de intensidad de I dolor (VAS por sus siglas en inglés; 50 mm) dentro de las 6 horas siguientes al término de la cirugía para la remobión de juanetes se les asigna al azar para que reciban las drogas del estudio o un placebo.

Se alienta a los pacientes a que esperen al menos 60 i minutos antes de solicitar que se les vuelva a dar medicamento para el dolor. Al término de la fase de dosis única (8 horas) o en la primera solicitud de que se le vuelva a dar medicamento (lo que ocurra primero), los pacientes entran a una fase de dosis múltiples que dura aproximadamente 72 horas. Durante la fase de dosis múltiples, los pacientes reciben el medicamento del estudio o un placebo en un intervalo de dosis fijo (por ejemplo, cada 8, 12 o 24 horas). Una vez que ha iniciado la fase de dosis múltiple del estudio, a los pacientes que sientan dolor entre las dosis programadas del medicamento del estudio se les da acceso a analgésicos complementarios de etiqueta abierta (rescate) . Los pacientes cuyo dolor no pueda ser controlado adecuadamente por medio de la combinación de medicamento del estudio y medicamento de rescate o que desarrollen efectos secundarios inaceptables durante el estudio serán retirados del estudio y su dolor será i controlado de manera convencional. ! La intensidad del dolor (VAS y por categorías) , el I I alivio del dolor (por categorías) y si el dolor ha desaparecido parcialmente se registran por parte del I paciente bajo la supervisión del investigador o del coordinador del estudio en momentos representativos, por ejemp ¡lo, Referencia (intensidad del dolor solamente) , 15, 30 y 45 minutos y 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas i después de la administración del medicamento del estudio e inmediatamente antes de la primer remedicación. El tiempo paral el comienzo de alivio del dolor perceptible y significativo se evalúa utilizando el método del cronómetro doble. Los pacientes completan una evaluación global del medicamento del estudio al término de la evaluación de 8 horas o justo antes de la primer remedicación. Después de completar la fase de dosis única, (8 horas o justo antes de la primer remedicación, si son < 8 horas) , los pacientes I comienzan fase de dosis múltiples del estudio. Durante la fase' de dosis múltiples, los pacientes registran la I intensidad general de su dolor desde su dosis anterior programada, la intensidad de su dolor actual y una evaluación global del paciente, inmediatamente antes de cada dosis programada del medicamento del estudio y en la finalización temprana.

Las medidas de eficacia en la fase de dosis única incluyen Suma de la Diferencia en la Intensidad del Dolor (SPID por sus siglas en inglés) , Alivio Total del Dolor (TOTJPAR por sus siglas en inglés) , Suma de la Diferencia en la ijntensidad del Alivio del Dolor (SPRID por sus siglas en I I ingllés) , Tiempo hasta la Primer Remedicación, Diferencia en la Intensidad de Dolor Específica de Tiempo (PID por sus siglas en inglés) , Alivio de Dolor Específico de Tiempo (PR por sus siglas en inglés) , Diferencia en la Intensidad de Dolor Pico (PPM), Alivio de Dolor Pico (PPR por sus siglas en inglés) , Tiempo para el Alivio Perceptible Confirmado de Dolor (cronómetro) y Tiempo para el Alivio Significativo de Dolor (cronómetro) y Evaluación Global del Paciente. Las medidas de eficacia en la fase de dosis múltiples incluyen la intensidad general de dolor específica de tiempo, la intensidad actual de dolor y la evaluación global del paciente en el momento de la remedicación programada, el promedio de la intensidad general del dolor, la intensidad actual del dolor la evaluación global del paciente a lo largo de 0-24, 24-48 y 48-72 y el número de dosis de analgésico de rescate a lo largo de 0-24, 24-48 y 48-72 y 0-72 horas.

¡ Los ejemplos incluidos son ilustrativos pero no limitativos de los métodos y composición del presente invento. Otras modificaciones adecuadas y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros que generalmente se encuentran y que son obvias para aquellos conocedores del tem se encuentran dentro del espíritu y alcance de este invento.

Ejemplos Ejemplo 1 Complejo de Ketoprofeno-Piperazina (1:2) Una mezcla acuosa de 0.5 M de ketoprofeno y 1.0 M y piperazina fue sometida a ultrasonido hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró después con, un filtro de jeringa de 0.45 µm (pH alrededor de 10.00 para alícuota filtrada) . Se colocaron pequeñas alícuotas (al¡rededor de 0.250 mL) en un plato de cerámica con 12 punjtos de depresión. La mezcla física se precipitó en su totalidad a temperatura ambiente a lo largo de varios días (2-3 días) El complejo de ketoprofeno-piperazina se formó como un seml sólido (mezcla física) teniendo una solubilidad acuosa de más de 360 mg/mL y un pH de alrededor de 9.4 (para una solución saturada) .

Ejemplo 2 i Complejo de Ketoprofeno-Etilenediamina (1:2) i Una mezcla de 0.5 M de ketoprofeno y 1.0 M y etilenediamina fue sometida a ultrasonido hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró después con un filtro de jeringa de 0.45 µm (pH alrededor de ¡10.00 para alícuota filtrada). Se colocaron pequeñas alíbuotas (alrededor de 0.250 mL) en un plato de cerámica con¡ 12 puntos de depresión. La mezcla física se precipitó en isu totalidad a temperatura ambiente a lo largo de varios día;s (2-3 días) . El .complejo de ketoprofeno-etilenediamina se formó como un semi sólido teniendo una solubilidad acuosa de más de 500 mg/mL y un pH de alrededor de 7.3 (para una solución I saturada) .

Ejemplo 3 ¡Prueba de Disolución Estática de un Compuesto de I Ketoprofeno-Etilenediamina i I Se diluyó en serie una solución de 500 mg de ketoprofeno en i una isolución salina (NS por sus siglas en inglés) y un amortiguador isotónico de fosfato pH 7.4 (ISPB por sus siglas en inglés) por separado.

. Las disoluciones se llevaron a cabo al añadir los respectivos volúmenes de de las soluciones a la NS o al ISPBJ de manera que se cubriera un rango de 4-2560 veces la i disolución. Por lo tanto, para la primera disolución se I añadió una parte de la solución a 3 partes de NS o ISPB dando como resultado una disolución multiplicada por 4. Se llev¡aron a cabo disoluciones posteriores de manera serial dando como resultado una disolución final multiplicada por 8-, ! 16-, 32-, 64-, 128-, 256-, y 2560. Después de cada disolución, se agitaron las ampolletas y se dejaron reposar por un minuto. Se analizó visualmente la presencia de precipitación en forma de turbiedad o nubosidad utilizando Difracción con Láser (Efecto Tyndall) .

Se midió el pH después de cada disolución. Se volvieron a revisar las ampolletas para ver si había la presencia de precipitación después de 24 horas. El Ketoprofeno-etilenediamina pasó la prueba de disolución estática.

No se observó visualmente precipitación o turbiedad al pasar el rayo láser en el rango entero de la disolución (multiplicado por 4-2560) después de un minuto así como 24 hora's después de la disolución.

