MX2007011250A - Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina. - Google Patents
Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina.Info
- Publication number
- MX2007011250A MX2007011250A MX2007011250A MX2007011250A MX2007011250A MX 2007011250 A MX2007011250 A MX 2007011250A MX 2007011250 A MX2007011250 A MX 2007011250A MX 2007011250 A MX2007011250 A MX 2007011250A MX 2007011250 A MX2007011250 A MX 2007011250A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- agent
- capsule
- water
- capsule according
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- -1 monoacylglycerol compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 4
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940122880 Estrogen receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 claims description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125690 blood glucose regulator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 claims description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 44
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 15
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 9
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229940123251 Platelet activating factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001531 monoacylglycerol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940101540 tacrolimus 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invencion describe capsulas de gelatina blanda que encapsulan un ingrediente activo inmiscible con agua y un excipiente compuesto de un inhibidor de la cristalizacion que estabiliza el inhibidor inmiscible con agua. El inhibidor de la cristalizacion es por lo menos un compuesto monoacilglicerol cuyo grupo acilo es un residuo de acido graso de 6-19 atomos de carbono. El contenido de la capsula es mas resistente a la turbiedad, forma una emulsion gruesa, y la cristalizacion del ingrediente activo comprada con las composiciones que no tienen el inhibidor de la cristalizacion.
Description
INHIBIDOR DE LA CRISTALIZACIÓN Y SU USO EN CAPSULAS DE GELATINA
Campo de la invención La presente invención se relaciona con la estabilización de composiciones de cápsulas de gelatina blanda que encapsulan emulsiones de sustancias activas insolubles en agua y un inhibidor de la cristalización, en donde el inhibidor de la cristalización es un monoacilglicerol .
Antecedentes de la invención Lachmann, en "Theory and Practices of Industrial Pharmacy", Lea y Fbiger, Filadelfia, 2 - edición, describe que existen tres tipos de composiciones de relleno que se pueden distinguir con respecto a la estabilidad para la encapsulación en cápsulas de gelatina blanda: 1) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales
(por ejemplo, un excipiente o un solvente) son sustancias inmiscibles con agua, tales como aceite, grasa, aceite esencial (etéreo), clorohidrocarburos, éteres, éteres, alcoholes superiores y ácidos orgánicos; 2) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales son sustancias no volátiles, miscibles con agua, tales como polietilenglicoles o emulsionadores ;
3) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales son sustancias relativamente volátiles, miscibles con agua, tales como glicerol, propilenglicol y alcohol bencílico .
Las composiciones de relleno 2 y 3 se consideran difíciles de encapsular. Por ejemplo, Lachmann dice que las composiciones de la categoría 3, particularmente aquellas que contienen más del 5% de agua y una sustancia soluble, orgánica, de bajo peso molecular (por ejemplo, etanol, cetonas y aminas) no se pueden encapsular.
Se sabe que los geles preparados a partir de macromoléculas biológicas (por ejemplo, polisacáridos o proteínas) pasan por un fenómeno denominado sinéresis. Durante este proceso, hablando en general, una parte del agua contenida en el gel se empuja fuera del espacio intermolecular debido a los enlaces de hidrógeno intramoleculares y especialmente intermoleculares que hacen que las cadenas macromoleculares se acerquen unas a otras. Como resultado de este fenómeno, el agua inicialmente contenida en el gel se empuja hacia los límites físicos del gel y pasa al medio que lo rodea. Las cápsulas de gelatina blanda (es decir, las cápsulas fabricadas en una escala industrial que comprenden una cápsula y una composición de relleno) , en donde la cápsula se prepara a partir de un gel de gelatina y la composición de
relleno contiene un ingrediente activo (es decir, un producto medicinal, cosmético, alimenticio, o un aditivo de alimento), también pasan por la sinéresis.
Es muy difícil, por los motivos precedentes, preparar una cápsula de gelatina blanda que tiene una cápsula de gelatina y una composición de relleno si la composición de relleno es del tipo 2 o 3. Además, también puede ser difícil si la composición de relleno, por los motivos que se mencionan a continuación, es incompatible con la cantidad de agua que pasa desde la cápsula de gelatina al contenido durante las primeras pocas horas después de la encapsulación debido a la sinéresis. Los tipos de relleno 1 y 2 pueden ser difíciles de encapsular en la cápsula de gelatina debido a la incompatibilidad con el agua debido a uno de los siguientes motivos:
a. El contenido de la cápsula (es decir, el relleno) es hidrófobo y casi completamente insmiscible con agua. Después de que el contenido se ha encerrado en una cápsula de gelatina, el contenido de la cápsula se separa debido al agua que pasa desde la cápsula al contenido. La sustancia insoluble en agua puede cristalizarse fácilmente como resultado de esto.
