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MX2007008370A - Derivados de 1,1-dioxidos de isotiazol-3 (2h) -ona como moduladores del receptor del higado x. - Google Patents

Derivados de 1,1-dioxidos de isotiazol-3 (2h) -ona como moduladores del receptor del higado x.

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Publication number
MX2007008370A
MX2007008370A MX2007008370A MX2007008370A MX2007008370A MX 2007008370 A MX2007008370 A MX 2007008370A MX 2007008370 A MX2007008370 A MX 2007008370A MX 2007008370 A MX2007008370 A MX 2007008370A MX 2007008370 A MX2007008370 A MX 2007008370A
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MX
Mexico
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nrara
nrac
orb
srb
so2rb
Prior art date
Application number
MX2007008370A
Other languages
English (en)
Inventor
Lanna Li
Jonas Bostrom
Kay Brickmann
Patrick Holm
Marianne Swanson
Christer Westerlund
Anders Broo
Robert Judkins
Pernilla Sandberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0500053A external-priority patent/SE0500053D0/sv
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Abstract

La presente invencion se refiere a aciertos compuestos de novedad de formula (1), a los procesos por preparar tales compuestos, a su la utilidad en la modulacion de receptores de la hormona nuclear -Receptor del Higado X (LXR)a(NR1H3) y/o ???? (NR1H2) y en tratar y/o prevenir condiciones clinicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tal como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos de lipidos (dislipidemias) esten o no asociadas a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del sindrome metabolico, a los metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE 1,1-DIOXIDOS DE ISOTIAZOL-3(2H)-ONA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DEL HÍGADO X Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos 1,1-dióxidos de 4- (arilamino o heteroarilamino)isotiazol-3(2H)-ona sustituidos novedosos, a los procesos para preparar tales compuestos, a su utilidad en la modulación de los receptores de la hormona nuclear -Receptor del Hígado X- (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) y en tratar y/o prevenir condiciones clínicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos de lípidos (dislipidemias) que estén asociados o no a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabólico, a los métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención Las anormalidades del colesterol y homeostasis del ácido graso, que se reflejan como dislipidemias diversas, son causales de aterosclerosis y por lo tanto de la enfermedad cardiovascular (CVD). Esta enfermedad es uno de los problemas de salud principales en países industrializados y está alcanzando el mismo predominio en adultos en países en desarrollo. La mayoría de los estudios demuestran que las estatinas reducen el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por 25-30% y el riesgo relativo de casos coronarios por aproximadamente 30%. Mientras que este efecto beneficioso es significativo, efectivamente 70% de la cohorte tratada permanece con riesgo sin cambios. Esto ha incitado la investigación intensa para identificar otras anormalidades comunes del metabolismo de lípido que si se tratan eficientemente podrían mejorar los resultados de la terapia de CVD actual. Los receptores de la hormona nuclear LXR a y ß utilizan oxiesteroles como ligandos naturales. Parecen actuar como sensores del colesterol con genes blanco que se requieren para el flujo del colesterol desde los macrófagos, tal como el transportador del módulo de enlace al ATP A1 (ABCA1) y apoE, así como los productos del gen, tal como la proteína de la transferasa del éster del colesterol (CETP) y de la proteína del transporte de fosfolípidos (PLTP), que se requieren para la función de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en el transporte del colesterol inverso. En el hígado, los ligandos de LXR parecen estimular la secreción hepatobiliar del colesterol, una ruta controlada por el ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores del colesterol parecen reducir la absorción del colesterol en enterocitos, por lo tanto influenciando el balance total del colesterol del cuerpo. Estos efectos de estímulo del LXR pueden ayudar a explicar sus propiedades anti-ateroscleróticas notables observadas en los modelos animales. Recientemente, los ligandos sintéticos de LXR GW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik) fueron descritos por aumentar la tolerancia a la glucosa en el ratón obeso alimentado con grasas, que fue interpretado que resulta en la gluconeogénesis hepática reducida y reabsorción creciente de la glucosa en adipocitos (Lafitte BA et al. Proc Nati Acad Sci USA A. 2003 abril 29; 100(9):5419-24). La activación de LXR's mejora tolerancia a la glucosa a través de la regulación coordinada del metabolismo de la glucosa en el hígado y tejido adiposo. JP2001163786A describe la síntesis de ciertos 1,1-dióxidos de 2-(alquilo sustituido)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol- 3(2H)-ona novedosos, en donde las 4 o 5-posiciones son sustituidas por ejemplo con H, alquilo inferior o carboxilo. Estos compuestos se reportan por tener actividad inhibitoria de la matrixmetaloproteinasa (MMP) (especialmente la actividad inhibitoria de la matrixmetaloproteinasa-13 (MMP-13)) y actividad inhibitoria de la aggrecanasa, y son útiles en la prevención o tratamiento de la artritis (especialmente osteoartritis) y para inhibir la metástasis, infiltración o proliferación del cáncer (especialmente cáncer de mama). EP1069110A1 describe la síntesis de ciertos 1,1-dióxidos de 2-(alquilo sustituido) -4 -(sustituyente)-5-(sustituyen te )isotiazol- 3(2H)-ona novedosos, en donde las 4 o 5-posiciones son sustituidas por ejemplo con H, alquilo inferior o carboxilo. Estos compuestos se reportan por tener actividad inhibitoria de la matrixmetaloproteinasa-13 (MMP-13) y actividad inhibitoria de la aglicanasa, y son útiles para tratar trastornos artríticos tales como artritis reumatoide. WO9708143A1 describe la síntesis de 1,1-dióxidos de 2-(alquilo sustituido)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol-3(2H)-ona, en donde son los sustituyentes en 4 o 5-posiciones son seleccionados de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo, o las 4 y/o 5 posiciones son insustituidas, y su uso para reducir los niveles del Factor de Necrosis Tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) en mamíferos. En la solicitud WO05/005417, se describe que ciertos derivados novedosos de 1 -(alquilo sustituido)-3 amino-4 fenil-1H-pirrolo-2,5-diona, tienen utilidad en la modulación de los receptores de la hormona nuclear -Receptor del Hígado X- (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) y en tratar y/o prevenir condiciones clínicas incluyendo enfermedades cardiovasculares. En la solicitud WO05/005416 se describe que ciertos derivados nuevos de 5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona y 1H-pirrolo-2,5-ditiona, tienen utilidad en la modulación de los receptores de la hormona nuclear -Receptor del Hígado X- (LXR) a (NR1H3) y/o ß(NR1H2) y en tratar y/o prevenir condiciones clínicas incluyendo enfermedades cardiovasculares.
WO05/035551 describe ciertos 1,1-dióxidos 2-(sustituyente)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol-3(2H)-ona novedosos. Estos compuestos se reportan por modular la actividad de una proteína blanco tal como una fosfatasa. El término "modulador de LXR" según lo utilizado adjunto, se refiere a la capacidad de un compuesto de modular la actividad biológica de LXRa y/o LXRß vía aumento o disminución de la función y/o expresión de LXRa y/o LXRß, donde la función LXRa y/o LXRß puede incluir actividad reguladora de la transcripción y/o enlace a la proteína. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulación, según lo descrito adjunto, incluye el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de una función o característica asociada con LXRa y/o LXRß, directa o indirectamente, y/o el supra-regulación o la infra-regulación de la expresión de LXRa y/o LXRß, directa o indirectamente. Más específicamente, tal modulador de LXR mejora o inhibe las actividades biológicas de LXR vía la función y/o expresión de LXR. Si tal modulador mejora parcial o totalmente las actividades biológicas de LXR vía la función y/o expresión de LXR, es un agonista parcial o completo de LXR, respectivamente. Es el objeto de la presente invención proporcionar moduladores de LXR. Otro objeto de esta invención es proporcionar los compuestos del modulador de LXR que son agonistas de LXR. Debe observarse que para mostrar actividad en los Métodos de Prueba específicos descritos adjunto, el compuesto modulador de LXR debe unir al dominio de enlace al ligando del LXR y reclutar cualquiera el derivado péptido específico de la proteína del co-activador, SRC1, al complejo de LXR unido al compuesto modulador en el análisis de reclutamiento descrito del Coactivador, o uno o más de los cofactores receptores de la hormona nuclear presentes en el método basado en células U2OS descrito adjunto. Los compuestos de esta invención que forman un LXR-modulador compuesto-complejo pueden reclutar por lo menos uno o más del otro > 80 diversos cofactores del receptor de la hormona nuclear conocidos en cualquier otro método basado en células preparado y probado según los procedimientos conocidos. Los compuestos según la fórmula I, que no reclutan el péptido derivado de SRCI o cualquiera de los cofactores presentes en el método basado en células descrito adjunto, sin embargo, se anticipan por unirse a LXR y al LXR-modulador compuesto-complejo, que así formados reclutarán por lo menos uno o más del otro > 80 diversos cofactores receptores nucleares conocidos presentes en otro sistema celular. El compuesto-complejo modulador de LXR puede también desplazar co-represores, tales como NcOR, con el reclutamiento simultáneo de un co-activador o puede desplazar solamente un co-represor sin el reclutamiento del co-activador, conduciendo a la activación parcial de ciertos genes regulados por LXR. Los péptidos del reclutador derivados de cualquiera de estos otros cofactores receptores de la hormona nuclear se pueden preparar y probar de manera similar de acuerdo con procedimientos conocidos. Descripción de la invención De acuerdo a un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I: Fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR' OC(O)NRaR£ OSO2Rl NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaR, ORb, SR , S(0)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Las siguientes definiciones deben aplicarse a través de la especificación y las reivindicaciones anexas a menos que se indique de otra manera específicamente: El término "X" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por uno de los siguientes: O, S, SiR RbRb, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2. Se entenderá que cuando X está presente más de una vez en el mismo compuesto, entonces el valor puede ser el mismo o diferente. Los ejemplos de "X" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-enilo, etinilo, 2-propinilo, 2-metoxietilo, 3-metilpropilo, metiltiometilo, 3-hidroxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-cianoetilo y etanoilglicinato de metilo. El término "Y" significa un grupo alquileno lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquileno liga al nitrógeno en la posición 2 en el isotiazol-3(2H)-ona 1 ,1 -dióxido, y puede opcionalmente interrumpirse o terminarse por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb o SO2Rb. En la definición de "Y" el término "terminado por O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC" significa que el grupo alquileno tiene como la última posición O, S, SiRbR , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc o NRC antes de enlazar adicionalmente al fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los ejemplos de "Y" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, y 1 -metiletileno. El término "Z" significa un grupo alquileno lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquileno se enlaza a arilo, Het1, Het4 o T y uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3, y puede opcionalmente interrumpirse o terminarse por uno de los siguientes: O, S, SiR Rb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, o es uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa , SO2NRa, NRaSO2 y/o Z es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, SiRbRbRb, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que opcionalmente se sustituyen por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , OR . En la definición de "Z" el término "terminado por O, S, SiR R , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2" significa que el grupo alquileno tiene como la última posición O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa o NRaSO2 antes de enlazarse adicionalmente a arilo, Het1, Het4, T, Q, Het2, R o Het3. Los ejemplos de "Z" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)CH2, CH2C(O), C(O)(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NHC(O), C(O)NH, NH, SO2NH, NHSO2, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)C(O), C(O)N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , SO2N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)SO2, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno y 3-metilpropileno. En la definición de Z debe entenderse que los valores específicos enlazados en la orden escrita, es decir de izquierda a derecha. Por ejemplo, cuando Z es C(O)CH2 entonces C(O) en el C(O)CH2 se enlaza a arilo, Het1, Het4 o T y CH2 en el C(O)CH2 se enlazan a Q, Het2, R o Het3. El término "Q" significa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado comprendido de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los ejemplos de "Q" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El término "R" significa un group fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SÍRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)OR2, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "T" significa un sistema de anillo bicarbocíclico aromático o parcialmente aromático comprendido de 8, 9 ó 10 átomos de carbono. T liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona a través de la parte aromática del anillo bicíclico. Los ejemplos de "T" incluyen, pero no se limitan a, biciclo[4,2,0]octa-1 ,3,5-trieno, azuleno, indeno, indano, naftaleno, ,2-dihidronaftaleno, 1 ,4-dihidronaftaleno y 1,2,3,4-tetrah id ronaf taleno. El término "alquilo de 1 átomo de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono. Un ejemplo de alquilo incluye, pero no se limita a, metilo. El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isopropenilo, alilo, etinilo, y 2-propinilo. El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que fiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-enilo, etinilo, 2-propinilo, y but-2-inilo. El término "halógeno" significa grupos fluoro, cloro, bromo e yodo. El término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado comprendido de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "cicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El término "heterociclilo" significa un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros no aromático saturado o insaturado en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Los ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperacina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, 1 ,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pirano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1,4-oxatiano y tiomorfolina. El término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionados de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a, furan, pirrólo, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, piridina-1-óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol y 1 ,2,3-tiadiazol. El término "arilo" significa un grupo fenilo que liga al nitrógeno en la posición 4 en la 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona. El término "Het1" significa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionados de uno o más de, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Het1 liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona. Los ejemplos de "Het1" incluyen, pero no se limitan a, furan, pirrólo, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, piridina-1-óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol y 1 ,2,3-tiadiazol.
El término "Het2" significa un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros saturado o insaturado no aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionados de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(O)R , SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Los ejemplos de "Het2" incluyen pero no se limitan a aziridina, azetidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperacina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, 1,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pirano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1 ,4-oxatiano, azepano y tiomorfolina. El término "Het3" significa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionados de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SÍRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Los ejemplos de "Het3" incluyen, pero no se limitan a, furan, pirrólo, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, piridina-1-óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol y 1 ,2,3-tiadiazol. El término "Het4" significa un sistema de anillo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros aromático o parcialmente aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo opcionalmente es un elemento con la excepción de carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. Het4 liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona a través de la parte aromática del anillo bicíclico. El término "azufre" debe entenderse por incluir sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" debe entenderse por incluir óxido de nitrógeno (NO). Los ejemplos de "Het4" incluyen, pero no se limitan a, tieno[2,3-b]furan, benzo[b]furan, benzo[c]furan, indol, isoindol, indolizina, 3H-indol, indolina, isoindolina, benzo[b]tiofeno, benzo[c]tiofeno, 1H-indazol, 2,3-dihidro-1 H-indazol, bencimidazol, 1 ,3-benzoxazol, 1 ,3-dihidro-2,1-bencisoxazol, 1 ,2-bencisoxazol, 1 ,3-benzotiazol, 1,2-bencisotiazol, 1 ,3-dihidro-2,1 -bencisotiazol, purina, quinolina, 3,4-dihidroquinolina, 1 ,2-dihidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, isoquinolina, 3,4-dihidroisoquinolina, 1,2-dihidro isoquinolina, 1,2, 3, 4- te tra hidro isoquinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalacina, 1 ,8-naftiridina, croman e isocroman. Ra independientemente representa H o una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F. Rb independientemente representa una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F.
Rc independientemente representa H o una cadena alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F. Debe entenderse que cuando un sustituyente lleva más de uno de Ra, Rb o Rc entonces cada uno de éstos serán iguales o diferentes. Por ejemplo, NRaRa incluye amino, alquilamino y dialquilamino. Además, debe entenderse que cuando diferentes sustituyentes en el mismo compuesto lleva más de uno de Ra, Rb o Rc entonces éstos serán iguales o diferentes. Otros valores de R1, R2 y R3 en compuestos de fórmula I ahora seguirán. Se entenderá que tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente o anteriormente. En un primer grupo de compuestos de fórmula I R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NHC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR' OC(O)NRaRí OSOzR1 NRaC(O)NRaRJ SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2l NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un segundo grupo de compuestos de fórmula I R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRb, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb o C(O)R ; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R o C(O)Rb; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R o C(O)Rb; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R o C(O)Rb, R3 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I. En un tercer grupo de compuestos de fórmula I R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa; R2 es el mismo como en el segundo grupo del compuesto de fórmula I, R3 es el mismo como en el primer grupo del compuesto de fórmula I. En un cuarto grupo de compuestos de fórmula I R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb o C(O)R ; R2 es el mismo como en el segundo grupo del compuesto de fórmula I, R3 es el mismo como en el primer grupo del compuesto de fórmula I. En un quinto grupo de compuestos de fórmula I. R1 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un sexto grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un séptimo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el primer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un octavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un noveno grupo de compuestos de fórmula I R es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2> NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un décimo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el segundo grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un onceavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un doceavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un treceavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el tercer grupo de compuestos de fórmula I, Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un catorceavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un quinceavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un dieciseisavo grupo de compuestos de fórmula I R1 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R2 es el mismo como en el cuarto grupo de compuestos de fórmula I, R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Modalidades adicionales de la Invención De acuerdo a otra modalidad de la invención se proporciona un compuesto de fórmula general (I) Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SÍRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R' SO2NRaRí NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Otros valores de R1, R2 y R3 seguirán ahora. Se entenderá que tales valores pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente o más adelante. En una primera modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiR RbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbR Rb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una segunda modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)R , SO2Rb o C(O)Rb; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)R , SO2R o C(O)Rb; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R o C(O)Rb; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb o C(O)Rb, R3 es el mismo como para la primera modalidad. En una tercera modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa, R2 es el mismo como para la segunda modalidad, y R3 es el mismo como para la primera modalidad. En una cuarta modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2R , C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb, R2 es el mismo como para la segunda modalidad, y R3 es el mismo como para la primera modalidad. En una quinta modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la primera modalidad, R2 es el mismo como para la primera modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una sexta modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la primera modalidad, R2 es el mismo como para la primera modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una séptima modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la primera modalidad, R2 es el mismo como para la primera modalidad, y R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, En una octava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la segunda modalidad, R2 es el mismo como para la segunda modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R NRaC(O)ORl OC(O)NRaR; OSO2R' NRaC(O)NRaR; SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una novena modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la segunda modalidad, R2 es el mismo como para la segunda modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una décima modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la segunda modalidad, R2 es el mismo como para la segunda modalidad, y R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(0)OR' OC(O)NRaR£ OSO2R' NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una onceava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la tercera modalidad, R2 es el mismo como para la tercera modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una doceava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la tercera modalidad, R2 es el mismo como para la tercera modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORfc OC(O)NRaR£ OSOzR' NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una treceava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la tercera modalidad, R2 es el mismo como para la tercera modalidad, y R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)R , Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una catorceava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la cuarta modalidad, R2 es el mismo como para la cuarta modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una quinceava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R es el mismo como para la cuarta modalidad, R2 es el mismo como para la cuarta modalidad, y R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORt OC(O)NRaR£ OSO2Rl NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una dieciseisava modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es el mismo como para la cuarta modalidad, R2 es el mismo como para la cuarta modalidad, y R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SÍRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR' OC(O)NRaR£ OSO2Rl NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, fenilalquílo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los compuestos de fórmula I tienen actividad como medicamentos. En articular los compuestos de fórmula I son agonistas de LXR. Los compuestos específicos de la invención son uno o más de los siguientes: 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íerc-butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1- ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íe?C-butil-4-[(4-isopropoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-5-fenil-4-[(4-pirrolidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona {4-[(2-ferc-butil-1 ,1 -dióxid o-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}carbamato de terc-but \o 1,1-dióxido de 4-[(4-isopropoxifenil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1 -ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-azepan-1 -ilfenil)amino]-2-re/-c-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-¡sopropil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íe?C-butil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 6-[(2-butil-1 , 1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2, 3-d ihid ro isotiazol -4-il)amino]-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-hidroxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-N,N-dimetil-1-benzofuran-2-carboxamida 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi) enil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-butil-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(4-bencilpiperazin-1 -il)fenil] amino}-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-metoxi fe nil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1-benzofuran-5-ilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-(4-clorofenil)-4-{[4- (di fluoro metoxi) fe niljamin o} isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-(1 H-12,4-triazol-3-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-{[4- (di fluoro metoxi) fe nil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-tioxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-metil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-metoxifenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-metoxietil)-5-fenil-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-indol-5-ilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-fluorofenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-({4-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}sulfonil)acetamida 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3-metil-1-benzotiofeno-2-carboxilato de etilo ácido 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid ro isotiazol -4 -il)amino]-1-benzofuran-2-carboxílico 5-[(2-butil-1 , 1-di óxido-3-oxo-5-fe ni I-2, 3-d i hidro isotiazol -4-il)amino]-1-benzofuran-2-carboxilato de ferc-butilo 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5-[4 -(tri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-metoxietil)-4-[(3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 5-{[2-(2-metoxietil)-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidro isotiazol-4-il]amino}-3-metil-1-benzotiofeno-2-carb oxilato de etilo 1,1-dióxido de 4-[(5-ciclohexil-2-metoxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-bencimidazol-2-ilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-metil -4-[(6-morf o lin -4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 5-[(2-butil-1 , 1-di óxido-3-oxo-5-fe ni I-2, 3-d i hidro isotiazol -4-il)amino]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-(2-metoxietil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-[4-(tri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona 6-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]-N-metil-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5-[4-(tri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de tal sal. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 6-aminopiridin-3-ilmetilo, 6-difluorometoxifenilo o 6-d ¡fluorometoxi be nci lo; R2 se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; y R3 se selecciona de 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenílo, 4-hidroximetilfenilo, 1-benciloxifenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-piperidin-1 -ilfenilo, 4-pirrolidin-1 -ilfenilo, 4-azepan-1 -ilfenilo, 4-bencilpiperazin-1-ilfenilo, 4-(fercbutoxicarbonilamino)fenilo, 4-(N-acetilsulfonamida)fenilo, 2-dimetilaminocarbonil-1-benzofuran-5-ilo, 2-acetil-1-benzofuran-5-ilo, 2-fercbutoxica rbon il-1 -benzofuran-5-ilo, 2-carboxi-1-benzofuran-5-ilo, 1 -benzofuran-5-ilo, 2-etoxicarbonil-3-metil-1-benzotiofeno-5-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-ciclohexil-2- metoxifenilo, 3-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo, 2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenilo, 2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-metilaminoca rbonil-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-f ercbu toxica rbo ni 1-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilo, 2-tioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo, 1H-isoindol-1,3(2H)-diona-5-ilo, 1 H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo o 5-metil-1 -fenil-pirazol-3-ilo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula (V) en donde R se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 6-aminopiridin-3-ilmetilo, 6-difluorometoxifenilo o 6-difluorometoxibencilo, y R2 se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula (VI) en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 6-aminopiridin-3-ilmetilo, 6-difluorometoxifenilo o 6-difluorometoxibencilo, R2 se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo y L es un grupo saliente tal como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato (MsO) o trifluorometansulfonato (OTf). De acuerdo a una modalidad adicional de la invención, R1 y R3 son el mismo como para cualquiera de las reivindicaciones, aspectos o modalidades de la invención y R2 es fenilo insustituido. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa arilo que es sustituido por uno de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa arilo que es sustituido por Q o Het2 y en donde arilo es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbR R , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R1 es fenilo insustituido, y R3 representa arilo que es sustituido por uno de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SÍR RbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa arilo que es sustituido por Q o Het2 y en donde arilo es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2R C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het1 que es sustituido por uno de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, Het2, R o Het3 y en donde Het1 es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het1 que es sustituido por Het2 o R y en donde Het1 es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het1 que es sustituido por uno de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, Het2, R o Het3 y en donde Het1 es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het1 que es sustituido por Het2 o R y en donde Het1 es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaR, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa arilo que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)R , QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa arilo que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa arilo que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa arilo que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het1 que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)R , QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het1 que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het1 que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het1 que opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa SO2NHC(O)Rb o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa O NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het4 que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa,, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa Het4 que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het4 que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa Het4 que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR", OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa T que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde T opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 y R2 son de acuerdo a cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, y R3 representa T que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde T opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa T que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde T opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo a un aspecto alternativo de la invención R1 es como para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anterior o posterior, R2 es fenilo insustituido, y R3 representa T que opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR' OC(O)NRaR£ OSO2Rl NRaC(O)NRaR£ SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde T opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los aspectos anteriores pueden combinarse con cualquiera de los otros aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores. De acuerdo a una modalidad alternativa de la invención, R se selecciona de metilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 4-(difluorometoxi)bencilo o (6-aminopiridin-3-il)metilo, R2 se selecciona de fenilo, p-clorofenilo o m-clorofenilo, y R3 se selecciona de 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-[(ferc-butoxicarbonil)amino]fenilo, 4-(hidroximetíl)fenilo, 4- (benciloxi)fenilo, 4-fluorofenilo o 4-[(acetilamino)sulfonil]fenilo. De acuerdo a una modalidad alternativa de la invención, R1 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 4-(difluorometoxi)bencilo o (6-aminopiridin-3-il)metilo, R2 se selecciona de fenilo, p-clorofenilo o m-clorofenilo, y R3 se selecciona de 4-morfolin-4-ilfenilo, 3-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo, 2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfenilo, 4-pi rrolidin-1 -ilfenilo, 4-piperidin-1-ilfenilo, 4-azepan-1 -ilfenilo o 4-(4-bencilpiperazin-1 -i l)fen ilo . De acuerdo a una modalidad alternativa de la invención, R1 se selecciona de metilo, etilo, n-butil o 2-metoxietilo, R2 se selecciona de fenilo o 4-(trifluorometil)fenilo, y R3 se selecciona de 2-acetil-1-benzofuran-5-ilo, 1 -benzofuran-5-ilo, 2- (dimetilamino)-1-benzofuran-5-ilo, 2-carboxi-1-benzofuran-5-ilo, 2-(ferc-butoxicarbonil)-1 -benzofuran-5-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1H-bencimidazol-5-ilo, 2-(etoxicarbonil)-3-metil-1-benzotien-5-ilo, 2-tioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-(terc-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo o 2-acetil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo. Los aspectos anteriores pueden combinarse con cualquiera de los otros aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula general (V), (VI), (IX) o (X) (V) (VI) (IX) (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se define para cualquiera de los aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores, R2 se define para cualquiera de los aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores, y L es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, con la condición que los siguientes compuestos se excluyan: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 5-(4-aminofenil)-4-hidroxi-2-metilisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-(4-nitrofenil)isotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 5-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxiisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 2-bencil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, y 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros o estereoisómeros (por ejemplo racemato, enantiómero, diastereómero o isómero E- o Z-). Debe entenderse que la presente invención comprende todos tales tautómeros y estereoisómeros. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como solvatos o hidratos. Debe entenderse que la presente invención comprende todos tales solvatos o hidratos.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, metansulfónico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-p-toluensulfónico, 2-mesitilensulfónico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, láctico, succínico, málico, malónico, maleico, 1,2-etandisulfónico, adípico, aspártico, bencensulfónico, benzoico, etansulfónico o nicotínico. En adición una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, es, por ejemplo, una sal de adición base de un compuesto de la invención que es suficientemente acídico, por ejemplo, una sal metálica, por ejemplo, sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc o aluminio, una sal de amonio, una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, que incluye hidróxidos de amonio cuaternarios, por ejemplo metilamina, etillamina, dietilamina, trimetilamina, ferc-butilamina, trietilamina, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, ciclohexiletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, dietilamina de hidroxietilo, (1R, 2S)-2-hidroxiinden-1 -amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperacina, metilpiperacina, adamantilamina, hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de tris-(hidroximetil)metilamina, 1-argínina, D-glucamina de N-metilo, lisina o arginina.
