MX2007013467A - Tanaproget micronizado y composiciones que contienen el mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones, de manera deseable composiciones farmacecuticas que contienen tanaproget micronizado; las composiciones tambien pueden contener celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, lactosa anhidra, estearato de magnesio; o pueden contener celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, sulfato de laurilo sodico, povidona y estearato de magnesio; las composiciones son utiles para la anticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal y en el tratamiento y/o prevencion de fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostatica benigna, enfermedad neoplasica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis, sindrome del ovario poliquistico y carcinomas y adenocarcinomas de la hipofisis, endometrio, rinon, ovario, mama, colon y prostata y otros tumores dependientes de las hormonas, y en la preparacion de medicamentos utiles para los mismos; los usos adicionales incluyen la estimulacion de la ingesta de alimento.

Description

TANAPROGET MICRONIZADO Y COMPOSICIONES QUE CONT8ENEN EL MISMO ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores génicos relacionados estructuralmente conocidos como "factores de transcripción dependientes del ligando". La familia del receptor esteroide es un subcc njunto de la familia IR, incluyendo el receptor de la progesterona (PR), receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor glucocortico de (GR) y receptor mineralocorticoide (MR). La hormona natural o el ligando para el PR es la progesterona esteroide, pero se han hecho compuestos sintéticos, tales como el acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un ligando se presenta en el fluido que rodea una célula, pasa a través de la membrana celular vía difusión pasiva, y se une al IR para crear un complejo re eptor/ligando. Este complejo se une a los promotores génicos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y la proteína codificada por ese gen. Un compuesto que se une a un IR e imita la acción de la hormona natlural es denomina un agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.

Los agonistas del PR (naturales y sintéticos), son conocidos por jugar un pabel importante en la salud de la mujer. Los agonistas del PR se utilizan en las composiciones para el control de la natalidad, típicamente en la presencia de un agonista del ER, de manera alterna, pueden utilizarse en conjunto coi un antagonista del PR. Los agonistas del ER se utilizan para tratar los sí itomas de la menopausia, pero se han asociado con un efecto proliferativo en el útero, el cual puede conducir a un riesgo incrementado de cánceres uterinos. La coadministración de un agonista del PR reduce/elimina ese nesgo. El tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxacin ß-i!)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, es un modulador del receptor de la progesterona y es efectivo en la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, y en el tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, sangrado disfuncional, leíomiomata uterino, endometriosis y síndrome del ovario poliquístico. Lo que se necesita en la técnica son composiciones que contengan tánaproget para la administración a un sujeto mamífero.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona tanaproget micronizado y composiciones que contienen el mismo. equipos que tienen composiciones que contienen tanaproget micronizado. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descppción detallada de las modalidades prefepdas de la misma DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION i La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas efectivas qué contienen tanaproget micronizado. El tanaproget micronizado puede formularse fácilmente en una unidad de dosificación oral, y es particularmente bien adecuado para una unidad comprimible directamente.

Los inventores han encontrado que las tabletas o comprimidos oblongos preparados mediante la compresión directa de, o las cápsulas que contienen las composiciones de tanaproget micronizado de la invención, exhiben una liberación del fármaco rápida y completa en comparación con el tanaproget no micronizado Así, las composiciones de la invención proporcionan una rápida liberación del fármaco Brevemente, el tanaproget se microniza bajo nitrógeno y técnicas de micromzjación convencionales, por ejemplo, con un molino Trost o de chorro, aplicado al tanaproget no micronizado Un método de preparación del tanaproget no micronizado se describe en la Patente de E U.A No 6,436,929, y generalmente en la Publicación de la Solicitud de Patente de E U A No 2005/0272702, publicada en Diciembre 8, 2005 Sin embargo, la invención no está limitada al método mediante el cual el tanaproget no micronizado se produce En otra modalidad, el tanaproget no micronizado se purifica mediante re cristalización En una modalidad, el tanaproget se recpsta za a partir de aqetona y agua En una modalidad adicional, el tanaproget se disuelve en acetona, la solución de acetona se calienta, se agrega agua a la solución de acetona calentada, y la solución de acetona/agua se enfría para proporcionar! el tanaproget purificado Esta purificación incluye de manera específica d ¡solver el tanaproget crudo en acetona y calentar la solución de aproximadamente 45 a aproximadamente 51°C Después de la circulación de la solución calentada a través de un filtro de carbón durante al menos aproximadamente 4 horas, la solución filtrada se concentró utilizando procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

Después de agregar agua a la solución concentrada, en una modalidad, a una velocidad c ue no enfría la solución de acetona a reflujo, la solución de acetona/ag?a se enfrió de aproximadamente -6 a aproximadamente 0°C. En una modalidad, la solución de acetona/agua se enfrió a una velocidad de menos de aproximadamente 0.5°C/minuto. Después de mantener el lote a una temperatura reducida durante al menos aproximadamente 3 horas, el tanaproget Drecipitado, purificado, se recolecta utilizando filtración. El sólido recolectado se lavó con una mezcla de agua/acetona, en una modalidad se lavó dos veces con una mezcla 1 :1 de agua/acetona. El tanaproget purificado lavado se secó entonces a menos de 35°C durante aproximadamente 4 horas.

Se realizó el secado adicional a menos de aproximadamente 50°C para eliminar la acetona/agua residual, como se mide mediante métodos espectroscópicos. En una modalidad, el tanaproget micronizado preparado de acuerdo con la presente invención, tiene un tamaño de partícula de menos que aproximadamente 20 µm, menos que aproximadamente 15 µm, o menos que aproximadamente 10 µm. En una modalidad adicional, 90% de las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 20 µm y 50% son menores qie o iguales a aproximadamente 15 µm, como se determina mediante el método de Malvern, que se entiende fácilmente por alguien con experiencia en la técnica.