b. El contenido es hidrófobo (lipófilo) pero contiene surfactantes (tensores) en donde el valor total de HLB de la composición es tal que la composición es capaz de absorber (tolerar) alguna cantidad de agua. Sin embargo, la cantidad de agua tolerable generalmente es menor que la cantidad de agua que pasa al contenido debido a la sinéresis. Por lo tanto, se produce una emulsión de W/O (agua en aceite) , y el contenido de la cápsula se hace negativamente turbio. La cantidad de agua que pasa de la cápsula al contenido debido a la sinéresis es generalmente del 5% al 15% p/p. La turbidez ocurre si la composición del contenido es capaz de absorber no más del 10% y especialmente no más del 5% en peso de agua sin producir la separación de fases.
c. El contenido es lipófilo pero contiene surfactantes (tensores) de un tipo y cantidad tal que el contenido puede tolerar por lo menos el 5% o por lo menos el 10% p/p de agua a partir de la sinéresis. Sin embargo, por lo menos uno de los ingredientes esenciales del contenido presenta una solubilidad en el agua tan baja que las cápsulas preparadas no son estables.
Las soluciones para los problemas asociados con los tipos precedentes de contenidos deseados para las cápsulas de gelatina blanda incluyen los siguientes: I. Para el problema a (es decir, contenido hidrófobo), se hace el uso completo de su inmiscibilidad absoluta con agua debido a lo cual la fase acuosa que se separa después de la encapsulación se puede resorber en la cápsula de gelatina durante el proceso de secado de las cápsulas. Este método de solución es el objeto de la patente número EP 00671901. II. Para el problema b, la cantidad de agua que pasa desde la cápsula al contenido de la cápsula se reduce agregando una sustancia que se une al agua a la composición de la gelatina. Un ejemplo de este método de solución se da en la patente estadounidense Na 4.804.542. Las sustancias que se unen al agua pueden ser, por ejemplo, almidón, celulosa, leche deshidratada, mono, di y oligo- sacáridos no higroscópicos, silicato de magnesio, dióxido de silicio y sus mezclas. Alternativamente, la composición se puede cambiar de manera tal que el contenido sea absolutamente inmiscible con agua y por lo tanto se transforme en el contenido como se
describe en el punto a) precedente (por ejemplo, la encapsulación de la esencia de WO95/09604, encapsulación de Sandimmun) . III. Para el problema c, se agregan sustancias para aumentar la solubilidad en agua de los ingredientes esenciales del contenido. Estas sustancias incluyen, por ejemplo, polivinil pirrolidonas (Povidonas, Kollidonas), sorbitoles polietoxilados, y polietilenglicoles (véase EP 0120248 Bl) .
Existen numerosas desventajas de las soluciones I-III. En primer lugar, si una composición de relleno se transforma en una solución que es totalmente inmiscible con agua, como se describe en la solución I, la biodisponibilidad de un ingrediente activo en la solución generalmente disminuye. Esto sucede porque el transporte a través .del la membrana celular intestinal es posible solamente si se penetra la capa acuosa inmiscible, que se une a la superficie del epitelio intestinal y por lo tanto forma una barrera hidrófila para la absorción de sustancias lipófilas. En segundo lugar, desde un punto de vista puramente práctico, el agregado de una sustancia que se une al agua a la composición de gelatina (solución II) no resuelve el problema a el volumen de agua que pasa desde el gel de gelatina al contenido de la cápsula debido a la sinéresis cuando el agregado de cualquier sustancia
que se une al agua requiere que la cantidad principal de agua en una composición de gelatina se incremente para que el procesamiento sea viable. En tercer lugar, el agregado de sustancias que aumentan la solubilidad en agua de una sustancia insoluble en agua (solución III) casi siempre deriva en la interacción con la cápsula y el deterioro de las propiedades del contenido que se debe encapsular.
Lachmann también señala que muy bajas concentraciones de surfactantes hidrófilos (tensores) de los tipos de polisorbato o Triton-X pueden disminuir eficazmente el crecimiento de los cristales en el agua. Sin embargo, este efecto demuestra que se muy ineficaz con los sistemas complejos de las composiciones de relleno deseadas para las cápsulas de gelatina. Además, el uso de aditivos macromoleculares que aumenta la viscosidad del contenido parece ser ineficaz también porque un aditivo farmacéutico generalmente no se puede disolver en la composición de relleno anfifílica.
