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MX2007011254A - Proceso para la preparacion de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1- naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina opticamente activa. - Google Patents

Proceso para la preparacion de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1- naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina opticamente activa.

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Publication number
MX2007011254A
MX2007011254A MX2007011254A MX2007011254A MX2007011254A MX 2007011254 A MX2007011254 A MX 2007011254A MX 2007011254 A MX2007011254 A MX 2007011254A MX 2007011254 A MX2007011254 A MX 2007011254A MX 2007011254 A MX2007011254 A MX 2007011254A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
epa
salt
enriched
dnt
dnth
Prior art date
Application number
MX2007011254A
Other languages
English (en)
Inventor
Santiago Ini
Anita Liberman
Mili Abramov
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MX2007011254A publication Critical patent/MX2007011254A/es

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Abstract

Se proporcionan sales enriquecidas diasteromericamente de (S)-DNTH+ EPA- y (R)-DNTH+ EPA-, metodos para prepara esas sales enriquecidas diasteromericamente de (S)-DNTH+ EPA- y (R)-DNTH+ EPA-, y metodos para preparar (S)-DNT enriquecido enantiomericamente y (R)-DNT enriquecido enatiomericamente (ver formulas).

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE (S) - (+) -N,N-DIMETIL-3- (1- NAFTALENILOXI) -3- (2-TIENIL) PROPANAMINA ÓPTICAMENTE ACTIVA Campo de la invención La presente invención proporciona procesos para la síntesis del intermedio duloxetina. La presente invención también proporciona procesos para convertir estos intermedios de duloxetina en sales de duloxetina farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la invención Duloxetina es un inhibidor de la reabsorción dual de los neurotransmisores serotonina y norepinefrina. Se usa para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés (SUI) , la depresión y el manejo del dolor. El clorhidrato de duloxetina, Registro CAS N2 136434-14-9, tiene la estructura química de la Fórmula I .
Fórmula I Un intermedio en la síntesis de duloxetina es (S) - (+) -N,N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil)propanamina. El intermedio también se denomina (S)-(+)-DNT, al que se ha asignado la estructura química de la Fórmula II.
Fórmula II Las Patentes Estadounidenses N2 4.956.388 ("la patente x388") y 5.023.269 ("la patente '269"), que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad, revelan propanamina 3-ariloxi-3-sustituida capaz de inhibir la absorción de serotonina y norepinefrina. La patente '269 describe la preparación de duloxetina haciendo reaccionar (S) - (-) -N,N-dimetil-3- (2-tienil) -3-hidroxipropanamina con fluoronaftaleno (Etapa a) para producir N, N-dimetil-3 - (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil)propanamina (D?T) , seguido por la dimetilación con cloroformato de fenilo o cloroformato de tricloroetilo (Etapa b) y la hidrólisis básica (Etapa c) de acuerdo con el siguiente Esquema 1.
Esquema 1: Síntesis del Clorhidrato de Doloxetina base ae DNT Carbamato de alquilo de duloxetma Etapa d HCl de DLX Base de DLX R= Femlo, tpcloro etilo La Patente Estadounidense Na 5.491.243, incorporada en la presente como referencia en su totalidad, revela un proceso estereosespecífico para la síntesis de (S)-(+)-DNT. La Patente Estadounidense N2 6.541.668, incorporada en la presente como referencia en su totalidad, revela la preparación de 3-ariloxi-l-arilpropilamina e intermedios de ella usando el desplazamiento aromático nucleófilo en 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona o N-metilpirrolidinona.
HP 273.658, que corresponde a las patentes ^388 y '269, y se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, revela propanaminas 3-ariloxi-3-sustituidas capaces de inhibir la absorción de serotonina y norepinefrina. Wheeler W.J., et al, J. Label. Cpds . Radiopharm, 1995, 36, 312, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, revela la conversión de duloxetina en su sal de clorhidrato. El arte previo revela que la duloxetina enantioméricamente pura se puede preparar por vías diferentes de aquellas conocidas en el Esquema 1. Estas vías del arte previo para preparar duloxetina enantioméricamente pura se pueden resumir de la siguiente manera: a. Resolución quiral de 3- (Dimetilamino) -1- (2-tienil) -1- propanol (alcohol a en el Esquema 2), Vía A, seguida por la Vía C o D; b. Reducción asimétrica de 3- (dimetilamino) -1- (2-tienil) -1- propanamina (amina cetona b en el Esquema 2), Vía B, seguida por la Vía C o D; c. Resolución quiral de 3-metilamino-l- (2-tienil) -1-propanol (alcohol e en el Esquema 2 ) ; y d. Resolución quiral de la duloxetina racémica.