El tanaproget micromzado abarca formas tautoméricas de tanaproget y sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcahnotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables La presente invención también incluye derivados de tanaproget, incluyendo de manera no exclusiva, steres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos y lo similar Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquéllos derivados d e ácidos inorgánicos y orgánicos Vanos ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen el ácido clorhídrico, bromhídpco, yodhídnco, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros De manera similar, una variedad de ácidos orgánicos son conocidos en la técnica, e incluyen, de manera no exclusiva, ácido láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propionico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleteo, furoico, glutámico, benzoico, antranilico, sahcílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico, toluensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónioo, entre otros Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas Vanas bases inorgánicas se conocen en la técnica, e incluyen compuestos de sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, entre otros Vanas bases orgánicas sb conocen en la técnica e incluyen, de manera no exclusiva, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína, entre otras. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir, de manera no exclusiva, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de esteres y carbamatos. Estas sales, así como el tanaproget no mícronizado y micronizadc, pueden estar en la forma de esteres, carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales, que cuando se administran en tal forma, se convierten e la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldweil, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). El tanaproget micronizado discutido en la presente también abarca "me|tabol¡tos" que son productos únicos formados procesando el tanaproget óor la célula o paciente. En una modalidad, los metabolitos se forman in vivo. En una modalidad, las composiciones de la invención se preparan niediante el mezclado en seco de tanaproget micronizado, basándose n el peso total de la dosis unitaria, con los otros componentes de la composición. Como se refiere en la presente a continuación, el término 'peso/peso", se refiere al peso de un componente basado en el peso total de la composic ón. En una modalidad, esta relación no incluye el peso de la cápsula, el peso de cualquier relleno utilizado en la cápsula, y el recubrimiento de sellado, si se utiliza.

A. Composición I de la invención Las composiciones de la presente invención se formulan para proporcionar una liberación rápida de tanaproget, mientras que simultáneamente, son estables bajo condiciones de almacenamiento. En una modalidad, la Composición I contiene tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina (MCC), croscarmelosa sódica, lactosa anhidra y estearato de magnesio. En una modalidad, el tanaproget micronizado está presente en la Composició n I de la invención en una cantidad de 0.08% peso/peso a 0.4% peso/peso de la composición. Esta cantidad puede variar, dependiendo de la cantidad de tanaproget micronizado a ser suministrado a un paciente. En otra modalidad, se utiliza un exceso tanaproget, por ejemplo, un 5% de exceso. El régimen terapéutico deseado puede tomarse en consideración cuando se ¡ formula la Composición I de la invención. Por ejemplo, el tanaproget micronizado está presente en la formulación a aproximadamente 0.0875% peso/peso, basándose en el peso total de la dosis unitaria. En otro ejemplo, el tanaproget micronizado está presente en la composición a aproximada mente 0.35% peso/peso, basándose en el peso total de la dosis unitaria.

La Composición I también contiene celulosa microcristalma a aproximadamente 56% peso/peso de la composición; croscarmelosa sódica a aproximadamente 6% peso/peso de la composición; estearato de magnesio a aproximadamente 0.25% peso/peso de la composición; y lactosa anhidra a aproximada amenté 37% peso/peso de la composición. En una modalidad, la Composición I de la presente invención proporciona aproximadamente 0.09% de tanaproget mícronizado, aproximadamente 56.3% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 37.3% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio. En otra modalidad, la Composición I de la presente invención proporciona aproximadamente 0.35% de tanaproget micronizado, aproximada ihiente 56.2% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximada ) mente 37.3% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 6% peso/peso c e croscarmelosa sódica, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio. Sin limitaciones del método de preparación de una composición de la invenbión, un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronízado! se proporciona en el Cuadro 1.

CUADRO 1 Componente % peso/peso Tanfoproget micronizado 0.0875 Celulosa microcristalina 56.31 Crdscarmelosa sódica Lactosa anhidra 37.35 Est arato de magnesio 0.25 Aún un ejemplo adicional de una composición de tanaproget micronizadii) adecuada se proporciona en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Componente % peso/peso Tanqproget, micronizado 0.35 Celulosa microcristalina 56.23 Crqscarmelosa sódica Lactosa anhidra 37.17 Estfarato de magnesio 0.25 La Composición I se prepara de manera típica combinando el tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina (MCC), croscarmelosa sódica, lactosa anhidra y estearato c e magnesio y mezclando o granulando la mezcla. En una modalidad, la Composición I se prepara mezclando o granulando en seco los componentes de la presente utilizando técnicas tales como compactación con rodillo, formación de trozos o una combinación de los mismos.

