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ES2984268T3 - Formulaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de la COX-2 y usos de las mismas - Google Patents

Formulaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de la COX-2 y usos de las mismas Download PDF

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ES2984268T3
ES2984268T3 ES18843332T ES18843332T ES2984268T3 ES 2984268 T3 ES2984268 T3 ES 2984268T3 ES 18843332 T ES18843332 T ES 18843332T ES 18843332 T ES18843332 T ES 18843332T ES 2984268 T3 ES2984268 T3 ES 2984268T3
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cox
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Douglas Hepler
Gail Dempsey
Roland Johnson
Michael Kelly
Michael Daniel
Neil Paulsen
Bert Clayton
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Original Assignee
Dechra Veterinary Products LLC
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Abstract

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (coxib) y, opcionalmente, buprenorfina. En particular, se describen composiciones que contienen un coxib formuladas para administración oral, tópica o subcutánea para tratar el dolor o la inflamación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de la COX-2 y usos de las mismasANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a formulaciones terapéuticas y más específicamente a formulaciones que incluyen un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (coxib) y opcionalmente buprenorfina.
INFORMACIÓN GENERAL
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben las enzimas COX-1 y COX-2 y se han utilizado habitualmente en medicina veterinaria para el tratamiento de la inflamación y el dolor (COX es la abreviatura comúnmente aceptada de ciclooxigenasa, la enzima que produce prostaglandinas a partir del ácido araquidónico). Aunque la especificidad de la isoforma de la COX que inhibe un AINE determinado varía en función de los detalles del ensayo concreto empleado y de su estructura química, como clase todos los AINE inhiben tanto la enzima COX-1 como la COX-2. Entre los numerosos quimiotipos de AINE, los derivados del ácido propiónico son los más comunes.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) desarrollados en la década de 2000 suplantaron a los AINE tradicionales en algunos entornos en virtud de su eficacia comparable con una seguridad gastrointestinal mejorada. Existen varios inhibidores de la COX-2 para el tratamiento del dolor y la inflamación en animales de compañía. Sin embargo, es especialmente deseable disponer de una formulación de coxib que pueda suministrarse de forma segura con resultados duraderos. El documento US 2014/0296191 proporciona composiciones de activos farmacéuticos que contienen éter monoetílico de dietilenglicol u otros derivados alquílicos. El documento WO 99/44640 proporciona una combinación de un antagonista selectivo de NDMA NR2B y un inhibidor de COX-2. El documento WO 2004/014367 proporciona inmunización amiloide e inhibidores de la COX-2 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO2004/060366 proporciona un procedimiento para el tratamiento, la prevención o la inhibición de un trastorno del SNC y/o del dolor y la inflamación utilizando una combinación de duloxetina, venlafaxina o atomoxetina y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y composiciones del mismo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los aspectos de la invención cuya protección se solicita se definen en el juego de reivindicaciones adjunto. La descripción puede contener información técnica adicional que, aunque no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona para situar la invención en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. La presente invención se basa en el descubrimiento seminal de composiciones que contienen un coxib y opcionalmente buprenorfina para proporcionar un tratamiento prolongado del dolor y los trastornos inflamatorios en mamíferos.
Como tales, se proporcionan en el presente documento composiciones según la reivindicación 1, que contienen un coxib y opcionalmente
buprenorfina.
En un aspecto, la composición se formula como un inyectable que incluye:
(a) al menos aproximadamente 0,5% en p/p y hasta 50% en p/p (y todas las concentraciones intermedias) del coxib; y
(b) el disolvente, en el que la composición está formulada para administración subcutánea.
En algunas realizaciones, la composición inyectable incluye:
(c) un disolvente que incluye opcionalmente al menos un 0,1% y hasta aproximadamente un 85% de uno o más excipientes(por ejemplo,polietilenglicol, "PEG" y/o propilenglicol);
(d) opcionalmente, hasta un 25% en p/p de al menos un excipiente opcional conservante, potenciador de la penetración y/o reductor de la viscosidad; y
(e) opcionalmente, hasta un 10% en peso de al menos un antioxidante.
La presente divulgación describe además, pero no reivindica, una forma de dosificación tópica que incluye: (a) al menos un 0,5% en p/p y hasta un 50% en p/p (y todas las concentraciones intermedias) de un coxib; y
(b) un disolvente, en el que la composición está formulada para administración tópica.
Dicha composición tópica puede incluir:
(c) un disolvente que incluye opcionalmente al menos un 1,0% y hasta aproximadamente un 99,5% de uno o más excipientes (por ejemplo, propilenglicol);
(d) opcionalmente, hasta un 75% en p/p de al menos un potenciador de la penetración (por ejemplo, carbonato de propileno y/o n-metilpirrolidona);
(e) opcionalmente, hasta un 25% en p/p de al menos un disolvente opcional y/o potenciador de la penetración (por ejemplo, etanol y/o n-metilpirrolidona); y
(f) opcionalmente, hasta un 10% en peso de al menos un antioxidante.