Fundamentalmente, el agregado de auxiliares farmacéuticos (por ejemplo, solubilizadores y surfactantes) que aumentan la solubilidad de las sustancias insolubles en agua no siempre es eficaz. Un ejemplo notable de sustancias, que presentan tan baja solubilidad en agua que los auxiliares farmacéuticos precedentes
son ineficaces para aumentar su solubilidad en agua, son las cicloporinas, es decir los undecapéptidos cíclicos. Las formulaciones farmacéuticas de las cicloporinas basadas en sistemas de solventes que comprenden un ingrediente lipófilo (por ejemplo, ingrediente de aceite) , un solvente (por ejemplo, etanol) , y un ingrediente anfifílico que puede tener propiedades emulsionadoras (por ejemplo, lecitina y PEG) se caracterizan por el hecho de que no son completamente hidrófobos y no son totalmente inmiscibles con agua. Su valor de HLB permite que el agua se absorba hasta cierto límite que, sin embargo, es menor que la cantidad de agua que pasa desde la cápsula al contenido de una cápsula de gelatina después de la encapsulación.
Otras soluciones de los problemas de formulación precedentes están basadas en la reducción de la cantidad de agua que pasa a una composición de gelatina reduciendo la relación de peso de gelatina/contenido durante la encapsulación (usando la cápsula de gelatina con una pared delgada, etc) o reemplazando parcialmente una cantidad de agua en una composición de gelatina con una cantidad mayor de un plastificador (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, etc, véase (GB 2282586), están acompañadas por problemas tecnológicos importantes. La simple reducción del contenido de agua principal en una composición de gelatina deriva en la necesidad de procesar una mezcla de
gelatina con muy alta viscosidad que tiene efectos adversos sobre la máquina de encapsulación. El reemplazo de una gran cantidad de agua con un plastificador deriva en la producción de una mezcla de gelatina desde la cual se preparan tiras de gelatina que presentan alta adhesión y bajo punto de fusión. El uso de sustancias para formar una matriz de gel secundaria generalmente deriva en la producción de cápsulas muy blandas que se separan fácilmente .
Es deseable encontrar una sustancia apropiada, que, en concentraciones mínimas o razonables, aumente la cantidad de agua que puede absorber (tolerar) una composición, sin producir la separación de fases (es decir, turbiedad y/o formación de una emulsión gruesa y/o cristalización del componente insoluble en agua) . El hallazgo de un aditivo apropiado también debe proporcionar otros beneficios en algunos casos específicos. Por ejemplo, con las composiciones de relleno que contienen sustancias altamente volátiles, tales como etanol, un proceso de secado muy intensivo puede derivar en la pérdida de estas sustancias volátiles y una disminución en su concentración en el contenido. Una consecuencia adversa de una disminución en la concentración de las sustancias volátiles por debajo del límite crítico es la inestabilidad del contenido producida por la cristalización de una sustancia activa que se disolvió
inicialmente en la sustancia volátil. El aditivo apropiado también puede contribuir a estabilizar esas composiciones.
Extracto de la invención La presente invención proporciona una cápsula de gelatina cuyo contenido comprende un ingrediente activo insoluble en agua (por ejemplo, un producto medicinal, un producto cosmético, un alimento o un aditivo de alimento) y un inhibidor de la cristalización que contribuye a estabilizar el ingrediente activo insoluble en agua y a prevenir la turbiedad, la formación de una emulsión gruesa, y/o la cristalización del ingrediente activo debido a la presencia de agua desde la sinéresis y otros cambios ambientales dentro de la cápsula.
La presente invención también proporciona un método para fabricar una cápsula de gelatina cuyo contenido comprende un ingrediente activo insoluble en agua y un inhibidor de la cristalización.
Éstas y otras ventajas se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una cápsula de gelatina blanda que encapsula contenidos difíciles de encapsular (por ejemplo, véase todos los descritos en el problema b precedente) , excepto que la presencia de agua debido a la sinéresis no produce turbiedad o la producción de una emulsión gruesa, y por lo tanto inicia la cristalización de la sustancia activa. Se ha descubierto que si se agrega un inhibidor de la cristalización al contenido, éste se estabiliza, la claridad del contenido se mantiene (es decir, ninguna o limitada turbiedad) y se impide que se produzca una emulsión gruesa. Además, si se usa un aceite vegetal como un excipiente para disolver un ingrediente activo insoluble en agua, entonces se puede lograr la hidrofilización parcial del aceite.
La cápsula de gelatina blanda de la presente invención, comprende una cápsula de gelatina y un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua (véanse algunos ejemplos a continuación) , que se disuelve en un excipiente. El excipiente comprende un inhibidor de la cristalización que es por lo menos un monoacilglicerol . Generalmente, la parte de acilo del monoacilglicerol es un residuo de ácido graso que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono. Residuo se refiere a la
parte de acilo (es decir, la parte de alquil-carboxilo) de un ácido graso. Como resultado de la presencia del inhibidor de la cristalización, la presente invención puede proporcionar cápsulas de gelatina blanda, estables que comprenden un ingrediente insoluble en agua, ejemplos de inhibidores de la cristalización incluyen monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, y mezclas de ellos. El inhibidor de la cristalización puede estar presente en una cantidad del 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10% p/p con respecto al peso del contenido. El inhibidor de la cristalización también puede ser más de un monoacilglicerol (por ejemplo, 2 o 3) .
