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MX2007012670A - Conjugado de nanoparticula y agente activo. - Google Patents

Conjugado de nanoparticula y agente activo.

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Publication number
MX2007012670A
MX2007012670A MX2007012670A MX2007012670A MX2007012670A MX 2007012670 A MX2007012670 A MX 2007012670A MX 2007012670 A MX2007012670 A MX 2007012670A MX 2007012670 A MX2007012670 A MX 2007012670A MX 2007012670 A MX2007012670 A MX 2007012670A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
nanoparticle
nanoparticles
therapeutically active
cancer
nanoparticle according
Prior art date
Application number
MX2007012670A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Waldoefner
Klaus Decken
Regina Scholz
Andreas Jordan
Original Assignee
Magforce Nanotechnologies Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Magforce Nanotechnologies Ag filed Critical Magforce Nanotechnologies Ag
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Abstract

La presente invencion se refiere a nanoparticulas, en donde por lo menos una sustancia terapeuticamente activa esta unida a dicha nanoparticula y en donde el desprendimiento de la sustancia terapeuticamente activa de dicha nanoparticula se causa o se inicia por un campo magnetico alternativo. Ademas, la invencion presente se refiere a composiciones farmaceuticas, en particular soluciones para la inyeccion que contienen dichas nanoparticulas asi como el uso de las mismas para el tratamiento del cancer.

Description

CONJUGADO DE NANOPARTICULA Y AGENTE ACTIVO DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a nanopart culas a las cuales están unidas sustancias terapéuticamente activas, en donde la liberación de dichas sustancias terapéuticamente activas se causa, se inicia o se aumenta considerablemente por un campo magnético alternativo.
Es conocido que nanoparticulas superparamagneticas se pueden emplear como vehículos de agente activo para tratar enfermedades. En este contexto, se prosiguen distintos enfoques. Una estrategia conocida se basa por ejemplo en el método llamado "Magnetic Drug Targeting" en donde se intenta lograr un aumento local de la concentración del agente activo mediante un campo magnético (DE 10059151 ?, Alexiou) . También se intenta conferir a las partículas capacidades para encontrar la diana por vía química para lograr asi una acumulación en ciertas regiones corporales (DE 4428851 Al, EP 0516252 A2 ) . Se le describen en la patente WO 98/58673 (INM) partículas de múltiples capas para la infiltración de conjugados de partícula y agente activo en células tumorales.
El objeto de la presente invención consiste en cargar nanoparticulas con sustancias terapéuticamente activas de tal modo que no se efectué en el tejido sano una liberación notable de las sustancias terapéuticamente activas y que después de que las nanoparticulas han entrado en el tejido tumoral y en las células tumorales, se pueda efectuar una liberación controlada de las sustancias terapéuticamente activas .
El objeto se resuelve por las nanoparticulas según la reivindicación 1 asi que por la composición farmacéutica según la reivindicación 11 y el uso de dichas nanoparticulas según la reivindicación 12.
Otros modos de realización ventajosos resultan de las reivindicaciones dependientes, de los ejemplos y de la descripción .
La presente invención se refiere a nanoparticulas, en donde sustancias terapéuticamente activas están unidas a dichas nanoparticulas y en donde el desprendimiento de las sustancias terapéuticamente activas de dichas nanoparticulas se causa, se inicia o se aumenta considerablemente por un campo magnético alternativo. Por consiguiente, la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa se libera por el impacto directo del campo magnético alternativo o por el calentamiento local a causa del campo magnético alternativo. De manera preferida, la liberación se efectúa por el hecho de que un enlazador térmicamente lábil se separa térmicamente entre el agente activo, es decir la sustancia terapéuticamente activa, y la nanoparticula y/ o de que se usa un enlazador que es lábil frente a un campo magnético alternativo. Por consiguiente, la presente invención consiste en que una sustancia terapéuticamente activa, en particular un agente citostatico, esta unida a una nanopartícula mediante un enlazador que se puede separar térmicamente y/ o por un campo magnético alternativo.
Las nanopartículas de acuerdo con la invención se caracterizan por el hecho de que por lo menos una sustancia terapéuticamente activa esta unida a dicha nanopartícula y en donde el desprendimiento de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de dicha nanoparticula se causa o se inicia o se aumenta considerablemente por un campo magnético alternativo .
En otros términos, la presente invención se refiere a nanoparticulas, en donde por lo menos una sustancia terapéuticamente activa esta unida a dicha nanoparticula de manera covalente o iónica o mediante puentes de hidrogeno o mediante un compuesto complejo o mediante intercalación o mediante interacciones lipofilicas vía un enlazador y en donde la separación del enlazador se puede iniciar térmicamente y/ o por un campo electromagnético respectivamente magnético.
La separación iniciada térmicamente significa que un calentamiento local a mas de 45 °C, de manera preferida por encima de 50 °C, ba o condiciones fisiológicas son suficientes para separar el enlazador. Una separación iniciada por un campo electromagnético respectivamente magnético significa que ba o condiciones fisiológicas, la separación del enlazador esta provocada por crear un campo electromagnético respectivamente magnético, sea solo por el campo electromagnético respectivamente magnético y/ o una diminución local del valor pH que se debe al campo electromagnético respectivamente magnético.
El enlace de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, es decir de las moléculas de por lo menos una clase de sustancias terapéuticamente activas o de un agente activo particular, se efectúa preferentemente de manera covalente o por un enlace predominantemente covalente y/ o por un enlace iónico suficientemente fuerte, por un compuesto de clatrato o un compuesto complejo respectivamente una disposición de un numero suficiente de puentes de hidrogeno o de interacciones hidrófobas de tal modo que la liberación no controlada de sustancias terapéuticamente activas se evite en gran parte. Una liberación no controlada se defina como el desprendimiento de sustancias terapéuticamente activas dentro del tejido sano, en particular el desprendimiento sin el impacto de un campo magnético alternativo.
Tal liberación no controlada lleva a que las sustancias terapéuticamente activas se liberan en sitios en los cuales los efectos secundarios perjudiciales causados son mayor que los efectos terapéuticos causados, es decir fuera del tejido cancerígeno respectivamente fuera de las células tumorales.
Asi, las sustancias terapéuticamente activas quedan firmemente unidas a las nanoparticulas y se transportan juntos con las nanoparticulas hacia adentro de las células cancerosas. Durante la trayectoria de las nanoparticulas hacia adentro de las células cancerosas, se libara solo una pequeña cantidad hasta una cantidad insignificante de las sustancias terapéuticamente activas. Una vez llegado en las células cancerosas, se efectúa la liberación de las sustancias terapéuticamente activas mediante un campo magnético alternativo, en particular, mediante un campo magnético alternativo exterior respectivamente aplicado de fuera (impulso) .
En este contexto, "causado/a o iniciado/a por un campo magnético alternativo" significa que, por un lado, el campo magnético alternativo respectivamente los impulsos causa/n directamente la liberación respectivamente el desprendimiento o que, por otro lado, la liberación respectivamente el desprendimiento se causa indirectamente por ejemplo por la activación respectivamente por la inducción de la expresión genética de enzimas o por la generación de calor.
Las nanoparticulas de por si constan de un material magnético, de manera preferida de un material ferromagnetico, anti-ferromagnetico, ferrimagnetico, anti-fernmagnetico o superparamagnetico, ademas se prefiere que consten de óxidos de hierro, en particular óxidos de hierro superparamagneticos, o de hierro puro que tiene una capa de óxido. Tales nanopartículas se pueden calentar por un campo magnético alternativo. Es posible calentar el tejido que contiene las nanoparticulas hasta más de 50 °C. Como hasta 800 pg y mas de hierro se pueden absorber por célula tumoral en forma de las nanoparticulas, temperaturas tan altas se pueden conseguir .
De manera preferida, las nanoparticulas constan de óxidos de hierro y en particular de magnetita (Fe30 ), maghemita (?-Fe203) o de mezclas de dichos dos óxidos. En general, las nanoparticulas preferidas se pueden representar por la formula FeOx, en donde X significa un número de 1 a 2. De manera preferida, las nanopartículas tienen un diámetro de menos de 500 nm. De manera preferida, las nanoparticulas tienen un diámetro medio de 15 nm o el diámetro se sitúa preferentemente en el rango de tamaño de 1 - 100 nm y de manera particularmente preferida, en el rango de 10 - 20 nm.