Resultados de los Estudios de Disolución Estática 500 mg/mL + 1 M Etilenediamina (2:1) en Agua DI, ISBP 250 mg/mL + 0.5 M Etilenediamina (2:1) en Agua DI, ISBP Ejemplo 4 Prueba de Disolución Estática de un Compuesto de Ketoprofeno-Piperazina Se diluyó en serie una solución de 50 mg de ketoprofeno en una solución salina (NS) y amortiguador isotpnico de fosfato pH 7.45 (ISPB) por separado. Las disoluciones se llevaron a cabo añadiendo volúmenes 1 respectivos de las soluciones a la NS o ISPB de manera que se cubriera un rango de 2-3200 veces la disolución. Por lo tanto, para la primera disolución se añadió 1 parte de la solución a 1 parte de NS o ISPB dando como resultado una disolución multiplicada por 2. Se llevaron a cabo I disoluciones posteriores en serie dando como resultado una I disolución final multiplicada por 4-, 8-, 16-, 32-, 320-, 3200¡. Después de cada disolución se agitaron las ampolletas y se' dejaron reposar por un minuto. Se analizó visualmente la presencia de precipitación en forma de turbiedad o nubdsidad utilizando Difracción con Láser (Efecto Tyndall).

, Se midió el pH después de cada disolución. Se volvieron a revisar las ampolletas para ver si existía la presencia de precipitación después de 24 horas. El 'Ketoprofeno-piperazina pasó la prueba de disolución estática, es decir, no se observó visualmente precipitación o turbiedad al pasar el rayo láser en el rango entero de la disolución (multiplicado por 4-3200) después de un minuto así¡ como 24 horas después de la disolución.

Resultados de los Estudios de Disolución Estática 50 ¡mg/mL + 0.2 M Piperazina (1:1) en Agua DI, ISBP Solución Salina ISBP pH 7.45 12.70 mg/mL + 0.2 M Piperazina (1:2) en Agua DI, ISBP Solución Salina ISBP pH 7.45 Ejemplo 5 Prueba de Disolución Dinámica Se probaron dos formulaciones de 50 mg/mL de ketoprofeno (ketoprofeno-etilenediamina y ketoprofeno- piperazina) y se compararon en cuanto a la ocurrencia de i precipitación al realizar la disolución dinámica en ISPB utilizando un aparato estándar de inyección dinámica I validado con un alto valor predictivo para flebitis. (Ver í Yalkpwsky, S.H. et al., J. Phanna.Sci. 72:101419 (1983); I Johrison et al., J Pharm. Sci. 92:1574-81 (2003)). Cada solución a un ritmo de flujo de 5 mL/min. se introdujo al ISPB fluyendo a un ritmo de 5 mL/min. en un tubo por 30 I segundos y pasó a través de una célula de flujo. La abs?rbancia se midió a 540 nm utilizando un espectrofotómetro UV. Se eligió la longitud de onda 540 nm I ya I que todas las formulaciones tenían poca o ninguna absorbancia a esa longitud de onda. Los resultados de las pruebas se muestran en las Figuras.

Los resultados indican que no había precipitaciones sus Itanciales de las formulaciones en esta prueba. Las soluciones, probadas a 50 mg/mL, ambas pasaron la prueba de í precipitación dinámica, es decir, no se observaron cambios significativos de absorbancia a 540 nm. La absorbancia menor (< 0.1) se ignoró ya que se consideró como resultado del patrón de schlieren que se desarrolló durante la mezcla debido a diferencias en la viscosidad de la solución y del ISPB. Se utilizó una solución de fenitoína, la cual se sabe que produce flebitis, como control positivo en esta prueba. Cabe ¡ señalar también que los picos pronunciados observados en las formulaciones de la prueba son el resultado de patrones de schlieren que son resultado de las diferencias I en dpnsidad entre la formulación y el diluyente y no son debido a la precipitación.

Ejemplo 6 Viscosidad relativa de una formulación de Ketoprofeno- i Etilenediamina La viscosidad relativa de las soluciones de ketoprofeno-etilenediamina (50 y 500 mg/mL) y soluciones de I ketojprofeno-piperazina (12.7 mg/mL and 50 mg/mL) se retiene por ; el método capilar utilizando un viscómetro Ostwald- I Cannpn-Fenske .

' El tiempo requerido para que cada solución pasara entre dos marcas del viscómetro se utilice para determinar la viscosidad relativa. La densidad se midió por separado en las soluciones. Se utilice agua como el líquido de referencia (la viscosidad del agua a 20° C es de 1.002 cP) .

Se utilice la siguiente ecuación para calcular la viscosidad: nl/n2 = Pl ti / P2 t2 i En dónde : ni es la viscosidad de la solución de prueba n2 es la viscosidad del agua a 20° C Pl es la densidad de la solución de prueba I P2 es la densidad del agua ti es el tiempo que le toma a la solución de prueba pasar entrie dos marcas del viscómetro i t2 e ¡ s el tiempo que le toma al agua pasar entre dos marcas del viscómetro Las viscosidades de ketoprofeno-etilenediamina 50 mg/mL y 500 mg/mL, según está determinado por el viscómetro Ost¡wald-Cannon-Fenske fueron de 1.2 y 26 cP, respectivamente .

Las viscosidades de las soluciones de ketoprofeno-piperazina de 12.7 y 50 mg/Ml fueron de 1.12 Cp y 1.25 cP, respectivamente .

Ejemplo 7 Fuerza Iónica de la Etilenediamina y Sales Piperazina de Ketoprofeno i La fuerza iónica de las soluciones de ketoprofeno-etilenediamina 50 y 500 mg/mL y ketoprofeno-piperazina 12.7 y 501 mg/mL se calcularon utilizando la siguiente ecuación: µ= 0.5 ?ci(zi)2 En dónde: i µ es| la fuerza iónica de la solución ci es la concentración de la especies de iones zi e's la carga de las especies de iones 1 La fuerza iónica del ketoprofeno-etilenediamina 50 y 500 ,mg/mL fue de 0.295 y 2.95, respectivamente.

¡ La fuerza iónica de las soluciones de ketoprofeno-pipérazina 12.7 y 50 mg/mL fue de 0.225 y 0.5, respectivamente Ejemplo 8 El propósito de este estudio fue evaluar el potencial de tromboflebitis del ketoprofeno no salinado relativo a sus ¡sales de etilenediamina y piperazina, utilizando un modelo de inyección dinámica de flebitis. El ketoprofeno no salinado 50 mg/mL se prepare en 0.1 N NaOH. La muestra fue sometida a ultrasonido por aproximadamente 20 minutos y la suspensión que resultó de pH 6.50 se filtró con un filtro de jeringa 0.45 y se sometió a prueba para checar la ocurrencia de precipitación al realizar la disolución dinámica en ISPB utilizando un aparato estándar de inyección dinámica validado con un alto valor predictivo i para flebitis. El Ketoprofeno a un ritmo de flujo de 5 mL/min. se introdujo al ISPB fluyendo a un ritmo de 5 ! mL/min. en un tubo por 30 segundos y pasó a través de una célula de flujo. La absorbancia se midió a 540 nm utilizando un espectrofotómetro UV. Se eligió la longitud de onda 540 nm ya que todas las formulaciones tenían poca o ninjguna absorbancia a esa longitud de onda. Los resultados se ¡compararon con ketoprofeno-etilenediamina y ketoprofeno-pipjerazina (sin ningún ajuste de pH o aditivos) .

