MX2007009100A - Prevencion y tratamiento de trastornos tromboembolicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al campo de la coagulacion sanguinea, mas especificamente se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembolico mediante la administracion de un inhibidor directo del factor Xa una vez al dia en forma de dosificacion oral a un paciente necesitado de ello, en el que el inhibidor del factor Xa tiene una semivida de concentracion plasmatica indicativa de un intervalo de administracion bid o tid, por ejemplo, de 10 horas o menos.

Description

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS TROMBOEMBOLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea, más específicamente se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico mediante la administración de un inhibidor directo del factor Xa una vez al día, en forma de dosificación oral, a un paciente que lo necesita, en el que el inhibidor del factor Xa tiene una semivida de concentración plasmática indicativa de un intervalo de administración dos veces al día o tres veces al día (bid o tid), por ejemplo, de 10 horas o menos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo que ayuda a "sellar" defectos en la pared de los vasos sanguíneos de forma rápida y fiable. Así, puede evitarse la pérdida de sangre o mantenerse al mínimo. La homeostasis después de una lesión de los vasos sanguíneos se efectúa principalmente por el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. Numerosos factores de coagulación sanguínea están implicados en este proceso, cada uno de dichos factores convierte tras su activación el respectivo precursor inactivo siguiente en su forma activa. Al final de la cascada viene la conversión de fibrinógeno REF. : 184084 soluble en fibrina insoluble, dando como resultado la formación de un coágulo sanguíneo. En la coagulación sanguínea, se distinguen tradicionalmente las rutas intrínseca y extrínseca, que terminan en una ruta de reacción conjunta. Aquí el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel clave, ya que conecta las dos rutas de coagulación. La serinproteasa activada Xa escinde protrombina en trombina. La trombina resultante, a su vez, escinde fibrinógeno en fibrina, un coagulante fibroso/gelatinoso. Además, la trombina es un potente efector de la agregación de plaquetas, que igualmente contribuye significativamente a la homeostasis. El mantenimiento de la homeostasis normal, el equilibrio entre hemorragia y trombosis, está sujeto a un complejo mecanismo regulador. La activación incontrolada del sistema coagulante o la inhibición defectuosa de los procesos de activación pueden causar la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias, venas) o en cavidades cardiacas. Esto puede conducir a trastornos graves, tales como infarto de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina inestable), reoclusiones y reestenosis vasculares después de angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, trastornos oclusivos arteriales periféricos, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas; a continuación en la presente memoria, estos trastornos se designan también colectivamente como trastornos tromboembólicos. Además, en el caso de coagulopatía de consumo, la hipercoagulabilidad puede dar como resultado, sistémicamente, coagulación intravascular diseminada. Estos trastornos tromboembólicos son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados. Las estimaciones sitúan la incidencia anual de TEV en más de 1 caso por cada 1.000 personas [White, R.H., "The epidemiology of venous thromboembolism" , Circulation 107 (supl. 1), 14-18 (2003)]. Aproximadamente 1,3-4,1 personas de cada 1.000 experimentan una primera apoplejía [Feigin, V.L., Lawes, C.M., Bennett, D.A., Anderson, C.S., Lancet Neurol. 2, 43-53 (2003)], y aproximadamente 5 de cada 1.000 personas un infarto de miocardio anualmente [Fang, J. , Alderman, M.H., Am. J. Med. 113, 208-214 (2002) ] . Los anticoagulantes, concretamente sustancias para inhibir o prevenir la coagulación sanguínea, que son conocidos de la técnica anterior tienen diversas desventajas, que son a menudo graves. Como consecuencia, en la práctica un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficaz de trastornos tromboembólicos es muy difícil e insatisfactorio.

En la terapia y profilaxis de trastornos tromboembólicos, se hace uso en primer lugar de heparina, que se administra por vía parenteral (intravenosa o subcutánea) .

