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MX2007008277A - 2-fenilindoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2. - Google Patents

2-fenilindoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.

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Publication number
MX2007008277A
MX2007008277A MX2007008277A MX2007008277A MX2007008277A MX 2007008277 A MX2007008277 A MX 2007008277A MX 2007008277 A MX2007008277 A MX 2007008277A MX 2007008277 A MX2007008277 A MX 2007008277A MX 2007008277 A MX2007008277 A MX 2007008277A
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MX
Mexico
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pharmaceutically acceptable
solvate
hydrate
prodrug
acceptable salt
Prior art date
Application number
MX2007008277A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Stephen J Shimshock
Kenneth J Bordeau
Keith J Harris
Rose M Mathew
Thaddeus R Nieduzak
Sharon Jackson
Zhaoxia Yang
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of MX2007008277A publication Critical patent/MX2007008277A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (XVI) (ver formula I) en la que R, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en este documento, o su sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profarmaco farmaceuticamente aceptables, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del profarmaco, una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceutica eficaz de uno o mas compuestos segun la formula (XVI) mezclados con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un metodo para tratar a un paciente que sufre un trastorno mediado por la PGD2 incluyendo, pero sin limitacion, enfermedades alergicas (tales como rinitis alergica, conjuntivitis alergica, dermatitis atopica, asma bronquial y alergia a los alimentos), mastocitosis sistemica, trastornos acompanados de la activacion sistemica de los mastocitos, choque anafilactico, broncoconstriccion, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompanadas por picor (tales como dermatitis atopica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamacion, infeccion y trastornos del sueno) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompana al picor (tales como escarificaciones y contusiones), inflamacion, enfermedades pulmonares obstructivas cronicas, lesion por reperfusion isquemica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide cronica, pleuresia, colitis ulcerosa y similares, administrando a dicho paciente una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto segun la formula (XVI).

Description

2-FENILINDOLES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA PROSTAGLANDINA D2 Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/647.307, presentada el 26 de enero de 2005.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de 2-fenilindol, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedades capaces de ser modulados por la inhibición del receptor de la prostaglandina D2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 "(PGD2)" en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y en la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y en la tráquea. La PGD2 es el producto principal de la reacción catalizada por la ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico producido por los mastocitos tras una exposición inmunológica [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-lgE, J. Immunol., 129, 1627-1631 , 1982]. Los mastocitos activados, una fuente importante de PGD2, son uno de los participantes clave en la creación de la respuesta alérgica en trastornos, tales como el asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell ín asthma, Clin. Exp. Allergy, 33, 550-556, 2003]. Muchas de las acciones de la PGD2 están mediadas a través de su acción sobre el receptor de prostaglandina de tipo D ("DP"), un receptor acoplado a la proteína G expresado en el epitelio y en el músculo liso. En el asma, desde hace mucho tiempo se ha reconocido que el epitelio respiratorio es una fuente clave de citoquinas inflamatorias y quimioquinas que dirigen la progresión de la enfermedad [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma, Am. J. Respir. Crít. Care Med., 162, 113- 1 17, 2000]. En un modelo experimental murino de asma, el receptor de DP está espectacularmente sobrerregulado en el epitelio de las vias respiratorias tras la exposición a antígenos [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science, 287, 2013-2017, 2000]. En ratones "knockout" que carecen del receptor DP, hay una notable reducción de la hiperactividad de las vías respiratorias y la inflamación crónica [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science, 287, 2013-2017, 2000]; dos de las características cardinales del asma humana. También se piensa que el receptor de DP está implicado en la rinitis alérgica humana, una enfermedad alérgica frecuente que se caracteriza por los síntomas de estornudos, picores, rinorrea y congestión nasal. La administración local de PGD2 en la nariz produce un aumento dependiente de la dosis de la congestión nasal [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J. Allergy Clin. Immunol., 86(6 Pt 1 ), 924-935,1990]. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor DP reducen la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de asma experimental de cobaya [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001 ), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 , J. Pharmacol. Exp. Ther., 298(2), 411- 419, 2001]. Por lo tanto, la PGD2 parece actuar sobre el receptor DP y desempeña un papel importante en la aparición de ciertas características clave del asma alérgico. Se ha demostrado que los antagonistas de DP son eficaces para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica en múltiples especies y, más específicamente, se ha demostrado que inhiben la congestión nasal inducida por antígenos, el síntoma más patente de la rinitis alérgica [Jones, T. R., Savoie, C, Robichaud, A., Sturino, C, Scheigetz, J. Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist ¡n sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 167, A218, 2003; y Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 , J. Pharmacol. Exp. Ther., 298(2), 411-419, 2001]. Los antagonistas de la DP también son eficaces en modelos experimentales de conjuntivitis alérgica y dermatitis alérgica [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 , J. Pharmacol. Exp. Ther., 298(2), 41 1-419, 2001 ; y Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem., 12, 5361 -5378, 2004].
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en la que: R es R1SO2-, R1SO-, R1S-, R1CO-, R8-C(=O)-NH-, o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o -NR'R" cuando R es R1SO2- o R1CO-; R' es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R" es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, aroílo o heteroaroílo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilamino, heteroarilsulfonilo, heteroarilamino, o alquilo, alquenilo o alquiniio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R4 es hidrógeno, acilo, aroílo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, -C(O)-NY4Y5, - C(O)-O-Y6, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aroílo, heteroaroílo o acilo, o alquilo (C2-CT), alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; Y6 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquiniloxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; R8 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo; y n es de 1 a 6, o 0 cuando R3 es carboxi, ácido bioisóstero, o -C(O)-NY1Y2; con la condición de que cuando R1 es amino, entonces R4 es hidrógeno y n es de 1 a 6; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos según la fórmula (XVI), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar a un paciente que padece un trastorno mediado por PGD2 incluyendo, pero sin limitación, una enfermedad alérgica (tal como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación de mastocitos sistémica, choque anafiláctico, brococonstricción, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor (tales como escarificaciones y contusiones), inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuresía, colitis ulcerosa y similares por medio de la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (XVI), o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de los términos Como se ha usado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Ácido bioisóstero" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen, en términos generales, propiedades biológicas similares a un grupo carboxi (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design", 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design", 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design", 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres", 343, 105-109, (1995)). Los ejemplos de los ácidos bioisósteros incluyen -C(O)-NHOH, -C(O)- CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona, 3,5-dioxo-1 ,2,4- oxadiazolidinilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, o hidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo, 3-hidroxi-1-metilpirazolilo, y similares. "Acilo" significa H-CO- o (grupo alifático o ciclil)-CO-. Un acilo particular incluye alcanoílo inferior que contiene un alquilo inferior. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo, palmitoílo, acriloílo, propinoílo y ciclohexilcarbonilo. "Alifático" significa alquilo, alquenilo o alquinilo. Los "grupos sustituyentes alifáticos" incluyen acilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aroílo, heteroaroílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, en los que el ariloxi, heteroariloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, arilamino, heteroarilamino, aroílo, heteroaroílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Un alquenilo particular tiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un alquenilo más particular tiene de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, /-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, p-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciciohexilbutenilo y decenilo. "Alqueniloxi" significa un grupo alquenil-O- en el que el grupo alquenilo es como se ha descrito en el presente documento. Los ejemplos de grupos alqueniloxi incluyen aliloxi, 3-buteniloxi, y similares. "Alcoxi" significa alquil-O-. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, p-butoxi y heptoxi. "Alcoxicarbonilo" significa alquil-O-CO-. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y í-butiloxicarbonilo. "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Un alquilo particular tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un alquilo más particular es alquilo inferior. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en una cadena de alquilo lineal que puede ser lineal o ramificada. "Alquilamino" significa alquil-NH-. Un alquilamino particular es alquilamino (C-i-Cß). Los ejemplos de alquilamino incluyen metilamino y etilamino. "Alquileno" significa un hidrocarburo bivalente lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Un alquileno particular es el alquileno inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquenileno incluyen metileno, etileno, propileno y butilenos. "Alquilsulfonilo" significa alquil-SO2-. Un alquilsulfonilo particular es alquilsulfonilo (C-?