Al lado de los materiales magnéticos según la formula FeOx, en donde X es un número en el rango de 1,0 a 2,0, también se pueden emplear de acuerdo con la invención materiales según la formula general MFe204 con M = Co, Ni, Mn, Zn, Cd, Ba u otras ferptas. Ademas, también son aproppadas partículas de silica o de polímeros en las cuales están incorporados materiales magnéticos, como por ejemplo los materiales magnéticos mencionados en dicha solicitud, y/ o a las cuales están unidos los mismos.
Están unidas a dichas nanoparticulas, en particular nanoparticulas superparamagnet cas , sustancias terapéuticamente activas, en donde se prefiere un enlace covalente. Se pueden seleccionar como sustancias terapéuticamente activas agentes activos antiproliferativos, antimigratorios , antiangiogenicos, antitromboticos, antunflamatorios , antiflogísticos, citostaticos, citotoxicos, anticoagulantes , antibacteriales, antivirales y/ o antimicoticos, en donde se prefieren agentes activos anti-proliferativos, anti-migratopos, antiangiogenicos, citostaticos y/ o citotoxicos asi como ácidos nucleicos, aminoácidos, peptidos, proteínas, carbohidratos, lipidos, glicoprotemas, glicanos o lipoproteinas con propriedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antunflamatorias, antiflogísticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes, antibacteriales, antivirales y/ o antimicoticas . Ademas, dichas sustancias también pueden ser radiosensibilizadores o sensibilizadores o potenciadores de otros métodos convencionales para tratar el cáncer que están también combinados, o pueden contener tales sensibilizadores.
Como compuestos citotoxicos y/ o citostaticos, es decir compuestos químicos con propriedades citotoxicas y/ o citostaticas , se pueden emplear entre otras cosas agentes alquilantes, antibióticos con propriedades citostaticas, antimetabolitos, inhibidores de los microtubulos e inhibidores de la topoisomerasa, compuestos que contienen el platino y otros citostaticos como por ejemplo la asparaginasa, la tretinoina, alcaloides, toxinas del podofilo, los taxanos y la miltefosma®, hormonas, ímmunomoduladores, anticuerpos monoclonales, transductores de señales (moléculas de transduccion de señales) y citoqumos.
Se pueden mencionar como ejemplos de agentes alquilantes entre otras cosas la cloretamina, la ciclofosfamida, trofosfamidas, la ífosfamida, el melfalan, el clorambucil, el busulfan, la tiotepa, la carmustina, la lomustma, la dacarbacina, la procarbacina, la temozolomida, el treosulfano, la estramustina y la nimustma.
Ejemplos de antibióticos con propriedades citostaticas son la daunorubicina, la doxorrubicina (adpamicina) , la dactinomicina, la mitomicina C, la bleomicina, la epirubicina (4-ep?-adr?am?c?na) , la idarubicina, la dactmomicina, la mitoxantrona, la amsacrina y la actmomicina D Se pueden mencionar como ejemplos de antimetabolitos (agentes antimetabolicos ) el metotrexato, el 5-fluorouracil, la 6-tioguanina, la 6-mercaptopupna, la fludarabina, la cladpbina, la pentostatma, la gemcitabma, la citarabina, la azatioppna, el raltitrexed, la capecitabma, la citosina arabinosida, la tioguanina y la mercaptopupna .
Entre la clase de los alcaloides y toxinas de podofilo cuentan entre otras cosas la vincpstma, la vinblastina, la vindesina, el etoposido asi como el teniposido. Ademas, se pueden emplear de acuerdo con la invención compuestos que contienen el platino. Conviene mencionar entre los compuestos que contienen el platino el cisplatino, el carboplatino y el oxaliplatmo . Por ejemplo los alcaloides, como por ejemplo los alcaloides de la vinca (la vincpstma, la vmblastma, la vindesma, la venorelbma) y el paxlitaxel (taxol0) asi como derivados del paclitaxel cuentan entre los inhibidores de los microtubulos. Se pueden mencionar como inhibidores de la topoisomerasa por ejemplo el etoposido, el teniposido, la camptotecina, el topotecan y el ínnotecan.
El paclitaxel y el docetaxel son ejemplos de la clase de compuestos de los taxanos, y cuentan entre los demás agentes citostaticos (otros citostaticos) por ejemplo hidroxicarbamidas (la hidroxiurea) , el imatinib, la miltefosina®, la amsacrina, el topotecan (inhibidores de la topoisomerasa I), la pentostatina, el bexaroteno, el biolimus A9, la rapamicina (el sirolimus), la rodomicma D, la ametantrona, la bendamustina, la oxazafosforina, la 5'-desox?-5-fluorouridina, la 9-ammocamptotec?na, derivados de las toxinas de podofilo , la mitopodozída, alcaloides de la vinca, calicheamicinas, maitansinoides, la tretinoina y la asparagmasa . Son entre otras cosas representantes de la clase de compuestos de anticuerpos monoclonales el trastuzumab (también conocido como herceptina®) , el alemtuzumab (también conocido como MabCampath®) y el ntuximab (también conocido como MabThera®) .
De acuerdo con la invención, también se pueden emplear hormonas como por ejemplo glucocorticoides (la prednisona), estrogenos (el fosfestrol, la estramustina) , LHRH (la buserelina, la goserelina, la leuprorelina, la triptorelina) , la flutamida, el acetato de ciproterona, el tamoxifen, el toremifen, la aminoglutetimida, el formestano, el exemestano, el letrozol y el anastrozol. Entre las clases de los ímmunomoduladores, citoqumos, anticuerpos y transductores de señales cuentan la mterleuc?na-2 , el interferon-a, la eritropoyetina, el G-CSF, el trastuzumab (herceptina") , el rituximab (MabThera®) , el gefitinib (iressa®), el íbritumomab (zevalin®), el levamisol asi como retinoides.
De manera preferida, los agentes activos son liados a las nanoparticulas de manera covalente. Según el grupo funcional que lleva el agente activo correspondiente, el enlace de los agentes activos se puede efectuar por ejemplo mediante grupos hidroxi, grupos amino, grupos carbonil, grupos tiol o grupos carboxil. Por consiguiente, la doxorrubicina se puede unir como ester por su grupo hidroxi primario, derivados de platino (el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatmo, etc.) se pueden acoplar a un grupo amino por sustitución nucleofila en el platino, o el paclitaxel se puede unir mediante un enlace ímina .
De manera preferida, los grupos hidroxi se unen como éster, acetal o cetal, los grupos tiol se unen preferentemente como tioéster, tioacetal o tiocetal, los grupos amino se unen preferentemente como amidas y parcialmente también como urnas (bases de Schiff) o mediante una reacción con un grupo isocianato como uretano, grupos carboxi preferentemente como esteres o amidas, y los grupos carbonil se unen preferentemente como acetal respectivemente como cetal.
La preparación de nanoparticulas, sin embargo sin agente activo y también sin recubrimiento, se describe en detalle en la patente DE 4428851 A. Ademas, se conoce el funcionalizar de la superficie de dichas nanoparticulas de tal modo que se puedan generar en la superficie de las nanoparticulas grupos amino, grupos hidroxi, grupos carboxil o grupos carbonil según métodos conocidos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a nanoparticulas que tienen una multiplicidad de grupos amino, grupos hidroxi, grupos carboxil o grupos carbonil en la superficie y en donde está unido a por lo menos una parte de dichos grupos funcionales un enlazador por un enlace imina, un enlace amina, un enlace ester, un enlace amida o un enlace cetal y en donde ademas dichos enlazadores se unen de manera covalente, iónica, complejada, lipofilica o mediante puentes de hidrogeno a la sustancia terapéuticamente activa.
Una característica particular de un modo de realización preferido de las partículas de acuerdo con la invención consiste en que los agentes activos están acoplados a las nanoparticulas magnéticas por tipos de enlace especiales. Dichos enlaces se construyen de tal modo que la liberación de los agentes activos se estimule por un campo magnético alternativo exterior (impulso).
