MX2007013237A - Derivados de imidazo [1,2-a] piridina utiles como inhibidores de peptido deformilasa. - Google Patents
Derivados de imidazo [1,2-a] piridina utiles como inhibidores de peptido deformilasa.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I). Estos compuestos son un tipo novedoso de inhibidores de peptido deformilasa (PDF), y, por lo tanto, son de gran interes especialmente como nuevos antibioticos.
Description
PE H¥ADOS DE IMIDAZ0H .2-ATIPII ÍDIIWA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PEPTIDO DEFOI MBLAS (f PDFD
Irp ñbácilores 2 ® Pépfti l® Deformólas® ([PDFD La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de péptido deformilasa (PDF). Estos compuestos son de gran interés en particular como antibióticos. La péptido deformilasa es una metaloenzima bacteriana que contiene hierro. Es detectable en todas las bacterias y juega un papel vital en el metabolismo bacteriano. Durante la síntesis de proteínas, la péptido deformilasa cataliza la remoción de del grupo formilo del término N de proteínas bacterianas. Sin la enzima, las bacterias no pueden producir ninguna proteína funcional. La péptido deformilasa es el punto de aplicación de una nueve clase de antibióticos, los cuales se denominan inhibidores de péptido deformilasa. El objetivo de la presente invención es preparar nuevos inhibidores de péptido deformilasa que se pueden obtener sintéticamente en una manera simple. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:
en donde: los radicales R1 , R2, R3 y R4, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, amino, nitro o tiol, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde cada uno de estos radicales, independientemente uno de otro, puede ser sustituido, o dos de los radicales R1 , R2, R3 y R4 conjuntamente pueden ser parte de un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde cada uno de estos anillos puede ser sustituido opcionalmente. R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, amino, nitro o tiol, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido opcionalmente;
Los radicales R6 y R7, independientemente uno de otro, son una átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde cada uno de estos radicales, independientemente uno de otro, pueden ser sustituidos opcionalmente; y X es un grupo de la fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO- CHz-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH,
-CH(CH2-OH)-COOH , -COOH o -CH2COOH, o se selecciona de las siguientes fórmulas:
donde U es un enlace, CH2, NH, O o S, V es O, S, NH o CH2, W es O, S, NH o CH2, e Y es OH o NH2, E es un enlace, CH2, NH , O o S y los grupos D, G y M , independientemente uno de otro, son N o CH; o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable o una formulación de los mismos farmacéuticamente aceptable. La expresión alquilo se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene en particular de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, n-he?ilo, 2,2-dimetilbutilo o n-octilo. Las expresiones alquenilo y alquinilo se refieren a grupos de hidrocarburo por lo menos parcialmente insaturados, de cadena recta o ramificada, que tienen en particular de 2 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el grupo etenilo, alilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo, o hexenilo. Los grupos alquenilo tienen de preferencia uno o dos (más preferiblemente uno) doble(s) enlace(s) y los grupos alquinilo tienen uno o dos (más preferiblemente uno) triple(s) enlace(s).
Además, las expresiones alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a grupos, en los cuales por ejemplo uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por un átomo de halógeno (de preferencia F o Cl), - COOH, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, tal como el grupo 2,2,2-tricloroetilo o trifluorometilo. La expresión heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, en el cual uno o más (de preferencia 1 , 2 o 3) átomos de carbono son remplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo, boro, selenio, silicio o azufre (de preferencia oxígeno, azufre o nitrógeno). La expresión heteroalquilo se refiere además a un ácido carboxílico o un grupo derivado de un ácido carboxílico, tal como acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi . Los ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de las fórmulas: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-0-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(R°)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(RC)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(RC)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Y3-, Ra-O-CS-S-Ya-, donde Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquil- de 1 a 6 átomos de carbono, alquenil- de 2 a 6 átomos de carbono o alquinil- de 2 a 6 átomos de carbono; Rb es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquil- de 1 a 6 átomos de carbono, alquenil- de 2 a 6 átomos de carbono o alquinil- de 2 a 6 átomos de carbono; Rc es un átomo de hidrógeno, un grupo alquil- de 1 a 6 átomos de carbono, alquenil- de 2 a 6 átomos de carbono o alquinil- de 2 a 6 átomos de carbono; Rd es un átomo de hidrógeno, un alquil- de 1 a 6 átomos de carbono, alquenil- de 2 a 6 átomos de carbono o alquinil- de 2 a 6 átomos de carbono y Ya es un enlace directo, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, donde cada grupo heteroalquilo contiene por lo menos un átomo de carbono y uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de flúor o cloro. Ejemplos específicos de grupos heteroalquilo son metoxi , trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi , isopropiloxi, ter-butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, iso-propiletilamino, metil-aminometilo, etilaminometilo, di-isopropilaminoetilo, enoléter, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, propionilo, butiriloxi , acetiloxi , metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, N-etil-N-metilcarbamoilo o N-metilcarbamoilo. Ejemplos adicionales de grupos heteroalquilo son grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquil nitril o. La expresión cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo cicloalquenilo), que contiene uno o más anillos (de preferencia 1 o 2), en particular con 3 a 14 átomos de carbono en el anillo, de preferencia de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6