El término "compactación con rodillo" como se utiliza en la presente, sé refiere a un procedimiento mediante el cual dos o más materiales sólidos se compactan entre dos rodillos giratorios, de manera deseable, rodillos que giran en sentido contrario, para formar cintas sólidas. Estas cintas se sometef a continuación a pasos adicionales que incluyen el molido para formar una composición de la invención. El término "formación de trozos" como se utiliza en la presente, se refiere á un procedimiento mediante el cual dos o más materiales sólidos se comprimen en una prensa, típicamente utilizando prensas que son más grandes que aquellas prensas utilizadas para preparar tabletas grandes. Estas tabletas se someten a continuación a pasos adicionales, incluyendo el molido para, formar una composición de la invención. Los componentes también pueden estar en formas extragranuláres o intragranulares, como se determina por alguien con experiencia en la técnica y como se determina mediante los requerimientos del procedimiento. En una modalidad, la croscarmelosa sódica está en forma intragranular. En otra modalidad, la croscarmelosa sódica está en forma extragranular. En aún otra modalidad, el estearato de magnesio está en forma intragranular. Además, una variedad de aparatos pueden utilizarse para realizar el procedimiento de la invención, e incluyen bolsas de tamaños pequeño, med ¡ano y grande, tamices de varios tamaños y mezcladoras, entre otros. El procedimiento también puede incluir la compactación y/o molido de lá Composición I, utilizando típicamente compactadores y molinos seleccionados por alguien con experiencia en la técnica. El paso de molido se realiza típicamente en partículas de varios tamaños, es decir, partículas grandes, polvos y polvos finos, para obtener un tamaño de partícula preferido y más uniforme. El molido puede incluir varios pasos de separación, reciclado y tamizado, para obtener los tamaños de partícula deseados. En una modalidad, las composiciones de la presente invención contienen partículas de un tamaño óptimo para permitir la disolución de la composición, y en una modalidad adicional, las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 125 µm. Los tamaños de las partículas de la composición se miden típicamente pasando la composición sólida a través de tamices de varios tamaños. En una modalidad, aproximadamente 7% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 350 µm. En otra modalidad aproximadamente 26% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 180 µm. En una modalidad adicional, aproximada nente 31 % de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 150 µm. En aún otra modalidad, aproximadamente 36% de las partículas son mayores que aproximadamente 125 µm. En todavía otra modalidad, aproximadamente 46% de las partículas son mayores que aproximadamente 89 µm. En una modalidad adicional, aproximadamente 52% de las partículas son mayores que aproximadamente 75 µm. En aún otra modalidad, aproximadamente 67% de las partículas son mayores que aproximadamente 45 µm. Si las partículas de las composiciones son mayores que el tamaño óptiitno y si las mismas no se han encapsulado aún en una cápsula, las mismas pueden someterse a pasos de molido y tamizado adicionales, entre otros, para reducir el tamaño de partícula El procedimiento típicamente incluye comprimir la composición en una forjna adecuada para la administración oral y es típicamente una tableta o comprimido oblongo Cuando se comprime en una tableta o comprimido oblongo, alguien con experiencia en la técnica sería capaz fácilmente de seleccionar una prensa para tableta adecuada para utilizarse en la presente invención Sin embargo, un ejemplo de tal prensa incluye una Prensa para Tableta Stokes® B2, entre otras En una modalidad, la tableta preparada de acuerdo con la presente invención se encapsula en una cápsula En una modalidad adicional, a cápsula es una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa) La capsula puede sellarse opcionalmente con la tableta en la misma, o piede agregarse un relleno a la cápsula que contiene la tableta En una modah i dad, el relleno incluye croscarmelosa sódica y estearato de magnesio extragranulares En una modalidad adicional, la tableta se coloca en la cápsul a antes de agregar el relleno Opcionalmente, las tabletas están recubiertas con una película. Los recubprViientos de película adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica Por ejemplo, el recubrimiento de película puede seleccionarse de entre polímeros adecuados, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico, y combinaciones de los mismos Otros recubrimientos de película adecuados pueden seleccionarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica En una modalidad, la tableta se recubre con un recubrimiento de sello Opadry™ Cuando se aplica, el por ciento en peso del recubrimiento de película está generalmerte en el intervalo de 2% peso/peso a 6% peso/peso de la tableta Cuando se preparan de acuerdo con la presente invención, las tabletas, cá psulas, o tabletas en capsulas que contienen la Composición I, liberan aproximadamente del 86 a aproximadamente 99% del tanaproget después de aproximadamente 90 minutos En una modalidad adicional, la composición libera aproximadamente 85% del tanaproget después de aproximadamente 20 minutos B Composición II de la invención En otra modalidad, una composición de la presente invención contiene taiiaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ce llülosa microcpstalina, croscarmelosa sódica, sulfato de lauplo sódico (SLS), povidona (PVP), y estearato de magnesio En una modalidad, el tanaproget micronizado está presente en la Composición II de la invención en una cantidad de aproximadamente 0 1 % peso/peso, o 0 01 % peso/peso, de la composición Esta cantidad puede variar, dependiendo de la cantidad de tanaproget micronizado a ser suministrada a un paciente El régimen terapéutico deseado puede tomarse en consider ción cuando se formula una composición de la invención En otra modalidad, s e utiliza un exceso de tanaproget, por ejemplo, un exceso de 5% La Composición II también contiene aproximadamente 90% peso/peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica; aproximadamente 2% peso/peso de sulfato de laurilo sódico; aproximadamente 1.5% de povidona; y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio.

En una modalidad, la Composición II de la presente invención contiene típicamente aproximadamente 0.10% o aproximadamente 0.1 % de tanaproget micronízado, aproximadamente 90% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2% peso/peso de sulfato de laurilo sódico, aproximadamente 1.5% de povidona, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio.

Sin limitación como el método de preparación de la Composición II de la invención, un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en el Cuadro 3.