La presente divulgación describe además, pero no reivindica, una forma de dosificación oral que incluye:
(a) al menos un 0,5% en p/p y hasta un 90% en p/p (y todas las concentraciones intermedias) de un coxib; (b) opcionalmente, hasta aproximadamente un 99,5% de un portador farmacéutico adecuado (por ejemplo, lactosa monohidrato y/o celulosa microcristalina); y
(c) opcionalmente, aromatizante(s), aglutinante(s), desintegrante(s), lubricante(s) y/o deslizante(s). Las formulaciones inyectables de la invención incluyen mavacoxib , o PAH-100 como se muestra en la Fórmula (I) o Fórmula (II):
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen el coxib y opcionalmente buprenorfina
y/o uno o más AINE.
También se proporcionan en el presente documento composiciones para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno(por ejemplo,dolor o un trastorno inflamatorio) en un sujeto mediante la administración de una formulación de la invención
Sorprendentemente, una cantidad clínicamente eficaz del coxib cuando se proporciona en una formulación de la invención está presente en el torrente sanguíneo del sujeto durante al menos 96, 120, 144 o 168 horas después de la administración. En diversas realizaciones, la buprenorfina se administra junto con el coxib, ya sea en una formulación única o en una formulación separada que se coadministra junto con el coxib. En una realización particularmente preferida, una formulación de la invención se administra a un animal de compañía, como un gato o un perro.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un gráfico que muestra las curvas farmacocinéticas (FC) de formulaciones orales, inyectables subcutáneas y tópicas de la divulgación administradas a un mamífero a través de sus respectivas vías de administración.
La figura 2 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de formulaciones de la divulgación administradas a sujetos.
La figura 3 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de las formulaciones de la divulgación administradas a sujetos.
La figura 4 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de formulaciones de la divulgación administradas a sujetos.
La figura 5 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de las formulaciones de la divulgación administradas a sujetos.
La figura 6 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de formulaciones de la divulgación administradas a sujetos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se aplicarán los siguientes términos, definiciones y abreviaturas. Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional en las artes química y biológica.
Tal como se utiliza aquí, un "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal mamífero humano o no humano. Los animales no humanos incluyen cualquier animal mamífero no humano. Dichos animales no humanos pueden incluir, entre otros, roedores, primates no humanos (por ejemplo, monos y simios), ungulados, ovinos, bovinos, rumiantes, lagomorfos, porcinos, caprinos, equinos, caninos, felinos, murinos y similares. En ciertas realizaciones de la invención, los animales son mamíferos. En el contexto de la divulgación, el término "sujeto" se refiere generalmente a un individuo que recibirá o que ha recibido el tratamiento descrito a continuación(por ejemplo,la administración de una composición de la divulgación, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto o composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un paciente o tejido que busca el investigador, veterinario, médico u otro clínico.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto deben entenderse en el sentido de proporcionar un compuesto de la divulgación o composición farmacéutica al sujeto que necesita tratamiento.
La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un coxib en una cantidad eficaz para tratar un trastorno, como dolor o inflamación, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza aquí, el término "coxib" se refiere a un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) o "inhibidor de la COX-2", según la reivindicación 1.
En algunas realizaciones, el coxib es mavacoxib, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la clase coxib (Código ATCvet QM01AH92). Mavacoxib - 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida se utiliza en el tratamiento del dolor crónico y la inflamación asociada a la osteoartritis en caninos. Es un inhibidor específico de la forma inducible de la ciclooxigenasa.
En algunas realizaciones, el coxib es un "coxib cromeno" y se denomina PAH-100 en el presente documento. El coxib PAH-100 pertenece a una clase estructural de inhibidores selectivos de la COX-2. Como se utiliza aquí, PAH-100 se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los isómeros particulares o sales farmacéuticamente aceptables de PAH-100 para uso en composiciones de la divulgación incluyen Tris(hidroximetil)aminometano (±)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, ácido (±)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, Tris(hidroximetil)aminometano (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, ácido (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, Tris(hidroximetil)aminometano (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, y ácido (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico.
En algunas realizaciones, PAH-100 puede ser una mezcla racémica, por ejemplo una mezcla de (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato de Tris(hidroximetil)aminometano y (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato de Tris(hidroximetil)aminometano, o una mezcla de ácido (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico y ácido (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico.
Una característica estructural clave del PAH-100 es la presencia de una fracción de benzopirano (también conocida como cromeno) con la siguiente estructura:
Los coxibs de cromeno son inhibidores selectivos de la COX-2 basados en este sistema de anillo químico central tan singular. A diferencia de los AINE y otros inhibidores de la COX-2, el PAH-100 no posee una fracción de ácido propiónico ni un grupo sulfona o sulfonamida. La presencia de un ácido carboxílico dota a la PAH-100 de un inesperado y ventajoso grado de solubilidad acuosa que permite una rápida absorción oral. Además, el PAH-100 tiene una duración de acciónin vivorelativamente larga, lo que permite una dosificación más cómoda. Los inventores también han descubierto que el mavacoxib, si bien tiene una reivindicación estructural diferente a la del PAH-100, presenta características farmacocinéticas comparables a las del PAH-100. Como tales, ambos compuestos son excepcionalmente adecuados para su uso en las composiciones de la invención.