o 7) átomos de carbono en el anillo. La expresión cicloalquilo se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos -COOH, -OH, =O, -SH, =S , -NH2, =NH o -NO2, es decir, por ejemplo, cetonas cíclicas tales como ciclohexanona, 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Ejemplos específicos adicionales de grupos cicloalquilo son los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4, 5]decanilo, norbornilo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, cubanilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralino, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo, o ciciohexenilo. La expresión heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en el cual uno o más (de preferencia 1 , 2 o 3) átomos de carbono en el anillo son reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (de preferencia oxígeno, azufre o nitrógeno). Un grupo heterocíclico tiene de preferencia 1 o 2 anillos con 3 a 10 (típicamente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo. La expresión heterocicloalquilo se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH o -NO2. Los ejemplos son el grupo piperidilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, oxaciclopropilo, azaciclopropilo o 2-pirazolinilo así como también lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos. La expresión alquilcicloalquilo se refiere a grupos los cuales, de
acuerdo con las definiciones anteriores, contienen grupos tanto de cicloalquilo como de alquilo, de alquenilo como de alquinilo, por ejemplo, grupos alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilalquilciclo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene de preferencia un grupo cicloalquilo que tiene uno o dos anillos con 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono en el anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono. La expresión heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se definen antes, en los cuales uno o más (de preferencia 1 , 2 o 3) átomos de carbono en el anillo y/o átomos de carbono son reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (de preferencia oxígeno, azufre o nitrógeno). Un grupo heteroalquilcicloalquilo tiene de preferencia 1 o 2 anillos con 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos en el anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son alquilhetero-cicloalquilo, alquilhetero-cicloalquenilo, al queni I hetero-cicl oalquilo, alqui nil heterocicloalquilo, heteroalquil-cicloalquilo, heteroalquil-heterocicloalquilo y heteroalquil-heterocicloalquenilo, donde los grupos cíclicos son saturados o son mono-, di- o tri-insaturados. La expresión arilo o Ar se refiere a un grupo aromático, el cual tiene uno o más anillos con, en particular, 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, de preferencia 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono en el anillo. La expresión arilo (o Ar) se refiere además a grupos en
los cuales uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos -COOH, -OH, -SH, -NH2, o NO2. Los ejemplos son fenilo, naftilo, bifenílo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4-hidroxifenilo. La expresión heteroarilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos con, en particular, 5 a 14 átomos en el anillo, de preferencia de 5 a 10 (especialmente 5 o 6) átomos en el anillo, y uno o más (de preferencia 1 , 2, 3 o 4) átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre en el anillo (de preferencia O, S o N). La expresión heteroarilo se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos -COOH, -OH, -SH, -NH2 o -NO2. Los ejemplos son los grupos 4-piridilo, 2-imidazolilo, 3-fenilpirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, piridazinilo, quinolinilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidinilo, 2, 3'-bifurilo, 3- pirazolilo y isoquinolinilo. La expresión aralquilo se refiere a grupos que, de acuerdo con las definiciones anteriores, contienen tanto grupos arilo como alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo, tales como grupos arilalquilo, alquilarilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Los ejemplos específicos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencílo, o-fluorotolueno, 1 H-indeno, tetralino, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, eumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene de preferencia uno o dos anillos
aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo con 5 o 6 átomos de carbono en el anillo. La expresión heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo como se define anteriormente, en el cual uno o más (de preferencia 1 , 2, 3 o 4) átomos de carbono del anillo y/o átomos de carbono son remplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, boro o azufre (de preferencia oxígeno, azufre o nitrógeno) , es decir, se refiere a grupos que, de acuerdo con las definiciones anteriores, contienen tanto grupos arilo o heteroarilo como alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo. Un grupo heteroaralquilo contiene de preferencia uno o dos anillos aromáticos con 5 o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo con 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo con 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, donde 1 , 2, 3 o 4 de estos átomos de carbono son reemplazados por átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos son grupos arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, aril heterocicloalquenilo, arilalquilheferocicloalquilo, ari I alquenil hetero-cicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheferocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroaril-heteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroaril-heteroci cloalquilo, heteroaril heterocicloalquenilo, heteroaril alquil-cicloalquil o, heteroaril alquil heterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquil-cicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilhetero-
alquilheterocicloalquilo, donde los grupos cíclicos son saturados o son mono-, di- o tri-insaturados. Los ejemplos específicos son el grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoílo, 2- o 3-etili ndolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilalquilo. Las expresiones cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se refieren además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH o NO2. La expresión "sustituido opcionalmente" se refiere a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno son remplazados, por ejemplo, por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o grupos -COOH, -OH, =O, -SH, =S, -NH2, =NH o -NO2. Esta expresión se refiere además a grupos que están sustituidos por grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 9 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono o heteroaralquilo de 2 a 1 1 átomos de carbono. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad dependiendo de su sustitución. La presente invención incluye por lo tanto, tanto todos los enantiómeros puros como todos los diastereoisómeros puros, y sus mezclas en cualquier proporción. Además, la presente invención incluye también todos los