Debido a las propiedades farmacocinéticas más favorables, actualmente se prefiere cada vez más heparina de bajo peso molecular. Puesto que la heparina inhibe una pluralidad de factores de la cascada de coagulación sanguínea al mismo tiempo, la acción es no selectiva. Además, existe un alto riesgo de hemorragia. Una segunda clase de anticoagulantes son los antagonistas de vitamina K. Estos incluyen, por ejemplo, 1,3-indanodionas , y especialmente compuestos tales como warfarina, fenprocumón, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben la síntesis de diversos productos de ciertos factores de coagulación dependientes de vitamina K en el hígado de manera no selectiva. Sin embargo, debido al mecanismo de acción, el inicio de la acción es muy lento (latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas) . Es posible administrar los compuestos por vía oral, sin embargo, debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico, son necesarios un ajuste y control individuales del paciente que consumen tiempo. Últimamente, se ha descrito un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y la profilaxis de trastornos tromboembólicos. Este nuevo enfoque terapéutico se dirige a inhibir el factor Xa [véanse los documentos WO-A-99/37304 ; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" , Drugs Fut. 2002, 21, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning", Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ríes, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy", Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77] . Se ha mostrado que, en modelos animales, diversos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son eficaces como inhibidores del factor Xa. En general, la administración oral es la vía de administración preferible de un fármaco, y es deseable un régimen de dosificación menos frecuente. En particular, se prefiere una administración oral una vez al día debido a la conveniencia favorable para el paciente y por razones de cumplimento. Sin embargo, este objetivo es a veces difícil de conseguir dependiendo del comportamiento específico y de las propiedades de la sustancia fármaco, especialmente su semivida de concentración plasmática. "Semivida" es el tiempo que lleva a la concentración plasmática o a la cantidad de fármaco en el cuerpo a reducirse en un 50% (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7a edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p. 27) . Cuando la sustancia fármaco se administra a no más de una cantidad terapéuticamente eficaz, que se prefiere habitualmente para minimizar la exposición del paciente a esa sustancia fármaco para evitar efectos secundarios potenciales, el fármaco debe administrarse aproximadamente cada semivida (véase, por ejemplo: Malcol Rowland, Thomas N. Tozer en "Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications", 3a edición, Lea and Febiger, Filadelfia, 1995, pág.83) . En el caso de administración de múltiples dosis, la concentración plasmática diana (aproximadamente estado estacionario) puede alcanzarse después de 3 a 5 semividas (Donald J. Birkett en "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Education: 2000; p. 20). En estado estacionario, las concentraciones de fármacos que aumentan y disminuyen durante cada intervalo interdosis se repiten idénticamente en cada intervalo interdosis (Goodman y Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7a edición, Macmillan Publishing Company, Nueva York, 1985, p. 28) . Sorprendentemente, se ha encontrado recientemente en pacientes con medicación frecuente que la administración oral una vez al día de un inhibidor directo del factor Xa con un tiempo de semivida de concentración plasmática de 10 horas o menos mostraba eficacia comparado con terapia estándar, y al mismo tiempo era tan eficaz como después de administración dos veces al día (bid) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico que comprende administrar un inhibidor directo del factor Xa no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos en una forma de dosificación oral a un paciente necesitado de ello, en el que dicho inhibidor tiene una semivida de concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una forma de dosificación oral de un inhibidor directo del factor Xa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que dicho inhibidor tiene una semivida de concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una realización preferida, la presente invención se refiere a 5-cloro-?/- ( { (5S) -2-oxo-3 - [4- (3 -oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida (I), un inhibidor directo de bajo peso molecular administrable por vía oral del factor de coagulación sanguínea Xa (véase WO-A 01/47919, cuya descripción se incluye en la presente memoria a modo de referencia) como ingrediente activo.