-C6). Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen CH3-SO2- y CH3CH2-SO2-. "Alquiltio" significa un alquil-S-. Los ejemplos de alquiltio incluyen CH3-S-. "Alquinilo" significa un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Un alquinilo particular tiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un alquinilo más particular tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en una cadena de alquinilo lineal que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Alquiniloxi" significa un grupo alquinil-O- en el que el grupo alquenilo es como se ha descrito en este documento. Los ejemplos de grupos alquiniloxi incluyen 2-propiniloxi, 3-butiniloxi, y similares. "Aroilo" significa aril-CO-. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo "Anlo" significa un sistema de anillos monociclicos o multicíclicos aromáticos de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono Un anlo particular incluye de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono Los ejemplos de anlo incluyen fenilo y naftilo "Aplalcoxi" significa ar?lalqu?l-O- Los ejemplos de arilalcoxi incluyen benciloxi y 1- o 2-naft?lenmetox? "Anlalcoxicarbonilo" significa ar?lalqu?l-O-CO- Los ejemplos de arilalcoxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo "Anlalquilo" significa anl-alquil- Un aplalquilo particular contiene un resto alquilo (C-I-CT) Los ejemplos de arilalquilo incluyen bencilo, 2-fenet?lo y naftilenmetilo "Arilalquilsulfonilo" significa ar?l-alqu?l-SO2- Un anlalquilsulfonilo particular contiene un resto alquilo (C?-C6) Los ejemplos de anlalquilsulfonilo incluyen bencilsulfonilo "Anlalquiltio" significa arilalquil-S- Los ejemplos de arilalquiltio incluyen benciltio "Anlamino" significa aril-NH- Los ejemplos de aplamino incluyen fenilamino "Arilcicloalquenilo" significa un arilo y cicloalquenilo condensados Un anlcicloalquenilo particular es aquel en el que su anlo es fenilo y el cicloalquenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Un arilcicloalquenilo se une a través de cualquier átomo del resto cicloalquenilo del mismo capaz de tal unión. Los ejemplos de arilcicloalquenilo incluyen 1 ,2-dihidronaftileno e indeno. "Arilcicloalquilo" significa un arilo y cicloalquilo condensados. Un arilcicloalquilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el cicloalquenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilcicloalquilo se une a través de cualquier átomo del resto cicloalquilo del mismo capaz de tal unión. Los ejemplos de arilcicloalquilo incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftileno. "Arilheterociclenilo" significa un arilo y heterociclenilo condensados.
Un arilheterociclenilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el heterociclenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilheterociclenilo se une a través de cualquier átomo del heterociclenilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de arilheterociclenilo incluyen 3H-indolinilo, 1 H-2-oxoquinolilo, 2H-1- oxoisoquinolilo, 1 ,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2- dihidroisoquinolinilo y 3,4-dihidroisoquinolinilo. "Arilheterociclilo" significa un arilo y heterociclilo condensados. Un heterociclilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el heterociclilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilheterociclilo se une a través de cualquier átomo del resto heterociclilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heterociclilo del arilheterociclilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo.
El átomo de nitrógeno de un arilheterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de arilheterociclilo incluyen indolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 H-2,3-dihidroisoindol-2- ilo, 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[g]-isoquinolin-2-ilo. "Ariloxi" significa un aril-O-. Los ejemplos de ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi. "Ariloxicarbonilo" significa aril-O-CO-. Los ejemplos de ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Ariisulfonilo" significa aril-SO2-. Los ejemplos de ariisulfonilo incluyen fenilsulfonilo y naftilsulfonilo. "Ariltio" significa aril-S-. Los ejemplos de ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
"Compuestos de la presente invención" y las expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos de la fórmula (XVI) que se han descrito anteriormente en este documento, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo permita. De forma similar, respecto a los intermedios, estén o no reivindicados los mismos, se pretende incluir sus sales, y solvatos, cuando el contexto así lo permita. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos particulares del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de anillo particulares se denominan también "inferiores". Los ejemplos de cicloalquenilo monocíclico incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. Un ejemplo de cicloalquenilo multicíclico es norbornilenilo. "Cicloalquenilarilo" significa un arilo y cicloalquenilo condensados. Un cicloalquenilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el cicloalquenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un cicloalquenilarilo se une a través de cualquier átomo del resto arilo del mismo capaz de tal unión. Los ejemplos de cicloalquenilarilo incluyen 1 ,2- dihidronaftileno e indeno.
"Cicloalquenilheteroarilo" significa un heteroarilo y cicloalquenilo condensados. Un cicloalquenilheteroarilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un cicloalquenilheteroarilo se une a través de cualquier átomo del heteroarilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo del cicloalquenilheteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un cicloalquenilheteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del cicloalquenilheteroarilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Los ejemplos de cicloalquenilheteroarilo incluyen 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1 H-bencimidazolilo y 4,5- dihidrobenzoxazolilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos saturados mono- o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillos particulares incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo; y tales sistemas de anillos particulares se denominan también "inferiores". Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los ejemplos de cicloalquilo multicíclico incluyen 1 -decalina, norbornilo y adamant-(1-o 2-)¡lo. "Cicloalquilarilo" significa un arilo y cicloalquilo condensados. Un cicloalquilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el cicloalquilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un cicloalquilarilo se une a través de cualquier átomo del resto cicloalquilo del mismo capaz de tal unión. Los ejemplos de cicloalquilarilo incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftileno. "Cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo bivalente que tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un cicloalquileno particular incluye de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo; y tales sistemas de anillos particulares se denominan también "inferiores". Los puntos de unión sobre el grupo cicloalquileno incluyen patrones de unión 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3- o 1 ,4- y cuando puede aplicarse, la relación estereoquímica de los puntos de unión es cis o trans. Los ejemplos de cicloalquileno monocíclico incluyen (1 ,1 -, 1 ,2- o 1 ,3-)ciclohexileno y (1 ,1- o 1 ,2-)ciclopentileno. "Cicloalquilheteroarilo" significa heteroarilo y cicloalquilo condensados. Un cicloalquilheteroarilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un cicloalquilheteroarilo se une a través de cualquier átomo del heteroarilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroanlo del cicloalquilheteroanlo condensado define que esta presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo El átomo de nitrógeno de un cicloalquilheteroanlo puede ser un átomo de nitrógeno básico El átomo de nitrógeno de la porción heteroa lo del cicloalquilheteroanlo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-oxido correspondiente Los ejemplos de cicloalquilheteroanlo incluyen 5,6,7,8-tetrah?droqu?nol?n?lo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrah?droqu?noxal?n?lo, 5,6,7,8-tetrah?droqu?nazol?lo, 4,5,6J-tetrah?dro-1 H-bencimidazohlo y 4,5,6,7-tetrah?drobenzoxazol?lo "Ciclilo" significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo "Dialquilamino" significa (alqu?l)2-N- Un dialquilamino particular es (alquil C?-C6)2-N- Los ejemplos de grupos dialquilammo incluyen dimetilamino, dietilamino y metiletilamino "Halo" o ""halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo Los halo o halógenos particulares son fluoro o cloro "Haloalcoxi" significa alcoxi sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalcoxi particulares son los alcoxi inferiores sustituidos con uno a tres halógenos Los haloalcoxi más particulares son los alcoxi inferiores sustituidos con un halógeno "Haloalqueniloxi" significa alqueniloxi sustituido con uno a tres grupos halo Los haloalqueniloxi particulares son alqueniloxi inferiores sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalcoxi más particulares son los alqueniloxi inferiores sustituidos con un halógeno. "Haloalquiniloxi" significa alquiniloxi sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalquiniloxi particulares son alquiniloxi inferiores sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalquiniloxi más particulares son alquiniloxi inferiores sustituidos con un halógeno. "Haloalquenilo" significa alquenilo sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalquenilos particulares son alquenilos inferiores sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalquilo más particulars son alquilo inferior sustituidos con un halógeno. "Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalquilos particulares son alquilo inferior sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalquilos más particulars son alquilo inferior sustituidos con un halógeno. "Haloalquinilo" significa alquinilo sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalquinilos particulares son alquinilos inferiores sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalquinilos más particulares son alquinilos inferiores sustituidos con un halógeno. "Heteroaroílo" significa heteroaril-CO-. Los ejemplos de heteroaroílo incluyen tiofenoílo, nicotinoílo, pirrol-2-ilcarbonilo, y piridinoílo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente, los sistemas de anillos aromáticos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, e incluyen de 1 a 3 heteroátomos. Los tamaños de anillos más preferidos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes del heteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Cuando un heteroarilo está sustituido con un grupo hidroxi, también incluye su tautómero correspondiente. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furanilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofuranilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. "Heteroarilalquilo" significa heteroaril-alquil-. Un héteroarilalquilo particular contiene un resto alquilo (d-C4). Los ejemplos de heteroarilalquilo incluyen tetrazol-5-ilmetilo.
