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MX2007008918A - Derivados de fenil-metanona y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1. - Google Patents

Derivados de fenil-metanona y su uso como inhibidores del transportador de glicina 1.

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Publication number
MX2007008918A
MX2007008918A MX2007008918A MX2007008918A MX2007008918A MX 2007008918 A MX2007008918 A MX 2007008918A MX 2007008918 A MX2007008918 A MX 2007008918A MX 2007008918 A MX2007008918 A MX 2007008918A MX 2007008918 A MX2007008918 A MX 2007008918A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
halogen
lower alkyl
formula
methanesulfonyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2007008918A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Roger David Norcross
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007008918A publication Critical patent/MX2007008918A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general IA o IB (ver formulas) Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el inhibidor del transportador de glicina.

Description

DERIVADOS DE FENIL-METANONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general IA o IB en las que R1 es arilo, una amina cíclica o es OR11, SR11 o N(R12)2; R11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-cicloalquil?; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alquilo inferior; RJ es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/Ré con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0; REF. 184055 X es N o C-R' ; X ,2¿ es N o C-R' ' ; R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxL opcionalmente sustituido por ha logeno; R' ' es hidrogeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, bencdoxi opcionalmente sust tuido por halógeno o S(0)2_amma cíclica; o R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -O- (CH2) ?,2~0- o -O-(CH- ?/3- o - (CH?) M-O-, o n es el número 1 ó 2; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los SLgu Lentes grupos de compuestos guardan relación con los compuestos de la fórmula I: en las que R1 es arilo , una amina cíclica es OR 11 SR 11 N(R1 )2; R >?? es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n~c?cloalqu?lo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alqu?lo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0; R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R' ' es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(0)2_amina cíclica; o R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -0- (CH2) ?,2-0- o -0-(CH2)2,3- o -(CH2)2,3-0-, o n es el número 1 ó 2; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización de los mismos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) . La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Le is, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp . Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S, y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000) . Esta estrategia f rmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br . J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol . Psychiatry 4_5, 668-679, 1999 y referencias que mencionan) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999). La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria ( iley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999). Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos , sino también de mejora cognitiva. Se conoce que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estrictina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transporta-dores neurotransmisores , cuando se eliminan los neurotransmi- sores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002). Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo finos procesos gliales. Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del -50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (la, Ib, le y Id) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estrictina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol . 1_8, 13-20, 2001) . Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol . , 89 (2) , 691-703, 2003) . Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Ar er, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos psicóticos del ánimo, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos del estado de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol . 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L. , J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001). Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas para el uso de los com- puestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono . El término "alquilo sustituido por halógeno" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, ya definido antes para "alquilo" y en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo CF3 , CHF2 , CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2C1 , CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3 , C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F) CH2F. Son preferidos el CH2CF3 y el CF3. El término "alcoxi inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono ya definido antes y el grupo está unido a través de un átomo de oxígeno. El término "amina cíclica" indica un grupo cíclico no aromático de 5 - 7 eslabones, que contiene por lo menos un átomo de N y además del átomo de N puede contener otro heteroátomo más, elegido entre N, 0 y S, por ejemplo pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4 -ilo, tio-morfolin-4-ilo, 1-oxo- tiomorfolin-4-ilo o 1 , 1-dioxo-tiomorfo-lin-4-ilo . El término "arilo" indica un grupo hidrocarburo monovalente aromático cíclico, que consta de uno o varios anillos, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo el fenilo o el naftilo. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R1 es OR11 y R2 es S02CH3. Los compuestos más preferidos de la fórmula I son los de la fórmula IA-4. Son compuestos especialmente preferidos de este grupos, en los que por lo menos uno de R3 , R' ' , R4 y R' es halógeno, por ejemplo: (6 -cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [5-metansulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-1 -metil -etoxi) -fenil] -metanona, (6 -cloro- 3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi - 5 -metansulfonil - fenil ) -metanona , (7 -cloro- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi - 5 -metansulfonil - fenil ) -metanon , (7, 8 -dicloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona o (8 -cloro- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi- 5 -metansulfonil -fenil) -metanona . Son también preferidos los compuestos de este grupo, en los que por lo menos uno de R3 , R' ' , R4 y R' es alquilo sustituido por halógeno, por ejemplo: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona, ( 5-metansulfonil-2-morfolin-4 -il-fenil) - (6-trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona, [5-metansulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-1 -metil -etoxi) -fenil] - ( 6- trifluorometil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona o (4 -metansulfonil-bifenil-2-il) - (6-trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona . Otros compuestos preferidos de este grupo, en los que por lo menos uno de R3, R' ' , R4 y R' es CN, son por ejemplo : 2- (2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoil) -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo . Otros compuestos preferidos de este grupo, en los que por lo menos uno de R3, R' ' , R4 y R' es alcoxi inferior, son por ejemplo: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) - (6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona. Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula IA-4 es el formado por aquellos, en los que R1 es S-alquilo inferior, por ejemplo: (6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropilsulfañil-5-metansulfonil-fenil) -metanona .