El compuesto (I) es un inhibidor directo del factor Xa competitivo dirigido a sitio activo [E. Perzborn, J. Strassburger, A. Wilmen, J. Pohlmann, S. Roehrig, K.-H. Schlemmer, A. Straub, J. Thromb . Haemos t^ 2005, DOI : 10.1111/j .1538-7836.2005.01166.x] . (I) actúa directamente sobre el factor Xa, lo que significa independientemente de un cofactor (tal como la antitrombina III, el cofactor de heparinas) . El efecto antitrombótico se atribuye a la inhibición del factor Xa. Además, (I) se une al sitio activo del factor Xa en las cavidades SI y S4 [S. Roehrig et al . , "228th ACS National Meeting", Filadelfia, 22-26 de agosto de 2004, MEDI-156] . Para (I) se ha demostrado una semivida de concentración plasmática de 4-6 horas en estado estacionario en seres humanos en un estudio de escalado de múltiples dosis (D. Kubitza et al . , "Múltiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood 2003, 102: resumen 3004). En un estudio clínico en pacientes sometidos a sustitución total de cadera (STC), la eficacia de (I) se mide por la aparición de trombosis de venas profundas (TVP) después de cirugía de STC. Según la "Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy" (C est 2001, 119: 132S-175S) , la tasa de TVP (prevalencia) después de cirugía de STC es la siguiente: *HBPM= heparina de bajo peso molecular Después de 7 a 9 días de administración una vez al día de 30 mg de (I) a 73 pacientes sometidos a cirugía de STC, se ha observado una tasa de TVP de 12,3% (el comparador HBPM fue de 16,8%) . La administración de (I) fue también segura y bien tolerada . La dosis una vez al día de (I) se comparó también con diferentes dosis de (I) que se han administrado dos veces al día (bid) . Comparando las dosis diarias totales administradas, podría demostrarse también que, después de una administración una vez al día, la eficacia por un lado y la hemorragia grave, un efecto secundario esperado por otro lado, coinciden bien con los efectos esperados después de la administración dos veces al día (para una discusión de los detalles adicionales véase la parte experimental) . La presente invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica envasada que comprende un envase que contiene un comprimido de liberación rápida que comprende 5-cloro-W- ( { (5S) -2 -oxo- 3- [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida, conteniendo dicho envase adicionalmente instrucciones para el uso de dicho comprimido de liberación rápida para tratar un trastorno tromboembólico. En una realización preferida, dicha composición farmacéutica envasada comprende un envase que contiene un comprimido de liberación rápida que comprende 5 -cloro-N-( { (5S) -2 -oxo-3- [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida, conteniendo dicho envase adicionalmente instrucciones para administrar dicho comprimido de liberación rápida a una frecuencia de una vez al día. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a uno de los siguientes compuestos: • AX-1826 [S. Takehana et al . , Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (supl. 1), 213P; T. Kayahara et a l . , Japanese Journal of Pharma cology 2000, 82 (supl. 1) , 213P] . • HMR-2906 ["XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis" , Washington D.C., EE.UU., 14-21 de agosto de 1999; "Generating greater valué from our products and pipeline" , Aventis SA Company Presentation, 5 de febrero de 2004] . Otamixabán (FXV-673, RPR-130673) [V. Chu et al., Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1671-1674] BIBT-986 (profármaco: BIBT-1011) [American Chemical Society- 226th National Meeting, New York City, NY, EE.UU, 2003] DPC-602 [J.R. Pruitt et al., J. Med. Chem^ 2003, 46, 5298-5313] DX-9065a [T. Nagahara et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1200-1207] • DU-176b [Y. Morishima et al., Blood 2004, 104, 11, ASH 2004 (resumen 1862); T. Fukuda et al., Blood 2004, 104, 11, ASH 2004 (resumen 1852); T. Furugohri et al., Blood 2004, 104, 11, ASH 2004 (resumen 1851)]. • 813893 [Proteinase Inhibitor Design- Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (part I) , London] . • KFA-1982 (profármaco de KFA-1829) [T. Koizumi et al., Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003, 1 supl. 1, P2022] . • M-55532 [H. Nishida et al., "228th ACS National Meeting", Filadelfia, 22-26 de agosto de 2004, MEDI-251; H. Nishida et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 406-412, idem 