"Heteroarilalcoxi" significa heteroaril-alquil-O-. "Heteroarilalcoxicarbonilo" significa heteroarilalquil-O-CO-. "Heteroarilalquilsulfonilo" significa heteroaril-alquil-SO2-. Un heteroarilalquilsulfonilo particular contiene un resto alquilo (C Cd). "Heteroarilalquiltio" significa heteroarilalquil-S-. Un heteroarilalquiltio particular contiene un resto alquilo (C-i-Ce). "Heteroarilamino" significa heteroaril-NH-. "Heteroarilcicloalquenilo" significa un heteroarilo y cicloalquenilo condensados. Un heteroarilcicloalquenilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilcicloalquenilo se une a través de cualquier átomo del cicloalquenilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico.
El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Los ejemplos de heteroarilcicloalquenilo incluyen 5,6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6- dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-1 H-bencimidazolilo y 4,5- dihidrobenzoxazolilo.
"Heteroarilcicloalquilo" significa un heteroarilo y cicloalquilo condensados. Un heteroarilcicloalquilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilcicloalquilo se une a través de cualquier átomo del cicloalquilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo condensado define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Los ejemplos de heteroarilcicloalquilo incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetra- hidroisoquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6J-tetrahidro-1 H-bencimidazolilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo. "Heteroarilheterociclenilo" significa un heteroarilo y heterociclenilo condensados. Un heteroarilheterociclenilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilheterociclenilo se une a través de cualquier átomo del heterociclenilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heteroarilazaheterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S.S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heteroarilheterociclenilo incluyen 7,8-dihidro[1 J]naftiridinilo, 1 ,2-dihidro[2,7]-naftiridinilo, 6J-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridinilo, 1 ,2-dih?dro-1 ,6-naftiridinilo, ,2-dihidro-1 ,7-naftiridinilo, 1 ,2-d¡hidro-1 ,8-naftiridinilo y 1 ,2-dihidro-2,6-naftiridinilo. "Heteroarilheterociclilo" significa un heteroarilo y heterociclilo condensados. Un heteroarilheterociclílo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilheterociclilo se une a través de cualquier átomo del heterociclilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo condensado define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo condensado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo también puede oxidarse opcionalmente. hasta el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heteroarilheterociclilo incluyen 2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 J]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 ,6]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-b ]indol-2-ilo, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,3-b]indol-3-ilo, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo, 5,6J,8-tetra-hidro[1 ,7]naftiridilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo, 2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6J-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1 ,2,3,4- tetrahídro[1 ,5]-naftiridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,6]naftiridinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro[1 J]naftiridinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro[1 ,8]naftiridinilo y 1 ,2,3,4-tetra- hidro[2,6]naftiridinilo. "Heteroariloxi" significa heteroaril-O-. Los ejemplos de heteroariloxi incluyen piridiloxi. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) diferentes de carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Preferiblemente, el sistema de anillos no aromáticos incluye de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos. Los tamaños de anillo más preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de anillo particulares se denominan también "inferiores". La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de heterociclenilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de azaheterociclenilo monocíclico incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidrohidropiridina, 1 ,2- dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidro- pirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo y 2-pirazolinilo. Los ejemplos de oxaheterociclenilo incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo y fluorodihidro- furanilo. Un ejemplo de oxaheterociclenilo multicíclico es 7- oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos de tioheterociclenilo monocíclico incluyen dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo. "Heterociclenilarilo" significa un arilo y heterociclenilo condensados. Un heterociclenilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el heterociclenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heterociclenilarilo se une a través de cualquier átomo del arilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heterociclenilo del heterociclenilarilo condensado define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de^ nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del heterociclenilarilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclenilarilo incluyen 3H-indolinilo, 1 H-2-oxoquinolilo, 2H-1-oxoisoquinolilo, 1 ,2-dihidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo y 3,4-dihidroisoquinolinilo. "Heterociclenilheteroarilo" significa un heteroarilo y heterociclenilo condensados. Un heterociclenilheteroarilo particualr es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclenilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heterociclenílheteroarilo se une a través de cualquier átomo del heteroarilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del heterociclenilheteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un azaheterociclenilheteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heterociclenilheteroarilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heterociclenilheteroarilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido, S- óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclenilheteroarilo incluyen 7,8-dihidro[1 J]naftiridinilo, 1 ,2-dihidro[2J]-naftiridinilo, 6J-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1 ,2-dihidro-1 ,5-naftiridinilo, 1 ,2-dihidro-1 ,6-naftiridinilo, 1 ,2-dihidro-1 ,7-naftiridinilo, 1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridinilo y 1 ,2-dihidro-2,6-naftir¡dinilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos saturados no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es/son heteroelemento(s) diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente, el sistema de anillos contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos. Los tamaños de anillo particulares de los anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de anillo particulares se denominan también "inferiores". La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de heterociclilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo.
El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico.
El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclilo monocíclico incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. "Heterociclilarilo" significa un arilo y heterociclilo condensados. Un heterociclilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el heterociclilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heterociclilarilo se une a través de cualquier átomo del resto arilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heterociclilo del heterociclilarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclilarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del heterociclilarilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclilarilo incluyen indolinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 H-2,3-dihidroisoindol-2-ilo y 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-ilo y 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[g]-isoquinolin-2-ilo. "Heterociclilheteroarilo" significa un heteroarilo y heterociclilo condensados. Un heterociclilheteroarilo particular es aquel en el que su heteroarilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclilo se compone de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heterociclilheteroarilo se une a través de cualquier átomo del heterociclilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heterociclilheteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclilheteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heterociclilheteroarilo puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heterociclilheteroarilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclilheteroarilo incluyen 2,3-dihidro-1 H-pirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 J]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrobenz[b][1 ,6]naftiridin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-9H-p¡rido[3,4-b]indol-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3- b]indol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-b]indol-2-ilo, 1 H-2,3,4,5- tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, 1 H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[4,3-b]indol-3-No, 1 H-2,3,4,5-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-2-ilo, 5,6,7, 8-tetra-hidro[1 J]naftiridilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridilo, 2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro- [1 ,4]dioxino[2,3-b]piridilo, 3,4-dihidro-2H-1-oxa[4,6]diazanaftalenilo, 4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 6J-dihidro[5,8]diazanaftalenilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro[1 ,5]-naftiridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,6]naftiridinilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro[1 J]naftiridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,8]naftiridinilo y 1 ,2,3,4-tetra- hidro[2,6]naftiridinilo.