Un campo magnético alternativo exterior funciona como una excitación externa que provoca distintos procesos de relajación de las partículas en el caso de partículas superparamagneticas . Dichos procesos llevan entre otras cosas a un calentamiento de las partículas y su proximidad. Dichos procesos provocados por el campo magnético alternativo se usan de acuerdo con la invención para separar el enlace entre nanoparticula y sustancia terapéuticamente activa o para accelerar dicha separación. Por consiguiente, se puede aumentar considerablemente por procesos biológicos (por ejemplo de manera enzimatica) la velocidad de la separación, por ejemplo, de tal modo que solo tras la activación del impulso se logre un aumento sostenible de la concentración del agente activo en el sitio diana. El enlace también se puede construir de tal modo que una separación se provoque o se accelere visiblemente por reacciones químicas (por ejemplo por la hidrólisis) . Además, se puede efectuar una fusión de una molécula de ácido nucleico o de polipeptido empleada como enlazador mediante el calentamiento inducido por un campo magnético.
Las sustancias terapéuticamente activas se unen directamente o mediante una molécula enlazadora. De manera preferida, la molécula enlazadora se une mediante un enlace amida o éster a las nanoparticulas respectivamente a la nanoparticula correspondiente .
De acuerdo con la invención, también se pueden emplear como enlazadores ácidos nucleicos (el ácido desoxirpbonucleico (ADN) , el ácido ribonucleico (ARN) o ácidos nucleicos peptidicos (ANP)) o polipeptidos de distintas longitudes. Las moléculas requeridas se pueden preparar sea por la ingeniería genética sea de manera sintética. Es posible inducir la separación de los enlazadores térmicamente, magnéticamente o mediante ácidos bajo condiciones fisiológicas.
Separar el enlazador significa que el enlazador contiene por lo menos un enlace dentro del enlazador que se puede separar bajo condiciones fisiológicas por el impacto de calor, por el impacto de un campo magnético, es decir un impulso magnético, o por el impacto de un acido. Por el impacto de calor (de manera preferida, por lo menos 45 °C) y/ o del impacto del campo magnético y/ o de ácidos, la separación de dicho enlace debería efectuarse bajo condiciones fisiológicas por lo menos dos veces mas rápidamente que sin dicho impacto. La formación de ácidos y la diminución del valor pH local se puede causar por ejemplo por células que ya se mataron. El termino "enlace dentro del enlazador" comprende también el enlace del enlazador a la nanoparticula asi como el enlace del enlazador a la sustancia terapéuticamente activa. Ademas, el enlazador puede también constar de dos o tres moléculas enlazadoras.
Para garantizar la capacidad de separación requerida, los enlazadores tienen por lo menos uno de los grupos funcionales siguientes : -S-S-, -0-P(=0) (O ) -O-, -CO-CO-, -NH-CO-CO-NH-, -C=N-C, cetales , -CO-NH-N=C-, tpoxisilanos (-0-) (-0-) (-0-) Si-C o acétales.
Enlazadores aproppados tienen por ejemplo la forma siguiente: agente partícula activo agente partícula activo partícula agente activo partícula agente activo partícula partícula agente activo partícula partícula particula agente activo La línea zig-zag representa el enlace entre agente activo y enlazador respectivamente entre enlazador y nanopartícula.
Como ácidos nucleicos se prefieren tales constructos - de manera preferida con dos cadenas - que tienen un punto de fusión en el rango de 40 - 60 °C. Al emplear el ADN, el ARN o los ANP con dos cadenas, una cadena dispone de un grupo capaz de acoplar a las partículas (por ejemplo, un grupo ammo o carboxi que se acopló mediante un grupo fosforamidato) . La cadena complementaria puede llevar por ejemplo el agente activo, que también está acoplado por un enlace covalente. Por el emparejamiento de bases entre las cadenas, también se acopla así el agente activo a la partícula. Se puede efectuar una liberación del agente activo sólo mediante la fusión de la doble hélice al generar calor en el campo magnético. Aqui, las cadenas sencillas se separan y la sustancia activa se desacopla de la partícula. Se pueden controlar el punto de fusión así como el comportamiento de degradación del enlazador mediante la selección de homo- o heterohibridas correspondientes de ADN-ADN, ADN-ARN, ADN-ANP, ARN-ARN, ARN-ANP o ANP-ANP.
De manera preferida, se emplean como polipeptidos tales moléculas que tienden a formar homo- y heterodimeros definidos, en particular mediante puentes de hidrógeno (como por ejemplo entre los dominios de la ímmunoglobulina) o mediante interacciones hidrófobas (como por ejemplo en las llamadas cremalleras de leucina) . Aquí, también se emplean a propósito tales parejas con un punto de fusión en el rango de 40 - 60 °C que, por consiguiente, están presentes ampliamente en su estado emparejado bajo condiciones fisiológicas, pero gue se desintegran en su monomeros a temperaturas terapéuticamente asequibles. Para este fin, un elemento del enlace es covalentemente acoplado a las nanopartículas, el otro es covalentemente acoplado con una sustancia terapéuticamente activa. La fusión del enlace entre ambas cadenas peptidicas lleva a un desacoplamiento de nanoparticulas y sustancias terapéuticamente activas que, a continuación, están presentes en su forma en la cual se pueden difundir libremente - en el caso dado, sólo tras la separación enzimatica, por ejemplo.
De manera análoga, también se puede aprovechar de las interacciones entre polipeptido y ácido nucleico en el enlazador correspondiente. Para este fin, por ejemplo, se acoplan a las nanoparticulas polipeptidos de unión a ácidos nucleicos que interaccionan de manera no covalente con ácidos nucleicos. También se pueden fusionar dichas interacciones mediante el impacto de calor de tal modo que el ácido nucleico unido se libere al lado de la molécula efectora acoplada. Dado el caso, también puede funcionar como una molécula efectora el acido nucleico liberado de por si (por ejemplo, siARN, ADN antisense, etc.) . Se proponen como polipeptidos que se unen a ácidos nucleicos en particular dedos de zinc con una longitud de entre 20 y 50 aminoácidos, pero también se propone el motivo frecuente hélice-giro-hélice de dominios que que se unen al ADN o la llamada proteina de unión al ADN de cadena sencilla (SSB, single-s trand bmdmg protein ) (una proteina pequeña con un dominio de unión al ADN de aproximadamente 100 aminoácidos) respectivamente el motivo de reconocimiento de ARN (RRM respectivamente RNP-1, RNA recogni tion motif) de proteínas de unión al ARN de cadena sencilla (con una longitud de aproximadamente 90 aminoácidos) o el motivo de unión al ARN de cadena doble (DRBM, double-s tranded RNA bmdmg motif) de proteínas de unión al ARN de cadena doble (con una longitud de aproximadamente 65 aminoácidos).
Como otra posibilidad finalmente, también se puede usar el enlace de ligandos de pequeño peso molecular mediante ácidos nucleicos (aptameros) respectivamente mediante proteínas dentro de un sistema de enlazadores. Por principio, se pueden usar todas las moléculas al generar anticuerpos contra un tal llamado "hapteno", por ejemplo (se emplean frecuentemente anticuerpos contra el dmitrofenol, el trinitrofenol, la digoxigemna, la digoxina, la biotina, por ejemplo) . En particular, también son praticables bolsillos de unión de biomoleculas, por ejemplo coenzimas (como la coenzima A, ATP, GTP, FAD, NADH, NADPH, la biotina, el acido folleo, el fosfato de piridoxal, etc.), sustratos (como por ejemplo el centro activo del glutation de la glutatión S-transferasa GST que comprende 73 aminoácidos) o hormonas (como por ejemplo el dominio de unión a hormonas de receptores hormonales nucleares para andrógenos, estrogenos, el ácido retínico, la tiroxina, la vitamina D3 que comprende de 218 a 252 aminoácidos) . El enlace de la biotma a la avidina respectivamente a la streptavidma es, por un lado, una de las interacciones que se usan lo mas frecuentemente y, por otro lado, el enlace no covalente el más conocido. A causa de la fuerte avidez de enlace se puede cambiar hacia avidina modificada respectivamente hacia análogos de la biotina (como la destiobiotina o la íminobiotina) con un enlace más débil para lograr una fusión en el rango de temperaturas técnicamente aquesible. En todos los casos, es razonable acoplar el ligando micromolecular a la molécula efectora y acoplar el ligando macromolecular a las nanopartículas, sin embargo, también puede ser ventajosa la disposición inversa, según la selección del ligando.