Las composiciones de la divulgación pueden contener agentes terapéuticos además de un coxib y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) según técnicas como las bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica.
Los excipientes adicionales que se contemplan para su uso en la práctica de la divulgación son los disponibles para aquellos con conocimientos ordinarios en la materia, por ejemplo, los que se encuentran en la United States Pharmacopeia Vol. XXII y National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989), así como sus actualizaciones, como United States Pharmacopeia Vol. XLy National Formulary Vol. XXXV, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. Además, se incluyen en la divulgación polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos, siendo los hidratos particularmente preferidos. Cabe señalar que, si bien las moléculas de hidrato aportarán agua a la composición farmacéutica, es preferible que no se incluya ninguna otra fuente de agua.
Además, aunque los coxibs pueden estar en su forma hidratada, puede no añadirse agua a la composición durante o después de la mezcla. Como tales, las composiciones aquí descritas son sustancialmente no acuosas, por ejemplo, las composiciones tienen menos de aproximadamente 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,5 o 0,1% en p/p de una sustancia acuosa, como el agua.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas son para inyección, como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intracisternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones no acuosas inyectables estériles).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son para la administración de un coxib solo o en combinación con otros agentes, por ejemplo, antiinflamatorios, analgésicos, antibióticos, antifúngicos, antivirales y otros componentes farmacéuticamente activos, aunque las composiciones son terapéuticamente eficaces cuando un coxib es el único agente activo presente.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir coxib y un analgésico, como la buprenorfina. La buprenorfina es un opiáceo sintético 30 veces más potente que la morfina.
En algunas realizaciones, las composiciones pueden incluir un coxib y uno o másAINE adicionales. Tal como se utiliza aquí, el término "AINE" se refiere a una clase de compuestos terapéuticos con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINE reducen la inflamación bloqueando la ciclooxigenasa. Los AINE pueden clasificarse en función de su estructura química o de su mecanismo de acción. Ejemplos no limitantes de AINE incluyen un AINE derivado del salicilato, un AINE derivado del p-amino fenol, un AINE derivado del ácido propiónico, un AINE derivado del ácido acético, un AINE derivado del ácido enólico, un AINE derivado del ácido fenámico, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX), un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Un AINE puede ser un profen. Ejemplos de un AINE derivado del salicilato adecuado incluyen, sin limitación, el ácido acetilsalicílico (asprina), Diflunisal, Salicilato de Hidroxiletilo y Salsalato. Ejemplos de un AINE derivado del p-amino fenol adecuado incluyen, sin limitación, el Paracetamol y la Fenacetina. Ejemplos de un AINE derivado del ácido propiónico adecuado incluyen, sin limitación, Alminoprofeno, Benoxaprofeno, Dexketoprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Pranoprofeno y Suprofeno. Ejemplos de un AINE derivado del ácido acético adecuado incluyen, sin limitación, Aceclofenac, Acemetacin, Actarit, Alcofenac, Aloxipirin, Amfenac, Aminophenazone, Antraphenine, Azapropazone, Benorilate, Benzydamine, Butibufen, Clortenoxacina, salicilato de colina, Clometacin, Diclofenac, Emorfazone, Epirizol, Etodolac, Feclobuzona, Felbinac, Fenbufen, Fenclofenac, Glafenina, Indometacina, Ketorolac, Lactil fenetidina, Metamizol, Ácido metiazínico, Mofebutazona, Mofezolac, Nabumetona, Nifenazona, Ácido Niflúmico, Oxametacina, Pipebuzona, Propifenazona, Proquazona, Ácido Protozininc, Salicilamida, Sulindac, Tiaramida, Tinoridina y Zomepirac. Ejemplos de un AINE derivado del ácido enólico (Oxicam) adecuado incluyen, sin limitación, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam y Tenoxicam. Ejemplos de un AINE derivado del ácido fenámico adecuado incluyen, sin limitación, el ácido flufenámico, el ácido mefenámico, el ácido meclofenámico y el ácido tolfenámico. Otros ejemplos de inhibidores selectivos de la COX-2 son, entre otros, celecoxib, etoricoxib, firocoxib, lumiracoxib, meloxicam, parecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
Además, las composiciones pueden incluir agentes analgésicos distintos de los antiinflamatorios, como opiáceos, anestésicos locales como Lidocaína, Mepivacaína, Prilocaína, Procaína, Sintocaína, Tetracaína, Gingicaína, Articaína, Bupivacaína, Butanilicaína, Cloroprocaína o, por ejemplo, Polidocanol.
Además, las composiciones también pueden incluir agentes antiinflamatorios que podrían tener un efecto secundario como analgésicos distintos de los analgésicos enumerados anteriormente, que en parte pueden tener efectos antiinflamatorios, como hormonas, específicamente Cortison y corticoides, como glucocorticoides (por ejemplo, Cortison, Cloprednol, Prednison, Prednisolon, Metilprednisolon, Deflazacort, Fluocortolon, Triamcinolon, Dexametasona, Betametasona) y mineralcorticoides (por ejemplo, Aldosteron, Desoxicorticosteron, Fludrocortison).