"Alcarilo multicíclico" significa un sistema de anillos multicíclicos que incluye al menos un anillo aromático condensado con al menos un anillo no aromático que puede estar saturado o insaturado, y también puede contener en el sistema de anillos uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de alcarilo multicíclico incluyen arilcicloalquenilo, arilcicloalquilo, arilheterociclenilo, arilheterociclilo, cicloalquenilarilo, cicloalquilarilo, cicloalquenilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterociclenilo, heteroarilheterociclilo, heterociclenilarilo, heterociclenilheteroarilo, heterociclilarilo y heterociclilheteroarilo. Los grupos alcarilos multicíclicos particulares son anillos bicíclicos que incluyen un anillo aromático condensado a un anillo no aromático y que pueden contener también en el sistema de anillos uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. "Paciente" incluye los seres humanos y otros mamíferos. "Profármacos farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en este documento se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para el uso deseado de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para dar un compuesto de la fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación puede tener lugar por diferentes mecanismos, tales como a través de la hidrólisis en la sangre. Los compuestos que tienen grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden presentar una mejor biodisponibilidad como resultado de una mejor solubilidad y/o velocidad de absorción otorgada por el compuesto de origen en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindióle, y de este modo, tales compuestos actúan como profármacos. Una discusión minuciosa se proporciona en Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bandaged, ed., capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991 ); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, No. 10, 1 -12 (2004), que se incorporan en este documento como referencia. Un ejemplo de los profármacos de un compuesto de la presente invención es un profármaco de éster. "Profármaco de éster" significa un compuesto que se puede convertir in vivo, por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis), en un compuesto de la fórmula (XVI). Por ejemplo, un profármaco de éster de un compuesto de la fórmula (XVI) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en el correspondiente compuesto de la fórmula (XVI), tal como el profármaco de éster metílico, profármaco de éster etílico o profármaco de éster 2-dimetilaminoetílico. Son ejemplos de profármacos de éster: éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; éster 2-dimetilaminoetílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H- indol-3-il]-acético; éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos y a las sales de adición de bases, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto o compuestos según la presente invención eficaz que produce el efecto terapéutico deseado descrito en este documento, tal como un efecto de alivio de la alergia, o un efecto de alivio de la inflamación. "Los grupos sustituyentes de anillo" incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, heteroarilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aroílo, heteroaroílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye un enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas de disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto los solvatos aislables como los que están en fase de disolución. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos. Algunos de los compuestos de la presente invención son de carácter básico, y los compuestos de este tipo son útiles en forma de la base libre o en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales de adición de ácidos son una forma más conveniente para su utilización; y, en la práctica, el uso de la forma salina equivale, de forma inherente, al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, aquellos que cuando se combinan con la base libre, producen sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes a la base libre no se ven alterados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. A pesar de que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de carácter básico, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procesos de intercambio de iones. En particular, las sales de adición de ácidos pueden prepararse haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y de ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, quinatos, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamates, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-ß-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-para-toluoiltartratos, etansulfonatos, bencensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y laurilsulfonato. Véase, por ejemplo S.M. Berge, er al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66^ 1-19 (1977), que se incorpora en este documento como referencia.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de bases y son simplemente una forma de uso más conveniente; y, en la práctica, el uso de la forma salina equivale, de forma inherente, al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen, preferiblemente, las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes de la base libre no se ven alterados por los efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales de adición de bases también pueden prepararse haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de ácido con una base inorgánica u orgánica adecuada derivada de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y aislando la sal formada de esta manera. Las sales de adición de bases incluyen sales de metales y sales de aminas farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, magnesio y aluminio. Las sales particulares son las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases de metales que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc y similares. Las sales de adición de bases de aminas adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable y preferiblemente incluyen las aminas que se usan frecuentemente en la química médica por su baja toxicidad y aceptabilidad para el uso médico. Amonio, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, onitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroxímetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina, y diciclohexilamina. Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo por aprovechamiento de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, productos secundarios y/o materiales de partida por técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Para los expertos en la técnica será evidente que ciertos compuestos de la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Se entenderá que la presente invención incluye los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (XVI) anteriores. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan de forma separada a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios. Además, en las situaciones en las que son posibles los tautómeros de los compuestos de la fórmula (XVI), la presente invención pretende incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Modalidades particulares de la invención Una modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (XVI), en la que n es de 1 a 3, o 0 cuando R3 es carboxi, ácido bioisóstero, o -C(O)-NY1Y2, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (XVI), en la que n es 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (XVI), en la que el compuesto es de la fórmula (I): (i) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-, R1SO-, R1S-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o -NR'R" cuando R es R1SO2-; R' es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R" es hidrógeno, alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilamino, heteroarilsulfonilo, heteroarilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, hetero- arilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-C6) , alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquiniloxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno, o alquilo; y R8 es alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo, o cicloalquilheteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo; con la condición de que cuando R1 es amino, entonces R4 es hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilheteroarilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, alquilo, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilamino, heteroarilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, arilalquilo, - C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-Ce), que está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; y R8 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo; con la condición de que cuando R1 es amino, entonces R4 es hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, arilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, alquilo, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilo, - C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-C6), que está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxí o haloalcoxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; y R8 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo; con la condición de que cuando R1 es amino, entonces R4 es hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R es R1SO2-, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R es R1SO2-, y R1 es -NR'R", o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo; y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que, R es R1SO2-, R1 es -NR'R", R' es cicloalquilo, y R" es hidrógeno o alquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R es R8-SO2-NH-, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R2 es halo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R2 es cloro, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R2 es alquilo, alcoxi o haloalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R2 es metilo, metoxi o -CF3, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R3 es -COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R4 es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R6 y R7 son ambos hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-; R es -NR'R"; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, o ácido bioisóstero; Y1 y Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o alquilo sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-; R1 es piperidinilo, o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciclohexano-metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, metilo, isopropilo, isopentilo, n- hexanilo, bencilo, o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4- oxadiazol-2-ilo, R i4 es hidrógeno, metilo o bencilo; R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciclohexano- metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1 .13J]decano-metileno, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencilo, o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -C(O)-NH2, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, R4 es hidrógeno, metilo o bencilo; R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi; R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que el compuesto es de la fórmula (II): ( i i) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo, y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R' es cicloalquilo, y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R2 es halo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R2 es cloro, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R2 es alquilo, alcoxi o haloalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R2 es metilo, metoxi o -CF3, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R3 es -COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R4 es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que: R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, o