Esquema 2 : Opciones sintéticas del arte previo para la preparación de Duloxetina enantioméricamente pura ?p C^*J r &~? Vía B S RRee*ducción A Asimétrica D El inconveniente de los procesos descritos en el Esquema 2 es la falta de procesos para sintetizar un DNT enantioméricamente puro y un proceso de racemización para el reprocesamiento del enantiómero indeseable.
Extracto de la invención La presente invención se refiere a un método para sintetizar (S) (+)-DNT de la Fórmula II.
Fórmula II El método de la invención comprende: (a) tratar una solución de (R,S)-DNT con un ácido enantioméricamente puro (H-EPA); (b) cristalizar una sal enriquecida diastereoméricamente de (S)-(+)-DNTH+ EPA"; y (c) separar la sal enriquecida.
La presente invención también proporciona un método para sintetizar (R) - (-) -N,N-dimetil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil) propanamina ( (R) - ( - ) -DNT) de la Fórmula III.
Fórmula III El método de la invención comprende: (a) tratar una solución de (R,S)-DNT con un H-EPA; (b) cristalizar una sal enriquecida diastereoméricamente de (R) - (-) - (DNTH+ EPA"; y (c) separar la sal diastereomérica cristalina enriquecida.
En realizaciones alternativas la invención proporciona una sal enriquecida diasteroméricamente de (S)-DNTH+ EPA" y una sal enriquecida diasteroméricamente de (R)-DNTH+ EPA".
En otra realización, la invención proporciona un proceso para la racemización de DNT. El proceso comprende proporcionar una mezcla de DNT, un solvente aprótico polar y una base de metal alcalina, calentar la mezcla a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y recuperar (R,S)-DNT sustancialmente racémico.
La presente invención también proporciona sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina, preparadas obteniendo (S)-(+)-DNT descritas anteriormente, y convertir el (S)-(+)-DNT en sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina. Preferentemente el (S)-(+)-DNT se convierte en el clorhidrato de duloxetina.
Descripción Detallada de la invención A menos que se diga de otro modo, como se utiliza en la presente, el término "porcentaje" se refiere al porcentaje en peso.
La presente invención proporciona un método para sintetizar (S¡ (+)-DNT de la Fórmula II.
Fórmula II El método comprende: (a) tratar una solución de (R,S)-DNT con un H-EPA; (b) cristalizar una sal enriquecida diasteroméricamente de (S) - (+) -DNTH+ EPA"; y (c) separar la sal enriquecida. La presente invención proporciona un método para sintetizar (R)-(-)-DNT de la fórmula III. m El método comprende: (a) tratar una solución de DNT racémico con un H-EPA; (b) cristalizar una sal enriquecida diastereoméricamente de (R) - (-) -DNTH+ EPA ; y (c) separar la sal diastereomérica cristalina.
Como se utiliza en la presente, "H-EPA" se refiere a un ácido enantioméricamente puro. Preferentemente, el H-EPA es ácido enantiomérico más de un 75 por ciento puro; es decir, el H-EPA comprende más del 75 por ciento de un enantiómero del ácido enantioméricamente puro. Más preferentemente, el H-EPA es un ácido enantiomérico más del 85 por ciento puro; es decir, el H-EPA comprende más del 85 por ciento de un enantiómero del ácido enantioméricamente puro. Más preferentemente, el H-EPA es un ácido enantiomérico más del 95 por ciento puro; es decir, el H-EPA comprende más del 95 por ciento de un enantiómero del ácido enantioméricamente puro. Como se utiliza en la presente, "EPA" se refiere al anión del H-EPA correspondiente. Una sal de (S)-(+)-DNT y H-EPA se denomina (S) - (+) -DNTH+ EPA". Una sal de (R)-(-)-DNT y H-EPA se denomina (R)-(-)-DNTH+ EPA".