isómeros cis/trans de los compuestos de la fórmula general (I) así como también mezclas de los mismos. Además, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula
(I). Se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I), donde W es
NH y V es O, S o NH, . Además, se da preferencia a compuestos de la fórmula (I), donde uno, dos o tres de los grupos D, G y IVi son átomos de nitrógeno. Se da referencia en particular a compuestos de la fórmula (I), donde X es un grupo de la fórmula -CH2-CO-NHOH, -CO-NHOH, -CH2- NOH-CHS, -NOH-CHS, -CH2-NOH-CHO, -NOH-CHO, -CH2-CO-CH2OH, - CO-CH OH , -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO o un grupo que tiene una de las siguientes fórmulas:
X lo más preferiblemente es un grupo de la fórmula -CO-NHOH. Además, R1 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo o un grupo etilo; especialmente un átomo de hidrógeno o un grupo amino. R2 es, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo o un grupo etilo; especialmente un átomo de hidrógeno. Además, R3 y R4 no son, de preferencia, átomos de hidrógeno al
mismo tiempo. R3 es, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, especialmente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo amino. R4 es, a su vez, más preferiblemente, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo; especialmente un átomo de cloro o un átomo de bromo. Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula (I ), en la cual R3 es un átomo de bromo y R2 es grupo metilo, o en donde R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es un átomo de cloro o un átomo de bromo. Más preferiblemente, dos de los radicales R1 , R2, R3 y R4 juntos son parte de un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde cada uno de estos anillos puede estar sustituido opcionalmente. R5 es, a su vez, de preferencia un grupo ter-butilo, un grupo isopropilo, un grupo neopentilo o un grupo n-hexilo; especialmente un grupo ter-butilo, neopentilo o n-hexilo. Más preferiblemente, los grupos R6 y R7, independientemente uno de otro, son átomos de hidrógeno, hidrometilo o grupos metilo. Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; o sales de ácidos orgánicos, tales como
ácido melansulf?nico, ácido p-loluensulfónico, ácido láclico, ácido fórmico, ácido acéíico, ácido írifluoroacéíico, ácido cílrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico. Los compuesíos de la fórmula (I) pueden ser solvaíados, en parlicular hidratados. La hidratación puede surgir, por ejemplo, durante el proceso de preparación o como una consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos de la fórmula (I) inicialmente libres de agua. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo y opcionalmente portadores y/o auxiliares. Los profármacos (para definición y ejemplos ver, por ejemplo R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, pp. 361ff), los cuales son de manera similar un objetivo de la presente invención, consisten de un compuesto de la fórmula (I) y por lo menos un grupo protector farmacológicamente aceptable, el cual es escindido bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo un grupo hidroxi , alcoxi , aralquiloxi, acilo o aciloxi, tal como un grupo metoxi, etoxi, benciloxi, acefilo o acetiloxi . El uso terapéutico de los compuestos de la fórmula (I), sus sales o solvatos e hidratos farmacológicamente aceptables, así como también formulaciones y composiciones farmacéuticas, es también un objetivo de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) son de gran interés especialmente como inhibidores de metaloproteinasas (en particular
PDF). El uso de estos ingredientes activos en la producción de medicamentos para prevenir y/o tratar enfermedades, especialmente aquellas transportadas mediante PDF, es también un objetivo de la presente invención. En general, los compuestos de la fórmula (I) se administran usando métodos conocidos, aceptables, ya sea solos o en combinación con cualquier otro agente terapéutico. La administración puede ser efectuada, por ejemplo, en uno de los siguientes modos: oralmente, por ejemplo como grageas, tabletas recubiertas, pildoras, cápsulas semi-sólidas, suaves o duras, soluciones, emulsiones o suspensiones; parenteralmente, por ejemplo como una solución inyectable; rectalmente como supositorios; por inhalación, por ejemplo como una formulación o rocío de polvo, transdérmicamente o intranasalmente. Para producir tales tabletas, pildoras, semi-sólidos, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura, el producto que se puede emplear terapéuticamente pueden mezclarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacológicamente inertes, para medicamentos, por ejemplo con lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, leche descremada en polvo y los similares. Para producir cápsulas suaves se pueden usar portadores para medicamentos, tales como aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa, polioles. Para producir soluciones y jarabes líquidos, se pueden usar portadores para medicamentos, tales como agua, alcoholes, solución acuosa de sales, dextrosa acuosa, polioles, glicerol, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o
sintéticos. Para supositorios, se pueden usar portadores para medicamentos, tales como aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa y polioles. Para formulaciones en aerosol , se pueden usar gases comprimidos que son apropiados para este propósito, tales como oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente aceptables pueden contener también aditivos de conservación y estabilización, emulsificantes, edulcorantes, aromáticos, sales para modificar la presión osmótica, buffers, aditivos de recubrimiento y antioxidantes. Los compuestos de la fórmula (I) con X = -COOCH3 pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas (II), (lll) y
(IV) :
Haciendo reaccionar el producto de reacción con hidroxilamina en metanol , se pueden producir compuestos de la fórmula (I) con X = -CO-NHOH.