Ejemplos de ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 átomos de carbono incluyen ácido oleico, linoleico, palmítico, esteárico, láurico, caprílico y caproico.
El excipiente de las cápsulas de gelatina de la presente invención, además del inhibidor (o inhibidores) de la cristalización, también puede comprender: (a) solventes hidrófilos (por ejemplo, etanol), (b) solventes lipófilos (por ejemplo, un aditivo de aceite natural o sintético tal como aceite de maíz o aceite vegetal), (c) surfactantes (por ejemplo,
lecitina, esteres de gliceril macrogol de ácidos grasos o un aceite vegetal, animal o sintético), y (d) portadores lipófilos. Los surfactantes también se pueden denominar materiales anfifílicos y son conocidos en el arte. Ejemplos de la parte de ácido graso de los esteres de gliceril macrogol incluyen ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono. Los portadores lipófilos generalmente se comportan como solventes lipófilos; contribuyen a transportar el ingrediente activo al sitio de absorción. Ejemplos de portadores lipófilos incluyen di- o tri-ésteres de glicerol y ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 átomos de carbono o sus mezclas o di- o tri-ésteres de glicerol y un aceite o una mezcla de aceites (por ejemplo aceite vegetal, aceite animal o aceite sintético) . Ejemplos de las cantidades de los ingredientes en los excipientes incluyen <25% p/p de solventes hidrófilos, >20% p/p de portadores lipófilos, <50% p/p de surfactantes cuyo valor de HLB es >11 y optativamente antioxidantes .
Ejemplos de ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono incluyen ácido oleico, linoleico, palmítico, esteárico, láurico, caprílico y caproico.
Las composiciones de la presente invención pueden ser beneficiosas, en particular para aquellas sustancias farmacológicamente activas que tienen baja solubilidad en agua y presentan su máxima biodisponibilidad en sistemas de solventes que comprenden un ingrediente lipófilo (por ejemplo, ingrediente de aceite) , un solvente (por ejemplo, etanol) , y un surfactante que puede tener propiedades emulsionadoras (por ejemplo, lecitina, esteres de gliceril macrogol de ácidos grasos o aceites vegetales) .
El contenido de las cápsulas de la presente invención se caracteriza por el hecho de que no es completamente hidrófobo ni absolutamente inmiscible con agua. Por el contrario, su valor de HLB permite que alguna cantidad de agua entre al contenido desde la sinéresis que se debe absorber hasta cierto límite de concentración. Esta concentración con frecuencia es menor que la cantidad real de agua que pasa desde la cápsula al contenido después de la encapsulación. Se espera que el contenido no se cristalice debido a las composiciones reivindicadas actualmente. Además, la sobreabundancia de agua a partir de la sinéresis se puede enfrentar mediante el procedimiento de secado analizado en la presente.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar cápsulas de gelatina blanda estables que comprenden ingredientes insolubles en agua y un inhibidor de cristalización (así como los demás excipientes mencionados en la presente) . El proceso comprende encerrar el contenido de la cápsula en una cápsula de gelatina, luego secar las cápsulas usando una corriente de aire a una temperatura de entre 25SC, 30aC, 359C y 402C. Después de secar, el proceso puede comprender también deshidratar las cápsulas de gelatina en un baño de etanol (por ejemplo, etanol anhidro) . La deshidratación se puede realizar en la presencia de un aditivo antiadherente para impedir que las cápsulas se adhieran una a otra. Ejemplos de aditivos antiadherentes incluyen lecitina y triacil gliceroles, en donde la parte de acilo tiene desde 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 hasta 18 átomos de carbono.
Insoluble en agua, como se utiliza en la presente, se refiere a un ingrediente que requiere la presencia de un excipiente para aumentar la solubilidad y en consecuencia la biodisponibilidad a un nivel aceptable.
El ingrediente activo, como se utiliza en la presente, se refiere a un producto medicinal, un producto cosmético, un alimento o un
aditivo de alimento que se desea que se administre a un paciente que lo necesita.