CUADRO 3 Componente % peso/peso Tana roget, mícronizado 0.1 Celu osa microcristalina 90.15 Croscarmelosa sódica 6.00 Sulfato de laurilo sódico 2.00 Povidona 1.5 Este rato de magnesio 0.25 La Composición II se prepara combinando el tanaproget micronizadd, celulosa microcpstahna, croscarmelosa sódica, povidona, sulfato de lauplo sódico y estearato de magnesio y granulando En una modalidad, la Composición II se prepara mezclando en seco los componentes de la misma Los componentes de la composición también pueden estar en forma extragranular o intragranular, como se determina por alguien con experiencia en la técnica y como se determina por los requisitos del procedimiento. Una variedad de aparatos pueden utilizarse para realizar el procedimiento de la invención, e incluyen bolsas de tamaños pequeño, mediano y grande, tamices de vanos ta ñaños y mezcladoras, entre otros El procedimiento también puede incluir la compactación y/o molido de lá Composición II, utilizando típicamente compactadores y molinos seleccionadas por alguien con experiencia en la técnica. El paso de molido se realiza típicamente en partículas de vanos tamaños, es decir, partículas grandes, polvos y polvos finos, para obtener un tamaño de partícula preferido y más uniforme El molido puede incluir vanos pasos de separación, reciclado y tamizado, para obtener los tamaños de partícula deseados Si las partículas de las composiciones son mayores que el tamaño ópt?|mo y si las mismas no se han encapsulado aún en una cápsula, las mismas pueden someterse a pasos de molido y tamizado adicionales, entre otros, JDara reducir el tamaño de la partícula En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención pueden prepararse diluyendo las composiciones con excipientes Los excipientes útiles para la dilución incluyen aquéllos expuestos a continuación y pueden incluir MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. Por ejemplo, las composiciones que contienen cantidades menores ó? tanaproget se preparan de acuerdo con la presente invención diluyendo las composiciones que contienen cantidades mayores de tanaproget En una modalidad, una composición que contiene 0.05 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.075, 0.1 , 0.15, 0.2 ó 0.3 mg de tanaproget, o diluyendo una composición que contiene 0.075 ó 0.1 mg. En una modalidad adicional, una composición que contiene 0.075 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.1 , 0.15, 0 2, ó 0.3 mg de tanaproget. En otra modalidad, una composición que contiene 0.1 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.15, 0.2 ó 0.3 mg de tanaproget. En aún otra modalidad adicional, una composición que contiene 0.15 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.2 ó 0.3 mg de tanaproget. En aún otra modalidad, una composición que contiene 0.2 mg de tanaproget se prepara diluyendo uia composición que contiene 0.3 mg de tanaproget. En otra modalidad, las composiciones de la invención preparadas diluyendo las composicionjes que contienen cantidades más altas de tanaproget se diluyen con MCC, cnoscarmelosa sódica y estearato de magnesio. El procedimiento incluye típicamente agregar la Composición II a una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Típicamente, la cápsula es una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa o de hipromelosp. Sin embargo, la Composición II puede comprimirse en una tableta o cc mprimido oblongo, que puede encapsularse opcionalmente en una cápsula. En una modalidad la cápsula es una cápsula de hidroxiprop Imetilcelulosa (hipromelosa). Cuando se comprime en una tableta o comprimido oblongo, alguien con experiencia en la técnica sería capaz fácilmente de seleccionar una prensa para tableta adecuada para utilizarse en la presente invención. Sin embargo, un ejemplo de tal prensa incluye una Prensa para Tableta Stokes® B2, entre otras. La cápsula puede sellarse opcionalmente con la tableta en la misma, o puede agregarse un relleno a la cápsula que contiene la tableta. En una modalidad, el relleno incluye MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En otra modalidad, la tableta se coloca en la cápsula antes de agregar el relleno. Si la composición se comprime en una tableta o comprimido oblongo, as tabletas o comprimidos oblongos están recubiertos opcionalme ite con una película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película puede seleccionarse de entre polímeros adecuados, tales como hidroxipropílmetilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico, y combinacioifies de los mismos. Otros recubrimientos de película adecuados pueden seleccionarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica.

En una m dalidad, la tableta o comprimido oblongo se recubre con un recubrimiento de sello Opadry™. Cuando se aplica, el por ciento en peso del recubrimiento de película está generalmente en el intervalo de 2% peso/peso a 6% peso/peso de la tableta. Cuando se preparan de acuerdo con la presente invención, las cápsulas que contienen la Composición II, liberan aproximadamente del 86 a aproximade mente 99% del tanaproget después de aproximadamente 90 minutos. En una modalidad adicional, las cápsulas liberan aproximadamente 85% del tarjaproget después de aproximadamente 20 minutos.

C. Estabilidad de las composiciones de la invención Las composiciones de la presente invención, incluyendo las Composiciones I y II, son estables durante un periodo de aproximadamente 1 mes para le s muestras almacenadas a temperaturas y humedades variables. El término estable como se utiliza en la presente, se refiere a las composiciones de la invención que se degradan menos de aproximadamente 4%. Típicamente, es el tanaproget el que se degrada en la composición. Las Composicioies I y II son estables de aproximadamente 20°C/50% de humedad relativa a aproximadamente 45°C/75% de humedad relativa. En una modalidad, las Composiciones I y II se degradan menos que aproximada Tiente 4% durante un periodo de más de 1 mes a temperaturas de, o mayorss de aproximadamente 25°C, y una humedad relativa de o mayor que aproximadamente 60%. Las muestras también son estables durante un periodo de aproximadamente 2 meses a temperaturas de aproximadamente 2 a aproximadamente 8°C, opcionalmente en la ausencia de luz y humedad. En una modalidad, las Composiciones I y II de la invención se almacenan a temperaturas reducidas, en una modalidad, a temperaturas de aproximadamente 5°C. Es deseable que las composiciones se almacenen en la ausencia de agua, aire y humedad.