Son también preferidos los compuestos, en los que uno R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -0-CH2-0- o por ejemplo los compuestos siguientes: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) - (11-metil-l,2,4,ll-tetrahidro-pirido[4,3-a] carbazol-3-il) -metanona o ( (4, 9-dimetil-7, 8-dihidro-5H- [ 1 , 3]dioxolo[4, 5- g] isoquinolin-6-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona . Un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula IA-3, por ejemplo: ( 4-metansulfonil-bi enil-2-il) - (2-trifluorometil-7,8-dihidro-5H-[l,6]naftiridin-6-il) -metanona . Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica, por ejemplo, por los procesos que se describen a continuación, el proceso consiste en : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA o IIB con un compuesto de la fórmula III en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU (tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula RnOH opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu (I) I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1 en la que X es halógeno, los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula NH(R12)2 o con una amina cíclica opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu (I) I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para obtener compuesto de la fórmula IA10 o IB10 en las que X es halógeno, R > 12 tiene el significado definido antes o los dos R12 junto con el átomo de N pueden formar una amina cíclica y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula RnX en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas para obtener un compuesto de la fórmula IAl o IB1 en la que X es halógeno, mesilato o triflato y R 11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o (CH2) n-cicloalquilo; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula RuOH en las condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos antes. Los compuestos de la fórmula IIA o IIB son productos comerciales o bien compuestos, cuya obtención se describe en la bibliografía química o que pueden obtener con arreglo a métodos ya conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse del modo siguiente: en la que X = halógeno Por ejemplo, los compuestos de la fórmula Illa, en la que R11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2) n-cicloalquilo, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un alcohol de la fórmula R OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre, por ejemplo el Cu (I) Br, y una base, por ejemplo la trietilamina (esquema de reacción 1) , a temperatura elevada . Esquema de reacción 2 Como alternativa, los compuestos de la fórmula Illa, en la que R11' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2)n-cicloalquilo, pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto hidroxi de la fórmula VII con un alcohol de la fórmula RuOH, en las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina o la difenil-2-piridilfosfina, y un azadicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azadicarboxilato de dietilo o el azodicarboxilato de di-terc-butilo, para obtener compuestos intermedios de la fórmula VIII, y después hidrolizándolos en presencia de una base acuosa, por ejemplo el hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio (esquema de reacción 2) . Esquema de reacción 3 en la que X = halógeno Los compuestos de la fórmula I l lb , en la que R11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2) n-cicloalquílo, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un tiol de la fórmula R SH, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o el carbonato sódico (esquema de reacción 3), a temperatura elevada. Esquema de reacción 4 en la que X = halógeno Los compuestos de la fórmula lile, en la que R1 es una amina cíclica o NH(R12)2, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con una amina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o carbonato sódico (esquema de reacción 4), a temperatura elevada. Los materiales de inicio sustituidos por halógeno o sustituidos por hidroxi de la fórmula VI son productos comerciales o que ya son conocidos por la bibliografía química o que pueden obtenerse aplicando un gran número de métodos ya conocidos en la técnica. Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y la purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en esta solicitud puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento se encontrarán con referencia a las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, también es viable obviamente el uso de otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por CLAR quiral . Sales de compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en el caso en el que el grupo R1 contenga un grupo básico, por ejemplo un grupo amina alifática o aromática. En tal caso, los compuestos de la fórmula I podrán convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares y el ácido se añade en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución con un disolvente menos polar. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondiente por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1) . Los compuestos se investigan con arreglo a los métodos que se describen a continuación. Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies) , suero fetal bovino (FBS) al 5 %, (Gibco Life technologies) , penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life technologies) , glutamina 1 mM (Gibco Life technologies) . Amortiguador de absorción (UB) : NaCl 150 mM, Hepes- Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 M, KC1 2,5 mM, MgS04 2,5 mM, (+)-D-glucosa 10 mM. Células Flp-in™-CHO (Invitrogen n° de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyTlb. Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-in™-CHO) , transfectadas con cDNA de mGlyT-lb, con una densidad de 40,000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con amortiguador de absorción (UB) . A continuación se incuban las células a 22°C durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50 % (por ejemplo CI50, la concentración de competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina) . Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina- [3H] 60 nM (11-16 Ci/mmol) y glicina no radiactiva 25 µM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se usan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
Los compuestos preferidos tienen un valor de CI50 (µM) del GlyT-1 comprendido entre 0.040 y 0,500, tal como se indica en la tabla siguiente.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguador, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes. Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 0.01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda] 1. Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. Formulación de cápsulas: 1. Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos. 3. Se envasa en cápsulas adecuadas. Parte experimental Todos los materiales de inicio son productos comerciales, o descritos en la bibliografía técnica (se indican los números de CA-Abstracts) o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica. Se emplean las abrevia-turas siguientes.
TBTU = tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio DIPEA = etil-diisopropil-amina Oxone® = peroximonsulfato potásico 2KHSO5 ° KHSO4 • K2S04 Ejemplo 1.1 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (2-trifluorornetil-7, 8-dihidro-5H-pirido [4,3-d] pirimidin-6-il) -metanona Se trata una solución de 0.23 mmoles de 2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidina (CA [74737-17-7]; O2004069162 ) , 0.23 mmoles de ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1) y 1,1 mmoles de DIPEA en 5 mi de acetonitrilo con 0.25 mmoles de TBTU. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una hora, se concentra y se hidroliza con 5 mi de agua. Por extracción con acetato de etilo se obtiene un producto en bruto, que se purifica por cromatografía (Si02; acetato de etilo) , obteniéndose, después de la trituración en éter de dietilo, el compuesto del título en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 83%.