alqµilo, opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que: R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo, o alquilo o alquilo sustituido con cicloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, o ácido bioisóstero; Y1 y Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o alquilo sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que: R' es hidrógeno, cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciclohexano- metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, metilo, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencilo o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4- oxadiazol-2-ilo, R4 es hidrógeno, metilo o bencilo; y R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (II) en la que: R' es cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciciohexano-metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencilo o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -C(O)-NH2, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, R es hidrógeno, metilo o bencilo; y R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. Otra modalidad particular de la invención es un compuesto de la fórmula (XVI) o su profármaco de éster farmacéuticamente aceptable, que es ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (a); ácido {2-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-clorofenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (b); ácido [2-(4-cloro-3-hexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (c); ácido {2-[4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (d); ácido [2-(4-cloro-3-ciclopentilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (e); ácido {2-[4-cloro-3-(2,2-dimetilpropilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo (f); ácido [2-(4-cloro-3-isopropilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (g); ácido {2-[4-cloro-3-(2-ciclohexiletilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (h); ácido [2-(4-cloro-3-fenilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1(i); ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (j); ácido {2-[4-cloro-3-(1-etilpropilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (k); ácido {2-[4-cloro-3-(cicloheptilmetilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (1); ácido (2-{4-cloro-3-[(triciclo[3.3.1.13J]decan-1 -ilmetil)sulfamoil]fenil}-1 H-indol-3- il)acético, Ejemplo 1 (m); ácido [2-(4-cloro-3-cicloheptilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (n); ácido {2-[4-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-ilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (o); ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1-sulfonil)feníl]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (p); ácido [2-(4-cloro-3-metilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (q); ácido [2-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (r); ácido [5-rerc-butil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (s); ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-5-metil-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo Kt); ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (u); ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (v); ácido [2-(3-bencilsulfamoil-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 (w); ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (x); ácido {2-[4-cloro-3-(4-trifluorometilbencilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 1 (y); ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 2(a); ácido [1 -bencil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 2(b); ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfonil)fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 2(c); ácido (S)-2-{2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acetilamino}-3- metilbutírico, Ejemplo 3(a); ácido (S)-2-{2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acetilamino}-3- metilbutírico, Ejemplo 3(b); éster 2-dimetilaminoetílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol- 3-¡l]acético, Ejemplo 4; 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il]-bencensulfonamida, Ejemplo 5; 5-[3-(2-bencensulfonilamino-2-oxoetil)-1 H-indol-2-il]-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida, Ejemplo 6; 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acetamida, Ejemplo 7(a); 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]acetamida, Ejemplo 7(b); éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 8; 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 H-indol-2-il]bencensulfonamida, Ejemplo 9; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(a); ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(b); ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(c); ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-ii]acético, Ejemplo 10(d); ácido {2-[3-(ciclohexilmetilsulfamoil)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 10(e); ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(f ); ácido 2-[2-(3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]propiónico, Ejemplo 10(g); ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(h); ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxifenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(i); ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(j); ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 10(k); éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 1 1 ; ácido [2-(3-ciclohexilsulfamo¡l-5-trifluorometilfenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 12; ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]acético, Ejemplo 13; ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonilamino)fenil]-1 H-indol-3-il}acético, Ejemplo 14, ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-carboxíl¡co, Ejemplo 15; o ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-6-carboxílico, Ejemplo 16; o su profármaco de éster farmacéuticamente aceptable. Se debe entender que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de las modalidades particulares indicadas en este documento. Los compuestos de la presente invención y los intermedios y materiales de partida usados en su preparación se nombran según las normas de nomenclatura de la IUPAC, en las que los grupos característicos tienen prioridad decreciente de mención según el grupo principal que se indica a continuación: ácidos, esteres, amidas, etc. Sin embargo, se entiende que, para un compuesto particular indicado tanto por una fórmula estructural como por un nombre de la nomenclatura, si la fórmula estructural y el nombre de la nomenclatura no son coherentes entre sí, la fórmula estructural tiene preferencia sobre el nombre de la nomenclatura Los compuestos de la invención muestran actividad antagonista del receptor de prostaglandina D2 y son útiles como agentes de actuación farmacológica Por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan para el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son antagonistas del receptor de la prostaglandina D2 según ensayos descritos en la bibliografía y descritos en la sección de ensayos farmacológicos presentada más adelante, y se cree que los resultados de estos ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en los seres humanos y otros mamíferos Por tanto, en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece o esta sometido a trastornos que pueden mejorar por medio de la administración de un antagonista de PGD2. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos mediados por PGD2 incluyendo, pero sin limitación, enfermedad alérgica (tal como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémíca, trastornos acompañados por activación de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor (tales como escarificaciones y contusiones), inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuresía, colitis ulcerosa y similares. Los compuestos de la presente invención además son útiles en tratamientos que implican una terapia de combinación con: (i) antihistamínicos, tales como fexofenadina, loratadina y citirizina, para el tratamiento de la rinitis alérgica; (ii) antagonistas de leucotrienos, tales como montelukast y zafirulast, para el tratamiento de la rinitis alérgica, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc. (véanse específicamente las reivindicaciones del documento WO 01/78697 A2); (¡ii) agonistas beta, tales como albuterol, salbuterol y terbutalina, para el tratamiento del asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc; (iv) antihistamínicos, tales como fexofenadina, loratadina y citirizina, para el tratamiento del asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc; (v) Inhibidores de PDE4 (fosfodiesterasa 4), tales como roflumilast y cilomilast, para el tratamiento del asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc.; (vi) con antagonistas de TP (receptor del tromboxano A2) o CrTh2 (molécula homologa al receptor quimioatrayente expresada en células Th2), tales como Ramatrobran (BAY-u3405), para el tratamiento de COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc. Una modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la rinitis alérgica. Otra modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma bronquial. Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o está sometido a trastornos que pueden mejorar por medio de la administración de un antagonista del receptor de la prostaglandina D2, por ejemplo, los trastornos descritos anteriormente en este documento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o de una composición que contiene un compuesto de la invención. "Cantidad eficaz" pretende describir una cantidad del compuesto de la presente invención eficaz como antagonista del receptor de la prostaglandina D2 y que produce, de esta manera, el efecto terapéutico deseado. Las referencias en este documento a un tratamiento deben entenderse que incluyen una terapia profiláctica, así como el tratamiento de trastornos establecidos.
La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la práctica, el compuesto de la presente invención puede administrarse en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable a seres humanos y otros animales mediante administración tópica o sistémica, incluyendo la administración oral, mediante inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colónica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracistemal e intraperitoneal. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, según el trastorno del receptor. "Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas de dosificación del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, pulverizaciones, inhalantes, comprimidos, comprimidos para chupar, emulsiones, disoluciones, granulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo las preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse, en general, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Un aspecto particular de la invención proporciona un compuesto según la presente invención que se va a administrar en forma .de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención comprenden compuestos de la presente invención y vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen al menos un componente seleccionado del grupo que comprende soportes, diluyentes, revestimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes para estabilizar la emulsión, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de perfume, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, otros agentes terapéuticos, agentes lubricantes, agentes para retrasar o estimular la adsorción y agentes de distribución, dependiendo de la naturaleza de la vía de administración y las formas de dosificación. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. Los ejemplos de agentes antibacterianos y antifúngicos para la prevención de la acción de microorganismos incluyen parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Los ejemplos de agentes isotónicos incluyen azúcares, cloruro de sodio, y similares.