Por consiguiente, se proponen en dicho modo de realización preferido como métodos de acoplamiento sólo estos que generan un enlace entre nanoparticula y agente activo, que tienen bajo condiciones fisiológicas "normales" una estabilidad suficiente, pero que son sustanclalmente inestables bajo las condiciones empleadas de acuerdo con la invención (impulso) . El mecanismo de liberación de por sí y así también el tipo de enlace depiende del sitio diana (por ejemplo, el tumor en cuanto al cáncer) y tiene que ser ajustable por los métodos de acoplamiento químicos convencionales. La liberación se puede efectuar también de manera intracelular (por ejemplo en células tumorales) o de manera extracelular. Por consiguiente, se distinguen de los vehículos de agente activo conocidos las partículas preparadas de acuerdo con la invención por el hecho de que se logra una eficiencia solo mediante la activación dentro del campo magnético alternativo mientras que sin dicho impulso el agente activo es en gran parte inactivo.
De acuerdo con la invención, de manera preferida, se basan los conjugados de nanoparticula y agente activo activables en núcleos magnéticos que contienen hierro y que están envueltos por una o múltiples capas o recubrimientos coloidales que ofrecen una posibilidad para acoplar los agentes activos mediante grupos funcionales. De manera preferida, el núcleo consta de magnetita o maghemita. La función primaria de las capas consiste en lograr una distribución coloidal en el medio acuoso y de proteger las nanoparticulas contra agglomeraciones . Partículas envueltas de capas múltiples, como se le describen en la patente WO 98/58673, son principalmente aproppadas como base de los conjugados de nanoparticula y agente activo activables ya que el comportamiento biológico de tales partículas se puede ajustar por recubrimientos y es posible acoplar los agentes activos a los grupos funcionales de la capa primaria.
Los agentes activos se pueden acoplar a las capas primarias mediante distintos métodos. En el caso de una estabilización de los núcleos de las partículas por aminosilanos o por una capa respectivamente un recubrimiento llevando grupos amino se puede efectuar un acoplamiento de los agentes activos a grupos amino cerca de la superficie, por ejemplo. En este contexto, se puede efectuar un acoplamiento mediante succinimidil esteres, sulfosuccinimidil esteres, isotiocianatos, cloruros de triazmil, cloruros de sulfonil, tetrafluorfenil esteres, por ejemplo, o también por grupos aldehido. Es prerequisito que el agente activo puede obtener tales grupos por vía química. Si no es posible un acoplamiento directo del agente activo mediante dichos métodos, es posible emplear una "molécula enlazadora" . Dicho "enlazador" une el agente activo con los grupos funcionales de la capa protectora y ofrece asi una variabilidad mas alta en cuanto a las posibilidades de acoplamiento. Por consiguiente, se prefiere que la molécula enlazadora contenga un grupo termolabil, electromagnéticamente lábil, fotolabil, ácido lábil, que se puede intercalar o que está intercalado o que se puede separar enzimaticamente . Además, también se puede controlar el mecanismo de liberación mediante el enlazador. Asi, el enlazador también puede introducir grupos que posibilitan un desprendimiento del agente activo. Se proponen por ejemplo grupos acetal, éster, hidrazona o ímma que se pueden separar por el pH . También son aproppados como enlazador secuencias de peptidos en las cuales sólo un desprendimiento enzimático o una fusión del enlace no covalente liberan el agente activo. Ademas, se proponen las moléculas de ADN, ARN o APN como enlazadores preferentemente con cadena doble, en donde la liberación se efectúa mediante una fusión de las cadenas dobles térmicamente inducida.
De acuerdo con la invención, sin embargo, sólo se pueden emplear enlazadores que causan ningún velocidad de desprendimiento o sólo velocidades de desprendimiento despacias bajo condiciones fisiológicas normales. Las moléculas enlazadoras se pueden construir por ejemplo de tal modo que una liberación en la región diana (por ejemplo enzimática en la célula tumoral) sea posible, pero que bajo condiciones normales sea tan despacia que no se logra una concentración terapéutica del agente activo. Se efectúa la separación de la molécula enlazadora respectivamente la separación de la molécula enlazadora a una velocidad suficiente solo mediante el impulso exterior del campo magnético y solo lo mismo lleva a una activación del agente activo. De manera preferida, esto se logra por el hecho de que los enlazadores usados adoptan solo tras una fusión inducida térmicamente de las cadenas dobles respectivamente de las cadenas múltiples de ácidos nucleicos o alternativamente de dimeros peptidicos respectivamente de oligomeros peptidicos una conformación que posibilita una separación enzimatica.
También se pueden procesar partículas magnéticas estabilizadas mediante distintos grupos funcionales (por ejemplo grupos carboxi, epoxi, aldehida) como en cuanto a partículas estabilizadas por aminosilano. Es crucial que el método de acoplamiento se selecciona de tal modo que una liberación se efectué solo bajo las condiciones mencionadas arriba. También es posible acoplar un agente activo a un alcoxisilano funcionalizado con los grupos mencionados arriba (véase ejemplo 1) en donde en uno de los pasos consecutivos se acopla dicho conjugado a la capa protectora mediante partículas ya estabilizadas por silanos. Por consiguiente, el acoplamiento no se limita a enlaces covalentes. De acuerdo con la invención, también se generan interacciones de una estabilidad suficiente.
También es posible otro recubrimiento de los conjugados de nanoparticula y agente activo que se pueden activar (por ejemplo por polímeros), como se le describen en la patente WO 98/ 58673, y lo mismo se puede usar para mejorar las propriedades biológicas de los conjugados de partícula y agente activo. También se pueden acoplar otras moléculas que confieren al constructo integral propriedades para encontrar la diana (por ejemplo anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos recombinantes, anticuerpos biespecificos, fragmentos de anticuerpos, aptameros, fragmentos Fab, fragmentos Fc, peptidos, peptidos mimeticos, gap-meros, ribozímas, CpG oligomeros, ADN-zimas, ribos itches o lipidos). Es prerequisito que todas las demás modificaciones no obstaculicen la liberación del agente activo en el sitio diana activable.
Asi, pueden servir como enlazadores distintas moléculas con hasta 500 átomos de carbono o con 10 a 30 parejas de bases, de preferencia 15 a 25 parejas de bases o con 10 a 30 aminoácidos, de preferencia 15 a 25 aminoácidos, supuesto que el enlazador contiene un grupo que se puede separar térmicamente, fotoquimicamente o enzimaticamente, un grupo acido lábil u otro grupo cuyo desprendimiento resulta fácil. Hay que un enlace dentro de la molécula enlazadora y/ o el enlace del enlazador al agente activo y/ o el enlace del enlazador a la superficie de la nanoparticula se pueda separar, sea directamente sea indirectamente mediante el impacto del campo magnético alternativo. Hay una separación indirecta cuando, por ejemplo, se excitan enzimas como por ejemplo peptidasas, esterasas o hidrolasas en el sitio diana, por ejemplo en la célula cancerosa, mediante un campo magnético alternativo o cuando su actividad o expresión se aumenta y dichas enzimas pueden causar la separación mencionada arriba. Ademas, una separación indirecta se puede efectuar al usar nanoparticulas magnéticas cuando las mismas se calentan mediante un campo magnético alternativo y se separa asi un enlace térmicamente lábil. También es posible aumentar el valor pH en el sitio diana mediante el impacto del campo magnético alternativo y la separación siguiente de enlaces ácido lábiles dentro de la molécula enlazadora.
Vale mencionar el grupo éster y el grupo amida respectivamente peptido como grupos que se pueden separar enzimaticamente dentro de o en la molécula enlazadora. Grupos que se pueden separar térmicamente o mediante ácidos comprenden por ejemplo grupos fosfato, grupos tiofosfato, grupos sulfato, grupos fosfamida, grupos carbamato o grupos ímina .
No es necesario que el agente activo sea unido de manera covalente al enlazador, sino, también se puede unir mediante puentes de hidrógeno o estar presente en forma intercalada o comple ada .
Además, hay la posibilidad de unir los agentes activos por adsorción en la superficie de las nanoparticulas y de recubrirlas por una capa de barrera que impide en gran parte la liberación del agente activo hasta que la capa de barrera se modifique, en particular se degrade, por el impacto de un campo magnético alternativo de tal modo que se pueda efectuar la liberación del agente activo.