EM (m/e) : 444.4 (M+H+) . Ejemplo 1.2 Preparación de la [5-metansulfonil-2- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-trifluorometil-7 , 8-dihidro-5H-pirido [4 , 3-d] pirimidin-6-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluorometil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d] pirimidina (CA [74737-17-7]; WO2004069162) y del ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e): 498.4 (M+H+) . Ejemplo 1.3 Preparación de la [5-metansulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-trifluorometil-7 , 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d] pirimidin-6-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluorometil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido [4 , 3-d] pirimidina (CA [74737-17-7]; O2004069162) y del ácido 5-metansulfonil-2- ( ( S) -2 , 2 , 2- trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 498.4 (M+H+) . Ej emplo 1.4 Preparación de la ( 4-metansulfonil-bifenil-2-il ) -(2-trifluorometil-7 , 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d] pirimidin-6-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluorometil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina (CA [74737-17-7]; WO2004069162) y del ácido 4 -metansulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 462.0 (M+H+) . Ejemplo 1.5 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (2-trifluorornetil-7 , 8-dihidro-5H- [1, 6] naftiridin-6-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 6] naftiridina (CA [741736-98-1]; O2004069162) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil- benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 443.5 (M+H+) . Ejemplo 1.6 Preparación de [ 5-metansulf on?l-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trif luoro-1-met?l-etox? ) -fenil] - (2-tr?f luoromet?l-7 , 8-d?h?dro-5H- [ 1 , 6]naft?r?dm-6-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-tr?fluorometil-5, 6, 7, 8-tetrah?dro- [1, 6] naftipdma (CA [741736-98-1]; WO 2004069162) y del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluoro-1-met?l-etox?) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 497.5 (M+H+) . Ejemplo 1.7 Preparación de la [ 5-metansulf on?l-2- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1-met?l-etox? ) -fenil] - (2-tr?f luoromet?l-7 , 8-d?h?dro-5H- [1, 6]naft?r?dm-6-?l) -metanona quiral Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrah?dro- [1, 6] naftipdma (CA [741736-98-1]; WO 2004069162) y del ácido 5-metansulfon?l-2- ( (R) -2 , 2 , 2- trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e) 497.5 (M+H ) . Ejemplo 1.8 Preparación de la ( 4-metansulfonil-bifenil-2-il) (2-trifluorometi1-7 , 8-dihidro-5H- [ 1 , 6]naftiridin-6-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluorometil-5, 6,7, 8-tetrahidro-[l, 6] naftiridina (CA [741736-98-1]; WO 2004069162) y del ácido 4-metansulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 461.3 (M+H*). Ej emplo 1.9 Preparación del etiléster del ácido 6- [5-metansulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -benzoil] - 2-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [ 1, 6]naftiridina-3-carboxílico Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato del 2-trifluorometil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [ 1 , 6] naftiridina-3-carboxilato de etilo (CA [741736-90-3]; WO2004069162 ) y del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e) : 569.0 (M+H+) . Ejemplo 1.10 Preparación del etiléster del ácido 6- [5-metansulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoil] -2-trifluorometil-5, 6,7,8-tetrahidro-[l,6]naftiridina-3-carboxílico quiral Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato del etiléster del ácido 2-trifluorometil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 6]naftiridina-3-carboxílico (CA [741736-90-3]; WO2004069162 ) y del ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e): 569.0 (M+H*). Ejemplo 1.11 Preparación de la [5-metansulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -fenil] - (2-metoxi-7, 8-dihidro-5H-pirido[4,3-d] pirimidin-6-il) -metanona (a) terc-butiléster del ácido 2-metoxi-7 , 8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina-6-carboxílico Se trata una mezcla de 8.0 mmoles de terc-butiléster del ácido 3-dimetilaminometileno-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (CA [157327-41-8]) y 10 mmoles de clorhidrato de O-metilisourea en 25 mi de etanol con 11 mmoles de trietilamina y 5 gotas de agua. Se mantiene la suspensión en ebullición a reflujo durante una noche, se concentra y se diluye con 100 mi de agua. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía (Si02; acetato de etilo / n-heptano 1:1) se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillento. Rendimiento = 28%. EM (m/e): 266.3 (M+H+) . (b) 2-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [4,3-d] pirimidina Se disuelven 2 mmoles de terc-butiléster del ácido 2-metoxi-7 , 8-dihidro-5H-piri o[4, 3-d] pirimidina-6-carboxílico en 15 mi de diclorometano y se añaden 10 mmoles de ácido trifluoroacético . Se agita la mezcla reaccionante a 40°C durante 30 minutos, se concentra y se neutraliza por adición de una solución acuosa de carbonato sódico. Por extracción con acetato de etilo se obtiene el compuesto del título en bruto, en forma de aceite ligeramente café. EM (m/e) : 166.4 (M+H+) . !c) [ 5-metansulfon?l-2- ( (S)-2,2,2-tr?fluoro-l-metil-etoxi) -fenil] - (2-metox?-7 , 8-d?h?dro-5H-p?r?do[4, 3-d] p?r?m?d?n-6-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-metox?-5, 6, 7 , 8-tetrah?dro-pirido [ 4 , 3-d] pirimidma y del ácido 5-metansulfon?l-2- ( (S) -2 , 2 , 2-tr?fluoro-1-met?l-etox?) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e) : 460.4 (M+H ) . Ejemplo 1.12 Preparación de la (2- sopropox?-5-metansulfonil-fenil ) - ( 6-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqumol?n-2-?l) -metanona (a) 2,2, 2-tr?flúoro-N- [2- ( 3-tr?fluorometíl-fenil) -etil] -acetamida Se añade lentamente durante 15 minutos y con agitación una solución de 14 mmoles de 2- (3-trifluorometilfenil ) -etilamina en 10 mi de diclorometano sobre una solución enfriada con hielo de 42 mmoles de anhídrido trifluoroacético en 10 mi de diclorometano. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más, después se vierte sobre 100 mi de agua. Se ajusta cuidadosamente el pH a 7 por adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite incoloro, que solidifica en reposo. Rendimiento = 94%. EM (m/e): 284.1 (M-H+) . (b) 2,2,2-trifluoro-l- ( 6-trifluoromet il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona y 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 8-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona Se añaden lentamente 15 mi de ácido acético a 20 mi de ácido sulfúrico concentrado (97%); esta reacción es muy exotérmica. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 11 mmoles de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- [2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -etil] -acetamida y 16 mmoles de paraformaldehído . Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre 100 mi de una mezcla de agua-hielo. Por extracción con acetato de etilo se obtiene el producto en bruto, que consta de una mezcla de los dos regioisómero del títulos. Por cromatografía (S?02; acetato de etilo/ciclohexano 1:9) se obtiene la 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1- ( 6-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nolm-2-?l) -etanona como fracción que se eluye con mayor rapidez. Rendimiento en sólido incoloro = 43%. EM (m/e) : 297.1 (M-H+) . El compuesto que tiene un tiempo de elución mayor es la 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1- ( 8-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) -etanona . Sólido incoloro. Rendimiento = 30%. EM (m/e) : 297, 1 (M+H+) . (c) 6-tr?fluorometi1-1 , 2, 3, 4-tetrah?dro- soquinolina Se trata una solución de 4 mmoles de la 2,2,2-tr?fluoro-1- ( 6-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqumol?n-2-íl) -etanona en 12 mi de etanol con 11 mi de hidróxido sódico acuoso 2M. Se agita la mezcLa reaccionante durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del titulo en forma de aceite amarillento. Rendimiento = 83%. EM (m/e): 202.2 (M+H+) . !d) 2-?sopropox?-5-metansulf onil-f en l ) - (6-trif luoromet l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-tr?fluoromet?l-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolma y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 442.1 (M+H+) . Ejemplo 1.13 Preparación de la (5-metansulfon?l-2-morfol?n-4-?l-fenil) - ( 6-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-tr?f luoromet?l-1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoqumolma y del ácido 5-metansulf on?l-2-morfol?n-4-?l-benzo?co (ejemplo 2.4) . EM (m/e) : 469.5 (M+H+) . Ejemplo 1.14 Preparación de la [5-metansulf on?l-2- ( (S) -2 , 2 , 2-tpf luoro-1-met?l-etox? ) -f enil] - ( 6 -trif luoromet ?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqumol?n-2-?l ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluorometil-1 , 2 , 3, 4- tetrahidro-isoquinolina y del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) - 2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e) : 496.0 (M+H ) . l o Ejemplo 1.15 Preparación de la ( 4-metansulfonil-bifenil-2-il) - ( 6-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluorometil-1 , 2 , 3, 4- tetrahidro-isoquinolina y del ácido 4-metansulfonil-bifenil- 2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 460.1 (M+H+) . 20 Ejemplo 1.16 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil- fenil) - ( 8-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - metanona -tri f luoromet il- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 (c) a partir de la 2, 2, 2-trifluoro-1- (8-trifluorometil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona (ejemplo 1.12 (b) ) y de hidróxido sódico. EM (m/e): 202.2 (M+H+) . (b) (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (8-trifluorometil-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-trifluorometil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 460.1 (M+CH3COO+) . Ejemplo 1.17 Preparación de [ 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 8-trifluorometil-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona quiral Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-tr?fluoromet?l-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 5-metansulfon?l-2- ( (S) -2 , 2 , 2-tr?fluoro-1-met?l-etox?) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): EM (m/e): 496.4 (M+H ) . Ejemplo 1.18 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - [ 5-metansulfon?l-2- ( (S)-2,2,2-tr?fluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona quiral Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrah?dro-ísoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 5-metansulfon?l-2- (( S) -2 , 2 , 2-tr?fluoro-1-met?l-etox?) -benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): EM (m/e): 462.0 (M+H ).
Ejemplo 1.19 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansul fonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408.0 (M+H't). Ej emplo 1.20 Preparación del 2- (2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [166398-34-1]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 399.4 (M+H+) . Ejemplo 1.21 Preparación de la (7-Dimetilamino-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la dimetil- ( 1 , 2 , 3, 4-tetrah?dro-?soqu?nolm-7-?l) -amina (CA [138276-84-3]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) 417.4 (M+H') . Ejemplo 1.22 Preparación de [7 - (4-cloro-benc?lox?) -3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l] - ( 2- sopropox?-5-metansulfonil-fenil ) -metanona (a) etilester del ácido 7-etox?carbon?lox?-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?na-2-carboxíl?co Se enfría a 5°C una solución de 20 mmoles de del 1 , 2 , 3, 4-tetrah?dro-?soqu?nolm-7-ol y 140 mmoles de la trietilamina en 300 mi de tetrahidrofurano y se trata por goteo con 120 mmoles de formiato de cloroetilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se hidroliza con 50 mi de agua y se extrae 3 veces con éter de dietilo. Se concentra la fase orgánica y se purifica la mezcla en bruto por cromatografía (S?02; acetato de etilo/ciclohexano 1:9), obteniéndose el compuesto del título. Rendimiento = 54%. ( b ) etiléster 7 -h?drox?-3 , 4 -d?h?dro-lH-?soqu?nol?na-2 -carboxí l?co Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas una mezcla de 11 mmoles de 7-etox?carbon?lox?-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?na-2-carbox?lato de etilo, 14 mmoles de carbonato potásico, 0.6 mi de agua y 200 mi de etanol. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con 100 mi de agua y se ajusta el pH a 7 por adición de ácido clorhídrico diluido. Por extracción con éter de dietilo y purificación por cromatografía (S?02; acetato de etilo / ciclohexano 1:1) se obtiene el compuesto del título. Rendimiento = 92%. (c) etiléster 7- ( 4 -cloro-benciloxi) -3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?na-2-carboxíl?co Se trata una solución de 10 mmoles de 7-h?drox?-3, -d?h?dro-lH-?soqu?nolma-2 -carboxilato de etilo en 25 mi de N, N-dimetilformamida con 20 mmoles de carbonato potásico, se enfría a 5° C y se le añaden 12.5 mmoles de bromuro de 4-clorobenc?lo . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica por cromatografía (Si02; acetato de etilo / ciclohexano 1:9), obteniéndose el compuesto del título. Rendimiento = 71%. (d) clorhidrato de la 7- (4-cloro-benciloxi) -1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de 7.2 mmoles de 7- (4-cloro-benciloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de etilo en 100 mi de etanol y 35 mi de una solución acuosa 5M de hidróxido sódico. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico conc. Se separa el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto del título. Rendimiento = 77%. (e) [7- ( 4-cloro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7- ( 4-cloro-benciloxi ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5- metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 514.2 (M+H+) . Ejemplo 1.23 Preparación de la ( 2-?sopropox?-5-metansulf onil-fenil ) - [ 7- (morfol?na-4 -sulfon?l ) -3 , 4 -d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l ] -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7- (morfolma-4-sulfonil) -1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoqumolina (CA [185059-05-6]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 523.2 (M+H+) . Ejemplo 1.24 Preparación de la ( 6, 7-D?metox?-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6, 7-d?metox?-l, 2 , 3, 4-tetrah?dro-ísoquinolina (CA [1745-07-9]) y del ácido 2-?sopropox -5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 434.1 (M+H+) .