Una sustancia activa insoluble en agua se puede seleccionar de grupos no taxativos de agente adrenérgico; esteroide adrenocortical ; supresor adrenocortical; antagonista de aldosterona; aminoácido; anabólico; analéptico; analgésico; anestésico; anoréxico; agente antiacné; antiadrenérgico; antialérgico; antianébico; antianémico; antianginal; antiartrítico; antiasmático; antiarterosclerótico; antibacteriano; anticolinérgico; anticoagulante; anticonvulsivo; antidepresivo; antidiabético; antidiarreico; antidiurético; antiemético; antiepiléptico; antifibrinolítico; antifúngico; antihemorrágico; antihistamínico; antihiperlipidemia; antihipertensivo; antihipotensivo; antiinfeccioso; antiinflamatorio; antimicrobiano; antimigraña; antimitótico; antimicótico; antinauseas ; antineoplásico; antineutropénico; antiparásito; antiproliferativo; antipsicótico; antirreumático; antiseborreico; antisecretorio; antiespasmódico; antitrombótico; antiulcerativo; antiviral; supresor del apetito; regulador de la glucosa sanguínea; inhibidor de la resorción ósea; broncodilatador; agente cardiovascular; colinérgico; depresor; auxiliar de diagnóstico; diurético; agente dopaminérgico; agonista de receptor de estrógeno; fibrinolítico; agentes
fluorescente; depurador de radicales libres de oxígeno; supresor de ácidos gástricos; efector de la movilidad gastrointestinal; glucocorticoide; estimulante del crecimiento del cabello; hemostático; antagonistas de receptor de histamina H2 ; hormona; hipocolesterolémico; hipoglucémico, hipolipidémico; hipotensivo; agente de formación de imágenes; agente inmunizante; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulante; inmunosupresor; queratolítico; agonista de LHRH; regulador del humor; macolítico; midriático; descongestivo nasal; agente bloqueante neuromuscular; neuroprotector; antagonista de NMDA; derivado de esterol no hormonal; activador de plasminogen,-antagonista de factor de activación de las plaquetas; inhibidor de la agregación de las plaquetas; psicotrópico; agente radioactivo; escabicida; agente esclerosante; sedante; hipnótico-sedante; antagonista de adenosina Al selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista de receptor de serotonina; esteroide; hormona tiroides; inhibidor de tiroides; tiromimético; tranquilizante; agente de esclerosis lateral amiotrófica; agente de isquemia cerebral; agente de la enfermedad de Piaget; agente de angina inestable; vasoconstrictor; vasodilatador; agente de curación de las heridas; inhibidor de xantina oxidasa.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no taxativos se dan para ilustrar la presente invención.
Ejemplo ls
Composición del contenido de una cápsula de gelatina que contiene un agente inmunosupresor lipófilo:
Ciclosporina 1000 mg Etanol anhidro 120 mg Trioleato de glicerol Macrogol 1100 222 mg Lecitina 73 mg Aceite de maíz 533 mg Monooleato de glicerilo 60 mg
El monooleato de glicerilo se disolvió en aceite de maíz y a esto se agregaron Macrogol, etanol anhidro, lecitina y ciclosporina. Esta mezcla se mezcló en un aparato apropiado y se filtró a
través de un filtro de cartucho de 5 µm. Con la solución así
preparada se rellenaron 11 cápsulas de gelatina ovaladas durante 60 minutos en un secador rotativo (tambor) con un flujo de aire forzado a una temperatura de 28 aC. Las cápsulas presecadas se deshidrataron durante 5 minutos en una solución al 1% de lecitina en etanol anhidro. Las cápsulas se colocaron en secadores de bandeja durante 2 a 3 días, y finalmente se empaquetaron en blisters de aluminio.
Ejemplo 2 Composición del contenido de una cápsula de gelatina que contiene un agente inmunosupresor lipófilo: Tacrolimus 5 mg Etanol anhidro 15 mg Polysorbate 80 50 mg Lecitina 15 mg Miglyol 812 150 mg Monooleato de glicerilo 15 mg
El monooleato de glicerílo se disolvió en Miglyol 812 y a esto se agregaron polisorbato, etanol anhidro, lecitina y tacrolimus. La mezcla se mezcló en un aparato apropiado y se filtró a través de
un filtro de cartucho de 5 µm. Con la solución se llenaron 5
cápsulas de gelatina oblongas y se secaron durante 30 minutos en un secador rotativo (tambor) con un flujo de aire forzado a una temperatura de 30aC. Las cápsulas presecadas se deshidrataron durante 10 minutos en una mezcla de triacilgliceroles de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, a 18 átomos de carbono y etanol anhidro. Las cápsulas se colocaron en secadores de bandeja durante 2 a 3 días y finalmente se empaquetaron en blisters de aluminio .
Ejemplo 3 Comparación de la robustez de un placebo después del agregado de
5% p/p de diferentes estabilizadores de la emulsión.