Procedimiento general : Se surtieron 50 µl de una solución 0.2 M de amina (II) en metanol en una placa de 96 pozos (las aminas que son insolubles en mefanol se surtieron manualmente). Se agregaron 50 µl de una solución 0.2 M del
aldehido (lll) en metanol. La placa se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se surtieron 50 µl de una solución 0.2 M del isocianuro (IV) en metanol y 50 µl de una solución 0.4 M de ácido acético. La placa se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se evaporó el solvente, y el residuo se disolvió en 150 µl de una solución 0.5 M de NH2OH en metanol. La placa se agitó otra vez durante una noche a temperatura ambiente. Se produjeron los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento general, usando materiales de partida apropiados, y se identificaron mediante espectrometría de masa. Se investigaron todos los compuestos para su actividad como inhibidores de PDF (para el ensayo, ver D. Chen et al . , Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, enero 2004, pp. 250-261 ) y tuvieron valores de IC5o fluctúan entre 1 nmol y 50 µmol.
Claims (10)
1 . Compuestos de la fórmula (I): en donde: los radicales R1 , R2, R3 y R4, independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidro?i, amino, nitro o tiol, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heferoarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde cada uno de estos radicales, independientemente uno de otro, puede ser sustituido, o dos de los radicales R1 , R2, R3 y R4 conjuntamente pueden ser parte de un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, donde cada uno de estos anillos puede ser sustituido opcionalmente. R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidro?i , amino, nitro o tiol, un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido opcionalmente; los radicales R6 y R7, independientemente uno de otro, son una átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heferoaralquilo, donde cada uno de estos radicales, independientemente uno de otro, puede ser sustituido opcionalmente; y X es un grupo de la fórmula -CS-NHOH, -CH2-CO-CH2-OH, -CO-CH2-OH, -CO-NHOH, -CNH-NHOH, -CH2-NOH-CHS, -NOH-CHS, -NOH-CHO, -CH2-NOH-CHO, -CH2-CHOH-CHO, -CHOH-CHO, -CHOH-COOH, -CH(CH2-OH)-COOH, -COOH o -CH2COOH, o se selecciona de las siguientes fórmulas: donde U es un enlace, CH2, NH, O o S, V es O, S, NH o CH2, W es O, S, NH o CH2, e Y es OH o NH2, E es un enlace, CH2, NH, O o S y los grupos D, G y M , independientemente uno de otro, son N o CH; o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable o una formulación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo o un grupo etilo.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo o un grupo etilo.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3, en donde R3 y R4 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 o 4, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4 o 5, en donde R4 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3, en donde R3 es un átomo de bromo y R4 es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7, en donde R5 es un grupo ter-butilo, un grupo isopropilo, un grupo neopentilo o un grupo n-he?ilo.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, átomos de hidrógeno, grupos hidro?imetilo o grupos metilo.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, en donde X es un grupo de la fórmula -CO-NH-OH. 1 1. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, y opcionalmente portadores y/o auxiliares. 12. Uso de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1 para la inhibición de metaloproteinasas. 13. Uso de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1 para la inhibición de péptido deformilasa (PDF). 14. Uso de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1 en la prevención y/o tratamiento de enfermedades transportadas por actividad de metaloproteinasas. 15. Uso de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 en la prevención y/o tratamiento de enfermedades transportadas por actividad de péptido deformilasa (PDF). 16. Uso de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1 como un antibiótico. [ ESUMEN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I). Estos compuestos son un tipo novedoso de inhibidores de péptido deformilasa (PDF), y, por lo tanto, son de gran interés especialmente como nuevos antibióticos.
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