Ejemplo 1.25 Preparación de la ( 7-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [82771-60-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408.1 (M+H+) . Ejemplo 1.26 Preparación de la (7 , 8-Dicloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7 , 8-dicloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [61563-24-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 442.3 (M+H+) . Ejemplo 1.27 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (7-nitro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-79-5]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 419.3 (M+H+) . Ejemplo 1.28 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - [7- ( 4-metil-piperazina-l-sulfonil ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7- (4-metil-piperazina-l-sulfonil ) -1,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [741674-53-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 536.3 (M+H4) . Ejemplo 1.29 Preparación de la ( 5-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrah?dro-ísoquinolina (CA [73075-43-1]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408.0 (M+H+) . Ejemplo 1.30 Preparación de la ( 8-cloro-3, 4-dih?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrah?dro-ísoquinolina (CA [61563-33-5]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408.3 (M+H+) . Ej emplo 1.31 Preparación de la ( 5, 7-D?cloro-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5, 7-d?cloro-l , 2 , 3, 4-tetrah?dro-ísoquinolina (CA [89315-56-0]) y del ácido 2-?sopropox?-5- metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 442.1 (M+H+) . Ejemplo 1.32 Preparación de la ( 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [473443-13-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1) . EM (m/e) : 374.4 (M+H+) . Ejemplo 1.33 Preparación de la [ 6- ( 4-fluoro-benciloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6- ( 4-fluoro-benciloxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahídro-isoquinolina (CA [620606-78-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1) . EM (m/e) : 498.4 (M+H ) .
Ejemplo 1.34 Preparación de la ( 6, 9-dihidro-7H- [ 1, 3] dioxolo [4 , 5-h] isoquinolin-8-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-[1, 3]dioxolo[4, 5-h]isoquinolina (CA [87091-23-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 418.1 (M+H+) . Ejemplo 1.35 Preparación de la (7-bromo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-bromo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [17680-55-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 454.2 ({Br81}M+H+) , 452.1 ( { Br79}M+H+) .
Ejemplo 1.36 Preparación de la ( 6, 7-D?metox?-4 , 4-d?met?l-3, 4-d?h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6, 7-d?metox?-4 , 4-d?met?l-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [57553-25-0] ) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 462.5 (M+H+) . Ejemplo 1.37 Preparación de la ( 4 , 4-d?et?l-6-metox?-3, 4-d h?dro-lH-?soqu?nol?n-2-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la , 4-d?et?l-6-metox?-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-?sopropox -5-metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 460.5 (M+H4). Ejemplo 1.38 Preparación de la [ 6- ( 3-fluoro-benciloxi ) -3, 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il] - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6- ( 3-fluoro-benciloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina ( (CA [620606-74-8]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 498.4 (M+H+) . Ejemplo 1.39 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (4-metil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [110841-71-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 388.4 (M+H+) . Ejemplo 1.40 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-77-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 404.5 (M+H4). Ejemplo 1.41 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (4-fenil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-fenil-1 , 2 , 3, -tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-77-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 450.4 (M+H4') . Ejemplo 1.42 Preparación de la ( 4-etil-7-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-etil-7-metoxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 432.5 (M+H+) . Ejemplo 1.43 Preparación de la ( 6, 8-Dimetoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6, 8-dimetoxi-l , 2 , 3, -tetrahidro-isoquinolina (CA [88207-92-5] ) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 434.4 (M+H+) . Ejemplo 1.44 Preparación de 2- (2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoil) -6, 7-dimetoxi-2 , 3-dihidro-lH-isoquinolin-4-ona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6, 7-dimetoxi-2 , 3-dihidro-lH-isoquinolin-4-ona (CA [206763-75-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 448.3 (M+H4") . Ejemplo 1.45 Preparación de la (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) - (5-metox?-3, 4-d?h?dro-lH-?soqumol?n-2-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5-metox?-l, 2 , 3, 4-tetrah?dro-ísoqumolma (CA [103030-70-2] ) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1) . EM (m/e) : 404.4 (M+H+) . Ejemplo 1.46 Preparación de la ( 5-benc?lox?-3, 4-d?h?dro-lH-?soqumolm-2-?l ) - (2-?sopropox?-5-metansulf onil-f enil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-benc?lox?-l , 2 , 3, -tetrah?dro-ísoqumolina (CA [189745-29-7]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 480.5 (M+H+) . Ejemplo 1.47 Preparación de la (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) - ( 11-metí1-1 ,2,4,ll-tetrah?dro-p?pdo[4,3-a] carbazol-3- il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ll-metil-2 , 3, 4 , 11-tetrahidro-lH-pirido [ , 3-a] carbazol y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 477.4 (M+H1") . Ejemplo 1.48 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-metil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metil-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-76-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 388.4 (M+H+) . Ejemplo 1.49 Preparación del 2- (2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoil) -1,2,3, -tetrahidro-isoquinolina-7-carbonitrilo Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-ciano-l , 2 , 3, -tetrahidro-isoquinolina (CA [149355-52-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 399.1 (M+H+) . Ejemplo 1.50 Preparación de la (7 , 8-dihidro-5H- [ 1, 3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolin-6-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5, 6, 7 , 8-tetrahidro- [1, 3]dioxolo[4, 5-g] isoquinolina (CA [94143-83-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 418.4 (M+H+) . Ej emplo 1.51 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (7-metoxi-5-fenil-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-metoxi-5-fenil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5- metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 480.5 (M+H+) . Ej emplo 1.52 Preparación de la (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) - (4-metox?-6, 9-d?h?dro-7H- [1, 3]d?oxolo[4, 5-h] ?soqu?nol?n-8-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-metox?-6, 7 , 8 , 9-tetrah?dro- [1, 3]d?oxolo[4, 5-h] ísoqumolina (CA [110103-21-4]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e) : 448.3 (M+H ) . Ejemplo 1.53 Preparación de la ( ( 4 , 9-D?met?l-7 , 8-d?h?dro-5H- [1, 3]d?oxolo[4, 5-g] ?soqu?nolm-6-?l) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fen l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la , 9-d?met?l-5, 6, 7 , 8-tetrah?dro- [ 1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] isoquinolina y del ácido 2-?sopropox?-5- etansulfom 1-benzo?co (ejemplo 2.1). EM (m/e): 446.3 (M+H+) .