Los compuestos de fórmula (I), u otros compuestos descritos en la presente, pueden administrarse en la forma de un profármaco que se analiza en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones artificiales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiactivos con isótopos radiactivos, tal como tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la actual invención, son radiactivas o no, se desean para comprenderse dentro del alcance de la presente invención. Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse conforme a los Esquemas de Reacción más adelante. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos. Los compuestos también pueden prepararse como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Las reacciones pueden realizarse de acuerdo a procedimientos estándares o como se describe en la sección experimental. En los Esquemas de Reacción más adelante el término "reactivo" significa un reactivo que puede transformar un grupo hidroxi en un grupo saliente L. Los ejemplos de tales grupos salientes son por ejemplo Cl, Br, I, metansulfonato (OMs), p-toluensulfonato o trifluorometansulfonato (OTf). Además, en todos los Esquemas de Reacción más adelante R1, R2 Y R3 son como se define para cualquiera de los aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores. Los Esquemas de Reacción l-VI ilustran diferentes procesos para sintetizar compuestos de fórmula (I). o R^HjCIEI) R2Ck;S02CI R2CHaSOaNHR' (H) (IV) "BuOK, solvente orgánico inerte R3NHZ (VEO solvente orgánico inerte Esquema de Reacción I El Esquema de Reacción I describe un método de preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se definen para cualquiera de los aspectos o modalidades anteriores o posteriores, y L es un grupo saliente tal como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, que comprende las siguientes etapas: a) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) con un compuesto de fórmula (Vil) R3NH2 Vil opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida. b) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (VI) (VI) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) (V) con un reactivo que puede transformar el grupo hidroxi en el compuesto de fórmula (V) en un grupo saliente L, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte, c) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (V) (V) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) R2CH2SO2NHR1 (IV) con oxalato de dietilo, o un equivalente adecuado del mismo, en presencia de una base tal como por ejemplo ferc-butóxido de potasio, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como THF. d) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (IV) R2CH2SO2NHR1 (IV), que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) R2CH2SO2CI (II) con un compuesto de fórmula (lll) R1NH2 (lll), opcionalmente en presencia de una base y un solvente orgánico inerte. "reactivo" solvente orgánico inerte R1OH, Condiciones de Mitsonubo (1) R'L, o (2) ROH, Condiciones de Mitsonubo *' Esquema de Reacción II El Esquema de Reacción II describe un método de preparación de compuestos de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se definen para cualquiera de los aspectos o modalidades anteriores o posteriores, y L es un grupo saliente como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, que comprende las siguientes etapas: a) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar (1) un compuesto de fórmula (VI) (VD con un compuesto de fórmula (Vil) R3NH2 (Vil) opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida; o (ii) un compuesto de fórmula (XI) (xi) o con R1OH usando las condiciones de Mitsunobu o con un agente alquilante tal como R L. b) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (VI) (VD que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) (X) con R1OH usando las condiciones de Mitsunobu. c) Un proceso para la preparación de un compuesto según fórmula (XI) (XD que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) (X) con un compuesto de fórmula (Vil) R3NH2 (Vil), opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte. d) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (X) (X) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) (EX) con un reactivo que transforma el grupo hidroxi en el compuesto de fórmula (IX) en un grupo saliente L. e) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IX) (IX) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) R2CH2SO2NH2 (VIII) con el oxalato de dietilo, o un equivalente adecuado del mismo, en presencia de una base tal como por ejemplo terc-butóxido de potasio, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como THF.
R2(OR")2 Br, Acoplamiento de Suzuki Esquema de Reacción lll (D En el Esquema de Reacción lll R2X es un haluro de arilo, en donde R2 se define como para cualquiera de los aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores. Además, en los Esquemas de Reacción lll, IV y V R2(OR')2 es un reactivo en donde R2 se define en cuanto a cualquiera de los aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriores o posteriores y R' es un hidrocarburo.
R>(OR R2(0R')2 Acoplamiento de Suzuki Acoplamiento de Suzuki Oxidación e.g m-CPBA Esquema de Reacción IV (D 3NH, R3NH, ro Esquema de Reacción V La expresión "solvente orgánico inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de inicio, reactivo, intermediarios o productos de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado. Los ejemplos de tales solventes son dimetilformamida, cloruro de metileno y acetonitrilo. Las etapas de reacciones individuales en los Esquemas de Reacción l-V pueden realizarse mientras se calienta cualquiera utilizando medios convencionales tal como calentamiento de la mezcla de reacción en un baño de aceite, o calentamiento de la mezcla de reacción en un horno de microondas. Además, deberá entenderse que el grupo R1 en un compuesto de fórmula (I) puede sustituirse por otro grupo R1 por ejemplo ciclopentilo. Por ejemplo, cuando R1 es ferc-butilo puede eliminarse por desprotección con ácido trifluoroacético, y el compuesto resultante puede hacerse reaccionar posteriormente con un agente alquilante que contiene el nuevo grupo R1. Esto se ilustra en el Esquema de Reacción VI, donde PG significa un grupo protector.
(D Esquema de Reacción VI (i) Se entenderá que en algunas de las reacciones en esta solicitud puede ser necesario utilizar un grupo protector para las funcionalidades tal como por el ejemplo los grupos hidroxi, grupos amino y grupos carboxilo. Los grupos protectores representativos adicionales pueden encontrarse en T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley and Sons, Inc., New York (1999), que se incorpora por este medio para referencia en su totalidad. Se entenderá que el oxalato de dietilo usado en los Esquemas de Reacción anteriores puede intercambiarse por reactivos equivalentes tal como por ejemplo cloruro de metilo y oxalilo. Se entenderá que el ferc-butóxido de potasio utilizado en los Esquemas de Reacción anteriores puede intercambiarse por reactivos equivalentes tal como por ejemplo terc-butóxido de litio.
Los compuestos de fórmula (II) y (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (Vil) están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula (V), (VI), (IX) o (X) se desean para ser de novedad y se reivindican en la presente como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I). Todos los intermediarios están disponibles comercialmente o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los intermediarios pueden prepararse de una manera análoga a los procedimientos descritos en la parte experimental en esta solicitud de patente. Debe entenderse que cuando R1 o R3 representan los óxidos de nitrógeno en compuestos de fórmula I éstos se preparan a partir de las aminas correspondientes y un agente oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Los expertos en la técnica apreciarán que, para obtener compuestos de la invención en un alternativa y en algunas ocasiones, de manera más conveniente, las etapas del proceso individual mencionadas antes pueden realizarse de un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse de diferentes fases en la ruta total (es decir las transformaciones químicas pueden realizarse en diferentes intermediarios a los asociados antes con una reacción particular). Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se administrarán normalmente vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras rutas inyectable, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y paciente a tratarse y la ruta de administración, las composiciones puede administrarse en dosis variantes. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son aproximadamente 0.0001-100 mg/kg por peso corporal, preferiblemente 0.01-10 mg/kg por peso corporal. Las formulaciones orales particularmente preferidas son tabletas o cápsulas que pueden formularse por los métodos conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0.007 mg a 700 por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg and 250 mg. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención así se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, aceites que pueden ser glicéridos, diluyentes y/o portadores. Propiedades farmacológicas Los compuestos de fórmula (I) son útiles para la normalización de la homeostasis del colesterol, disminución de la absorción intestinal del colesterol, mejoramiento del transporte inverso del colesterol, mejoramiento de la funcionalidad de HDL, incremento de los niveles de HDL-colesterol, disminución de los niveles de LDL-colesterol, disminución del contenido de colesterol de las lipoproteínas que contiene apoB, estimulación de la afluencia de colesterol de las células vasculares y/o disminución de la respuesta inflamatoria de células vasculares. Como una consecuencia de estas propiedades los compuestos de fórmula (I) se espera que tengan efectos antiateroescleróticos. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero, particularmente un humano. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero, particularmente un humano. La enfermedad cardiovascular incluye pero no se limita a condiciones asociadas la aterosclerosis, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, y a otras clases de dislipidemia que incrementa el riesgo para la enfermedad cardiovascular. En particular los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad cardiovascular, especialmente las que involucran la aterosclerosis, hipercolesterolemia y dislipidemia. Los compuestos de fórmula (I) también sirven para prevenir la acumulación de lípidos en, o eliminar los lípidos de, depósitos de tejido tal como placas ateroscleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad aterosclerótica manifestada por muestras clínicas tal como angina, claudicación, zumbidos (bruits), uno que ha sufrido un infarto de miocardio, ataque al corazón o ataque isquémico transitorio, o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o MRI. Los compuestos de fórmula (I) también sirven para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, así como para detener o retardar la progresión de la enfermedad aterosclerótica una vez que ha llegado a ser clínicamente evidente, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva, como apropiada, de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluyendo un humano, que está en riesgo de desarrollar la aterosclerosis o que ya tenga la enfermedad aterosclerótica. La aterosclerosis comprende enfermedades y condiciones vasculares que son reconocidas y entendidas por los médicos practicantes en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica incluye la restenosis seguida de procedimientos de revascularización, enfermedad cardíaca coronaria (también conocida como enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad cardíaca isquémica), la enfermedad cerebrovascular incluye demencia de multi-infarto, y la enfermedad vascular periférica que incluye la disfunción eréctil son todas manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y por lo tanto se comprenden por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". Los presentes compuestos de fórmula (I) también son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas la aterosclerosis tal como la hipercolesterolemia heredada o inducida así como sensibilidad reducida heredada o inducida a la insulina (síndrome de resistencia a la insulina también conocida como síndrome metabólico) y trastornos metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirán, pero no se limitaran a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 y otras formas más raras de diabetes mellitus y la dislipidemia que característicamente aparece con resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteínas aterogénico, es caracterizado por los ácidos grasos no-esterificados moderadamente elevados, partículas VLDL elevadas ricas en triglicéridos, niveles de ApoB altos, niveles de HDL bajos asociados con niveles de apoAl bajos en presencia de partículas LDL pequeñas, densas, fenotipo B. Se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en tratar pacientes con hiperlipidemias y dislipidemias combinadas o mezcladas, especialmente niveles de HDL bajos con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico. Se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en tratar a pacientes con niveles de HDL bajos de otras razones que del síndrome metabólico o diabetes tipo 2. Se espera que el tratamiento con los compuestos de fórmula (I) baje la morbosidad y mortalidad cardiovasculares asociadas a la aterosclerosis debido a su capacidad antidislipidemia así como propiedades anti-inflamatorias. Las condiciones de la enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías de varios órganos internos que causan el infarto al miocardio, paro cardíaco congestivo, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica. Se espera que el efecto de sensibilización a la insulina de los compuestos de fórmula (I) prevenga o retrase también el desarrollo de la diabetes tipo 2 del síndrome metabólico y la diabetes de embarazo. Por lo tanto, se espera que el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas a la hiperglicemia crónica en la diabetes mellitus tal como las micro-angiopatías causantes de la enfermedad renal, daños a la retina y enfermedad vascular periférica de los miembros inferiores, sea retrasado. Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser útiles para la prevención o tratamiento de la inflamación y trastornos neurodegenerativos o enfermedades neurológicas. Por consiguiente, esta invención también proporciona un método para prevenir o tratar la inflamación en el CNS, reduciendo la patología amiloidea y un método para prevenir o tratar enfermedades o trastornos neurodegenerativos caracterizados por la degeneración de neuronas, lesión de neuronas o plasticidad deteriorada o inflamación en el CNS. Las enfermedades o condiciones neurodegenerativas caracterizadas por la degeneración de neuronas e inflamación incluirán pero no serán limitadas a ataques, enfermedad de Alzheimer, demencias fronto-temporales (taupatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en la prevención o tratamiento de condiciones o enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades o condiciones incluirán pero no serán limitadas a enfermedades ateroscleróticas tales como pectoris de angina e infarto al miocardio sino también artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, enfermedad de articulaciones degenerativa, una o más enfermedades del tejido conectivo, espondolitis anquilosante, bursitis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis psoriática, neuralgia, sinovitis, glomerulonefritis, vasculitis o sarcoidosis así como enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable y proctitis distal. Los compuestos de fórmula (I) se pueden también utilizar en otras condiciones inflamatorias del pulmón incluyendo asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructora crónica y bronco-neumonía. Además los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de varias condiciones fuera del sistema cardiovascular si o no estén asociadas con la resistencia a la insulina, tal como el síndrome ovárico policístico, obesidad y cáncer. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la artritis reumatoide que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la artritis reumatoide juvenil que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir el lupus eritematoso sistémico que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesfo de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la osteoartritis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la enfermedad de articulación degenerativa que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir una o más enfermedades del tejido conectivo que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la espondolitis anquilosante que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la bursitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir el síndrome de Sjogren que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la psoriasis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la artritis psoriática que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la neuralgia que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la sinovitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la glomerulonefritis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir vasculitis o sarcoidosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la enfermedad inflamatoria del intestino que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la enfermedad de Crohn que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la colitis ulcerativa que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la enfermedad Celiaca que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la proctitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la gastroenteritis eosinofílica que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la mastocitosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la colitis microscópica que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la colitis indeíerminaníe que comprende la adminisíración de una caníidad efecliva de un compuesfo de fórmula (I) a un mamífero (paríicularmeníe un humano) en necesidad del mismo. La preseníe invención proporciona un mélodo de íralar y/o prevenir el íraslorno del iníeslino irriíable que comprende la adminisíración de una caníidad efectiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (parficularmeníe un humano) en necesidad del mismo. La preseníe invención proporciona un mélodo de íratar y/o prevenir el síndrome del intestino irritable que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (parlicularmenle un humano) en necesidad del mismo. La présenle invención proporciona un mélodo de tratar y/o prevenir el síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos (según lo definido arriba), que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un méíodo de íralar y/o prevenir la diabeles tipo 2 que comprende la administración de una caníidad efecíiva de un compuesfo de fórmula (I) a un mamífero (paríicularmeníe un humano) en necesidad del mismo.
La preseníe invención proporciona un méíodo de fraíar y/o prevenir la enfermedad cardiovascular que comprende la adminislración de una canlidad efecliva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir la aterosclerosis que comprende la adminisíración de una caníidad efecíiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (paríicularmeníe un humano) en necesidad del mismo. La preseníe invención proporciona un méíodo de íraíar y/o prevenir el hipercolesíerolemia que comprende la adminisíración de una caníidad efecíiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (parlicularmenle un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir condiciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte del colesterol inverso, que comprende la administración de una cantidad efecíiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (paríicularmeníe un humano) en necesidad del mismo. La preseníe invención proporciona un método de traíar y/o prevenir condiciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción del coleslerol iníesíinal, que comprende la adminisíración de una canlidad efecliva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmeníe un humano) en necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles de colesterol HDL, que comprende la administración de una cantidad efecliva de un compueslo de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir condiciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir condiciones inflamatorias, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (parlicularmenfe un humano) en necesidad del mismo. La présenle invención proporciona un méíodo de tratar y/o prevenir la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de una canlidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tralar y/o prevenir la arteriosclerosis que comprende la administración de una cantidad efecliva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar la función de HDL, que comprende la adminisíración de una canlidad efecfiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de traíar y/o prevenir condiciones hiperlipidémicas, que comprende la adminisíración de una caníidad efecíiva de un compuesío de fórmula (I) a un mamífero (parficularmeníe un humano) en necesidad del mismo. La présenle invención proporciona un mélodo de tratar y/o prevenir condiciones dislipidémicas, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de tralar y/o prevenir la dislipidemia que comprende la administración de una canlidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero (particularmeníe un humano) en necesidad del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el fralamienío y/o profilaxis de la arfriíis reumafoide. En oíro aspecío, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el traíamienlo y/o profilaxis de la arlrilis reumatoide juvenil.
