MX2007011091A

MX2007011091A - Derivados de acido indol 1-acetico con actividad antagonista de pgd2.

Info

Publication number: MX2007011091A
Application number: MX2007011091A
Authority: MX
Inventors: Richard Edward Armer; Edward Andrew Boyd; Philip Andrew Hay
Original assignee: Oxagen Ltd
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2007-11-22
Also published as: US20100330077A1; RU2007134456A; US8044088B2; WO2006095183A1; DE602006009080D1; EP1856045A1; GB0505048D0; PT1856045E; NZ561747A; ZA200708159B; HRP20090654T1; ES2333161T3; PL1856045T3; NO20074641L; CY1109532T1; BRPI0608732A2; SI1856045T1; CA2601980A1; AU2006221784A1; JP2008532990A

Abstract

Compuestos de Formula General: (I) en donde R1 es halo o ciano; R2 es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; y R3 es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, halo o -SO2(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono); o una sal, hidrato, solvato, complejo o profarmaco de los mismos; son utiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la accion de PGD2 en el receptor de CRTH2 (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE ACIDO INDOL 1-ACÉTICO CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE PGD2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a compuestos que ser. útiles como productos farmacéuticos, métodos para preparar estos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento y en la prevenciói de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica otras enfermedades inflamatorias mediadas por prostaglandina D2 (PGD2) que actúa en el receptor de CRTH2 y/o DP o células que incluyen eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN PGD2 es un eicosanoide, una clase de mediado, químico sintetizado por células en respuesta a daño de tejido local, estímulo normal o estímulo hormonal o via trayectorias de activación celular. Los eicosanoides enlazan a receptores de superficie celular específico.1 sobre una amplia variedad de tejidos en todo el cuerpo y media varios efectos en estos tejidos. PGD2 es conocido por ser producido por mastocitos, macrófagos y linfocitos e tipo Th2 y ha sido detectado en altas concentracione: en las vías respiratorias de pacientes asmáticos estimulados con antígeno (Murray y colaboradores, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). La instilación de PGD2 er. vías respiratorias puede provocar muchas características de la respuesta asmática que incluyen broncoconstricción (Hardy y colaboradores, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson y colaboradores, (1997) Thorax 52: 513-518) y acumulación de eosinófilos (Emery y colaboradores (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962). El potencial de PGD2 aplicado exogenosamanete para inducir respuestas inflamatorias ha sido confirmado por el uso de ratones transgénicos que sobre-expresan a PGD2 sintasa humana, que exhibe inflamación pulmonar eosinófila exagerada y producción de citoquina Th2 er respuesta a antígeno (Fujitani y colaboradores, (2002) J. Immunol. 168: 443-449. El primer receptor específico para PGD2 descubierto fue el receptor de DP el cual está enlazado a la elevación de los niveles intracelulares de cAMP. No obstante, se piensa que PGD2 media mucho de su actividad proinflamatoria a través de la interacción con un receptor acoplado a proteína G denominado CRTH2 (molécule. homologa del receptor quimioatractor expresada sobre células Th2) la cual es expresada por linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos (Hirai y colaboradores, (2001) J. Ecp. Med. 193: 255-261, y EP0851030 y EP-A-1211513 y Bauer y colaboradores, EP-A-1170594) . Se ve claro el efecto de PGD2 sobre la activación de linfocitos Th2 y eosinófilos es mediado a través de CRTH2 ya que los agonistas de CRTH2 selectivos 13, 14- dihidro- 15- ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R- metil- PGD2 puede provocar esta respuesta y los efectos de PGD2 son bloqueados por un anticuerpo de CRTH2 (Hirai y colaboradores, 2001; Monneret y colaboradores, (2003), J. Pharmacol . , Exp. Ther. 304: 304-355). En contraste, el agonista de DP selectivo BW245C no promueve la migración de linfocitos Th2 o eosinófilos (Hirai y colaboradores, 2001; Gervais y colaboradores, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Con base en esta evidencia, PGD2 que antagonisa al receptor de CRTH2 es un procedimiento atractivo para tratar al componente inflamatorio de enfermedades alérgicas dependientes de Th2 tales como asma, rinitis y dermatitis atópica. EP-A-1170594 sugiere que el método que en cuestión puede ser usado para identificar compuestos que son de uso en el tratamiento de asma alérgica, dermatiti atópica, rinitis alérgica, enfermedad autoinmune, daño por reperfusión y numerosas condiciones inflamatorias, todas las cuales están mediadas por la acción de PGD2 er el receptor de CRTH2. Los compuestos que enlazan a CRTH2 e exponen en WO- A-03066046 y WO-A-03066047. Estos compuestos no son nuevos sino que fueron descritos primero, junto cor compuestos similares, en GB 1356834, GB 1407658 y GB 1460348, donde se dijo que tienen una actividad anti.-inflamatoria, analgésica y antipirética. WO-A-03066046 y WO-A-03066047 muestran que los compuestos en cuestión sor moduladores de la actividad del receptor de CRTH2 y pe consiguiente son de uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónicc (COPD) y numerosas de otras enfermedades que incluyen varias condiciones de huesos y articulaciones, piel y ojos, tracto GI, sistema nervioso central y periférico y otros tejidos así como también rechazo de aloinjertos. PL 6781 y JP 43-24418 también se relacionan ccr. derivados de indol que son similares en estructura a la indometacina y, como la indometacina, se dice que tienen actividad anti-inflamatoria y antipirética. Así, aunque esto puede no haber sido apreciado en el momento que fueron publicados estos documentos, los compuestos que ellos describen son inhibidores de COX, una actividad que es muy diferente de la de los compuestos de le presente invención. Realmente, los inhibidores de CCX están contraindicados en el tratamiento de muchas de las enfermedades y condiciones, por ejemplo asma y enfermedad intestinal inflamatoria para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles, aunque pueden algunas veces ser usados para tratar condiciones artríticas. Los inventores de la presente han descubierto una serie de ácidos indol acéticos que son antagonistas de-de PGD2 en el receptor de CRTH2 particularmente activos.

WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 y WO-A-0164205 conciernen todas a ácidos indol acéticos. NO obstante, estos compuestos se dice que son inhibidores de aldosa reductasa útiles en el tratamiento de diabetes melitus (WO-A-9950268, WO-A-0032180 y WO-A-0164205) o agentes hipouricémicos (WO-A-0151849) . US-4,363,912 También se relaciona con ácidos indo., acéticos que se dice que son inhibidores de tromboxano sintasa y que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como trombosis, enfermedad cardíaca isquémica y apoplejía. Los compuestos son todos sustituidos con ur grupo piridilo. WO-A-9603376 concierne a compuestos que se dice que son inhibidores de sPLA2 que son útiles en el tratamiento de asma bronquial y rinitis alérgica. Estos compuestos son amidas o hidrazidas en vez de ácidos carboxílicos . JP 2001247570 concierne a un método de producir un ácido 3- benzotiazolilmetil indol acético, el cual se dice que es un inhibidor de aldosa reductasa.

US 4,859,692 concierne a compuestos que se dice que son antagonistas de leucotrieno útiles en el tratamiento de condiciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica así como también ciertas condicione.', inflamatorias tales como bronquitis, eczema atópica y ectópica. No obstante, J. Med. Chem., 6(--), 1781-1790 (1990), el cual tiene los mismos autores que esta solicitud de patente, expone que compuestos con un grupc ácido acético sobre el nitrógeno del indol no tiene actividad péptidoleucotrieno significativa. En vista de esto, es más sorprendente que los compuestos de la presente invención, que todos tienen un grupo ácido acético sobre el nitrógeno del indol, son útiles para tratar condiciones tales como asma, fiebre del heno y rinitis alérgica. US 4,273,782 está dirigida a ácidos indol acéticos sustituidos con imidazol que se dice que son útiles en el tratamiento de condiciones tales como trombosis, enfermedad cardíaca isquémica, apoplejía, ataque isquémico transitorio, migrania y las complicaciones vasculares de diabetes. No hay mención en el documento de condiciones mediadas por la acción de PGD2 en el receptor de CRTH2. US 3,557,142 concierne a ácidos y esteres 3-sustituido-1-indol carboxílicos que se dice que son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias. WO-A-03/097598 concierne a compuestos que son antagonistas del receptor de CRTH2. No tienen ur. sustituyente aromático. Cross y colaboradores, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) concierne a un proceso para preparar ácidos indol acéticos sustituidos con imidazol desde los estrés correspondientes. Los compuestos a los cuales se relaciona se dice que son inhibidores de tromboxano sintetasa. EP-A-0539117 concierne a derivados de ácido indol acético que se dice que son antagonistas de leucotrieno.

US 2003/0153751 concierne a compuestos que son inhibidores de sPLA2. Todos los compuestos ejemplificados tienen sustituyentes voluminosos en las posiciones 2- y 5- del sistema indol. US 2004/011648 describe derivados de ácido indol acético que son inhibidores de PAI-1. No hay sugestión de que los compuestos deban de tener actividad antagonista de CRTH2. WO 2004/058164 concierne a compuestos que se dice que son moduladores del asma e inflamación alérgica. No hay demostración de cualquier actividad por derivados de ácido indol acético. Compuestos que enlazan al receptor de CRTH2 se describen en WO-A-03/097042 y WO-A-03/097598. Estos compuestos son ácidos indol acético y el sistema indol de WO-A-03/097042 es fusionado en las posiciones 2-3 en el anillo carboxílico de 5 a 7 elementos. En WO-A-03/07598 hay un grupo pirrolidina en la posición 3 del indol. WO-A-03/101981 y WO-A-03/101961 ambas se relacionan a compuestos que se dice que son antagonistas de CRTH2 y que son ácidos indol acético un grupo -S- o -S02-enlazado en la posición 3 del indol. En nuestra solicitud de patente PCT/GB2004/004417, se describen ácidos indol carboxílicos que son antagonistas de CRTH2 particularmente activos. La presente solicitud concierne a compuestos similares qur son igualmente más activos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto de la presente invención, se proporcionó un compuesto de Fórmula General (I): (D en donde R1 es halo o ciano; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, o -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); o una sal, hidrato, solvato, complejo o profármaco aceptables farmacéuticamente de los mismos. En la presente especificación "alquilo de 1 a < átomos de carbono", se refiere a una cadena hidrocarburo saturada recta o ramificada que tenga uno a seis átomos de carbono y opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes halo o con uno o más grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, y metilenciclopentilo. "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" tiene un significado similar excepto que contiene desde 1 a 4 átomos de carbono. "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", se refiere a un anillo carbocíclico de 3 a 7 elementos saturado. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En la presente especificación, "halo", se refiere flúor, cloro, bromo o yodo.