Los ejemplos de agentes que retrasan la adsorción para prolongar la absorción incluyen monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de agentes que estimulan la adsorción para mejorar la absorción incluyen dimetiisulfóxido y análogos relacionados. Los ejemplos de diluyentes, disolventes, vehículos, agentes solubilizantes, emulsionantes y estabilizantes de la emulsión incluyen agua, cloroformo, sacarosa, etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, benzoato de bencilo, polioles, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 60, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, esteres de ácido graso de sorbitán, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y similares, o mezclas adecuadas de estas sustancias. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de la leche, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio. Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. La elección del vehículo farmacéutico aceptable generalmente se determina según las propiedades químicas del compuesto activo tales como solubilidad, la vía particular de administración y las disposiciones a tener en cuenta en la práctica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como una forma de dosificación sólida, tal como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo, o como un polvo o granulado; como una forma de dosificación líquida tal como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de agua en aceite o de aceite en agua. El ingrediente activo también puede presentarse como una inyección a embolada, electuario o pasta. "Forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención está en forma sólida, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, grageas o granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto de la invención se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual tai como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o (a) cargas o diluyentes, tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) ligantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) agentes para retrasar la disolución, tales como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita, (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, (j) agentes opacificantes, (k) agentes tamponantes y agentes que liberan el compuesto o compuestos de la invención en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retrasada. Un comprimido puede prepararse por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma fluida tal como en forma de polvo o de granulos, opcionalmente mezclado con un agente ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o de dispersión. Pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Los comprimidos se pueden obtener moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionaimente pueden ser revestidos o ranurados, y pueden ser formulados de tal modo que proporcionan una liberación lenta o controlada del ingrediente activo presente en su interior Las composiciones sólidas también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares Si se desea y para conseguir una distribución más eficaz, los compuestos pueden microencapsularse o asociarse a sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida tales como matrices polimépcas biocompatibles y biodegradables (por ejemplo, pol?(d,l-lact?da co-gl?col?da)), hposomas y microesferas, e inyectarse por vía subcutánea o intramuscular por una técnica denominada depósito subcutáneo o intramuscular para proporcionar la liberación lenta continua del compuesto o compuestos durante un periodo de 2 semanas o más Los compuestos pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por medio de la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. "Forma de dosificación líquida" significa que la dosis de compuesto activo a administrar al paciente está en forma líquida, por ejemplo, emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para ser administradas a un paciente por vía tópica. La formulación puede presentarse como una pomada tópica, ungüento, polvos, pulverizaciones e inhalantes, geles (basados en agua o en alcohol), cremas, como se conoce generalmente en la técnica, o incorporarse en una base matriz para aplicarse en un parche, que permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o con una base de ungüento miscible con agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen las gotas oftálmicas en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen comprimidos para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. La fase oleosa de la composición farmacéutica en emulsión puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido también como emulgente), de forma deseable comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o con un aceite, o con ambos grasa y aceite. En una modalidad particular, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. Conjuntamente, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la base de ungüento emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butan-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas, de forma deseable, pueden incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. La elección de aceites o grasas adecuadas para una composición se basa en la obtención de las propiedades deseadas. De esta manera, una crema preferiblemente debe ser un producto no grasiento, que no manche y que sea lavable con una consistencia adecuada para evitar las fugas desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como miristato de diisopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal o vaginal significa formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía rectal o vaginal a un paciente y que contienen al menos un compuesto de la invención. Los supositorios son una forma particular para tales formulaciones que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las composiciones farmacéuticas administradas por inyección pueden administrarse por inyección transmuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Las composiciones de la presente invención se formulan en disoluciones líquidas, en particular en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank o disolución de Ringer. Además, las composiciones pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del uso. También se incluyen formas liofilizadas. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, o disoluciones para inyección acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que las formulaciones sean isotónicas y tengan un pH ajustado de forma conveniente, con la sangre del receptor deseado. Composición farmacéutica de la presente invención adecuada para la administración nasal o por inhalación significa composiciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía nasal o por inhalación a un paciente. La composición puede contener un vehículo, en forma de polvo, que tenga un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo comprendido entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.). Las composiciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración, por ejemplo, como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para la administración en aerosol pueden prepararse según métodos convencionales, y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos. Los inhaladores con medidor de dosis son útiles para administrar las composiciones según la invención para una terapia de inhalación. Los niveles de dosificación reales del(los) ingrediente(s) activo(s) en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de ingrediente(s) activo(s) que sea(n) eficaz(eficaces) para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición concreta y un método de administración al paciente. Un nivel de dosificación seleccionado para cualquier paciente concreto, por tanto, depende de una diversidad de factores, incluyendo el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la duración deseada del tratamiento, la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado, peso, sexo, dieta y edad del paciente, el tipo y potencia de cada ingrediente activo, las velocidades de absorción, metabolismo y/o excreción y otros factores. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día. Por ejemplo, en un adulto, las dosis son generalmente desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día mediante inhalación, desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por día mediante administración oral, y desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por día mediante administración intravenosa. El porcentaje de ingrediente activo en una composición puede variarse, aunque debería constituir una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada.
Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o tales submúltiplos de las mismas como puedan usarse para constituir la dosis diaria. Evidentemente, varias formas de dosificación unitaria pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo. Una dosificación puede administrarse con tanta frecuencia como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, según los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias. Las formulaciones pueden prepararse en forma de dosificación unitaria mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación, de manera uniforme e íntima, el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si resulta necesario, moldear el producto. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados con tapones elastoméricos, y pueden conservarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos utilizados hasta la fecha o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. En las reacciones descritas más adelante puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, que se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse según la práctica convencional, véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden separarse por hidrólisis o hidrogenolisis según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo [-C(=O)CF3] que puede separarse por hidrólisis catalizada con una base, o una resina de fase sólida unida a un grupo bencilo, tal como una resina de Merrifield enlazada a un grupo 2,6-dimetoxibencílo (enlazador Ellman) o un 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]bencilo, que puede separarse por hidrólisis catalizada con ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. Un compuesto de fórmula (XVI), en la que R , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n son como se definió en este documento, pueden prepararse mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki de un correspondiente compuesto de fórmula (X), en la que X1 es bromo o cloro, en particular bromo, con un correspondiente ácido borónico de fórmula (XVII), para proporcionar un correspondiente compuesto de fórmula (XVI).
La reacción de acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo en presencia de PdCI2(dppf)2, y CsF, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de dioxano y agua (10:1 ), a una temperatura de aproximadamente 80°C. Un compuesto de la fórmula (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen aquí, se puede preparar por la reacción de indol de Fischer de un compuesto correspondiente de la fórmula (lll) acoplado con un compuesto correspondiente de la fórmula (IV): (i) La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de forma conveniente, por ejemplo en presencia de ácido p-toluensulfónico y cloruro de cinc, en un disolvente inerte, tal como ácido acético glacial, en un horno de microondas de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 180 °C. La reacción de acoplamiento puede también llevarse a cabo de forma conveniente, por ejemplo en presencia de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, en un disolvente inerte, tal como agua y ácido acético glacial, a una temperatura de aproximadamente 100 °C. La reacción de acoplamiento puede también llevarse a cabo de forma conveniente, por ejemplo tratando el compuesto de la fórmula (lll) con resina HMBA-AM de Nova Biochem en presencia de N-hidroxibenzotriazol monohidratado, 1 ,3-diisopropilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte, tal como DCM y DMF, a aproximadamente temperatura ambiente, seguido por tratar la resina HMBA-AM cargada con el compuesto de la fórmula (IV) en presencia de cloruro de cinc, en un disolvente inerte, tal como ácido acético glacial, a una temperatura de aproximadamente 80 °C. Un compuesto de la fórmula (II), en la que R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen aquí, se puede preparar como se muestra en el esquema I, mediante (1 ) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (V) con ácido nítrico para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (VI), (2) reducir el compuesto de la fórmula (VI) para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (Vil), (3) convertir el compuesto de la fórmula (Vil) en un compuesto correspondiente de la fórmula (VIII) por la reacción de Meerwein, (4) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con R1H (en la que R1 es -NR'R") o R1MgX (en la que R1 es alquilo, arilo o arilalquilo, y X es halo, particularmente cloro o bromo) para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (IX), y (5) acoplar el compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto correspondiente de la fórmula (IV).