En otro aspecfo, la preseníe invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el tratamiento y/o profilaxis del lupus eritemaíoso sisíémico. En oíro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesfo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el Iralamienlo y/o profilaxis de la osteoartrifis. En ofro aspecío, la présenle invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el íratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de articulación degenerativa. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el traíamienlo y/o profilaxis de una o más enfermedades del lejido conectivo. En otro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tralamienlo y/o profilaxis de espondoliíis anquilosaníe. En oíro aspecío, la présenle invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íratamiento y/o profilaxis de bursitis. En otro aspecto, la présenle invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del síndrome de Sjogren. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el Iralamienlo y/o profilaxis de psoriasis. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el Iralamienlo y/o profilaxis de la artritis psoriática. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íraíamienlo y/o profilaxis de neuralgia. En ofro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el tratamiento y/o profilaxis de sinovitis. En oíro aspecío, la présenle invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el íratamiento y/o profilaxis de glomerulonefritis. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la vasculitis o sarcoidosis. En oíro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el traíamienío y/o profilaxis de la enfermedad del iníesíino inflamaíorio. En oíro aspeclo, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Crohn. En otro aspecto, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesfo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íralamiento y/o profilaxis de colitis ulceraíiva. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad celiaca. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íratamiento y/o profilaxis de proctitis. En otro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el tratamiento y/o profilaxis de la gastroenleritis eosinofílica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el Iralamienlo y/o profilaxis de mastocitosis. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de colitis microscópica. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de colitis indeterminante. En otro aspeclo, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del trastorno del intestino irritable. En otro aspecto, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el íratamiento y/o profilaxis del síndrome del intestino irritable. En otro aspecto, la preseníe invención proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el fratamiento y/o profilaxis de condiciones dislipidémicas. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis del síndrome de resistencia a la insulina y/o trastornos metabólicos. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad cardiovascular. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de aterosclerosis. En oíro aspeclo, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia. En olro aspeclo, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte del colesterol inverso. En otro aspeclo, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción del colesterol intesíinal. En ofro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el íratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad de aumentar los niveles de colesíerol HDL. En ofro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el tratamienfo y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesíerol LDL. En olro aspecío, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias. En olro aspeclo, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspeclo, la présenle invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis. En oíro aspeclo, la presenfe invención proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenío para el íraíamienío y/o profilaxis de la diabetes tipo 2. En oíro aspecfo, la preseníe invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el íraíamienío y/o profilaxis de condiciones asociadas a una necesidad de mejorar la función de HDL. En oíro aspecfo, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamenlo para el íratamiento y/o profilaxis de condiciones hiperlipidémicas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamienlo y/o profilaxis de la dislipidemia. Terapia de Combinación Los compueslos de la invención se pueden combinar con oíro agenle íerapéutico el cual sea útil en el tratamiento de trastornos asociados al desarrollo y progreso de la aterosclerosis tal como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabeíes, inflamación y obesidad. Los compuesíos de la invención se pueden combinar con ofro ageníe ferapéulico que disminuya la relación de LDL:HDL o apoB:apoA-1 o un ageníe que cause una disminución en los niveles de circulación del colesterol LDL o apoB o triglicéridos. En pacientes con diabetes mellitus los compuestos de la invención se pueden también combinar con agenles íerapéuticos usados para corregir el metabolismo del carbohidrato y para tratar complicaciones relacionadas con las microangíopatías. En olro aspecío, de la présenle invención, el compueslo de fórmula (i), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con inhibidores de la biosíníesis del colesíerol, o sales farmacéulicamenle aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Los inhibidores convenientes de la biosíntesis del colesterol incluyen los inhibidores de la reductasa de HMG CoA, los inhibidores de la síníesis del escualeno y los inhibidores de la epoxidasa escualeno. El inhibidor conveniente de la síntesis de escualeno son la esqualesíalina 1, TAK-475, compuesíos descriíos en WO2005012284 y un inhibidor convenieníe de la epoxidasa escualeno es NB-598. En esle aspeclo de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede adminislrar en asociación con un inhibidor de la reductasa HMG CoA, o sales farmacéuticamente aceplables, solvalos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. Convenientemenle el inhibidor de la reduclasa HMG CoA, o las sales farmacéulicamenle aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos son estatinas bien conocidas en la técnica. Las estatinas particulares se seleccionan del grupo que consiste de atorvasíalina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal farmacéuticamente acepíable, especialmente sodio o calcio, solvato, solvalo de lal sal o un profármaco de los mismos. Una eslatina particular es atorvastatina, o una sal farmacéuticameníe acepíable, solvaío, solvaío de lal sal o un profármaco de la misma. Una eslalina más parlicular es sal de calcio de aíorvastatina. Una estaíina particularmente preferida es, sin embargo, rosuvastaíina, o una sal farmacéuíicamenle aceptable, solvato, solvaío de íal sal o un profármaco de la misma. Una eslaíina parficularmenle preferible es la sal de calcio de rosuvasíaíina. En la preseníe soliciíud, el íérmino "inhibidores de la biosíníesis del colesterol" también incluye las modificaciones químicas de los inhibidores de la reductasa HMG CoA, los inhibidores de la sínlesis de escualeno y los inhibidores de la epoxidasa escualeno, lales como ésleres, profármacos y melabolilos, ya sea activos o inactivos. En oíro aspeclo, de la présenle invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con un inhibidor del sistema de transporte del ácido bileal iléico (inhibidor de IBAT), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de íales sales o profármacos de los mismos. Los compuesíos convenieníes que poseen acíividad inhibiíoria de IBAT se han descriío, ver por ejemplo, los compueslos descrilos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/040124, WO 03/040127, WO 03/043992, WO 03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430, EP 864 582, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 y EP 624 596 y cuyos contenidos de estas solicitudes de patente son incorporados adjunto por referencia. Otros compueslos convenieníes que poseen actividad inhibitoria de IBAT, se han descrito en WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 y EP 597 107 y el contenido de esías soliciludes de paíenle se incorpora adjunlo por referencia. Las clases paríiculares de inhibidores de IBAT convenieníes para el uso en la présenle invención son benzoliazepinas, y los compueslos descrilos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1, de WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882, que son incorporados adjunto por referencia. Otras clases convenientes de inhibidores de IBAT son 1 ,2-benzotiazepinas, 1 ,4-benzotiazepinas y 1 ,5-benzotiazepinas. Otra clase conveniente de inhibidores de IBAT son las 1,2,5- benzoíiadiazepinas. Un compueslo convenienle particular que posee actividad inhibitoria de IBAT es ácido (3R,5R)-3-bulil-3-eíil-1 ,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-íelrahidro-1 ,4-benzotiazepin-8-ilß-D-glucopiranosidurónico (EP 864582). Otro compuesío convenieníe que posee actividad inhibitoria de IBAT es S-8921 (EP 597 107). En oíro aspecío de la preseníe invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéulicamente aceptable del mismo, o un solvaío de tal sal, se puede administrar en asociación con un anlagonisla de la absorción del colesferol, o sales farmacéuficameníe acepíables, solvaíos, solvafos de íales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo AVE-5530 o por ejemplo azeíidinonas íales como ezelrol (zeíia, ezeíimibe) y los descrifos en US 5.767.115, que son incorporados adjunlo por referencia. Los compueslos convenientes que poseen acíividad anlagonista de la absorción del colesterol se han descrito, ver por ejemplo los compuestos descritos en WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804, WO 04/000805, WO05021495, WO05021497 y WO05033100 que son incorporados adjunto por referencia. En otro aspecto de la présenle invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvalo de lal sal, se puede administrar en asociación con secuestrantes del ácido biliar o sales farmacéuticameníe aceptables, solvatos, solvalos de íales sales o profármacos de los mismos. Los secuestrantes del ácido biliar convenientes incluyen HBS-107, colestiramina (Questran®, LoCholest ®), coleslemida (Cholebine®, colesevelam (Welchol®), colestipol (Colestid®) y clorhidralo de cosevelam. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de lal sal, se puede administrar en asociación con otros agentes que aumenten el transporte del colesterol inverso en otros medios que aumenten la expresión de ABC-transportadores, por ejemplo, Mimética ApoA-1. Vea por ejemplo los compuestos descritos en WO-2004094471 que se incorpora adjunto por referencia. La miméíica conveniente apoA-1 incluye D-F4, ETC 216, ETC 642, RTC 588, ETC 1001, Apo A1 Milano, D-4F y AVP-26452. En otro aspecto, de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle acepíable del mismo, o un solvalo de lal sal, se puede administrar en asociación con un agente de modulación del receptor (PPAR) del proliferador-activado de peroxisoma. Los agentes de modulación de PPAR incluyen un agonista de PPAR alfa y/o gamma y/o delta, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. Los agonistas convenientes alfa y/o gamma y/o delta de PPAR, las sales farmacéuticamente aceptables, solvaíos, solvalos de íales sales o profármacos de los mismos son bien conocidos en la técnica. Éstos incluyen los compuestos descritos en WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 04/056748, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J Med Chem, 1996, 39, 665, Experf Opinión on Therapeuíic Patents, 10 (5), 623-634 (en paríicular los compuesíos descriíos en las soliciíudes de paíeníe enumeradas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527, los cuales iodos se incorporan adjunío por referencia. Paríicularmeníe, un agonisía alfa y/o gamma y/o delía de PPAR es referido a muraglilazar (BMS 298585), rivogliíazon (CS-OII), nelogliíazon (MCC-555), balagliíazon (DRF-2593, NN-2344), clofibralo (Aíromid-S®), fenofibralo, bezafibralo (Oralipin®), gemfibrozil (Lopid®), ciprofibraío (Ciprol ®), pioglilazona (Aclos®), rosiglilazona (Avandia ®), AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, E-3030, K-111, KRP-101, LBM-642 (oxeglilazar), LY-518674, LY-674, navegliíazar (LY-818), LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, melaglidasan (MBX-102), MBX-2044, ONO-5129, PLX-204, R-483 (BM131258), R-119702, T-131 (AMG-131), TAK-559 o TAK-654. Parlicularmenle un agonista alfa y/o gamma y/o delta de PPAR es referido a tesaglitazar (ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe aceplable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con un inhibidor de la cinasa deshidrogenasa piruvato (PDK), o una sal farmacéulicamenle aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de la misma. En oíro aspeclo, de la invención, el compuesfo de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede adminisírar en asociación con un inhibidor de la proleína de íransferencia del ésíer coleslérico (CETP), o sales farmacéuticamenfe acepíables, solvaíos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo JTT-705, íorcelrapib (CP-529414) y los referidos y descritos en WO 00/38725 pag. 7 línea 22-pag. 10, línea 17, que es incorporado adjunto por referencia. En otro aspecto de la invención, el compuesfo de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de lal sal, se puede adminislrar en asociación con un inhibidor de la proíeína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP), o sales farmacéuticamenfe acepíables, solvaíos, solvalos de lales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo implipatida, CP-346086, JTT-130 y los descritos en WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658 y WO 00/242291, y cuyos contenidos de estas solicitudes de patente, son incorporados adjunto por referencia, o los descritos en Science, 282, 751-54, 1998, que son incorporados adjunto por referencia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuíicamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede adminislrar en asociación con un agonisla al receplor HM74A (recepíor del ácido nicotínico). Los ejemplos de agonistas de HM74A son por ejemplo, los compuestos descritos en WO2005011677, WO2004032928, WO2004033431 o un derivado del ácido nicotínico, o sales farmacéuticameníe acepíables, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, incluyendo los productos de combinación y de liberación lenfa y, por ejemplo, ácido nicoíínico (niacin), acipimox, nicofuranose, NIASPAN® y nicerilrol. En olro aspeclo de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de íal sal, se puede adminisírar en asociación con un acil coenzimA: inhibidor de la O-aciltransferasa del colesterol (ACAT) o ACAT2, o sales farmacéuíicameníe aceplables, solvaíos, solvatos de tales sales o profármacos del mismo, por ejemplo CS-505, eflucimibe (F-12511), K-604 y SMP-797. En aún otro aspecío de la invención, el compueslo de fórmula (I) o una sal farmacéulicamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con moduladores de los receplores de la hormona nuclear tales como receptor del farnesoid X (FXR), o la sal, solvato farmacéuticameníe acepfables, el solvafo de íal sal o un profármaco de los mismos por ejemplo INT-747, o moduladores de recepíores nucleares tales como el receptor de retenoid X (RXR), o una sal, solvaío, farmacéuticamente aceptable, solvaío de íal sal o un profármaco de los mismos. En ofro aspecío de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéulicamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con un compuesío de fiíosíerol, o sales, solvaíos farmacéuíicamenle aceplables, solvaíos de lales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo estañóles y FM-VP4. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o diabeíes íipo 2 y sus complicaciones asociadas, incluyendo fármacos de biguanida, por ejemplo metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintéíicos, amilina) y anfihiperglicémicos orales (esíos se dividen en reguladores de la glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida o naíeglinida. En oíro aspecío de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéulicamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede adminislrar en asociación con una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazide, glipizide, gliquidona, cloropropamida, lolbulamida, aceíohexamida, glicopiramida, carbuíamida, glibonurida, glisoxepid, glibuíiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbuíamida, folcilamida y íolazamida.
Preferiblemente, la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferiblemente la sulfonilurea es glimepirida. Por lo íanlo, la preseníe invención incluye la adminislración de un compuesto de la presente invención conjunlamenle con una, dos o más lerapias exisfeníes descritas en este párrafo. Las dosis de ofras íerapias exisíeníes para el írafamienfo de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán conocidas en la técnica y aprobadas para el uso por los cuerpos reguladores por ejemplo la FDA y se pueden enconírar en el Libro Anaranjado publicado por la FDA. Alternativameníe dosis más pequeñas se pueden utilizar como resultado de las veníajas derivadas de la combinación. En oíro aspeclo de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede administrar en asociación con un compuesto antihipertensión por ejemplo altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, sodio de clorotiazida, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidraío de delapril, clorhidraío de dilevalol, mesilaío de doxazosin, sodio de fosinopril, clorhidrato de guanfacina, metiidopa, succinaío de meíoprolol, clorhidralo de moexipril, maleaío de monalepil, clorhidralo de pelanserin, clorhidraío de fenoxibenzemina, clorhidrafo de prazosin, primidolol, clorhidrato de quinapril, quinaprílat, ramipril, clorhidrafo de terazosin, cilexetil candesarían, candesartan, telmisarían, besilaío de amlodipina, maleaío de amlodipina y clorhidraío de bevaníolol, o sales o solvalos farmacéulicamente aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspeclo de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se puede adminisírar en asociación con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiolensina (ACE). Los inhibidores ACE parliculares o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvaío de íales sales o profármacos del mismo, incluyendo los meíaboliíos aclivos, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen pero no se limiían a, los siguienles compueslos: alacepril, alalriopril, ancovenin, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-captopril-cisteina, captopril-glutationa, ceranopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, sodio de fosenopril, fosinopril, sodio de fosinopril, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, hemorfin-4, imidapril, indolapril, indolaprilat, lisinopril, liciumin A, liciumin B, moexipril, moexiprilat, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilal, pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilal, espirapril, clorhidraío de espirapril, espiraprilaí, espiropril, clorhidraío de espiropril, temocapril Los inhibidores ACE preferidos son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilaf. Los inhibidores ACE más preferidos son ramipril y ramiprilal. En oíro aspecío de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden adminislrar en asociación con un antagonista del receptor II de angiotensina. Los antagonistas del receptor II de angiotensina, sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvato de tales sales o profármacos del mismo para el uso en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos: candesartan, cilexetilo de candesartan, losartan, valsartan, irbesartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas del receptor II de angioíensin o los derivados farmacéulicamenle aceptables de los mismos particularmente preferidos son candesartan y cilexetilo de candesarían, o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de tales sales o profármacos del mismo. En otro aspecío de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un bloqueador andrenérgico. El bloqueador andrenérgico incluye un bloqueador andrenérgico alfa, o un bloqueador andrenérgico beta, o un bloqueador adrenérgico alfa/beta mezclado o sales, solvalos farmacéuíicamenle aceptables, solvatos de lales sales o profármacos de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores andrenérgicos son tosilato de bretillo, mesilato de dihidroergotamina, mesilato de fentolamina, íaríraío de soliperlina, clorhidraío de zolerfina, carvedilol, clorhidraío de labeíalol, clorhidralo de fenspirida, clorhidraío de labetalol, proroxan, clorhidrato de alfuzosin, acebulolol, clorhidralo de acebuíolol, clorhidrato de alprenolol, atenolol, clorhidrato de bunolol, clorhidraío de carfeolol, clorhidrato de celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacelolol, clorhidrafo de dilevalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol , clorhidrato de labeíalol, clorhidraío de levobelaxolol, clorhidraío de levobunolol, clorhidralo de melalol, metoprolol, tarlraío de meloprolol, nadolol, sulfaío de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, clorhidralo de propranolol, clorhidralo de sotalol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, bisoprolol, fumarato de bisorpolol y nebivolol o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de íal sal, se pueden adminisírar en asociación con un esíimulaníe andrenérgico por ejemplo un produelo de la combinación de cloroliazida y metilodopa, el producto de la combinación de hidroclorotiazida de metiidopa y metilodopa, clorhidrato de clonidina, clonidina, el producto de la combinación de clortalidona y clorhidralo de clonidina y clorhidralo de guanfacina, o sales, solvatos farmacéuticameníe aceptables, solvatos de fales sales o profármacos de los mismos. En olro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden adminislrar en asociación con un bloqueador del canal de calcio por ejemplo maleaío de cleníiazem, besilaío de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, clorhidraío de íeludipina, clorhidraío de dilliazem, belfosdil, clorhidrato de verapamil o fostedil, o un bloqueador AT-1 o un saluíérico, o sales, solvaíos farmacéulicameníe aceplables, los solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticameníe aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden adminisírar en asociación con un diuréfico por ejemplo el producío de la combinación de hidrocloroliazida y espironolaclona y el produelo de la combinación de hidrocloroliazida y triamtereno, o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvafos de lales sales o profármacos de los mismos. En olro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéulicamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un vasodilatador por ejemplo vasodilatadores coronarios (por ejemplo fostedil, clorhidrato de azaclorzina, clorhidraío de cromonar, cloniíraío, clorhidralo de dilíiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritriíilo, dinilraío de isosorbida, mononiíraío de isosorbida, lidoflazina, clorhidralo de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nilroglicerina, clorhidraío de oxprenolol, penírinilrol, maléalo de perhexilino, prenilamina, niírato de propatilo, clorhidrato de terodilino, tolamolol y verapamil), o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvaíos de íales sales o profármacos de los mismos. En olro aspecío de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un agente anti-angina por ejemplo besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidraío de belaxolol, clorhidralo de bevanlolol, clorhidraío de buloprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maléalo de monatepil, primidolol, clorhidrato de ranolazina, losifen o clorhidrato de verapamil o sales, solvatos farmacéuticamenfe aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con anti-coagulanles seleccionados de argatroban, bivalirudin, sodio de dalteparin, desirudin, dicumarol, sodio de liapolato, mesilalo de nafamostat, fenprocoumon, sodio de tinzaparin y sodio de warfarina o sales, solvatos farmacéuticamenle aceplables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, se pueden adminisírar en asociación con un agenle aníitrombótico por ejemplo clorhidrato de anagrelido, bivalirudin, cilostazol, sodio de dalíeparina, sodio de danaparoide, clorhidraío de dazoxiben, sulfato de efegatran, sodio de enoxaparina, flurelofen, ifelroban, sodio de ifeíroban, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetaío de orbofiban, acelafo de roxifiban, sodio de sibrafiban, linzaparina, Irifenagrel, abciximab y zolimomab aritox o sales, solvatos farmacéuíicameníe aceptables, solvatos de íales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvalo de tal sal, se pueden administrar en asociación con otros agentes que actúan como o que liberan un agonisla del factor lia por ejemplo 3DP-4815, AZD-0837, melagatran, ximelagatran, ART-123, lepirudin, AVE-5026, bivaluridin, etexilato de dabigatran, E-4444, odiparcil, sodio de ardeparin, pegmusirudin, LB-30870, sulfaíote dermatan, argatroban, MCC-977, desirudin, sodio de deligoparina, PGX-100, sodio de idraparinux, SR-123781, SSR-182289A, SCH-530348, TRIB50, TGN-167, TGN-255, y los compuesfos descritos en los documentos WO94/29336, WO97/23499 y WO02/44145, que se incorporan en la preseníe por referencia. En oíro aspeclo de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un acelafo roxifiban de los antagonisías del receptor fibrinógeno por ejemplo, acetal de roxifiban, fradafban, orbofiban, clorhidrato de fradafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3 y sibrafiban o sales, solvatos farmacéuíicamente aceptables, solvalos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspeclo de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un inhibidor de plaqueta por ejemplo ciloslezol, bisulfalo del clopidogrel, epoprosíenol, sodio de epoprosíenol, clorhidraío de íiclopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, indometacina, mefenamato, droxicam, dielofenaco, sulfinpirazona y piroxicam, dipiridamol o sales, solvatos farmacéuticamenle aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos.
En otro aspecío de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéulicamenfe aceptable del mismo, o solvato de lal sal, se pueden administrar en asociación con un inhibidor de agregación de plaqueta por ejemplo acadesina, beraprost, sodio de beraprost, calcio de ciprosteno, ifezigrel, lifarizina, clorhidraío de loírafiban, acetaío de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban y xemilofiban o sales, solvatos farmacéuticamente acepíables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecío de la invención, el compuesío de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéulicamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un agente hemorreológico por ejemplo pentoxifilina o sales, solvatos farmacéuticameníe aceplables, solvaíos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecío de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con inhibidores de coagulación asociados a la lipoproteína; o sales, solvatos farmacéulicameníe aceplables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden adminisírar en asociación con un inhibidor del factor Vlla o sales, solvatos farmacéuíicameníe acepíables, solvalos de lales sales o profármacos de los mismos.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un inhibidor del factor Xa o sales, solvatos farmacéuticamente acepíables, solvaíos de lales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compueslo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con una heparina de bajo peso molecular por ejemplo enoxaparina, nardroparina, dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina y tinzaparina o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de íales sales o profármacos de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamenle aceptable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un compuesto anti-obesidad, o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo un inhibidor de lipasa pancreática por ejemplo orlistat (EP 129,748), ATL-962, GT-389255 o una sustancia que controle el apetito (saciedad) por ejemplo sibutramina (Meridia®, Reductil®, GB 2,184,122 y US 4,929,629), PIY 3-36 (amilin), APD-356, 1426, Axokine, T-71, un antagonista (CB1) canabinoide 1 o un agonista inverso, o sales, solvatos farmacéuticamente aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo rimonabant (EP 656354), AVE-1625, CP945598, SR-147778, SLV-319, y según lo descrito en WO1/70700, o un inhibidor de la síntesis del ácido graso (FAS), o sales, solvatos farmacéuticamenle acepíables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos o un antagonisla de la hormona de concentración de melanina (MCH), o sales, solvatos farmacéulicamenle aceptables, solvatos de tales sales o profármacos de los mismos, por ejemplo 856464 y según lo descrito en WO 04/004726. En otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe acepíable del mismo, o solvaío de íal sal, se pueden administrar en asociación con un agente anti-inflamatorio tal como glucocorlicoide, agentes anti-inflamalorios no esferoides (NSAID) o ageníes anti-inflamaíorios inleslinales, o sales, solvaíos farmacéuticamente aceptables, solvalos de lales sales o profármacos de los mismos. Los glucocorticoides convenientes incluirán, pero no serán limitados a, betametason, dexametason, prednisolon de metilo, prednisolon, prednison, triamcinolon, hidrocortison, coríison y budesonid. Los ageníes anfi-inflamatorios no esferoides convenieníes incluirán, pero no serán limitados a, indometacina, dielofenaco, ibuprofeno así como ácido acelilsalicílico. Los agenles anli-inflamatorios intestinales convenientes incluirán, pero no serán limitados a, aminosalicilatos íal como sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazid. En otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuíicameníe acepíable del mismo, o solvato de tal sal, se pueden administrar en asociación con un inhibidor de colinesterasa o un aníagonisla del receplor N-melilo-D-aspartato (NMDA), o sales, solvatos farmacéuíicameníe acepíables, solvaíos de tales sales o profármacos de los mismos, tal como donepezil, rivastigmin o galaníamina o memantina. Por lo tanío en una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un méíodo para íratar y/o prevenir los trastornos metabólicos en un animal de sangre calienle, tal como el hombre, en necesidad de tal tralamiento, que comprende adminisírar al animal una caníidad efecfiva de un compuesío de fórmula (I), o una sal o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvalo de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efecliva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes íipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre calienle, fal como el hombre, en necesidad de tal traíamienío, que comprende administrar al animal una canfidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenfe aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simulíánea, secuencial o separada con una canfidad efectiva de uno de los otros compueslos descrilos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos.
Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para traíar y/o prevenir las condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de lal tratamiento, que comprende administrar al animal uan cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tralamiento y/o profilaxis del síndrome de resistencia a la insulina en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe aceptable del mismo, o solvato de lal sal, en adminisíración simulíánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esla sección de combinación, o una sal, solvalo farmacéuticamente aceptable, solvato de lal sal o un profármaco de los mismos. En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un mélodo para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de lal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesfo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada de una caníidad efecliva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvaío de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el íratamienío y/o profilaxis de la aterosclerosis en un animal de sangre caliente, íal como el hombre, en necesidad de tal tralamiento que comprende administrar al animal una caníidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de íal sal, en adminisíración simullánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuíicameníe acepíable, solvaío de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceplable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvaío farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte colesterol inverso en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción iníesíinal del colesíerol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de lal tralamienío que comprende adminisírar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de aumentar niveles de colesterol HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simulíánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una canlidad efecliva de uno de los oíros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el íraíamienlo y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre calienle, íal como el hombre, en necesidad de tal traíamiento que comprende adminisírar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada de una caníidad efectiva de uno de los otros compuestos descriíos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticameníe aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal traíamiento que comprende administrar al animal una caníidad efecíiva de un compuesto, de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, en adminisíración simullánea, secuencial o separada de una caníidad efectiva de uno de los otros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar la función del HDL en un animal de sangre caliente, íal como el hombre, en necesidad de tal traíamiento que comprende administrar al animal una caníídad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvaío farmacéuticameníe aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una caracteríslica adicional de la invención, se proporciona un método para tralar y/o prevenir la arlritis reumatoide en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal traíamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la artrifis reumatoide juvenil en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de íal frafamiento que comprende adminisírar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir el lupus eritematoso sistémico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la osteoartritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esla sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la enfermedad de la articulación degenerativa en un animal de sangre caliente, íal como el hombre, en necesidad de íal íratamienío que comprende administrar al animal una cantidad efecliva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir una o más enfermedades del tejido conectivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de lal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéulicamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos.