La absorbancia del ketoprofeno no salinado con el ph ajustado fue de 83 veces y 445 veces más que las absorbancias relativas de las sales de etilenediamina y piperazina, respectivamente, a una longitud de onda de 540 I nm. ' Máxima absorbancia UV (540 nm] Máxima UV-Absorbancia (540 nm) Muesji Inyeccion-1 Inyeccion-2 Inyeccion-3 Ketoprofeno 50mg/m suspensión pH-6.50 2.7763 3.1730 I 3.1730 Ketoprofeno-Etilenediamina 50 mg/mL 0.0413 0.0295 0.0383 i Ketoprofeno-piperazina 50 mg/mL (1:2 mix) 0.0152 0.0030 0.0023 Ejemplo 9 1 El propósito de este estudio fue medir la estabilidad de las sales de etilenediamina y piperazina de ketoprofeno. Se , volvieron a probar el ketoprofeno como sal de etilenediamina (0.1 M) a una concentración inicial de 50 mg/mL y el ketoprofeno como al cristalina de piperazina a una; concentración inicial de 10 mg/mL después de 3 meses de almacenaje a temperatura ambiente utilizando un método analítico HPLC. No hubo ninguna degradación significativa del ketoprofeno. La concentración detectada de ketoprofeno después de tres meses fue de 49.4 mg/mL (98.8%) y 9.94 mg/mL (99.4%) para el ketoprofeno-etilenediamina y ketoprofeno-piperazina, respectivamente, lo cual se encuentra dentro del margen de error experimental.

Ejemplo 10 ! El propósito de este estudio fue evaluar el potencial I de ijrritación aguda de dos niveles de dosis de ketoprofeno no sialinado utilizando un modelo in vivo validado p^ara la evaluación de la irritación venosa y la tromboflebitis. Se prepare una solución de ketoprofeno a una concentración de 50 mg/mL en 0.1 N NaOH. El pH se incrementó gradualmente en un transcurso de 4 horas para evitar la presencia de un I exceso de hidróxido de sodio. El pH se incrementó utilizando hidróxido de sodio sólido. El pH final de la solución fue de 8.72 (constante a lo largo de 12 horas). La solución se filtró con un filtro de jeringa de 0.45 µm y se pasjó a una ampolleta estéril evacuada.

Se utilizaron dos Conejos blancos de Nueva Zelanda, machos y criados con este fin (edad 22 semanas, peso 2.8 a I I 3.2 kilogramos) para este estudio. Los animales se albergaron de manera individual con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Todos los animales tenían acceso a la Dieta para conejos alta en fibra Harían Teklad. Tenían agua de la llave disponible ad libitum. Los animales del estudio se aclimataron a su albergue por un mínimo de 5 días ¡antes de la administración del medicamento. Antes de i la inyección, se cortó todo el pelo alrededor de los sitios de inyección y dichos sitios se limpiaron con alcohol 70% ¡ etanpl o isopropilo. A cada conejo se le administró el I artídulo de prueba, Tratamiento A (Ketoprofeno 5 mg/0.1 mL I o Tratamiento B (Ketoprofeno 15 mg/0.3 mL) de manera I intravenosa en una vena marginal de cada oreja en el transcurso de un minuto (es decir, Ketoprofeno 5 mg/0.1 mL en el transcurso de un minuto o Ketoprofeno 15 mg/0.3 ml en el transcurso de un minuto) . A todos los animales se les I dio leí tratamiento el Dia 1 del estudio. Los sitios de la prueba se identificaron con marcador indeleble. Los sitios intravenosos se marcaron con un marcador indeleble en el i área' en que entró la aguja, aproximadamente hacia el final de s¡u progreso y a aproximadamente 1 cm. de ese punto.

Se registraron las observaciones clínicas de cualquier señal fármaco toxicológico y se calificó la irritación en los i sitios de inyección, utilizando la guía de evaluación Drai^ze.

La administración intravenosa del Tratamiento A (Ketoprofeno: 5mg/0.1 mL) tuvo como resultado un eritema bien definido y se observó edema ligero en el periodo de observación de 24 horas. La administración intravenosa del Tratamiento B (Ketoprofeno: 15mg/0.3 mL) tuvo como resultado un eritema de ligero a moderado a severo y edema muy ligero en el periodo de observación de 24 horas. '' |Bajo las condiciones de este estudio, la administración intravenosa del Tratamiento A (Ketoprofeno: 5 mg/0.1 mL) y del Tratamiento B (Ketoprofeno: 15 mg/0.3 mL) produjeron irritación en las venas de las orejas de los conejjos. La irritación progresó con el tiempo y mostró el ¡ pote cial de una respuesta relacionada con la dosis.

Ejemplo 11 El propósito de este estudio fue evaluar el potencial de irritación aguda de antinflamatorios no esteroides no sali ados en comparación con sus sales respectivas de etilenediamina y piperazina cuando se administran de forma ¡ intravenosa a conejos, utilizando un modelo validado para la evaluación de irritación venosa y tromboflebitis y un dise'ño al azar. • Se utilizaron Conejos blancos de Nueva Zelanda criados con este fin (edad 8-24 semanas, peso 2.0 a 3.5 kilogramos.

Los animales se albergaron de manera individual con un ciclcj de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Todos los animales tenían acceso a la Dieta para conejos alta en i fibra Harían Teklad. Tenían agua de la llave disponible ad libitjum. Los animales del estudio se aclimataron a su albergue por un mínimo de 5 días antes de la administración del medicamento. Antes de la inyección, se cortó todo el i pelo ¡alrededor de los sitios de inyección y dichos sitios se limpiaron con alcohol 70% etanol o isopropilo. iLos artículos de prueba consistieron en ketoprofeno no saliríado, dexketoprofeno no salinado, piroxicamo no salinado, ketoprofeno-etilenediamina, dexketoprofeno- I etilenediamina, piroxicamo-etilenediamina, ketoprofeno-piperazina, y dexketoprofeno-piperazina . Se distribuyó a cada uno de ocho conejos de la siguiente manera: Númerfo de Animales Tratamiento Dosis Ketoprofeno - Etilenidiamina I 1.25 mL de 50 mg/mL ¡Se anestesiaron ocho conejos por grupo antes de la administración del artículo de la prueba con una combinación de quetamina y xilazina para reducir la posibilidad de trauma en el área de inyección. Se aplicó el ungüento Puralube Vet en cada ojo después de la adminiistración subcutánea de la anestesia. A todos los i conejos se les administró el artículo de prueba respectivo de manera intravenosa en una vena marginal de cada oreja, a I lo largo de un minuto. Los sitios intravenosos se marcaron con un marcador indeleble en el área de entrada de la aguja, aproximadamente al final de su progreso y a aproximadamente 1 cm. de ese punto, en el momento de la inyección y según fue necesario a lo largo del estudio. Las i observaciones clínicas se registraron a las 1, 4, y 24 horas. La irritación en los sitios de inyección se calificó a la¡ 1 y 24 horas, utilizando la guía de evaluación de Draize. Los sitios de inyección fueron sometidos a una evaluación histopatológica. Las diferencias de los tratamientos en cuanto a los niveles de eritema y edema después del tratamiento fueron comparadas para los antihflamatorios no esteroides no salinados y sus respectivas sales de etilenediamina y piperazina utilizando ! la prueba de la Firma de Rangos ilcoxon. i Los niveles de eritema y edema en los sitios de inyección para el ketoprofeno, dexketoprofeno y piroxicamo no salinados se compararon con sus respectivas sales de etilenediamina y piperazina (sal de etilenediamina sólo para el piroxicamo) .