Esquema I I V ¡ ( Vl | ¡VI II ) (Vil ) La primera etapa de la reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo a una temperatura de aproximadamente -7 °C a 0 °C La segunda etapa de la reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo en presencia de bisulfito de sodio y ácido clorhídrico, en un disolvente inerte, tal como agua, a una temperatura de aproximadamente 100 °C - 105 °C La tercera etapa de la reacción se lleva a cabo de forma conveniente por ejemplo haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de la fórmula (IX) con nitrito de sodio o nitrito de potasio en presencia de hidrocloruro en un disolvente inerte, tal como THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente -10 °C - 0 °C, y añadiendo después cloruro de cobre(ll) y acido acético glacial saturado con dióxido de azufre a la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura ambiente La cuarta etapa de la reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo en un disolvente inerte, tal como THF y éter (cuando se usa R1MgX ), o MeOH y DCM (cuando se usa R1H ), a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura ambiente La quinta etapa de la reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en condiciones como las descritas anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula (I) Un compuesto de la fórmula (I), en la que R, R2 y R5 son como se definen aquí, R3 es carboxi, y R4, R6 y R7 son todos hidrogeno, se puede preparar como se muestra en el esquema II, mediante (1 ) una reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto correspondiente de la formula (X), en la que X1 es bromo o cloro, en particular bromo, con un correspondiente acido boronico de la fórmula (XI ) para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (XII), (2) desproteger el compuesto de la fórmula (XI I) para proporcionar un correspondiente compuesto de la fórmula (XIII), (3) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XIII), en primer lugar con cloruro de oxahlo, después con MeOH para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (XIV), (4) reducir el compuesto de la fórmula (XIV) para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (XV), y (5) hidro zar el compuesto de la fórmula (XV) para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en la que R3 es -COOH Esquema II F* IX I IX?I F* <4 ) Ol . I F r I i l'l H l ll l XV) en la que PY' es -( ( H fH ,/ R4 PY y R1 son hidrógeno La primera etapa, una reacción de acoplamiento de Suzuki, se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo en presencia de PdCI (dppf)2, y CsF, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de dioxano y agua (10 1 ), a una temperatura de aproximadamente 80 °C La segunda etapa de desprotección se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo tratando el compuesto de la fórmula (XII) con TFA, en un disolvente inerte, tal como DCM, a temperatura ambiente La tercera etapa de reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como DCM, a temperatura ambiente La cuarta etapa de reducción se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (XIV) con trietilsilano en TFA. La quinta etapa de hidrólisis se puede llevar a cabo de forma conveniente por ejemplo, por hidrólisis alcalina utilizando una base, tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, o un carbonato de un metal alcalino, por ejemplo, carbonato de potasio, en presencia de una mezcla disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, THF o MeOH, a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta aproximadamente de reflujo. La hidrólisis de los esteres también puede realizarse por hidrólisis acida usando un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla disolvente acuosa/orgánica inerte, usando disolventes orgánicos tales como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 80 °C. Los compuestos de la invención también pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en la que R3 es -C(O)-NY1Y2 se pueden preparar acoplando los compuestos de la fórmula (I), en los que R3 es carboxi, con una amina de la fórmula NHY1Y2, para dar un enlace de amida usando procedimientos convencionales de acoplamiento de péptidos. Los ejemplos incluyen (i) acoplamiento en presencia de HBTU y DIEA en DCM a temperatura ambiente. Como otro ejemplo del proceso de ipterconversión, un profármaco de éster de los compuestos de fórmula (XVI) se puede preparar acoplando los compuestos de la fórmula (XVI), en la que R3 es carboxi, con un alcohol de la fórmula Y3OH (en la que Y3 es alquilo o alquilo sustituido con amino, alquilamino o dialquilamino), para dar un enlace éster usando procedimientos de acoplamiento convencionales. Los ejemplos incluyen (i) acoplamiento en presencia de HBTU, y opcionalmente en presencia de DIEA, en DCM a temperatura ambiente. Como otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de la fórmula (XVI) en la que R3 es -CH2OH se pueden preparar mediante la reducción de los compuestos correspondientes de la fórmula (XVI) en la que R3 es carboxi. La reducción se puede llevar a cabo de forma conveniente mediante la reacción con hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte, tal como THF, y a una temperatura desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Como otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de la fórmula (XVI), en la que R3 es 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos correspondientes de la fórmula (XVI), en la que R3 es carboxi con hidrazina en presencia de HBTU y DIEA, en un disolvente inerte, tal como DCM, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, seguido por tratamiento de la hidrazona resultante con CDI en presencia de un disolvente inerte, tal como 1 ,4-dioxano, y a temperatura de reflujo. Según otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o en una disolución alcohólica acuosa o en otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base y ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la disolución. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de origen de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un álcali, por ejemplo disolución acuosa de bicarbonato sódico o disolución acuosa de amoniaco. Los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de bases por la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de origen de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse o formarse de manera conveniente durante el proceso de la invención en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización en una mezcla disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Según otro aspecto de la invención, se pueden preparar las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención por reacción del ácido libre con la base apropiada mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos.
Por ejemplo, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo el ácido libre en agua o en una disolución acuosa de alcohol o en otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la disolución. Los materiales de partida e intermedios pueden prepararse por los métodos descritos en la presente memoria descriptiva o por adaptación de métodos conocidos. Los compuestos de la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica aparecerán más claramente a partir del examen de los siguientes ejemplos que se presentan solamente como ilustración y no tienen que ser considerados como limitantes de la invención en su alcance. Los compuestos de la invención se identifican, por ejemplo, por los siguientes métodos analíticos. Los experimentos de cromatografía líquida a alta presión - espectrometría de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (TR) y los iones de masas asociados se realizan usando uno de los siguientes métodos. Los espectros de masas (MS) se registran usando un espectrómetro de masas Micromass LCT. El método es ionización por electronebulización positiva, masa de barrido m/z de 100 a 1000. La cromatografía líquida se realiza en una bomba binaria y desgasificador de la serie Hewlett Packard 1100; fase estacionaria: columna Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP 20 X 4,0 mm, fase móvil: A = ácido fórmico (FA) al 0,1 % en agua, B = FA al 0,1 % en acetonitrilo.