En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la espondolitis anquilosante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tralamiento que comprende adminisírar al animal una caníidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simulíánea, secuencial o separada con una caníidad efectiva de uno de los otros compuestos descriíos en esía sección de combinación, o una sal, solvalo farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la bursitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una canfidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, en adminisíración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticameníe aceptable, solvato de fal sal o un profármaco de los mismos. En una caracteríslica adicional de la invención, se proporciona un método para tralar y/o prevenir el síndrome de Sjogren en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos. En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la psoriasis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal íratamiento que comprende administrar al animal una caníidad efecliva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvalo farmacéuticameníe acepíable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una caracteríslica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la artritis psoriática en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de tal sal, en administración simulíánea, secuencial o separada con una canlidad efectiva de uno de los otros compuesíos descrilos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la neuralgia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una canfidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la sinovitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamienlo que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe acepíable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una canlidad efectiva de una de otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la glomerulonefritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descrilos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticameníe aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la vasculitis o sarcoidosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvalo de tal sal, en administración simulíánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos. En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la enfermedad del intestino inflamatorio en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la enfermedad de Crohn en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de una de otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvafo farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tralar y/o prevenir la colitis ulcerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tralar y/o prevenir la enfermedad Celiaca en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de íal traíamiento que comprende administrar al animal una caníidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en adminisíración simullánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la proctitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una canfidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la gastroenlerilis eosinofílica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de íal tralamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esla sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la mastocitosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para fratar y/o prevenir la coliíis microscópica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal íratamienlo que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la colitis indeterminante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una caníidad efecíiva de uno de los oíros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvaío farmacéuticamenfe aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una caracteríslica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir el trastorno del intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir síndrome del intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descriíos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticameníe acepíable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. En una caracterísíica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir condiciones dislipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tralamiento que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de íal sal, en adminislración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. De acuerdo a otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de tal sal, y uno de los otros compuesíos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvaío farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticameníe aceptable. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esla sección de combinación o una sal, solvaío farmacéuticameníe aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un kit que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, junto con un diluyente o portador farmacéuticamenle aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios del envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo a otra caracteríslica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los oíros compuesíos descriíos en esía sección de combinación, o una sal, solvaío farmacéuticameníe acepíable, solvaío de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el el tralamiento y/o profilaxis de trastornos metabólicos y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, y uno de los otros compuestos descriíos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamenle aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el el traíamiento y/o profilaxis del síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a olra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la dislipidemia en un animal de sangre caliente, íal como el hombre. De acuerdo a oíra caracíerística de la invención se proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de íal sal, y uno de los oíros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente acepíable, solvalo de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamiento y/o profilaxis de la condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esla sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienlo y/o profilaxis de la aterosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a olra caracteríslica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamienío y/o profilaxis de la hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los oíros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvalo farmacéuticamente aceptable, solvaío de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienlo y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar el transporte inverso del colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de disminuir la absorción intesíinal del colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a olra caracteríslica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), de tal o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato, una sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de aumentar los niveles del colesterol HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de disminuir los niveles del colesterol LDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a oíra caracteríslica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los oíros compuestos descritos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvaío de lal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienlo y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe acepíable del mismo, o un solvaío de lal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a una necesidad de mejorar la función del HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuesíos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvaío farmacéuticameníe acepíable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la artritis reumatoide en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la artritis reumatoide juvenil en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de lal sal, y uno de los otros compuestos descriíos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienío y/o profilaxis del lupus eritematoso sistémico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesfo de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticameníe acepíable del mismo, o un solvalo de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamienlo y/o profilaxis de la osteoaríriíis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra caraclerística de la invención se proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de la articulación degenerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades del tejido conectivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe aceptable del mismo, o un solvato de íal sal, y uno de los oíros compuesíos descriíos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la espondolitis anquilosante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe acepíable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuesíos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamienío y/o profilaxis de la bursitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra caracterísíica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticameníe aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descrifos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienío y/o profilaxis del síndrome de Sjogren en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra caracterísíica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los oíros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la psoriasis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvalo farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la artritis psoriática en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el traíamienlo y/o profilaxis de la neuralgia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la sinovitis en un animal de sangre caliente, lal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la glomerulonefritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los oíros compuestos descritos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el traíamiento y/o profilaxis de la vasculitis o sarcoidosis en un animal de sangre caliente, lal como el hombre. De acuerdo a otra caracteríslica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esía sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamenle aceplable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de intestino inflamatorio en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Crohn en un animal de sangre caliente, lal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de lal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamenlo para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la colitis ulcerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descrilos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad Celiaca en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra caracterísíica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la proctitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de lal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el traíamienío y/o profilaxis de la gastroenleritis eosinofílica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a olra caracterísíica de la invención se proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I), o una sal o solvafo farmacéuticamenfe aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de íal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el traíamiento y/o profilaxis de la mastocitosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamenle aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamiento y/o profilaxis de la colitis microscópica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de la colitis indeterminante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo a otra caracterísíica de la invención se proporciona el uso de un compuesío de fórmula (I), o una sal o solvaío farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tralamiento y/o profilaxis del trastorno del intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compueslos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis del síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamienío y/o profilaxis del síndrome de resistencia a la insulina en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo a otra caracferística de la invención se proporciona el uso de un compueslo de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones dislipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo a olro aspecto de la presente invención se proporciona un íralamiento de combinación que comprende la adminisíración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una canfidad efectiva de uno de los otros compuestos descriíos en esla sección de combinación, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, solvato de tal sal o un profármaco de los mismos, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como el hombre en necesidad de tal tratamiento terapéutico.
Aspectos de la Invención Aspecto Adicional 1. Un compuesto de fórmula general I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de tal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmenle sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmeníe susíituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heíerociclilo cada uno opcionalmeníe es suslituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmenle es sustiluido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaR, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Heí1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmeníe es susíituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 alomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Hel2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Heí4 o T en donde Hel4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Hel2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Hel4 o T cada uno opcionalmente es sustiluido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por O, S, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y enlaza al nitrógeno en la posición 2 en el isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido, y representa grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o terminarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z enlaza al arilo, Het1, Het4 o T y uno de los siguientes: Q, Heí2, R o Het3, y representa grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que liene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente iníerrumpirse o íerminarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, opcionalmente consiste solamenle de uno de los siguientes: O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o Z es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguienles: F, OH, NRaRa, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, ORb; Q represenía un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, que es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguieníes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmeníe sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R representa un grupo fenilo que es opcionalmente susíiíuido por uno o más de los siguienles: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR", OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; arilo representa un grupo fenilo que enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; T enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona, y representa un anillo carbocíclico aromático o parcialmente aromático bicíclico compuesío de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, y donde es la parte aromálica del anillo bicíclico que enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; Heí1 enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona, y represenfa un anillo monocíclico de 3-10 miembros aromáíico en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; Het2 representa un anillo monocíclico de 3-10 miembros saturado o insaíurado no-aromáíico en donde uno o más de los álomos en el anillo es un elemenío con la excepción de carbono, por ejemplo nilrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguienles: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmeníe suslituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het3 representa un anillo monocíclico de 3-10 miembros aromálico en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y que es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 álomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona, y représenla un anillo bicíclico de 6-10 miembros aromático o parcialmente aromático en donde uno o más de los átomos en el anillo opcionalmente es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde es la parte aromática del anillo bicíclico que liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; Ra independieníemente representa H o una cadena alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustiíuida por uno o más F; Rb independientemeníe representa una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmeníe susíituida por uno o más F; Rc independienlemenle representa H o una cadena alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustiluida por uno o más F. Aspeclo adicional 2. Un compuesío de acuerdo al aspecío adicional 1 o una sal o solvaío farmacéuticameníe acepíable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)R ; cicloalquilo o helerociclilo cada uno opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente susíiluido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguienles: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb o C(O)Rb; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustiluido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb or C(O)Rb; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 álomos de carbono que es opcionalmenle sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb o C(O)Rb.
Aspecto adicional 3. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 4. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb. Aspecto adicional 5. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguieníes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 6. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Heí1 cada uno opcionalmenle es susíituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 7. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa,.NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmeníe sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Hel4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguienles: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 8. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 9. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Heí1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es susíituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 10. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 2 o una sal o solvalo farmacéuticamenle aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rk C(O)OR£ OC(O)Rl NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es susíituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguieníes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Heí2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente susíituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspeclo adicional 11. Un compueslo de acuerdo al aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es susíituido por uno de los siguientes: Q, Heí2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORa, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 12. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 3 o una sal o solvaío farmacéuíicamente aceptable del mismo, o un solveníe de íal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Hel1 cada uno opcionalmenle es susíituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Hel3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 13. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2R , SONRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustiluido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 14. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmenle sustiluido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORa, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 15. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvenle de tal sal, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
Aspecto adicional 16. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvente de íal sal, en donde R3 representa Het4 o T en donde Heí4 o T cada uno opcionalmente es sustiíuido en el anillo aromálico por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Hel2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 álomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguienles: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Heí2, R, Heí3, QZ, Het2Z, RZ, Hef3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Aspecto adicional 17. Un compuesto de acuerdo al aspecto adicional 1 en donde R se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, 2-metoxietilo, 6-aminopiridin-3-ilmetilo, 6-difluorometoxifenilo o 6-difluorometoxibencilo; R2 se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo; y R3 se selecciona de 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroximetilfenilo, 1-benciloxifenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-piperidin-1 -ilfenilo, 4-pirrol id in-1 -ilfenilo, 4-azepan-1 -ilfenilo, 4-bencilpiperazin-1-ilfenilo, 4-(fercbutoxicarbonilamino)fenilo, 4-(N-acetilsulfonamida)fenilo, 2-d i met i lam i noca rbon i 1-1 -benzof uran -5-ilo, 2-acetil-1-benzofuran-5-ilo, 2-íercb u toxica rbo ni 1-1 -benzof uran-5-ilo, 2-carboxi-1 -benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 2-eloxicarbonil-3-metil-1 -benzotiofeno-5-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-ciclohexil-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo, 2,5-dietoxi-4-morfolin- 4-ilfenilo, 2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-metilaminoca rbonil-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-íercb u toxica rbo ni I-3, 4-dihidroisoquinolina-2(1H)-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 2-íioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-ilo, 1H-isoindol-1,3(2H)-diona- 5-ilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-triazol-5-ilo o 5-metil-1 -fenil-pirazol-3-ilo. Aspecto adicional 18. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-ferc-butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-ferc-butil-4-[(4-isopropoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-5-fenil-4-[(4-pirrolidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona {4-[(2-ferc-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}carbamato de íerc-butilo 1,1-dióxido de 4-[(4-isopropoxifenil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1 -ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-azepan-1-ilfenil)amino]-2-íerc-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-isopropil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-butil-5-fe nilisotiazo 1-3(2 H)-o na 1,1-dióxido de 2-ferc-bulil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-¡l)amino]-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-buíil-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenílisotiazol-3(2H)-ona 6-[(2-buíil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-carboxilato de rerc-buíilo 1,1-dióxido de 2-bulil-4-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-5-(3-clorofenil)-4-[(4-morfolin-4-ilfeníl)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-eíil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1 ,2,3,4-telrahidroisoquinolin-6-il)amino]-2-bulil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-[(4-hidroxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-N, N-dimet il-1 -benzofuran-2-carbo xa mida 1 , 1 -dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-5-(3-clorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-5-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi) enil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-buíil-5-fenilisofiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(4-bencilpiperazin-1-il)fenil] amino}-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1-benzofuran-5-ilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-5-(4-clorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-5-fenil-4-(1 H-12,4-triazol-3-ilamino) isoiiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(5-meíil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il) amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-4-[(6-meloxipiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-(2- meíoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-{[4- (di fluoro metoxi) fe nil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-tioxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzoíiazol-6-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-melil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-metoxifenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-meíoxietil)-5-fenil-4-(5, 6,7,8-íeírahidronaftalen-1-ilamino)isoíiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-indol-5-ilamino)-2-(2-metoxielil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-fluorofenil)amino]-2-meíil-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-({4-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}sulfonil)a ceta mida 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3-metil-1-benzotiofeno-2-carboxilalo de etilo ácido 5-[(2-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisoliazol-4-il)amino]-1 -be nzofuran-2-ca rbox ílico 5-[(2-butil-1, 1-di óxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro isotiazol -4-il)amino]-1 -benzofuran-2-carboxilato de rere-butilo 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5- [4-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-meloxieíil)-4-[(3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-5-il)amino]-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona 5-{[2-(2-meíoxietil)-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihid ro isotiazol -4 -il]amino}-3-metil-1-benzotiofeno-2-carb oxilato de etilo 1,1-dióxido de 4-[(5-ciclohexil-2-meloxifenil)amino]-2-(2-meloxietil)-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-bencimidazol-2-ilamino)-2-bulil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)meíil]-4-{[4- (di fluoro metoxi) fe nil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-metil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bufil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-teírahidroisoquinolin-6-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 5-[(2-buí i 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2, 3-d ihid roisotiazol-4-il)amino]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(2,5-dieíoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-metoxieíil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-(2-meloxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-eíil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-[4-(íri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona 6-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-N-m etil-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-carboxamida 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1 -benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5-[4-(tri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de íal sal. Aspecto adicional 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspeclos adicionales 1-18, en donde R1, R2 o R3 son como se define en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula VI, en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo salieníe tal como Cl, Br, I, metansulfonaío o írifluorometansulfonato, con un compueslo de fórmula Vil, R3NH2 Vil en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte lal como dimetilformamida. Aspecto adicional 20. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en mezcla con adyuvantes, diluyeníes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Aspecto adicional 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspeólos adicionales 1-18, para uso en terapia.
Aspecto adicional 22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, para la elaboración de un medicamento para la modulación de los receptores de la hormona nuclear de LXR a y/o ß. Aspecto adicional 23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamenlo para el tralamiento y/o profilaxis la enfermedad cardiovascular. Aspecto adicional 24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamienlo y/o profilaxis de la aterosclerosis. Aspecto adicional 25. El uso de un compuesfo de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia. Aspecto adicional 26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para mejorar el transporle inverso del colesterol. Aspecto adicional 27. El uso de un compuesío de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el íratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para disminuir la absorción inteslinal del colesterol. Aspecto adicional 28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el íralamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para incrementar los niveles de HDL-colesterol. Aspeclo adicional 29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para disminuir los niveles de LDL-colesterol. Aspecto adicional 30. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias. Aspecto adicional 31. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer. Aspecto adicional 32. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis. Aspecto adicional 33. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento para el tratamienlo y/o profilaxis de la diabeles tipo 2. Aspecto adicional 34. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamento de tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para mejorar la función de HDL. Aspecto adicional 35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, en la elaboración de un medicamenlo para el tratamienlo y/o profilaxis de trastornos de lípidos (dislipidemia) si o no asociados con resistencia a la insulina. Aspecto adicional 36. Un método de tratamiento y/o prevención de trastornos de lípidos (dislipidemia) si o no asociados con resistencia a la insulina que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, a un mamífero en necesidad del mismo. Aspecto adicional 37. Un método para el tratamienío y/o profilaxis de la enfermedad cardiovascular que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 38. Un método de tratamiento y/o prevención aterosclerosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18, a un mamífero en necesidad del mismo. Aspecto adicional 39. Un método para el traíamienlo y/o profilaxis de la hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 40. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para mejorar el transporte inverso del colesterol que comprende adminisfrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tralamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 41. Un mélodo para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para disminuir la absorción intestinal del coleslerol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 42. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para incrementar los niveles de HDL-colesterol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal íratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 43. Un método para el tratamienlo y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para disminuir los niveles de LDL-colesterol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tralamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 44. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 45. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesío como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 46. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de la arteriosclerosis que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 47. Un mélodo para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes tipo 2 que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 48. Un método para el tralamienío y/o profilaxis de condiciones asociadas con una necesidad para mejorar la función de HDL que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Para los aspectos adicionales 1-48 anteriores, se aplicaran las definiciones ya mencionadas o las definiciones siguientes: El término "X" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede interrumpirse opcionalmente por O, S, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRa, C(O), C(O)NRa, SO2, NRa o NRaSO2. El íérmino "Y" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que íiene de 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se une a nitrógeno en la posición 2 en 1,1-dióxido de isoíiazol-3(2H)-ona, y se puede interrumpir opcionalmente o finalizarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, S(O)Rb o SO2Rb. En la definición de "Y", el término "finalizado por O, S, S(O), SO2) C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC" significa que el grupo alquilo tiene como la úllima posición O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc o NRC antes de unirse adicionalmente a fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. El íérmino "Z" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que íiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se une a arilo, Het1, Hel4, o T y a uno de los siguienles: Q, Het2, R o Het3 y se puede interrumpir o finalizar opcionalmente por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, consiste opcionalmente de solo uno de los siguientes: O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, y/o Z es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que es susíituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SR , S(O)Rb, SO2Rb, ORb. En la definición de "Z" el término "finalizado por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2" significa que el grupo alquilo tiene como la última posición O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, o NRaSO2, antes de que se una adicionalmente a arilo, Heí1, Het4, T, Q, Het2, R o Hel3. El lérmino "Q" significa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaíurado compuesto por 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, que es susíituido opcionalmente por uno o más de los siguienles: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, alquilfenilo con 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es sustiluido opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los ejemplos de tal Q incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopeníilo, ciciohexilo, ciclohepíilo, ciclooctanilo, ciclobulenilo, ciclopeníenilo, ciciohexenilo, cicloheplenilo, ciclooclenilo, ciclopeníadienilo, ciclohexadienilo y cicloocíadienilo. El término "R" significa un grupo fenilo que es sustituido opcionalmenle por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb' SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo con 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es sustituido opcionalmente por uno 0 más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORa, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "T" significa un anillo carbocíclico aromático o parcialmente aromático bicíclico compueslo por 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 álomos de carbono. T se une al nitrógeno en la posición 4 en 1,1-dióxido de isotiazol-3(2/-)-ona a través de la parte aromática del anillo bicíclico. El término "alquilo con 1 átomo de carbono" significa un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono. Un ejemplo de tal alquilo incluye, pero no se limita a, metilo. El término "alquilo de 1 a 3 áíomos de carbono" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 3 áíomos del carbono. El lérmino "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que fiene 1 a 4 álomos de carbono. El término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compueslo por 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopenfadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El íérmino "helerociclilo" significa un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros no aromático saturado o insaturado, en el cual uno o más de los áíomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Se entenderá que el término "azufre" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Se entenderá que el término "nitrógeno" incluye óxido de niírógeno (NO). El término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico de 3 a 8 miembros aromático, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. Se eníenderá que el férmino "azufre" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Será entendido que el término "nitrógeno" incluye óxido de nilrógeno (NO). El lérmino "arilo" significa un grupo fenilo que se une a nitrógeno en la posición 4 en 1,1-dióxido de isotiazol-3(2/-/)-one. El íérmino "Heí1" significa un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros aromático, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento disíinto de carbono, por ejemplo niírógeno, oxígeno y azufre. Se enlenderá que el término "azufre" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Se entenderá que el término "nitrógeno" incluye óxido de nitrógeno (NO). Het1 se une a nitrógeno en la posición 4 en 1,1-dióxido de isotiazol-3(2/-/)-ona. El término " Het2" significa un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros saturado o insaturado no aromático, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo es sustituido opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo con 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es susíituido opcionalmente por uno o más de los siguieníes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Se entenderá que el término "azufre" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Se entenderá que el término "nitrógeno" incluye óxido de nitrógeno (NO). El término "Het3" significa un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros aromático, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual eslá susíituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo con 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Ra, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es susfiíuido opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Se entenderá que el término "azufre" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Se entenderá que el término "nitrógeno" incluye óxido de nilrógeno (NO). El lérmino "Het4" significa un anillo bicíclico de 6 a 10 miembros aromático o parcialmente aromático, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es opcionalmente un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. Het4 se une a nitrógeno en la posición 4 en 1,1-dióxido de isotiazol-3(2-)-ona a través de la parte aromática del anillo bicíclico. Se entenderá que el término "azufe" incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). Se entenderá que el término "nitrógeno" incluye óxido de nitrógeno (NO). Ra representa independientemente H o una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturada o no saturada, lineal o ramificada sustituida opcionalmente por uno o más de F. Rb representa independientemenle una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, saturada o no saturada, lineal o ramificada sustiluida opcionalmente por unos o más de F.