D. Componentes adicionales de las composiciones de la invención Otros componentes adecuados pueden agregarse a las Composiciones I y II de la presente invención, con la condición de que los mismos no estén presentes ya, y será fácilmente evidente para alguien con experiencia en la técnica. Típicamente, los componentes adicionales son inertes y nc interfieren con la función de los componentes requeridos de las composiciones. Las composiciones de la presente invención pueden, por lo tanto, incluir además otros adyuvantes, jarabes, elíxires, díluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensioactívos, agentes de granulación, agentes desintegrantes, emolientes, quelantes metálicos, ajustadores del pH, tensioactivos, rellenos, desintegrantes y combinaciones de los mismos, entre otros. i Los adyuvantes pueden incluir, de manera no exclusiva, agentes saborizantes1 , agentes colorantes, conservadores y antioxidantes suplemento rios, que pueden incluir vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Los aglutinantes pueden incluir, de manera no exclusiva, povidona, celulosa, metílcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboxímetilcelulosa de sodio, hidroxípropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrc lidona (povídona, PVP), gelatina, goma arábica y acacia, polietilenglicoles, almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín, dextrosa y lactosa, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, ceras de esteres etílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, éteres de polioxíetilenalquilo, depvados de polioxietileno aceite de ricino, estearatos de polioxíetileno, alcohol polivinílico y gelatina, entre otros. En una modalidad, el aglutinante es povidona. Los lubricantes pueden incluir ácido silícico anhidro ligero, talco, ácido esteárico, sulfato de laurilo sódico, estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico, entre otros. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. Los agentes de granulación pueden incluir, de manera no exclusiva, dióxido de silicio, almidón, carbonato de calcio, pectina, crospovid ona y poliplasdona, entre otros. Los agentes desintegrantes o desintegrantes pueden incluir almidón, ca rboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado o crospovidona, entre otros. Los emolientes pueden incluir, de manera no exclusiva, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de oliva, jalea de petróleo, ácido palmítico, ácido oleicqi y mirístato de miristilo. Los tensioactivos pueden incluir polisorbatos, esteres de sorbitan, pbloxámero o sulfato de laurilo sódico. En una modalidad, el tensioactívq es sulfato de laurilo sódico. Los quelantes metálicos pueden incluir agentes quelantes fisiológicamlente aceptables, incluyendo ácido edético, ácido málico o ácido fumárico. Ejn una modalidad, el quelante metálico es ácido edético. Los ajustadores del pH también pueden utilizarse para ajustar el pH de une solución que contiene tanaproget de aproximadamente 4 a aproximada nente 6. En una modalidad, el pH de una solución que contiene tanaproget se ajusta a un pH de aproximadamente 4.6. Los ajustadores del pH pueden incluir agentes fisiológicamente aceptables, incluyendo ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico o ácido málico, y sales de los mismos. En una modalidad, el ajustador del pH es ácido cítrico. | Los rellenos adicionales que pueden utilizarse en la composición de la presente invención incluyen manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatinizado o sacarosa.

E. Métodos para utilizar las composiciones La invención proporciona además un método para suministrar tanaproget a un paciente, en donde el método incluye administrar una unidad de dosificación de tanaproget micronízado de acuerdo con la invención. Los requisitos de dosificación del tanaproget pueden variar basándose en la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular siendo tratado. El tratamiento puede iniciarse con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima de tanaproget. Postepormente, la dosis se incrementa hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcanza. Las dosificaciones precisas se determinarán por el médico que administra, basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado. En general, las composiciones de esta invención son administradas de manera más deseable a una concentración que generalmente proporcionará resultados efectivos sin causar ningún efecto lateral peligroso o dañino. Por ejemplo, una cantidad efectiva dé tanaproget micronizado es generalmente, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.05 mg, aproximadamente 0.075 mg, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.15 mg, aproximadamente 0.2 mg o aproximadamente 0.3 mg. ¡ Estas composiciones que contienen tanaproget micronizado por lo tanto, sor útiles en la anticoncepción y terapia de reemplazo de hormonas. Las composiciones también son útiles en la anticoncepción y el tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostática benigna, enfermedad neoplásica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis, síndrome del ovario poliquístico y carcinomas y adenocarcinomas de la hipófisis, endometrio, riñon, ovario, mama, colcn y próstata y otros tumores dependientes de las hormonas, y en la preparac ón de medicamentos útiles de los mismos. Los usos adicionales de las composiciones incluyen la estimulación de la ingesta de alimento. Las composiciones de la invención se forman en una unidad de dosificación adecuada para el suministro a un paciente. Las unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades de dosificación oral, tales como tabletas comprimibles directamente, cápsulas, polvos, suspensiones, microcápsu as, polvos dispersables, granulos, suspensiones, jarabes, elíxires y aerosoles, En una modalidad, las composiciones de la presente invención se comprimen en una tableta, que se agrega opcionalmente a una cápsula, o las composiciones se agregan directamente a una cápsula. Las composiciones de la invención también pueden formularse para el suministro mediante otras rutas adecuadas. Estas unidades de dosificación se preparan fácilmente utilizando los métodos descritos en la presente y aquellos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las formas sólidas, incluyendo tabletas, comprimidos oblongos y cápsulas qué contienen el tanaproget micronízado, pueden formarse mediante la combinación en seco del tanaproget con los componentes descritos anteriormente. En una modalidad, las cápsulas utilizadas en la presente invención incluyen una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (hípromelosa), o una cápsula de gelatina de cubierta dura. En otra modalidad, las tabletas o comprimidos oblongos de la presente invención que contienen tanaproget, están recubiertos con una película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película puede seleccionarse de entre polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Una cantidad farmacéuticamente efectiva de tanaproget puede variar dependiendo de los componentes de la composición, modo de suministro, severidad de la condición siendo tratada, la edad y peso del paciente, y cualesquier otros ingredientes activos utilizados en la composición.