La composición puede presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y puede prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia, por ejemplo los métodos descritos en los Ejemplos. Todos los métodos incluyen la etapa de asociación del principio activo con el portador que constituye uno o varios ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mediante la asociación uniforme e íntima del principio activo con un portador adecuado para su administración mediante inyección.
En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades.
Las formulaciones tópicas ejemplares incluyen:
(a) un coxib, como PAH-100 o mavacoxib; y
(b) un disolvente, en cuyo caso la composición se formula como una forma de dosificación tópica.
El disolvente puede incluir propilenglicol presente en más del 1% en p/p de la composición.
La composición incluye opcionalmente un antioxidante presente en no más del 10% en p/p de la composición. Las formulaciones particulares adecuadas para uso tópico son las siguientes.
Las formulaciones particulares adecuadas para uso tópico son las siguientes.
Una formulación tópica ejemplar es la siguiente:
Una formulación tópica ejemplar es la siguiente:
Una formulación tópica ejemplar es la siguiente:
Una formulación tópica ejemplar es la siguiente:
En un caso, una composición tópica incluye: i) un coxib; ii) propilenglicol; iii) carbonato de propileno; iv) etanol; y v) opcionalmente un antioxidante.
En un caso, una composición tópica incluye: i) un coxib en una concentración de aproximadamente 0,5 a 50% en p/p; propilenglicol en una concentración de aproximadamente 1 a 99% en p/p; iii) carbonato de propileno en una concentración de aproximadamente 0,001 a 75% en p/p; y iv) etanol en una concentración de aproximadamente 0,001 a 25% en p/p.
En un caso, una composición tópica incluye: i) coxib en una concentración de aproximadamente 5 a 15% en p/p; ii) propilenglicol en una concentración de aproximadamente 35 a 45% en p/p; iii) carbonato de propileno en una concentración de aproximadamente 35 a 45% en p/p; y iv) etanol en una concentración de aproximadamente 5 a 20% en p/p.
Las formulaciones inyectables ejemplares de la invención incluyen:
(a) un coxib, que puede ser PAH-100 o mavacoxib; y
(b) un disolvente que comprenda al menos propilenglicol, polietilenglicol y etanol,
en la que la composición está formulada para administración subcutánea.
En algunas realizaciones, la composición inyectable incluye:
(c) un disolvente que incluye opcionalmente al menos un 0,1% y hasta aproximadamente un 85% de uno o más excipientes (por ejemplo, polietilenglicol, "PEG" y/o propilenglicol);
(d) opcionalmente, hasta un 25% en p/p de al menos un excipiente opcional conservante, potenciador de la penetración y/o reductor de la viscosidad; y
(e) opcionalmente, hasta un 10% en peso de al menos un antioxidante.
Las formulaciones adecuadas para la administración subcutánea son las siguientes.
Las formulaciones adecuadas para la administración subcutánea son las siguientes.
En un caso, una composición tópica incluye: i) un coxib; ii) propilenglicol; iii) polietilenglicol; iv) etanol; y opcionalmente v) un antioxidante.
En un caso, una composición tópica incluye: i) un coxib en una concentración de aproximadamente 0,5 a 50% en p/p; ii) propilenglicol en una concentración de aproximadamente 1 a 60% en p/p; iii) polietilenglicol en una concentración de aproximadamente 0,5 a 85% en p/p; y iv) etanol en una concentración de aproximadamente 0,001 a 25% en p/p.
En un caso, una composición tópica incluye: i) un coxib en una concentración de aproximadamente 5 a 15% en peso; ii) propilenglicol en una concentración de aproximadamente 45 a 55% en peso; iii) polietilenglicol en una concentración de aproximadamente 30 a 35% en peso; y iv) etanol en una concentración de aproximadamente 1 a 10% en peso.
Las formulaciones orales ejemplares incluyen:
(a) un coxib; y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable, en el que la composición se formula como una forma de dosificación sólida o semisólida.
En algunos casos, las formulaciones orales incluyen opcionalmente aromatizantes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y/o deslizantes.
Ejemplos particulares de formulaciones adecuadas para la administración oral son los siguientes.
Algunos casos particulares de formulaciones adecuadas para la administración oral son los siguientes.
En una instancia, una composición oral incluye: i) un coxib; ii) lactosa monohidrato; iii) celulosa microcristalina; iv) saborizante; y opcionalmente v) uno o más de croscarmelosa sódica, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
En un caso, una composición oral incluye: i) un coxib en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en p/p; ii) lactosa monohidratada en una concentración de aproximadamente 1 a 99% en p/p; iii) celulosa microcristalina en una concentración de aproximadamente 1 a 99% en p/p; y iv) saborizante en una concentración de aproximadamente 0,001 a 40% en p/p.
En una instancia, una composición oral incluye: i) un coxib en una concentración de aproximadamente 5 a 15% en p/p; ii) lactosa monohidratada en una concentración de aproximadamente 50 a 60% en p/p; iii) celulosa microcristalina en una concentración de aproximadamente 10 a 20% en p/p; y iv) saborizante en una concentración de aproximadamente 5 a 20% en p/p.
En los métodos aquí descritos, un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, como, por ejemplo, de 0,25 a aproximadamente 25 mg/kg por día, como de 0,25 a aproximadamente 20 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,25 a 10, de 0,5 a 6, de 0,25 a 20 mg/kg, de 1 a 15 mg/kg (incluidas todas las dosificaciones intermedias, como 5,1,5,2, 5,3, etc. mg/kg) y, preferentemente, de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 mg/kg, todo ello en una única forma de dosificación.
La dosificación variará según el fármaco activo, la especie y la afección. Por ejemplo, se cree que un nivel de dosificación adecuado para PAH-100 es de aproximadamente 0,1 a 20,0 mg/kg, 0,2 a 15 mg/kg, 1 a 15 mg/kg, 3 a 10 mg/kg, 1 a 5 mg/kg y todos los incrementos entre ellos, preferiblemente al menos 1 mg/kg o superior, como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg/kg.
Por ejemplo, se cree que un nivel de dosificación adecuado para la buprenorfina en perros es de aproximadamente 0,1 a 5,0 mg/kg, 0,2 a 4,5 mg/kg, 0,3 a 4,4 mg/kg, 0,4 a 4,3 mg/kg, 0,5 a 4,2 mg/kg y todos los incrementos intermedios, preferiblemente al menos 0,2 mg/kg o más, como 0,3 mg/kg.
Para las composiciones de coxib en particular, los compuestos sólo necesitan ser administrados por dosis única, una vez para un curso entero de tratamiento para resolver clínicamente el dolor para una duración de al menos aproximadamente 48, 72, 96, 120, 144, o 168 horas. A este respecto, el "dolor clínicamente resuelto" se mide por referencia a la presencia clínicamente significativa y mensurable del activo en el torrente sanguíneo del animal durante el periodo de tiempo requerido; por ejemplo, al menos aproximadamente 48, 72, 96, 120, 144 o 168 horas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden ser variados y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición particular. Como tal, las dosis posteriores pueden administrarse como parte de un régimen terapéutico con administración una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 semanas. Además, se pueden utilizar diferentes tipos de formas de dosificación en combinación, por ejemplo, dosis semanales inyectables junto con dosis semanales orales.
Las formulaciones de la invención son útiles en mamíferos, especialmente en animales de compañía, y más especialmente en perros y gatos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor las realizaciones de la presente invención.
El alcance de la presente invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
EJEMPLO DE REFERENCIA I
Formulaciones orales ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para administración oral.
EJEMPLO DE REFERENCIA II
Farmacocinética de una composición
Se dosificó oralmente a 3 perros con la composición del Ejemplo de Referencia I a una concentración de dosificación de 1 mg/kg, 2 mg/kg y 3 mg/kg. Las concentraciones sanguíneas de coxib estuvieron presentes en niveles clínicamente significativos durante más de 168 horas tras la administración de la composición, como se muestra en la Figura 1.
EJEMPLO III
Formulaciones inyectables subcutáneas ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para inyección subcutánea.
EJEMPLO IV
Farmacocinética de una composición de la invención
1 perro fue dosificado vía inyección subcutánea con la composición del Ejemplo III a una concentración de dosificación de 3 mg/kg. Las concentraciones sanguíneas de coxib estuvieron presentes en niveles clínicamente significativos durante más de 168 horas tras la administración de la composición, como se muestra en la Figura 1.
EJEMPLO DE REFERENCIA V
Formulaciones tópicas ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para administración tópica.
EJEMPLO DE REFERENCIA VI
Farmacocinética de una composición
1 gato fue dosificado tópicamente con la composición del Ejemplo de Referencia V a una concentración de dosificación de
3 mg/kg. Las concentraciones sanguíneas de coxib estuvieron presentes en niveles clínicamente significativos durante más de 168 horas tras la administración de la composición, como se muestra en la Figura 1.
EJEMPLO DE REFERENCIA VII
Formulación tópica ejemplar
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para administración tópica.
EJEMPLO DE REFERENCIA VIII
Formulaciones orales ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para administración oral.
Procedimientos de composición
1. Pesar todos los ingredientes.
2. Tamizar (850 micrómetros - malla 20) todos los ingredientes en el siguiente orden: 1/2 Lactosa Monohidrato, 1/2 Celulosa Microcristalina, excipientes restantes, PAH-100 API, terminando con 1/2 Celulosa Microcristalina y 1/2 Lactosa Monohidrato.
Nota: Para aumentar la escala, considere la posibilidad de retener el ácido esteárico y el estearato de magnesio y dividir el tiempo de mezcla en el que 1/2 de la premezcla se retira. El ácido esteárico y el estearato de magnesio se tamizan en la licuadora y la 1/2 de la premezcla se añade de nuevo a la licuadora.
Haga funcionar la licuadora en V durante 300 segundos (aproximadamente 300 revoluciones).
Procedimiento de tableteado
1. Configure la prensa de comprimidos para comprimidos de 250, 375, 1000 o 1500 mg. Todas las herramientas darán como resultado un compriido marcado con cortes.
2. Compruebe el peso y la dureza de los comprimidos durante la puesta en marcha.
3. Compruebe periódicamente el peso de los comprimidos a lo largo del lote y, si es necesario, ajuste el peso y la dureza de los comprimidos.
4. Envasar los comprimidos a granel y colocar una etiqueta en el/los envase(s).
EJEMPLO IX
Formulaciones inyectables subcutáneas ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para inyección subcutánea.
Procedimientos de composición
1. Obtener el peso tara del recipiente de formulación.
2. Pesar y añadir Propilenglicol, PEG 300 y Etanol al recipiente de formulación.
3. Empezar a mezclar y esperar a que haya homogeneidad visual.
4. Añadir PAH-100 al recipiente de formulación.
5. Mezclar hasta disolución visual a temperatura ambiente.
Nota: Para un lote de 300 g de producto, utilizando PAH-100 micronizado (d90=14,55 m), la disolución se logró tras aproximadamente 1-1,5 horas (lote 20180515M-5). Con el material no micronizado (d90=88,17m), la disolución se logró tras aproximadamente 2-2 'A horas (lote 20180412M-82).
6. Compruebe el peso del lote para tener en cuenta el etanol evaporado. Si es necesario, añada etanol para alcanzar la cantidad de etanol deseada.
7. Apaga la batidora.
8. Filtrar estérilmente el producto y llenarlo asépticamente en viales.
EJEMPLO DE REFERENCIA X
Formulaciones tópicas ejemplares
Se preparó la siguiente formulación que contiene coxib para administración tópica.
Procedimientos de composición
1. Pesar y añadir Propilenglicol, Carbonato de Propileno y Etanol al recipiente de formulación.
2. Empezar a mezclar y esperar a que haya homogeneidad visual.
3. Añadir PAH-100 al recipiente de formulación.
4. Mezclar hasta disolución visual a temperatura ambiente.
5. Apaga la batidora.
6. Filtrar a través de un filtro de papel Whatman 1 (o similar, para escala de laboratorio).
EJEMPLO XI
Seguridad y farmacocinética de una composición de la invención
6% (S) PAH-100 Inyección para perros
El estudio de seguridad y farmacocinético PAH18-21 evaluó una única inyección subcutánea de una formulación de PAH-100 al 6% (formulación del Ejemplo IX) en ocho perros a una concentración de dosificación de 5 mg/kg. Las reacciones en el lugar de la inyección consistieron en eritema y edema de apenas perceptible a bien definido y formación de costras. Las observaciones clínicas incluyeron heces blandas 5-11 días después de la dosificación. Un perro desarrolló un mucocele salival en el lugar de extracción de sangre. Esta reacción no está relacionada con la extracción de sangre ni con el tratamiento con una formulación inyectable de PAH-100 al 6%.
Figura 2: Perfiles de concentración plasmática media de PAH-100 al 6 % en función del tiempo de los Isómeros (R) y (S) Después de una Inyección Subcutánea Única de 5 mg/kg en Perros. La Figura 2 ilustra el análisis quiral del isómero (R) y (S) en el plasma de perros dosificados a 5 mg/kg con una formulación inyectable de PAH-100 al 6% preparada como se describe en el Ejemplo IX.
EJEMPLO XII
Seguridad y farmacocinética de una composición de la invención
5% PAH-100 Inyectable para perros
Se realizaron dos estudios de seguridad/farmacocinética, (PAH17-015 y PAH18-011) a 3 mg/kg con una inyección única de una formulación de PAH-100 al 5% (formulación del Ejemplo IX) en perros. En ambos estudios, se administró a los perros una dosis subcutánea entre los omóplatos y se evaluaron las reacciones en el lugar de la inyección. La irritación dérmica en el lugar de la inyección consistió en decoloración y formación de costras, calor al tacto y ligero eritema. Las observaciones clínicas incluyeron vocalización, salivación, rascado excesivo en el lugar de la inyección y heces blandas.
El estudio PAH17-024 evaluó una dosis subcutánea una vez por semana de una formulación de PAH-100 al 5% (formulación del Ejemplo IX) a concentraciones de dosificación de 3 mg/kg y 15 mg/kg durante 3 semanas. Las observaciones clínicas y la irritación dérmica en el lugar de la inyección fueron idénticas a las de los perros a los que se administró una dosis única de 3 mg/kg. Las evaluaciones adicionales de seguridad incluidas en este estudio se basaron en exámenes electrocardiográficos y patología clínica y anatómica. Los resultados confirmaron que no había ningún efecto de la inyección subcutánea de PAH-100 sobre los parámetros cualitativos o cuantitativos del ECG, los valores de la patología clínica y los hallazgos histológicos. Decoloración roja en el subcutis en el punto de inyección de 1 perro dosificado a dosis de 3 mg/kg. Todos los demás cambios macroscópicos se consideraron incidentales y no relacionados con el artículo de ensayo.
Figura 3: Perfiles de concentración plasmática media de PAH-100 al 5 % en función del tiempo Tras una Inyección Subcutánea Única de 3 mg/kg en Perros. La Figura 3 ilustra las curvas PK de la primera inyección de 3 mg/kg de los tres estudios.