Rc representa independientemeníe H o una cadena alquilo de 1 a 3 áíomos de carbono, saíurada o insaturado, lineal o ramificada sustituida opcionalmente por unos o más de F. La invención es ilustrada, pero no se limita a, los siguientes ejemplos. El nombramiento de los compuestos en ésta solicitud de pateníe se realizó usando un programa de ACD Labs (versión 6.0/Name, 6.0 Ñame Batch o labs 8.0/Name) o usando la función Autonom 2000 Ñame en el programa Isis Draw. Ejemplos Abreviaturas AcOH ácido acético DCM diclorometano DMF ?/,?/'-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc acétate de etilo EtOH etanol HOBt 1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-ol CIAR cromaíografía instanfánea de alto rendimiento CLAR cromalografía líquida de alto rendimiento CL-EM liquid chromalography mass spectroscopy MeCN aceíonitrilo MeOH meíanol RMN resonancia magnéíica nuclear TEA trielllamina TFA ácido trifluoroacetico THF teírahidrofuran UV ultra violeta at temperatura ambiente h horas min minutos b amplio bs singlete amplio d doblete dd doublete doble m multiplole s singleíe t triplete Procedimientos de Experimentación General Se usó el separador de fase de IST. La cromalografía en columna instantánea empleó el gel de sílice de fase normal 60 (0.040-0.063 mm, Merck) o gel de sílice de fase normal de las columnas IST lsolute®SPE o el Bioíage Horizon HPFC System o un sistema instantáneo Horizon TM que usa FLASH+ HPFC Cartidges de sílice. Las purificaciones por CLAR se realizaron en un sistema de CLAR preparativa Gilson con un colector UV de fracción activado por UV, equipado con una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 20 mm, o una columna Kromasil C8, o en un sistema de CLAR preparativa Waíers equipado con una columna Kromasil C8 10 µm 250 milímetro x 21.2 mm, o en un sistema de CLAR preparaíiva Waíers equipado con una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 50 mm o una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 20 mm, o en un sistema de CLAR Waters FractionLynx con un colecíor de accionado por la masa, equipado con una columna ACE C8 5 µm 100 mm x 21.2 mm; usando un sistema de amortiguador de MeCN/NH4OAc con un gradienle de 100% de fase móvil A (5% % MeCN + 95% 0.1 M NH4OAc) a 100% de fase móvil B (100% MeCN) a menos que se indique lo contrario. Se realizaron las mediciones del 1H NMR y 13C RMN en un BRUKER ACP 300 o en un espectrómetro Varian Unity Plus de 400, 500 ó 600 MHz, que opera a las frecuencias 1H de 400, 500 ó 600 MHz, respectivamenle, y a las frecuencias 13C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivameníe. Los cambios químicos se dan en los valores d (ppm) con los solventes usados como estándar interno, a menos que se indique lo contrario. El calenfamiento por microondas se realizó usando el calentamiento de nodo sencillo en un Smiíh Crealor o Emrys Oplimizar de Personal Chemeslry, Uppsala, Sweden. Los dalos del espectro de masa se obtuvieron usando un microsisíema Micromass LCT o Q-Tof y, cuando sea apropiado, se recolecíaron los daíos de iones posilivos o los datos de iones negativos. Se prepararon los N-óxidos de piridina oxidando los compuestos de piridine correspondientes con un agente oxidante lal como un ácido meíacloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente orgánico inerte lal como DCM a ta durante 2-24 h. Síntesis Materiales de Inicio e Intermediarios N-(terc-butil)-1 -fen i I metansul fon amida El compuesto de título se puede preparar según lo descrito en la referencia posterior: Org. Biomol. Chem., 2003, 19, 3390-3395. 1 , 1-dióxido de 2-terc-butil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó terc-butóxido de polasio (0.845 g, 10.56 mmol) a una solución de N-(terc-butil)-1 -fenilmetansulfonamida (1.2 g, 5.28 mmol) y oxalato de dietilo (0.85 ml, 6.33 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla se calentó a 150°C durante 15 min. en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se acidificó con 1M HCl, el THF se evaporó y el residuo se extrajo con DCM. La mezcla se evaporó, el residuo se írituró en éíer de petróleo y el solvente se decanló para proporcionar el compuesto de título (7 g, 63%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 67.44-7.32 (m, 5H), 3.90 (br s, 1H), 1.36 (s, 9H); Espectro de Masa: M-H+ 280. 1, 1 -dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó cloruro de oxalilo (3.39 g, 2.71 mmol) por goíeo a una solución de 1,1-dióxido de 2-terc-buíil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (5 g, 17.77mol) y DMF (15 ml) en DCM (220 ml) a 0°C. La mezcla de reacción entonces se calentó a 50°C duraníe 4 h, concenlró y el residuo se diluyó con EíOAc y lavó con agua, después salmuera y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice, usando una mezcla 98:2 de éter de peíróleo y EtOAc como eluyente. El producto que contiene las fracciones se evaporó, el residuo se triíuró en éter de petróleo y el solveníe se decaníó para proporcionar el compuesío de íítulo (3.9 g, 74%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.97-7.92 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 1.75 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 156.5, 142.8, 132.3, 129.3, 128.8, 123.4, 63.0, 27.7. N -eti 1-1 -fenil metansulfonamida El compuesto de tííulo se puede preparar según lo descrito en la referencia posterior: Orazi, Orfeo O.; Corral, Renee A.; Bravo, Rodolfo; J. Heterocycl. Chem.; 23; 1986; 1701-1708. 1 ,1 -dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazoi-3(2H)-ona Se dividió N-eíil-1-fenilmetansulfonamida (20g) en lotes de 0.5g cada uno y tomó en un vial de 8 ml. A cada vial se agregó lerc-butóxido de poíasio (0.426 g, 3.8 mmol), oxalaío de etilo (0.408 ml, 3.01 mmol) y THF seco (4 ml). Cada vial se calentó en un reactor de microondas a 145°C bajo presión duranle 20 min. La mezcla de reacción de todos los viales se combinó y trató con 1.5 N HCl (75 ml) y extrajo con EfOAc. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera, secó sobre Na2SO y evaporó. Una cantidad pequeña de DCM se agregó al residuo sólido y agitó bien. La filtración proporcionó el compuesto de título casi puso (21 g, 82.6%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.47 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.8 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H). 1,1-dióxido de 4-cloro-2-etil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (5 g, 19.76 mmol) en DCM seco (250 ml) y enfrió a 0°C bajo N2. Se agregó DMF seco (15 ml), seguido por cloruro de oxalilo (3 ml, 34.4 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se sometió a reflujo a 50°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc y lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera, secó sobre Na2SO y evaporó. Otros (16 g, 63.24 mmol) de 1,1-dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona se disolvieron en DCM seco (500 ml) y enfriaron a 0°C bajo N2. Se agregó DMF seco (20 ml) seguido por cloruro de oxalilo (9 ml, 103.2 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se sometió a reflujo a 50°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc y lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera, secó sobre Na2SO y evaporó mediante lo cual se obtuvo un sólido rojo. El material crudo de ambos lotes se combinó y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 2.5-3% EtOAc en éter de petróleo como eluyente, y recristalizó a partir de MeOH para proporcionar el compuesto de título (15.7 g, 70%) como un sólido de color blanco; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.42 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 272.
N-buti 1-1 -fenil metansul fon amida El compuesto de íítulo se puede preparar según lo descrito en la referencia posterior: Heterocycles, 1993, 36(4), 733-742 1,1-dióxido de 2-butil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió N-butil-1-fenilmetansulfonamida (2.0 g, 8.80 mmol) en DMF seco (13 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno. Se agregó dioxalato de etilo (1.44 g, 9.83 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C usando un baño de hielo. Se agregó terc-butóxido de poíasio (1.25 g, 11.14 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. a 0°C, seguido por 19 h a la. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó HCl (2M) cuidadosameníe para proporcionar un pH ~1 de la mezcla. La mayoría de los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre HCl (2M) y EíOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua varias veces, secaron sobre MgSO4 y evaporaron hasía sequedad. El residuo se purificó usando CLAR preparativa (ACE C8, 0.1M NH4OAcMeCN, gradiente) para proporcionar el compuesto de íítulo (0.96 g, 39%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.88-7.83 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.14 (bs, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 2H), 0.88 (í, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): d 163.1,158.4, 132.3, 128.7, 124.2, 123.2, 37.8, 30.9, 20.2, 14.1; Especíro de Masa: M-H+ 280. 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2JHr)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-bulil-4-hidroxi-5-fenilisoíiazol- 3(2H)-ona (444 mg, 1.58 mmol) en DCM seco (15 ml) a ía y bajo un aímósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de oxalilo (0.15 ml, 1.73 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1.5 h. Se agregó DMF (0.08 ml) seguido por cloruro de oxalilo (0.15 ml, 1.73 mmol) en 2 porciones y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otras 6 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre agua y DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y las dos fases se separaron usando un separador de fase. La evaporación de la fase orgánica proporcionó el compuesto de título (440 mg, 88%) como un aceite de color café con aproximadamente 95% de pureza de acuerdo al 1H-RMN y se usó sin purificación adicional; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.96-8.00 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 3H), 3.74-3.80 (t, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.39-1-50 (m, 2H), 0.98 (l, 3H); 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): d 156.3, 137.1,132.7, 129.6, 129.2, 127.6, 123.7, 40.9, 30.1, 20.1,13.7. N-buti 1-1 -(3-clorofen i I) metan sulfona mida Una solución de cloruro de (3-clorofenil)metansulfonil (3.00 g, 13.33 mmol) en THF seco (50 ml) se agregó por goleo a una solución de bulilamina (2.63 ml, 26.65 mmol) en THF seco (50 ml) a 0CC y bajo un atmósfera de nitrógeno. Después de que la adición se completó, el baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a la durante 1.5 h. Se evaporó y el residuo se dividió entre DCM y HCl (1M). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron con MgSO4 y evaporaron hasla sequedad para proporcionar el compuesto de título (2.89 g, 83%) como un polvo de color blanco; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.29-7.42 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.16 (bs, 1H), 2.99-3.05 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 132.2, 129.0, 128.3, 127.7, 126.6, 126.4, 55.9, 41.2, 30.0, 17.3, 11.21; Espectro de Masa: M-H+ 260. 1,1 -dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-hidroxiisotiazo!-3(2H)-ona Se agregó dioxalato de etilo (0.37 ml, 2.75 mmol) a una solución de N-butil- 1 -(3-clorofenil)metansulfonamida (600 mg, 2.29 mmol) en THF seco (4 ml) a ta bajo un atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó terc-butóxido de potasio (386 mg, 3.44 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y después a ta durante 1 h. Finalmente, la mezcla, se calentó en un reaclor de microondas a 150°C duraníe 10 min. seguidos por 5 min. adicionales a 150°C. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó HCl (2 ml, 2M). Se evaporó y el residuo se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO y evaporaron para proporcionar un producío sólido crudo ligerameníe beige. El producto crudo se secó al vacío durante 2 días para proporcionar el compuesto de lítulo (0.697 g, 96%) como un sólido de color beige con aproximadameníe 90% de pureza de acuerdo al 1H-RMN. El produelo se usó sin purificación adicional; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.93 (bs, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 739-7.47 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.42-1-53 (m, 2H), 1.00 (l, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 158.5, 142.9, 135.3, 130.4, 130.2, 127.6, 126.0, 125.6, 118.0, 40.3, 30.2, 19.9, 13.4; Espectro de Masa: M-H+ 315. 1,1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(3-chlorofenil)isotiazol-3(2H)-ona Se agregó DMF seco (0.17 ml, 2.21 mmol) a una solución de 1,1 -dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-hidroxiisotiazol-3(2H)-ona (697m g, 2.21 mmol) en DCM seco (15 ml) a fa y bajo una aímósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo cloruro de o?alilo (0.37 ml, 4.41 mmol) y la mezcla se caleníó a reflujo duraníe 2.5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasía sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con varias porciones de agua, secó con MgSO4, y evaporó para proporcionar el compuesto de tííulo (685 mg, 84%) como un aceile de color café que se usó sin purificación adicional; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.96 (l, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.50-7.55 (t, 1H), 3.79 (t, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 161.5, 155.9, 142.4, 135.8, 132.8, 131.0, 129.0, 127.3, 125.1, 41.0, 30.4, 20.1,13.7. N-eti 1-1 -[4-(trif luorometil) fen i IJmetansu I fon amida Se agregó por goteo cloruro de [[4- (trifluorometil)fenil]metil]sulfonilo (0.60 g, 2.32 mmol) a una solución saturada de etilamina en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y la mezcla resultanle se lavó con 5% HCl, secó y evaporó para proporcionar el compuesfo de íítulo (0.49 g, 79%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 265. 1,1-dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-[4-(trif luorometil) fenil]isotiazol-3(2H)-ona Se agregó terc-bulóxido de potasio (0.309 g, 1.83 mmol) a una solución de N-etil-1-[4-(írifluorometil)fenil]metansulfonamida (0.49 g, 1.83 mmol) y oxalato de dietilo (0.322 g, 2.20 mmol) en THF (4 ml) a 0°C. La mezcla se cálenlo en un reactor de microondas a 150°C durante 10 min. Se agregó HCl (1M, 2 ml) por goteo a la mezcla a 0°C. Se evaporó y el residuo se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y evaporó para proporcionar el compueslo de título (0.480 g, 81%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.05 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 3.87 (q, 2H), 1.49 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 320. 1,1-dióxido de 4-cioro-2-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.379 g, 2.99 mmol) a una solución de 1,1-dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-[4-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona (0.480 g, 1.49 mmol) y DMF (0.109 g, 1.49 mmol) en DCM (12 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Se evaporó y se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y evaporaron para proporcionar el compuesío de tííulo (0.306 g, 71%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 8.07-8.11 (m, 4H), 3.81 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
N-buti 1-1 -(4-clorof enil) metansulf ona mida Se disolvió N-butilamina (3.25 g, 44.43 mmol) en THF (25 ml) y después se enfrió en un baño de hielo. Goteó cloruro de ((4-clorofenil)metil)sulfonil (5.0 g, 22.21 mmol) en THF (25 ml). El baño de enfriamiento se eliminó después de la adición. La mezcla se agitó duranle 2 h y después se hasta sequedad. Se agregó DCM (50 ml) al residuo. Se lavó con HCl (5%, 10 ml), agua (30 ml x 3) y salmuera (20 ml), secó (MgSO4) y evaporó para proporcionar el compuesto de título (5.43 g, 93%) como un sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (bt, 1H), 2.99 (dd, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.90 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 260. 1 ,1-dióxido de 2-butil-5-(4-chlorofenil)-4-hidroxiisotiazol-3(2H)-ona La reacción se realizó en dos viales. In cada vial: se disolvió N-buíil-1-(4-clorofenil)metansulfonamida (0.5 g, 1.91 mmol) en THF (3 ml). Se agregó oxalato de etilo (0.335 g, 2.29 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó terc-bulóxido de potasio (0.28 g, 2.48 mmol)) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 10 min. Después se enfrió en un baño de hielo. Se agregó HCl (10%, cs. 1 ml), pH ~1. Las mezclas de los dos viales se combinaron y evaporaron para eliminar el THF. Después se extrajo con DCM (20 ml). El extracto se secó (MgSO4) y evaporó.
La cromatograía en columna (ISOLUTE SI, 20 g/70 ml) del residuo, eluyendo con heptano, después EtOAc:heptano (20:80), proporcionó la fracción A (0.9 g, que contiene una cs. 60% del compuesto de título) y la fracción B (0.035 g, compuesto de título). 1H RMN (400 MHz, THF-d6): d 7.92 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 0.97 (í, 3H). 13C RMN (100 MHz, THF-d6): 159.2, 146.7, 135.4, 129.8, 129.4, 125.6, 117.7, 39.8, 31.2, 20.6, 13.7. Espectro de Masa: M-H+ 314. 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(4-clorofenil)isotiazo¡-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-5-(4-clorofenil)-4-hidroxiisotiazol-3(2H)-ona (0.9 g, cs. 60%, 1.71 mmol) en DCM (50 ml). Se agregó DMF (0.13 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno, goteó cloruro de oxalilo (0.434 g, 3.42 mmol). La mezcla enlonces se calentó a reflujo durante 2 h y después se evaporó hasta sequedad. Se agregó agua (30 ml) en el residuo. Después se extrajo con DCM (20 ml x 3). Los extractos se combinaron y lavaron con agua (50 ml x 3) y salmuera (20 ml), secaron (MgSO4) y evaporaron. El residuo se después se purificó por cromaíografía en columno (ISOLUTE SI, 20 g/70 ml), eluyendo con DCM:heptano (25:75), para proporcionar el compueslo de íítulo (0.496 g, 87%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.93 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.76 (t; 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.98 (l, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 155.8, 142.4, 139.0, 130.2, 129.9, 127.7, 121.8, 40.8, 30.2, 19.9, 13.4. N-(2-metoxietil)-1 -fenil metanosulfonamida Se disolvió cloruro de fenilmetansulfonilo (3.0 g, 15.7 mmol) en THF seco (15 ml) y se agregó por goteo a una solución de 2-metoxietilamina (2.36 g, 31.5 mmol) en THF seco (50 ml) a 0°C.
Después de la adición el baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó duranle 2.5 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en DCM. La mezcla se lavó con una porción de 5% HCl acuoso, varias porciones de agua, secó a través de un separador de fase y evaporó para proporcionar el compuesto de título (3.58 g, 94%); H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.43-7.35 (m, 5H), 4.52 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 228. 1,1 -dióxido de 4-hidroxi-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazo¡-3(2i?)-ona Una solución de N-(2-metoxietil)-1-fenilmetansulfonamida (3.5 g, 14.5 mmol) y oxalato de dietilo (2.33 g, 16.0 mmol) en DMF seco se enfrió en un baño de hielo. Se agregó terc-butóxido de potasio (2.17 g, 18.4 mmol) y después de 5 min el baño de hielo se eliminó y la reacción se agiló a ta durante 22 h. Se agregó HCl (2M, 45 ml) a la mezcla y la solución acida se extrajo 3 veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó 4 veces con agua, secó a través de un separador de fase y evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa [0.1M NH4OAcMeCN, gradiente A:B (9:1 a 1:9)] para proporcionar el compuesto de título (0.250 g, 6%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.90-7.94 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.68 (l, 2H), 3.34 (s, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 282. 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazoi-3(2H)-ona Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (0.185 g, 1.46 mmol) a una solución de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-(2-meloxielil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.250 g, 0.88 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se someíió a reflujo durante 2 días y después evaporó. El residuo se disolvió en agua y extrajo 3 veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó 2 veces con agua, secó a íravés de un separador de fase y evaporó para proporcionar el compuesto de título (0.245 g, 92%) como un sólido; H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.94-7.97 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.70 (l, 2H), 3.38 (s, 3H). N-[4-(dif 7 uoro metoxi) ben c i l]-1 -fenil metan sul fon amida Se disolvió 4-(difluoromeloxi)bencilamina (1.73 g, 9.97 mmol) en THF (10 ml). Se enfrió en un baño de hielo. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trietilamina (1.46 ml, 10.46 mmol) y después goíeó cloruro de bencilsulfonilo (1.9 g, 9.97 mmol) en THF (10 ml). El baño de enfriamiento se eliminó después de la adición. La mezcla se agitó durante 3 h y después se evaporó hasta sequedad. Se agregó DCM (50 ml) al residuo. Después se lavó con 1% HCl (15 ml), agua (50 ml x 3) y salmuera, secó (MgSO4) y evaporó para proporcionar el compuesto de título (3.01g. 92%) como un sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32-7.40 (m, 5H), 7.26 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.49 (t, 1H), 4.36 (bt, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.10 (d, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 326. 1,1 -dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-[4-(difluorometoxi)bencil]-1-fenilmetansulfonamida (0.6 g, 1.83 mmol) y oxalato de etilo (0.32 g, 2.20 mmol) se mezclaron en THF (4 ml, dry). Bajo una aímósfera de nitrógeno, se agregó terc-buíóxido de potasio (0.27 g, 2.38 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C duraníe 10 min. y después a 150°C duraníe 5 min.. La mezcla después se enfrió en un baño de hielo y se agregó HCl (10%, Mml), pH -1. La mezcla se evaporó para eliminar el THF y el residuo se exírajo con DCM (20 ml). El exlracto se secó (MgSO4) y evaporó para proporcionar el producío crudo (0.634g). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1,1-dióxido de 4-cloro-2-[4-(difluorometoxi)bencil]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4- hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.98 g, ca.60% de pureza, 1.80 mmol) en DCM (40 ml) y se agregó DMF (0.14 ml). Bajo una almósfera de nitrógeno, goteó cloruro de oxalilo (0.46g 3.61 mmol). La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 5 h y después se evaporó hasta sequedad. Se agregó agua (20 ml) y la mezcla de reacción se exírajo con DCM (20 ml x 3). Los exíracfos se combinó y lavó con agua (50 ml x 3) y salmuera (20 ml), secó (MgSO4) y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 20 g/70 ml), eluyendo con DCM:heptano (30:70), para proporcionar el compuesto de título (0.442 g, 62%) como un semi-sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.97 (d, 2H), 7.48-7.58 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.86 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 155.8, 151.2, 143.5, 132.5, 130.8, 130.5, 129.4, 128.8, 127.2, 123.2, 119.5, 115.7 (t), 43.1. N-l sopropi 1-1 -fen i I metan su I fon amida El compuesto de título se puede preparar según lo descrito en la referencia posterior: Orazi, Orfeo O.; Corral, Renee A.; Bravo, Rodolfo; J. Heíerocycl.Chem.; 23; 1986; 1701-1708. 1 ,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2#)-ona Etapa A. metil[(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetata Una mezcla de N-isopropil-1-fenilmetansulfonamida (1.0 g, 4.7 mmol) y cloruro de metiloxalilo (2.0 ml, 21.6 mmol) se calentó a 120°C durante 1 h. La evaporación proporcionó metil[(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetato que se usó directmente en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Etapa B. 1 ,1-dióxido de 4-hidroxi-2-isopropil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona Se agregó terc-butóxido de potasio (1.5 g, 13.4 mmol) a una solución de metil[(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetato crudo (2.0 g, 21.6 mmol) en DMF (15 ml). Después de 17 h, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 4:1 de EtOAc y MeOH como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.5 g, 40%) como un sólido. Etapa C. 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotoazol-3(2H)-ona Se agregaron DMF (25 ml) y cloruro de oxalilo (0.2 ml, 2.29 mmol) por separado a una solución de 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.5 g, 1.87 mmol) en DCM (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción entonces se calentó a 50°C durante 4h, se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después salmuera y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 4:1 de hexano y EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.25 g, 46 %) como un sólido; 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 8.10-7.94 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 4.50 (sep, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). 1 ,1-dióxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se puede preparar según lo descrito en la referencia posterior: J.Org. Chem., 1984, 49(12), 2212-2217. 1 ,1-dióxido de 4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó por goteo DMF seco (1.2 ml) a una mezcla de cloruro de oxalilo (4.96 g, 39.1 mmol) y 1,1-dióxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (2.2 g, 9.77 mmol) en DCM. La solución resultante se calentó a reflujo hasta que se volvió a color naranja. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y filtró proporcionando el compuesto de título (1.18 g, 50%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 7.41-7.54 (m, 3H), 7.77-7.80 (m, 2H), 12.70 (br.s, 1H); 13C-RMN (100 MHz, d6-DMSO): d 126.1,127.1,128.3, 129.9, 130.6, 144.9, 162.2. 1 ,1 -dióxido de 4-cloro-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2i?)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (2.0 g, 8.21 mmol) y Mel (3.5 g, 24.6 mmol) en DMF (30 ml) se enfrió con un baño de hielo, y se agregó carbonalo de polasio anhidro (1.13 g, 8.21 mmol). La mezcla después se dejo calenlar a ta y agitó duraníe 21 h. Se agregó agua (60 ml) y se formó el precipitado de color blanco, filtró y lavó con agua. Se agregó tolueno al precipitado y la mezcla se evaporó y el residuo se secó durante tres días al vacío para proporcionar el compuesto de título (2.2 g, 102%) que contiene rasíos de agua y tolueno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.23 (s, 3H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.86-7.88 (m, 2H); 13C-RMN (100 MHz, CD3CN): d 24.5, 123.8, 129.1, 129.5, 130.7, 133.0, 143.1, 157.6. (5-{[4-[(4- mor pholin-4-il fenil) ami no]-1, 1-d? oxi do-3-oxo-5-feni li soti azol -2(3 H) -i I] metil} piri din -2-il) carb amato de tercbutilo Se agregó (4-piperazin-1 -ilfenil)amina (0.42 g, 2.3 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1,1-dióxido de 4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.57 g, 2.3 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla se agiíó durante 1 h. Se agregaron terc-bulil[5-(bromomeíil)piridin-2-il]carbamato (0.67 g, 2.3 mmol) y carbonalo de poíasio anhidro (0.32 g, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, concenlró y el residuo se disolvió en DCM. La mezcla se lavó con agua y concentró y el residuo se purificó usando CLAR preparativa proporcionar el compuesto de título (0.22 g, 16%). H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 1.42 (s, 9H), 3.10-3.11 (m, 4H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.78- 3.84 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 5H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.51 (s, 1H). (5-{[4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenilisotiazol-2(3H)-il]metil}p¡ridin-2-il)carbamato de tercbutilo Se agregó [4-[difluorometoxi)fen¡l]amina (0.27 g, 1.7 mmol) a una solución enfrida con hielo de 1,1-dióxido de 4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.41 g, 1.7 mmol) en DMF (4ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregaron terc-butil[5- (bromometil)piridin-2-il]carbamato (0.48 g, 1.7 mmol) y carbonaío de poalasio anhidro (0.23 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, conceníró y el residuo se disolvió en DCM. La mezcla se lavó con agua y conceníró y el residuo se purificó usando CLAR preparaliva para proporcionar el compueslo de título (0.12 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 1.41 (s, 9H), 3.77 (dd, 2H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.39-7.45 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.86 (dd, 2H), 9.57 (s, 1 H), 11.18 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 573. 1,1-dióxido de 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-terc-buti!-5~ fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-terc-buíil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.3 g, 1 mmol), hidrocloruro de 4-benciloxianilina (0.307 g, 1.3 mmol) y TEA (0.304 g, 3 mmol) en DMSO seco (10 ml). La reacción se cálenlo a 110°C duranle 25 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y extrajo con ElOAc (200 ml), la fase orgánica se secó (MgSO4), filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla mezcla 65:35 de heptano:ElOAc como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.345 g, 75 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 5H), 6.65-6.55 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 1.78 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 160.2, 156.3, 136.9, 131.2, 129.6, 129.0, 128.8, 128.2, 128.1,127.5, 125.1, 123.9. 1-(5-amino-1 -benzof uran-2-il) etanona Se agregó en porciones polvo de hierro (0.680 g, 12.19 mmol) a una solución de 1-(5-nitro-1-benzofuran-2-il)etanona (0.500 g, 2.44 mmol) y NH4CI (0.652 g, 12.19 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (4 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y lavó con DCM. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM. La capa orgánica se lavó con agua, secó a través de un separador de fase y evaporó. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/hexane/MeOH (49:49:2) como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.232 g, 54%) como un sólido de color amarillo; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.50 (ds, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); Espectro de Masa: MH-H+ 176. 5-amino-1-benzofuran-2-carboxilato de terc-butilo El compuesto de título se puede preparar según lo descrito en J. Med. Chem. 200043(14) 2675-84. [5-(bromometil)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en la referencia posterior: WO0066557, Linschoten, M. y col., AstraZeneca AB, Nov. 9. 2000.