459-462] • M-55555 [H. Nishida et al., "16th Int Symp Med Chem", Bolonia, 18-22 de septiembre de 2000, resumen PA-125] • M-55551 [H. Nishida et al., Chem. Pharm. Bull^ 2002, 50, 1187-1194] • M-55190 [H. Nishida et al., "16th Int Symp Med Chem", Bolonia, 18-22 de septiembre de 2000, resumen PA-125] • M-55113 [H. Nishida et al., Chem. Pharm. Bull^ 2001, 49, 1237-1244] LY517717 [S. Young, "Medicinal Chemistry - 12th RSC-SCI Symposium", 7-10 de septiembre de 2003, Cambridge, RU, M. Wiley et al . , "228th ACS National Meeting", Filadelfia, 22-26 de agosto de 2004, MEDI-252 y 254] • YM-150 [Research and development pipeline. Yamanouchi Pharmaceutical Co . Ltd., Company World Wide Web site, 11 de febrero de 2004] . En otra realización preferida, la presente invención se refiere a inhibidores directos del factor Xa dirigidos al sitio activo que se unen al sitio activo del factor Xa en las cavidades SI y S4 como hace (I) . Dicho modo de unión se reseña también para compuestos citados en las siguientes referencias, cuya descripción, preferiblemente los compuestos dados a conocer en los mismos, se incluye en la presente memoria a modo de referencia: • M. Nazare et al . , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4191-4201; idem 2801-2805; Y.-M. Choi-Sledeski et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 681-690; • M. Adler et al., Biochemistry 2002, 41, 15514-15523; Y.L. Chou et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 507-511; • M.L. Quan et al., J. Med. Chem. 2004, online ASAP jm0497949; DPC602: J.R. Pruitt et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 5298-5313; DPC 423: D.J.P. Pinto et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 566-578; • N. Haginoya, J. Med. Chem. 2004, 47, 5167-5182; • S. Young, "Medicinal Chemistry - 12th RSC-SCI Symposium", 7-10 de septiembre de 2003, Cambridge, RU; M. Wiley et al., "228th ACS National Meeting", Filadelfia, 22-26 de agosto de 2004, MEDI-252 y 254; • W.W.K.R. Mederski et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3763-3769; • P. Zhang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 983- 987, idem 989-993; • H. Nishida et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 406-412, idem 459-462; • J.A. Willardsen et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4089- 4099. Con los fines de la presente invención como se dan a conocer y se describen en la presente memoria, los siguientes términos y abreviaturas se definen de la siguiente manera. El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos tromboembólicos. El término "inhibidor directo del factor Xa" significa un inhibidor que actúa directamente sobre el factor Xa independientemente de un cofactor (tal como antitrombina III, el cofactor de heparinas) . El efecto antitrombótico se atribuye en la presente memoria a la inhibición del factor Xa. El término "trastornos tromboembólicos" incluye en particular trastornos como el espectro de síndromes coronarios agudos, como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) (también conocido como IM con onda Q) , infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) (también conocido como IM sin onda Q) y angina inestable (AI), así como angina de pecho estable, reoclusiones y reestenosis vasculares después de angioplastia o bypass aortocoronario, trastornos de oclusión arterial periférica, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas, trombosis renal, ataques isquémicos transitorios y apoplejía, inhibición del crecimiento tumoral y del desarrollo de metástasis, tratamiento de coagulación intravascular diseminada (CID) y el denominado "síndrome de la clase turista" , especialmente en pacientes con riesgo de trombosis venosa, enfermedades ateroscleróticas, enfermedades inflamatorias, como enfermedades reumáticas del sistema musculoesquelético, enfermedad de Alzheimer, inhibición de la degeneración macular de la vejez, retinopatía diabética, nefropatía diabética y otras enfermedades microvasculares. Se incluyen también trastornos derivados de tromboembolia cardiogénica, por ejemplo enfermedades isquémicas cerebrales, apoplejía, embolia sistémica y ataques isquémicos, especialmente en pacientes con arritmia aguda, intermitente o persistente del corazón, tal como fibrilación auricular o cardioversión adjunta, o en pacientes con enfermedad cardiaca valvular o válvulas cardiacas artificiales . Además, se incluyen también trastornos