La resistencia del contenido de las cápsulas de gelatina al agua que pasa al interior se cuantificó realizando un experimento de titulación. Mientras se agita constantemente usando una barra de agitación magnética a temperatura ambiente, el contenido lipófilo deseado para las cápsulas se tituló gradualmente con agua hasta que el líquido aceitoso transparente empieza a convertirse en una emulsión turbia lechosa.
La robustez del contenido se expresó en la siguiente tabla como una cantidad de agua, en % p/p, necesaria para inducir la emulsificación del contenido.
Estabilizador de la emulsión Robustez {% en peso) Polysorbate 80 0,47 Monooleato de diglicerilo 1,68 Miglyol 812 0,57 Monooleato de decaglicerilo 1,02 Monolaurato de decaglicerilo 0,84 Decaoleato de decaglicerilo 0,85 Monooleato de glicerilo 4,98 Monolinoleato de glicerilo 3,23
Los ejemplos precedentes ilustran la resistencia aumentada al agua de una composición de la presente invención comparada con
composiciones que no tienen el inhibidor de la cristalización. Se espera que esta resistencia aumentada se traduzca en una estabilidad mejorada de las cápsulas.
Si bien la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de ella, los expertos en el arte apreciarán que se pueden hacer diferentes adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones, o agregados de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se desea, en consecuencia, que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que esas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.
Claims (19)
1. Una cápsula de gelatina blanda, que comprende: a. una cápsula de gelatina, y b. un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua, disuelto en un excipiente, en donde el excipiente comprende: un inhibidor de la cristalización, que comprende: un compuesto monoacilglicerol .
2. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la parte de acilo del monoacilglicerol es un residuo de ácido graso que comprende 6-18 átomos de carbono.
3. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cristalización está presente en una cantidad del 2%-10% p/p, con respecto al peso del contenido.
4. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cristalización comprende dos monoacilgliceroles diferentes.
5. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el inhibidor de la cristalización se selecciona del grupo formado por monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo y combinaciones de ellos.
6. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el excipiente, además comprende: un aceite, el agente activo insoluble en agua que se disuelve en el aceite y el inhibidor de la cristalización.
7. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el aceite es un aceite vegetal.
8. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el aceite vegetal se hidrofiliza parcialmente con el inhibidor de la cristalización.
9. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el excipiente, además comprende: un portador lipófilo, un solvente hidrófilo y un surfactante.
10. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el portador lipófilo es un di- o tri-éster de glicerol y un ácido graso o una combinación de ácidos grasos que comprenden 6-19 átomos de carbono .
11. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el excipiente comprende <25% p/p del solvente hidrófobo, >20% p/p del portador lipófilo y <50% p/p del surfactante, en donde el surfactante tiene un valor de HLB >11 y el portador lipófilo es un di- o tri-éster de glicerol y un ácido graso o una combinación de ácidos grasos que comprenden 6-18 átomos de carbono.
12. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, que también comprende un solvente lipófilo que es un aceite.
13. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente hidrófilo es etanol.
14. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el surfactante es un éster de macrogel de glicerol.
15. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el excipiente, también comprende un antioxidante.
16. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo insoluble en agua se selecciona del grupo formado por: agente adrenérgico; esteroide adrenocortical; supresor adrenocortical; antagonista de aldosterona; aminoácido; anabólico; analéptico; analgésico; anestésico; anoréxico; agente antiacné; antiadrenérgico; antialérgico; antianébico; antianémico; antianginal ; antiartrítico; antiasmático; antiarterosclerótico; antibacteriano; anticolinérgico; anticoagulante; anticonvulsivo; antidepresivo; antidiabético; antidiarreico; antidiurético; antiemético; antiepiléptico; antifibrinolítico; antifúngico; antihemorrágico; antihistamínico; antihiperlipidemia; antihipertensivo; antihipotensivo; antiinfeccioso; antiinflamatorio; antimicrobiano; antimigraña; antimitótico; antimicótico; antinauseas; antineoplásico; antineutropénico; antiparásito; antiproliferativo; antipsicótico; antirreumático; antiseborreico; antisecretorio; antiespasmódico; antitrombótico; antiulcerativo; antiviral; supresor del apetito; regulador de la glucosa sanguínea; inhibidor de la resorción ósea; broncodilatador; agente cardiovascular; colinérgico; depresor; auxiliar de diagnóstico; diurético; agente dopaminérgico; agonista de receptor de estrógeno; fibrinolítice- agentes fluorescente; depurador de radicales libres de oxígeno; supresor de ácidos gástricos; efector de la movilidad ' gastrointestinal; glucocorticoide; estimulante del crecimiento del cabello; hemostático; antagonistas de receptor de histamina H2 ,- hormona; hipocolesterolémico; hipoglucémico, hipolipidémico; hipotensivo; agente de formación de imágenes; agente inmunizante; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulante; inmunosupresor; queratolítico; agonista de LHRH; regulador del humor; macolítico; midriático; descongestivo nasal; agente bloqueante neuromuscular; neuroprotector; antagonista de NMDA; derivado de esterol no hormonal; activador de plasminogen; antagonista de factor de activación de las plaquetas; inhibidor de la agregación de las plaquetas; psicotrópico; agente radioactivo; escabicida; agente esclerosante; sedante; hipnótico-sedante; antagonista de adenosina Al selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista de receptor de serotonina; esteroide; hormona tiroides; inhibidor de tiroides; tiromimético; tranquilizante; agente de esclerosis lateral amiotrófica; agente de isquemia cerebral; agente de la enfermedad de Piaget; agente de angina inestable; vasoconstrictor; vasodilatador; agente de curación de las heridas; inhibidor de xantina oxidasa.