Las sales aceptables veterinaria y farmacéuticamente apropiadas de los compuestos de Fórmula General (I) incluyen sales de adición básicas tales como sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio y otros metales así como también amonio, colina, dietilamina, TRIS, dietanolamina, etanolamina, etil diamina, piperazina y otras sales de adición básica bien conocidas. Donde sea apropiado, las sales aceptables veterinaria o farmacéuticamente pueden también incluir sales de ácidos orgánicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluyendo ero no limitándose a acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartrato, lactobionato, pivolato, alcanforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos tales como metansulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, alcanforsulfonato, 2-naftalensulfonato, bencensulfonato, p--clorobencensulfonato y p-toluensulfonato, y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfato bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico. Las sales que no son aceptables farmacéutica o veterinariamente pueden aún ser válidas como intermediarias. Los profármacos son cualquiera de los compuesto? enlazados covalentemente que liberan el fármaco precursor activo de acuerdo a la Fórmula General (I) in vivo . Ejemplos de profármacos incluyen esteres de alquilo de los compuestos de Fórmula General (I), por ejemplo los esteres de Fórmula General (II) posterior. Si está presente el centro quiral u otra forma de centro isométrico en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, está previstos para ser cubiertos en la presente. Compuestos de la invención que contengan un centro quiral pueden ser usados como una mezcla racémica, una mezcla enriquecida enantioméricamente, o la mezcla racémica puede ser separada usando técnicas bien conocidas y puede usarse solo un enantiómero individual. En compuestos preferidos de la presente invención, independientemente o en combinación, R1 es halo y R2 es metilo o etilo. Se prefiere de manera particular que R1 sea flúor y R2 sea metilo. Los compuestos especialmente activos de la invención incluyen: ácido [3- (1- bencensulfonil- 1H- pirrol- 2-ilmetil)- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il]- acético; ácido {5- flúor- 2- metil- 3- [1- (toluen- 4-sulfonil)- 1H- pirrol- 2- ilmetil]- indol- 1- il}_ acético; y ácido {3- [1- (2, 4- diflúor- bencensulfonil) - 1H-pirrol- 2- ilmetil]- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il}-acético. Sales particularmente preferidas de los compuestos de la presente invención incluyen: Las sales de potasio, sodio, amonio, usina, dietilamina, TRIS, piperazina, etil diamina y etanolamina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de Fórmula General (I) puede ser derivado in vivo de un profármaco. El profármaco puede ser un compuesto de Fórmula General (II): Í?) en donde R , R y R son como se definieron en la Fórmula General (I); y X4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, (CH3)mOC (=0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)mN(R5)2, CH( (CH2)mO(C=0)R6)2; m es 1 o 2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono. Estos compuestos de Fórmula General (II) son nuevos y por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de Fórmula General (II) como se definió anteriormente o una sal, hidrato, solvato, complejo o profármaco del mismo aceptables farmacéuticamente . Ejemplos de grupos R4 particularmente adecuados cuando el compuesto de Fórmula General (II) es usado com un profármaco incluyen: metilo, etilo, propilo, fenilo, CH20C (=0) tBu, CH2CH2N(Me)2, CH2CH2NH2 o CH (CH20 (=0) R6) 2 en donde R6 es como se definió anteriormente. Algunos de los compuestos más preferidos de Formule General (II) son el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, (CH2)m0C (=0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)N(R5)2, CH( (CH2)mO(C=0)R6)2, esteres del ácido [3- (1- bencensulfonil- 1H- pirrol- 2- ilmetil)- 5- flúor- 2-metil- indol- 1- il]- acético. Cuando el compuesto de Fórmula General (II) actúa como un profármaco es después transformado en el profármaco por medio de la acción de una estearasa en la sangre o en un tejido del paciente. Compuestos de Fórmula General (I) pueden ser preparados desde compuestos de Fórmula General (II) en la cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por hidrólisis con un álcali tal como hidróxido de sodio o litio. La reacción puede tener lugar en un solvente acuoso o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos. Un solvente típico usado para la reacción es una mezcla de tetrahidrofurano en agua. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporcionó un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula General (I), el proceso que comprende hidrolizar un compuesto de Fórmula General (II) con una base.

Compuestos de Fórmula General (II) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula General (III) : en donde R1, R2 y R4 son como se definieron anteriormente; con un compuesto de Fórmula General (IV): (IV) en donde R3 es como se definió para la Fórmula General (I) ; bajo condiciones acidas. Se prefirió enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de desde aproximadamente -5 a 5 °C inicialmente y luego completar la reacción a temperatura ambiente . Compuestos de Fórmula General (IV) son conocidos por los expertos en el arte y están fácilmente disponibles o pueden ser preparados por medio de métodos conocidos. Compuestos de Fórmula General (III) pueden ser preparados a partir de compuestos de Fórmula General (V) en donde R1 y R3 son como se definieron para la Fórmula General (I) ; por reacción con bromoacetato de etilo en 1-presencia de una base débil tal como carbonato de potasio y en un solvente tal como N, N- dimetilformamida (DMF) . Compuestos de Fórmula General (V) están fácilmente disponibles o pueden ser preparados por medio de métodos conocidos . Los compuestos de Fórmulas Generales (I) y (II) son útiles en un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por la acción de PGD2 en el receptor de CRTH2, el método que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad apropiada de un compuesto de Fórmula General (IN o (II) . Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporcionó un compuesto de Fórmula General (I) o (II) para uso en medicina. Los compuestos son particularmente útiles para eJ tratamiento de particularmente para uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades y condiciones mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2. Dichas enfermedades y condiciones incluyen asp¿; alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinófilica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otros enfermedades mediadas per PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo d( aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también artritis reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas y también enfermedades neurodegenerativas tales como le enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica. En un aspecto adicional de la invención, se proporcionó el uso de un compuesto de Fórmula General (I, o (II) en la preparación de un agente para el tratamiento de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis po^ contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinofílica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otras enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo dt aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también artritis reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas y también enfermedades neurodegenerativas tales como 1; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica. Los compuestos de Fórmula General (I) o (II) deben de ser formulados en una manera apropiada dependiendo de las enfermedades o condiciones que se requiere tratar con ellos. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención se proporcionó una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II) junto cor un excipiente o portador farmacéutico. Pueden también estar presentes, otros materiales activos, que pueden ser considerados apropiados o aconsejables para que see tratada o prevenida la enfermedad o condición. El portador, o, si más de uno están presentes, cada uno de los portadores, deben de ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el recipiente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, bronquial (inhalada), tópica (incluyendo gotas para los ojos, buca. y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pueden ser preparadas por medio de cualquier método bien conocido en el arte de farmacia. La ruta de administración dependerá de la condición a ser tratada pero composiciones preferidas son formuladas para liberación no oral, por ejemplo, administración nasal, bucal o tópica, incluyendo administración tópica al ojo, administración intravenosa, bronquial, intramuscular, subcutánea. Dichas composiciones son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones tales como asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinófilica, colitis ulcerosa, enfermedades autoinmunes tales como, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva, así como también artritis reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas Las composiciones pueden ser preparadas asociando el agente activo definido anteriormente con el portador. En general, las formulaciones son preparadas por asociación íntima y uniforme del agente activo con portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos, y luego si es necesario conformación del producto. La invención se extiende a métodos para preparar une composición farmacéutica que comprenda poner un nuevo compuesto de Fórmula General (I) o (II) en conjunción o en asociación con un portador o vehículo aceptable veterinaria o farmacéuticamente. Formulaciones para administración oral en la presente invención pueden ser presentadas como: unidades discretas tales como cápsulas, saquitos o tabletas conteniendo cada una cantidad predeterminada del agente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; o como un bolo, etc. Para composiciones para administración oral (por ejemplo, tabletas y cápsulas) , el término "portado: aceptable" incluye vehículos tales como excipientes comunes por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabes, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica., hidroxipropilmetilcelulosa , sacarosa y almidón; rellenos y portadores, por ejemplo almidón de maíz, gelatina, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, cloruro de sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, silicio fluido, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. Agentes saborisantes tales como menta piperita, aceite esenciel de gaulteria, sabor de cereza y los similares pueden también ser usados, Puede ser deseable añadir un agentt colorante para hacer la forma de dosificación fácilmente identificable. Las tabletas pueden ser recubiertas por medio de métodos bien conocidos en el arte. Una tableta puede ser elaborada por compresión c moldeo con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión del agente activo en una máquina adecuada en una forma de libre fluencia tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente dispersante o surfactivo. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas por moldeo de una mezcla del compuesto pulverizada humedecido con un diluyente inerte en una máquina adecuada. Las tabletas pueden ser recubiertas opcionalmente o rayadas y pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del agente activo . Otras formulaciones adecuadas para administración oral incluyen lozanges, que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia c tragacanto; pastillas que comprendan el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprendan el agente activo en un portador líquido adecuado. No obstante, como se mencionó anteriormente, se prefiere que el compuesto sea administrado por una ruta diferente de la ruta oral. Para aplicación tópica a la piel, compuestos de Fórmula General (I) o (II) pueden sei elaborados en una crema, ungüento, jalea, solución o suspensión, etc. Las formulaciones en crema o ungüento que pueden ser usadas para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo, como se describe en libros de texto estándares de productos farmacéuticos tales como la Farmacopea Británica . Pueden usarse compuestos de Fórmula General (I) o (II) para el tratamiento del tracto respiratorio por administración nasal, bronquial o bucal de, por ejemplo, aerosoles o atomizaciones que pueden dispersar el ingrediente farmacológico activo en la forma de un polvc o en la forma de gotas de una solución o suspensión. Composiciones farmacéuticas con propiedades dispersantes de polvo contienen usualmente, además del ingrediente activo, un propelente líquido con un punto de ebullición inferior a la temperatura ambiente y, si se desea, adjuntos, tales como tensoactivos aniónicos o no iónicos y/o diluyentes sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas en las cuales eJ ingrediente farmacológico activo está en solución contienen, además de éste, un propelente adecuado, y además, si es necesario, un solvente y/o estabilizante adicionales. En vez del propelente, puede usarse aire comprimido, que sea posible para este ser producido como se requiere por medio de un dispositivo de expansión y de compresión adecuado. Las composiciones parenterales generalmente serár estériles . Típicamente la dosis del compuesto será de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de manera de mantener la concentración del fármaco en el plasma a una. concentración efectiva para inhibir a PGD2 en el receptor de CRTH2. La cantidad precisa de un compuesto de Fórmula General (I) o (II) la cual sea efectiva terapéuticamente, y la ruta por la cual dicho compuesto es mejor administrado, es fácilmente determinada por un experto en la materia al comparar el nivel sanguíneo del agente en la concentración requerida para tener un efecto terapéutico. Compuestos de Fórmula General (I) o (II) pueden ser usados en combinación con uno o más agentes activos que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades y condiciones enlistadas anteriormente, aunque esto^ agentes activos no son necesariamente inhibidores de PGD2 en el receptor de CRTH2. Por consiguiente, la composición farmacéutica descrita anteriormente puede contener adicionalmente uno o más de estos agentes activos. También se proporcionó el uso de un compuesto de Fórmula General (I) o (II) en la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades y condicione^ mediadas por PGD2 en el receptor de CRTH2, en donde el agente también comprende un agente activo adicional útil para el tratamiento de las mismas enfermedades v condiciones . Estos agentes activos adicionales que pueden tener un modo de acción completamente diferente incluyen terapias existentes para enfermedades alérgicas y otra; enfermedades inflamatorias que incluyen: agonistas ß2 tales como salmeterol; corticoesteroides tales como fluticasona; antihistaminas tales como loratidina; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast; terapias con anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab; anti-infecciosos tales como ácido fusídic< (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica) ; anti-fúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica) ; inmunosupresores tales como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedades inflamatorias de la piel. antagonistas de CRTH2 pueden ser combinados con terapias que estén en desarrollo para indicaciones inflamatorias que incluyen: otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores, tales como antagonistas de DP; inhibidores de fosfodiestearasa de tipo 4 tales como cilonilast ; fármacos que modulan la producción de citoquina tales como inhibidores de la enzima convertidora de TNEa (TACE); fármacos que modulan la actividad de citoquinas IL-4. e IL-5 de Th2 tales como anticuerpos monoclonale bloqueadores y receptores solubles; agonistas de PPAR-? tales como rosiglitazona; inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton. En aún un aspecto adicional de la invención, sf proporcionó un producto que comprende un compuesto de Fórmula General (I) o (II) y uno o más de los agentes enlistados anteriormente como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en e tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la acción de PGD2 en el receptor de CRTH2. La invención se describirá ahora con mayor detalle con referencia al siguiente ejemplo no limitante. Ejemplo 1 - Preparación de ácido [3- (1-bencensulfonil- 1H- pirrol- 2- ilmetil) - 5- flúor- 2-metil- indol- 1- ill~ acético (Compuesto 1) a. (5-flúor- 2- metilindolil- 1- acetato) de etilo Se añadió carbonato de potasio (139.1 g, 1.0 moles) en una porción a una solución agitada de 5-flúor- 2- metilindol (30.0 g, 0.2 moles) en N,N- dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente. Se añadió entonces bromoacetato de etilo (22.3 mi, 0.2 moles) en una porción y la mezcla resultante se agitó a 90 °C por 18 horas. Se añadieron entonces un exceso de carbonato de potasio (69.1 g, 0.5 moles) y bromoacetato de etilo (11.1 mi, 0.1 moles) y la mezcla se agitó a 90 °C por 24 horas adicionales. Se añadió entonces carbonato de potasio (27.6 g, 0.2 moles) y la mezcla se agitó a 90 °C por 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió agua (500 mi) . El producto se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 mi) y los extractos orgánicos combinados fueron entonces secados y concentrados al vacío para dejar un aceite viscoso marrón, el cual fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: heptano (2:1) para dar el éster (22.84 g, 48 %) como un sólido beige, dH (250 MHz, CDC13) 7.18 (1H, dd J 9.5, 2.4 Hz, Ar) , 7.08 (1H, dd, 8.8, 4.2 Hz, Ar), 6.89 (1H, td, 9.1, 2.5 Hz, Ar) , 6.27 (1H, s, CH) , 4.76 (2H, s, CH2C02Et), 4.22 (2H, q, J 7.1 Hz, CH2COCH2CH3), 2.4 (3H, s, CCH3), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz, CH2COCH2CH3) ; Tr = 1.51 min, m/z (ES+) , (M+H)+ 236.20. b. Ester etilico del ácido [3- (1- bencensulfonil-1H- pirrol- 2- ilmetil- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il]- acético Se añadieron gota a gota secuencialmente trietilsilano (1.3 mi, 8 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.36 mi, 5 mmoles) a una solución agitada de éster etílico del ácido (5- flúor- 2- metil- indol- 1- ilo (379 mg, 1.61 mmoles) y fenilsulfonil pirrol- 2-carboxaldehido (411 mg, 1.75 mmoles) en diclorometano (20 mi) a 0 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C por 1 hora } luego a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla resultante fue diluida con diclorometano (50 mi), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mi), salmuera (50 mi) se secó y luego se concentró a. vacío. La trituración con éster metílico de ter-butilo y heptano dieron el indol (4.58 mg 62 %), como un sólido marrón claro, Tr = 1,74 min (96%), m/z (ES)+ (M+H) + 455.61 455.0 1. c. ácido [3- (1- bencensulfonil- 1H- pirrol- ¿-ilmetil) - 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il]- acético Se añadió hidróxido de litio monohidratado (1.38 mg, 3.3 mmoles) en una porción a una solución agitada de éter etílico del ácido [3- (1- bencensulfonil- 1H-pirrol- 2- ilmetil)- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il] -acético (507 mg, 1.1 mmoles) en tetrahidrofurano: agua (2:1; 10 mi) y la mezcla resultante se agitó temperatura ambiente por 3 horas. La solución se ajusto a pH 1 con ácido clorhídrico 1M y luego se concentró al vacío para dejar un sólido amarillo. El sólido fue dividido entre acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi) luego se separó la capa orgánica. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados fueron entonces secados concentrados al vacío para dejar un sólido blancuzco. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10 %: diclorometano dio el ácido carboxílico (130 mg, 28 %) como un sólido blanco, dH (250 MHz, (dg-DMSO) 7.84 (2H, d J 7.1 Hz, Ar) , 7.7-. (1H, d J 7.1 Hz, Ar), 7.65-7.59 (2H, m, Ar) , 7.44-7.41 (1H, m, Ar), 7.35-7.30 (1H, m, Ar) , 6.82 (1H, td / 9.3, 2.4 Hz, Ar), 6.42 (1H, dd / 9.8, 2.4 Hz, Pirrol-CH) 6.23-6.21 (1H, m, Pirrol-CH), 5.56 (1H, br s, Pirrol-CH), 4.94 (2H, s, CH2-Pirrol), 4.02 (2H, s, CH2C02H) , 2.52 (3H, s encubierto, CCH3) ; Tr - 1.63, m/z (ES") (M+H)"1 427.19.

Ejemplo 2 - Sintesis del ácido {5- flúor- 2- metil-3- \1- (toluen- 4- sulfonil) - 1H- pirrol- 2-ilmetillindol- 1- il}- acético (Compuesto 2 Se preparó el Compuesto de acuerdo al procedimiento descrito para el Compuesto 1 usando materiales iniciales seleccionados apropiadamente. dH (400 MHz, d6-DMSO) 7.68 (2H, d J 8.6 Hz, Ar), 7.38 (3H, m, Ar) , 7.29 (1H, dd / 8.8, 4.4 Hz, Ar) , 6.79 (1H, td J 9.2, 2.5 Hz, Ar) , 6.27 (1H, dd J 10.0, 2.4 Hz Ar), 6.19 (1H, t J 3.4 Hz, Pirrol-CH), 5.55 (1H, , Pirrol-CH), 4.92 (2H, s, CH2-Pirrol), 3.98 (2H, s, CH2C02H) , 2.37 (3H, s, CCH3) , 2.10 (3H, s, ArCH3) ; Tr = 2.11, m/z (ES+) (M+H)+ 441.26. Ejemplo 3 - Sintesis del ácido {3- [1- (2, 4-diflúor- bencensulfonil) - 1H- pirrol- 2- ilmetil]- b-flúor- 2- metil-indol- 1- il}- acético (Compuesto 3) Se preparó el Compuesto 3 de conformidad con el procedimiento descrito para el Compuesto 1 usando materiales iniciales seleccionados apropiadamente. dH (400 MHz, d6-DMSO) 7.69 (1H, , Ar) , 7.42 (1H, m, Ar) , 7.34 (1H, m, Ar) , 7.23 (1H, dd J 8.8, 4.4 Hz, Ar) , 7.09 (1H, td J 8.2, 2.3 Hz, Ar) , 6.76 (1H, td J 9.3, 2.4 Hz, Ar) , 6.35 (1H, dd J 10.2, 2.4 Hz, Ar) , 6.26 (1H, t J 3.4 Hz, Ar), 5.86 (1H, bs, Pirrol-CH) , 4.88 (2H, s, CH¿-Pirrol), 4.01 (2H, s, CH2C02H) , 2.15 (3H, s, CCH3) ; Tr = 2.17, m/z (ES+) (M+H)+ 463.09. Ejemplo 4 - Mediciones de la actividad antagonista de CRTH2 Materiales y Métodos Materiales Tintura de Calcio-3 fue adquirida de Molecular Devices (Wokungham, UK) . El medio de resolución monopoli se obtuvo de Danipon Pharmaceuticals (Osaka, Japón) . La; microperlas Macs anti-CD16 fueron de Miltenyl Biotec (Bisley, Surrey) . Las placas ChemoTx fueron adquiridas ae Neuroprobe (Gaithesburg, MD) . Las placas de 96 pocilios recubiertas de poli-D-lisina fueron obtenidas de Greinei (Gloucestershire, UK) . [3H]PGD2 fue adquirido de Amersham Biosciences (Buckinghamshire, UK) . [3H]SQ29548 fue adquirido de Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, UK) . Todos los otros reactivos fueron obtenidos de Sigma-Aldrich (Dorset, UK) , a menos que se establezca de otro modo. Métodos Cul tivo celular Células de Ovario de Cobayo fueron transfectadas con receptores de CRTH2 o DP (CHO/CRTH2 y CHO/DP) y fueron mantenidas en cultivo en una atmósfera humidificada a 37 °C (C02 al 5 %) en Medio Esencial Mínimo (MEM^ suplementado con suero fetal bovino al 10 %, 2 mM de glutamina, y 1 mg/ml de G418 activo. Las células fueron traspasadas cada 2-3 días. Para ensayo de enlace dp radioligando, las células fueron preparadas en matraces de triple capa o en matraces cuadrados de 175 cm2 (para preparación de membrana) . Para ensayo de movilización de calcio, las células fueron desarrolladas en placas de 96 pocilios 24 horas antes del ensayo a una densidad de 80,000 células por pocilio. Preparación de membranas celulares Se prepararon membranas ya sea a partir de células CH0/CRTH2 o bien CHO/DP, o a partir de plaquetas (como una fuente de receptores de TP) . Las células CHO desarrolladas a confluencia fueron lavadas con PBS y desprendidas usando una solución de Verseno (15 mi por matraz) . Cuando las células fueron desarrolladas en matraces cuadrados de 175 cm2, fueron colectadas por raspado en PBS. Las suspensiones celulares fueron centrifugadas (1,700 rpm, 10 min, 4 °C) y resuspendidas en 15 mi de regulador (lx HBSS, suplementado con 10 mM de HEPES, pH 7.3). Las suspensiones celulares fueron entonces homogeneizadas usando un Ultra Turrax en ajuste de 4-6 por 20 seg. El homogeneizado fue centrifugado r 1,700 rpm por 10 minutos y el sobrenadante fue colectado y centrifugado a 20,000 rpm por 1 hora a 4 °C. El compactado resultante fue resuspendido en regulador y almacenado a - 80 °C en alícuotas de 200- 500 µl. La concentración proteínica se determinó por medio del método de Bradford (1976), usando albúmina de suero bovino como el estándar. Las plaquetas fueron lavadas por centrifugación a 600 xg por 10 minutos t fueroi resuspendidas en regulador de ensayo enfriado en hielo (10 mM de TRIS-HC1, pH de 7.4 , 5 mM de Glucosa, 120 mM de NaCl, 10 µM de indometacina) y fueron centrifugadas directamente a 20,000 rpm por 30 minutos a 4 °C. E~ compactado resultante fue tratado como se describió anteriormente . Ensayo de enlace de radioligando Se efectuaron experimentos de enlace de [3H]PGD2 (16C Ci/mmol) sobre membranas preparadas como se describió anteriormente. Los ensayos se efectuaron en un volumen final de 100 µl de regulador (1XHBSS/HEPES, 10 mM, pH de 3) . Membranas celulares (15 µg) . Membranas celulares (1. mg) fueron preincubadas con concentración variable de ligando de comparación por 15 minutos. Se añadió entonces [3H]PGD2 (mol, concentración final) y la incubación continuó por una hora adicional a temperatura ambiente La reacción fue terminada por medio de la adición de 200 µl de regulador de ensayo enfriado en hielo a caaa pocilio, seguido por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B usando ur cosechador Unifilter Cell (Perkin Elmer Life Sciences) y seis lavados de 300 µl de regulador enfriado en hielo. Las placas Unifilter fueron secadas a temperatura ambiente por al menos 1 hora la radioactividad reteñid;, sobre los filtros fue determinada en un contador Beta Trilux perkin Elmer Life Sciences), después de la adición de 40 µl de centelleo líquido Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac) Se definió el enlace no específico en la presencia de 10 µM de PGD2 sin marcar. Se efectuaron lce ensayos por duplicado. Los resultados de los experimentos de enlace de radioligando para el enlace de los Compuestos 1 y 2 a lo: receptores de CRTD2 y DP se muestran en la Tabla 1. Tabla 1

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama comf propiedad lo contenido en las siguientes:
REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de Fórmula General (I): en donde R1 es halo o ciano; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, o -S02 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); o una sal, hidrato, solvato, complejo o profármaco de los mismos aceptables farmacéuticamente. 2.- Un compuesto de Fórmula General (II): (p) en donde R1, R2 y R3 son como se definieron en la Fórmula General (I); y X4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, (CH2) mOC (=0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2) mN (R5) 2, CH ( (CH2) m0 (C=0) R6) 2; m es 1 o 2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es alquilo de 1 a 18 átomos de carbono. o una sal, hidrato, solvato, complejo o profármaco de los mismos aceptables farmacéuticamente. 3.- Una sal o compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque es sal de sodio, potasio, calcio, aluminio, zinc, magnesio, amonio, colina, dietilamina, TRIS, dietanolamina, etanolamina, etil diamina, piperazina, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoatc, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, tartrato, lactobionato, pivolato, alcanforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónico.0 orgánicos tales como metansulfonato, etansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, alcanforsulfonato, 2-naftalensulfonato, bencensulfonato, p-clorobencensulfonato y p-toluensulfonato, y ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídricc, iodhídrico, sulfato bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico.
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera dr las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque , independientemente o en combinación, R1 es halo y R2 es metilo o etilo.
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es flúor y r' es metilo.
6.- Acido [3- (1- bencensulfonil- 1H- pirrol- 2-ilmetil)- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il]- acético; ácido {5- flúor- 2- metil- 3- [1- (toluen- 4-sulfonil)- 1H- pirrol- 2- ilmetil]- indol- 1- il}~ acético; o ácido {3- [1- (2, 4- diflúor- bencensulfonil) - 1H - pirrol- 2- ilmetil]- 5- flúor- 2- metil- indol- 1- il}-acético o el éster de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arílo, (CH2)mOC (=0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (CH2)mN(R5)2 o CH( (CH2)m0(C=0) (R6)2 de los mismos, caracterizados porque R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 2.
7. - Un proceso para la preparación de un compuestc de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hidrolizar un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 con una base.
8. - Un compuesto de conformidad con una cualquierr de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en medicina.
9.- Un compuesto de conformidad con la.s reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento o la prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto), conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinófilica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otros enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales come síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también artritis reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas y también enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.
10.- El uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en ia preparación de un agente para el tratamiento de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgico estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinófilica, alergias alimentarias gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, mastocitosis y también otros enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales come síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también artriti.'. reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas ^ también enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica.
11.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un excipiente o portador farmacéutico.
12.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada porque es para administración nasal, bucal, o tópica, incluyendo administración tópica al ojo.
13.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizada adicionalmente porque incluye un agente activo adicional.
14.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente también comprende un agente activo adicional.
15.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 o el uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque el agente activo adicional comprende: agonistas ß2 tales como salmeterol; corticoesteroides tales como fluticasona; antihistaminas tales como loratidina; antagonistas de leucotrieno tales como montelukast; terapias con anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab; anti-infecciosos tales como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica) ; anti-fúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica) ; inmunosupresores tales como tacrolimus y particularmente pimecrolimus en el caso de enfermedades inflamatorias de la piel. otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores, tales como antagonistas de DP; inhibidores de fosfodiestearasa de tipo 4 tales como cilonilast; fármacos que modulan la producción de citoquin? tales como inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE) ; fármacos que modulan la actividad de citoquinas IL-4 e IL-5 de Th2 tales como anticuerpos monoclonales bloqueadores y receptores solubles; agonistas de PPAR-? tales como rosiglitazona; inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton.
16.- Un producto caracterizado porque comprende ui compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más de los agentes de conformidad con la reivindicación 15 como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial ei el tratamiento o prevención de asma alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis alérgica estacionaria, dermatitis atópica, hipersensibilidad por contacto (incluyendo dermatitis por contacto) , conjuntivitis, especialmente conjuntivitis alérgica, bronquitis eosinófilica, alergias alimentarias, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, mastocitosis y tambiéi otros enfermedades mediadas por PGD2, por ejemplo enfermedades autoinmunes tales como síndrome de hiper IgE y lupus eritematoso generalizado, psoriasis, acné, esclerosis múltiple, rechazo de aloinjerto, daño poj reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como también artritis reumatoide, artritis y osteoartritis psoriáticas y también enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejía y esclerosis lateral amiotrófica .