Ejemplo 1 1 ,1-dióxido de 2-terc-butil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.400 g, 1.33 mmol) y 4-morfolinoanilina (0.476 g, 2.67 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 140°C durante 15 min. en un reactor de microondas. Después se agregó EtOAc, y la mezcla resultanle se lavó con salmuera y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando a una mezcla 1:1 de éter de pelróleo y EíOAc como eluyente, para proporcionar el compuesto de íítulo (0.328 g, 56%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.23-7.18 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.52(d, 2H), 3.83 (t, 4H), 3.00 (i, 4H), 1.79 (s, 9H); Especlro de Masa: M-H+ 440.
Ejemplo 2 1,1-dióxido de 4-[(4-piperidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-lerc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.50 mmol) y 4-piperidinoanilina (0.176 g, 1.00 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 120°C durante 15 min. en un reaclor de microondas. Después se agregó EtOAc y la mezcla resultante se lavó con salmuera y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 9:1 de éter de petróleo y EíOAc como eluyente, para proporcionar el compuesto de íítulo (0.110 g, 50%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.58 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 3.02 (t, 4H), 1.80 (s, 9H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.58-1.54(m, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 160.3, 149.9, 131.3, 129.6, 128.8, 128.1,127.8, 125.3, 123.5, 116.3, 109.4, 61.9, 51.1, 27.9, 25.7, 24.4; Espectro de Masa: M + H+ 440. Ejemplo 3 1 ,1-dióxido de 2-terc-butil-4-[(4-isopropoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.50 mmol) y 4-isopropoxianilina (0.151 g, 1.00 mmol) en MeCN (2 ml) se cálenlo a 120°C duranle 35 min. en un reactor de microondas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 5:1 de éter de petróleo y EtOAc como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.100 g, 48%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 4.34 (sep, 1H), 1.77 (s, 9H), 1.22 (d, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 160.1, 155.5, 131.4, 129.7, 129.3, 128.9, 128.1, 125.2, 124.1, 116.1, 109.9, 70.5, 61.9, 27.9, 22.0; Espectro de Masa: M-H+ 414. Ejemplo 4 1, 1 -dióxido de 2-terc-butil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.50 mmol), 6-mofolin-4-ilpiridin-3-amina (0.108 g, 0.60 mmol) y TEA (0.06 ml, 0.60 mmol) en MeCN (2 ml) se calentó a 140°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1 de EtOAc y éter de petróleo como eluyente, para proporcionar el compuesío de título (0.038 g, 17%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.81 (d, 1H), 7.24-7.1.5 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.75 (t, 4H), 3.33 (t, 4H), 1.77 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 159.9, 157.5, 142.9, 131.6, 131.9, 130.0, 129.1,128.3, 124.7, 124.2, 110.2, 105.9, 66.7, 62.1, 46.1, 27.9; Espectro de Masa: M + H + 443. Ejemplo 5 1 ,1-dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenii)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-etil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.217 g, 0.80 mmol) y 4-morfolinoanilina (0.285 g, 1.60 mmol) en DMF (2.0 ml) se calentó a 110°C durante 15 min. en un reactor de microondas. La mezcla se purificó por CLAR preparativa (C8 50x250, 0.1M NH4OAc/MeCN, gradiente) que proporcionó el producto impuro. La repurificación se realizó por CLAR preparativa (C8 50x250, 0.1M NH4OAcMeCN, 50% MeCN isocrático) para proporcionar el compuesto de tííulo (0.096 g, 29%) como un sólido; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.22-7.16 (m 1H), 7.12-7.09 (m, 4H), 6.62-6.57 (m 2H), 6.52-6.48 (m, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 4H), 1.47 (t 3H); 13C RMN (500 MHz, CDCI3): d 159.4, 149.2, 131.5, 129.5, 128.9, 128.4, 128.1,125.1,123.6, 115.6, 109.8, 66.9, 49.7, 35.6, 14.0; Espectro de Masa: M-H+ 414.
Ejemplo 6 1 ,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona una mezcla de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona(300 mg, 0.90 mmol) y 1-(5-amino-1-benzofuran-2-il)eíanona (387 mg, 2.21 mmol) en MeCN seco (4.5 ml) se cálenlo en un reactor de microondas a 130°C durante 1 h, después a 130°C duranle 1 h, después a 140°C durante 1 h y finalmente a 140°C durante 1.5 h. La mezcla se purificó usando CLAR preparativa (columna Kromasil C8, 0.1M NH4OAc/MeCN, gradiente) para proporcionar el compuesto de título (116 mg, 28%); 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.86 (bs, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.03-7.15 (m, 7H), 3.76 (t, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H) 1.43-1.54 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H + 437.
Ejemplo 7 1 ,1 -dióxido de 2-butil-4-[(hidroxifenil)amino]-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona(0.110 g, 0.33 mmol), hidrocloruro de 4-hidroxianilina (0.144 g, 0.99 mmol) y TEA (0.14 ml, 0.991 mmol) en DMF (0.5 ml) se calentó a 140°C durante 25 min. en un reactor de microondas. La mezcla se purificó por CLAR preparativa (columna Ace C8, 0.1M NH4OAc/MeCN, gradiente) para proporcionar el compuesto de título (0.074 g, 57%); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, 3H); Especlro de Masa: M + H 373. Ejemplo 8 1 ,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-iia ino) isotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-bulil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.110 g, 0.33 mmol) y 3-amino-1 ,2,4-íriazol (0.083 g, 0.991 mmol) en DMF (0.5 ml) se calentó a 140°C durante 25 min. en un reactor de microondas. El residuo se purificó por CLAR preparativa (columna Ace C8 (5u), 0.1 M NH OAc/MeCN, gradiente) para proporcionar el compueslo de tííulo (0.0036 g, 2.2%); 1H-RMN (500 MHz, CD3CN): d 7.78 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 3.74 (t, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 0.99 (l, 3H); Espectro de Masa: M + H 348. Ejemplo 9 1 ,1-dióxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amip?o}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se mezclaron 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona (0.63 g, 2.1 mmol) y 4-(difluorometoxi)-anilina (0.67 g, 4.2 mmol) en MeCN (4 ml, seco). La mezcla se colocó en el reactor de microondas a 160°C durante 1 h, después de 1 h adicional y después de 1 h más. Se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 50 g/150 ml), eluyendo con DCM/heptano (50:50, después 75:25), para proporcionar el compuesto de título (0.688 g, 78%) como un sólido de color amarillo; 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): d 0.99 (t, 3H), 1.42-1.52 (m, 5 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 6.34 (t, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.11-7.17 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 1H); Espectro de Masa: M-H+ 421.
Ejemplo 10 1,1-dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-[(4-morfoSin-4-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se agregó 4-morfolin-4-ilanilina (53 mg, 0.30 mmol) a una solución de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(3-clorofenil)isotiazol-3(2H)-ona (50 mg, 0.15 mmol) en DMF seco (1.0 ml) a ta y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reaclor de microondas a 140°C duranle 25 min., después de lo cual los solvenles se eliminaron. Otra porción de 4-morfolin-4-ilanilina (160 mg, 0.90 mmol) se agregó a una solución de 1 ,1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(3-clorofenil)isotiazol-3(2H)-ona (150 mg, 0.45 mmol) en DMF seco (2.0 ml) a ta y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reaclor de microondas a 140°C durante 25 min., después de lo cual los solventes se eliminaron. Las dos mezclas obtenidas se combinaron y purificaron usando CLAR preparativa (columna ACE C8, 0.1M NH OAc/MeCN, gradiente) seguida por cromatografía en columna (Horizons Biotage, Heptano:EtOAc, 3:1, ejecución isocrática) para proporcionar el compuesto de íííulo (132 mg, 62%) como un sólido de color amarillo; 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.22 (bs, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.75-3.80 (í, 2H), 3.04-3.08 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.01 (l, 3H); 3C RMN (125 MHz, CDCI3): d 159.3, 149.8, 134.2, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 127.9, 127.3, 126.8, 124.3, 115.6, 107.8, 66.9, 49.6, 40.5, 30,4, 20.3, 13.8; Especlro de Masa: M-H+ 474. Ejemplo 11 1 ,1 -dióxido de 4-[(2-acetil-1 -benzof uran-5-il)amino]-2-etil-5-[4- (trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona (0.160 g, 0.471 mmol), 1-(5-amino-1-benzofuran-2-il)etanona (0.165 g, 0.942 mmol) y TEA (0.048 g, 0.471 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 140°C durante 25 min. en un reactor de microondas. después se agregó EtOAc a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se lavó con salmuera y secó y evaporó. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Kromasil C8, 0.1M NH4OAc/MeCN, gradiente) para proporcionar el compuesto de título (0.078 g, 34%) como un sólido; 1H RMN (500MHz, CDCI3): d 7.40 (bs, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 13.97, 26.62, 35.97, 109.13, 112.04, 112.88, 117.50, 123.66, 124.74 (t, J = 272.2 Hz), 125.02, 127.21, 128.89, 129.86, 131.15 (q, J = 32.8 Hz), 132.04, 132.76, 153.25, 154.22, 158.65, 188.49; Espectro de Masa: M-H+ 478. Ejemplo 12 1,1 -dióxido de 2-butil-5-(4-chlorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se mezclaron 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(4-clorofenil)isotiazol-3(2H)-ona(0.20 g, 0.60 mmol) y 4-(difiuorometoxi)-anilina (0.190 g, 1.20 mmol) en MeCN (2.5 ml). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 130CC durante 15 min., después de 60 min. adicionales y después a 140°C durante 15 min., después de 30 min. adicionales. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI 20 g/70 ml), eluyendo con heptano, después DCM:heptano (25:75, después 50:50), para proporcionar el compuesto de título (0.122 g, 45%); H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 3.76 (t, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.97 (t, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 158.9, 148.0, 135.6, 133.1, 131.3, 130.3, 128.4, 123.7, 123.1, 120.1, 115.5 (t), 110.1, 40.3, 30.1, 20.0, 13.4; Espectro de Masa: M-H+ 455.
Ejemplo 13 1 ,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-(2-metoxietil)-5-f enil isotiazo 1-3(2 H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.245 g, 0.81 mmol) y 1-(5-amino-1 -benzofuran-2-il)etanona (0.285 g, 1.63 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 130°C durante 4h en un reactor de microondas. El producto se purificó por CLAR preparativa [0.1M NH OAc/MeCN, gradiente A:B (8:2 a 3:7)]. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, secó a través de un separador de fase y evaporó para proporcionar el compuesto de título (0.123 g, 34%) como un sólido; H RMN (500 MHz, CD3CN): d 7.32 (ds, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02-7.16 (m, 7H), 3.93 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); Especíro de Masa: MH-H+ 441. Ejemplo 14 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-{[4- (di fluorometoxi) fen i Ijam i no} -5-f en i lisotiazol-3(2H)-ona Se mezclaron 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-2-[4-(difluorometoxi)bencil]-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona (80 mg, 0.2 mmol) y 4-(difluorometoxi)-anilina (64 mg, 0.4 mmol) en MeCN (2 ml). La mezcla se caleníó en un redor de microondas a 130°C durante 15 min., después de 15 min. adicionales y después a 140°C durante 15 min. Después se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna (ISOLUTE SI 10 g/70 ml) del residuo, eluyendo con EtOAc:hepíano (10:90, después 20:80), proporcionó una mezcla del producto. Se purificó adicionalmente por una cromatografía adicional (ISOLUTE SI, 5 g/25 ml), eluyendo con EtOAc:heptano (10:90, después 20:80), para proporcionar el compuesto de título (6 mg, 6%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 6H), 6.75 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.87 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 159.0, 151.2, 147.9, 133.1, 131.3, 130.8, 130.6, 129.5, 129.3, 128.2, 124.4, 123.5, 120.0, 119.7, 115.8 (t), 115.5 (i), 111.6, 42.9; Especíro de Masa: M-H+ 521. Ejemplo 15 1 ,1 -dióxido de 2-terc-butil-4-[(4-metoxifenil)amim?o]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-íerc-bulil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.300 g, 1.001 mmol), (4-metoxifenil)amina (0.136 g, 1.101 mmol) y TEA (0.140ml, 1.001 mmol) en MeCN (3 ml) se caleníó en un reacíor de microondas a 120°C durante 20 min., 130°C durante 30 min., 140°C durante 30min. y después usando un baño de aceite a 120°C durante 24 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 17% de EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyeníe, para proporcionar el compuesto de título (0.152 g, 39%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.24-7.14 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.07 (bs, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.77 (s, 9H); 13C RMN(125 MHz CDCI3): d 160.2, 157.2, 131.2, 129.6, 129.4, 128.9, 128.1, 125.1, 123.9, 113.8, 109.9, 61.9, 55.7, 27.9; Especlro de Masa: M + H+ 387. Ejemplo 16 1,1-dióxido de 2-terc-butil-5-fenil-4-[(4-pirrolidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.500 mmol), (4-pi rrolid i n- -ilphenil)amina (0.081 g, 0.500 mmol) y TEA (0.070 ml, 0.500 mmol) en MeCN (2ml) y DMF (Iml) se calentó en un reacíor de microondas a 120°C duraníe 45 min. Se agregó TEA (0.070ml, 0.500 mmol) y la mezcla se cálenlo a 120°C duraníe 15 min. Se aisló el precipiíado de la mezcla de reacción por filtración y lavó con MeCN. El producto crudo se disolvió en MeOH y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 15-100% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente, para proporcionar el compuesto de tííulo (0.146 g, 69%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.22-7.02 (m, 5H), 6.55 (d, 2H), 6.14 (d, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.77 (s, 9H); 3C RMN (125 MHz CDCI3): d 160.8, 149.9, 131.6, 129.7, 128.5, 127.9, 125.5, 124.7, 123.9, 111.2, 108.8, 61.8, 47.9, 27.9, 25.6; Especlro de Masa: M + H+ 426. Ejemplo 17 {4-[(2-terc-butil-1, 1-d? 0x1 do-3-oxo- 5-f enil-2,3-dihidr oisotiazol-4-il)amino]fenil}carbamato de terc-butilo Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-íerc-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.200 g, 0.667 mmol) y (4-aminofenil)carbamato de íerc-butilo (0.278 g, 1.344 mmol) en DMF (2 ml) se cálenlo en un reactor de microondas a 120°C durante 30 min. Se agregó ElOAc, y la mezcla se lavó con salmuera y evaporó. El residuo se trituró en MeOH, el solvente se decantó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 15-65% EtOAc en éter de petróleo a 40-60°C como eluyente, para proporcionar el compueslo de título (0.147 g, 47%) como un sólido. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): d 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.18 (dt, 2H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.64 (d, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.44 (s, 9H); 13C RMN (de-DMSO): d 160.3, 153.0, 136.8, 132.3, 131.9, 129.6, 129.3, 128.6, 125.9, 123.2, 117.9, 109.2, 79.8, 61.4, 28.8, 25 27.9; Espectro de Masa: M-H+ 470. Ejemplo 18 1 ,1-dióxido de 4-[(4-isopropoxifenil)amino]-2-isopropil-5-f nilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.2 g, 0.7 mmol), 4-isopropoxianilina (0.106 g, 0.7 mmol) y TEA (0.071 g, 0.7 mmol) en MeCN seco (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 30 min en un reactor de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 70:30 de heptano:EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.166 g, 59 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.06 (brs, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 2H), 4.48 (hep, 1H), 4.35 (hep, 1H), 1.63 (d, 6H), 1.23 (d, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3): d 159.0, 155.5, 131.6, 129.5, 128.9, 128.1,125.0, 124.1, 124.0, 116.0, 109.7, 70.4, 47.8, 21.9, 20.4. Ejemplo 19 1 ,1-dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1-ilf nil) amino]isotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.525 mmol), (4-piperidin-1-ilfenil)amina (0.093 g, 0.525 mmol) y TEA (0.053 g, 0.525 mmol) en MeCN (2ml) se calentó en un microondas a 160°C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 30% EtOAc en hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.169 g, 76%). 1H RMN (500 MHz CDCI3): d 7.24-7.16 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 5H), 6.58 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.03 (t, 4H), 1.70-1.61 (m, 10H), 1.61-52 (m, 3H); 3C RMN (125 MHz CDCI3): d 159.2, 150.1, 131.1, 129.6, 128.8, 128.1, 127.6, 125.3, 123.6, 116.3, 109.3, 51.1, 47.9, 25.7, 24.4, 20.5; Espectro de Masa: M + H+ 426. Ejemplo 20 1,1-dióxido de 4-[(4-azepan-1-ilfenil)amino]-2-terc-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-terc-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.500 mmol), (4-azepan-1-ilfenil)amina (0.095 g, 0.500 mmol) y TEA (0.070ml, 0.500 mmol) en MeCN (2ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C duranle 65 min. Se agregó TEA (0.070 ml, 0.500 mol) y la mezcla de reacción se caleníó en un reacíor de microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 15-20% EtOAc en éter de petróleo a 40-60°C como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.121 g, 53%). 1H RMN (500 MHz CDCI3): d 7.16-7.04 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.23 (d, 2H), 3.33 (t, 4H), 1.77 (s, 9H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 4H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): d 160.4, 146.6, 131.8, 129.8, 128.5, 127.9, 125.4, 124.5, 124.3, 110.7, 108.3, 61.8, 49.7, 27.9, 27.3, 26.9; Espectro de Masa: M + H+ 454. Ejemplo 21 1,1 -dióxido de 2-isopropil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)am noJ-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150 g, 0.525 mmol), (4-morfolin-4-ilfenil)amina (0.094 g, 0.525 mmol) y TEA (0.070ml, 0.525 mmol) en MeCN (2 ml) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 15 min. y 160°C duraníe 30 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 35% EtOAc en hexano como eluyenle, para proporcionar el compueslo de título (0.157 g, 70%). 1H RMN (500 MHz CDCI3): d 7.24-7.18 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 5H), 6.64 (d, 2H), 6.59 (bs, 2H), 4.54-4.45 (m 1H), 3.85 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H), 1.65 (d, 6H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): d 159.1, 131.3, 129.5, 128.9, 128.2, 125.2, 123.6, 15.9, 66.8, 50.0, 47.9, 20.5; Espectro de Masa: MH-H+ 428. Ejemplo 22 1,1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (50 mg, 0.17 mmol) en MeCN (1.0 ml, seco) y se agregó 4-metoxiofenilamina (41 mg, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y agua (1:1, 2.5 ml) y purificó por CLAR preparativa usando MeCN/0.1M NH4OAC como eluyenfe y después por cromatografía en columna usando Heptano-EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto de título (8 mg, 10%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.25-7.15 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 5H), 6.7-6.6 (d, 2H), 6.55-6.45 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.55-1.4 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 159.6, 134.2, 129.6, 129.1, 128.2, 124.0, 113.8, 110.0, 55.7, 40.4, 30.5, 20.3, 13.7; Espectro de Masa M-H + : 386. Ejemplo 23 1 ,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-iifenil)a ino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se calentó 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona (0.04 g, 0.13 mmol) y 4-morfolinoanilina (0.05 g, 0.27 mmol) en MeCN (1.5 ml) en un reactor de microondas a 140°C durante 5 min., después a 140°C duranle 15 min., después a 140°C duranfe 15 min. y finalmente a 140°C durante 20 min. La mezcla se purificó por CLAR preparativa (Kromasil-columna C8, 0.1M NH4OAc/MeCN, gradieníe) para proporcionar el compuesto de tííulo (29 mg, 50%); 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.66 (bs, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 4H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 6H), 2.92-2.97 (m, 4H), 1.76- 1.85 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.00 (í, 3H); Especlro de Masa: M-H+ 440. Ejemplo 24 6-[(2-buti 1-1,1 -dioxido-3-oxo-5-f en i I -2, 3-d i h idroisotiazol-4-il)amino]-3,4-dihidroisoquinoline-2(1 H)-carboxilate de tercbutilo Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-bulil-4-cloro-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona (1.000 g, 3.336 mmol), 6-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilate de íerc-bulilo (0.828 g, 3.336 mmol) y TEA (0.460ml, 3.33g mmol) en MeCN seco (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 35min., 140°C durante 20 min. y 160°C durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Horizons Biotage) usando 10-25% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyenle, para proporcionar el compuesto de título (0.760 g, 45%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.26-7.22 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, HH), 1.01 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): d 159.5, 155.0, 134.1,130.9, 129.6, 129.4, 128.3, 126.6, 125.4, 122.6, 120.0, 111.1, 80.1, 40.5, 30.5, 28.9, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: M + H+ 512. Ejemplo 25 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(3-cloro-4-mprfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona(0.025 g, 0.083 mmol) y 3-cloro-4-morfolinoanilina (0.039 g, 0.183 mmol) en MeCN (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 90 min. El producto se purificó por CLAR preparativa (Kromasil C8, 0.1M NH OAc/MeCN, gradiente). Las fracciones de producto combinadas se evaporaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto de título (0.004 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.74 (bs, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 6H), 2.85-2.81 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 476. Ejemplo 26 1 ,1-dióxido de 4-[(2-Acetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó cloruro de acetilo (0.020ml, 0.243 mmol) a una solución de 1,1-dióxido de 2-bulil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-letrahidroisoquinolin-6-ilamino)isoliazol-3(2H)-ona (ejemplo 60) (0.100 g, 0.243 mmol) y TEA (0.040 mmol, 0.267 mmol) en THF seco (2ml) y la mezcla de reacción se agiló a la duranle 40 min.