En otros modos de realización preferidos se envuelven respectivamente se recubren las nanoparticulas de acuerdo con la invención con una/uno o múltiples capa/s o recubpmiento/s . Dichos capas o recubrimientos pueden cumplir con una función o múltiples funciones y pueden servir de capa protectora, capa de barrera o recubrimiento que es célula selectiva .
En el caso de un enlace solo débil de las sustancias terapéuticamente activas a las nanopartículas, por ejemplo en caso de un enlace no covalente, iónico, adsortivo, lipofílico y/ o un enlace de van der Waals y/ o en caso de un enlace por puentes de hidrógeno, una capa protectora o un recubrimiento de barrera puede inhibir la liberación de las sustancias terapéuticamente activas hasta que las nanopartículas logren en su sitio diana. Se puede aplicar una capa exterior que lleva funcionalidades célula especificas en lugar de dicha capa protectora o de dicho recubrimiento de barrera o como otra capa por encima de dicha capa protectora o de dicho recubrimiento de barrera.
Dicho recubrimiento célula especifico aumenta la afinidad de las nanopartículas frente a ciertas células, por ejemplo frente a ciertas células bacteriales o ciertas células tumorales y asi, sirve para la discriminación celular. Tales nanoparticulas célula especificas se acumulan de manera preferida en tales células con las cuales tienen una afinidad mayor en causa de la funcionalidad en su superficie y por consiguiente, son tumor especificas. Dicha tecnología permite por ejemplo desarrollar nanoparticulas tumor especificas para ciertos tipos del cáncer.
Ademas, las nanoparticulas se pueden estabilizar también por una capa protectora coloidal que protege las nanoparticulas contra una aglomeración. Esto se prefiere si tales capas protectoras o recubrimientos tienen grupos amino o grupos carboxi. Se pueden emplear polímeros biológicos, sintéticos o semi-sinteticos para las capas protectoras respectivamente los recubrimientos. De manera preferida, se emplean polímeros bioestables, es decir polímeros que resisten en gran parte a la degradación biológica, para generar una capa de barrera. De manera preferida, se usan polímeros biodegradables para generar capas respectivamente recubrimientos célula especifico (a) s .
Se pueden emplear como polímeros bioestables: el acido poliacrilico y poliacrilatos como el polimetilmetacplato, el polibutilmetacrilato, la poliacrilamida, el poliacrilonitrilo, poliamidas, polieteramidas , la polietilenamma, polumidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinilcetonas, haluros de polivinilo, haluros de polivinilideno, polivinileteres, polivinilaromatos, polivinilesteres , polivinilpirrolidonas, polioximetilenos , politetrametilenoxidos, el polietileno, el polipropileno, el politetrafluoretileno, poliuretanos, polieteruretanos, polieteruretanos de silicona, poliuretanos de silicona, uretanos de silicona y policarbonato, elastomeros de poliolefma, polusobutilenos, fluorosilicios, carboximetilquitosanos, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, el polietilentereftalato, polivaleratos, la celulosa de carboximetilo, la celulosa, el rayón, acetatos del rayón, los nitratos de celulosa, acetatos de celulosa, la celulosa de hidroxietilo, butiratos de celulosa, butiratos de acetatos de celulosa, copolimeros de etilvimlacetato, polisulfanos, resinas epoxi, resmas ABS, gomas EPDM, siliconas como los polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, haluros de polivimlo y copolimeros, éteres de celulosa, triacetatos de celulosa, quitosanas y copolímeros y/ o mezclas de dichas sustancias.
Se pueden usar como polímeros biodegradables : poli alerolactonas, poli-e-decalactonas, el polilacido lactonico, el acido poliglicolico, polilactidas, poliglicolidos, copolimeros de las polilactidas y poliglicolidos, la poli-e-caprolactona, el acido poli hidroxibutipco, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, copolimeros polihidroxibutirato valerato, poli (1, 4-d?oxan-2, 3-d?onas) , poli ( 1, 3-d?oxan-2-onas ) , poli-para-dioxanonas, polianhidpdos como anhídridos de acido polimaleico, polihidroximetacplatos, la fibrina, policianoacplatos , policaprolactona-dimetil acplatos, acido poli-D-maleico, policaprolactona butil acplatos, polímeros multibloque como por ejemplo de oligocaprolactondioles y oligodioxanondioles, polímeros multibloque de polieteresteres como por ejemplo PEG y el poli (butilentereftalato) , polipivotolactonas, policaprolactona-glicolidas, pol?(et?l-D-glutamato) , poli (DTH-immocarbonato) , el poli ( DTE-co-DT-carbonato), el poli (bisfenol A - íminocarbonato) , poliortoesteres, tpmetilcarbonatos - acido poliglicolico, policarbonatos de trimetil, poli ( immocarbonatos ) , la poli (N-vinil) -pirrolidona, polivinil alcoholes, poliésteramidas, poliesteres glicolizados, poli ( fosfoesteres ) , polifosfacenos, el poli [p- (carboxifenoxi ) propano] , el poliacido hidroxi pentanoico, polianhidridos, el poli (oxido de etileno) - (oxido de propileno) , poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácido en la cadena principal, polieteresteres como el oxido de polietileno, oxalatos de polialquenes, poliortoesteres asi como sus copolimeros, carragenanos , el fibrmogeno, el almidón, polímeros basados en proteínas, poliammoacidos, poliammoacidos sintéticos, la cema, la cema modificada, polihidroxialcanoatos, el acido pectimco, el acido actmico, la fibrina y la caseína modificadas y no modificadas, el carboxi metilsulfato, la albúmina, el acido hialuronico, el quitosano y sus derivados, sulfatos de heparano y sus derivados, la hepapna, el sulfato de condroitma, el dextrano, D-ciclodextnnas, algmatos, glicosammoglicanos, sacaridos, polisacapdos , proteoglicanos, glicoprotemas, copolimeros con PEG y polipropilenglicol, la goma arábiga, la goma guar, la gelatina, el colágeno, la colageno-N-hidroxisucciminida, lipidos, fosfolipidos, modificaciones y copolimeros y/ o mezclas de las sustancias mencionadas arriba.
Se pueden acoplar anticuerpos monoclonales y/ o aptameros en la superficie de las nanopartículas respectivamente en la capa exterior o el recubrimiento exterior de las nanoparticulas para aumentar aún más la afinidad frente a ciertas células. Los anticuerpos monoclonales y los aptámeros se diseñan de tal modo que reconozcan ciertas células, por ejemplo células tumorales, y que aumenten aún más la discriminación celular de las nanoparticulas.
En un modo de realización preferido de la presente invención, los núcleos de las nanoparticulas magnéticas constan de magnetita (Fe30 ), maghemita ((?-Fe203) o mezclas de dichos dos óxidos y de manera preferida, son superparamagnéticos .
Además, se estabilizan los núcleos mediante capas protectoras coloidales que permiten un enlace de las sustancias terapéuticamente activas. Se construyen los conjugados de nanopartículas magnéticas y de sustancias terapéuticamente activas según el tipo de enlace de tal modo que sea posible una liberación controlada de la sustancia terapéuticamente activa en el cuerpo humano mediante un campo magnético externo (impulso).
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen las nanopartículas de acuerdo con la invención asi como al uso de dichas nanopartículas de acuerdo con la invención para preparar tales composiciones farmacéuticas .
En particular, dichas composiciones farmacéuticas son soluciones para infusión o inyección. Tales soluciones de las nanopartículas en solución salina fisiológica por ejemplo son aproppadas para la applicación intersticial respectivamente intratumoral . Una applicación intraarterial o intravenosa permite además una posibilidad terapéutica sistémica con respecto al cuerpo integral para tipos de tumores no sólidos y/ o formando metastasas.
Las nanopartículas y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se emplean para el tratamiento así como para la profilaxis de enfermedades que se caracterizan por especies celulares degeneradas o por células exógenas y en las cuales se aprovecha de las propriedades de las nanoparticulas de acuerdo con la invención de discriminar entre células exógenas respectivamente degeneradas y células sanas endógenas. En particular, se consideran como células degeneradas células cancerosas respectivamente células con disfunciones en cuanto a su proliferación así como tejidos afectados por la estenosis o restenosis. En particular, se pueden mencionar como células exógenas bacterias.