derivados de complicaciones tromboembólicas que pueden surgir en pacientes con anemia hemolítica microangiopática, circulación extracorpórea tal como hemodiálisis o válvulas cardiacas protésicas, así como de complicación tromboembólica, por ejemplo tromboembolia venosa, en pacientes de tumor, en particular en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas, quimioterapia o radioterapia. Se prefiere el tratamiento del espectro de síndromes coronarios agudos como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) , infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable, reoclusiones después de angioplastia o bypass aortocoronario, trastornos de oclusión arterial periférica, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas, ataques isquémicos transitorios y apoplejía. Se prefiere particularmente el tratamiento del espectro de síndromes coronarios agudos como infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) , infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable, reoclusiones después de angioplastia o bypass aortocoronario, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas y apoplejía. El término "formas de dosificación orales" se utiliza en un sentido general para referirse a productos farmacéuticos administrados por vía oral. Se reconoce por los expertos en la técnica que las formas de dosificación oral incluyen formas tales como formulaciones líquidas, granulos, cápsulas de gelatina, cápsulas de gelatina dura o saquitos rellenos con granulos, y comprimidos que liberan el compuesto activo rápidamente o de manera modificada. Se prefieren los comprimidos, en particular comprimidos que liberan rápidamente el compuesto activo. En el contexto de la presente invención, los comprimidos de liberación rápida son en particular aquellos que, según el procedimiento de liberación USP que utiliza un aparato 2 (paletas) , tienen un valor de O- (30 minutos) del 75%. Se prefieren muy particularmente comprimidos de liberación rápida que contienen 5 -cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4 -(3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2- tiofenocarboxamida como ingrediente activo. La preparación de dichos comprimidos se describe, por ejemplo, en el documento PCT/04/01289, cuya descripción se incluye en la presente memoria a modo de referencia. La cantidad de ingrediente activo en la formulación dependerá de la gravedad de la afección y del paciente que se está tratando, así como del compuesto empleado. En el caso de (I) como ingrediente activo, puede administrarse una dosis de 1 a 100 mg, preferiblemente 2 a 50 mg, de modo particularmente preferido 5 a 30 mg. El término "una vez al día" es bien conocido por los expertos en la técnica y significa la administración del fármaco una vez al día, e incluye la administración de una forma de dosificación así como la administración de dos o más formas de dosificación simultánea o consecutivamente en un periodo de tiempo corto. En una realización preferida, se administra una forma de dosificación oral una vez al día. La invención se ilustra, pero en modo alguno se limita, mediante el siguiente ejemplo: Parte experimental (ensayo clínico) Ejemplo 1 Este era un estudio de determinación de la dosis para el inhibidor directo del factor Xa (I) . El objetivo del estudio era la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de (I) a diferentes dosis orales dos veces al día y todos los días (bid y od) comparado con enoxaparina 40 mg administrada por vía subcutánea en la prevención de tromboembolia venosa.

Se inscribieron en este estudio 642 pacientes y la duración del tratamiento fue de 7 a 9 días. Los criterios principales de inclusión en el estudio fueron: hombres de =18 años de edad y mujeres postmenopáusicas sometidas a sustitución de cadera total primaria electiva. Este era un ensayo prospectivo, aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado por un comparador activo, multicéntrico y multinacional diseñado como un estudio de escalado de dosis de prueba de principio en pacientes sometidos a sustitución de cadera total primaria electiva. Los pacientes iban a recibir consecutivamente en cada etapa dosis de (I) o del fármaco comparador activo, enoxaparina : • un grupo recibe 2 , 5 mg de (I) bid, • uno recibe 5 mg de (I) bid, • uno recibe 10 mg de (I) bid, • uno recibe 20 mg de (I) bid, • uno recibe 30 mg de (I) bid, • y uno recibe 30 mg de (I) od.