Piroxicamo vs . Piroxicamo-Etilenediamina : 1 hora después de la infusión el piroxicamo-etilenediamina no era ! estadísticamente diferente del piroxicamo no salinado en los| niveles de eritema (p<0.38) y edema (p < 0.38). 24 horas después de la infusión, el piroxicamo-etilenediamina produjeron niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0001) y edema (p < 0.00006) que el piroxicamo no saljinado. Ketoprofeno vs . Ketoprofeno-Etilenediamina : 1 hora des¡pués de la infusión el ketoprofeno-etilenediamina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < ?0.0002) y edema (p < 0.0002) que el ketoprofeno no salinado. De manera similar, 24 horas después de la infusión, el ketoprofeno-etilenediamina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0002) y edemja (p < 0.0008) que el ketoprofeno no salinado.

| Ketoprofeno vs. Ketoprofeno-Piperazina: 1 hora después de la infusión, el ketoprofeno-piperazina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0002) y eder?a (p < 0.0003) que el ketoprofeno no salinado. De manera similar, 24 horas después de la infusión el ketpprofeno piperazina produjo niveles significativamente más ¡bajos de eritema (p < 0.0003) y edema (p < 0.0001) que el ketoprofeno no salinado. ¡ Dexketoprofeno vs. Dexketoprofeno-Etilenediamina: 1 hora después de la infusión, el dexketoprofeno-etilenediamina produjo niveles significativamente más bajos de 'eritema (p < 0.0001) y edema (p < 0.0003) que el dex¡ketoprofeno no salinado. De manera similar, 24 horas des¡pués de la infusión el dexketoprofeno-etilenediamina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0006) y edema (p < 0.021) que el dexketoprofeno no saljinado.

Dexketoprofeno vs . Dexketoprofeno-Piperazina : 1 hora después de la infusión el dexketoprofeno-piperazina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0019) y edema (p < 0.0019) que el dexketoprofeno no salinado. De manera similar, 24 horas después de la i I infusión el dexketoprofeno-piperazina produjo niveles significativamente más bajos de eritema (p < 0.0002) y edemja (p < 0.0024) que el dexketoprofeno no salinado. i Los niveles promedio de eritema y edema en el sitio de la. inyección para los antinflamatorios no esteroides no salinados y sus respectivas sales de piperazina y/o etilllenediamina 1 y 24 horas después de la infusión se presentan en la Tabla a continuación. i Niveles Promedio de Eritema y Edema en el Sitio de Inyección (Guía de Draize) Observaciones microscópicas de los sitios de inyección incluyendo congestión, edema, hemorragia, infiltrado celular inflamatorio, necrosis/pérdida de detalle celular (vaslcular y regional) , trombosis, necrosis/costras exudativas del epitelio y observaciones ocasionales incidentales de quiste de queratina, acantosis, fibrosis dérm'ica o infamación crónica dérmica. Se registró trombosis para agregados amorfos de material similar a la fibrina dentro de los lúmenes vasculares y variablemente adherente a las paredes vasculares. Estos agregados consistentemente carecían de organización. La necrosis/o costras exudativas en ila superficie del epitelio fueron por lo general registradas solamente cuando estaban próximas a la vena de la oreja y por lo tanto que fuera factible que fueran representativas del punto de entrada de la aguja a través i de la epidermis. Piroxicam contra Piroxicam Etilenodiamina: El pirfxicam etilenodiamina presentó una menor incidencia de filtraciones de células inflamatorias al final del trayecto de la aguja y a lcm del final del trayecto que el piroxicam salinizado, el cuál presentó una incidencia intermedia. I ! Ketoprofeno contra Ketoprofeno-Etilenodiamina : El ketoprofeno-etilenodiamina presentó una menor incidencia de I filtraciones de células inflamatorias al final del trayecto de la aguja y a lcm del final del trayecto que el ketoprofeno no salinizado, el cuál presentó una incidencia elevada. j De forma similar, el ketoprofeno-etilenodiamina presentó edemas y filtraciones de una intensidad media desde nula a insignificante en comparación con el ketroprofeno no salinizado, el cuál presentó una incidencia elevada.

¡ Ketoprofeno contra Ketoprofeno-Piperazina : El ketbprofeno-piperazina presentó una menor incidencia de I filtraciones de células inflamatorias al final del trayecto I de 'la aguja y a lcm del final del trayecto que el ketoprofeno no salinizado, el cuál presentó una incidencia elevada. De manera similar, el ketoprofeno-etilenodiamina presentó edemas y filtraciones de una intensidad media desde nula a insignificante en comparación con el ketrpprofeno no salinizado, el cuál presentó una incidencia elevada. I Dexfetoprofeno contra Dextoprofeno-Etilenodiamina: El i dextoprofeno-etilenodiamina presentó una menor incidencia de filtraciones de células inflamatorias al final del trayecto de la aguja y a lcm del final del trayecto que el dexketoprofeno no salinizado, el cuál i presentó una incidencia intermedia. El dextoprofeno-etil'enodiamina presentó edemas y filtraciones de una intejnsidad media desde nula a insignificante en comparación con 'el dexketroprofeno no salinizado, el cuál presentó una i inciidencia intermedia.

Dexfetoprofeno contra Dextoprofeno-Piperazina : El dext'oprofeno-piperazina presentó una menor incidencia de filtraciones de células inflamatorias al final del trayecto de ila aguja y a lcm del final del trayecto que el dexlletoprofeno no salinizado, el cuál presentó una I incidencia intermedia. De forma similar, el dextoprofeno-piperazina presentó edemas y filtraciones de una intensidad media desde nula a insignificante en comparación con el dexketroprofeno no salinizado, el cuál presentó una incidencia intermedia.

¡Bajo las condiciones de este estudio, los resultados de los edemas y eritemas en el lugar de aplicación de la inyección de ketoprofeno, dextoprofeno y piroxicam no salilnizados fueron más elevados que en el caso de las sales piperazinas y/o etilenodiaminas respectivamente. De manera similar, una consulta histopatológica reveló que la incidencia de las filtraciones de células inflamatorias y la intensidad de los edemas y filtraciones para el ketoprofeno, el dextoprofeno y el piroxicam no salinizados fueron más elevados que en el caso de las sales piperazinas y/o l etilenodiaminas respectivamente. i Ejemplo 12 Composición Farmacéutica con contenido de Ketoprofeno y Pip¡erazina 700ml de agua purificada son regulados a 5 pH con 0.1 N HCl por medio de osmosis inversa y se coloca al fuego a 35°C. Se ¡ añade la Piperazina mezclando. Se mezcla la solución por 5 minutos y se añaden lentamente 5g de ketoprofeno agitando vigorosamente. Se mezcla la solución a 35°C por 30 minutos. Se; toma una muestra, se deja enfriar y se mide su molalIidad. En caso de ser necesario,' se añade sorbitol ¡ mezclando lentamente (la cantidad se calcula para reducir la molalidad de la solución de un volumen total final de i lOOOj mL a 280-300 mOms/L) . Se retira del fuego y se I continúa mezclando hasta alcanzar la temperatura ambiente.