Figura 4: Perfiles de concentración plasmática media en función del tiempo tras una inyección subcutánea semanal durante 3 semanas. La Figura 4 detalla las concentraciones plasmáticas en perros dosificados a 3 mg/kg y 15 mg/kg semanalmente durante 3 semanas, Estudio PAH17-024.
EJEMPLO XIII
Seguridad y farmacocinética de una composición de la invención
5% PAH-100 Tratamiento inyectable y en comprimidos en perros
El estudio PAH17-016 evaluó la seguridad y farmacocinética de un régimen de dosificación en el que los perros recibieron una única inyección subcutánea de una formulación de PAH-100 al 5% (formulación del Ejemplo IX) a concentraciones de dosificación de 2 mg/kg o 10 mg/kg, seguida de una administración oral semanal con comprimidos de PAH-100 (formulación del Ejemplo VIII) comenzando 7 días después de la inyección. Los perros recibieron dosis orales una vez a la semana durante 6 semanas a concentraciones de 1 mg/kg o 5 mg/kg. Se evaluaron las reacciones en el lugar de la inyección, los valores clínico-patológicos y los hallazgos histológicos. La irritación dérmica y las observaciones clínicas incluyeron rascado excesivo, pérdida leve de pelo y formación de costras en el lugar de la inyección, vocalización durante la inyección, salivación y heces blandas. Se desarrolló un nódulo en el punto de inyección de un perro. No se observaron efectos del artículo de ensayo sobre los criterios de valoración de la patología clínica. No se observaron cambios macroscópicos ni microscópicos relacionados con el artículo de ensayo en los tejidos recogidos en la necropsia.
Figura 5: Perfiles de concentración plasmática media en función del tiempo tras una inyección subcutánea única seguida de la administración oral de comprimidos en dosis 1Xy 5X. La figura 5 ilustra las concentraciones plasmáticas en perros tratados por vía subcutánea semanalmente durante 3 semanas a 3 mg/kg y 15 mg/kg.
EJEMPLO DE REFERENCIA XIV
Seguridad y farmacocinética de una composición
PAH-100 Eficacia del comprimido oral (PAH16-013)
Nueve perros sabuesos criados para tal fin con enfermedad articular coxofemoral de origen natural recibieron cada uno de tres tratamientos, una dosis oral única de PAH-100 (3 mg/kg; formulación del Ejemplo de referencia VIII), 2)
ningún tratamiento, o 3) carprofeno (4,4 mg/kg, PO, q24 h, 7 dosis en total). La eficacia se determinó en el miembro posterior mediante un análisis cinético cuantificado de la marcha. Se recogieron muestras de sangre para determinar los niveles de concentración plasmática de PAH-100. No se produjeron observaciones clínicas anómalas ni acontecimientos adversos en ninguno de los perros. Confirmar que una dosis única de PAH-100 a 3 mg/kg es bien tolerada. Los resultados de eficacia indican una mejora en el uso de las extremidades en perros con osteoartritis de la articulación coxofemoral durante un periodo de 7 días tras la administración oral de PAH 100 en comparación con la ausencia de tratamiento y la administración diaria de carprofeno según una mayoría de resultados cinéticos.
Figura 6: Perfiles de concentración plasmática media en función del tiempo Tras la Administración Oral con PAH-100 Comprimido a 3 mg/kg. La Figura 6 detalla las concentraciones plasmáticas medias de PAH-100 en perros tratados por vía oral a 3 mg/kg.
EJEMPLO XV
Seguridad y eficacia de campo para el dolor postoperatorio
Este estudio evaluó la seguridad de campo y la eficacia de una única inyección subcutánea de PAH-100 (formulación del Ejemplo IX) para el control del dolor postoperatorio asociado con la ovariohisterectomía (OVH) o la reparación del ligamento cruzado craneal (LCC) en perros. La tasa de dosis del producto veterinario en investigación (PIV; formulación del Ejemplo IX) era de 3 mg/kg, pero la Enmienda 1 del Protocolo aumentó la dosis a 5 mg/kg después de que se inscribieran 24 perros. Se inscribieron 49 perros en 2 centros de estudio. Trece (13) perros fueron tratados con la PIV a una dosis única de 5 mg/kg, 12 perros fueron tratados con la PIV a una dosis única de 3 mg/kg, y 24 perros fueron tratados con la CVP (solución salina). Los 25 perros tratados con IVP se incluyeron en la evaluación de seguridad, mientras que 12 perros tratados con la dosis de 5 mg/kg y 24 perros tratados con CVP se incluyeron en la evaluación primaria de eficacia. Los perros que reciben la dosis de 3 mg/kg de PIV se consideran casos suplementarios.
Los perros inscritos en el estudio fueron sometidos a reparación extracapsular de LCC o a cirugía de OVH. El día 0, se realizó un examen físico, se asignó una puntuación inicial de evaluación del dolor y se recogieron muestras de sangre y suero para realizar pruebas de patología clínica. La IVP o CVP se administró 1 hora antes de la intubación y después se realizó la cirugía. Se asignaron puntuaciones de dolor a los perros en momentos específicos hasta 8 horas después de la extubación, a menos que necesitaran analgesia de rescate para puntuaciones de dolor de 6 o más.