Se administró por vía oral (I) en forma de comprimidos de liberación rápida. Los criterios para evaluación fueron: a) El punto final de eficacia primaria fue un punto final compuesto de: cualquier trombosis de venas profundas (TVP) (proximal y/o distal) , embolia pulmonar no fatal (EP) , muerte por cualquier causa. El punto final primario se evaluó 5-9 días después de la cirugía. El análisis del punto final de eficacia primaria se basó solamente en las evaluaciones realizadas por el comité central de asignación, que desconocía la asignación del tratamiento . b) El punto final de seguridad principal fue la incidencia de eventos hemorrágicos graves observada después de la primera toma del fármaco de estudio y no más tarde de 2 días después de la última toma del fármaco de estudio. Las hemorragias graves observadas después de este periodo se evaluaron separadamente . El análisis del punto final de seguridad primario se basó solamente en la clasificación realizada por el comité de seguridad y el comité de hemorragia, desconociendo ambos la asignación del tratamiento.

Resultados : El análisis de los datos demográficos puede resumirse de la siguiente manera: Para sujetos en el "análisis válido para seguridad" la edad varío en el intervalo de 30-92 años, peso de 45-150 kg, altura de 145-195 cm e IMC de 17,3-52,7 kg/m2. Para sujetos en el análisis "válido para PP (por protocolo)" la edad varió en el intervalo de 30-92 años, peso de 45-150 kg, altura de 146-195 cm e IMC de 17,3-37,7 kg/m2. a) Resultados de eficacia Un tratamiento de 7-9 días con (I) utilizando un intervalo amplio de dosis de 12 veces [2,5 a 30 mg bid correspondiente a dosis diarias totales de 5 a 60 mg de (I)] previno la tromboembolia venosa (TEV) en sujetos adultos sometidos a sustitución de cadera electiva comparado con enoxaparina, confirmando así la prueba de principio de (I) en esta indicación. La reducción de las tasas de incidencia de TEV (punto final compuesto primario que comprende TVP, EP y muerte) por (I) era dependiente de la dosis en el intervalo de 2,5 a 20 mg bid, reduciéndose las tasas de incidencia desde 22,2% a 10,2%, comparado con 16,8% en el grupo de enoxaparina. La tasa de incidencia en el grupo de dosis od de 30 mg fue de 15,1% (Tabla 1-1) . Basándose en las dosis diarias totales, la dosis una vez al día de 30 mg se ajusta bien a la dependencia de la dosis observada en el intervalo de 2,5 a 20 mg bid, que corresponde a dosis diarias totales de 5 a 40 mg. Tabla 1-1: Tasa de incidencia del punto final de eficacia primaria y sus componentes individuales (población PP) Dosis Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) (I) 5 mg bid 10 mg bid 30 mg od 2,5 mg (N= 63) (N= 55) (N= 73) bid (N= 63) Eficacia primaria, 14 15 11 11 (15,1%) punto final (22,2%) (23,8%) (20, 0%) compuesto [n(%)_ Dosis (I) Dosis (I) Enoxaparin 20 mg bid 30 mg bid a (N= 59) (N= 46) 40 mg od (N= 107) Eficacia primaria, punto 6 (10,2%) 8 (17,4%) 18 (16,8%) final compuesto [n (%)] Sumario : Los datos anteriores demuestran claramente la eficacia de la administración od de ( I) , es decir , menor aparición de eventos del punto f inal compuesto , concretamente menos casos de TVP , EP o muerte comparado con afecciones no tratadas, y en el intervalo de terapia estándar. Además, sorprendentemente la administración od está perfectamente en consonancia con la administración bid. b) Resultados de seguridad: El número de eventos hemorrágicos graves postoperatorios aumentó al aumentar las dosis de (I) , indicando una respuesta a la dosis monótona (tabla 1-2) . Sin embargo, es importante observar que no hubo hemorragias fatales ni hemorragias en órganos críticos, ni hemorragias clínicamente significativas que no pudieran tratarse. La mayoría de las hemorragias consideradas como graves estaban relacionadas con el