EtOAc se agregó y la mezcla se lavó con salmuera y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla 1:5 de EtOAc/éter de petróleo a 40-60°C mezcla como eluyente, para proporcionar el compuesto de título (0.071 g, 64%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.30-7.22 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.88, 6.68 (dd, 1H), 6.68 (td, 1H), 6.36, 6.31 (d, 1H), 4.58, 4.47 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.63, 3.48 (t, 2H), 2.43, 2.39 (l, 2H), 2.16, 2.15 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.01 (l, 3H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): d 169.8, 159.6, 135.8, 134.4, 131.0, 130.8, 129.6, 129.4, 128.3, 127.0, 126.2, 126.0, 122.6, 122.2, 120.4, 120.0, 111.4, 111.2, 47.8, 43.9, 40.5, 39.4, 30.5, 10 29.3, 26.8, 22.0, 21.8, 20.3, 13.8; Espectro de Masa MH-H+ 454. Ejemplo 27 No existe ejemplo 27. Ejemplo 28 1 ,1-dióxido de 2-butil-4-(1H-indol-5-ilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona (11o mg, 0.330 mmol) en DMF seco (0.5 ml) bajo aímósfera de nitrógeno. Se agregó 1 H-lndol-5-amina (131 mg, 0.991 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reacíor de microondas a 140°C duraníe 25 min. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa produciendo el compuesto de título (126 mg, 96.5%). 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.01 (t, 3H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.99-7.18 (m, 8H), 7.76 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H). Ejemplo 29 5-[(2-butil-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il) am i n o]- N, N-di meti 1-1 -ben zof uran -2-c arboxami da Una mezcla de ácido 5-[(2-buti 1-1 ,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisoliazol-4-il)amino]-1-benzofuran-2-carboxílico (ejemplo 51) (0.100 g, 0.227 mmol), dimetilamina en THF (2M, 0.321ml), EDC (0.132 g, 0.681 mmol), HOBt (0.065 g, 0.249 mmol) y TEA (0.090ml, 0.681 mmol) en DMF (2ml) se cálenlo a 70°C durante 18 h. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera, evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instanlánea (Horizons Biotage) usando 50-65% EtOAc en hexano como eluyenle para proporcionar el compuesto de título (0.054 g, 51%); 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.18 (dd, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.30 (bs, 3H), 3.14 ( bs, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.02 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): d 161.0, 159.5, 152.1, 151.0, 132.1, 131.4, 129.5, 129.5, 128.3, 127.1, 124.9, 121.6, 115.9, 111.9, 111.4, 5 111.2, 40.5, 30.5, 20.3, 13.8.; Espectro de Masa M + H+ 468. Ejemplo 30 1 ,1-di?xido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se mezclaron 1,1-dióxido de 4-cloro-2-[4- (difluorometoxi)bencil]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (40 mg, 0.1 mmol) y 4-morfolinoanilina (36 mg 0.2 mmol) en MeCN (1 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 15 min. y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 5 g/25 ml), eluyendo con DCM, después MeOH/DCM (1:99) y se obtuvo una mezcla de producto. Se purificó adicionalmente por una cromatografía adicional (ISOLUTE SI, 5 g/25 ml), eluyendo con EtOAc/heptano (10:90, después 25:75), para proporcionar el compuesto de título (14 mg, 26%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.96-2.99 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 6.50 (t, J = 74 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 7H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3): d 42.8, 49.4, 66.6, 109.7, 115.3, 115.8 0 (t, J = 259 Hz), 119.6, 123.5, 124.7, 127.9, 128.9, 129.3, 130.6, 131.2, 131.5, 149.1,151.2, 159.3; Espectro de Masa: M-H+ 540. Ejemplo 31 1 ,1-dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se mezclaron 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-(3-clorofenil)isoíiazol-3(2H)-ona (0.250 g, 0.75 mmol) y 4-(difluorometoxi)anilina (0.238 g, 1.50 mmol) en MeCN (2 ml) y calenfó en un reactor de microondas a 160°C durante 60 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó en un sistema instanláneo Horizon TM usando Heptano y EetOAc como eluyente proporcionando el compuesto de título (0.25 g, 72.9%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.25-7.1 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.9-6.7 (dd, 4H), 6.4 (t, 1H, J = Hz), 3.8 (t, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); 13C-RMN (125 MHz, CDCI3): d 179.6, 159.0, 134.4, 133.3, 132.0, 129.9, 129.6, 129.6, 127.3, 124.3, 120.4, 115.9, 40.6, 30.4, 23.6, 20.3, 13.7; Espectro de Masa: M-H+ 456. Ejemplo 32 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi)fenil] amino}isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (110 mg, 0.330 mmol) se disolvió en DMF seco (0.5 ml) bajo una almósfera de nitrógeno. Se agregó [4-(trifluorometoxi)fenil]amina (175 mg, 0.991 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas duranle 25 min. a 140°C. El produelo crudo se purificó por CLAR preparativa proporcioando el compuesto de lítulo (84 mg, 56.6%). 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.00 (í, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.85-6.93 (m, 4H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.24- 7.29 (m, 1H), 7.82 (bs, 1H). Ejemplo 33 1 ,1 -dióxido de 2-butil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amimo}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (110 mg, 0.331 mmol) en DMF seco (0.5 ml) bajo una almósfera de nitrógeno. Se agregó (4-aminofenil)metanol (122 mg, 0.991 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 25 min. a 140°C. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa proporcionando el compuesto de título (6 mg, 4.7%). 1H RMN (500 MHz, CD3CN): 5 1.00 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 3.75 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.76 (bs, 1H). Ejemplo 34 1,1-dióxido de 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona (0.600 g, 2.001 mmol), [4-(benciloxi)fenil] amina (1.415 g, 6.004 mmol) y TEA (0.840ml, 6.004 mmol) en DMF (5 ml) se cálenlo en un reactor de microondas a 140°C durante 25 min. Se agregó EtOAc a la mezcla, y se lavó con salmuera, evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 5:1 EtOAc/éter de petróleo a 40-60°C como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.721 g, 78%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.42-7.33 (m, 4H), 1.22-1 ?l (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 5H), 6.65 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.01 (t, 3H); Espectro de Masa M-H+ 463. Ejemplo 35 1,1-dióxido de 4-{[4-(4-bencilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona (0.400 g, 1.334 mmol), [4-(4-bencilpiperazin-1-il)fenil]amina (0.357 g, 1.334 mmol) y TEA (0.190ml, 1.334 mmol) en MeCN (5ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 35min., 160°C durante 20 min. y 180°C durante 20 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Horizons Biotage) usando 35-65% EtOAc en éter de petróleo a 40-60°C como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.721 g, 78%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.40-7.32 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.60 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.57 (d, 2H), 3.05 (t, 4H), 2.57 (t, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.01 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): 159.7,149.4, 138.1,131.5, 129.5, 129.4, 128.9, 128.5, 128.1, 127.9, 127.4, 125.1, 123.6, 118.8, 109.4, 63.3, 53.1, 49.5, 40.4, 30.5, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: M + H+ 531. Ejemplo 36 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-metoxif nil) amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de tííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-[4-(difluorometoxi)bencil]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-metoxianilina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo el Ejemplos 14 y 30. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.67 (s, 3H), 4.86 (s, 5 2H), 6.48-6.52 (m, 2H), 6.50 (f, J = 74 Hz, 1H), 6.60-6.64 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 7H), 7.52-7.56 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 42.8, 55.5, 109.9, 113.6, 115.8 (t, J = 259 Hz), 119.6, 123.8, 124.6, 128.0, 128.7, 129.0, 129.3, 130.6, 131.3, 131.4, 151.2, 157.3, 159.3; Especíro de Masa: M-H+ 485.
Ejemplo 37 1 ,1-dióxido de 4-(1 -benzof uran-5-ilamino)-2-butii-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una solución de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona(0.047 g, 0.141 mmol) y 1-benzofuran-5-amina (0.046 g, 0.345 mmol) en MeCN (1.5ml) se calentó en un reactor de microondas a 130°C duranle 60 min. y a 140°C durante 45 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc:heptano (1:3) como eluyente. La Cristalización a partir de hexano y EíOH proporcionó el compuesto de tííulo (0.015 g, 27%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN): 7.80 (bs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 3.76 (l, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.01 (t, 3H); Especiro de Masa: M + H + 397.
Ejemplo 38 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-il)amino]- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (110 mg, 0.330 mmol) en DMF seco (0.5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-amina (172 mg, 0.991 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reaclor de microondas durante 25 min. a 140°C. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa proporcionando el compuesto de título (89 mg, 58.6%). H RMN (500 MHz, CD3CN): d 0.99 (t, 3H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 8H), 7.74 (bs, 1H). Ejemplo 39 1 ,1-dióxido de 2-butil-4-[(6-metoxipiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (58 mg, 0.20 mmol) y 6-metoxipiridin-3-amina (49 mg, 0.40 mmol) en MeCN (1.0 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN y agua y purificó por CLAR preparativa usando MeCN/0.1M NH OAc como eluyente proporcionando el compuesto de título (3.4 mg, 4.3%). 1H RMN (500 MHz, CDC,3): d 7.75 (d, 1H), 7.25-7.1 (m, 4H), 7.0 (bs, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.78 (t, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 386. Ejemplo 40 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-tioxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (110 mg, 0.330 mmol) en DMF seco (0.5 ml) bajo una aímósfera de nilrógeno. Se agregó 6-amino-1 ,3-benzoíiazol-2-tiol (181 mg, 0.991 mmol) y la mezcla de reacción se caleníó en un reactor de microondas durante 25 min. a 140°C. El produelo crudo se purificó por CLAR preparativa proporcionando el compuesto de título (7 mg, 4.5%). 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.00 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.75 (l, 2H), 6.86-7.00 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.84 (bs, 1H). Ejemplo 41 1,1-dióxido de 2-metil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se calentó 1,1-dióxido de 4-cloro-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (70 mg, 0.27 mmol) y 4-morfolinoanilina (97 mg, 0.54 mmol) en MeCN (2ml) en un reactor de microondas a 140°C durante 15 min., después a 140°C durante 15 min. La mezcla se purificó por CLAR preparativa (Kromasil-columna C8, 0.1M N?UOAc/MeCN, gradiente) para proporcionar el compuesto de título (46 mg, 42%); H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.10-7.23 (m, 6H), 6.58-6.63 (m, 2H), 6.49-6.55 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.96-3.01 (m, 4H); Espectro de Masa: MH-H+ 400.
Ejemplo 42 1 ,1-dióxido de 4-[(4-metoxifenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-meíil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-meloxianilina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.67 (bs, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (s, 3H); Espectro de Masa: MH-H+ 345. Ejemplo 43 1,1-dióxido de 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-meloxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-ciclohexilanilina de una manera similar según lo descrilo en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 1.19-1.44 (m, 5H), 1.64-1.84 (m, 5H), 2.31-2.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.75 (bs, 1H); Especíro de Masa: MH-H+ 441. Ejemplo 44 1 ,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de Ululo se se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-metil-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona y 1 -(5-amino-1- benzofuran-2-il)etanona de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): 57.89 (bs, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); Espectro de Masa: MH-H+ 397. Ejemplo 45 1,1 -dióxido de 2-(2-metoxietil)-5-fenil-4-(5,6,7,8-tetrahidronaphtalen-1-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxielil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 5,6,7,8-teírahidronaphtalen-1-amina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.37 (bs, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (l, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.90 (l, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H); Especíro de Masa: M + H+ 413. Ejemplo 46 1,1 -dióxido de 4-(1H-lndol-5-ilamino)-2-(2-metoxietii)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de tííulo se preparó a paríir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxieíil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1H-indol-5-amina de una manera similar según lo descrilo en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.78 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 3.92 (í, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.39 (s, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 398. Ejemplo 47 1 ,1-dióxido de 4-[(4-f luorof enil)amino]-2-metil-5-fenilisots'azol- 3(2H)-ona El compuesío de tííulo se preparó a paríir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-meíil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-fluoroanilina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.27 (s, 3H), 6.66-6.71 (m, 4H), 7.12-7.26 (m, 5H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): d 24.2, 111.1, 115.1, 115.3, 123.8, 123.9, 124.5, 128.2, 129.0, 129.2, 129.3, 131.1, 131.2, 131.8, 131.9, 158.6, 159.0, 161.1; Espectro de Masa: M-H+ 331. Ejemplo 48 1,1 -dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de Ululo se preparó a partir de (5-{[4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenilisotiazol-2(3H)-il]metil}piridin-2-il)carbamato de terc-butilo y 4-morfolino-4-i la n il i na de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 3.10-3.13 (m, 4H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 4H), 6.14 (d, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.70-7.37 (m, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 490. Ejemplo 49 N-({4-[(2-butil-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]fenil} sulfonil) acetamida El compuesto de tííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y N-[(4-aminofenil)sulfonil]acetamida de una manera similar según lo descriío en por ejemplo los Ejemplos 6-9, 22-25, 28 y 32-35. 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.00 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 3.76 (í, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 8.03 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H). Ejemplo 50 5-[(2-butil-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3-metil-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo El compuesto de tííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 5-amino-3-metil-1 -benzoíiofen-2-carboxilato de eíilo de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 6-9, 22-25, 28 y 32-35. 1H RMN (400 MHz, d-THF): d 8.85 (bs, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.01 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 498. Ejemplo 51 Ácido 5-[(2-buti 1-1,1 -dioxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3-dih idroisoti azol-4-il) ami noj-1 -benzot uran-2-carboxílico Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisoíiazol- 3(2H)-ona(1.000 g, 3.336 mmol), 5-amino-1-benzofuran-2-carboxilaío de terc-bulilo (0.778 g, 3.336 mmol) y TEA (0.340 ml, 2.471 mmol) en MeCN (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando 5:1 DCM/EtOAc ( + 1% AcOH) como eluyenle para proporcionar el compuesto de tííulo (0.425 g, 29%). 1H RMN (500 MHz CD3OD); d 13.54 (bs, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.14-6.97 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 1.75 (qnt, 2H), 1.42 (sex, 2H), 0.95 (t, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 439. Ejemplo 52 5-[(2-butil-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-1-benzofuran-2-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (1.000 g, 3.336 mmol), 5-amino-1 -benzofuran-2-carboxilaío de terc-buíilo (0.778 g, 3.336 mmol) y TEA (0.340 ml, 2.471 mmol) en MeCN (5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromaíografía instaníánea usando 12-100% ElOAc en éter de petróleo a 40-60°C como eluyeníe para proporcionar el compuesto de tííulo (0.171 g, 10%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.32-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 3.81 (t, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.02 (t, 3H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): 159.8, 159.0, 153.0, 148.2, 132.2, 129.5, 129.4, 128.3, 127.2, 124.9, 122.5, 116.3, 112.6, 112.3, 111.2, 83.2, 40.5, 30.5, 28.4, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: M-H+ 495. Ejemplo 53 1,1 -dióxido de 2-(2-metoxietil)-4-[(3-morfolin-4-il-lfir-1,2,4-triazol-5-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de íítulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-meíoxieíil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 3-morfolin-4-¡1-1 H-1 ,2,4-triazol-5-amina de una manera similar según lo descriío en el Ejemplo 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.49- 7.61 (m, 5H), 5.71 (bs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.71 (í, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.14 (m, 4H); Espectro de Masa: M + H + Ejemplo 54 5-{[2-(2-metoxietil)-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotsazol-4-il]amino}-3-metil-1-benzotiofen-2-carboxilato de etilo El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y etil-5-amino-3-metil-1 -benzoíiofene-2-carboxialato de una manera similar según lo descriío en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, THF-dß): d 1.35 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.72 (l, 2H), 3.92 (l, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.89 (bs, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 501. Ejemplo 55 1,1 -dióxido de 4-[(5-ciclohexil-2-metoxifenil)amino]-2-(2- metoxi etil)- 5-fenilisotiazol-3(2H)-on a El compuesto de tííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxieíil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 5-ciclohexil-2-metoxianilina de una manera similar según lo descriío en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 0.92-1.05 (m, 2H), 1.08-1.33 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 5H), 3.91 (í, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.55 (bs, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 471. Ejemplo 56 1 ,1 -dióxido de 4-[(4-hidroxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de íítulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-aminofenol de una manera similar según lo descrito en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 3.37 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 6.40-6.45 (m, 2H), 6.65-6.71 (m, 2H), 6.82 (bs, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H); Espectro de Masa: M-H+ 373. Ejemplo 57 1,1-dióxido de 4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de íííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 2-amino-1H-bencimidazol de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 6-9, 22-25, 28 y 32-35. 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.00 (í, 3H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 3.71 (í, 2H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.34-7.68 (m, 5H), 8.03-8.06 (m, 2H). Ejemplo 58 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesío de tííulo se preparó a partir de (5-{[4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-1 ,1-dioxido-3-oxo-5-fenilisotiazol-2(3H)-il]metil}piridin-2-il)carbamato y 4-(diflourometoxi)anilina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo el Ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 3.57-3.71 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.86 (d, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 473. Ejemplo 59 1 ,1 -dióxido de 2-metil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 6-morfolin-4-ilpiridin-3-amina de una manera similar según lo descrito en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 3.20 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 6.31 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H); Espectro de Masa: M-H+ 399. Ejemplo 60 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 6-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 6-[(2-buti 1-1 ,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro isotiazol -4 -il)amin o] -3, 4-d ihid roisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 24) (0.585 g, 1.144 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (2 ml) se agitó a ta durante 2.5 h. La mezcla de reacción se basificó por la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando 0-20% MeOH en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto de tííulo (0.315 g, 67%). 1H RMN (500 MHz DMSO-d6); d 9.44 (bs, 1H), 7.26 (id, 1H), 7.19 (Id, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.76-6.68 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (í, 2H), 2.86 (í, 2H), 2.27 (t, 3H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 0.93 (l, 3H); 3C RMN(125 MHz CDCI3): 159.5, 134.4, 134.3, 130.7, 129.6, 129.5, 128.3, 126.6, 125.4, 122.9, 119.9, 111.2, 46.9, 43.1, 40.5, 30.5, 28.1, 20.3, 13.8: Espectro de Masa: M + H+ 412. Ejemplo 61 5-[(2-buti 1-1,1 -dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona El compuesto de Ululo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 5-amino-1H-isoindole-1 ,3(2H)-diona de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 6-9, 22-25, 28 y 32-35. 1H RMN (500 MHz, CD3CN): d 1.00 (t, 3H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 7.06-7.31 (m, 6H), 7.36-7.52 (m, 2H). Ejemplo 62 1,1 -dióxido de 2-butil-4-[(2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilfTnil) amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 2,5-dietoxi-4-morfolin-4-ilanilina de una manera similar según lo descrito en por ejemplo los Ejemplos 6-9, 22-25, 28 y 32-35. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 7.46 (bs, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.25 (d, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 530. Ejemplo 63 1,1-dióxido de 2-(2-metoxietil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-morfolin-4-ilanilina de una manera similar según lo descrito en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): d 2.92-2.97 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 6H), 3.90 (t, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.67 (bs, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 444. Ejemplo 64 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-(2-metoxieti l)-5-f en ilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-(difluorometoxi)anilina de una manera similar según lo descrito en los 5 Ejemplos 9 y 13. H RMN (400 MHz, CD3CN): d 3.38 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.91 (i, 2H), 6.57 (l, 1H), 6.74-6.79 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.80 (bs, 1H); Espectro de Masa: MH-H+ 425. Ejemplo 65 1,1 -dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-[4-(trifluorometil)fenil]isotiazol-3(2H)-ona El compuesto de tííulo se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-etil-5-[4-(tri fluo rom etil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona y 4-morfolin-4-ilanilina de una manera similar según lo descrilo en el Ejemplo 11. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 1.51 (l, 3H), 152.98-3.01 (m, 4H), 3.81-3.83 (m, 4H), 3.88 (q, 2H), 6.52 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (d, 2H). Ejemplo 66 6-[(2-butil-1,1-dioxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-N-metil-3, 4- dihidro isoquinolin e-2(1H)-carboxam¡ida Se agregó metilisocianlo (0.014 g, 0.243 mmol) a la mezla de 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona (ejemplo 60) (0.100 g, 0.243 mmol) y TEA (0.040ml, 0.292 mmol) en THF (2ml). Se agregó EfOAc, y la mezcla se lavó con salmuera, evaporó y el residuo se purificó por cromatografía intantánea (Horizons Bioíage) usando 80-95% EtOAc en éter de pelróleo a 40-60°C como eluyeníe para proporcionar el compueslo de tííulo (0.088 g, 77%). 1H RMN (500 MHz CDCI3); d 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.41 (t, 3H), 2.86 (d, 3H), 2.41 (l, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.02 (t, 2H); 13C RMN (125 MHz CDCI3): 159.5, 158.3, 135.5, 134.4, 130.8, 130.4, 129.6, 129.4, 128.3, 126.6, 30 125.4, 122.3, 120.1, 111.2, 45.3, 41.2, 40.5, 30.5, 28.9, 27.9, 20.3, 13.8; Especlro de Masa: MH-H+ 469. Ejemplo 67 1,1 -dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto de título se preparó a partir de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-meíil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-(difluorometoxi)anilina de una manera similar según lo descriío en los Ejemplos 9 y 13. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.28 (s, 3H), 6.15-6.52 (m, 1H), 6.66-6.77 (m, 4H), 7.11-7.27 (m, 5H); Especlro de Masa: M-H+ 379. Ejemplo 68 No hay Ejemplo 68. Ejemplo 69 1,1 -dióxido de 2-terc-butil-4-[(4-hidroxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-lerc-bulil-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona (0.330 g, 0.71 mmol) en DCM seco (40 ml). Se agregaron dielileíerato de trifluoruro borónico (1.01 g, 7.13 mmol) y sulfuro de dimetilo (0.443 g, 7.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta duraníe 41 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) La mezcla se lavó con agua (200 ml), secó (MgSO ), filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano y EtOAc (70:30) como eluyente para proporcionar el compuesto de título (0.111 g, 42 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.21-7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m 4H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.40-6.36 (m, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CD3OD): d 161.2, 155.9, 133.9, 130.7, 130.2, 129.5, 128.8, 126.8, 125.5, 115.7, 62.3, 27.9; Especlro de Masa: M + H+ 373. Actividad Biológica Ensayo de Reclutamiento de Co-Activador El dominio de unión de ligando (LBD) de LXRalfa (aminoácido 205-447) y LXRbeta (aminoácido 216-461) humanos se produjo por fécnicas recombinanles en E coli. Un fragmento del co-activaíor-1 del receptor esteroide (SRC-1) humano fue producido como un péptido sintético. Un anti-6xHis-anticuerpo acoplado con Europio (Eu3+) se utilizó para reconocer His-tag en LXR-LBD, y la aloficocianina (APC) acoplada a la síreptavidin se utilizó para reconocer el SRC-1 biofinilado. El agonista que se une a LXRalfa o LXRbeta mejora la afinidad de LXR a SRC-1 y de tal modo tiene Eu3+ y APC en una proximidad cercana. Eu3+ se estimula a 337 nm y emite luz a 620 nm. Esta emisión, cuando está en una proximidad cercana, esíimula a que APC emita luz a 665 nm. Los compuestos (10 mM) en DMSO fueron diluidos (1/3) en DMSO en 10 concentraciones. Estas placas de dilusión se diluyeron adicionalmenle en un amorliguador {20mM [tris(hidroximeíil)aminometano] pH 7.5, 0.125% CHAPS {3-[(3-colamidopropil)dimelilamonio]-1-propansulfonato}, 2mM DTT (diíioíreitol) y 0.05% BSA (albúmina de suero bovino)} para reducir la conceníración de DMSO, 0,5 µl a 13.5 µl. A esto, se agrego una mezcla de ensayo de 6 µl, dando una concentración de ensayo máxima de 83 µM, y las placas (placas con hendiduras en V de 384 pozos) se incubaron a temperatura ambiente durante 60 a 80 min. La mezcla de ensayo tiene las siguienles concentraciones finales; mezcla de LXRalfa: 0.06 µg/ml His Ab anti-6x marcada con Eu, 1.15 µ g/ml Streptavidin APC, 30 nM de péptido de SRC-1 y 0.9 µg/ml de LXRalfa en amortiguador y mezcla LXRbeta; 0.06 µg/ml de His Ab anti-6x marcada con Eu, 1.15 µg/ml de Streptavidin APC, 90 nM de péptido de SRC-1 y 0.2 µg/ml de LXRbeta en amortiguador. Las lecturas de la fluorescencia determinadas por el fiempo se realizaron en un lector Wallac Vendor a 665 nm seguidos por la lectura a 615 nm.