El régimen de dosificación también puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Varías dosis divididas pueden suministrarse diariamente por ejemplo, en dosis divididas 2 a 4 veces al dia, o puede suministrarse una sola dosis. La dosis puede, sin embargo, reducirse o incrementarse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. En una modalidad, el suministro es en una base diaria, semanal o mensual. En otra modalidad, el suministro es en un suministro diario. Las dosificaciones diarias también pueden disminuirse o elevarse basándose fn el suministro periódico. Se contempla que cuando las composiciones de esta invención se utilizan para la anticoncepción o terapia de reemplazo hormonal, pueden administrarsje en conjunto con uno o más agonistas del receptor de progeste rortia, agonistas del receptor de estrógeno, antagonistas del receptor de progestfrona, y moduladores del receptor de estrógeno selectivos, entre otros Cuando se utilizan para tratar la enfermedad neoplásica, carcinomas y adenocarcinomas, pueden administrarse en conjunto con uno o más agentes quimioterapéuticos, que pueden seleccionarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica.

F. Equipos de la invención La presente invención también proporciona equipos o empaques que confien 5n tanaproget micronizado. Los equipos de la presente invención pueden incluir tanaproget y un portador adecuado par ala administración a un sujeto mamífero, como se discutió anteriormente. En una modalidad, las tabletas o cápsulas se empacan en empaques blister, y en una modalidad adicional, empaques blister Ultrx™ 2000. Los equipos o empaques que contienen las composiciones de la presente invención se diseñan para utilizarse en los regímenes descritos en la presente. E:n una modalidad, estos equipos se diseñan para un suministro oral diario durante ciclos de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días, entre otros, o para un suministro oral por día. Cuando las composiciones se van a i suministrar de manera continua, un empaque o equipo puede incluir la composición en cada tableta. Cuando las composiciones de la presente invención se suministran con una interrupción periódica, un empaque o equipo puede inclµir placebos en aquellos días cuando la composición no se suministra I Los componentes adicionales pueden coadministrarse con la Composición I o II de la invención e incluyen agentes progestacionales, estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno. En una modalidad, los equipos también se organizan para indicar una sola fo mulación oral o una combinación de formulaciones orales que se van a tomar en cada día del ciclo, en una modalidad adicional, incluyen tabletas orales para tomarse en cada uno de los días especificados, y en una modalidad éidicional, una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. En una modalidad, un equipo puede incluir una sola fase de una dosificación diaria de la Composición I o II de la invención durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. De manera alterna, un equipo puede incluir una sola fase de una dosificación diaria de la Composición I o II de la invención durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. Un equipo puede incluir también una sola fase de una dosificación diaria de la CompDsición I o II de la invención durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 c lías o 31 días. i En una modalidad adicional, un equipo puede incluir una fase combinada µnica de una dosificación diaria de la Composición I o II de la invención y un agente progestacional durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. De manera alterna, el equipo puede incluir una sola fase combinada de una dosificación diana de la Composición I o II de la invención y un agente progestacional durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días Un equipo también puede incluir una sola fase combinada de una dosificación diana de la Composición I o II de la invención y un agente progestacional durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 28 unidades de dosificación dianas de la Composición I o II de la mve ición, una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación dianas de un agente progestacional, y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo En aun otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fas de 14 a 21 unidades de dosificación dianas de la Composición I o II de la invención, una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación dianas de un agepte progestacional, y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo ora y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase! de 18 a 21 unidades de dosificación dianas de la Composición I o II de la invención, una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación dianas de un agente progestacional, y, opcionalmente, un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los restantes 0 a 9 días en el ciclo de 28 días En aun una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de dosificación dianas de la Composición I o II de la invención; una segunda fase de 3 unidades de dosificación diarias para los días 22 a 24 de un agente progestacíonal; y, opcionalme ite, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diarias de un agente progestacio ial igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximada nente 150 µg de levonorgestrel, una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diarias de la Composición I o II de la invención; y opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable durante los días restantes del ciclo en el cual no se administra antiprogestina, progestína o estrógeno. En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diarias de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diarias de la Composición I o II de la invención; y opcionalmente, una tercer fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable durante los días restantes del ciclo, en el cual no se administra antiprogestírfia, progestina o estrógeno. En una modalidad, la dosificación diaria de tanaproget permanece fija en cada fase particular en la cual se suministra. En una modalidad adicional, las unidades de dosificación diaria descritas se van a suministrar en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y a tercer fases. Para ayudar a facilitar el cumplimiento con cada régimen, eh una modalidad adicional, los equipos contienen el placebo descpto pa?a los días finales del ciclo. Varios empaques o equipos se conocen en la técnica para utilizarse para distribuir agentes farmacéuticos para uso oral. En una modalidad, el empaque tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, y en una modalidad adicional, es un empaque blister etiquetado, un paquete distribuidor con una escala circular o una botella. El equipo puede contener además instrucciones para administrar las composiciones de tanaproget de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ¡lustrar la invención y no para limitar el alcance de la misma. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que aunque los reactivos y condiciones específicos se exponen erji los siguientes ejemplos, pueden hacerse modificaciones que pretenden estar abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.

Las composiciones de la tableta para este ejemplo se fabricaron utilizando el siguiente protocolo y utilizando los componentes del Cuadro 4.