La regulación del volumen total final se consigue con agua y la solución se mezcla por 15 minutos. El pH se regula I posteriormente para conseguir un pH entre 6.5 y 8.5. De manera opcional, la solución se filtra primero utilizando un ¡filtro de 0.45 mieras desoxigenada con nitrógeno, o i desoxigenada y colada a través de una filtro-membrana de i 0.22 mieras en jeringas previamente esterilizadas en condiciones asépticas y bajo una atmósfera nitrogenada. Las jeringas son selladas con nitrógeno. La solución es de 50.0 ± 3.0 mg/mL ketoprofeno, siendo la sal piperazina obtenida por medio de HPLC.

Ejemplo 13 Composición Farmacéutica con contenido de Ketoprofeno Etilenodiamina 700ml de agua purificada son regulados a 5 pH con 0.1 N HCl por medio de osmosis inversa y se coloca al fuego a 35°C. Se añade la etilenodiamina mezclando. Se mezcla la solución por 5 minutos y se añaden lentamente 50g de ketoprofeno agitando vigorosamente. Se mezcla la solución a 35°C por 30 min tos. Se toma una muestra, se deja enfriar y se mide su molalidad. En caso de ser necesario, se añade sorbitol mezclando lentamente (la cantidad se calcula para reducir la molalidad de la solución de un volumen total final de 1000 mL a 280-300 mOms/L) . Se retira del fuego y se continúa mezclando hasta alcanzar la temperatura ambiente.

I I La regulación del volumen total final se consigue con agua y la solución se mezcla por 15 minutos. El pH se regula posteriormente para conseguir un pH entre 6.5 y 8.5. De manera opcional, la solución se filtra primero utilizando un filtro de 0.45 mieras desoxigenada con nitrógeno, o desoxigenada y colada a través de una filtro-membrana de 0.22 mieras en jeringas previamente esterilizadas en condiciones asépticas y bajo una atmósfera nitrogenada. Las jeringas son selladas con nitrógeno. La solución 50.0 ± 1.0 mg/mL ketoprofeno, siendo la sal piperazina obtenida por medio de HPLC.

Ejemplo 14 Composición Farmacéutica con contenido de Dexketoprofeno Etilenodiamina . 700ml de agua purificada son regulados a 5 pH con 0.1 N HCl por medio de osmosis inversa y se coloca al fuego a 35°C. Se añade la etilenodiamina mezclando. Se mezcla la solución por 5 minutos y se añaden lentamente 50g de ketoprofeno agitando vigorosamente. Se mezcla la solución a 35°C por 30 minutos. Se toma una muestra, se deja enfriar y se mide su I I molajlidad. En caso de ser necesario, se añade sorbitol I mezclando lentamente (la cantidad se calcula para reducir la molalidad de la solución de un volumen total final de 1000 mL a 280-300 mOms/L) . Se retira del fuego y se continúa mezclando hasta alcanzar la temperatura ambiente.

La regulación del volumen total final se consigue con agua y lá solución se mezcla por 15 minutos. El pH se regula posteriormente para conseguir un pH entre 6.5 y 8.5. De i manera opcional, la solución se filtra primero utilizando un filtro de 0.45 mieras desoxigenada con nitrógeno, o desoxigenada y colada a través de una filtro-membrana de 0.22 mieras en jeringas previamente esterilizadas en condiciones asépticas y bajo una atmósfera nitrogenada. Las jeringas son selladas con nitrógeno. La solución contiene 25. Q ± 0.6 mg/mL ketoprofeno, siendo la sal piperazina obtenida por medio de HPLC.

Ejemplo 15 I Composición Farmacéutica con contenido de Piroxicam Etilenodiamina . i lOOOml de agua purificada son regulados a 5 pH con 0.1 N ! HCl Ipor medio de osmosis inversa y se coloca al fuego a i 35°C. Una porción de 700ml del agua acidificada se coloca al ¡fuego a 35 °C y se añaden 0.93g de etilenodiamina I mezclando. Se mezcla la solución por 5 minutos y se añaden lentamente lOg de piroxicam agitando vigorosamente. Se mezcla la solución a 35°C por 30 minutos. Se retira del fuego y se continúa mezclando hasta alcanzar la temperatura ambiente. El volumen se regula a lOOOml con el residuo del agua acidificada y se mezcla la solución por 15 minutos. El I pH jse regula posteriormente para conseguir un pH final entie 6.5 y 8.5. De manera opcional, la solución se filtra pri?iero utilizando un filtro de 0.45 mieras desoxigenada con ' nitrógeno, o desoxigenada y colada a través de una filtro-membrana de 0.22 mieras en jeringas previamente esterilizadas en condiciones asépticas y bajo una atmósfera nitrogenada. El contenido neto de la ampolleta es de 2mL.

Las ¡ampolletas son selladas bajo nitrógeno. La solución contiene lO.Omg ± 0.5 mg/mL de piroxicam, siendo la i etilénodiamina determinada por medio de un preciso y específico método de HPLC. Las ampolletas almacenadas por I 12 semanas a 5°C, 25°C/60% RH, 30°C/60% RH, 40°C/75% RH no I muestran señales visibles de cristalización ni una variación significativa en el pH y la molaridad, conteniendo 100% ± 5% de piroxicam original y siendo I I determinado mediante la estabilidad que indica el HLPC.

Ejemplo 16 Composición Farmacéutica con contenido de Piroxicam Etilenodiamina .

Materiales: 1) Agua para inyección (API), USP, Q.S. a I lOOOmL; 2) 10.93 gramos de sal piroxicam-etilenodiamina; 3) i gas ' Nitrógeno, NF. La preparación es en su totalidad fabricada, protegida de la luz y cubierta bajo nitrógeno, el cuál es bullido en 800mL de aliquot de API durante 20 minutos. El piroxicam etilenodiamina es añadido lentamente, mezclando vigorosamente por 40 minutos a 35°C. Se retira del ' fuego y se continúa mezclando hasta alcanzar temperatura ambiente. El volumen se regula a lOOOmL i mediante el residuo del API y mezclado por 15 minutos. El pH sé regula posteriormente para conseguir un pH entre 7.0 y 7.5 utilizando una fuente presurizada de gas nitrógeno, y se procede a filtrar la solución por medio de un cartucho de :0.22pm y almacenado en un recipiente graduado y apropiado para proteger de la exposición a rayos ultravioleta. La solución se almacena en una ampolleta de 2mL l Tipo I, con flujo de gas pre-nitrógeno y post- i nitrógeno. Las ampolletas son sujetas a una esterilización final al fuego. La solución contiene lO.Omg ± 0.5 mg/mL de pi .rLoxicam, etilenodiamina y se determina por medio de un s preciso y específico método de HLPC. Las ampolletas almacenadas por 12 semanas a 5°C, 25°C/60% RH, 30°C/60% RH, 40°G/75% RH no muestran señales visibles de cristalización ni µna variación significativa en el pH y la molaridad, conteniendo 100% ± 5% de piroxicam original y siendo determinado mediante la estabilidad que indica el HLPC.