Se utilizaron el ligando LXR, 22-R hidroxicolesterol o un compuesto inlerno a 50 µM como el control del 100%. Ensayo de Transactivación Los vectores de expresión se prepararon insertando ADNc (ADN complementario) del dominio de unión de ligando de LXRalfa humano (aminoácido 205-447) y LXRbefa (aminoácido 216-461) en la eslructura con, 3' al dominio de unión de ADN del factor de transcripción de GAL4 de levadura y la señal de localización nuclear anlígeno T del virus polioma en pSG5 del veclor expresión eucariótico (Stralagene). pSGGAL-LXRalfa y pSGGAL-LXRbeta de los vecíores de expresión resultantes se usaron en los experimentos de coíransfección junto con el plásmido reportero de luciferasa de pGL3 que contiene un promotor mínimo de SV40 (Promega) y cinco copias del sitio de reconocimienfo de UAS GAL4. 2.5 µg de pSGGAL-LXRalfa o beta se mezclaron con 25 µg de pGL3 5xUAS y 22.5 µg de pBluscript (Stratagene) en 0.95 ml de hielos PBS en hielo frío que contiene aproximadamente 4-9 milj. De células de osteosarcoma U2/OS. Después de una incubación de cinco minutos en hielo, la mezcla de células/ADN se electroporó en cubetas de 0.4 centímelros en 960 µF, 230 V usando un elecíroporador BioRad y se diluyó a 0.32 milj de células/ml en medio DMEM completo [Dulbecco's Modified Eagle Médium c/o rojo de fenol, (Gibco 11880-028) que incluye 10% de FBS (suero bovino fetal), 1% PEST (penicilina-estreptomicina), 20 mM Hepes, 2mM L-Glutamina y 0.36% de glucosa Gibco 31966-021]. Las células de por lo menos dos electroporaciones se reunieron para evitar variaciones entre las diferentes elecíroporaciones. Se sembraron 25 µl de células diluidas y elecíroporadas en placas de 384 (0.8 x 104 células/pozo) y se dejó que las células se adhirieran duraníe 2 h a 37°C, 5% CO2, en una incubadora de cultivo celular. Los compuestos (10 mM) en DMSO se diluyeron (1/3) en DMSO a 10 concentraciones. Éstas placas de dilusión se diluyeron adicionalmente en DMEM completo c/o rojo de fenol (2.5 µl a 97.5 µl) para reducir la concentración de DMSO. 7 µl de esto se agrego a las células electroporadas en placas de 384 pozos y la incubación continuó durante 48 h en una incubadora de cultivo celular, después de lo cual, las células se lisaron agregando 32 µl/pozo de susírato de luciferasa LucLite. La aciividad de la luciferasa se midió como la luminescencia en el lector Wallac Victor después de 15 min. de incubación a íemperatura ambiente. Se usó el ligando LXR, Tularik T0901317, o un eslándar inlerno, a 1 µM como el 100% de control. Análisis In Vivo La separación de los efectos antiaterogénicos deseados y lipogénicos indeseados de los ligandos LXR se probó en ratones C57 BL6 normales, en donde los ageníes de prueba se administraron durante tres días (4 dosis) en dosis orales diferentes o establecidas. La alimentación vía sonda se realizó diariamente al mediodía, con excepción de la última dosis que fue dada a las 0700 horas, 3 horas antes de la anestesia. Se usaron 30 ratones en cada rejilla y éstos se dividieron en cinco grupos con seis animales en cada uno. Un grupo fue el grupo de control y los los 4 grupos restantes se trataron con los agentes de prueba en dosis esíablecidas o difereníes. Los ageníes de prueba se administraron por alimeníación vía sonda una vez al día durante tres días en cuaíro dosis íoíales. Las muestras de sangre entonces se obluvieron bajo anestesia para la determinación de los niveles de plasma de TG. El hígado fue retirado para la determinación del peso del hígado y del coníenido de TG. El tejido de 20-50mg, del hígado o intestino (los primeros 2-3 cm alejados del eslómago) se sujeto y congeló en nitrógeno líquido a necropsia para el análisis posíerior de cualquier regulación de la expresión genética de los genes objetivo de LXR, principalmenie ABCA1, ABCG1, SREBPIc y FAS.
Los tejidos se mantienen en un congelador a -80°C hasla el análisis. Los granulos de acero inoxidable (Caí No. 69989, QIAGEN) se agregaron a los microlubos de recolección, un granulo por tubo, (Cat. No. 19560, QIAGEN), mienlras que los tubos se mantuvieron en hielo seco. Los íejidos se transfirieron a los microtubos de recolección después de lo cual, entonces se agregó 750 µl de QIAzol (Cat. No.79306, QIAGEN) y después los tubos se colocaron en un molino mezclador y homogenizaron durante 2 x 5 minulos a 25 Hz. Después de la homogeneización la placa de 96 pozos se centrifugó a 6000 x g durante un minuto a 4°C en una centrifugadora Sigma 4K-15C. se agregaron 150 µl de cloroformo a todas las muestras, que se agitaron vigorosamente durante 15 segundos e incubaron a temperatura ambiente durante 2-3 minutos y se centrifugaron nuevamente a 6000 x g durante 15 minutos. Se transfirió 200 µl de la fase acuosa superior a los tubos de pozo cuadrado (gato No.19573, QIAGEN) y se agregó un volumen del 70% etanol y mezcló con una pipeta de arriba hacia abajo. Después de una incubación de 10 minutos en hielo, se cargaron 250 µl de muestras en los pozos de una placa de agrupación de cultivo de 96 pozos (Cat. No. 3595, Corning Incorporated). Se purificó el ARN usando un ABI Prism 6700 o ABI Prism 6100 de acuerdo a las recomendaciones de los fabricantes. Se eluyó el RNA en 150 µl con una concentración de 50-200 ng/µl y se analizaron 10 µl éste por electroforesis con gel de agarosa (1% de gel de TBE no desnaturalizado) para verificar la calidad del RNA. La síntesis del ADNc se realizó usando High Capacity Archive Kit (Cat. No 4322171, Applied Biosystems) de acuerdo a las recomendaciones de los fabricantes, mediante cebadores aleatorios, en un volumen tolal de reacción de 50 µl/mueslra. Los niveles del ARNm de expresión genéíica se deíerminaron por PCR en tiempo real (sistema 7500 Real Time PCR, Applied Biosysíems). La mezcla dominante PCR universal Taqman (Cat. No. 4305719, Applied Biosystems) se usó en una reacción de 25 µl que coníiene 400 nM de cada cebador de objeíivo, 100 nM de cada uno de los cebadores de control (36B4), 200 nM de la sonda de objetivo, 100 nM de la sonda de conlrol (36B4) y 2.5-10 ng del ADNc de muesíra. Los ciclos de umbral (Ct) para el gen de control endógeno 36B4 y para los genes objetivo se determinaron y los niveles de mRNA relativos se calcularon usando el método Ct comparativo y expresaron como el doble de inducción. Se utilizaron los siguientes cebadores y sondas: ABCA1 delantero; 5'-AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC-3\ ABCA1 inverso; 5'-TGCCAAAGGGTGGCACA-3', Sonda ABCA1; 5'-FAM-CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC-TAMRA-3\ ABCG1 delantero; 5'-CCATGAATGCCAGCAGCTACT-3\ ABCG1 inverso; d'-CACTGACACGCACACGGACT-S', sonda ABCG 1; 5'-FAM-TGCCGCAATGACGGAGCCC-TAMRA-3\ FAS delantero; 5'-GGCATCATTGGGCACTCCTT-3', FAS inverso; 5'-GCTGCAAGCACAGCCTCTCT-3\ sonda FAS; 5'-FAM-CCATCTGCATAGCCACAGGCAACCTC-TAMRA-3\ SREBPIc delaníero; 5'-GGAGCCATGGATTGCACATT-3\ SREBPIc inverso; 5'-CCTGTCTCACCCCCAGCATA-3', sonda SREBPIc; d'-FAM-CAGCTCATCAACAACCAAGACAGTGACTTCC- TAMRA-3', 36B4 delantero; 5'-GAGGAATCAGATGAGGATATGGGA-3\ 36B4 inverso; 5'-AAGCAGGCTGACTTGGTTGC-3', De relaciones de dosis-respuesta, se determinaron los valores de selectividad (potencias relativas) para disíinguir enfre la reg u lación de la expresión genéíica i ntesíinal primaria de los genes objetivo LXR y de las elevaciones del plasma y de TG hepáticas indeseadas , respecíivamente. Los compueslos de fórmula I tienen u n C E50 de menos de 50 µmol/l para LXRa y/o ß en el análisis de reclutam iento del coactivator y/o en el ensayo del gen reportero . Por ejemplo , los compuestos del ejemplo 13 y del ejemplo 14 tienen CE50's para LXRa de 0.27 µmol/l y 0.075 µmol/l en los ensayos de reclulam iento del coacíivator, respectivamenle , y los compuestos del ejemplo 4 y del ejemplo 9 tienen EC50s para LXRa de 0.1 5 µmol/l y 0.32 µmol/l en el ensayo del gen reportero, respecíivamente . Además, los compuestos de la presente invención exhiben efectos farmacológicos favorables ¡n vivo. Los compuestos de la presente invención íambién lienen un perfil toxicológ ico prometedor.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compueslo de fórmula general (I) Fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvaío de lal sal, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiluido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente susíituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 álomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaR, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguieníes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es suslituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustiluido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Hel4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o ¡nsafurado que tiene 1 a 6 átomos de carbono donde el grupo alquilo puede opcionalmeníe interrumpirse por O, S, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y enlaza al nitrógeno en la posición 2 en el isoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido, y representa grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insalurado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o terminarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y es opcionalmenle suslituido por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z enlaza al arilo, Het1, Het4 o T y uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3, y representa grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o terminarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, opcionalmente consiste solamente de uno de los siguientes: O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o Z es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, OR , SRC, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, S(O)Rb, SO2R , ORb; Q representa un anillo monocíclico no aromálico saturado o insaturado compuesfo de 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R representa un grupo fenilo que es opcionalmenle suslituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR", OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; arilo representa un grupo fenilo que enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; T enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona, y representa un anillo carbocíclico aromálico o parcialmente aromático bicíclico compuesío de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, y donde es la parte aromáíica del anillo bicíclico que enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; Hef1 enlaza al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de ¡sotiazol-3(2H)-ona, y représenla un anillo monocíclico de 3-10 miembros aromático en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemenío con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; Het2 representa un anillo monocíclico de 3-10 miembros saturado o insaturado no-aromático en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo opcionalmente susíituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 alomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiluido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het3 representa un anillo monocíclico de 3-10 miembros aromático en donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y que es sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het4 liga al nitrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona, y representa un anillo bicíclico de 6-10 miembros aromático o parcialmente aromático en donde uno o más de los álomos en el anillo opcionalmente es un elemento con la excepción de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde es la parte aromática del anillo bicíclico que liga al nilrógeno en la posición 4 al 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; Ra independientemente representa H o una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida por uno o más F; Rb independientemente representa una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente susíituida por uno o más F; R° independieníemenle represenía H o una cadena alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustiíuida por uno o más F.
2. Un compuesfo de conformidad con la reivindicación 1, 0 una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, en donde R representa X que es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemenle seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; cicloalquiloY o helerocicliloY en donde el cicloalquilo o heíerociclilo cada uno opcionalmenle es suslituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmenle sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)R ; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R o C(O)Rb; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde el cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmeníe es suslituido por uno o más de los siguientes independieníemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; feniloY o heteroariloY en donde el fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; R2 representa fenilo que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa X que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa X que es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente susíituido por uno o más de los siguientes independieníemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmeníe sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemenfe seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 áíomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 álomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemenle seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NR2Ra.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, alquilo de 1 a 4 áfomos de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, HetaZ, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa Heí4 o T en donde Heí4 o T cada uno opcionalmeníe es susíituido en el anillo aromático por uno o más de los siguieníes independientemeníe seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Heí3, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmenle susíituido por uno o más de los siguientes independieníemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmeníe es sustiíuido en el anillo no aromático por uno o más de los siguieníes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Hel2, R, Het , QZ, Het Z, RZ, Hei Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente suslituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustiíuido opcionalmeníe por uno de los siguienles: Q, Het2, R o Het3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguienies independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
9. Un compuesío de conformidad con la reivindicación 2, 0 una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemeníe seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticameníe acepíable del mismo, en donde R3 representa Het4 o T en donde Het o T cada uno opcionalmente es sustiíuido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguienies independienlemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Hel4 o T cada uno opcionalmente es sustiíuido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independieníemente seleccionados de: F OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Hel2, R, Het3, QZ, Het2Z RZ, Hel3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiíuido por uno o más de los siguienles independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustiluido opcionalmente por uno de los siguientes: Q, Het2, R o Hel3 y en donde arilo o Het1 cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independieníemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemenle seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
12. Un compuesío de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 represenfa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es sustiluido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa Het4 oT en donde Het4 o T cada uno opcionalmenle es sustiíuido en el anillo aromáíico por uno o más de los siguieníes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br) OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb NRaC(O)ORl 0C(0)NRaRi OSO2Rl NRaC(O)NRaR; SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Hel2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustiluido por uno o más de los siguientes independientemenfe seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmeníe es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Hef2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 áíomos de carbono que es opcionalmente sustiluido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno es sustituido opcionalmente por uno de los siguientes: Q, Hel2, R o Hel3 y en donde arilo o Heí1 cada uno es opcionalmenle sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)OR3, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa arilo o Het1 en donde arilo o Het1 cada uno opcionalmente es suslituido por uno o más de los siguientes independientemenle seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa Het4 o T en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het4 o T cada uno opcionalmente es sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Heí3, QZ, Heí2Z, RZ, Heí3Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que es opcionalmente susíiluido por uno o más de los siguientes independientemeníe seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
17. Un compuesío de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, isopropolp, n-bufilo, rere-butilo, 2-metoxieíilo, 6-aminopiridin-3-ilmetilo, 6-difluorometoxifenilo o 6-difluorometoxibencilo; R2 se selecciona de fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 4-írifluoromelilfenilo; y R3 se selecciona de 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroximetilfenilo, 1 -benciloxifenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-piperidin-1 -ilfenilo, 4-pirrolidin-1 -ilfenilo, 4-azepan-1 -ilfenilo, 4-bencilpiperazin-1-ilfenilo, 4-(tertbutoxicarbonilamino)fenilo, 4-(N-acetilsulfonamida)fenilo, 2-dimetilaminocarbonil-1-benzofuran-5-ilo, 2-acetil-1-benzofuran-5-ilo, 2-fercbutoxica rbon il-1 -benzof uran-5-ilo, 2-carboxi-1 -benzofuran-5-ilo, 1-benzofuran-5-ilo, 2-etoxicarbonil-3-metil-1-benzotiofeno-5-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 6-morfolin-4-ilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-ciclohexil-2-mefoxifenilo, 3-cloro-4-morfolin-4-ilfenilo, 2,5-dietoxi-4-morfolin- 4-ilfenilo, 2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-metilaminocarbonil-3, 4-dihid roisoquinolina-2(IH)-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 2-f erebu toxica rbo ni 1-3,4-dihidroisoquinolina-2(IH)-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 2-tioxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, 1H-isoindol-1,3(2H)-diona- 5-ilo, 1 H-benzimidazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,4-íriazol-3-ilo, 3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il o 5-metil-1 -fenilo-pirazol-3-il.
18. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 1,1-dióxido de 2-rerc-buíil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íe?C-bufil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-rerc-butil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1 -ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-ferc-bul¡l-4-[(4-isopropoxifen¡l)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-ferc-butil-5-fenil-4-[(4-pirrolidin-1-ilfenil)amino]isoíiazol-3(2H)-ona {4-[(2-ferc-buíil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}carbamato de ferc-butilo 1,1-dióxido de 4-[(4-isopropoxifenil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-piperidin-1-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-azepan-1-ilfenil)amino]-2-fe'c-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-isopropil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-[(4-metoxifenil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-buíil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-ferc-butil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 6-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisofiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-5-(3-clorofenil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1 ,2,3,4-fetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-2-bulil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-4-[(4-hidroxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-buíil-4-(1 H-indol-5-ilamino)-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 5-[(2-buíil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro isotiazol -4-i l)ami n o]-N, N -d i meti 1-1 -benzof uran -2 -carb oxa mida 1 , 1 -dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-(3-clorofenil)-4-{[4-(difluorometoxi) fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-{[4-(trifluorometoxi) enil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(benciloxi)fenil]amino}-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(4-bencilpiperazin-1-il)fenil] amino}-2-bulil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluoromefoxi)bencil]-4-[(4-metoxifenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 -benzofuran-5-ilamino)-2-bulil-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-5-(4-clorofenil)-4-{[4- (difluoromeloxi)fenil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-5-fenil-4-(1 H-12,4-triazol-3-ilamino)ísoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-4-[(6-meloxipiridin-3-il)amino]-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acelil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-(2- meloxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-{[4- (difluoromeloxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-tioxo-2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazol-6-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-metil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-metoxifenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-ciclohexilfenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-aceíil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-melil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-meíoxietil)-5-fenil-4-(5, 6,7,8-tel ra hidro na ftalen-1-ilamino)isofiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-indol-5-ilamino)-2-(2-metoxieíil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-fluorofenil)amino]-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)meíil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-({4-[(2-bulil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]fenil}sulfonil)acetamida 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-3-metil-1-benzotiofeno-2-carboxilato de etilo ácido 5-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-1 -benzof uran-2-ca rbox ílico 5-[(2-buti I- 1 , 1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro isotiazol -4-il)amino]-1 -benzofuran-2-carboxilato de ferc-butilo 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1 -benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5- [4-(írifl uoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-metoxietil)-4-[(3-morfolin-4-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-5-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 5-{[2-(2-meíoxietil)-1 ,1-dióxído-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihid ro isotiazol -4 -il]amino}-3-metil-1-benzotiofeno-2-carb oxilato de etilo 1,1-dióxido de 4-[(5-ciclohexil-2-metoxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxifenil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(1 H-bencimidazol-2-ilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-metil-4-[(6-morfolin-4-ilpiridín-3-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-bulil-5-fenil-4-(1 ,2,3,4-íeírahidroisoquinolin-6-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 5-[(2-buíil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(2,5-dieíoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-meloxietil)-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-(2-mefoxietil)-5-fenilisoliazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-etil-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-[4-(íri fluoro metil) fe nil]isoliazol-3(2H)-ona 6-[(2-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-N-m etil-3, 4-dihid roisoquinolina-2(1H)-carboxa mida 1,1-dióxido de 4-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(2-acetil-1-benzofuran-5-il)amino]-2-etil-5-[4-(tri fluoro metil) fe nil]isotiazol-3(2H)-ona o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de tal sal.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde R1, R2 o R3 son como se define en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar (a) un compuesto de formula (VI), en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, con un compuesto de fórmula (Vil), R3NH2 Vil en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimelilformamida, o (b) un compuesío de fórmula (X), (X) (X) en donde R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1, o con un agente alquilante tal como R1L, en donde R1 se define como en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluoromeíansulfonato, o con R1OH, en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, utilizando las condiciones de Mitsunobu.
20. Un compuesto de fórmula general (V), (VI), (IX) o (X) o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, en donde R1 es de conformidad con la reivindicación 1, R2 se define como en la reivindicación 1 , y L es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, con la condición que los siguientes compuestos sean excluidos: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 5-(4-aminofenilo)-4-hidroxi-2-metilisotiazol- 3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-melil-5-(4-nitrofenilo)isotiazol- 3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-melil-5-fenilisoíiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 5-(3,4-diclorofenil)-4-5 hidroxiisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 2-bencil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, y 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-(4-metilfenilo)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona.
21. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamenle aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamenfe aceptable.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento en terapia.
23. Un compuesío de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, para uso como un medicamento en el íratamienío de condiciones asociadas con una necesidad de la modulación de receptores de la hormona nuclear de LXR a y/o ß; enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, hipercolesterolemia, condiciones asociadas con una necesidad para el mejoramiento del transporle inverso del coleslerol, condiciones asociadas con una necesidad de disminuir la absorción intesfinal del colesterol, condiciones asociadas con una necesidad de incremenlar los niveles de HDL-colesíerol, condiciones asociadas con una necesidad de disminuir los niveles de colesterol LDL; condiciones inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, diabetes tipo 2, condiciones asociadas con una necesidad de mejorar la función de HDL, necesidad de mejorar la función islipidemia) si o no asociados con la resistencia a la insulina.
24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, para la elaboración de un medicamento para la modulación de receptores de la hormona nuclear de LXR a y/o ß; enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, hipercolesterolemia, condiciones asociadas con una necesidad de mejorar el transporle inverso del colesterol, condiciones asociadas con una necesidad de incremeníar los niveles de HDL-colesíerol, condiciones asociadas con una necesidad de disminuir los niveles de colesíerol LDL; condiciones ¡nflamalorias, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, diabetes tipo 2, condiciones asociadas con una necesidad de mejorar la función de HDL, condiciones asociadas con una necesidad de mejorar la función de HDL; o trastornos de lípidos (dislipidemia) si o no asociados con la resistencia a la insulina.
25. Un mélodo de traíar y/o prevenir los írastornos de lípidos (dislipidemia) esíén o no asociados con la resistencia a la insulina; enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, hipercolesterolemia, condiciones asociadas con una necesidad de mejorar el transporte inverso del colesterol, condiciones asociadas con una necesidad de disminuir la absorción intesiinal del colesíerol, condiciones asociadas con una necesidad de incremenlar los niveles de coleslerol LDL; condiciones asociadas con una necesidad de disminuir los niveles de colesíerol LDL; condiciones inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, arteriosclerosis, diabetes tipo 2, o condiciones asociadas con una necesidad de mejorar la función de HDL, que comprende la administración de una cantidad íerapéuticamenle efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad del mismo.
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