CUADRO 4 Ingredientes Función Tanaproget micronizado Activo Celulosa rnicrocristalina (MCC), NF, Relleno, adyuvante de la granulación, (Avicel PH101 ) desintegrante .actosa anhidra Relleno Croscarmdlosa sódica NF (Ac-Di-Sol) Desintegrante Esteara o de magnesio (Fuente Lubpcante vegetal), NF Cubierta de la cápsula Inactivo La lactosa anhidra y la MCC se pasaron a través de un tamiz de malla y se transfirió a una Mezcladora PK de 0.028 metros cúbicos (1 pie cúbico). La lactosa anhidra combinada y la MCC se pasaron a través de un tamiz de malla en una bolsa de polietileno adecuada. El tanaproget micronizado se transfirió a una bolsa de plástico adecuada. El tanaproget se precombinó con una porción de la mezcla de lactosa anhidra/MCC. La premezcla que contenía tanaproget/lactosa anhidra/MCC se transfirió a la mezcladora que contiene la porción restante de la lactosa anhidra y la MCC y se mezcló Una porción ¡ntragranular de croscarmelosa sódica se pasó a través de u i tamiz de malla y se precombinó con una porción de la lactosa anhidra y MCC. La premezcla que contenía la croscarmelosa sódica intragranula Vlactosa anhidra/MCC se agregó a la mezcladora que contenía el tanaproget se mezcló. Una porción intragranular de estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz de malla y se premezcló con una porción de lactosa anhhiid ra y MCC. La premezcla que contenía el estearato de magnesio intragranul?r/lactosa anhidra/MCC se transfirió a la mezcladora que contenía el tanaproget y se mezcló para formar una composición intermediaria. La composición intermediaria se comprimió utilizando un compactadbr de rodillos y a continuación se molió utilizando un Fitzmill modelo D6 El material molido se pasó a través de un tamiz de malla, las partículas ?randes se separaron, y las partículas grandes se molieron hasta un polvo. El polvo fino producido a partir del molido se comprimió y se molió hasta un polvo. Todo el polvo molido se combinó por lo tanto en una mezcladora. Una porción extragranular de la croscarmelosa sódica se pasó a través de jn tamiz de malla y se premezcló con una porción del polvo combinado molido. La premezcla que contenía la croscarmelosa sódica extragranular y el polvo molido se mezcló a continuación con la porción restante de polvo combinado molido. Una porción ¡ntragranular de estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz y se premezcló con una porción de la premezc a que contiene la croscarmelosa sódica extragranular y el polvo molido. La premezcla que contenía el estearato de magnesio extragranular se agregó a la mezcladora y se mezcló con la segunda porción de la premezcla que conten a la croscarmelosa sódica extragranular y el polvo molido para formar la composición final La composición final se comprimió a continuación en una tableta utilizando una Prensa para Tabletas Stokes® B2, ajustando la prensa conforme sea necesario. A intervalos de separación iguales, se obtuvieron muestras c e la tableta y se almacenaron en recipientes con doble revestimiento de polietileno, se colocaron desecantes entre las dos bolsas, y las bolsas se almacenaron a temperaturas reducidas de 2°C a 8°C en la ausencia ce luz y humedad. Tanto las tabletas almacenadas como las tabletas preparadas frescas se encapsularon a continuación. Véase el Cuadro 5 pa rra las cantidades de los componentes utilizados en las cuatro diferentes doncentraciones de la tableta.

CUADRO 5 Estas composiciones incluyen un 5% de exceso de tanaproget para comrJensar la pérdida de la fabricación durante la combinación y compactación. Para la encapsulación de la tableta de las tabletas de 0.075, 0.1 , 0.15, 0.2 y 0.3 mg, se pasaron MCC y croscarmelosa sódica a través de un tamiz, se agregaron a una mezcladora de 0.028-0.566 metros cúbicos (1 -20 pies cúbicos) sin una barra intensíficadora instalada, y se mezcló. El estearato ce magnesio se pasó a través de un tamiz y se mezcló con la combinado i que contenía la MCC y la croscarmelosa sódica para formar el relleno. Utilizando un llenador de cápsulas, cada cubierta de la cápsula tamaño #1 se llenó colocando una tableta en un cuerpo de la cubierta de la cápsula y llenando por inundación la cápsula con el relleno. La cápsula llena se cerró a continuación. Véase el Cuadro 6 para las cantidades de los componentes agregados al relleno inerte.

CUADRO 6 00 ^1 Estas composiciones incluyen un 5% de exceso de tanaproget para compensar la pérdida de la fabricación durante la combinación y la compactación EJEMPLO 3 Composiciones de la cápsula preparada empleando tanaproget micronizado Las composiciones de la cápsula para este ejemplo se fabricaron utilizando e siguiente protocolo y utilizando los componentes expuestos a continuación en el Cuadro 7.