Ejemplo 17 Composición Farmacéutica con contenido de Ketoprofeno i Etiilenodiamina Materiales: 1) Agua para inyección (API), USP, Q.S. a lOOOmL; 2) 56.01 gramos de sal de etilenodiamina; 3) gas Nitrógeno, NF. La preparación es en su totalidad fabricada, protegida de la luz y cubierta bajo nitrógeno, el cuál es i bullido en 800mL de aliquot de API durante 30 minutos.

El 'ketoprofeno etilenodiamina es añadido lentamente, mezclando vigorosamente por 30 minutos. El volumen se regula a lOOOmL mediante el residuo del API y mezclado por 20 minutos. El pH se regula posteriormente para conseguir un pH entre 7.5 y 9.0. Utilizando una fuente presurizada de gas nitrógeno, se procede a filtrar la solución por i medio de un cartucho de 0.22pm y se almacena en un recipiente con graduación apropiado que lo proteja de la exposición a rayos ultravioleta. La solución se almacena en una ( ampolleta de 2mL Tipo I, con flujo de gas pre-nitrógeno y post-nitrógeno . Las ampolletas son sujetas a una esterilización final al fuego. La solución contiene 50.0+2.5 mg/mL de ketoprofeno etilenodiamina y se determina pori medio de un sensible y específico método de HLPC. Las ampolletas almacenadas por 12 semanas a 5°C, 25°C/60% RH, I 30°C/60% RH, 40°C/75% RH no muestran señales visibles de cristalización ni una variación significativa en el pH y la molaridad, conteniendo 100% ± 5% de ketoprofeno original, siendo determinado mediante la estabilidad que indica el HLPC! I Ejemplo 18 ¡ Composición Farmacéutica con contenido de Tenoxicam y Etilenodiamina .

Materiales: 1) Agua para inyección (API), USP, Q.S. a lOOOmL; 2) 20.00 gramos de tenoxicam,; 3) 1.82 gramos de etiljenodiamina, 4) gas Nitrógeno, NF. La preparación es en su totalidad fabricada, protegida de la luz y cubierta bajo nitrógeno, el cuál es bullido en 800mL de aliquot de API durante 30 minutos. La etilenodiamina es añadida a la API mezdlando y se mezcla continuamente durante 30 minutos a 30°C. Se retira del fuego y se continúa mezclando hasta alcanzar temperatura ambiente. El volumen se regula a lOOOmL mediante el residuo del API y es mezclado por 30 minutos. El pH se regula posteriormente para conseguir un pH 'total final entre 7.0 y 7.5. Utilizando una fuente preáurizada de gas nitrógeno, se procede a filtrar la solución por medio de un cartucho de 0.22pm y se almacena en ün recipiente con graduación apropiado que lo proteja de la xPosicibn a rayos ultravioleta. La solución se almacena en dna ampolleta de 2mL Tipo I, con flujo de gas pre-nitrógeno y post-nitrógeno. Las ampolletas son sujetas a i una ¡esterilización final al fuego. La solución contiene 20.0mg ± 1.0 mg/mL de tenoxicam etilenodiamina y se determina por medio de un sensible y específico método de HLPCJ. Las ampolletas almacenadas por 12 semanas a 5°C, 25°C/60% RH, 30°C/60% RH, 40°C/75% RH no muestran señales visibles de cristalización ni una variación significativa en el pH y la molaridad, conteniendo 100% ± 5% de tenoxicam origjinal y siendo determinado mediante la estabilidad que indica el HLPC. Definiciones "Medicamento", "agente farmacológico", "agente i farmacéutico", "agente activo" y "agente" son términos utilizados de manera intercambiable, pretendiendo de este modb que su interpretación sea más amplia al referirse a cualquier sustancia activa de carácter terapéutico, y las cua es son aplicadas a un organismo vivo para causar, generalmente, un efecto benéfico. Estos incluyen agentes terapéuticos en sus áreas de tratamiento más importantes; como también proteínas, péptidos, oligonucleótidos, y ¡ carbohidratos; así como iones inorgánicos tales que inclµyen iones de calcio, lantano, potasio, magnesio, I fosfato y cloro.

"Excipiente o contenedor farmacéutica y terapéuticamente apropiado" se refiere a una sustancia que no interfiere con I la actividad biológica o con la efectividad de los agentes I activos y la cuál no es tóxica para los huéspedes a los que I les es administrada, incluyendo personas y animales. Los excipientes o contenedores farmacéutica y terapéuticamente apropiados son bien conocidos en este medio. I El término "complejo" aquí utilizado se refiere a cualquier combinación física de dos o más compuestos químicos independientes. Un complejo, aunque no limitado por estos ingredientes, incluye una sal, una mezcla física, un chelado y similares. Por ejemplo, un complejo aquí referido con j contenido de ketoprofeno y piperazina incluye, aunque sin | limitarse a ello: una sal que contiene ketoprofeno y piperazina; una mezcla física que contiene ketoprofeno y piperazina; un sólido que contiene ketoprofeno y pipérazina, siendo la piperazina y el ketoprofeno asociados i por medio de ligadura de hidrógeno; un sólido que contiene ketoprofeno y piperazina, siendo la piperazina y el ketoprofeno asociados por medio de ligadura hidrofóbica; un sólido que contiene ketoprofeno y piperazina, siendo la piperazina y el ketoprofeno asociados por medio de ligadura iónica, un sólido que contiene ketoprofeno y piperazina, siendo la piperazina y el ketoprofeno asociados i por medio de una ligadura iónica, de hidrógeno y/o hidrpfóbica; y un co-cristal que contiene ketoprofeno y piperazina. El complejo puede ser elaborado mediante varios tipos de constitución molecular que incluyen ligadura de hidrógeno, pi-apilamiento, amalgamiento del huésped-agente i externo e interacciones de Van-Der- aals . ! El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refijere a la cantidad de una agente activo que resulta sufipiente para inducir un resultado biológico deseado. Ese resultado puede estribar en el alivio de los síntomas anóm'alos o causales de una enfermedad, o cualquier otra alienación del sistema biológico. La frase "terapéuticamente efectivo" pretende cualificar la cantidad de cada agente cuyo objetivo es aliviar la severidad de la enfermedad y la frecuencia con que ¡el agente incide particularmente en el tratamiento; al tiempo que se evitan los efectos secundarios adversos que están típicamente asociados a tratamientos alternos. El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto acorde a la patente que se requiere para j prevenir, curar o al menos contrarrestar de manera parcial un síntoma local doloroso o incómodo para el sujeto a tratamiento. El sujeto puede ser cualquier animal mamífero, preferiblemente humano. La cantidad efectiva para I lograr un efecto sustancial en el tratamiento local dependerá por supuesto de la gravedad de la enfermedad que i causa la condición de dolor, así como el estado general y el peso del sujeto. Usualmente, los modelos animales que son descritos en el contexto y ejemplos que aquí se ¡ mencionan, pueden ser utilizados para determinar las dosis adecuadas a aplicarse. Además, deben tomarse en cuenta varias condiciones generales al determinar la "cantidad i terapéuticamente efectiva". Estas condiciones son bien conobidas por los expertos en el medio y asimismo descritas, por poner un ejemplo, en: Gilman et al., eds., Goodman And Gilman 's Bases Farmacológicas para Tratamientos Médicos, Décima ed., McGraw Hill (2001); Remihgton: Ciencia y Práctica Farmacéutica, 21 edición, Lipp¡incott Williams & Wiikins (2005); y de Martindale: Completa Referencia de Medicamentos, Edición 34 , Pharmaceutical Press (2004) los cuáles han sido consultados y por ende incorporados como referencia. El término "parenteral" o "administración parenteral" aquí mencionado comprende la aplicación de un compuesto por vías ¡ alternas al tracto gastrointestinal tales como a través de la piel del sujeto; incluye la aplicación intr^dérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrá-medular, intra-articular, intrasinovial, intraespinal, epidural, ocular, intratecal e intracardiaca.