Los ácidos enantioméricamente puros preferidos se pueden seleccionar del grupo formado por ácido di-R-L-sub-tartárico, ácido (R) -(-) -mandélico y ácido (-) -2 , 3 : 4, 6-Di-0-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico, y las sales enantioméricamente puras opuestas. Los subgrupos preferidos incluyen, en forma no taxativa, toluoilo, benzoilo, y pivaloilo. Más preferentemente, el subgrupo es toluoilo.
Como se utiliza en la presente, una sal enriquecida diasteroméricamente de (S)-DNTH+ EPA" es preferentemente una sal que es (S)-DNTH+ EPA" enriquecida en más del 60 por ciento. Más preferentemente, la sal enriquecida diasteroméricamente es (S)-DNTH+ EPA" enriquecido más del 75 por ciento. Aún más preferentemente, la sal enriquecida diasteroméricamente es (S)-DNTH+ EPA" enriquecido más del 95 por ciento.
Como se utiliza en la presente, una sal enriquecida diasteroméricamente de (R)-DNTH+ EPA" es preferentemente una sal que (R)-DNTH+ EPA" enriquecido más del 60 por ciento. Más preferentemente, la sal enriquecida diasteroméricamente es (R)-DNTH+ EPA" enriquecido más del 75 por ciento. Aún más preferentemente, la sal enriquecida diasteroméricamente es (R)-DNTH+ EPA" enriquecida más del 90 por ciento. Más preferentemente, la sal enriquecida diastereoméricamente es (R)-DNTH" EPA" enriquecida más del 98 por ciento.
En otras realizaciones la invención proporciona una sal enriquecida diasteroméricamente de (S)-DNTH+ EPA" y una sal enriquecida diastereoméricamente de (R)-DNTH+ EPA".
El paso de tratar la solución de (R,S)-DNT con un H-EPA se puede realizar en un solvente orgánico o agua. Los solventes orgánicos preferidos se pueden seleccionar del grupo formado por tolueno, acetato de etilo, y diclorometano.
El paso de tratar una solución de (R,S)-DNT con un H-EPA también puede comprender un paso de tratar una solución de (R,S)-DNT con H-EPA a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente a una temperatura de 502C a 952C. Preferentemente, el calentamiento es durante 5 minutos a 48 horas.
Preferentemente, el paso de separar la sal diastereomérica cristalina enriquecida comprende un paso de filtración. Una realización preferida comprende un proceso mediante el cual (R,S)-DNT reacciona con un H-EPA para formar una sal enriquecida diasteroméricamente. La separación de la sal seguida por la hidrólisis básica deriva en (S)-DNT enriquecido enantioméricamente y (R) -DNT enriquecido enantioméricamente en consecuencia. Este proceso se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3 H-EPA: Ácido enantioméricamente puro 0*H?NT ( HJNT En otra realización, la invención proporciona un proceso para la racemización de DNT. El proceso comprende proporcionar una mezcla de DNT, un solvente aprótico polar, y una base de metal alcalino, calentar la mezcla a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, y recuperar (R,S)-DNT sustancialmente racémico. El DNT usado en el proceso de la invención puede ser enatioméricamente puro o enantiomerícamente rico. Preferentemente, el solvente aprótico polar se selecciona del grupo formado por sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetil formamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , l-metil-2-pirrolidinona (NMP) y hexametilfosforamida (HMPA) . Más preferentemente, el solvente aprótico polar es DMSO.
Preferentemente, la base de metal alcalino se selecciona del grupo formado por hidruro de litio, N,N-diisopropilamida, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amida de sodio, amida de potasio, terc-butóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, metóxido de potasio, etóxido de potasio. Más preferentemente, la base de metal alcalino es hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio.
Preferentemente, la mezcla se calienta a una temperatura de 502C a 1402C y, más preferentemente, a 80SC. Preferentemente, después de calentar, la mezcla se mantiene durante quince minutos a 48 horas y más preferentemente, la mezcla se mantiene durante 18 horas. El (R,S)-DNT racémico se puede recuperar mediante cualquier método conocido en el arte.
La presente invención también proporciona sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina preparadas obteniendo (S)-(+)-DNT descrito anteriormente, y convirtiendo el (S)-(+)-DNT en sales farmacéuticamente aceptables de duloxetina. Preferentemente, el (S)-(+)-DNT se convierte en clorhidrato de duloxetina.