Ejemplo 1.54 Preparación de la ( -fluoro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-fluoro-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [537033-79-7]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 392.0 (M+H+) . Ejemplo 1.55 Preparación de la ( 3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina (CA [635-46-1]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 373.3 (M+) . Ejemplo 1.56 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-dietilamino-5-metansulfonil-fenil ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-dietilamino-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.6). EM (m/e): 421.1 (M+H+) . Ejemplo 1.57 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ) - (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.7). EM (m/e) : 424.1 (M+H+) . Ejemplo 1.58 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l , 2 , 3, -tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (ejemplo 2.8). EM (m/e): 402.3 (M+H+) . Ejemplo 1.59 Preparación de la ( 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-ciclopropilmetoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.9). EM (m/e) : 420.1 (M+H+) . Ej emplo 1.60 Preparación de la (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metoxi-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina (CA [120-15-0]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 404.2 (M+H+) .
Ej emplo 1 . 61 Preparación de la ( 2-?sopropox?-5-metansul f onil-fenil ) 6-met?l- 3 , 4 -d?h?dro-2H-qu?nolm-l-?l ) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-met?l-l , 2 , 3, 4-tetrah?dro-qumolma (CA [91-61-2]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 445.9 (M+CH3COOH) . Ejemplo 1.62 Preparación de la (7-cloro-3, 4-d?h?dro-2H-qu?nolm-l-il) - (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) -metanona <> o oX iXos?o Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-cloro-l , 2 , 3, -tetrah?dro-quinolina (CA [90562-35-9]) y del ácido 2-?sopropox?-5-metansulfoml-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408.1 (M+H+) . Ejemplo 1.63 Preparación de la (2-?sopropox?-5-metansulfonil-fenil) - ( 7-tr?fluoromet?l-3, 4-d?h?dro-2H-qu?nol?n-l-?l) -metanona Se prepara de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-trifluorometil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina (CA [450-62-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 500.1 (M+CH3COOH) . Ejemplo 2.1 Preparación del ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico (a) ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico A 99 mmoles de ácido 2-cloro-5- (metiltio) benzoico en 400 mi de metanol se les añaden a 0°C 296 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente (t.a.) durante 3.5 h. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se extrae el residuo 3 x con 400 mi de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan 2 x con 300 mi de HCl 1N y con 300 mi de una solución acuosa saturada de NaCl y se secan con MgSO^ . Por evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto del título. [b) ácido 2- sopropox?-5-metansulfonil-benzoico Se calienta a 120°C durante 16 h en un tubo sellado una mezcla de 2.13 mmoles de ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico, 0.64 mmoles de Cu(I)Br en 5 mi de NEt3 y 25 mi de isopropanol. Se eliminan con vacío los componentes volátiles y se recolecta el residuo en 70 mi de HCl 1N. Se extrae con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se secan y se concentran por evaporación, obteniéndose un residuo que se purifica por CLAR preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua . Se concentran por evaporación las fracciones que contienen producto, obteniéndose el compuesto del título. EM (m/e): 257.0 (M-H+, 100%) . Ejemplo 2.2 Preparación del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-met?l-etox? ) -benzoico (a) metiléster del ácido rac-5-metansulfon?l-2- 2,2, 2-tr?fluoro-1-met?l-etox?) -benzoico Se agita a 80°C durante 48 horas una mezcla de 21.7 mmoles de metiléster del ácido 2-hidroxi-5-metansulfonil-benzoico [68029-77-6], 32.5 mmoles de trifluoro-metansulfonato de 2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etilo [212556-43-9] y 43.4 mmoles de carbonato potásico en 87 mi de DMF. Se enfría la mezcla a t.a., se concentra con vacío, se recolecta en agua y se agita durante 1 hora. Por filtración se obtiene el compuesto del título. (b) metiléster del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2- trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico Se prepara el compuesto del título por separación del metiléster del ácido rac-5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -benzoico mediante CLAR quiral (Chiralcel OD, 15 % etanol/heptano, flujo: 35 mi, 220 nm, tiempo de retención: 86 min.). (c) ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico quiral Se prepara a partir del metiléster del ácido 5-metansulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -benzoico por saponificación con un exceso de NaOH 1N a 60° durante 15 minutos. Por acidificación de la mezcla reaccionante con HCl 1N se obtiene el compuesto del título. EM (m/e) : 311.0 (M-H4, 100%) . Ejemplo 2.3 Preparación del ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico (a) metiléster del ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2 , 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -benzoico quiral Se prepara el compuesto del título por separación del metiléster del ácido rac-5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi ) -benzoico mediante CLAR quiral (Chiralcel OD, 15 % etanol/heptano, flujo: 35 mi, 220 nm, tiempo de retención: 74 min) . (b) ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2, 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico quiral Se prepara este compuesto de modo similar al compuesto 2.2 (c) a partir del metiléster del ácido 5-metansulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -benzoico. EM (m/e): 311.0 (M-H*, 100%).