El término "parenteral" o "administración parenteral" aquí i mencionado incluye también la filtración o aplicación i tópica a la zona quirúrgica o herida abierta. Cualquier dispositivo o sistema de aplicación útil para la inyección parenteral o para la infusión de medicamentos pueden ser utilizados para efectos de su administración. Para efectos del tratamiento, el término "sujeto" incluye a cualquier sujeto animal que presente un cuadro de cualquiera de los síntomas conocidos. El sujeto puede ser cualquier animal mamífero, preferiblemente humano. El sujeto puede por supuesto incluir a cualquier animal no humano y de ser así, preferiblemente: caballos, ganado en ¡ general, o animales domésticos como perros, gatos y I simiiares . i La patente contempla todo tipo de síntomas. El término i "síntoma" referido también como "analgesia" comprende dolor i agudp, subagudo, crónico, cancerígeno, punzante, neuropático, nosocéptico, visceral, idiopático, inflamatorio y no inflamatorio. Los ejemplos ilimitados de dolor agudo incluyen dolores previos y posteriores a la cirugía, dolor de cabeza, dolor agudo en la espalda baja, i fracturas, esquinces y contusiones, dolor en ligamentos, cistitis, dolor postraumático, quemaduras, heridas causadas por ,1a instrumentación y cólicos renales. Los ejemplos I I ilimitados de dolor crónico incluyen la osteoartritis, dolores cancerígenos, fibromialgia, dolor en espalda baja, dolor idiopático, artritis reumatoide, bursitis, dolor I miofacial y similares. Los ejemplos ilimitados de dolor I neurppático incluyen neuralgia posherpética, neuralgia trigeminal, neuropatía diabética dolorosa, neuropatías i dolorosas asociadas al VIH, polineuropatías, dolor fantasma I en las extremidades, dolor por lesión en la espina dorsal, dolores post infarto, dolores nucleares y sus similares. El término "dosis equianalgésicas" aquí mencionado es también referido como "equivalencia analgésica" y utilizado por los practicantes del medio para referirse en forma aproximada a las dosis comparadas de analgésicos que son requeridas para proporcionar una magnitud analgésica similar. Son estándares establecidos que permiten a los practicantes del medio convertir la dosis de un analgésico administrado por cualquier vía de aplicación, a una dosis equivalente de otro analgésico de igual manera administrado por ¡cualquiera de estas vías. Estas tablas de conversión de analgésicos proporcionan las "dosis equianalgésicas" o la I "equivalencia analgésica".