CUADRO 7 Ingredientes Función Tarjiaproget micromzado Activo Celulosa microcpstalina (MCC), NF, Relleno, adyuvante de la granulación, (Avicel PH101 ) desintegrante Croscarmp losa sódica NF (Ac-Di-Sol) Desintegrante Estearato de magnesio (Fuente vegetal), Relleno NF Pfvidona, K-17, USP Aglutinante Sulfato de lauplo sódico (SLS), NF Agente de superficie activa Cqbierta de la capsula Inactivo El tanaproget micromzado se agregó a una primera bolsa de plástico Uña primera porción de MCC se combinó con el tanaproget y se mezcló Una segunda porción de MCC se combinó con la combinación de tanaproget j MCC y se mezcló La combinación que contiene ambas porciones c e MCC y tanaproget se pasó a través de un tamiz de mano #20 en una bolsa más grande. La primera bolsa de plástico se enjuagó con tres y cuatro porciones de MCC, los productos enjuagados se pasaron a través de del tamiz de mano #20 en una bolsa más grande, y se mezclaron. Una quinta porción de MCC se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la bolsa de plástico más grande y se mezcló. Una sexta porción de MCC se pasó a través de tamiz de mano #20 en la bolsa de plástico más grande y se mezcló. Una séptima porción de MCC se pasó a través de a tamiz de mano #20 en una Mezcladora PK de tamaño adecuado. La combinación en la bolsa más grande se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK. Ocho y nueve porciones separadas de MCC se utilizaron para obtener cualquier asiduo restante de MCC/tanaproget de la bolsa más grande, residuo el c ual se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK. La croscarmelosa sódica se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK. SLS se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK. La povidona se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK. Todos los materiales en la mezcladora se mezclaron sin la activación ce la barra intensificadora. Una última porción de MCC se pasó a través de un tamiz de mano #20 en la Mezcladora PK y se mezcló sin la activación e la barra intensificadora. El estearato de magnesio se pasó a través de i n tamiz de malla #30 y se premezcló con la combinación que contiene la última porción de MCC, se transfirió a la Mezcladora PK, y se

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizadf, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristal na, croscarmelosa sódica, lactosa anhidra y estearato de magnesio. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tanaproget comprende de aproximadamente 0.08% a aproximadamente 0.4% peso/peso de la composición. 3.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.35% peso/peso de la composición. 4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.0875% peso/peso de la composición. 5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizada además porque la celulosa mícrocristalina comprende aproximadamente 56% peso/peso de la composición. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicado Inés 1 -5, caracterizada además porque la lactosa anhidra comprende aproximadamente 37% peso/peso de la composición. 7 '.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacibnes 1 -6, caracterizada además porque la croscarmelosa sódica comprende aproximadamente 6% peso/peso de la composición. 8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% peso/peso de la composición. 9.- Una composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizad?, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristal na, croscarmelosa sódica, sulfato de laurilo sódico, povidona y estearato d magnesio. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la celulosa microcristalina comprende aproximadamente 90% peso/peso de la composición. 1 1.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 9 ó i 10, caractfpzada además porque la croscarmelosa sódica comprende aproximadajmente 6% peso/peso de la composición. 12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-1 1 , caracterizada además porque el sulfato de laurilo sódico comprende aproximadamente 2% peso/peso de la composición. 13.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, caracterizada además porque la povídona comprende aproximada ente 1.5% peso/peso de la composición. 14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizada además porque el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25% peso/peso de la composición. 15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-14, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.10% peso/peso de la composición. 16.- Una composición farmacéutica para la administración oral, que comp -ende aproximadamente 0.0875% peso/peso de tanaproget micronizadc , aproximadamente 56.31 % peso/peso de celulosa microcrístalina, aproximada ¡mente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 37.35% peso/peso de lactosa anhidra, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio. 17.- Una composición farmacéutica para la administración oral, que comprende aproximadamente 0.35% peso/peso de tanaproget mícronizadc , aproximadamente 56.23% peso/peso de celulosa microcrístalina, aproximadamente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 37.17% peso/peso de lactosa anhidra, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearatf de magnesio. 18.- Una composición farmacéutica para la administración oral, que comprende aproximadamente 0.10% peso/peso de tanaproget micronizado , aproximadamente 90.15% peso/peso de celulosa mícrocristalina, aproximadaj ente 6% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 2% peso/pe iso de sulfato de laurílo sódico, aproximadamente 1.5% peso/peso povidona, y aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio. 19.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque se degrada menos que aproximadamente 4% durante un periodo mayor que 1 mes a temperaturas de, o mayor que aproximadamente 25°C y una humedad relativa de, o mayor que aproximadamente 60%. 20.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizada además porque las partículas del tanaproget micronizado son menores que aproximadamente 10 µm. 21.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacic nes 1-19, caracterizada además porque las partículas de la composición son menores que aproximadamente 125 µm. 22.- Un procedimiento para preparar una composición que comprende tanaproget mícronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende los pasos de: (a) combinar el tanaproget micronizado[ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa i microcrístalina, croscarmelosa sódica, lactosa anhidra y estearato de magnesio; y (b) granular la mezcla del paso (a). 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la croscarmelosa sódica es intragranular. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la croscarmelosa sódica es extragranular. 25.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, caracterizado además porque el estearato de magnesio es intragranular. 26.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicacífnes 22-25, caracterizado además porque la composición se compacta y se comprime en una tableta adecuada para la administración oral 27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la tableta se encapsula en una cápsula. 28.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado además porque comprende la compactad?n de la composición, el molido de la composición, o una combinación de los mismos. 29.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-28, caractepzado además porque de aproximadamente 86% a aproximadamente 99% del tanaproget se libera de la composición después de aproximadamente 90 minutos. 30.- Un procedimiento para la preparación de una composición que comprBnde tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) combinar el tanaproget, la celulosa microcristalna, la croscarmelosa sódica, la povidona, el sulfato de laurílo sódico y el estearato de magnesio; y (b) granular el producto del paso (a). 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque comprende agregar la composición a una cápsula. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la cápsula es una cápsula de gelatina de cubierta duifa. 33.- Una cápsula que comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -21. 34.- Un equipo farmacéutico que comprende una unidad de dosificación diaria de la cápsula de conformidad con la reivindicación 33.