Ejemplo 2.4 Preparación del ácido 5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico [a) ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico Se disuelve una solución del ácido 2-cloro-5-(metiltio) benzoico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmoles) en metanol (50 mi) y se enfría a 0°C. Se le añade en porciones el Oxone® (21.9 g, 35.5 mmol) durante 5 minutos. Se agita la mezcla a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtra. Se vierte el líquido filtrado sobre agua (200 mi) . Se extrae la fase acuosa con diclorometano (5x50 mi) . Se reúnen los extractos, se secan con Na2S04, se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido con éter (30 mi), se filtra y se seca, obteniéndose el compuesto del título (1.96 g, 70%) en forma de sólido beige, EM (m/e): 232.9 (M-H+, 100%). (b) ácido 5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico Se calienta a 100°C durante 16 h una mezcla de 163.8 mg (0.7 mmoles) de ácido 2-cloro-5-metansulfonil- benzoico en 2 mi de morfolina. Después se evaporar todos los componentes volátiles se recolecta el residuo en 2 mi de metanol/ácido fórmico = 3/1 y se somete a purificación por CLAR en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, de este modo se obtiene el compuesto del título después de haber concentrado por evaporación las fracciones que contienen producto. EM (m/e): 284.1 (MH~, 100%) . Ejemplo 2.5 Preparación del ácido 4 -metansulfonil-bifenil-2-carboxílico (a) ácido 2-amino-5-metansulfonil-benzoico Se calienta a 125-130°C durante 18 horas con agitación una mezcla de 4.26 mmoles del ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico, 0.39 mmoles de cobre en polvo y 10 mi de hidróxido amónico del 25%. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el sólido con metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se acidifica el residuo con HCl 1N hasta pH = 2. Se lava el sólido resultante con agua y se seca (HV, 50°C, 1 hora), obteniéndose el compuesto del título. EM (m/e): 214.1 (M-H+, 100%) . |b) ácido 2-yodo-5-metansulfonil-benzoico A una suspensión de 3.0 mmoles del ácido 2-amino-5-metansulfonil-benzoico en una mezcla de 1.7 mi de ácido sulfúrico y 1.7 mi de agua se le añade por goteo una solución de 3.92 mmoles de nitrito sódico en 1.7 mi de agua de tal manera que la temperatura no rebase los 3°C. Se agita la mezcla a 0°C durante 1 hora. Se añade por goteo a 0°C una solución de 3.0 mmoles de KI en 1.7 mi de agua. Se deja calentar a t.a. la solución marrón y se agita durante 30 minutos. Se destruye el exceso de yodo por adición de unas pocas gotas de una solución de hidrogensulfito sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca (alto vacío, 50°C, 1 hora), obteniéndose el compuesto del título. EM (m/e) : 325.0 (M-H, 100%) . (c) ácido 4-metansulfonil-bifenil-2-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 60 horas una mezcla de 15 mmoles de ácido 2-yodo-5-metansulfonil-benzoico, 31 mmoles de ácido fenilborónico, 45 mmoles de carbonato sódico y 34 mg de acetato de paladio (II) en 100 mi de agua. Se acidifica la mezcla reaccionante mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se cristaliza el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto del título (3.87 g, 91%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (m/e): 275.0 (M-H+, 100%) . Ejemplo 2.6 Preparación del ácido 2-dietilamino-5-metansulfonil-benzoico Se disuelven 3.0 g del ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico (CA 247569-56-8; WO200501453) en 30 mi de dietilamina y se mantienen en reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se acidifica por adición de ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente ligeramente café. EM (m/e): 272.1 (M+H4; 100%) . Ejemplo 2.7 Preparación del ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico ácido 2-fluoro-5-metilsulfañil-benzoico Se prepara el compuesto del título con arreglo al procedimiento descrito en: Journal of Organometallic Chemistry 419 (1-2) , 1-8, 1991. b) ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico A 2.68 mmoles del ácido 2-fluoro-5-metansulfanil-benzoico en 5 mi de metanol se le añaden a 0°C 8.05 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 72 h. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se trata el residuo con agua y se extrae 3 veces con 400 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Por evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 79%). EM (m/e): 217.2 (M-H4, 100%). ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico en 6 mi de N, N-dimetilacetamida se le añaden 15.2 moles de carbonato de cesio y 10.1 mmoles de 2-propanotiol y se agita la mezcla a 90°C durante 3 h. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica a pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, a continuación se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de líquido ligeramente amarillo que se usa en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%). EI-EM (m/e): 274.1 (M+, 35%), 232.1 ([M-C3H6]+, 30%, 214.1 (M-C3H6-H20)4, 100%). Ej emplo 2.8 Preparación del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico A una solución del ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (4.86 g, 26.2 mmol) en dioxano (50 mi) se le añade morfolina (11.5 mi). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se acidifica la mezcla con HCl 2N. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto del título (6.2 g, 93%) en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 251,2 (M-H, 100%). Ej emplo 2.9 Preparación del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metansulfonil-benzoico Se prepara este compuesto (CA 845616-03-7) del modo descrito en WO2005014563. EM (m/e): 269.1 (MH~, 89%). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es arilo , una amina cíclica o es OR11 , SR11 o
  2. R , 111L es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0; X1 es N o C-R' ; X2 es N o C-R' ' ; R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R' ' es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(0)2-amina cíclica; o R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -0- (CH2) ?,2-0- o -0-(CH2)2,3- o -(CH2)2,3-0-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de la fórmula IA-1 y IB-1 de conformidad con la reivindicación 1, caracteri zados porque es aplo, una amina cíclica o es OR SR , 111 o
  3. N(R12)2; R )H es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-c?cloalqu?lo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alqu?lo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, aplo o juntos forman el grupo ceto =0; n es el numero 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Compuestos de la fórmula IA-2 y IB-2 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque es arilo, una amina cíclica o es OR 11 SR 11