El día 1, se evaluó el lugar de la inyección en todos los perros, incluidos los que habían recibido analgesia de rescate. Las evaluaciones del dolor continuaron hasta 30 horas después de la extubación, a menos que se requiriera analgesia de rescate.
El día 2, se evaluó el lugar de la inyección en todos los perros, incluidos los que habían recibido analgesia de rescate. Las evaluaciones del dolor continuaron durante las 54 horas posteriores a la extubación, a menos que se requiriera analgesia de rescate.
El Día 3, se realizó un examen físico y una evaluación del lugar de la inyección, y se recogió sangre y suero para pruebas de patología clínica. Para los perros que no habían recibido analgesia de rescate, se realizó una evaluación final del dolor a las 72 horas tras la extubación.
Basado en el éxito definido como puntuaciones de dolor <6 durante la evaluación de 48 horas,,la eficacia primaria de la PIV en los 6 casos de OVH y los 6 casos de LCC fue del 33,3% y el 83,3%, respectivamente. La eficacia de la CVP en los 13 casos de OVH y los 11 casos de LCC fue del 38,5% y el 45,5%, respectivamente. No se produjeron acontecimientos adversos graves y sólo un caso de molestias en la inyección se consideró relacionado con la administración de PIV, mientras que un caso de diarrea se consideró posiblemente relacionado con la administración de PIV. Así pues, la baja frecuencia de acontecimientos adversos atribuibles a la administración de PIV demostró el uso seguro de esta formulación.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica inyectable que comprende: a) un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), en el que el inhibidor de la COX-2 es el mavacoxib, un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de Fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier combinación de los mismos; y b) propilenglicol; c) polietilenglicol; y d) etanol.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de COX-2 se selecciona del grupo que consiste en: Tris(hidroximetil)aminometano (±)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, ácido (±)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, Tris(hidroximetil)aminometano (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, ácido (R)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, Tris(hidroximetil)aminometano (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxilato, ácido (S)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-2H-cromeno-3-carboxílico, y cualquier combinación de los mismos.
  3. 3. La composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la COX-2 es un compuesto de Fórmula (III):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición es no acuosa.
  5. 5. La composición de la reivindicación 1, en la que el propilenglicol está presente en más del 1% en p/p, en el 60% en p/p o menos, o en el 50% en p/p de la composición.
  6. 6. La composición de cualquier reivindicación precedente, en la que el polietilenglicol está presente en un 85% en p/p o menos o en un 30 a 35% en p/p o menos de la composición.
  7. 7. La composición de la reivindicación 1, en la que el etanol está presente en un 25% en p/p o menos de la composición.
  8. 8. La composición de la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la COX-2 está presente en un 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15% en p/p de la composición.
  9. 9. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un antioxidante, opcionalmente en el que el antioxidante está presente en no más del 10% en p/p de la composición.
  10. 10. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende: i) Inhibidor de la COX-2 en una concentración de 0,5 a 50% en p/p; ii) propilenglicol en una concentración del 1 al 60% en p/p; iii) polietilenglicol en una concentración de 0,5 a 85% en p/p; iv) etanol en una concentración de 0,001 a 25% en p/p; y opcionalmente v) un antioxidante.
  11. 11. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición comprende: i) Inhibidor de la COX-2 a una concentración de 5 a 15% en p/p; ii) propilenglicol en una concentración del 45 al 55% en p/p; iii) polietilenglicol en una concentración del 30 al 35% en p/p; y iv) etanol en una concentración del 1 al 10% en p/p.
  12. 12. La composición de la reivindicación 1, que comprende además buprenorfina, opcionalmente en la que la buprenorfina está presente en una dosis de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 o 7,0 mg/kg.
  13. 13. La composición como se define en cualquier reivindicación precedente para su uso como medicamento.
  14. 14. La composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un procedimiento de tratamiento del dolor o la inflamación, o una enfermedad inflamatoria, opcionalmente en el que el sujeto es un mamífero, opcionalmente en el que el mamífero es un canino o un felino.
  15. 15. La composición para su uso según la reivindicación 14, en la que: (i) al menos 5.000, 10.000, 15.000 o 20.000 ng/ml del inhibidor de la COX-2 están presentes en el torrente sanguíneo del sujeto durante al menos 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156, 168 horas o más tras su administración a un mamífero; y/o (ii) el procedimiento comprende administrar la composición farmacéutica inyectable seguida de la administración de una composición farmacéutica oral o una composición farmacéutica tópica, en la que la composición farmacéutica tópica comprende: a) un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), en el que el inhibidor de la COX-2 es el mavacoxib, un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de Fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier combinación de los mismos; y b) un disolvente; en el que la composición se formula como una forma de dosificación tópica; y la composición farmacéutica oral comprende: a) un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), en el que el inhibidor de la COX-2 es mavacoxib, un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de Fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier combinación de los mismos; y b) un portador farmacéuticamente aceptable, en el que la composición se formula como una forma de dosificación oral sólida o semisólida; opcionalmente, en el que la composición farmacéutica inyectable se administra semanalmente y la composición farmacéutica oral o la composición farmacéutica tópica se administra semanalmente.
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