La función y la ventaja de éstas y otras realizaciones de la presente invención se comprenderá en forma más completa a partir de los ejemplos siguientes. Se desea que estos ejemplos ilustren los beneficios de la presente invención, pero no se desea limitar el alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1: Preparación de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato en tolueno Una parte de 1,24 g de del ácido di-p-toluoil-L-tartárico se agregó a una solución de 2 g de (R,S)-DNT en 10 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 75 aC durante 10 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, y se secó en un horno de vacío para dar 1,15 g de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato.
Ejemplo 2: Preparación de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato en EtOAc/Éter Una parte de 1,24 g de del ácido di-p-toluoil-L-tartárico se agregó a una solución de 2 g de (R,S)-DNT en 10 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó .a temperatura ambiente durante una hora . El agregado de 6 ml de éter derivó en un precipitado. La mezcla luego se calentó a reflujo y se agregaron otros 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con 10 ml de éter y se secó en un horno de vacío para dar 1,41 g de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato .
Ejemplo 3: Preparación de (S)-DNT Una solución de 10 por ciento en peso de NaOH se agregó a una mezcla de 1 g de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato en 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano para proporcionar un pH de 14, y se agitó durante una hora. Después de la separación en fases, la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta secarse para dar 0,4 g de aceite pardusco (62,17 por ciento ee) .
Ejemplo 4: Preparación de (S) -DNT-mandelato en agua Una parte de 0,49 g de del ácido (R) -mandélico se agregó a una mezcla de 2 g de (R,S)-DNT en 15 ml de tolueno y la mezcla se calienta a 952C, y luego se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 2 horas. El sólido se filtró y el líquido madre se dejó reposar toda la noche. El sólido resultante se filtró, y la solución resultante se analizó mediante HPLC y dio un 45 por ciento ee de (S) -DNT- (R) -mandelato.
Ejemplo 5: Preparación de (S)-D T di-p-toluoil-L-tartrato en tolueno Una parte de 6,2 g de ácido di-p-toluoil-L-tartárico se agregó a una solución de 10 g de (R,S)-DNT en 100 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 752C durante 30 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se secó en un horno de vacío para dar 5,13 g de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato (ee: 77%) .
Ejemplo 6: Preparación de (S)-D T di-p-toluoil-L-tartrato en tolueno Una parte de 0,72 g de ácido di-p-toluoil-L-tartárico se agregó a una solución de 1,16 g de (R,S)-DNT (ee: 77%) en 11,6 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 75eC durante 20 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se secó en un horno de vacío para dar 1,1 g de (S)-DNT di-p-toluoil-L-tartrato (ee: 98%).
Ejemplo 7: Racemización de (S)-DNT con KOH Una muestra de 5,3 g de KOH se agregó a una solución de 55 g de DNT enantioméricamente puro (ee: 98,80%) disuelto en 50 ml de DMSO, y la mezcla resultante se calentó a 802C. Después de seis horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó a una mezcla de la reacción, luego se agregó acetato de etilo y AcOH en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 8 a 9. Después de la separación en fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron hasta secarse para dar un aceite pardusco con un ee inferior al 1%.
Ejemplo 8: Racemización de (S)-DNT con terc-butóxido de potasio Una muestra de 2,7 g de KtBuO se agregó a una solución de 3,74 g de DNT enantioméricamente puro (ee: 99,80%) disuelto en 37 ml de DMSO, y la mezcla resultante se calentó a 602C. Después de dieciocho horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de la reacción, luego se agregó acetato de etilo y AcOH en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 8 a 9. Después de la separación en fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron hasta secarse para dar un aceite pardusco con un ee inferior al 1%.
Ejemplo 9: Racemización de (R)-D T con KOH Una muestra de 8,4 g de KOH se agregó a una solución de 7 , 5 g de DNT enantioméricamente puro disuelto en 75 ml de DMSO, y la mezcla resultante se calentó a 802C. Después de seis horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de la reacción, y luego se agregó acetato de etilo y AcOH en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de 8 a 9. Después de la separación en fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron hasta secarse para dar un aceite pardusco con un ee inferior al 1%.