  4. R 11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-cicloalquilo; R 12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R" es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0;
  5. R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
  6. R y R' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -O- (CH2) ?,2-0- o -0-(CH2)2/3- o -(CH2)2/3-0-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. Compuestos de la fórmula IA-3 y IB-3 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es arilo, una amina cíclica o es OR11, SR11 o
  7. R ,11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; es N02, CN o S (O) 2-alquilo inferior; R" es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R" es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0; R' ' es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(0)2-amina cíclica; o R3 y R' ' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -0- (CH2) ?,2-0- o -0-(CH2)2,3~ o -(CH2)2,3-0-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente !3 aceptables de los mismos. 5. Compuestos de la fórmula IA-4 y IB-4 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es arilo, una amina cíclica o es OR 11 SR 11
  8. N(R12)2; R >??i es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2) n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior; R2 es N02, CN o S (O) 2-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =0;
  9. R' es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R' ' es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(0)2-amina cíclica; o R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -O- (CH2) ?,2-0- u -0-(CH2)2,3- o -(CH2)2,3-0-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es OR11 y R2 es S02CH3. 7. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque por lo menos uno de R3, R' ' , R4 y R' es halógeno. 8. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque son: (6-cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [5-metansulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (6-cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi- 5 -metansulfonil-fenil) -metanona, (7 -cloro-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi- 5 -metansulfonil - fenil ) -metanona , (7 , 8 -dicloro- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona o (8 -cloro- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropoxi- 5 -metansulfonil-fenil) -metanona. 9. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque por lo menos uno de R3 , R' ' , R4 y R' es alquilo sustituido por halógeno.
  10. 10. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque son: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-trifluorometil -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona, (5-metansulfonil-2-morfolin-4 -il-fenil) - (6-trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona, [5-metansulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2- trifluoro-1-metil-etoxi) -fenil] - (6-trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona o (4 -metansulfonil-bifenil-2-il) - (6- trifluorometil-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona.
  11. 11. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque por lo menos uno de R3 , R' ' , R4 y R' es CN.
  12. 12. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque el compuesto es 2- (2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoil) -1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina- 6 -carbonitrilo .
  13. 13. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque por lo menos uno de R3 , R' ' , R4 y R' es alcoxi inferior.
  14. 14. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque el compuesto es (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona .
  15. 15. Compuestos de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R1 es S-alquilo inferior .
  16. 16. Compuesto de la fórmula IA-4 de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es (6-cloro-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - (2-isopropilsulf nil-5-metansul-fonil-fenil) -metanona.
  17. 17. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque uno de R3 y R' ' o R4 y R' o R' ' y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo -0-CH2-0- o
  18. 18. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 17, caracterizados porque son: (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) - (11-metil-l,2,4,ll-tetrahidro-pirido[4,3-a] carbazol-3-il) -metanona o ( (4, 9-dimetil-7, 8-dihidro-5H- [ 1, 3]dioxolo[4, 5-g] isoquinolin-6-il ) - (2-isopropoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona .
  19. 19. Compuestos de la fórmula IA-3 de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque el compuesto es ( 4-metansulfonil-bifenil-2-il) - (2-trifluorometil-7 , 8-dihidro-5H-[l,6]naftiridin-6-il) -metanona .
  20. 20. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula IA o IB de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA o IIB con un compuesto de la fórmula III en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU (2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R OH opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu ( I ) I , y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1 en las que X es halógeno, los demás sustituyentes tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula NH(R:2)2 o con una amina cíclica opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu (I) I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para obtener compuesto de la fórmula IA10 o IB10 en las que X es halógeno, R 12 tiene el significado definido en la reivindicación 1 o los dos R12 junto con el átomo de N pueden formar una amina cíclica y los demás sustituyentes tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula RX1X en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas para obtener un compuesto de la fórmula IAl o IB1 en la que X es halógeno, mesilato o triflato y R11 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o (CH2) n-cicloalquilo; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula RnOH en las condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa .
  21. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque se prepara por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 20 o por un método equivalente.
  22. 22. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
  23. 23. Medicamento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque está destinado para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de la asimilación de glicina.
  24. 24. Medicamento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque las enfermedades son la psicosis, dolor, disfunción de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer .
  25. 25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, dolor, disfunción de la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
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