¡ Principios del Uso de Analgésicos para el Tratamiento del dolor Agudo y el dolor de Cáncer, Cuarta Edición, 5th ed, American, Pain Society (2003); Gutstein 11B y Akil H. Analgésicos Opiáceos. En: Bases Farmacológicas del Tratamiento Médico de Goodman y Gilman, Décima Edición. Hardman JG & Limbird LE (Eds), p 569-619, McGraw-Hill; New York, NY) ; Roberts LJ y Morrow JD. Analgesicos-Antipiréticos y Agentes Antinflamatorios Empleados en el Tratamiento de la Gota. En: Bases Farmacológicas del Tratamiento Médico de Goodman y Gilman, Décima Edición. Hardfan JG & Limbird LE (Eds), p 687-731, McGraw-Hill, New York, NY) . La disponibilidad tablas de analgésicos equivalentes le permiten a los practicantes del medio alternar de un analgésico administrado a un paciente en un momeijito dado, a otro, evitando el periodo de titración protractado del nuevo analgésico. ¡Habiendo descrito la patente en su totalidad, debe ser de su comprensión para aquellos practicantes de conocimientos ordinarios en el medio que la misma puede ser aplicada en un amplio rango de condiciones equivalentes, fórm las y parámetros sin afectar el alcance de la patente o cualquier uso dado en consecuencia. Todas las patentes y publicaciones aquí citadas están incorporadas al texto como referencia de consulta en su totalidad.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : Un medicamento (un producto) que comprende un complejo que contiene a) un compuesto analgésico seleccionado de un grupo que consiste en ketoprofen, dexketoprofen, piroxicam, I tenoxicam y derivados de estos, y b) un compuesto selepcionado de piperazina, etilendiamina y derivados de esto¡s. Queda aclarado que cuando dicho compuesto sólo contiene piroxicam o tenoxicam, dicho compuesto es etilpndiamina, y que cuando el compuesto contiene, unidamente, etilendiamina y piroixicam, la proporción molar de piroxicam a etilendiamina es mayor a 1:1. De ¡acuerdo con lo establecido por la reivindicación primera, la proporción de dicho compuesto analgésico con I respecto al compuesto seleccionado de piperazina, etilendiamina y derivados de estos es del0:l a 1:10. De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones primera y segunda, dicho complejo tiene una solubilidad acuosa mayor a lOmg/mL mayor a lOOmg/mL, mayor a 200mg/mL, o mayor a 300mg/mL. En este medicamento, de acuerdo con lo establecido por las I reivindicaciones primera, segunda y tercera, en donde el compuesto analgésico es ketoprofen o dexketoprofen, dicho compuesto es etilendiamina. La composición, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones primera, segunda, tercera y cuarta, en donde dicho compuesto analgésico es ketoprofen, dicho compuesto es etilendiamina, y la proporción de ketoprofen o dexk'etoprofen a etilendiamma es de 1:3 a 3:1. La composición, de acuerdo con lo establecido por las I reivindicaciones primera y segunda, en donde dicho I compuesto analgésico es piroxicam, dicho compuesto es etilendiamina, y la proporción de piroxicam a etilendiamina es de 1:0.999 a 3:1. La pomposición, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones primera y tercera, en donde dicho compuesto analgésico es tenoxicam, dicho compuesto es etilendiamina, y la proporción de tenoxicam a etilendiamina es de 1:3 a 3:1. 8. La domposición, de acuerdo con lo establecido por las i reivindicaciones (desde la primera hasta la séptima) , I contiene además un portador aceptado por los estándares ¡ farmacéuticos . 9. De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la primera hasta la octava) , la composición está dispuesta en una presentación apropiada para que los padres puedan administrarla. i 10. ¡ De acuerdo con lo establecido por la reivindicación i novpna, el volumen de la inyección de una dosis terapéutica no excede los 5ml, 3mL, 2 mL, lmL, o 0.5mL. 11. De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la primera hasta la décima) , dicha composición se encuentra totalmente libre de los siguientes elementos: sur-jactante, alcohol de benzoilo, glicol de polietileno, N- i met^lglucamina o derivados de estos, arginina (un aminoácido semi-esencial) o derivados de ésta, un adyuvante, ácido cítrico o derivados de éste, Glicina o un I derivado de ésta, glicerol o derivado de éste, y un I compuesto de alquilamonio. i De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones I (la primera y desde la novena hasta la décimo primera) , dicho compuesto analgésico es ketoprofen o dexketoprofen y I dichb compuesto es piperazina. De acuerdo con lo establecido por la reivindicación décimo segunda, el complejo tiene una solubilidad acuosa mayor a 360mg/mL, y la proporción del ketoprofen o dexkjetoprofen con respecto al piperazina es de 1 a 2. . ¡ De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la primera hasta la décimo segunda) , el producto I cuenta, además, con un portador acuoso y uno o varios contenedores aceptados por los estándares farmacéuticos. . ' De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la primera hasta la décimo cuarta) , el producto también cuenta con un portador estéril y acuoso, en donde i el Compuesto analgésico es almacenado en un contenedor de vidrio. . De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la primera hasta la décimo cuarta) , la sustancia analgésica se encuentra contenida en una jeringa sellada, un frasco o una ampolleta que contiene una solución estéril acuosa, I De acuerdo con lo establecido por la reivindicación primera, dicho compuesto analgésico es tenoxicam y dicho compuesto es etilendiamina. 'De acuerdo con lo establecido por la reivindicación primera, el producto contiene: agua estéril y, I opcidnalmente, (a) uno o varios contenedores aceptados por los j estándares farmacéuticos, y/o (b) preservativos aceptados por los estándares farmacéuticos. En donde el PH es de alrededor de 6.5 a 8.5, la proporción de ketoprofen, i dexketoprofen o tenoxicam a etilendiamina y piperazina es I alrededor de 3:1 a 1:3 y la proporción de piroxicam a etilendiamina es mayor a 1:1, y la concentración de dicho compuesto analgésico es alrededor de O.lmg/mL a lOOmg/mL, preferentemente alrededor de 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 60, 0 7$mg/mL. . ; La preparación de un complejo, que de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones anteriores (desde la pri?iera hasta la décimo séptima) , comprende la mezcla, la I reacción, la combinación de ketoprofen, dexketoprofen, piroxicam, tenoxicam y derivados de estos, con piperazina o I etilendiamina . Un proceso in si tu para preparar una composición analgésica que comprende la adicción de uno o varios de los compuestos analgésicos que han sido seleccionados de un grupo constituido por las siguientes substancias: I ketoprofen, dexketoprofen, peroxicam y tenoxicam y sus derivados que resultan en excesos racémicos y enantioméricos o formaciones enantioméricas que derivan en i una I solución acuosa que comprende a un compuesto seleccionado de un grupo constituido por etilendiamina, pipérazina y sus derivados, y la mezcla de esto hasta que un complejo se conforme en una solución. Queda aclarado que cuando dicho compuesto analgésico es sólo tenoxicam o piróxicam, dicho compuesto es etilendiamina y cuando el complejo contiene, únicamente, etilendiamina y peroxicam, la proporción molar de piroxicam a etilendiamina es mayor a 1:1. . : En la jeringa sellada, frasco o ampolleta, de acuerdo con' lo establecido por la reivindicación décimo quinta, dicha solución acuosa comprende, además, uno o varios excipientes aceptables, según los estándares farmacéuticos, y, de manera opcional, contiene uno o varios contenedores i aceptados por los estándares farmacéuticos, y el PH de dicha solución es de 6.5 a 8.5 I 22. El equipo previsto para su uso en el tratamiento y prevención del dolor agudo, contiene: (i) una dosis con una composición farmacéutica, de acuerdo con lo establecido por las .reivindicaciones (desde la primera hasta la vigésimo segunda) , en una ampolleta, un frasco, una jeringa previamente llenada, o un auto inyector, (ii) un contenedor para la dosis; y (iii), opcionalmente, toallitas con alcphol . 23. El uso de un compuesto analgésico seleccionado de un grupo que consiste en ketoprofen, dexketoprofen, piroxicam, tenoxicam y derivados de estos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor, inflamación, y/o fiebre en un sujeto que es candidato a dicho tratamiento, en donde el compuesto analgésico es administrado por los padres en una composición farmacéutica que' contiene dicho compuesto analgésico y un compuesto seleccionado de piperazina, etilendiamina y derivados de estos, queda previsto que cuando dicho compuesto analgésico sólo es tenoxicam, dicho compuesto es etilendiamina, y también queda previsto que cuando el complejo contiene etilendiamina y piroxicam, únicamente, la proporción molar i de piroxicam a etilendiamina es mayor a 1:1. 24. De acuerdo con lo establecido por la reivindicación vigésimo tercera, el uso incrementa la tolerancia local, la tolerancia intravenosa, reduce la irritación local, y la irritación en el espacio en el cual se inyecta, y/o proporciona una reducción en la flebitis, lo cual es comparado a la administración de dicho compuesto analgésico sin piperazina o etilendiamina. I 25. De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo cuarta) , la composición farmacéutica es administrada de manera intravenosa, intramuscular, intratecal, epidural, ocular, o de manera subcutánea. 26. El uso, de acuerdo con lo establecido por las i reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo quinta) , en donde dicho compuesto analgésico es ketoprofen o dexketoprofen y dicho compuesto es etiléndiamina . |El uso, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo quinta) , en donde dicho compuesto analgésico es tenoxicam y dicho compuesto es etilendiamina. 'El uso, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo séptima) , es pertinente en casos de dolor agudo por procesos postoperatorios, dolor agudo por post¡raumatismo, cólico renal agudo, migraña aguda, dolor agudo por quemaduras, dolor agudo en la curación de i quemaduras . i El uso, de acuerdo con lo establecido por las reiyindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo séptima) , es pertinente en casos de fiebre postoperatoria . El uso, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo séptima) , es pertinente en pacientes que sufren de dolfres intensos debido al cáncer. ¡El uso, de acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la vigésimo séptima) , es pertinente en casos de dolor avanzado . De acuerdo con lo establecido por las reivindicaciones (desde la vigésimo tercera hasta la trigésimo primera) , la administración del compuesto analgésico reduce, alrededor de un 10%, la irritación local, la irritación venosa, el dolor localizado por la aplicación de la inyección y/o la flebiitis. . ¡Se emplea un compuesto analgésico seleccionado de un grupo que consiste en ketoprofen, dexketoprofen, piroxicam, tenoxicam y los derivados de estos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del ductus arteriosus evidente o la hemorragia intraverticular en un infante con la necesidad de dicho tratamiento. Este compuesto analgésico es administrado a dicho infante en una composición farmacéutica que contiene un compuesto i analgésico y un compuesto seleccionado de piperazina, i etilendiamina y derivados de estos. Queda aclarado que i cuando dicho compuesto analgésico es sólo tenoxicam, dicho compuesto es etilendiamina y cuando el complejo contiene, únicamente, etilendiamina y piroxicam, la proporción molar de piroxicam a etilendiamina es mayor a 1:1. EXTRACTO ' El presente invento proporciona un método para tratar o pr venir el dolor, la inflamación o fiebre, consistente en la administración a un individuo que se encuentre en la I necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad I terapéuticamente eficaz de uno o más de los NSAIDs seleccionados, en forma racemica, en exceso de enantioméricos, o formas enantioméricas, en combinación con etilénediamina y/o piperacina.