Si bien es evidente que la invención revelada en la presente está calculada para cumplir con los objetivos expresados anteriormente, se apreciará que los expertos en el arte pueden prever numerosas modificaciones y realizaciones. En consecuencia, se desea que las reivindicaciones anexas cubran todas aquellas modificaciones y realizaciones que están dentro del verdadero espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Un método para sintetizar (S)-(+)-DNT, que comprende: a) tratar una solución de (R,S)-DNT con un H-EPA; b) cristalizar una sal enriquecida diastereoméricamente de (S)-( + ) -DNTH+ EPA"; y c) separar la sal enriquecida.
2. Un método para sintetizar (R)-(-)-DNT, que comprende: a) tratar una solución de (R,S)-DNT con un H-EPA; b) cristalizar una sal enriquecida diastereoméricamente de (R)-(-) -DNTH+ EPA"; y c) separar la sal enriquecida.
3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el H-EPA un ácido enantiomérico más del 75 por ciento puro.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3 , en donde el H-EPA es un ácido enantiomérico más del 85 por ciento puro.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde H-EPA es un ácido enantiomérico más del 98 por ciento puro.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el H-EPA se selecciona del grupo formado por el ácido di-R-L-sub-tartárico, ácido (R) -(-) -mandélico, ácido (-)-2 , 3 : 4 , 6-Di-0-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico y los ácidos enantioméricamente puros opuestos.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el subgrupo se selecciona del grupo formado por toluoilo, benzoilo y pivaloilo .
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el subgrupo es toluoilo.
9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 , en donde el paso a) se realiza en un solvente orgánico o agua.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los solventes orgánicos se seleccionan del grupo formado por tolueno, acetato de etilo y diclorometano.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el paso a) se realiza a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el paso a) se realiza a una temperatura de 502C a 952C.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el calentamiento es durante 5 minutos a 48 horas.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso c) está seguido por la hidrólisis básica, y se obtiene (S)- DNT enriquecido enantioméricamente.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paso c) está seguido por la hidrólisis básica, y se obtiene (R)-DNT enriquecido enantioméricamente.
16. Una sal enriquecida diasteroméricamente de (S)-DNTH+ EPA".
17. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la sal se enriquece con más del 60 por ciento de (S)-DNTH+ EPA".
18. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la sal se enriquece con más del 75 por ciento de (S)-DNTH+ EPA".
19. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la sal se enriquece con más del 90 por ciento de (S)-DNTH+ EPA".
20. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la sal se enriquece con más del 95 por ciento de (S)-DNTH+ EPA".
21. Una sal enriquecida diasteroméricamente de (R) -DNTH+ EPA".
22. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la sal se enriquece con más del 60 por ciento de (R)-DNTH+ EPA".
23. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la sal se enriquece con más del 75 por ciento de (R) -DNTH+ EPA".
24. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la sal se enriquece con más del 90 por ciento de (R) -DNTH+ EPA".
25. La sal enriquecida diasteroméricamente de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la sal se enriquece con más del 98 por ciento de (R)-DNTH+ EPA".
26. Un proceso para la racemización de DNT, que comprende: a) proporcionar una mezcla de DNT, un solvente aprótico polar, y una base de metal alcalino; b) calentar la mezcla a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente; y c) recuperar sustancialmente (R,S)-DNT racémico.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el DNT es enantioméricamente puro o enantioméricamente rico.-
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, en donde el solvente aprótico polar se selecciona del grupo formado por sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetil formamida (DMF) , dimetilaetamida (DMA) , l-metil-2-pirolidinona (NMP) y hexametilfosforamida (HMPA) .
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el solvente aprótico polar es DMSO.
30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde la base de metal alcalino se selecciona del grupo formado por hidruro de litio, N,N-diisopropilamida de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amida de sodio, amida de potasio, terc-butóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tercbutóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de postasio, más preferentemente la base de metal alcalino es hidróxido de potasio o terc-butóxido de potasio.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la base de metal alcalino es hidróxido de potasio o terc-butóxido de postasio.
32. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, en donde la mezcla se calienta a una temperatura de 502C a a 1402C.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la mezcla se calienta a una temperatura de 802C.
34. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en donde, después del paso b) , la mezcla se mantiene durante quince minutos a 48 horas.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la mezcla se mantiene durante 18 horas.
36. Una sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina preparada obteniendo el (S)-(+)-DNT de acuerdo con el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 14, y convirtiendo el (S)-(+)-DNT en una sal farmacéuticamente aceptable de duloxetina.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el (S)-(+)-DNT se convierte en clorhidrato de duloxetina.
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