sitio quirúrgico y no se reseñaron complicaciones de curación de heridas en estos sujetos. Basándose en las dosis diarias totales, la dosis una vez al día de 30 mg se ajusta muy bien a la dependencia de la dosis observada en el intervalo de 2,5 a 30 mg bid, que corresponde a dosis diarias totales de 5 a 60 mg. Tabla 1-2: Tasas de incidencia de eventos hemorrágicos postoperatorios (población de seguridad) Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) Dosis (I) 2 , 5 mg bid 5 mg bid 10 mg bid 30 mg od (N= 76) (N= 80) (N= 68) (N= 88) Cualquier evento 0 (0,0%) 2 (2,5%) 2 (2,9%) 4 (4,5%) hemorrágico grave [n (%) ] Dosis (I) Dosis (I) Enoxa- 20 mg bid 30 mg bid parina (N= 77) (N= 74) 40 mg od (N= 162) Cualquier evento hemorrágico 5 (6,5%) 8 (10,8%) 0 (0, 0%) * grave [n (%) ] *para HBPM en estudios similares, se han observado tasas de hemorragia grave de 1,5-5,3% ("Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy", Chest 2001; 119: 132S-175S) . Sumario: Los datos anteriores demuestran claramente la seguridad de la administración od de (I) . La aparición de cualquier evento hemorrágico grave es baja, aproximadamente en el intervalo de la terapia estándar, y de nuevo perfectamente en consonancia con los resultados de la administración bid. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1 . Un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico caracterizado porque comprende administrar un inhibidor directo del factor Xa no más de una vez al día durante al menos cinco días consecutivos en una forma de dosificación oral a un paciente necesitado de ello, en el que el inhibidor tiene una semivida de concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano.
2. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se administra una forma de dosificación.
3. 3 . El uso de una forma de dosificación oral de un inhibidor directo del factor Xa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico administrado una vez al día durante al menos cinco días consecutivos, en el que el inhibidor tiene una semivida de concentración plasmática de 10 horas o menos cuando se administra por vía oral a un paciente humano.
4. 4 . El procedimiento o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque el trastorno tromboembólico es infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI ) , infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI ) , angina inestable , reoclusión después de angioplastia o bypass aortocoronario , embolias pulmonares , trombosis de venas profundas o apoplejía.
5. 5. El procedimiento o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la forma de dosificación oral es un comprimido de liberación rápida.
6. 6. El procedimiento o uso de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el inhibidor directo del factor Xa es 5 - cloro- N- ( { (5S) -2-oxo-3 - [4- (3-oxo-4 -morfolinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin- 5-il}metil) -2-tiofenocarboxamida.
7. 7. Una composición farmacéutica envasada caracterizada porque comprende un envase que contiene un comprimido de liberación rápida que comprende 5-cloro-?- ( { (5S) -2-oxo-3 - [4 -(3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -1,3 -oxazolidin-5-il }metil) -2-tiofenocarboxamida, conteniendo dicho envase adicionalmente instrucciones para uso de dicho comprimido de liberación rápida para tratar un trastorno tromboembólico.
8. 8. La composición farmacéutica envasada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende un envase que contiene un comprimido de liberación rápida que comprende 5-cloro- N- ( { ( 5S) -2 -oxo- 3- [4- ( 3 -oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il }metil) -2-tiofenocarboxamida, conteniendo el envase adicionalmente instrucciones para administrar el comprimido de liberación rápida a una frecuencia de una vez al día.