Por consiguiente, las nanopartículas de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que contienen dichas nanoparticulas se emplean para la profilaxis y el tratamiento de tumores, carcinomas y del cáncer.
Vale mencionar como ejemplos de tipos de cáncer y de tumores donde se pueden emplear las nanoparticulas de acuerdo con la invención: el adenocarcmoma, el melanoma de coroides, la leucemia aguda, el neupnoma del acústico, el carcinoma ampular, el carcinoma anal, astrocitomas, el basalioma, el cáncer de páncreas, el tumor de tejido conectivo, el cáncer de vejiga, el carcinoma bronquial, el carcinoma bronquial sin células pequeñas, el cáncer de mama, el linfoma de burkitt, el carcinoma del cuerpo del útero, el síndrome CUP, el cáncer del intestino grueso, el cáncer del intestino delgado, tumores del intestino delgado, el cáncer de ovario, el carcinoma del endometrio, el ependimoma, tipos de cáncer del epitelio, tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, el cáncer de la vesícula biliar, carcinomas de la bilis, el cáncer del útero, el cáncer cervical, glioblastomas, tumores ginecológicos, tumores de cuello, de nariz y de oreja, neoplasias hematológicas, leucemia de células ciliadas, el cáncer de la uretra, el cáncer de piel, tumores cerebrales (gliomas), metastasas cerebrales, el cáncer de testículo, el tumor de la hipófisis, carcinoides, el zarkoma de kaposi, el cáncer de laringe, el tumor de células germinales, el cáncer óseo, el carcinoma colorrectal, tumores de cabeza y cuello (turmores del área del cuello, la nariz y las orejas), el carcinoma de colon, craneofaringiomas, el cáncer en el área de la boca y en el labio, el cáncer del higado, metastasas del higado, la leucemia, el tumor de párpado, el cáncer del pulmón, el cáncer de los ganglios linfáticos (hodgkin/ no hodgkin), linfomas, el cáncer de estómago, el melanoma maligno, el neoplasma maligno, malignomas del tracto gastrointestinal, el carcinoma de mama, el cáncer del recto, meduloblastomas, el melanoma, meningiomas, la enfermedad de hodgkin, micosis fungoides, el cáncer nasal, el neurinoma, el neuroblastoma, el cáncer de riñon, carcinomas de células renales, linfomas no hodgkin, el oligodendroglioma, el carcinoma del esófago, carcinomas esteolíticos y carcinomas osteoplásticos , el osteosarkoma, el carcinoma de ovario, el carcinoma de páncreas, el cáncer del pene, el plasmacitoma, carcinomas del epitelio estratificado de cabeza y cuello, el cáncer de próstata, el cáncer faríngeo, el carcinoma del recto, el retmoblastoma, el cáncer vaginal, el carcinoma de tiroides, la enfermedad de Schneeberg, el cáncer del esófago, el carcinoma espinocelular, el linfoma de células T (micosis fungoides), el timoma, el carcinoma tubarico, tumores del ojo, el cáncer de la uretra, tumores urológicos, el carcinoma del urotelio, el cáncer de vulva, la participación de verrugas, tumores acerca de los tejidos blandos, el tumor de Wilm, el carcinoma cervical y el cáncer de la lengua.
En particular se prefieren tumores sólidos. Además, se prefieren carcinomas de próstata, tumores cerebrales, sarkomas, carcinomas cervicales, carcinomas de ovario, carcinomas de mama, carcinomas bronquiales, melanomas, tumores de cabeza y cuello, carcinomas del esófago, carcinomas del recto, carcinomas de páncreas, de la vejiga y de los ríñones, metastasasas del hígado, del cerebro y en los ganglios linfáticos.
En particular se prefiere además la aplicación y el empleo de las nanopartículas de acuerdo con la invención juntos con la hipertermia convencional, la radioterapia y/ o juntos con la quimioterapia convencional.
Ejemplos E emplo 1 : Preparación de nanopartículas con mitomicina acoplada para la liberación : Para acoplar el citostático, la mitomicina, a nanoparticulas de óxido de hierro estabilizados por aminosilano, se sintetiza primeramente un conjugado de mitomicina y de trietoxisilil butiraldehida . Para este fin, se diluyen la mitomicina y la trietoxisilil butiraldehida en una proporción molar de 1:1 y se agitan para 2 horas. Así, se acopla el agente activo al silano mediante un enlace imina. A continuación, dicho conjugado se emplea de la manera siguiente para recubrir nanopartículas de óxido de hierro: Una suspensión de nanopartículas de óxido de hierro no recubiertas (preparadas de cloruro de hierro (II) y de cloruro de hierro (III) mediante la precipitación con hidróxido de sodio) se ajusta con ácido acético a un valor de pH de 5. A continuación, se añade una mezcla del conjugado de mitomicina y silano y aminopropiltrietoxisilano bajo agitación continua.
Previamente, la proporción molar de la mitomicina frente al aminopropiltrietoxisilano se ajusta en 1:50. Después de 24 horas, se añade etilenglicol de tal modo que se doble el volumen de la suspensión. A continuación, se elimina el agua por vía de destilación. Asi, se acoplan firmemente los silanos a las partículas de oxido de hierro. La suspensión se purifica por diálisis contra agua pupssima y se concentra hasta una concentración de hierro de 1 mol/ 1 (por vía de la destilación) .
Ejemplo 2 Acoplamiento de un oligonucleotido modificado por amino a nanoparticulas de oxido de hierro mediante la glutaraldehida como enlazador Se preparan nanoparticulas estabilizadas por ammosilano mediante la precipitación de cloruro de hierro (II) y cloruro de hierro (III) con hidroxido de sodio y se recubren por añadir aminpropiltrietoxisilano (de acuerdo con la patente WO 97/38058) . Se concentra la suspensión hasta una concentración de hierro de 2 mol/ 1.
Se lavan 500 µl de suspensión con 10 ml de tampon PIPES (ácido piperazin-N, N' -b?s-2-etanosúlforneo; pH = 7,4). A continuación, se añade una solución de glutaraldehida a 5 por ciento (6 ml) y se agita para 2 horas. Se lavan las partículas asi activadas y se resuspenden en 800 µl de tampón PIPES. 0,3 µmol del ollgonucleótido modificado por amino (modificación terminal por amino) se disuelven en agua y se añaden. La suspensión se agita para 12 horas. Enseguida, se lavan las partículas con agua puríssima y se resuspenden en 500 µl de agua pupssima.
E emplo 3 : Aplicación de una capa biodegradable Las nanoparticulas con los enlazadores de glutaraldehida y el ollgonucleótido ímobilizado en las mismas y preparado de acuerdo con el ejemplo 2, se liofilizan y se procesan en un método de dispersión con una solución etanólica que contiene poliglicol. Después de eliminar el agente disolvente, se obtienen nanoparticulas teniendo un recubrimiento de poliglicol biodegrabable . Tales recubrimientos sirven para el enlace de aptámeros y anticuerpos que son específicos a células tumorales, por ejemplo.
Ejemplo 4 : Acoplamiento de sustancias activas mediante ollgonucleótidos Hoy en día, la síntesis de oligonucleotidos se efectúa en mayoría de manera automatizada al aplicar una química de grupos protectores establecida. Se acopla covalentemente a las nanopartículas un ollgonucleótido corto que consta de 15 nucleotidos mediante una modificación terminal (véase ejemplo 2) . Un segundo oligonucleotido, que es complementario al primer, está acoplado al agente activo, la doxorrubicina, mediante una modificación terminal. Ambos componentes se combinan y se calentan brevemente a 95 % para denaturar los oligonucleotidos . A causa de la incubación siguiente a una temperatura poco por debajo del punto de fusión del oligonucleotido, ambas cadenas se emparejan hacia una cadena doble. La secuencia de los ollgonucleótidos se selecciona de tal modo que resulte bajo condiciones fisiológicas un punto de fusión de aproximadamente 48 °C, es decir, no es posible fusionar la cadena doble. Por calentar hacia más de 50 °C, se fusiona quantitativamente la cadena doble del ADN resultante y el agente activo se libera juntos con el ollgonucleótido acoplado. El ADN con cadena sencilla se degrada rápidamente al lograr el interior de una célula de tal modo que el agente activo sea sustanclalmente libre.