17. Un proceso para preparar una cápsula de gelatina blanda, que comprende : a. una cápsula de gelatina blanda; y b. un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua, disuelto en un excipiente, en donde el excipiente comprende: un inhibidor de la cristalización, que comprende: un compuesto monoacilglicerol ; el proceso comprende: i. encerrar el contenido de la cápsula de gelatina; y ii. secar la cápsula resultante con una corriente de aire a una temperatura de 25aC-40aC.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, -que también comprende : iii. deshidratar las cápsulas después de secar en un baño de etanol en la presencia de un aditivo antiadherente .
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el etanol se anhidro y el aditivo antiadherente es un triacil glicerol en donde la parte de acilo del triacil glicerol es uno o más residuos de ácido graso que comprende 6-18 átomos de carbono.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66482605P | 2005-03-21 | 2005-03-21 | |
| PCT/US2006/009859 WO2006102157A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | Crystallization inhibitor and its use in gelatin capsules |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007011250A true MX2007011250A (es) | 2007-11-14 |
Family
ID=36675980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007011250A MX2007011250A (es) | 2005-03-21 | 2006-03-16 | Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8673351B2 (es) |
| EP (1) | EP1885342B8 (es) |
| CN (1) | CN101141953A (es) |
| CO (1) | CO6321129A2 (es) |
| ES (1) | ES2573539T3 (es) |
| HU (1) | HUE029192T2 (es) |
| IL (1) | IL185729A0 (es) |
| MX (1) | MX2007011250A (es) |
| PL (1) | PL1885342T3 (es) |
| WO (1) | WO2006102157A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542605A (ja) * | 2006-07-06 | 2009-12-03 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | アニリノ−ピリミジンの経口医薬組成物、その製法、及びその使用 |
| US9011908B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-04-21 | Banner Life Sciences Llc | Progesterone solutions for increased bioavailability |
| CN101721931B (zh) * | 2009-11-26 | 2012-08-08 | 广州普正生物科技有限公司 | 一种多相混悬系统及其制备方法与应用 |
| US8900631B2 (en) | 2011-04-28 | 2014-12-02 | Health Science Funding, LLC | Dosage form to increase prasterone bioavailability |
| WO2013144976A2 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Medreich Limited | Chewable soft gelatin capsule dosage form of mucolytic agents |
| WO2015022349A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Ratiopharm Gmbh | Dosage form comprising enzalutamide |
| AU2015341695B2 (en) * | 2014-11-07 | 2021-07-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Compositions comprising cyclosporin |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| US12459965B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Preparation of psilocybin, different polymorphic forms, intermediates, formulations and their use |
| JP2022519685A (ja) * | 2019-02-06 | 2022-03-24 | エメラルド ヘルス ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | カンナビジオール誘導体の製剤およびカンナビノイド受容体タイプ２（ｃｂ２）のモジュレーターとしてのその使用 |
| CN113993522A (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-28 | 指南针探路者有限公司 | 用赛洛西宾治疗焦虑障碍、头痛病症和进食障碍的方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE445174B (sv) | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| FR2683225B1 (fr) | 1991-10-31 | 1993-12-31 | Gattefosse Sa | Procede pour ameliorer une huile glycerolysee. |
| DE4221491C2 (de) | 1992-06-29 | 1994-09-29 | Pohl Boskamp Gmbh Chem Pharma | Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln |
| SI1033128T2 (sl) * | 1993-09-28 | 2012-02-29 | Scherer Gmbh R P | Izdelava mehke Ĺľelatinaste kapsule |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| JPH10211425A (ja) * | 1997-01-29 | 1998-08-11 | Fuji Capsule Kk | カプセルの乾燥方法 |
| JP4713698B2 (ja) * | 1997-03-05 | 2011-06-29 | スージェン， インク． | 疎水性薬剤の処方 |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| ID25908A (id) | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| ATE327735T1 (de) * | 1998-04-01 | 2006-06-15 | Jagotec Ag | Taxan-mikroemulsionen |
| JP3500313B2 (ja) * | 1998-10-27 | 2004-02-23 | 花王株式会社 | カプセル粒子の水分除去方法 |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6761903B2 (en) * | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6652880B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-11-25 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants |
| US20030235595A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent |
| US20020049157A1 (en) | 1999-08-25 | 2002-04-25 | Jiangping Wu | Use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock |
| AU2001289438A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Galephar M/F | Pharmaceutical semi-solid composition of isotretinoin |
| US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
| US20040033257A1 (en) * | 2002-05-30 | 2004-02-19 | Strides Inc. | Pharmaceutical formulation in a drug delivery system and process for preparing the same |
| GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| GB2391472B (en) * | 2002-08-02 | 2004-12-08 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| US7025911B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-04-11 | Freund Corporation | Manufacturing method for oral quick-dissolving seamless capsule |
| JP2004262774A (ja) | 2003-02-20 | 2004-09-24 | Freunt Ind Co Ltd | シームレスカプセル |
| IL159729A0 (en) | 2004-01-06 | 2004-06-20 | Doron I Friedman | Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents |
| US20050220825A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-06 | Adrian Funke | Molecular dispersions of drospirenone |
-
2006
- 2006-03-16 HU HUE06738862A patent/HUE029192T2/en unknown
- 2006-03-16 EP EP06738862.9A patent/EP1885342B8/en active Active
- 2006-03-16 ES ES06738862.9T patent/ES2573539T3/es active Active
- 2006-03-16 US US11/886,500 patent/US8673351B2/en active Active
- 2006-03-16 CN CNA2006800083050A patent/CN101141953A/zh active Pending
- 2006-03-16 MX MX2007011250A patent/MX2007011250A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-16 PL PL06738862.9T patent/PL1885342T3/pl unknown
- 2006-03-16 WO PCT/US2006/009859 patent/WO2006102157A1/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-09-05 IL IL185729A patent/IL185729A0/en unknown
- 2007-10-11 CO CO07106971A patent/CO6321129A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL185729A0 (en) | 2008-01-06 |
| HUE029192T2 (en) | 2017-02-28 |
| EP1885342B1 (en) | 2016-03-09 |
| CN101141953A (zh) | 2008-03-12 |
| PL1885342T3 (pl) | 2016-10-31 |
| US20110020438A1 (en) | 2011-01-27 |
| CO6321129A2 (es) | 2011-09-20 |
| EP1885342B8 (en) | 2016-06-22 |
| US8673351B2 (en) | 2014-03-18 |
| ES2573539T3 (es) | 2016-06-08 |
| WO2006102157A1 (en) | 2006-09-28 |
| EP1885342A1 (en) | 2008-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1313154C (zh) | 在载体组合物中加溶难溶于水的活性成份的药物组合物及其制法 | |
| TWI490216B (zh) | 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物 | |
| US20250090499A1 (en) | Compositions and methods for improving bone health using self-emulsifying formulations of diindolylmethane | |
| CN103153282B (zh) | 含6’-氟-(n-甲基-或n,n-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’h-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型 | |
| KR101833280B1 (ko) | 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형 | |
| JP2006514119A (ja) | 溶解率が向上した難溶性薬剤の溶媒系 | |
| CN105392469A (zh) | 包含二甘醇单乙醚或其他烷基衍生物的药物活性剂的组合物 | |
| JP2006501134A (ja) | 高い生物学的利用能を有する、経口活性タキサン誘導体の医薬組成物 | |
| KR101590072B1 (ko) | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 | |
| CN1162265A (zh) | 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法 | |
| BRPI0008228B1 (pt) | composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes | |
| MX2007011250A (es) | Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina. | |
| SK286083B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na orálne a topické podávanie | |
| AU2018332191B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| NZ539046A (en) | Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability | |
| CA2662748A1 (en) | Liquid pharmaceutical formulations for oral administration of a cgrp antagonist | |
| RU2321404C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения производного пиразол-3-карбоксамида | |
| JP3748912B2 (ja) | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 | |
| US20200155583A1 (en) | Solid oral formulations of amphotericin b | |
| US20210369615A1 (en) | Solid oral formulations of amphotericin b | |
| HUP0303141A2 (hu) | Gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| Zhang et al. | Solubilized formulations | |
| WO1995021624A1 (en) | High-concentration aureobasidin preparation in solution form | |
| CN1771949A (zh) | 尼莫地平软胶囊及其制备方法 | |
| MXPA06005247A (es) | Composicion farmaceutica destinada a la administracion oral de un derivado de pirazol-3-carboxamida |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |