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MX2007010215A - Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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Publication number
MX2007010215A
MX2007010215A MX2007010215A MX2007010215A MX2007010215A MX 2007010215 A MX2007010215 A MX 2007010215A MX 2007010215 A MX2007010215 A MX 2007010215A MX 2007010215 A MX2007010215 A MX 2007010215A MX 2007010215 A MX2007010215 A MX 2007010215A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
monocyclic
group
optionally substituted
compound
methyl
Prior art date
Application number
MX2007010215A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth G Carson
Sean Harrison
Jeremy D Little
Shomir Ghosh
Christelle C Renou
Amy E Elder
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36593677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007010215(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of MX2007010215A publication Critical patent/MX2007010215A/es

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Abstract

Se describen los inhibidores CRTH2 representados por la formula estructural (I). Los valores para las variables de la formula estructural (I) se proporcionan aqui.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE PGD2 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INFORMACIÓN DE PRIORIDAD La presente solicitud reivindica prioridad según 35 U.S.C. § 119(e) para la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/655.927, presentada el 24 de febrero de 2005, titulada "Antagonistas del Receptor de PGD2 para el Tratamiento de Enfermedades Inflamatorias", cuyo contenido entero se incorpora en este documento como referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CRTH2 es un receptor de quimioatrayentes acoplado a la proteína G expresado en células Th2 (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162, 1278-1286), eosinófilos y basófilos (Hirai et al., d. Exp. Med., 2001 , 193, 255-261 ). La prostaglandina D2 (PGD2) es un ligando natural para CRTH2, y es el mediador inflamatorio principal producido por mastocitos. Se ha demostrado que la activación de CRTH2 por PGD2 induce la migración y la activación de células Th2 (Hirai et al., d. Exp. Med. 2001 , 193, 255-261 ; Gervais et al., d. Allergy Clin. Immunol. 2001 , 108, 982-988) que, a su vez, están implicadas en la creación de una respuesta inflamatoria alérgica por medio de la inducción directa o indirecta de la migración, activación, cebado y supervivencia prolongada de células efectoras tales como eosinófilos y basófilos (Sanz ef al., d. Immunol. 1998, 160, 5637-5645; Pope et al., d. Allergy Clin. Immunol. 2001 , 108, 594-601 ; Teran L. M., Clin. Exp. Allergy 1999, 29, 287-290). El papel de PGD2 en el inicio y mantenimiento de la inflamación alérgica también se ha demostrado en modelos de asma en ratones demostrando que la sobreproducción de PGD2 in vivo por la PGD2 sintasa exacerba la inflamación de la vías respiratorias (Fujitani ef al., d. Immunol. 2002, 168, 443-449). Por consiguiente, los compuestos que son moduladores, preferiblemente inhibidores, de la interacción entre CRTH2 y PGD2 deben ser útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por CRTH2, PGD2, células Th2 y eosinófilos y/o basófilos. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, trastornos alérgicos, trastornos asmáticos y trastornos inflamatorios tales como rinitis alérgica, asma alérgica, broncoconstpcción, dermatitis atópica y trastornos inflamatorios sistémicos. Ahora se ha descubierto que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son eficaces como inhibidores de la interacción entre CRTH2 y su ligando natural PGD2. De esta manera, los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar trastornos inflamatorios y trastornos con un componente inflamatorio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de CRTH2, y por consiguiente son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o trastornos con un componente inflamatorio. Los compuestos de esta invención se representan por la fórmula I: ("); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: El anillo A es un anillo arilo o heteroarilo, de 5-6 miembros, condensado, opcionalmente sustituido; Y es >C(RX)- o >N-; Xi es -C(=0)-, -SO2-, -CONR-, -C(R)2- o -CO2-, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático o un grupo carbociclílo monocíclico o bicíclico no aromático. R2 es un grupo alquilo CrC3, un grupo haloalquilo C C3 o un grupo cicloalquilo C3-Cd donde el grupo alquilo C?-C3 representado por R2 está opcionalmente sustituido con R5; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R6, fluoroalquilo CrC6, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo cicloalquilo C3-Ce, un grupo heterocíclico monocíclico no aromático, un arilo monocíclico o un grupo heteroarilo monocíclico; R4 es -[C(R7)2]m-B; o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos para formar un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o Rx y R4 se pueden tomar junto con los átomos de carbono y nitrógeno situados entre ellos para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico, opcionalmente sustituido; R5 es -OH, -O(grupo alifático C?- ), -COOR' o -N(R')2; R6 es -OH, -O(grupo alifático d-4), -N(R')2, -C(O)R', -COOR', C(O)N(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico; cada R7 es independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C?-C3; cada R, Rx o R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?-C o N(R')2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico; m es cero o uno; y B es -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico o un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bícíclíco. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) distintos de los compuestos en los que Xi es -COO- y R1 es etilo y el anillo A está sustituido con: a) dos apariciones de OMe, a) dos apariciones de Me, o c) una aparición de CF3. En otras realizaciones, los compuestos de la invención incluyen aquellos compuestos en los que X-i es distinto de -COO- 2. Compuestos y definiciones: Los compuestos de esta invención incluyen los descritos anteriormente de forma general, y además se ilustran por las clases, subclases y especies descritas en este documento. Como se usan en este documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001. El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburos sustituida o sin sustituir, de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en este documento "carbociclo", "cicloalifático"; "cicloalquilo" o "cicloalquenilo"). Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. A menos que se especifique otra cosa, en diversas realizaciones, los grupos alifáticos tienen 1-20, 1-15, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 ó 1-3 átomos de carbono. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclico", usados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un sistema de anillos alifáticos, cíclicos, saturados o parcialmente insaturados, que tienen de 3 a aproximadamente 14 miembros, donde el sistema de anillos alifáticos está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el grupo cicloalifático incluye sistemas de anillos saturados ("cicloalquilo") que tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 miembros. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo, cicioheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene 3-6 carbonos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo", "carbociclo" o "carbocíclíco" también incluyen anillos alifáticos que se condensan a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión no es el anillo alifático. El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a la cadena principal de carbonos a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. A menos que se indique otra cosa, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alcoxi" incluyen grupos haloalquilo, haloalquenilo y haloalcoxi, incluyendo, en particular, aquellos con 1-5 átomos de flúor. A modo de ejemplo, los términos "alifático C-?-3" y "alquilo C?-3" incluyen dentro de su alcance grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-d¡h¡dro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en N-sustituido pirrolidinilo)). Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un resto aromático de C6 a C-? que comprende de uno a tres anillos aromáticos, que están opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo Cß-io- Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. El término "arilo", como se usa en este documento, también incluye grupos en los que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de dichos sistemas de anillos condensados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi-, o tricíclico, más preferiblemente mono- o bícíclico. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático". Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, estando independientemente cualquiera de ellos opciorialmente sustituido. Preferiblemente, el grupo aralqui es aril C6-?o-alquilo (C-?-6), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, heteroaralquilo o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones compartidos en una formación cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático.
Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinoliz¡nilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquínolinilo y pirido[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bí-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", donde cualquiera de dichos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo opcionalmente están independientemente sustituidas. Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, las expresiones "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de forma intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico, monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se ha definido anteriormente. Cuando se usa con respecto a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2/-/-pirrol¡lo), NH (como en pirrolidinilo) o +NR (como en pirrolidinilo ?/-sustituido). Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Las expresiones "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico", y "radical heterocíclico", se usan de forma intercambiable en este documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa a uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3/-/-¡ndolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede se mono-, bi-, tri- o policíclico, preferiblemente mono-, bi- o tricíclico, más preferiblemente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo opcionalmente están independientemente sustituidas.
Como se usa en este documento, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un resto del anillo que incluye al menos un doble enlace o triple enlace entre átomos del anillo. La expresión "parcialmente insaturado" pretende incluir anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se han definido anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en el que n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno se reemplazan con un sustituyente. En general, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido. Una unidad metileno de la cadena alquileno también puede reemplazarse opcionalmente con un grupo funcional. En algunas realizaciones, una unidad metileno interna se reemplaza con el grupo funcional. En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento se describen ejemplos de grupos funcionales adecuados. Los términos "arileno", "heterocicleno" y "carbocicleno'V'cicloalquileno" se refieren a anillo(s) arilo, heteroarilo, heterocíclico no aromático o carbocíclico/cicloalquilo, respectivamente, en una molécula que está unida a dos grupos diferentes de la molécula mediante un enlace covalente sencillo de dos de sus átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arileno adecuados incluyen fenileno, pirrolileno, tienileno, furanileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, oxadiazolileno, pirazolileno, piridiníleno, pirimidileno, pirazinileno, tiazolileno; los ejemplos de carbociclenos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno; y los ejemplos de heterociclenos no aromáticos adecuados incluyen piperidinileno, piperazinileno, pirrolidinileno, pirazolidinileno, imidazolidinileno, tetrahidrofuranoileno, tetrahidrotienileno, isooxazolidinileno, oxazolidinileno, isotiazolidinileno, tiazolidiníleno, oxatiolanileno, dioxolanileno y ditiolanileno. A modo de ejemplo, la estructura de 1 ,4-fenileno, 2,5-tienileno, 1 ,4 ciclohexileno y 2,5-pirrolodinileno se muestra a continuación: El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que se reemplazan uno o más hidrógenos del resto indicado, con la condición de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable o químicamente viable. Un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente +40°C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad durante el tiempo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. La expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a varios sustituyentes que varían de uno al número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se mantengan las condiciones anteriores de estabilidad y viabilidad química. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo, heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y, por lo tanto puede estar "opcionalmente sustituido". Además de los sustituyentes definidos anteriormente y en este documento, los sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo también incluyen y se seleccionan generalmente entre halógeno; -R°; -OR°; -SR°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; - NR°NR°C(O)R°; -NR0NR°C(O)N(R0)2; -NR0NR°CO2R0; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R °; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; - OC(O)N(R°)2; -OC(O)R °; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)2OR°; - SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR0SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R °; -C(=NH)-N(R°)2; - P(0)2R°; -PO(R°)2; o -OPO(R°)2; donde cada aparición independiente de R° se selecciona entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C-?.6, arilo, heteroarilo, heterocíclíco, o cicloalifático o, además de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con los átomos situados entre ellos forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente ínsaturado o totalmente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se indique otra cosa, un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y por lo tanto puede estar "opcionalmente sustituido". Además de los sustituyentes definidos anteriormente y en este documento, los sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan entre aquellos indicados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y además incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR , =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido. Además de los sustituyentes definidos anteriormente en este documento, los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático también incluyen y se seleccionan generalmente entre -R+, -N(R+)2, - C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, - C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+SO2R+; donde R+ es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C-?-6, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o cicloalifático o, además de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con los átomos situados entre ellos forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de manera similar en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento), se toman junto con los átomos de carbono situados entre ellos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 3-12 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento) se toman junto con los átomos de carbono situados entre ellos incluyen, pero sin limitación los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones de este documento) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones de este documento) que se unen a átomos diferentes y se toman junto con los dos átomos para formar un anillo, por ejemplo cuando un anillo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR° estas dos apariciones de R° se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno, condensado: . Se apreciará que puede formarse una diversidad de anillos diferentes (por ejemplo, también anillos espiro y enlazados) cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de este documento) se toman junto con los átomos de carbono situados entre ellos, y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos unitarios así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos de este documento están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden ¡ncluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras mostradas en este documento, con la excepción del reemplazamiento del hidrógeno con deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono con un carbono enriquecido 13C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. 3. Descripción de los compuestos ejemplares: Como se ha descrito de forma general anteriormente para los compuestos de fórmula I, el anillo A es un anillo arilo o heteroarilo, de 5-6 miembros, condensado y opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre: Preferiblemente, el Anillo A es un grupo fenilo condensado, opcionalmente sustituido. En general, los sustituyentes del Anillo A adecuados son los que se proporcionan en la sección que describe los sustituyentes de grupo arilo y heteroarilo adecuados. Preferiblemente, el Anillo A, como se ha definido en general y en las realizaciones preferidas anteriormente, está sustituido con n sustituyentes representados por R8, donde n es 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0 ó 1. Cada R8 es independientemente halo, -OR9, -SR9, -CN, -NO2, -N(R10)2, - N(R10)C(O)R9, -N(R10)CO2R9a, -N(R10)C(O)N(R 0)2, -C(O)N(R10)2, -OC(O)R9, - OC(O)N(R10)2, -C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9a, -S(O)R9a, -SO2N(R10)2, -N(R10)SO2R9a o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C-i-s, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico o un grupo heterocíclico monocíclico, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, cada R9a es independientemente un grupo alifático C-?-6 opcionalmente sustituido; y cada R10 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -CO2R9a, -SO2R9a o -C(O)R9, o N(R10)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico. Preferiblemente, cada R8 es independientemente halo, alquilo C?-3, haloalquilo C?.3, hidroxilo, alcoxi C?.3, haloalcoxi C?-3, -NO2, -CN, amina, alquilamina C?.3) dialquilamina C?-3, hidroxialquilo C?-3 o aminoalquilo C1-3. Como se ha descrito de forma general anteriormente para los compuestos de fórmula I, Y es >C(RX)- o >N-, donde R es hidrógeno o un grupo alifático C C4. Y es preferiblemente >C(RX)-. Más preferiblemente Y es >CH-. Como se ha descrito de forma general anteriormente para los compuestos de fórmula I, X* es -C(=O)-, -SO2-, -CONR-, -C(R)2-, o -CO2-. Preferiblemente, Xi es -C(=O)-. Como se ha descrito de forma general anteriormente para los compuestos de fórmula I, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico o un grupo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico. Preferiblemente, R1 es un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido. En otras realizaciones preferidas, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo. En otras realizaciones preferidas, R1 es un grupo heterocíclico, monocíclico, no aromático, o carbocíclico no aromático, opcionalmente sustituido. En las realizaciones preferidas, R1 es un grupo heterocíclico, monocíclico, no aromático, o carbocíclico no aromático, opcionalmente sustituido seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, ciciohexilo, cicioheptilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo. En otras realizaciones preferidas, R1 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones preferidas, R1 es fenilo opcionalmente sustituido. En general, los sustituyentes adecuados para un átomo de carbono o nitrógeno sustituible del anillo aromático de un grupo arilo o heteroarilo representado por R1 son como se proporcionan en la sección que describe los sustituyentes adecuados para un grupo arilo o heteroarilo; los sustituyentes adecuados para un átomo de carbono o nitrógeno sustituible del anillo de un anillo heterocíclico no aromático del grupo representado por R1 son como se proporcionan en la sección que describe los sustituyentes adecuados para un grupo heterocíclico no aromático; y los sustituyentes adecuaos para un grupo alifático o un carbono sustituible del anillo de un grupo carbocíclico representado por R1 son como se proporcionan en la sección que describe los sustituyentes adecuados para un grupo alifático. En algunas realizaciones, R1 está sustituido con una o más apariciones de R11, donde cada R11 es independientemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -NO2, -N(R12R13), -N(R13)C(O)R12, -N(R13)CO2R12a, -N(R13)C(O)N(R12R13), C(O)N(R12R13), -OC(O)R12, -OC(O)N(R12R13), -C(O)R12, -CO2R12, -SO2R12a, -S(O)R12a, -SO2N(R12R13), -N(R13)SO2R12a o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C?-8, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico, donde cada R12 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido, cada R12a es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, y cada R13 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6, -CO2R12a, -SO2R12a o -C(O)R12, o -N(R12R13) es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido. Preferiblemente, cada R11 es independientemente halo, alquilo C?-3, haloalquilo C?-3, hidroxilo, alcoxi C?.3, haloalcoxi C?-3, -NO2, -CN, amina, alquilamina C?-3, dialquilamina C?-3, hidroxialquilo C?-3 o aminoalquilo C?-3. Más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible del anillo con R11. Aún más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo representado por la siguiente fórmula estructural: s es O, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0-2, y más preferiblemente O ó 1. Como alternativa, R1 está sustituido con T2-V2-T3-M-R?, y R1 está opcionalmente sustituido además en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. M está ausente o es un arileno monocíclico opcionalmente sustituido, un carbocicleno no aromático, monocíclico, opcionalmente sustituido o un heterocicleno no aromático, monocíclico, opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos arileno adecuados incluyen fenileno, pirrolileno, tienileno, furanileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, oxadiazolileno, pirazolileno, piridinileno, pirimidileno, pirazinileno, tiazolileno; los ejemplos de carbociclenos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno; y los ejemplos de heterociclenos no aromáticos adecuados incluyen piperidinileno, piperazinileno, pirrolidinileno, pirazolidinileno, imidazolidinileno, tetrahidrofuranoileno, tetrahidrotienileno, isooxazolidinileno, oxazolidinileno, isotiazolidinileno, tiazolidinileno, oxatiolanileno, dioxolanileno y ditiolanileno. Se prefieren los grupos arileno fenileno, [2.5]tienileno y [2.5]furanileno. Los sustituyentes adecuados para un arileno son como se proporcionan en la sección que describe los sustituyentes de grupos arilo y heteroarilo; y los sustituyentes adecuados para heterocicleno y carbocicleno no aromáticos son como se describen en las secciones que proporcionan los sustituyentes adecuados para un grupo heterocíclico no aromático y un grupo alifático, respectivamente. Los sustituyentes preferidos para un carbono sustituible del anillo aromático de un grupo representado por M y un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno sustituible del anillo de un anillo no aromático representado por M son como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo o heteroarilo. V2 está ausente, o es -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR19-, -NR19C(O)-, -S(O)2NR19-, -NR19S(O)2- o -S(O)2-. Preferiblemente, V2 está ausente o es -O-. R? es -C(O)OR18, -C(O)R18, -OC(O)R18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -S(O)2R 8a, -S(O)2COR18, -S(O)2 N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19S(O)2R18a, S(O)2OR18, -S(O)OR18, -S(O)R18a, -SR18, -C(O)NR19S(O)2R18a, -CN, -NR19C(O)N(R19)2, -OC(O)NR192, - N(R19)2, -OR18, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo heterocíclico no aromático y el grupo heteroarilo representado por R? son como se proporcionan en la siguiente sección que describe sustituyentes adecuados para un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo, respectivamente. Preferiblemente, R? es -C(O)OR18, - C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, - NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21. Más preferiblemente, R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o imidazolilo opcionalmente ?/-sustituido.
Cada R18 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?_6.
Preferiblemente, cada R18 es independientemente H o alquilo d-C3. Más preferiblemente, R18 es -H, metilo o etilo. Cada R18a es independientemente un grupo alifático C1-6. Preferiblemente, cada R18a es independientemente H o alquilo d-C3. Más preferiblemente, R18a es -H, metilo o etilo. Cada R19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático Ci-e, -CO2R18, -SO2R18 o -C(O)R18, o -NR19 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico. Preferiblemente, cada R 9 es H o alquilo C-?-C3 o N(R19) es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. Más preferiblemente, R19 es -H, metilo o etilo. R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido. R21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido. T2 está ausente, o es un alquileno C- O de cadena lineal, y T3 es un alquileno C-MO de cadena lineal, donde T2 y T3 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono, y con la condición de que T3 sea un alquileno C2-10 de cadena lineal cuando M está ausente y V2 es -O-, -S-, -N(R19)-, -C(O)N(R19)- o - S(O)2N(R19)- y R? es -NR19S(O)2R18a, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)R18, - NR19C(O)OR18a, -NR19C(O)N(R19)2, -CN, -OH, -SH, -N(R19)2. T2 y T3 están opcional e independientemente sustituidos en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo. Preferiblemente, T2 está ausente. Preferiblemente, T3 es un alquileno C-?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina, o un hidroxilo. En algunas realizaciones, R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico sustituido con -T2-V2-T3-M-R? y además está opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos sustituido con -V2-T3-R?, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Más preferiblemente, R1 es un grupo fenilo representado por la siguiente fórmula estructural: -V2-T3-R? está preferiblemente en posición para con respecto al resto Xi como se ha descrito en los compuestos de fórmula I. En otra alternativa, R1 está sustituido con -V3-R22; y además está opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con R 1. V3 es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -S(O)2NR13-, -NR13S(O)2- o -S(O)2-. Preferiblemente, V3 es un enlace covalente o -O-. R22 es un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R22 es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R22 es un ciciohexanilo opcionalmente sustituido, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S,S- dióxido de isotiazolidinilo o piperidinilo. Aún más preferiblemente, R22 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, imidazolidinílo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo. Los sustituyentes adecuados para el grupo carbocíclico no aromático y para el grupo heterocíclico no aromático representado por R22 son como se definen a continuación para grupos alifáticos y heterocíclicos no aromáticos, respectivamente. Son sustituyentes preferidos en un átomo de carbono sustituible del anillo de un anillo carbocíclico no aromático o un átomo de carbono sustituible de un grupo heterocíclico no aromático representado por R22 , alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -OC(O)R23 o -C(O)NR232. Son sustituyentes preferidos en un átomo de nitrógeno sustituible del anillo de un grupo heterocíclico no aromático representado por R22, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qC(O)N(R23)2, (CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CO2R23 o -(CH2)qCH(CH3)C?2R23, donde q es un número entero de 1-4, y cada R23 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo o hidroxialquilo. En algunas realizaciones, R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22; y el grupo arilo o heteroarilo monocíclico representado por R1 está además opcionalmente sustituido con R1 en uno o más de los átomos de carbono sustituibles representados. Preferiblemente, R1 es un grupo fenilo representado por la siguiente fórmula estructural: -V3-R22 está preferiblemente en posición para con respecto al resto Xi como se ha descrito en los compuestos de fórmula I. En otra alternativa más, R1 es un grupo alifático sustituido o sin sustituir. Preferiblemente, R1 es -T2-V2-T3-M-R?. Más preferiblemente, R1 es -V2-T3-R?.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, R2 es un grupo alquilo C-?-C3, un grupo haloalquilo CrC3 o un grupo cicloalquilo C3-C6. El grupo alquilo d-C3 representado por R2 está opcionalmente sustituido con R5. Preferiblemente, R2 es alquilo CrC2 o cicloalquilo C3-C6- Como se ha descrito de forma general anteriormente, R3 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd opcionalmente sustituido con R6, fluoroalquilo C C6 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo C3-C8, un heterocíclico monocíclico no aromático, un arilo monocíclico o un grupo heteroarilo monocíclico. Los sustituyentes adecuados para el grupo heterocíclico no aromático monocíclico y el grupo arilo o heteroarilo monocíclico representado por R3 son como se proporcionan en la sección que describe sustituyentes adecuados para un grupo arilo o heteroarilo y un grupo heterocíclico no aromático, respectivamente. Preferiblemente, R3 es un grupo alquilo C C . Como se ha descrito anteriormente de manera general, R4 es -[C(R7)2]m-B, o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos para formar un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico o heterocíclico no aromático, opcionalmente sustituido, o Rx y R4 se pueden tomar junto con los átomos de carbono y nitrógeno situados entre ellos para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico, opcionalmente sustituido. En otra alternativa, R4 es -(CH2)m-B. R5 es -OH, -O(grupo alifático C?-4), -COOR' o -N(R')2, R6 es -OH, -O(grupo alifático C- ), -N(R')2, -C(O)R', -COOR', C(O)N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico. Los sustituyentes adecuados para el grupo cicloalquilo monocíclico, el grupo heterocíclico no aromático monocíclico, el grupo arilo monocíclico y el grupo heteroarilo monocíclico representado por R6 son como se proporcionan en la sección que describe sustituyentes adecuados para un grupo alifático, un grupo heterocíclico no aromático un grupo arilo, y un grupo heteroarilo, respectivamente. Cada R7 es independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C-?-C3. Preferiblemente, R7 es hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno. Cada R, RX o R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático d- C o N(R')2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico. m es cero o uno. B es -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico. Los sustituyentes adecuados para estos grupos son como se proporcionan en la sección que describe sustituyentes adecuados para el grupo heteroarilo, monocíclico o bicíclico, el grupo arilo, monocíclico o bicíclico, el grupo heteroarilo, monocíclico o bicíclico y el grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico. Los sustituyentes preferidos para un átomo de carbono sustituible del anillo de un grupo representado por B son R14. Preferiblemente, B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14. Más preferiblemente, B es un grupo fenilo representado por la siguiente fórmula estructural: t es 0, 1 , 2, 3 ó 4, preferiblemente 0-2 y más preferiblemente 0-1. Cada R14 es independientemente alquilo CrC4, haloalquilo C?-C4, haloalcoxi C?-C4, R14a, R14 , -T-R14a, -T-R14b, -V-T R , -V-T-R14a, -V T-R14a o -V T?-R14b. Preferiblemente, cada R14 es independientemente halo, alquilo C?-3, haloalquilo C?-3, hidroxilo, alcoxi C?-3, haloalcoxi C?-3, -NO2, -CN, amina, alquilamina C?.3> dialquilamina C-?-3, hidroxialquilo C1-3 o aminoalquilo C?.3. R14 es independientemente halo, alquilo C?-3, haloalquilo C?.3, hidroxilo, alcoxi C-?.3, haloalcoxi C?-3, -NO2, -CN, amina, alquilamina C?_3, dialquilamina C?-3, hidroxialquilo C^ o aminoalquilo C?-3. V es -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)- o -S(O)2N(R)-. V! es -S(O)2, -C(O)-, -N(R)C(O)- o -N(R)SO2-. T es un alquileno C?-C4 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para el grupo alquileno representado por T incluyen haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo.
Ti es un alquileno C2-C opcionalmente sustituido. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para el grupo alquileno representado por Ti incluyen haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente A/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxílo. Cada R14a se selecciona independientemente entre -OR15a, -SR15a, -C(O)N(R16)2, -C(O)R15, -CO2R15, -SO2R15a, -S(O)R15a, -SO2N(R16)2, un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico, opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo arilo o heteroarilo monocíclico y el grupo heterocíclico no aromático monocíclico representado por R14a son como se proporcionan en la siguiente sección que describe sustituyentes adecuados para un arilo, heteroarilo, y un grupo heterocíclico no aromático respectivamente. Cada R14b se selecciona independientemente entre halo, -OH, -SH, -CN, - NO2, -N(R16)2, -N(R16)C(O)R15, -N(R16)CO2R15a, -N(R16)C(O)N(R16)2, -OC(O)R15, - OC(O)N(R16)2 o -N(R16)SO2R15a. Cada R15 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C?-6. Cada R15a es un grupo alifático C?-6. Cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C?-6, -CO2R15a, -SO2R15a o -C(O)R15, o N(R16)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico. En una realización preferida, para compuestos de fórmula (I), R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, o un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico, e Y es >CRX-. En otra realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll): (II) (lll). Los valores y los valores preferidos para las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). Preferiblemente, en la Fórmula estructural (II), R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, o un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico, e Y es >CRX-. Preferiblemente, en la Fórmula estructural (lll), R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, o un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico.
Se apreciará que son de interés ciertas otras realizaciones: En una primera realización preferida, un compuesto de la invención se representa por las Fórmulas estructurales (II) y (lll), en las que: R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11.
Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; y los valores y los valores preferidos para R11 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una segunda realización preferida, un compuesto de la invención se representa por las Fórmulas estructurales (II) y (lll), en las que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustitido monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para R11, R14, y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una tercera realización preferida, un compuesto de la invención se representa por las Fórmulas estructurales (II) y (lll), en las que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclíco, opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo d-C ; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, R11, R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una cuarta realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll) en la que: R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo sustituido con -T2-V2-T3-M-R? y además está opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos sustituido con -T2-V2-T3-M-R?, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; y los valores y los valores preferidos para R?, M, V2, T2, T3, R11 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). Preferiblemente, M y T2 están ausentes. En una quinta realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo sustituido con -T2- V2-T3-M-R? y además está opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos sustituido con -T2-V2-T3-M-R?, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para R?, M, V2, T2, T3, R11, R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). Preferiblemente, M y T2 están ausentes. En una sexta realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo sustituido con -T2- V2-T3-M-R? y además está opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11. Preferiblemente, R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos sustituido con -T2-V2-T3-M-R?, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; R2 es alquilo C-?-C2 o cicloalquilo C3-Ce; R3 es un grupo alquilo C?-C ; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, R?, M, V2, T2, T3, R11, R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). Preferiblemente, M y T2 están ausentes. En una séptima realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22. El grupo arilo o heteroarilo representado por R1 está además opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles representados con R11; los valores y los valores preferidos para V3, R11, R22 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una octava realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22. El grupo arilo o heteroarilo representado por R1 está además opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles representados con R11; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para V3, R11, R14, R22 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una novena realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22. El grupo arilo o heteroarilo representado por R1 está además opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles representados con R11; R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-CT; R3 es un grupo alquilo C C4; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, V3, R11, R14, R22 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una décima realización preferida, un compuesto de la invención se representa por la Fórmula estructural (II) o (lll), en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22. El grupo arilo o heteroarilo representado por R1 está además opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles representados con R11; R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C C4; R4 es -(CH2)m-B; R22 es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, V3, R11 , R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (II) y (lll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En la primera a décima realizaciones preferidas descritas inmediatamente antes, preferiblemente Y en la Fórmula estructural (II) es >CRX-En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (IV): (IV). Los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (IV) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una undécima realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (IV), en la que: R2 es alquilo CrC2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo CrC4; y los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la Fórmula estructural (IV) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En otra realización preferida adicional, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (V) o (VI): (V) (VI).
Los valores y los valores preferidos para las variables de las Fórmulas estructurales (V) y (VI) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una décimosegunda realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (V) o (VI), en la que R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C C4; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, R14 y el resto de las variables de la Fórmula estructural (V) y (VI) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una decimotercera realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (V) o (VI), en la que: R2 es alquilo d-C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C?-C ; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C-?.6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclíco no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -S(O)2 N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21. Preferiblemente, R? es -C(O)OR18, -C(O) N(R19)2, un tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o un imidazolilo opcionalmente ?/-sustituido; cada R18 es independientemente H o alquilo C C3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente -H, metilo o etilo; cada R18a es independientemente alquilo C C3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente metilo o etilo; cada R19 es H o alquilo o NR192 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. Preferiblemente, cada R19 es independientemente -H, metilo o etilo; R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahídrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; R21 es un furanilo , tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido; y los valores y los valores preferidos para m, R14 y el resto de las variables de la Fórmula estructural (V) y (VI) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En otra realización preferida adicional, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Vil): (Vil).
Los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (Vil) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una decimocuarta realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Vil), en la que: R2 es alquilo C?-C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C C ; V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C-?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, - S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21. Preferiblemente, R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, un tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o un imidazolilo opcionalmente ?/-sustituido; cada R18 es independientemente H o alquilo C-?-C3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente -H, metilo o etilo; cada R18a es independientemente alquilo C C3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente metilo o etilo; cada R19 es H o alquilo o N(R19)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. Preferiblemente, cada R19 es independientemente -H, metilo o etilo; R20 es un píperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazínilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; R21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido; y los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la Fórmula estructural (V) y (VI) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una decimoquinta realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Vil): R2 es alquilo d-C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo CrC4; V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C^ de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o imidazolilo opcionalmente ?/-sustituido; R18 y cada R19 son independientemente -H, metilo o etilo; y los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la Fórmula estructural (V) y (VI) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (VIII) o (IX): (VIII) (IX) Los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (VIII) y (IX) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula estructural (I). En una decimosexta realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (VIII) o (IX) en la que: R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo CrC4; R4 es -(CH2)m-B; R22 es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y los valores y los valores preferidos para m, R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (VIII) y (IX) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una decimoséptima realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (VIII) o (IX), en la que: R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo CrC4; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; R22 es un ciciohexanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S, S-dióxido de isotiazolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R22 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -OC(O)R23 o -C(O)N(R23)2, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -(CH2)qCO2H, - (CH2)qC(O)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CO2R23 o -(CH2)qCH(CH3)CO2R23; y los valores y los valores preferidos para m, c, R14, R23 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (VIII) y (IX) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una decimoctava realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (VIII) o (IX), en la que: V está ausente o -O-; R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C C ; R4 es -(CH2)m-B; B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; R22 es un ciciohexanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S, S-dióxido de isotiazolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R22 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -OC(O)R23 o -C(O)N(R23)2, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -(CH2)qCO2H, - (CH2)qC(O)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; - (CH2)qC(CH3)2CO2R23 o -(CH2)qCH(CH3)CO2R23; y los valores y los valores preferidos para m, c, R14, R23 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (VIII) y (IX) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En ciertas realizaciones preferidas, V3 está ausente. En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (X): (X). en la que los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (X) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I).
En ciertas realizaciones preferidas, V3 está ausente. En una decimonovena realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (X) en la que: V está ausente o -O-; R2 es alquilo C-?-C2 o cicloalquilo C3-C6; R3 es un grupo alquilo C C ; R22 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -OC(O)R23 o -C(O)N(R23)2, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquílo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qC(O)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; (CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CO2R23 o -(CH2)qCH(CH3)CO2R23; y los valores y los valores preferidos para m, c, R14, R23 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (X) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I)- En otra realización preferida adicional, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (XI): (XI). en la que los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (XI) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I).
En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Xll): (Xll). en la que los valores y los valores preferidos para las variables de la Fórmula estructural (Xll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En una vigésima realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Xll), en la que: V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C-|.6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente ?/-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, - S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21; cada R18 es independientemente H o alquilo C C3; cada R18a es independientemente alquilo C-?-C3; cada R19 es H o alquilo o N(R19)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinílo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; y R21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, ísoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido; y los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la Fórmula estructural (Xll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I).
En una vigésimo primera realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Xll), en la que: B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C?-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente N-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina, o un hidroxilo. R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR 9C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, - S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21. Preferiblemente, R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o imidazolilo opcionalmente N- sustituido; cada R18 es independientemente H o alquilo CrC3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente -H, metilo o etilo; cada R18a es independientemente alquilo C C3. Preferiblemente, cada R18 es independientemente metilo o etilo; cada R19 es H o alquilo o N(R19)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno. Preferiblemente, cada R19 es independientemente -H, metilo o etilo; R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; y R21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido; y los valores y los valores preferidos para R14 y el resto de las variables de las Fórmulas estructurales (Xll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula estructural (Xlll): (Xlll). en la que V2, T3, R jY?, D R18 , D R1180aa , y, R19 b son como se han descrito para la Fórmula estructural (Xll). Los valores y los valores preferidos para el resto de las variables de la Fórmula estructural (Xlll) son como se han descrito para la Fórmula estructural (I). Preferiblemente, R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, tetrazolilo opcionalmente ?/-sustituido o imidazolilo opcionalmente ?/-sustituido; y R18 y cada R19 son independientemente -H, metilo o etilo. Más preferiblemente, en las Fórmulas estructurales (l)-(XIII), R8, R11 y R14 son independientemente halo, alquilo C?-3, haloalquilo C?-3, hidroxilo, alcoxi C-|.3, haloalcoxi C1-3, -NO2, -CN, amina, alquilamina C-?-3, dialquilamina C1.3, hidroxialquilo C^ o aminoalquilo C-?-3. Más preferiblemente, en las Fórmulas estructurales (lll)-(XIII), R2 y C(O)NR3R4 son trans. En las Fórmulas estructurales (I) y (II), R2 y C(O)NR3R4 son preferiblemente trans cuando Y es >C(R )-. La Tabla 1 que se muestra a continuación representa ciertos compuestos ejemplares de fórmula I.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos de fórmula I 17 18 19 20 21 22 66 103 104 105 106 107 108 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 128 129 130 131 132 153 154 155 156 87 4. Usos, formulación y administración Como se ha analizado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de CRTH2, y por lo tanto los compuestos de la invención son útiles para tratar (terapéutica o profilácticamente) trastornos con un componente inflamatorio y afecciones alérgicas. Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar trastornos inflamatorios y afecciones alérgicas mediadas por células Th2, eosinófilos y basófilos. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas, donde dichas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos que se han descrito en este documento, y comprenden opcionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones también comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, esteres, sales de dichos esteres o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un paciente en necesidad del mismo sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se ha descrito de otra forma en este documento, o un metabolito o resto del mismo. Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico razonable, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y tienen corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berte ef al., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 -19, incorporado en este documento como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauriisulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C?-4) . Esta invención también incluye la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en este documento. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio no tóxicos, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfato inferior y ariisulfonato. Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención además comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, como se usa en este documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos excipientes usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida en la que cualquier medio excipiente convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable o la interacción de otra manera de un forma perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácidos sórbico o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones tamponantes de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumes; también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador, conservantes y antioxidantes. En otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o una enfermedad con un componente inflamatorio que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto que lo necesite. Los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de CRTH2, y de esta manera, sin el deseo de limitarse por ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno, cuando la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo la actividad DP), células Th2, eosinófilos y/o basófilos está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo la actividad DP), células Th2, eosinófilos y/o basólifos está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse "enfermedad o síntoma de enfermedad mediada por CRTH2". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno cuando la activación de uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo la actividad DP), células Th2, eosinófilos y/o basólifos está implicada en el estado de enfermedad. En ciertas realizaciones de la presente invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar una enfermedad inflamatoria o enfermedad con un componente inflamatorio. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que inhibe la unión de PGD2 a su receptor CRTH2 y, de esta manera, inhibe uno o más procesos mediados por la unión en un sujeto, por ejemplo, la liberación de mediadores proinflamatorios. Una "cantidad eficaz" de un compuesto puede conseguir un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como una cantidad que tiene como resultado la prevención o una reducción en los síntomas asociados con una enfermedad inflamatoria o una enfermedad mediada por uno o más de CRTH2, PGD2 (incluyendo la actividad DP), células Th2, eosinófilos y basófilos. En una realización, la enfermedad inflamatoria es un estado alérgico. Los ejemplos de estados alérgicos para los que se cree que son particularmente eficaces los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos incluyen dermatitis atópica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), exacerbaciones de COPD, o asma alérgica. Otros estados alérgicos incluyen anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina o cefalosporinas), alergias a picaduras de insectos y dermatosis tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto y urticaria. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio para las cuales se consideran particularmente eficaces los compuestos, composición farmacéutica y métodos descritos incluyen osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino [por ejemplo, tal como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad celíaca, Sprue no tropical, enteritis, enteropatía asociada con artropatías seronegativas, colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílíca o bursitis producida después de una proctocolectomía, y anastomosis ileoanal] y trastornos de la piel [por ejemplo, psoriasis, eritema, prurito y acné]. Muchas enfermedades autoinmunes también tienen un componente inflamatorio. Los ejemplos incluyen esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, miastenia grave, diabetes de inicio juvenil, glomerulonefritis y otras nefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet y rechazo de injertos (incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra hospedador). El componente inflamatorio de estos trastornos se considera mediado, al menos en parte, por CRTH2. Las enfermedades caracterizadas por reperfusión tienen un componente inflamatorio que se considera mediado, al menos en parte, por CRTH2. Los ejemplos incluyen apoplejía, isquemia cardiaca y similares. Los compuestos y composiciones descritas también pueden usarse para tratar estos trastornos. Otras enfermedades y afecciones con un componente inflamatorio que se consideran mediadas por CRTH2 incluyen mastitis (glándula mamaria), vaginitis, colecistitis, colangitis o pericolangitis (conducto biliar y tejido circundante del higado), bronquitis crónica, sinusitis crónica, enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón que producen fibrosis intersticial, tales como enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, u otros estados autoinmunes), neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades del colágeno y sarcoidosis. Otras enfermedades o afecciones con componentes inflamatorios que son susceptibles de tratamiento de acuerdo con los métodos descritos en este documento incluyen vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y de hipersensibilidad), espondiloartropatías, esclerodermía, aterosclerosis, reestenosis y miositis (incluyendo poliomiositis, dermatomiositis), pancreatitis y diabetes mellitus dependiente de insulina. En una realización preferida, la invención proporciona un método para tratar asma que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general I (y subseries del mismo como se describe en este documento) a un sujeto que lo necesita. Los compuestos y composiciones de acuerdo con el método de la presente invención pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar una enfermedad inflamatoria o un estado alérgico.
La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención preferiblemente se formulan en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión " forma de dosificación unitaria", como se usa en este documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico correspondiente dentro del alcance del criterio médico razonable. El nivel de dosificación eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en este documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero y aún más preferiblemente un ser humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como por medio de polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferiblemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para administración oral, incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro sódico U.S.P e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o por la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto administrado por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse por medio del uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se obtienen formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de depósito introduciendo el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietielenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato calcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes para retardar la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato calcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de un forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, otras sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la fabricación de comprimidos y otros adyuvantes para la fabricación de comprimidos tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesario o tampón que pueda requerirse. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto en el cuerpo. Estas formas de dosificación pueden obtenerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones y farmacéuticamente aceptables pueden administrarse conjuntamente, antes o después de uno o más agentes terapéuticos o procedimientos médicos distintos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse junto con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden conseguir diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Como se usan en este documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección a tratar". Por ejemplo, los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como teofilina, broncodilatadores ß-adrenérgicos, corticosteroides, antihistamínicos, agentes antialérgicos, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina A, FK-506, prednisona, metilprednisolona), hormonas (por ejemplo, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)), citoquinas (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFNß-1 a, IFNd-1 b)) y similares. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad administrada normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en el presente documento variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables también pueden incorporarse en composiciones para el recubrimiento de dispositivos médicos implantables tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stent y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito en general anteriormente, y en clases y subclases en este documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito en general anteriormente, y en clases y subclases en este documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad CRTH2 en una muestra biológica o un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en este documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad CRTH2 en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines conocidos para un especialista en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen, pero sin limitación, transfusión de sangre, transplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES General. Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se realizaron en una atmósfera de nitrógeno. Los reactivos se usaron tal y como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se indique otra cosa. Los datos de 1H RMN se registraron usando el instrumento Bruker UltraShield 300 MHz/54 mm equipado con Auto Muestreador Bruker B-ACS60 o el instrumento Varian 300 MHz. Los intermedios y compuestos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando uno de los siguientes instrumentos: 1.
Recolector Ultrarrápido UV Biotage de 4-canales Quad equipado con un Módulo de Bomba Quad 1 y el Módulo de Cartucho Quad 12/25. 2. Recolector Ultrarrápido UV Biotage de 12-canales Quad equipado con un Módulo de Bomba Quad 3 y un Módulo de Cartucho Quad 3. 3. Instrumento de cromatografía ultrarrápida ISCO combi. Los espectros de LC/MS se obtuvieron usando un MicroMass Platform LC (columna Phenomenex C18, 5 micrómetros, 50 x 4,6 mm) equipado con un Manipulador de Líquidos Gilson 215. Las condiciones de LC/MS convencionales son las siguientes: 14 % A (Agua) 95,0 Tabla de tiempos del Gradiente de Bomba % B (Acetonitrilo) 5,0 HP1100 LC % Acetato amónico 0,1 Flujo (ml/min) 2,500 La Tabla de tiempos del gradiente contiene 4 Tiempo de parada 3,8 entradas que son: (min) Presión mín. (bar) 0 Presión máx. (bar) 400 Tiempo %A %B %C %D Flujo Presión Temperatura izda. del 10,0 0,00 95,0 5,0 0,0 0,0 2,500 400 horno (°C) 2,00 0,0 100,0 0,0 0,0 2,500 400 Temperatura dcha. del 10,0 3,00 0,0 100,0 0,0 0,0 2,500 400 horno (°C) 3,05 95,0 5,0 0,0 0,0 2,500 400 Los datos de LC-MS se adquirieron usando el método de "Patrón de acetato amónico" a menos que se indique otra cosa. Síntesis de éster metílico del ácido (±)-c/s-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico Esquema 1 A-2 A-3 Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con ácido (2-nitro-fenil)-acético (10,0 g, 55,0 mmol) y metanol (70 ml) en una atmósfera de argón. A la solución amarilla resultante a temperatura ambiente se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (12,1 ml, 166 mmol) mediante un embudo de adición (Nota: La reacción es muy exotérmica). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12-18 horas y se concentró al vacío para producir 13,3 g de éster metílico del ácido (2-nitro-fenil)-acético bruto en forma de un aceite naranja. Este material se usó directamente en reacciones posteriores. Un matraz de fondo redondo de tres bocas con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido (2-nitro-fenil)-acético bruto (7,23 g, 37,0 mmol), carbonato potásico (46,1 g, 33,3 mmol), 18-corona-6 (0,650 g), y yoduro potásico (0,650 g) en una atmósfera de argón. Al matraz se le añadió acetonitrilo (80 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante una hora. A la reacción se le añadió cloroacetona (3,50 ml, 44,0 mmol) y la reacción se agitó a 70°C en una atmósfera de argón durante 18-20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado resultante se concentró al vacío para producir 9,64 g de material bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyente de acetato de etilo al 0-40%/hexanos) produjo 4,74 g de éster metílico del ácido 2-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pentanoico (51 %). Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido 2-(2-nitro-fenil)-4-oxo-pentanoico (4,74 g, 19,1 mmol) y etanol anhidro (50 ml). A la reacción se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,948 g, 20% en peso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas hidrógeno (globo) durante 18-20 horas. La reacción se filtró a través de una capa de celite y la capa de celite se lavó con etanol caliente. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para producir un sólido de color blanquecino. Este material se purificó con un sistema ultrarrápido Isco (acetato de etilo al 0-20%/hexanos) para producir 2,64 g de éster metílico del ácido c/'s-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (68%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,23 (3H, d), 1 ,95 (1 H, dd), 2,10 - 2,18 (1 H, m), 3,34 - 3,46 (1 H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (1 H, dd), 6,51 (1 H, dd), 6,60 - 6,67 (1 H, m), 6,94-7,03 (2H, m). MS m/z: 206 (M+1 ). Procedimiento general A Esquema 2 (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-2-metil-1 -(4-trifluorometil-benzo¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (6) Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/s-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (556 mg, 2J1 mmol) en cloruro de metileno (8,00 ml) en una atmósfera de argón. A la reacción se le añadieron cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo (0,61 ml, 4,07 mmol) y ?/.?/-d¡¡soprop¡letilam¡na (1 ,20 ml, 6,89 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas. La reacción se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) y después se diluyó con cloruro de metileno (15 ml) y se agitó vigorosamente. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo naranja (1 ,359 g). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente de acetato de etilo al 20%/hexanos) para producir éster metílico del ácido c/'s-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en forma de un sólido de color castaño (990 mg, 97%). Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/s-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (980 mg, 2,60 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml). A la reacción se le añadió una solución de hidróxido de litio (179 mg, 7,47 mmol) en agua (10 ml), seguido de metanol (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas en una atmósfera de argón. La reacción se transfirió a un embudo de decantación y el pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml) y las extracciones combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir ácido 2-metil-1 -(4-trifluorometil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (mezcla de isómeros cis y trans) en forma de un sólido blanquecino (912 mg, 97%). La mezcla se usó sin purificación en posteriores reacciones. Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con ácido 2- metil-1 -(4-trifluorometil-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (886 mg, 2,44 mmol) en piridina anhidra (25,0 ml). A la reacción se le añadió N-ei\\-p- cloroanilina (0,410 ml, 2,95 mmol) seguido de EDCl (833 mg, 4,34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18- 20 horas. La reacción se vertió en una mezcla 1 :1 de agua/salmuera (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las extracciones combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo pardo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para producir (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-2-metil-1-(4-trifluorometil-benzoil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (39%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,64-1 ,74 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 3,59-3,72 (m, 1 H), 3,77-3,90 (m, 2H), 5,03-5,14 (m, 1 H), 6,35-6,41 (m, 1 H), 6,74-6,84 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 1 H), 7,17- 7,25 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H). MS m/z: 501 (M+1 ). Procedimiento general B Esquema 3 A-8 7 A-9 Bencil-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (7) Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/s-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quínolina-4-carboxílico (5,42 g, 26 mmol) en diclorometano (100 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió /V,?/-diisopropiletilamina (11 ,8 ml, 68 mmol), seguido de cloruro de p-anisoílo (6,31 g, 37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas y se vertió en bicarbonato sódico saturado (1000 ml), se diluyó con diclorometano (50 ml) y se agitó vigorosamente.
La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo oleoso. Al residuo se le añadió éter dietílico (50 ml) y el sólido blanco resultante se recogió por filtración por succión para producir éster metílico del ácido c/s-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (6,94 g, 78%). Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/s-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4- carboxílico (3,00 g, 8,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml). A la reacción se le añadió una solución de hidróxido de litio (423 mg, 18 mmol) en agua (24 ml), seguido de metanol (24 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas en una atmósfera de argón. La reacción se transfirió a un embudo de decantación y el pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml) y las extracciones combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y al residuo resultante se le añadió éter dietílico (50 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración por succión para producir ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (2J1 g, 95%). 1H RMN (de-DMSO) d: 1 ,22 (d, 3H), 1 ,63 (ddd, 1 H), 2,94 (ddd, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (dd, 1 H), 4,83-4,91 (m, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6,95 (ddd, 1 H), 7,11 (ddd, 1 H), 7,26-7,35 (m, 3H). MS m/z = 326 (M+1 ). Se suspendió ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (2,00 g, 6,15 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió una gota de dimetílformamida, seguido de cloruro de oxalilo (1 ,56 g, 1 ,07 ml, 12,3 mmol). La suspensión se volvió homogénea tras un periodo de agitación. Después de 2 horas, la solución amarilla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. A una solución del cloruro de ácido resultante (120 mg, 349 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadió diisopropiletilamina (451 µl, 0,349 mmol), seguido de etil-bencil-amína (71 mg, 77 µl, 0,523 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado (acuoso) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir la amida bruta. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución con un gradiente de hexano/acetato de etilo) produjo bencil-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta (53 mg, 34%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,98 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,74 (ddd, 1 H), 2,52 (ddd, 1 H), 3,62-3,92 (m, 8H), 5,03- ,13 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,72-6,84 (m, 4H), 6,86-6,92 (m, 1 H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 4H). MS m/z: 443 (M+1 ). Etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (1 ) Se obtuvo etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (±)-í?a/?s-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-trifluorometil-fenil)-amina. La etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,71-1 ,79 (m, 1 H), 2,53-2,62 (m, 1 H), 3,69-4,00 (m, 6H), 5,06-5,12 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,74-6,91 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). MS m/z: 497 (M+). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (2) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-[2-(4-metoxi-fenil)- acetil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de cloruro de 4-metoxifenilacetilo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-[2-(4-metoxí-fenil)- acetil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de diclorometano/metanol: de 99/1 a 98/2) produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fra/7s-1-[2-(4-metoxi-fenil)-acet¡l]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,40- 1 ,50 (m, 1 H), 2,45-2,56 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 3,75 (c, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,90 (d, 2H), 7,00-7,23 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 2H). MS m/z: 477/479 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-2 -metil-1 -(pirimidina-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (3) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fra/.s-2-metil-1 -(pirimidina-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de pirimidina-5-carbonilo. Se preparó cloruro de pirimidina-5-carbonilo por reacción de ácido pirimidina-5-carboxílíco con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en cloruro de metileno. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 2-metil-1-(pirimidina-5-carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2%/cloruro de metileno) produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-2- met¡l-1-(pirimidina-5-carbon¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (44%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02-1 ,18 (m, 6H), 1 ,65-1 ,75 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 3,80 (c, 2H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,85 (s, 2H), 9,15 (s, 1 H). MS m/z: 435/437 (M+1 ). Éster metílico del ácido (±)-frans-4-{etil-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzoico (4) Se obtuvo éster metílico del ácido (±)-írans-4-{etil-[1-(4-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzoico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por éster metílico del ácido 4-etilamino-benzoico. El éster metílico del ácido 4-{etil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡na-4-carbonil]-amino}-benzoico bruto se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo éster metílico del ácido (±)-frans-4-{etil-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carbonil]-amino}-benzoico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,19 (t, 3H), 1 ,72-1 ,81 (m, 1 H), 2,52-2,61 (m, 1 H), 3J1 -3J8 (m, 4H), 3,89-3,93 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,06-5,12 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,75-6,90 (m, 5 H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS m/z: 487 (M+), 459. (4-Cloro-bencil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (5) Se obtuvo (4-cloro-bencil)-etil-amida del ácido (±)-/ra/?s-1-(4-metoxi- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-etil-4- clorobencilamina. 1H RMN (CDCI3, mezcla de rotámeros) d: 1 ,07-1 ,28 (m, 6H), 1 ,83 (ddd, 0,4H), 2,03 (ddd, 0,6H), 2,42-2,64 (m, 1 H), 3,39-3,52 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,07-4,28 (m, 1 H), 4,50-4,72 (m, 2H), 4,99-5,20 (m, 1 H), 6,49-7,53 (m, 12H). MS m/z: 381 (M+1 ).
Bencilamida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (8) Se obtuvo bencilamida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por bencilamina. El producto bruto se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo bencilamida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,20 (d, 3H), 1 ,81 (ddd, 1 H), 2,75-2,86 (m, 1 H), 3J0-3J8 (m, 4H), 4,34-4,40 (m, 2H), 4,79-4,88 (m, 1 H), 5,85-5,94 (m, 1 H), 6,61-6,67 (m, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,97-7,16 (m, 5H), 7,18-7,24 (m, 5H). MS m/z = 415 (M+1 ). Éster etílico del ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2- metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico (9) y éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H- quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico (10) Se disolvió (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-hidroxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (585 mg, 1 ,30 mmol) en dimetilformamida (20 ml). Se añadió carbonato potásico (1 ,5 g), seguido de 4- bromobutirato de etilo (2,53 g, 1 ,9 ml, 13 mmol). La reacción se calentó a 90°C y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa de disolvente se decantó y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo. Los sólidos residuales del matraz de reacción se lavaron con acetato de etilo y los lavados se combinaron con el filtrado de la solución de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el producto bruto. El material bruto estaba forma de una mezcla de isómeros cis y trans debido a la racemizacíón en condiciones de alquilación. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir éster etílico del ácido (±)-í?ans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carboníl}-fenoxi)-butír¡co puro en forma de una espuma (88%) y éster etílico del ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico puro. Datos para el isómero trans: 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 ,73 (ddd, 1 H), 2,01-2,14 (m, 2H), 2,41-2,59 (m, 3H), 3,61-4,00 (m, 5H), 4,06-4,18 (m, 2H), 5,01-5,14 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,68-6,84 (m, 4H), 6,89 (dd, 1 H), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 4H). MS m/z: 563 (M+1 ). (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi- benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (11 ) Se obtuvo (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4- metoxi-benzoíl)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-amina. La (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-et¡l-amida del ácido 1- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,64-1 ,72 (m, 1 H), 2,58-2,67 (m, 1 H), 3,59-3,69 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 2H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,60-6,62 (m, 1 H), 6,75 (d, 2H), 6,80-6,89 (m, 2H), 7,39 (dd, 1 H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,64 (d, 1 H). MS m/z: 531 (M+1 ), 533 (M+2). Etil-m-tolil-amida del ácido (±)-fraA7s-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (12) Se obtuvo etil-m-tolil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quínolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-m-tolil-amina. La etil-m-tolil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-m-tolil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,74-1 ,82 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,85-3,91 (m, 2H), 5,07- 5,13 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,78-6,93 (m, 5H), 7,08 (s a, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,51- 7,54 (m, 2H). MS m/z: 444 (M+1 ). Ácido (±)-íra/7S-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4- dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-acético (13) y ácido (±)- c/'s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1- carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-acético (39) Se obtuvo ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4- dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-acético siguiendo los procedimientos para la síntesis de ácido (±)-íra ?s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por 2-bromoisobutirato de etilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,54 (s, 3H), 1 ,56 (s, 3H), 1 ,67-1 ,75 (m, 1 H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 3,57-3,73 (m, 1 H), 3J6-3,90 (m, 2H), 5,06-5,11 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,73-6,92 (m, 5H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,46 (d, 4H). Cis: 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3 H), 1 ,24 (t, 3 H), 1 ,53 (s, 3 H), 1 ,55 (s, 3 H), 1 ,63-1 ,76 (m, 1 H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 3,29-3,34 (m, 1 H), 3,74-3,87 (m, 1 H), 3,97-4,14 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,56-6,61 (m, 2 H), 6,85-6,96 (t, 1 H), 7,07-7,21 (m, 5 H), 7,32 (d, 3 H). MS m/z: 536 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-cis y (±)-írans-1 -(4-metoxi- benzoil)-2,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (14) Un matraz de fondo redondo se cargó con (4-cloro-fenil)-etil-amída del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en THF anhidro (10,0 ml) en una atmósfera de argón. A la reacción se le añadió hexametildisilazida de litio (2,10 ml de una solución 1 M en THF) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió yoduro de metilo (0,44 ml, 7,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 70 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir una mezcla de (4-cloro-feníl)-etil-amida del ácido (±)-cis y (±)-trans- -(4-metoxi-benzoil)-2,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo (309 mg) que contenía (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. MS m/z: 477 (M+1 ). Etil-(4-isopropil-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (15) Se obtuvo etil-(4-isopropil-fenil)-amída del ácido (±)-fraA?s-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-isopropil-fenil)-amina. La etil-(4-isopropil-fenil)-amida del ácido 1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-isopropil-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4- carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,28 (d, 6H), 1 ,72-1 ,81 (m, 1 H), 2,50 -2,59 (m, 1 H), 2,92-3,01 (m,1 H), 3,64-3,73 (m, 1 H), 3J5 (s, 3H), 3,81-3,93 (m, 2H), 5,04-5,14 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,69-6,91 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 471 (M+), 472 (M+1 ). Ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro- 2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (16) y ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4- cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}- fenoxi)-butírico (19) Se disolvió éster etílico del ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etíl-carbamoil]-2-metil-3,4-díhidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-butírico (520 mg, 0,923 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió una solución de hidróxido de litio (77 mg, 1 ,8 mmol) en agua (5 ml). Se añadió etanol hasta que la reacción fue homogénea. La solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró para retirar el etanol y el tetrahidrofurano. La mezcla acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH = 1-2. La mezcla heterogénea se extrajo inmediatamente con acetato de etilo (2 x 75 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se produjo en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. Una porción del residuo bruto se purificó por HPLC para producir ácido (±)-í?ans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)- butírico puro y ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4- dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico puro. El resto de la mezcla se usó sin purificación adicional en posteriores reacciones. Datos para el isómero trans: 1H RMN (CD3OD) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 4J3 (ddd, 1 H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 3H), 3,61-3,99 (m, 5H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1 H), 7,17-7,25 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 4H). MS m/z: 535 (M+1 ). Etil-(4-nitro-fenil)-amida del ácido (±)-fraps-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (17) Se obtuvo etil-(4-nitro-fenil)-amida del ácido (±)-íraps-1 -(4-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-nitro-fenil)-amina. La etil-(4-nitro-fenil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-nitro-fenil)-amida del ácido (±)-trans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,75-1 ,83 (m, 1 H), 2,48-2,57 (m, 1 H), 3,65-3,77 (m, 4H), 3,83-3,90 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,74-6,81 (m, 3H), 6,88-6,91 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H). MS m/z: 474 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-2 -metil-1 -(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (18) A una solución metanólica 0,5 M de metóxido sódico (48 ml, 24 mmol) se le añadió una solución de nitroetano (1 ,7 ml, 24 mmol) en dimetilacetamida (18 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla a 5°C, se añadieron cloruro de acetilo (1 ,7 ml, 24 mmol) y propionato de etilo (2,4 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir un aceite naranja (3J g). El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos) para proporcionar éster etílico del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico en forma de cristales blancos (900 mg, 24%). Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster etílico del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico (900 mg, 5,8 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml). A la reacción se le añadió una solución de hidróxido sódico (465 mg, 11 ,6 mmol) en agua (2 ml), seguido de metanol (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas en una atmósfera de argón. La reacción se transfirió a un embudo de decantación y el pH se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml) y las extracciones combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco (660 mg, 90%). El sólido se usó sin purificación en la siguiente reacción. Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-2-metil-1-(3-metil- isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 3-metil-isoxazol-5-carbonilo. Se preparó cloruro de 3-metil-isoxazol-5- carbonílo por reacción del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico preformado con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en cloruro de metileno. Además, sólo se usaron 1 ,2 equivalentes de hidróxido de litio en la etapa de hidrólisis del éster. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 2-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-quínolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/metanol: 99,5/0,5 ? 99/1 ) produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-metil-1-(3-metil-isoxazol-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02 (t, 3H), 1 ,13 (d, 3H), 1 ,40- 1 ,50 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 3,40-3,52 (m, 1 H), 3,80 (c, 2H), 4,95-5,10 (m, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6J0 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,40 (d, 2H). MS m/z: 438/440 (M+1 ). Etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida del ácido (±)-fraps-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (20) Se obtuvo etil-(4-ímidazol-1-il-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amina. La etil-(4-imidazol-1-il-fenil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-imidazol- 1-il-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,98 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,73-1 ,84 (m, 1 H), 2,48-2,64 (m, 1 H), 3J5 (s a, 4H), 3,84-3,98 (m, 2H), 5,00-5,15 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,73-6,89 (m, 5H), 7,24 (s a, 1 H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,51 (s a, 4H), 7,91 (s a, 1 H). MS m/z: 495 (M+). (4-Cloro-fenil)-amida del ácido (±)-fraps-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (21 ) Se preparó (4-cloro-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxí-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por 4-cloroanilina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,18 (d, 3H), 1 ,74-1 ,85 (m, 1 H), 2,87 (ddd, 1 H), 3J3 (s, 3H), 3,82 (dd, 1 H), 4,83-4,95 (m, 1 H), 6,61-6,67 (m, 2H), 6J6 (d, 1 H), 6,99-7,13 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,25- 7,31 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,87 (s, 1 H). MS m/z: 435 (M+1 ). (4-Cloro-3-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íra/7s-1-(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (22) Se obtuvo (4-cloro-3-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-cloro-3-metil-fenil)-amina. La (4-cloro-3-metil-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-3-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,72-1 ,80 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 3,62-3,73 (m, 1 H), 3J7 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 5,07-5,13 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,74-6,83 (m, 4H), 6,88-6,93 (m, 1 H), 7,04- 7,06 (m, 1 H), 7,13 (s a, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 477 (M+). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/'s-1 -(6-metoxi-piridina-3- carbonil)-2 -metil-1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (23) Se siguió el mismo procedimiento que para la preparación de (4-cloro-fenil)- etíl-amida del ácido (±)-írans-1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quínolina-4-carboxílico. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)- etíl-amida del ácido (±)-c/'s-1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (4%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10 (d, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,70-1 ,80 (m, 1 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 3,30-3,40 (dd, 1 H), 3,75-3,85 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (s, 1 H). MS m/z: 464/466 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (24) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írar.s-1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 3-metox¡-benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)- írans-1 -(3-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco (24%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,71 -1 ,80 (m, 1 H), 2,45-2,56 (m, 1 H), 3,58-3,65 (m, 1 H), 3,67 (s, 3H), 3,77-3,93 (m, 2H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,44-6,52 (d, 1 H), 6,70-6,74 (d, 1 H), 6,76-6,91 (m, 3H), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,21 (s, 1 H), 7,41- 7,49 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+1 ). (3,4-Dicloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (25) Se obtuvo (3,4-dicloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metox¡- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(3,4-dicloro-fenil)- amina. La (3,4-dicloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (3,4-dicloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,70-1 ,79 (m, 1 H), 2,51-2,61 (m, 1 H), 3,59-3,70 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 5,06-5,13 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,74-6,92 (m, 5H), 7,13 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,49 (d, 2H), 7,56 (d, 1 H). MS m/z: 497 (M+1 ), 499 (M+3). Dietilamida del ácido (±)-íraps-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (26) Se obtuvo dietilamida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B sustituyendo etil-bencil-amina por dietilamina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,10-1 ,29 (m, 9H), 1 ,97 (ddd, 1 H), 2,51 (ddd, 1 H), 3,38-3,53 (m, 4H), 4,15 (dd, 1 H), 5,06-5,17 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,70-6,75 (m, 2H), 6,82 (ddd, 1 H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H). MS m/z: 381 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(2-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (27) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(2-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 2-metoxi- benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(2-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(2-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxílíco (12%). MS m/z: 463 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/s-1 -[4-(3-carbamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (28) y (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-1-[4-(3-carbamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (31 ) Una mezcla de ácido (±)-cis y Í?aps-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (293 mg, 0,548 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 ml). Se añadieron hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,82 mmol) y diisopropiletilamina (283 mg, 382 µl, 2,19 mmol). A la reacción resultante se le añadió hexafluorofosfato de O-(-7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/-tetrametiluronio (313 mg, 0,82 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió cloruro amónico (60 mg, 1 ,07 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. Los extractos se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto estaba forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de cloruro de metileno/metanol) produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-1 -[4-(3-carbamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico pura (86%) así como (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)- c/'s-1-[4-(3-carbamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico pura. Datos para el isómero trans: 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,11 (t, 3H), 1 ,72 (ddd, 1 H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,52 (ddd, 1 H), 3,59-3,73 (m, 1 H), 3,77-3,89 (m, 2H), 3,91-3,97 (m, 2H), 5,00-5,10 (m, 1 H), 5,47 (s a, 1 H), 5,72 (s a, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,68-6,82 (m, 4H), 6,88 (dd, 1 H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 4H). MS m/z: 534 (M+1 ). (±)-fraps-(3-Dietilamino-pirazol-1 -il)-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-metanona (29) Se preparó (±)-íraps-(3-dietilamino-pirazol-1 -il)-[1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-metanona siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/,?/-dietil-1/-/-pirazol-3-amina. La purificación por HPLC produjo (±)-frans-(3-dietilamino-pirazol-1-il)-[1-(4-metoxí-benzo??)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]-metanona pura. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15-1 ,31 (m, 9H), 2,06 (ddd, 1 H), 2,75-2,86 (m, 1 H), 3,33-3,43 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 5,00- 5,13 (m, 2H), 5,96 (d, 1 H), 6,50-6,56 (m, 1 H), 6,67-6,73 (m, 2H), 6,87 (ddd, 1 H), 6,97 (ddd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,37-7,44 (m, 2H), 8,05 (d, 1 H). MS m/z = 447 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(6-metoxi-piridina-3- carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (30) Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/s-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (400 mg, 1 ,95 mmol) en cloruro de metileno (4,00 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A la reacción se le añadieron cloruro de 6-cloronicotinoílo (480 mg, 2,73 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0,95 ml, 5,46 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas. La reacción se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml), después se diluyó con cloruro de metileno (15 ml) y se agitó vigorosamente. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo naranja (800 mg). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 1 %/cloruro de metileno) para producir éster metílico del ácido c/s-1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco en forma de un sólido amarillo (630 mg, 94%). A una solución de éster metílico del ácido c/'s-1-(6-cloro-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (620 mg, 1 ,8 mmol) en etilenglicol dimetil éter (6,00 ml) se le añadió a 0°C una solución 5 M de metóxido sódico en metanol (3,3 ml, 16,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir ácido 1-(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (190 mg, 32%). Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con ácido 1- (6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (190 mg, 0,58 mmol) en piridina anhidra (1 ,5 ml). A la reacción se le añadió N-et\\-p- cloroanilina (185 mg, 1 ,19 mmol), seguido de EDCl (156 mg, 0,82 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18- 20 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite amarillo (350 mg). El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 1 %/cloruro de metileno) seguido de HPLC para producir (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-? -(6-metoxi-piridina-3-carbonil)-2-metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (14%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,05 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,65-1 ,75 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 3,80 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,02-5,10 (m, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6J5 (d, 1 H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,75 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H). MS m/z: 464/466 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-Hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (32) Se disolvió (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-í-aps-1-(4-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (1 ,067 g, 2,30 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La solución se enfrió a 0°C. Se añadió tribromuro de boro (1 ,15 g, 0,436 ml, 4,61 mmol) mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Se añadieron dos alícuotas más de tribromuro de boro (de 0,220 µl cada una) a una hora y dos horas. La reacción se agitó durante una hora después de que se añadiera la segunda alícuota adicional de tribromuro de boro. Después de que se completara, la reacción se añadió gota a gota lentamente en una solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml de 6 M). La emulsión resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íra/7s-1-(4-hidroxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco pura (91 %). 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,74 (ddd, 1 H), 2,51 (ddd, 1 H), 3,64-3,90 (m, 3H), 5,02-5,13 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,55-6,61 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 2H), 6,85-6,93 (m, 1 H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 2H). MS m/z: 477 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-1 -(4-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (33) Etapa 1. Ácido (±)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se disolvió ácido quinolina-4-carboxílico (580 mg, 3,35 mmol) en una solución acuosa de hidróxído potásico (1 M, 10 ml). Se añadió en porciones amalgama de níquel/aluminio (3 g) durante 1 ,5 horas. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de que se completara, la reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a 4-5. Se añadió cloruro sódico sólido hasta que la capa acuosa se saturó. La capa de acetato de etilo se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con la cantidad mínima de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se usó ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico sin purificación adicional (389 mg, 66%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,95-2,08 (m, 1 H), 2,22-2,37 (m, 1 H), 3,23-3,34 (m, 1 H), 3,39-3,49 (m, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,17 (d, 1 H). MS m/z: 178 (M+1 ). Etapa 2. Ácido (±)-1-(4-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se disolvió ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (305 mg, 1 ,89 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se añadió cloruro de anisoílo (644 mg, 3J8 mmol) seguido de diisopropíletilamina (733 mg, 1 ,01 ml, 15,67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se concentró y se repartió entre cloroformo e hidróxido sódico (1 M, acuoso). El extracto de cloroformo se retiró. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (pH = 3-4). Después, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se usó sin purificación adicional. MS m/z: 312 (M+1 ). Etapa 3. (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-1 -(4-metoxi-benzoil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se suspendió ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4- carboxílico (aprox. 1 ,47 mmol) en cloruro de metileno (10 ml), a lo que se le añadió una gota de dimetilformamida. Se añadió cloruro de oxalilo (375 mg, 275 µl, 2,95 mmol). Se produjo un burbujeo vigoroso, seguido de la disolución del material de partida. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la solución amarilla se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar el exceso de cloruro de oxalilo. La solución de cloruro de ácido resultante se disolvió en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió diísopropiletilamina (569 mg, 768 µl, 4,41 mmol), seguido de 4-cloro-?/-etilanilina (457 mg, 2,93 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-1-(4-metox¡-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (193 mg) en forma de una espuma. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,17 (t, 3H), 2,06-2,26 (m, 2H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,73-3,87 (m, 5H), 4,02 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,66-6,74 (m, 2H), 6,84 (ddd, 1 H), 6,93-7,06 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H). MS m/z: 449 (M+1 ). Etil-(4-etil-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (34) Se preparó etil-(4-etil-fenil)-amida del ácido (±)-íra/.s-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-etil-fenil)-amina. 1H RMN (CDCI3) d: 0,95 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,26 (t, 3H), 1 ,76 (ddd, 1 H), 2,52 (ddd, 1 H), 2,69 (c, 2H), 3,63-3,77 (m, 4H), 3,80-3,92 (m, 2H), 5,02-5,13 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 6,70-6,91 (m, 5H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H). MS m/z: 457 (M+1 ). Etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (±)-fraps-1-(4-metoxi- benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (35) Se preparó etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-etil-5-metilisoxazol- 3-amina. El producto bruto se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(5-metil-isoxazol-3-il)-amida del ácido (±)-fraps-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCb) d: 1 ,04-1 ,30 (m, 6H), 1 ,84-1 ,98 (m, 1 H), 2,45 (s a, 3H), 2,54-2,65 (m, 1 H), 3,64-3,85 (m, 5H), 4,30 (dd, 1 H), 4,99-5,13 (m, 1 H), 5,96 (s a, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,83 (dd a, 1 H), 6,87-7,03 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H). MS m/z = 434 (M+1 ). Metil-fenil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (36) Se obtuvo metil-fenil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quínolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-metil-anilina. La metil-fenil-amida del ácido 1- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo metil-fenil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,75-1 ,83 (m, 1 H), 2,51- 2,60 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92-3,98 (m, 1 H), 5,07-5,12 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,75-6,92 (m, 5H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,38-7,54 (m, 5H). MS m/z: 415 (M+). (3-Cloro-4-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (37) Se obtuvo (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(3-cloro-4-metíl-fenil)-amina. La (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxíl¡co bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (3-cloro-4-metil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,74-1 ,82 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 3,65-3,72 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,92 (m, 2H), 5,00-5,15 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,75-6,84 (m, 4H), 6,89-6,94 (m, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,53 (d, 2H). MS m/z: 477 (M+). Amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (38) Se preparó amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina amoniaco en dioxano. 1H RMN (CD3OD) d: 1 ,20 (d, 3H), 1 ,81 (ddd, 1 H), 2,78 (ddd, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (dd, 1 H), 4,90-4,98 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,74-6,83 (m, 2H), 6,94 (ddd, 1 H), 7,09 (ddd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,36- 7,41 (m, 2H). MS m/z = 325 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-dimetilamino-benzoil)- 2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (40) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-dímetilamino-benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-dimetilamino-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (54%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,71-1 ,80 (m, 1 H), 2,45-2,56 (1 H, m), 2,93 (s, 6H), 3,64-3,93 (m, 3H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,50-6,59 (m, 3H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 4H). MS m/z: 476 (M+1 ). Etil-(1 H-indol-4-il)-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (41 ) Se preparó etil-(1 H-indol-4-il)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ? -etil-1 H-indol-4- amina. 1H RMN (CDCI3) d: 0,93 (d, 3H), 1 ,17 (t, 3H), 1 ,50-1 ,60 (m, 1 H), 2,50-2,59 (m, 1 H), 3,60 -3,70 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,78-3,92 (m, 2H), 5,00-5,14 (m, 1 H), 6,40-6,50 (m, 1 H), 6,59-6,63 (m, 1 H), 6,70-7,10 (m, 6H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,40- 7,46 (m, 1 H), 7,52-7,61 (m, 2H), 9,12 (s a, 1 H). MS m/z: 468 (M+1 ), 469 (M+2) (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(benzo[b]tiofeno-2- carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (42) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quínolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de benzo[b]tíofeno-2-carbonilo. Se preparó cloruro de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo por reacción de ácido tianafteno-2-carboxílico con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en cloruro de metileno. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 1 %/cloruro de metileno) seguido de purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-2-metíl-1-(pirimidina-5-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (34%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02-1 ,18 (m, 6H), 1 ,65-1 ,75 (m, 1 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 3,80 (c, 2H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,20 -7,40 (m, 4H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H). MS m/z: 489/491 (M+1 ). (±)-írans-[1 -(4-Metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il]- (4-fenil-piperazin-1 -il)-metanona (43) Se preparó (±)-í?aps-[1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolin-4-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por 1-fenil-piperazina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,21 (d, 3H), 1 ,95 (ddd, 1 H), 2,52 (ddd, 2H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,69-3,84 (m, 7H), 4,21 (dd, 1 H), 5,00-5,11 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,82-7,03 (m, 5H), 7,05- 7,17 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H). MS m/z: 470 (M+1 ). (±)-frans-1-(4-Metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il-morfolin-4-il-metanona (44) Se obtuvo (±)-í?ans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il-morfolin-4-il-metanona siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por morfolina. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,21 (d, 3H), 1 ,96 (ddd, 1 H), 2,49 (ddd, 1 H), 3,56-3,79 (m, 11 H), 4,16 (t, 1 H), 5,02-5,11 (m, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,71-6J7 (m, 2H), 6,89 (ddd, 1 H), 6,96-7,08 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H). MS m/z: 395 (M+1 ). Ácido (±)-íraps-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acético (45) Se obtuvo ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-acético siguiendo los procedimientos para la síntesis de ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4- carboxílico. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por cloroacetato de metilo. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,05 (t, 3H), 1 ,63 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 3,46-3,64 (m, 1 H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,98 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,69-6,89 (m, 5H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,46 (d, 2H). MS m/z: 507 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/'s-1 -[4-(3-carbamoil-3-metil- butoxi)-benzoil]-2 -metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (46) y (4- cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -[4-(3-carbamoil-3-metil-butoxi)- benzoil]-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (75) Se fabricaron (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c s-1-[4-(3-carbamoil-3-metil-butoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico y (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-1-[4-(3-carbamoil-3-metil-butoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxíl¡co siguiendo el procedimiento que detalla la síntesis de (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/s-1 -[4-(3-carbamoil-propoxi)-benzoil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico y (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-[4-(3-carbamoil-propox¡)-benzoil]-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se sustituyó una mezcla de ácido (±)-cis y írans-4-(4-{4-[(4-cloro-feníl)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico por una mezcla de ácido (±)-cis y fra/?s-4-(4-{4-[(4-cloro-feníl)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-d¡hidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico. Datos para el isómero trans: 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,11 (t, 3H), 1 ,24 (s, 6H), 1 ,71 (ddd, 1 H), 1 ,96-2,01 (m, 2H), 2,48-2,59 (m, 1 H), 3,59-3,73 (m, 1 H), 3,74-3,90 (m, 2 H), 3,93-4,01 (m, 2 H), 5,00-5,12 (m, 1 H), 5,39-5,85 (m a, 2 H), 6,34 (d, 1 H), 6,67-6,92 (m, 5 H), 7,16-7,22 (m, 2 H), 7,41-7,51 (m, 4 H). MS m/z: 562 (M+1 ). (4-Carbamoil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (47) Se obtuvo (4-carbamoil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fra/?s-1-(4-metoxi- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-carbamoil-fenil)- amina. La (4-carbamoil-fenil)-etil-amida del ácido 1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metíl- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quínolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-carbamoil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,71-1 ,79 (m, 1 H), 2,49-2,59 (m, 1 H), 3,66-3,76 (m, 4H), 3,82-3,96 (m, 2H), 5,03-5,08 (m, 1 H), 6,04-6,12 (s a, 2H), 6,49 (d, 1 H), 6,74-6,93 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,97 (d, 2H). MS m/z: 472 (M+). (3-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (48) Se obtuvo (3-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(3-cloro-fenil)-amina. La (3-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (3-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4- metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,72-1 ,79 (m, 1 H), 2,51-2,61 (m, 1 H), 3,64-3,73 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,81-3,94 (m, 2H), 5,07-5,12 (m, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,75-6,93 (m, 5H), 7,16-7,19 (m, 1 H), 7,27-7,28 (m, 1 H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,51 (d, 2H). MS m/z: 463 (M+), 465 (M+2). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fraps-2-metil-1 -(4-trifluorometoxi- benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (49) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-2-metil-1-(4- trifluorometoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-trifluorometoxi-benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 2-metil- 1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por una columna de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) proporcionó (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-f/"ans-2-metil-1 -(4-trífluorometoxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (56%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,01 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,66-1 ,77 (m, 1 H), 2,46-2,58 (m, 1 H), 3,60-3,74 (m, 1 H), 3,77-3,90 (m, 2H), 5,02-5,15 (m, 1 H), 6,37-6,42 (m, 1 H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 1 H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H). MS m/z: 517 (M+1 ). Etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (50) Se obtuvo etil-(4-met¡l-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (±)-frans-1-(4- metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-metil-3- trifluorometil-fenil)-amina. La etil-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 1-(4- metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-metil-3-trifluorometíl-fenil)-amída del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxíl¡co. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,68-1 ,76 (m, 1 H), 2,56-2,64 (m, 4H), 3,62-3,71 (m, 1 H), 3J8 (s, 3H), 3,81-3,96 (m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,69-6,91 (m, 6H), 7,32-7,52 (m, 4H). MS m/z: 511 (M+), 512 (M+1 ).
Etil-fenil-amida del ácido (±)-fraps-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (51 ) Se obtuvo etil-fenil-amida del ácido (±)-fra/?s-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencíl-amina por ?/-etilan¡lina. La etil-fenil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-fenil-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,17 (t, 3H), 1 ,75-1 ,83 (m, 1 H), 2,48-2,57 (m, 1 H), 3,68-3,74 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,84-3,90 (m, 2H), 5,07-5,13 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,74-6,82 (m, 3H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H). MS m/z: 430 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (+)-c/'s-1-(4-Fluoro-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (52) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/s-1-(4-fluoro-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-fluoro-benzoílo. la (4-cloro-feníl)-etil-amída del ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-cis- 1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (13%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,15 (d, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 ,65-1 ,77 (sextuplete, 1 H), 2,48-2,56 (m, 1 H), 3,28-3,34 (dd, 1 H), 3,73-3,85 (sextuplete, 1 H), 3,95-4,07 (sextuplete, 1 H), ,57-4,69 (m, 1 H), 6,35-6,43 (d, 1 H), 6,66-6,71 (m, 2H), 6,76-6,82 (t, 2H), 6,85- 6,95 (t, 1 H), 7,10-7,24 (m, 4H), 7,27-7,37 (d, 2H). MS m/z: 451 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido re/-(2S,4S)-1 -(4-etil-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (53) Se preparó (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-etil-benzoílo. La (4-cloro-feníl)-etil-amida del ácido 1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC proporcionó (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. Se aisló (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido re/-(2S,4S)-1-(4-etil-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico se aisló a partir de (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-f?ans-1-(4-etil-benzoil)-2-met¡l-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡na-4-carboxílico por HPLC quiral preparativa. Los datos analíticos para el enantiómero fueron idénticos a los del racemato. 1H RMN (CDCI3) d: 0,98 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,17 (t, 3H), 1 ,67-1 ,77 (m, 1 H), 2,59 (c, 2H), 2,49-2,61 (m, 1 H), 3,61- 3J5 (m, 1 H), 3,78-3,93 (m, 2H), 5,04-5,14 (m, 1 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,73-6,83 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1 H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 4H). MS m/z: 461 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/'s-1-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (54) Se siguió el mismo procedimiento que para la preparación de (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/'s-1-[2-(4-metoxi-fenil)-acetil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (13%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,05 (d, 3H), 1 ,20 (t, 3H), 1 ,60 (m, 1 H), 2,25-2,35 (d, 1 H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,40 (s, 2H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 1 H), 4,55-4,65 (m, 1 H), 6,80 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 2H). MS m/z: 477/479 (M+1 ). Ácido (±)-frans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (55) y ácido (±)-c/s-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico (76) Se obtuvo ácido (±)-f?ans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carbonil}-fenoxi)-2,2-dimetil-butírico siguiendo los procedimientos para fabricar ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]- 2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de (4-cloro- fenil)-etil-amida del ácido (±)-f?ans-1-(4-hidroxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico. Se sustituyó 4-bromobutirato de etilo por éster etílico del ácido 5-bromo-2,2-dimetil-pentanoico. El producto bruto se obtuvo en forma de una mezcla de cis y trans. Se obtuvo el isómero trans y se caracterizó. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,26 (s, 6H), 1 ,73 (ddd, 1 H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 3,57-3,73 (m, 2H), 3,76-3,90 (m, 2H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,02-5,11 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,67-6,74 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,84-6,92 (dd, 1 H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 4H). MS m/z: 563 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-propil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (56) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-propil-amida del ácido (±)-frans- 1-(4-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-propil-4-cloroanilina. 1H RMN (CDCI3) d: 0,88 (t, 3H), 0,97 (d, 3H), 1 ,46-1 ,62 (m, 2H), 1 ,75 (ddd, 1 H), 2,52 (ddd, 1 H), 3,53-3,66 (m, 1 H), 3,69-3,88 (m, 5H), 5,02-5,12 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 6,69-6,94 (m, 5H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 4H). MS m/z: 477 (M+1 ). Etil-(3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi- benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (57) Se obtuvo etil-(3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metox¡- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(3-fluoro-4-metil- fenil)-amina. La etil-(3-fluoro-4-metil-fenil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahídro-quinolína-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(3-fluoro-4- metil-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,76-1 ,84 (m, 1 H), 2,34 (s a, 3H), 2,49-2,58 (m, 1 H), 3,63-3,78 (m, 4H), 3,83-3,92 (m, 2H), 5,08-5,13 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,75-6,99 (m, 6H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,53 (d, 2H). MS m/z: 461 (M+). (4-Cloro-fenil)-metil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (58) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-metil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-metil-p-cloro-anil¡na. La (4-cloro-fenil)-metíl-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metíl-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-metil-amida del ácido (±)-íra/?s-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00 (d, 3H), 1 ,73-1 ,81 (m, 1 H), 2,51 -2,60 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 1 H), 5,07-5,15 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,75-6,93 (m, 5H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 4H). MS m/z: 449 (M+). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxíüco (59) Se preparó (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-metoxi- benzoílo. La (4-cloro-feníl)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC proporcionó (4-cloro-f en il )-eti I- amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,98 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,67-1 ,79 (m, 1 H), 2,45-2,59 (m, 1 H), 3,60-3,73 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,91 (m, 2H), 5,01-5,15 (m, 1 H), 6,41-6,47 (m, 1 H), 6,71-6,84 (m, 4H), 6,85-6,93 (m, 1 H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 4H). MS m/z: 463 (M+1 ). Ácido re/-(2S,4S)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (60) y ácido re/-(2 ?,4R)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico (66) Se aislaron ácido ?e/-(2S,4S)-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil- 3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico y ácido re/-(2R,4 ?)-4-(4-{4-[(4-cloro-feníl)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil}-fenoxi)-butírico a partir de ácido (±)-írans-4-(4-{4-[(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolína-1-carbonil}-fenoxi)-butírico por HPLC quiral preparativa. Datos para el enantiómero unitario (idénticos a los del enantiómero y el racemato), estereoquímica absoluta desconocida: 1H RMN (CD3OD) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 4,73 (ddd, 1 H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 3H), 3,61-3,99 (m, 5H), 5,02- 5,12 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1 H), 7,17-7,25 (m, 3H), 7,42-7,51 (m, 4H). MS m/z: 535 (M+1 ). Etil-o-tolil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (61 ) Se obtuvo etil-o-tolil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-o-tolil-amina. La etil-o-tolil-amida del ácido 1- (4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-o-tolil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3 H), 1 ,14 (t, 3 H), 1 ,75-1 ,78 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,47-2,56 (m, 1 H), 3,74-3,77 (m, 4H), 4,19-4,28 (m, 2H), 5,10-5,05 (m, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,68-6,92 (m, 5H), 7,26-7,40 (m, 4H), 7,49-7,55 (m, 2H). MS m/z: 444 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(3-Fluoro-4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (62) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fra/?s-1-(3-Fluoro-4-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-2-metíl-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-fra/?s-1-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (24%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,99 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,65-1 ,71 (m, 1 H), 2,53-2,62 (m, 1 H), 3,57-3,68 (m, 1 H), 3,79- 3,90 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,42-6,45 (d, 1 H), 6,66-6,69 (d, 1 H), 6,77-6,91 (m, 3H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,35 (d, 1 H), 7,44-7,47 (d, 2H). MS m/z: 481 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-trans-2 -metil-1 -(piridina-4- carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (63) Un matraz de fondo redondo con agitador magnético se cargó con éster metílico del ácido c/'s-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxil¡co (300 mg, 1 ,46 mmol) en cloruro de metileno (3,00 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A la reacción se le añadieron hidrocloruro de cloruro de isonicotinoílo (338 mg, 1 ,90 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (1 ,02 ml, 5,84 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18-20 horas. La reacción se transfirió a un embudo de decantación que contenía una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml), después se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se agitó vigorosamente. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un residuo amarillo (530 mg). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%/cloruro de metileno) para producir éster metílico del ácido c/s-2-metil-1-(píridina-4-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (420 mg, 93%). A una solución de ?/-etil-4-cloroanilína (650 mg, 4,18 mmol) en tolueno anhidro a 10°C se le añadió lentamente una solución 2 M de trimetilaluminío en hexanos (2,1 ml, 4,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se interrumpió el desprendimiento de gas. Un segundo matraz de fondo redondo se cargó con éster metílico del ácido c/s-2-metil-1-(píridina-4- carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxílico (370 mg, 1 ,19 mmol) y se añadió la amida de aluminio formada previamente. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La reacción se concentró, se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso 1 M a 0°C (exotérmica!), se basificó con hidróxido sódico acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 1 %/cloruro de metileno) seguido de HPLC para proporcionar (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-í?aps-2-metil-1- (piridina-4-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (11 %). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,02-1 ,18 (m, 6H), 1 ,60-1 ,70 (m, 1 H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 3,80 (c, 2H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,90 (m, 2H), 7,00 (t, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,55 (d, 2H). MS m/z: 434/436 (M+1 ). (4-Ciano-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (64) Se obtuvo (4-ciano-fenil)-etil-amida del ácido (±)-íraps-1 -(4-metoxi-benzoil)- 2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-ciano-fenil)-amina. La (4-ciano-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 4-carboxílíco bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-ciano-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4- metoxi-benzoíl)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,00 (d, 3H), 1 ,14 (t, 3H), 1 ,72-1 ,82 (m, 1 H), 2,54-2,62 (m, 1 H), 3,66-3,77 (m, 4H), 3,81 -3,97 (m, 2H), 5,03-5,13 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,74-6,92 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,80 (d, 2H). MS m/z: 454 (M+). Etil-(4-metoxi-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (65) Se obtuvo etil-(4-metoxi-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi- benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxilico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-metoxi-fenil)-amina. La etil-(4-metoxí-fenil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etil-(4-metoxi-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,73-1 ,81 (m, 1 H), 2,47-2,56 (m, 1 H), 3,63-3,89 (m, 9H), 5,05-5,14 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,74-6,92 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,52 (d, 2H). MS m/z: 459 (M+). (3,4-Dimetil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (67) Se obtuvo (3,4-dimetil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metox¡-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(3,4-dimetil-fenil)-amina. La (3,4-dimetíl-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (3,4-dimetil-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4- carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,97 (d, 3H), 1 ,15 (t, 3H), 1 ,94-2,05 (m, 1 H), 2,32 (s, 6H), 2,49 -2,58 (m, 1 H), 3,66-3,77 (m, 4H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,95-5,11 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,74-7,13 (m, 6H), 7,43-7,51 (m, 4H). MS m/z: 457 (M+). (4-Cloro-fenil)-isobutil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (69) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-isobutil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina (4-cloro-fenil)-isobutil-amina. 1H RMN (CDCI3) d: 0,90 (d, 6H), 0,96 (d, 3H), 1 ,69-1 ,84 (m, 2H), 2,50 (ddd, 1 H), 3,51 (dd, 1 H), 3,66 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (dd, 1 H), 5,02-5,14 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,70-6,93 (m, 5H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 4H). MS m/z = 491 (M+1 ). Etil-p-tolil-amida del ácido (±)-írans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (70) Se obtuvo etil-p-tolil-amida del ácido (±)-frans- 1 -(4-metoxi-benzo¡l)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-p-tolil-amina. 1H RMN (CDCI3) d: 0,95 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,77 (ddd, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (ddd, 1 H), 3,70 (dd, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 5,03-5,15 (m, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 6,72-6,83 (m, 3H), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,49-7,56 (m, 2H). MS m/z = 443 (M+1 ). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-c/'s-1 -(benzo[b]tiofeno-2- carbonil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (71 ) Se siguió el mismo procedimiento que para la preparación de (4-cloro-fenil)- etil-amida del ácido (±)-íraps-1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. La purificación por HPLC dio del (4-cloro-fenil)- etil-amida ácido (±)-c/s-1-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-2-metil-1 , 2, 3, 4-tetra hid ro- quinolina-4-carboxílico (20%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,18 (d, 3H), 1 ,25 (t, 3H), 1 ,70- 1 ,80 (m, 1 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 3,35-3,45 (dd, 1 H), 3,75-3,85 (m, 1 H), 4,00-4,15 (m, 1 H), 4,60-4,75 (m, 1 H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,00 (t, 1 H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,65 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H). MS m/z: 489/491 (M+1 ). Etil-(4-fluoro-fenil)-amida del ácido (±)-írans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (72) Se obtuvo etil-(4-fluoro-fenil)-amida del ácido (±)-íraps-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolína-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por etil-(4-fluoro-fenil)-amina. La etil-(4-fluoro-fenil)-amida del ácido 1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo etíl-(4-fluoro-fenil)-amida del ácido (±)-trans-'l -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nolina-4-carboxílico. 1 H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,69-1 ,78 (m, 1 H), 2,48-2,57 (m, 1 H), 3,58-3,72 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,78-3,89 (m, 2H), 5,03-5,13 (m, 1 H), 6,44 (d, 1 H), 6,73-6,81 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 1 H), 7,14-7,27 (m, 4H), 7,49 (d, 2H). MS m/z: 447 (M+). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido re/-(2S,4S)-1 -(4-metoxi-benzoil)-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (73) y (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido re/-(2R,4R)-1 -(4-metoxi-benzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 4-carboxílico (74) Se aislaron (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido re/-(2S,4S)- y re/-(2R,4R)-1- (4-metoxi-benzoíl)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico a partir de (4- cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolina-4-carboxílico por HPLC quíral preparativa. Los datos analíticos para los enantiómeros individuales fueron idénticos a los del racemato dado anteriormente. Bencil-fenil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (77) Se obtuvo bencil-fenil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etíl-bencil-amina por ?/-bencil-anilina. La bencil-fenil-amida del ácido 1 -(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo bencil-fenil-amida del ácido (±)-frans-1-(4-metoxi-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,76-1 ,84 (m, 1 H), 2,54-2,63 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1 H), 4,95 (dd, 2H), 5,09-5,17 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,76-6,95 (m, 5H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 5H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 2H). MS m/z: 491 (M+). (4-Cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-frans-1 -(4-fluoro-benzoil)-2-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (78) Se obtuvo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-fluoro-benzoil)-2- metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxíl¡co siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-fluoro-benzoílo. La (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido 1-(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro- quinolina-4-carboxílico bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)- transa -(4-fluoro-benzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílíco (28%). 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,13 (t, 3H), 1 ,71-1 ,80 (m, 1 H), 2,45-2,56 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,79-3,90 (m, 2H), 4,98-5,10 (m, 1 H), 6,37-6,40 (d, 1 H), 6,78-6,83 (t, 2H), 6,68-6,94 (t, 3H), 7,19-7,23 (t, 2H), 7,41-7,49 (d, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H). MS m/z: 451 (M+1 ). Ácido (±)-frans-4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-difluorobutanoico (84) Etapa 1. 4-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-difluorobutanoato de (±)-íraps-etilo. Se disolvieron 2,2-difluoro-4-hidroxibutanoato de etilo (Patente de Estados Unidos N° 4421690, 20 de diciembre de 1983) (314 mg, 1 ,9 mmol) y trifenilfosfina (262 mg, 1 ,9 mmol) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió (4-cloro-fenil)-etil-amida del ácido (±)-írans-1-(4-hidroxi-benzoil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-carboxílico (119 mg, 0,27 mmol), seguido de azodicarboxilato de dietilo (323 mg, 1 ,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/diclorometano) para producir 4-(4-{[4-{[(4- clorofenil)(etil)am¡no]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenoxi)- 2,2-difluorobutanoato de (±)-frans-etilo bruto en forma de un sólido amarillo (190 mg). El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa. MS m/z: 599 (M+1 ).
Etapa 2. Ácido (±)-frans-4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carboníl}fenoxi)-2,2-difluorobutano¡co. A una solución de 4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-difluorobutanoato de (±)-írans-etilo (190 mg, 0,32 mmol) en THF (4,4 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (15,2 mg, 0,63 mmol) en agua (2 ml). A la mezcla resultante se le añadió metanol (2 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir ácido (±)-írans-4-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carbonil}fenoxi)-2,2-difluorobutanoico. 1H RMN (CDCI3) d: 0,96 (d, 3H), 1 ,08 (t, 3H), 1 ,61-1 ,74 (m, 1 H), 2,34-2,56 (m, 3H), 3,52-3,68 (m, 1 H), 3,72-3,88 (m, 2H), 4,00-4,14 (m, 2H), 4,93-5,11 (m, 1 H), 6,42-6,51 (m, 1 H), 6,65-6,82 (m, 4H), 6,83-6,92 (m, 1 H), 7,16-7,29 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 4H). MS m/z: 571 (M+1 ). (±)-frans-?/-Ciclopropil-? -etil-1 -(4-metoxibenzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina-4-carboxamida (83) Se obtuvo (±)-í/-ans-?/-ciclopropil-?/-etil-1 -(4-metoxibenzoíl)-2-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina-4-carboxamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de 4-metoxíbenzoílo y ?/-etil-p-cloroanilina por ?/-etilciclopropanamina. Se preparó ?/-etilciclopropanamina por aminación reductora de ciclopropilamina usando acetaldehído y triacetoxiborohidruro sódico en diclorometano. La ?/-ciclopropil-?/-etil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo (±)-írans-?/-ciclopropil-?/-etil-1-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida.1H RMN (CDCI3) d: 0,81-0,95 (m, 2H), 0,96-1,07 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,41-2,55 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,68-4,82 (m, 1H), 5,08-5,23 (m, 1H), 6,44-6,53 (m, 1H), 6,70-6,84 (m, 3H), 6,88-7,01 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H). MS m/z: 393 (M+1). (±)-frans-?/-(4-Clorofenil)-1-(ciclopropilcarbonil)-?/-etil-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida (82) Se obtuvo (±)-írans-?/-(4-clorofenil)-1 -(ciclopropilcarbonil)-?/-etil-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. La ?/-(4-clorofenil)-1 -(ciclopropilcarbonil)-?/-etil-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida bruta se aisló en forma de una mezcla de isómeros cis y trans. La purificación por HPLC produjo la (±)-írans-?/-(4- clorofenil)-1-(ciclopropilcarbonil)-?/-etil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-4- carboxamida.1H RMN (CDCI3) d: 0,63-0,74 (m, 1H), 0,79-1,00 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,21-1,31 (m, 1H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,43- 2,58 (m, 1H), 3,55-3,86 (m, 3H), 4,97-5,09 (m, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H). MSm/z:397(M+1).
?/-Etil-?/-isopropil-1 -(4-metoxibenzoil)-2 -metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida (81 ) Se obtuvo ?/-etil-?/-isopropil-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-4-carboxamida siguiendo el procedimiento general B, sustituyendo etil-bencil-amina por ?/-etilpropan-2-amina. La purificación por HPLC produjo ?/-etil-?/-isopropíl-1 -(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolína-4-carboxamida en forma de una mezcla de cis y trans. MS m/z: 395 (M+1 ). Ácido re/-(2S,4S)-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico (80) y ácido re/-(2R,4R)-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico (79) Etapa 1. 5-[4-(Clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo. Se disolvió ácido 2,2-dimetil-4-pentanoico (2 g, 15,6 mmol, 1 ,0 equiv.) en metanol anhidro (40 ml). La solución se enfrió a 0°C; y se añadió lentamente una solución 2 M de trimetilsilildíazometano en hexanos (1 1 ml, 21 ,8 mmol, 1 ,4 equiv.) hasta que la mezcla de reacción se volvió de color amarillo claro indicando que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para dar 2,2- dimetil-4-pentanoato de metilo en forma de un aceite incoloro (2 g, 91 %). Se disolvió 2,2-dimetil-4-pentanoato de metilo (1 ,0 g, 7,0 mmol, 1 equiv.) en dimetilformamida anhidra. La solución se purgó con nitrógeno y se añadieron secuencialmente ácido 4-yodobenzoíco (1 ,7 g, 7,0 mmol, 1 equiv.), trietilamina (1 ,1 ml, 7,7 mmol, 1 ,1 equiv.) y acetato de paladio (79 mg, 0,35 mmol, 0,05 equiv.).
Después, la reacción se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dejar un aceite negro que se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido pardo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol: gradiente de 98/2 ? 96/4) para proporcionar ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-met¡l-pent-1-enil)-benzoico en forma de un sólido pardo claro (915 mg, 50%). Se disolvió ácido 4-(4-metoxícarbonil-4-metil-pent-1-enil)-benzoico (900 mg, 3,4 mmol, 1 equiv.) en etanol (13 ml) y después se añadieron trietilamina (568 µl, 4,1 mmol, 1 ,2 equiv.) y paladio sobre carbono (90 mg, Pd al 10%/C). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó para producir un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se retiró y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentil)-benzoico (763 mg, 85%). Se disolvió ácido 4-(4-metoxicarbonil-4-metil-pentil)-benzoico (763 mg, 2,9 mmol, 1 equiv.) en cloruro de metileno (9 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 2 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2,9 ml, 5,8 mmol, 2,0 equiv.) seguido de una cantidad catalítica de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró para dar el cloruro de ácido en forma de un aceite. El 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo se usó sin purificación adicional en posteriores etapas.
Etapa 2. 5-(4-{[4-{[(4-Clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-metilo. Se obtuvo 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}feníl)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-metilo siguiendo el procedimiento general A, sustituyendo cloruro de 4-trifluorometil-benzoílo por 5-[4-(clorocarbonil)fenil]-2,2-dimetilpentanoato de metilo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 0-40%/hexano) produjo 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/-/)-il]carboníl}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-/rans-metilo. MS m/z: 575 (M+1 ). Etapa 3. Ácido (±)-frans-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2- met¡l-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico. A una solución de 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4- dihidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoato de (±)-frans-metilo (500 mg, 0,87 mmol) en 1 :1 de THF/metanol (5,0 ml) se le añadió una solución de hidróxido sódico (69,5 mg, 1 J4 mmol) en agua (1 ,0 ml). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 18-20 horas y se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua (-50 ml), se enfrió a 0°C y la solución se acidificó usando ácido clorhídrico 3 N. El material precipitado resultante se recogió por filtración por succión, se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 25 ml) y se secó para producir ácido 5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)- il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico bruto en forma de una mezcla de cis y trans.
La purificación por HPLC produjo ácido (±)-íraps-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2/- )-il]carbonil}fenil)- 2,2-dímetilpentanoíco (23%). Etapa 4. Ácido re/-(2S,4S)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihídroquinol¡n-1 (2/-/)-il]carbon¡l}fenil)-2,2-d¡metilpentanoico y ácido re/-(2R,4R)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dih¡droquinolin-1 (2H)-il]carboníl}fenil)-2,2-dimetilpentanoico. Se aislaron ácido re/-(2S,4S)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico y ácido re/-(2R,4R)-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)amino]carbonil}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]carbonil}fenil)-2,2-dimetilpentanoico a partir de ácido (±)-frans-5-(4-{[4-{[(4-clorofenil)(etil)am¡no]carbonil}-2-metil-3,4-d¡hidroquinolin-1 (2/-/)-il]carbonil}fen¡l)-2,2-dimetilpentanoico por HPLC quiral preparativa. Datos para un solo enantiómero (idénticos al enantiómero y al racemato), estereoquímica absoluta desconocida: 1H RMN (CD3CI) d: 0,95 (d, 3H), 1 ,12 (t, 3H), 1 ,14 (s, 6H), 1 ,30-1 ,43 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,59 (m, 4H), 1 ,67-1 ,77 (m, 1 H), 2,47-2,63 (m, 2H), 3,58-3,74 (m, 1 H), 3,76-3,92 (m, 2H), 5,01-5,16 (m, 1 H), 6,40-6,50 (m, 1 H), 6,70-6,81 (m, 2H), 6,84-6,94 (m, 1 H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H). MS m/z: 561 (M+1 ). Los compuestos 85-207, que se muestran en la Tabla 1 , pueden prepararse mediante los esquemas indicados en los Esquemas 1 -3 y mediante los procedimientos generales A y B y otros descritos en este documento. Los especialistas en la técnica serán capaces de reconocer, o serán capaces de averiguar, usando únicamente la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en este documento. Ensayos Biológicos Este ensayo de unión a membrana de radioligandos evalúa la capacidad de ciertos compuestos para inhibir la unión de [3H] Prostaglandina D2 (PGD2) al receptor CRTH2 humano clonado expresado de forma estable en células HEK-293 (que expresan el receptor CRTh2 humano y la subunidad a o la proteína G 16 heterotrimérica, que se prepararon por Biosignal Company) usando el Ensayo de Proximidad por Centelleo. Se prepara un tampón de unión que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), MgCI2 5 mM y EDTA 1 mM inmediatamente antes de realizar el ensayo. Se prepara una solución de perla/membrana a dos veces la concentración de ensayo final que comprende membranas (membranas compradas en Biosignal) de las células HEK-293 clonadas para expresar el receptor CRTH2 unido y [3H] PGD2 a dos veces la concentración de ensayo final, y se almacena en hielo antes de añadirse a los pocilios. Se prepara PGD2 fría a 20 veces la concentración de ensayo final y se almacena en hielo antes de añadir a los pocilios que definen la unión no específica (NSB). Para este ensayo se usan placas Corning número 3653. Se preparan concentraciones madre 10 mM de compuestos en DMSO al 100% y se almacenan a temperatura ambiente. Después se construye una curva de concentración-respuesta de 10 puntos para cada compuesto, empezando a 10 µM (concentración de ensayo final). Los compuestos se preparan a 40 veces las concentraciones de ensayo finales con nueve diluciones consiguientes de 3 veces.
Se añaden 0,1 µl de cada concentración de compuesto al pocilio apropiado de la placa 384 y se añaden 2 µl de PGD2 fría a los pocilios que definen la NSB. Después se añaden a cada pocilio 20 µl de [3H] PGD2 y después 20 µl de 2x de solución de perla/membrana. Las placas se dejan incubar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y después se realizan los recuentos en un Packard Topcount usando el protocolo de tritio SPA durante 1 minuto/pocilio. Se determina el porcentaje de inhibición de unión de PGD2 (PGD2 usada al valor de KD o inferior) a la membranas de células HEK-293, el ensayo siempre se realiza por duplicado para n=1 para un total de n=2 y se muestra más adelante. Los compuestos 1 , 3, 6, 7, 9, 12, 13, 17-20, 22, 24-27, 30-32, 34, 36, 37, 40, 42, 45, 47, 48, 51 , 55, 56, 58, 62-65, 67, 70, 72, 75, 77-78, 81 -84 tienen K, <1 µM. Los compuestos 2, 5, 11 , 15, 33, 35, 50, 57, 61 , 76 tienen K, <10 µM. Aunque esta invención se ha demostrado y descrito particularmente haciendo referencia a realizaciones preferidas de la misma, los especialistas en la técnica entenderá que pueden realizarse diversos cambios en la forma y en los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (47)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: (i); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El anillo A es un anillo arilo o heteroarilo, de 5-6 miembros, condensado, opcionalmente sustituido; Y es >C(RX)- o >N-; Xi es -C(=O)-, -SO2-, -CONR-, -C(R)2- o -CO2-, R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un heterociclilo monocíclico o bicíclíco no aromático o un grupo carbociclilo monocíclico o bicíclico no aromático. R2 es un grupo alquilo C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C6 donde el grupo alquilo C1-C3 representado por R2 está opcionalmente sustituido con R5; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con R6, fluoroalquilo C-I-CT, O un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo heterocíclico monocíclico no aromático, un arilo monocíclico o un grupo heteroarilo monocíclico; R4 es -[C(R7)2]m-B; o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos para formar un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático; o Rx y R4 se pueden tomar junto con los átomos de carbono y nitrógeno situados entre ellos para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico, opcíonalmente sustituido; R5 es -OH, -O(grupo alifático C1 ), -COOR' o -N(R')2; R6 es -OH, -O(grupo alifático C ), -N(R')2, -C(O)R', -COOR', C(O)N(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico; cada R7 es independientemente hidrógeno, flúor o alquilo CrC3; cada R, Rx o R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?-C o N(R')2 es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, no aromático, monocíclico; m es cero o uno; y B es -H, -C(R7)3, -C(R7)2-C(R7)3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un arilo monocíclico o bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico o un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean distintos de los compuestos en los que Xi es -COO- y R1 es etilo y el anillo A está sustituido con: a) dos apariciones de OMe, a) dos apariciones de Me, o c) una aparición de CF3.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un arilo monocíclico o bícíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, o un grupo carbocíclico, no aromático, monocíclico o bicíclico.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y es >CRX-.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: n es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R8 es independientemente halo, -OR9, -SR9, -CN, -NO2, -N(R10)2, N(R10)C(O)R9, -N(R10)CO2R9a, -N(R10)C(O)[-=N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -OC(O)R9, OC(O)N(R10)2, -C(O)R9, -CO2R9, -SO2R9a, -S(O)R9a, -SO2N(R10)2, -N(R10)SO2R9a o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C-|.8, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico o un grupo heterocíclico monocíclico no aromático; cada R9 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, cada R9a es independientemente un grupo alifático d.6 opcionalmente sustituido; y cada R10 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C?-6, -CO2R9a, -SO2R9a o -C(O)R9, o N(R10)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; cada R11 es independientemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -NO2, -N(R12R13), -N(R13)C(O)R12, -N(R13)CO2R12a, -N(R13)C(O)N(R12R13), -C(O)N(R12R13), - OC(O)R12, -OC(O)N(R12R13), -C(O)R12, -CO2R12, -SO2R12a, -S(O)R12a, - SO2N(R12R13), -N(R13)SO2R12a, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C?-8, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un grupo no aromático monocíclico; cada R12 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C?_6 opcionalmente sustituido; cada R12a es un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada R13 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C-?-6, - CO2R12a, -SO2R12a, o -C(O)R12, o -N(R12R13) es un heteroarilo monocíclico o un grupo heterocíclico no aromático.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que: B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, o un grupo cícloalquilo monocíclíco, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; y cada R14 es independientemente alquilo C-?-C , haloalquilo CrC4, haloalcoxi C C4, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-T Rb, -V-T-R14a, -V T-R14a o -VrT R14b; V es -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)- o -S(O)2N(R)-; VT es -S(O)2, -C(O)-, -N(R)C(O)- o -N(R)SO2-; T es un alquileno C C4 opcionalmente sustituido; Ti es un alquileno C2-C opcionalmente sustituido; cada R14a se selecciona independientemente entre -OR15a, -SR15a, - C(O)N(R16)2, -C(O)R15, -CO2R15, -SO2R15a, -S(O)R15a, -SO2N(R16)2, un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico, opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclíco no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido; cada R1 b se selecciona independientemente entre halo, -OH, -SH, -CN, - NO2, -N(R16)2, -N(R16)C(O)R15, -N(R16)CO2R15a, -N(R16)C(O)N(R 6)2, -OC(O)R15, - OC(O)N(R16)2 o -N(R16)SO2R15a, cada R15 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?-6; cada R15a es un grupo alifático C?-6; y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático d-e, -CO2R15a, -SO2R15a, o -C(O)R15, o N(R16)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R2 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C6 ; R3 es un grupo alquilo C?-C , y R4 es -(CH2)m-B.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, ¡midazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolílo, bencimidazolilo, benzotíenilo, benzofuranílo, benzomorfolinilo o benzopíperazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R11 ,
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que -C(O)NR3R4 y -R2 están en posición trans entre sí. 1 1. El compuesto de la reivindicación 10, donde el compuesto se presenta por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde s y t son independientemente 0, 1 , 2, 3 ó 4, 12. El compuesto de la reivindicación 11 , donde R8, R11 y R14, cuando están presentes, son independientemente, halo, CO2R12, CONR12R13, alquilo C1-3, haloalquilo d-3, hídroxilo, alcoxí C1-3, haloalcoxi C?-3, -CN, amina, alquilamína C-|.3, dialquilamina C-?-3, hidroxialquilo C?-3 o aminoalquilo C?-3. 13. El compuesto de la reivindicación 5, en el que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico sustituido con T2-V2-T3-M-R? y además está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R11; cada R11 es independientemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -NO2, -N(R12R13), -N(R13)C(O)R12, -N(R13)CO2R12a, -N(R13)C(O)N(R12R13), -C(O)N(R12R13), -
OC(O)R12, -OC(O)N(R12R13), -C(O)R12, -CO2R12, -SO2R12a, -S(O)R12a, - SO2N(R12R13), -N(R13)SO2R12a, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C-i-ß, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un grupo monocíclico no aromático; cada R12 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido; cada R12a es un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido; y cada R13 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6, - CO2R12a, -SO2R12a, o -C(O)R12, o -N(R12R13) es un grupo arilo monocíclico o heterocíclíco no aromático; R? es -C(O)OR18, -C(O)R18, -OC(O)R18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18,
-NR19C(O)OR18a, -S(O)2R18a, -S(O)2COR18, -S(O)2N(R19)2, -NR 9S(O)2R18a, - NR19S(O)2R18a, S(O)2OR18, -S(O)OR18, -S(O)R18a, -SR18, C(O)NR19S(O)2R18a, -CN, -NR19C(O)N(R19)2, -OC(O)N(R19)2, -N(R19)2, - OR18, un grupo heterocíclico, no aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; M está ausente o es un arileno monocíclico opcionalmente sustituido, un carbocicleno monocíclíco no aromático opcionalmente sustituido o un heterocicleno monocíclico aromático opcionalmente sustituido; V2 está ausente, o es -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR19-, - NR19C(O)-, -S(O)2NR19-, -NR19S(O)2-, o -S(O)2-; T2 está ausente, o es un alquíleno CM O de cadena lineal;
T3 es un alquileno C-MO de cadena lineal; con la condición de que T3 sea un alquileno C2-10 de cadena lineal cuando M está ausente y V2 es -O-, -S-, -N(R19)-, - C(O)N(R19)- o -S(O)2N(R19)- y R? es -NR19S(O)2R18a, -NR19S(O)2R18a, - NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -NR19C(O)NR192, -CN, -OH, -SH, -N(R19)2; donde T y T3 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono, y donde
T2 y T3 están opcional e independientemente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro que contiene nitrógeno, opcionalmente N-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquílamina o un hidroxilo; cada R18 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?-6; cada R18a es independientemente un grupo alifático C?-6; y cada R19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C?-6, -CO2R18, -SO2R18, o -C(O)R18, o -NR19 es un grupo heteroarilo monocíclíco o heterocíclico no aromático monocíclico. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que T y M están ausentes. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que: B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; cada R14 es independientemente alquilo C?-C , haloalquilo CrC4, haloalcoxi C C4, R1 a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-T-R14a, -V-T R14b, ? -T-R14a o -T R140;
V es -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)- o -S(O)2N(R)-; VT es -S(O)2, -C(O)-, -N(R)C(O)- o -N(R)SO2-; T es un alquileno CrC opcionalmente sustituido; T* es un alquileno C2-C opcionalmente sustituido; cada R14a se selecciona independientemente entre -OR15a, -SR15a, - C(O)N(R16)2, -CO2R15, -SO2R15a, -S(O)R15a, -SO2N(R16)2, un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático, monocíclico, opcionalmente sustituido; cada R14b se selecciona independientemente entre halo, -OH, -SH, -CN, -NO2, -N(R16)2, -N(R16)C(O)R15, -N(R16)CO2R15a o -N(R16)C(O)N(R16)2, -OC(O)R15, -OC(O)N(R16)2 o -N(R16)SO2R15a; cada R15 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático Ci-ß; cada R15a es un grupo alifático C?-6; y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C?-6, -CO2R15a, -SO2R15a, o -C(O)R15, o N(R16)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que: R2 es alquilo C C2 o cicloalquilo C3-C6 ; R3 es un grupo alquilo CrC , y R4 es -(CH2)m-B.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R1 es un fenilo, piridilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolílo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, indolílo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencimídazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo o benzopiperazinilo, cada uno de ellos sustituido con -V2-T3-R?, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R11.
18. El compuesto de la reivindicación 17, donde el compuesto se presenta por la fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde s es 0, 1 , 2, 3, ó 4.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que -C(O)NR3R4 y -R2 están en posición trans entre sí.
20. El compuesto de la reivindicación 19 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que: V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C-|.6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático, espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente N-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático, espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, - S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21; cada R18 es independientemente H o alquilo CrC3; cada R18a es independientemente alquilo CrC3; cada R19 es H o alquilo o N(R19)2 es un grupo heterocíclíco no aromático que contiene nitrógeno; R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahídropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazínilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; y R -21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de la reivindicación 21 , donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde t es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que: R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, tetrazolilo opcionalmente N-sustituido o imidazolilo opcionalmente N-sustituido; y cada uno de R18 y R19 es independientemente -H, metilo o etilo. 24. El compuesto de la reivindicación 23, en el que R8, R11 y R14, cuando están presentes, son independientemente, halo, CO2R12, CONR12R13, alquilo C1.3, haloalquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi C-?-3, C?-3 haloalcoxí, -CN, amina, alquilamina C1-3, dialquilamina C1-3. 25. El compuesto de la reivindicación 5, en el que:
R1 es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, sustituido con -V3-R22 y donde el grupo arilo o heteroarilo representado por R1 está además opcionalmente sustituido con R11 en uno o más átomos de carbono sustituibles representados; V3 es un enlace covalente, -O-, -C(O)-, -N(R13)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -S(O)2NR13-, -NR13S(O)2-, o -S(O)2-; cada R11 es independientemente halo, -OR12, -SR12, -CN, -NO2, -N(R12R13),
-N(R13)C(O)R12, -N(R13)CO2R12a, -N(R13)C(O)N(R 2R13), -C(O)N(R12R13), - OC(O)R12, -OC(O)N(R12R13), -C(O)R12, -CO2R12, -SO2R12a, -S(O)R12a, - SO2N(R12R13), -N(R 3)SO2R12a, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático d-s, un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, o un grupo monocíclico no aromático; cada R12 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada R12a es un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido; y cada R13 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1.6, - CO2R12a, -SO2R12a, o -C(O)R12, o -N(R12R13) es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; y R22 es un grupo carbocíclico no aromático, monociclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido. 26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que:
B es un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o un grupo cicloalquilo monocíclico, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R14; cada R14 es independientemente alquilo C?-C4, haloalquilo C C , haloalcoxi C C4, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-T-R14a, -V-T^R14', -VrT-R14a o -V1-T1-R14 ; V es -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)- o -S(O)2N(R)-; V< es -S(O)2, -C(O)-, -N(R)C(O)- o -N(R)SO2-; T es un alquileno d-C4 opcionalmente sustituido; Ti es un alquileno C2-C4 opcionalmente sustituido; cada R14a se selecciona independientemente entre -OR15a, -SR15a, - C(O)N(R16)2, -CO2R15, -SO2R15a, -S(O)R15a, -SO2N(R16)2, un grupo arilo o heteroarilo, monocíclico, opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, opcionalmente sustituido; cada R14 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -SH, -CN, - NO2, -N(R16)2, -N(R16)C(O)R15, -N(R16)CO2R1 a, -N(R16)C(O)N(R16)2, -OC(O)R15, - OC(O)N(R16)2 o -N(R16)SO2R15a; cada R15 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C-?-6; cada R15a es un grupo alifático C-?-6; y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático d-e, -CO2R15a, -SO2R15a, o -C(O)R15, o N(R16)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico. 27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que: R2 es alquilo d-C2 o cicloalquilo d-Cß;
R3 es un grupo alquilo CrC4, y R4 es -(CH2)m-B.
28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que R" es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido.
29. El compuesto de la reivindicación 28, donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente acepta del mismo, donde s es 0, 1 , 2, 3, ó 4,
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que -C(O)NR3R4 y -R2 están en posición trans entre sí.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en el que R22 es un ciciohexanilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, ¡midazolidinonilo, dioxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo, S, S-dióxido de isotiazolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido.
32. El compuesto de la reivindicación 31 , en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. El compuesto de la reivindicación 32, en el que V3 está ausente.
34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que R22 es oxazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible con alquilo, haluro, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -OC(O)R23, o -C(O)N(R23)2, y cada uno de ellos opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -C(O)OR23, -C(O)R23, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qC(O)N(R23)2, -(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2; (CH2)qC(CH3)2CON(R23)2; -(CH2)qC(CH3)2CO2R23 o -(CH2)qCH(CH3)CO2R23; q es un número entero de 1-4; y cada R23 es independientemente -H, alquilo, haloalquilo, o hidroxialquilo.
35. El compuesto de la reivindicación 34, en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que t es O, 1 , 2, 3 ó 4.
36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R8, R 1 y R14, cuando están presentes, son independientemente, halo, alquilo C1-3, haloalquilo d-3, hidroxilo, alcoxi C1-3, C1-3 haloalcoxi, -CN, amina, alquilamina C1-3, dialquilamina d.3.
37. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que: R1 es T2-V2-T3-M-R?; R? es -C(O)OR18, -C(O)R18, -OC(O)R18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -S(O)2R18a, -S(O)2COR18, -S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19S(O)2R18a, S(O)2OR18, -S(O)OR18, -S(O)R18a, -SR18, -C(O)NR19S(O)2R18a, -CN, -NR19C(O)N(R19)2, -OC(O)N(R19)2, -N(R19)2, -OR18, un grupo heterocíclico no aromático opcíonalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; M está ausente o es un arileno monocíclico opcionalmente sustituido, un carbocicleno no aromático monocíclíco opcionalmente sustituido o un heterocicleno no aromático monocíclico opcionalmente sustituido; V2 está ausente, o es -O-, -C(O)-, -N(R19)-, -S-, -S(O)-, -C(O)NR19-, - NR 9C(O)-, -S(O)2NR19-, -NR19S(O)2-, o -S(O)2-; T2 está ausente, o es un alquileno C1-10 de cadena lineal, T3 es un alquileno C1-10 de cadena lineal, con la condición de que T3 sea alquileno C2-10 de cadena lineal cuando M está ausente y V2 es -O-, -S-, -N(R19)-, - C(O)N(R19)- o -S(O)2N(R19)- y R? es -NR19S(O)2R18a, -NR19S(O)2R18a, - NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, -NR19C(O)N(R19)2, -CN, -OH, -SH, -N(R19)2; donde T2 y T3 juntos no contienen más de 10 átomos de carbono, y donde T2 y T3 están opcional e independientemente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente N-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina o un hidroxilo; cada R18 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6; cada R18a es independientemente un grupo alifático d-6; y cada R19 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático d-e, -CO2R18, -SO2R18, o -C(O)R18, o -NR19 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclico no aromático monocíclico.
38. El compuesto de la reivindicación 37, en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. El compuesto de la reivindicación 38, donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
40. El compuesto de la reivindicación 39, en el que: V2 es un enlace covalente o -O-; T3 es un alquileno C1-6 de cadena lineal opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles con haluro, alquilo, gem dialquilo, gem dihalo, haloalquilo, espiro cicloalquilo, un grupo heterocíclíco no aromático espiro, que contiene nitrógeno, opcionalmente N-sustituido, un grupo heterocíclico no aromático espiro, que contiene oxígeno, una amina, alquilamina, dialquilamina, o un hidroxilo; R? es -C(O)OR18, -C(O)N(R19)2, -NR19C(O)R18, -NR19C(O)OR18a, - S(O)2N(R19)2, -NR19S(O)2R18a, -NR19C(O)N(R19)2, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido representado por R20 o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R21; cada R18 es independientemente H o alquilo C C3; cada R18 es independientemente alquilo CrC3; cada R19 es H o alquilo C1-C3 o N(R19)2 es un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno; R20 es un piperidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofeno, morfolinílo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, imídazolidinonilo, díoxanilo, dioxolanilo, ditiolanilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido; y R21 es un furanilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidilo, tiazolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido.
41. El compuesto de la reivindicación 40, donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: t es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada R14 es independientemente alquilo d-C4, haloalquilo CrC4, haloalcoxi d-C4, R14a, R14b, -T-R14a, -T-R14b, -V-TrR , -V-T-R14a, -V T-R14a o -Vr^-R14"; V es -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)- o -S(O)2N(R)-; V< es -S(O)2, -C(O)-, -N(R)C(O)- o -N(R)SO2-; T es un alquileno d-C opcionalmente sustituido; Ti es un alquileno C2-C opcionalmente sustituido; cada R14a se selecciona independientemente entre -OR15a, -SR15a, -C(O)N(R16)2, -C(O)R15, -CO2R15, -SO R15a, -S(O)R15a, -SO2N(R16)2, un grupo arilo o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático monocíclico opcionalmente sustituido; cada R14 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -SH, -CN, - NO2, -N(R16)2, -N(R16)C(O)R15, -N(R16)CO2R15a, -N(R16)C(O)N(R16)2, -OC(O)R15, -OC(O)N(R16)2 o -N(R16)SO2R15a, cada R 5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático d-6. cada R15a es un grupo alifático d-6; y cada R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C?-6, -CO2R15a, -SO2R15a, o -C(O)R15, o N(R16)2 es un grupo heteroarilo monocíclico o heterocíclíco no aromático monocíclico.
42. El compuesto de la reivindicación 41 , en el que: R? es -C(O)OR18, -C(O)NR192, tetrazolilo opcionalmente N-sustituído o imidazolilo opcionalmente N-sustituido; y cada uno de R18 y R19 son independientemente -H, metilo o etilo.
43. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto representado por el compuesto de la reivindicación 1.
44. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto representado por el compuesto de la reivindicación 1.
45. El método de la reivindicación 44, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), exacerbaciones de COPD o asma alérgica.
46. El método de la reivindicación 45, en el que la enfermedad, trastorno o síntoma inflamatorio es dermatitis atópica, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD), exacerbaciones de COPD, rinitis alérgica o asma alérgica.
47. Un método para inhibir la actividad CRTH2 en: (a) un sujeto; o (b) una muestra biológica; comprendiendo el método administrar a dicho sujeto, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto representado por la reivindicación 1.
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