Ejemplo 5 : Acoplamiento de sustancias activas mediante triples hélices de ácidos nucleicos Se puede emplear el ARN con cadena doble como el llamado siARN (significa ARN pegueño interférente) para desactivar genes de manera específica. Si un tal ARN debería liberarse bajo control exterior de la nanoparticula empleada como transportador, el enlace por un triple hélice específico es el método seleccionado.
Un ollgonucleótido de unión a la cadena doble y que encaja con el siARN empleado se une de manera covalente a las nanopartículas mediante una modificación terminal del oligonucleótido (de acuerdo con ejemplo 2) . (Así se posibilita la formación ulterior de un llamado ollgonucleótido que forma un tpplet (TFO, triplet forming oligonucleotide) ) . Para lograr una estabilidad mayor frente a enzimas hidrolíticas se emplean ollgonucleótidos en los cuales la cadena principal de azúcar y fosfato de los ácidos nucleicos se sustituye por una cadena principal sintética semejante a peptidos cuya estructura es análoga a la de los ácidos nucleicos; son los llamados ácidos nucleicos peptidicos (PNAs). El ollgonucleótido unido covalentemente se unirá al ARN con cadena doble en el surco mayor por hibpdizar la triple hélice requerida poco por debajo del punto de fusión (que es, al mismo tiempo, por debajo del punto de fusión del ARN con cadena doble) .
Como no se logra el punto de fusión de 45 °C en este caso, no se efectúa una liberación notable bajo condiciones fisiológicas. Sólo al exceder terapéuticamente el punto de fusión de la triple hélice, la misma funde al liberar el siARN con cadena doble.
Ejemplo 6: Acoplamiento de sustancias activas mediante una molécula de oligopeptido El acoplamiento sensitivo a temperaturas mediante un dominio del oligopeptido sensitivo a temperaturas es aproppado en particular para la diana de efectores de polipeptidos preparados por ingeniería genética como por ejemplo el factor de la necrosis tumoral (TNFalfa) . En este contexto, se emplea una llamada cremallera de leucma que forma heterodimeros . Se estabiliza el enlace y al mismo tiempo, se especifica por las interacciones iónicas de grupos cargados (arginina/ lisina versus glutamato/ aspartato) .
En las nanoparticulas, se une de manera covalente un oligopeptido sintético de 22 aminoácidos de la cremallera de leucina max por una modificación terminal del oligopeptido . Al añadir una preparación de TNF preparada por la ingeniería genética que lleva los 22 aminoácidos correspondientes de la cremallera de leucina myc, se une quantitativamente el factor de la necrosis tumoral a las nanoparticulas . Durante una termoterapia, se excede la temperatura de fusión de la cremallera de leucma de tal modo que el factor de la necrosis tumoral (que no esta afectado en su función) se libere localmente.
Ejemplo 7: Acoplamiento de sustancias activas mediante puentes entre oligonucleotido y peptido Al lado de las interacciones especificas termolabiles de ácidos nucleicos con ácidos nucleicos y de proteínas con proteínas (respectivamente polipeptidos con polipeptidos ) hay también interacciones biológicas especificas (y también no especificas) de proteínas respectivamente polipeptidos con ácidos nucleicos. Como tales interacciones se basan exactamente en los mismos enlaces no covalentes, son principalmente tan termolabiles que las interacciones mencionadas arriba y es posible aprovechar de las mismas como sistema de enlazador termolabil para la liberación térmica de sustancias activas. Se emplean proteínas que interaccionan con ácidos nucleicos sea de manera no especifica (por ejemplo histonas o la proteina de unión al ADN con cadena sencilla, la SSB, de la horquilla de replicacion del ADN) sea de manera altamente especifica (por ejemplo represores, factores de la transcripción) . Como polipeptidos específicos de unión al ADN, también se emplean los llamados motivos "helice-giro-helice" de proteínas represoras asi como los llamados motivos "dedos de zinc" de las proteínas de receptores nucleares. Los dos comprenden típicamente aproximadamente 60 aminoácidos. (Los motivos dedo de zinc constan de dos bucles de tamaño idéntico con dos parejas de cisteinas respectivamente con una pareja de cisteina y una pareja de histidina, que se mantienen unidos por un átomo de zinc complejado.) Por consiguiente, se desarrollan dos estructuras en forma de dedo que se entrelazan en los surcos mayores del ADN. Entre las dos estructuras hay un enlazador que comprende 15 hasta 20 aminoácidos y que contiene una secuencia de aminoácido en los receptores de hormonas esteroides que reconoce específicamente una secuencia del ADN palindrómica .
En la superficie de las nanoparticulas se acopla de manera covalente un oligopeptido sintético de 60 aminoácidos que comprende el motivo integral del dedo de zinc del receptor de glucocortidoide . Se acopla de manera covalente la molécula activa, la doxorrubicina, a un oligonucleótido con cadena doble de 15 parejas de bases que comprende la secuencia de reconocimiento del receptor de glucocorticoide (el llamado elemento de respuesta al glucocorticoide, el GRE, Gl ucocorticoid response elemen t ) . Ambos componentes se acoplan en un complejo que es estable bajo condiciones fisiológicas. Se excede la temperatura de fusión del complejo al calentar las nanoparticulas mediante el acoplamiento de un campo magnético alternativo. Se libera el conjugado de oligonucleotido y agente activo mediante la desintegración del complejo.
Ejemplo 8: Acoplamiento de sustancias activas mediante puentes de hapteno y anticuerpo El enlace espontaneo de un hapteno como fármaco a proteínas endógenas puede resultar en una ímmunoreaccion . El enlace de anticuerpos también puede resultar en una neutralización del efecto. Se aprovecha de dicho efecto para lograr una activación local mediante una descomposición térmica de complejos de hapteno y anticuerpo.
Se unen covalentemente a la superficie de nanoparticulas los llamados fragmentos Fv de un anticupero dirigido contra la doxorrubicina (es decir, fragmentos los mas pequeños possibles de anticuerpos de unión a antigenos) preparados bioquímicamente (o de manera facultativa, por la ingeniería genética) . Por añadir un excedente de doxorrubicina, se saturan los sitios de enlace para antigenos. Se liberan las nanoparticulas saturadas de doxorrubicina del agente activo unido no específicamente por la separación magnética o la centrifugación y, en el caso dado, se lavan adicionalmente .
Después de la administración intravenosa de las nanoparticulas saturadas de doxorrubicma, las mismas circulan ampliamente libres de los efectos secundarios usuales del citostatico. Se logra una accumulacion no especifica de las nanoparticulas en el área de tumores porque las nanoparticulas pueden abandonar los vasos mediante las paredes vasculares que están reformándose constantemente y que todavía son permeables. Adicionalmente, se puede causar un recubrimiento especial de la superficie mediante la recepción intracelular en células tumorales (condicionada por la frecuencia de la mitosis), pero no en células benignas. Tras un periodo aproppado de acumulación mtratumoral, se puede causar un calentamiento de las nanoparticulas mediante campos magnéticos exteriores; al lado del daño tisular asi inducido por hipertermia, se fusiona el complejo de hapteno y anticuerpo (fragmento) por calentamiento. A causa de su efecto autónomo, citotoxico y radiosensitivo de la doxorrubicina se potencia el efecto de la hipertermia que es perjudicial para los tejidos. Asi, se logra una autentica sinergia de la lucha contra tumores.
Ejemplo 9: Acoplamiento de sustancias activas mediante puentes de biotina y avidina El enlace no covalente entre la vitamina de la biotina y la proteina enlazadora, la avidina, del albúmina de gallina (respectivamente su análogo bacterial, la streptadivina) es la interacción no covalente la mas fuerte conocida. Sin embargo, no es posible fusionar dicho enlace dentro del intervalo de temperatura disponible a causa de la energía de enlace grande. Sin embargo, para poder aprovechar de dicho enlace altamente especifico, hay que usar derivados de la biotma con una afinidad de enlace reducida, por ejemplo la destiobiotina (con una constante de disociación de 5 x 1013 contra 1 x 1015 en la biotina) o la íminobiotina (constante de dissociacion 3,5 x 1011) cuyo enlace a la (strept ) avidma se fusiona fisiológicamente a temperaturas terapéuticamente aquesibles .
La íminobiotina se acopla por su grupo D-amino con el grupo amino de la doxorrubicina; dicho enlace se prepara mediante la glutaraldehida . También se efectúa el acoplamiento de las nanoparticulas con la streptavidina habitual vía una función amino del recubrimiento de la superficie mediante la glutaraldehida . Por añadir un excedente de íminobiotmil-doxorrubicina se cargan las nanoparticulas con la doxorrubicina . Se acumulan m vivo pasivamente dichas nanoparticulas cargadas con la doxorrubicina a causa de la permeabilidad de las células endoteliales en el área tumoral y adicionalmente, también se acumulan activamente mediante endocitosis en las células tumorales. Aquí, también se aumenta sinergisticamente la hipertermia magnéticamente inducida por la liberación térmica del sensibilizador, la doxorrubicina .
Ejemplo 10: Preparación de nanoparticulas con cisplatino acoplado para la liberación: Para acoplar el citostatico, el cisplatino, a nanoparticulas de oxido de hierro estabilizadas por ammosilano, se derivatizan primeramente mediante aminopropiltrietoxisilano las nanoparticulas denominadas en el ejemplo 1. Para este fin, se ajusta una suspensión de nanoparticulas de oxido de hierro no recubiertas (preparadas de cloruro de hierro (II) y de cloruro de h?erro(III) mediante la precipitación con hidroxido de sodio) con acido acético a un valor pH de 5. El aminopropiltrietoxisilano se añade por gotas en la proporción molar con respecto al numero teórico máximo de grupos hidroxi, se agita para una hora a temperatura ambiente y a continuación, se añade una cantidad equimolar de cisplatino que reacciona en forma de sustitución nucleofilo con el grupo amino del silano.
Las nanoparticulas derivatizadas tienen la estructura siguiente: partícula Ejemplo 11: Efecto de nanoparticulas de cisplatino de acuerdo con el ejemplo 10 sobre células de glioblastomas Se examino una solución acuosa de dichas nanopartículas en comparición con nanoparticulas no depvatizadas en células de glioblastoma .
Los análisis m vi tro se efectuaron con la línea celular humana del glioblastoma (tumor cerebral), RUSIRS1. Como se lo describe en la patente DE 199 12 789 Cl, las células de glioblastoma se sacaron del tejdo tumoral de un paciente y se cultivaron. Para comprobar la eficiencia de las nanoparticulas de cisplatmo, se prepararon respectivamente 2 x 106 de células RUSIRS1 en una botella de cultivo celular de 75 cm3 con 25 ml de medio de cultivo celular (D-MEM + 20 % FBS + 1 , 2 ml de piruvato) . Se repartió la suspensión celular a partes iguales en 4 recipientos de cultivo. Se añadieron 153 µl de solución acuosa de dichas nanopartículas de cisplatino (cFe = 2 mol/ 1) a dos de dichas suspensiones celulares. Las dos otras botellas de cultivo sirvieron de referencia y se prepararon aquí 153 µl de solución acuosa de nanopartículas no derivatizadas (cFe = 2 mol/ 1) . Antes de la adición a las células, se calentaron las pruebas de las nanopartículas para 15 minutos hasta 37 °C y se dejaron para 10 minutos a TA. Tras la adición de las nanopartículas, las pruebas se dejaron para 1 hora y a continuación, se expusieron 30 minutos a un tratamiento por un campo magnético alternativo. Dicho tratamiento se repitió después de 24 horas. Ya después de 48 horas de incubación a 37 °C, en las dos pruebas con nanopartículas de cisplatino se mostraron daños visiblemente mayores que en las dos pruebas con nanopartículas no depvatizadas .

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Nanoparticula, en donde por lo menos una sustancia terapéuticamente activa esta unida a dicha nanoparticula por una molécula enlazadora, en donde dicha molécula enlazadora es un grupo que es termolabil, electromagnéticamente lábil, fotolabil, acido-labil o que se puede intercalar o separar enzimaticamente y en donde el desprendimiento de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de dicha nanoparticula se causa o se inicia o se aumenta considerablemente por un campo magnético alternativo. Nanoparticula según la reivindicación 1, en donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa esta unida a la nanoparticula de manera covalente. Nanoparticula según la reivindicación 1 o 2, en donde la molécula enlazadora es un molécula de acido nucleico, un polipeptido, un acido nucleico peptidico, un aptamero, ADN, ARN, una cremallera de leucina, un oligonucleotido, un oligopeptido, la biotma, la avidma, la streptadivina, un puente de hapteno y anticuerpo o un puen te de biotma y avidina. Nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la molécula enlazadora es un constructo de acido nucleico con cadena doble, una hélice doble, una homo- o heterohibpda de ADN-ADN, ADN-ARN, ADN-ANP, ARN-ARN, ARN-ANP o ANP-ANP. Nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha nanoparticula tiene una capa protectora o un recubrimiento. Nanoparticula según la reivindicación 5, en donde la capa protectora o el recubrimiento tiene grupos amino o grupos carboxi . Nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa se selecciona del grupo comprendiendo agentes activos antiproliferativos, antimigratorios, antiangiogenicos, antitromboticos, antunflamatorios , antiflogísticos, citostaticos , citotoxicos, anticoagulantes, antibacteriales, antivirales y/ o antimicoticos . Nanoparticula según la reinvidicacion 7, en donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa se selecciona del grupo comprendiendo la actmomicina D, la ametantrona, la 9-am?nocamptotec?na, la aminoglutetimida, la amsacpna, el anastrozol, antagonistas de bases de punna y de pipmidina, la antraciclma, inhibidores de la aromatasa, la asparagmasa, antiestrogenos, la bendamustma, el bexaroten, el biolimus A9, la bleomicina, la buselerina, el busulfan, caliqueamicinas, la camptotecina, derivados de la camptotecina, la capecitabina, el carboplatino, la carmustina, el clorambucil, el cisplatino, la cladribina, la ciclofosfamida, la citarabma, la citosina arabmosida, citostaticos alquilados, la dacarbacina, la dactinomicina, la daunorubicina, 5'-desox?-5-fluoroupdina, el docetaxel, la doxorrubicma (la adriamicina) , la doxorrubicina lipo, la epirubicina, la estramustina, el etoposido, el exemestano, la fludarabina, el fluorouracil, antagonistas del acido folleo, el formestano, la gemcitabma, glucocorticoides, la goserelina, hormonas y antagonistas de hormonas, el hycamtm, la hidroxiurea, la idarubicina, la ífosfamida, el imatinib, el írinotecan, el letrozol, la leuprorelina, la lomustma, maitansinoides, el melfalan, la mercaptopurina, el metotrexato, la miltefosma, mitomicinas, la mitopodozída, inhibidores de la mitosis, la mitoxantrona, la nimustina, el oxaliplatmo, oxazafosforinas, el paclitaxel, la pentostatina, derivados de toxinas de podofilo, la procarbazina, la rapamicina, la rodomicina D, el tamoxifen, la temozolomida, el teniposido, la testolactona, el tiotepa, la tioguanina, inhibidores de la topoisomerasa, el topotecan, el treosulfano, la tretinoma, la triptorelina, trofosfamidas, alcaloides de la vinca, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vmorelbina, antibióticos citostaticos activos. Nanoparticula según la reivindicación 7, en donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa se selecciona del grupo comprendiendo ácidos nucleicos, aminoácidos, peptidos, proteínas, carbohidratos, lipidos, glicoproteinas, glicanos o lipoproteinas, en donde las sustancias mencionadas arriba tienen propriedades antiproliferativas, antimigratopas, antiangiogenicas, antitromboticas, antunflamatorias, antiflogísticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes, antibacteriales, antivirales y/ o antimicoticas . 10. Nanoparticulas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la nanoparticula consta de óxidos de hierro superparamagneticos o de hierro puro con una capa de oxido. 11. Nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde un sensitizador, radiosensitizador y/ o un potenciador esta unido a la nanoparticula como apoyo de los métodos convencionales de tratamiento del cáncer . 12. Nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde anticuerpos monoclonales respectivamente fragmentos de anticuerpos y/ o de aptameros están acoplados a la superficie de la nanoparticula . 13. Solución para infusión conteniendo la nanoparticula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. Uso de la nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para producir una composición farmacéutica para el tratamiento y/ o la profilaxis de enfermedades proliferativos, del cáncer y de infecciones bacteriales.
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