Volumen de inyección de 5 µl por sistema CTC Analytical PAL. El flujo es 1 ml/minuto. El gradiente es 10% de B a 90% de B en 3 minutos y 90% de B a 100% de B en 2 minutos. Los detectores auxiliares son: detector UV Hewlett Packard serie 1100, longitud de nm, y la temperatura del detector Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) = 46°C, presión de nitrógeno = 4 bares. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H a 300 MHz se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varian Mercury (300 MHz) con una sonda de 5 mm ASW. En la RMN los valores del desplazamiento químico (d) se indican en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Tal como se usan en los ejemplos y preparaciones que siguen, así como en el resto de la solicitud, los términos usados en ellos tendrán los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "µg" se refiere a microgramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "µM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "I" se refiere a litros, " ml" se refiere a mililitros, "µl" se refiere a microlitros, "°C" se refiere a grados Celsius, "pf" o "p.f." se refiere a punto de fusión, "pe" o "p.e." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/ml, "ta" se refiere a temperatura ambiente, "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "i.p." se refiere a vía ¡ntraperitoneal, "i.v." se refiere a vía intravenosa, "s" = singlete, "d" = doblete; "t" = triplete; "q" = cuadruplete; "m" = multiplete, "dd" = doblete de dobletes; "a" = ancho, "LC" = cromatógrafo de líquidos, "MS" = espectrógrafo de masas, "ESI/MS" = ionización por electronebulización/espectrógrafo de masas, "TR" = iempo de retención, "M" = ion molecular, "PSI" = libras por pulgada cuadrada, "DMSO" = dimetiisulfóxido, "DMF" = N, N-dimetilformamida, "CDI" = 1 ,1'-carbonildiimidazol, "DCM" o "CH2CI2" = diclorometano, "HCl" = ácido clorhídrico, "SPA" = Ensayo de proximidad de centelleo, "ATTC" = American Type Culture Collection, "FBS" = suero fetal bovino, "MEM" = medio esencial mínimo, "CPM" = cuentas por minuto, "EtOAc" = acetato de etilo, "PBS"= disolución salina tamponada con fosfato, "TMD" = dominio transmembrana, "IBMX" = 3-isobutil-1-metilxantina, "AMPc" = adenosina monofosfato cíclico, "IUPAC" = International Union of Puré and Applied Chemistry, "MHz" = megahercio, "PEG" = polietilenglicol, "MeOH " = metanol, "N" = normalidad, "THF" = tetrahidrofurano, "h" = horas, "min" = minuto(s), "MeNH2" = metilamina, "N2" = nitrógeno gas, "iPrOH" = alcohol isopropílico, "O.D." = diámetro exterior, "MeCN" o "CH3CN" = acetonitrilo, "Et2O" = éter etílico, "TFA" = ácido trifluoroacético, "Prep LC" = cromatografía de líquidos de resolución rápida preparativa, "SPE" = extracción en fase sólida, "LAH" = hidruro de litio y aluminio, "pmol" = picomolar, "heptano" = n-heptano, resina "HMBA-AM" = resina de ácido 4- hidroximetilbenzoicoaminometilo, "PdCI2(dppf)2" = complejo de DCM de dicloruro de paladio(ll)-1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, "HBTU" = hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, "DIEA" = diisopropiletilamina, "CsF" = fluoruro de cesio, "Mel" = yoduro de metilo, "~" = aproximadamente.
EJEMPLOS Eiemplo 1 : (a) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético Método A: Etapa 1. Se enfría ácido nítrico humeante (1 ,5 I) a aproximadamente -5 °C en un baño de hielo/sal. A lo largo de un periodo de 30 minutos, se añade ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico (150 g) en porciones a la disolución agitada mecánicamente, y se agita la mezcla de reacción a una temperatura entre aproximadamente -5 °C y aproximadamente -7 'C durante 3,5 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado/agua (3 litros) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El material sólido se filtra, se lava con agua hasta que los lavados son neutros, se seca al aire, y finalmente se seca en una estufa de vacío a aproximadamente 85 °C para obtener el ácido 4-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4- oxo-butírico como un sólido (159,1 g). Etapa 2. A una suspensión agitada mecánicamente de ácido 4-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico (150 g) en agua (900 ml) y HCl concentrado (12 ml), se añade disolución de bisulfito de sodio (393 g, en 800 ml de agua) a lo largo de un periodo de 40 minutos a 100 - 105 °C. Después de la adición, se mantiene la mezcla a reflujo durante 1 hora, y se ajusta el pH a -2 mediante la adición de HCl 4 N (100 ml). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 30 minutos más, se enfría a temperatura ambiente y se filtra para obtener el ácido 4-(3-amino-4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico como un sólido (79,3 g). LCMS: TR = 2,39 minutos, MS: 228 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,51 (t, J=6 Hz, 2H), 3,1 1 (t, J=6 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,1 (dd, J=6,2 Hz, J=2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=2 Hz, 1 H), 12,08 (s ancho, 1 H). Etapa 3: Se añade ácido 4-(3-amino-4-cloro-fenil)-4-oxo-butíríco (16,2 g) en DMF (20 ml) a una mezcla de HCl concentrado (35 ml) y hielo (150 g). Se añade una disolución de nitrito de sodio (5,25 g) en agua (18 ml) con una pipeta por debajo de la superficie de la disolución a lo largo de 5 minutos a una temperatura entre -5 °C y -10 "C. La mezcla de reacción se calienta a 0 °C y se agita durante 15 min. Esta disolución se añade lentamente a temperatura ambiente a una mezcla de cloruro de cobre dihidratado (5,58 g) en ácido acético glacial (175 ml) que ha sido saturada con dióxido de azufre gas. La solución resultante se agita 45 minutos a temperatura ambiente, se añade agua (500 ml) y se agita la disolución durante 1 hora. Se enfría el matraz a 10 °C y se filtra el _^ . sólido y se lava con agua para obtener el ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfoníl-fenil)-4-oxo-butírico como un sólido [12,94 g, Intermedio (1 )]. LCMS: TR = 2,68 minutos, MS: 310 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,56 (t, J=6 Hz, 2H), 3,19 (t, J=6 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2 Hz, 1 H), 12,66 (s ancho, 1 H). Etapa 4: Se añade ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico (2 g) a una disolución en agitación de ciciohexilamina (1 ,56 g) en mezcla DCM: MeOH (1 :1 , 50 ml) a 0 °C. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. Se acidifica la mezcla de reacción con HCl 2 N acuoso (pH ~ 2) y se extrae dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica reunida se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío para obtener el ácido 4-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico como un aceite viscoso de color pardo claro (1 ,7 g). LCMS: TR = 2,9 minutos, MS: 374 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 0,8 - 1 ,8 (m, 10H), 2,61 (t, J=6 Hz, 2H), 3,04 (m, 1 H), 3,3 (m, 2H), 7,8 (d, J=8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8 Hz, 1 H), 8,2 (d, J=8 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1H), 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 5: A una mezcla de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil- fenil)-4-oxo-butírico (0,56 g), cloruro de cinc (205 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (285 mg) en ácido acético glacial (8 ml) en un recipiente de microondas, se añade fenilhidrazina (165 mg). Se calienta el recipiente tapado en un microondas a 180 °C durante 40 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se transfiere a un matraz cónico, y se añade HCl 2 N acuoso (~ 50 ml). Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con EtOAc. La capa orgánica reunida se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de resolución rápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 30 % a 100 % en heptano. El producto obtenido se cromatografía de nuevo sobre columna de gel de sílice eluyendo con MeOH de 0 % a 30 % en DCM para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-iH-acético como un sólido (81 mg). LCMS: TR = 3,05 minutos, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 - 1 ,7 (m, 10H), 3,05 (m, 1 H), 3,74 (s, 2H), 7,05 (t, J=7 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=7,0Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,9 (m, 2H), 8,27 (d, J=2 Hz, 1 H), 11 ,56 (s, 1 H), 12,39 (s ancho, 1 H). Cl50 = 2,2 nM Método B: Etapa 1 : Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico [2 g, Intermedio (1 )], HBTU (2,5 g), y DIEA (1 ,4 g) en DCM (50 ml), y se añade MeOH anhidro (2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, y se diluye con DCM (~ 100 ml). Se lava la disolución con HCl 2 N acuoso, agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. Se purifica el producto bruto por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10 % a 40 % en heptano para obtener el éster metílico del ácido 4-(4-cloro-3- ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (1 g) como un aceite. MS: 388 (M+H). Etapa 2: Una mezcla de éster metilico del ácido 4-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (500 mg), hidrocloruro de fenilhidrazina (225 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (250 mg) en ácido acético glacial (3 ml) en un recipiente de microondas tapado, se calienta en con microondas a 150 °C durante 20 minutos. Se añade cloruro de cinc (180 mg) y la mezcla resultante se calienta con microondas a 160 °C durante 20 minutos. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se transfiere a un matraz cónico, y se añade HCl 2 N acuoso (~ 50 ml). Se separa la capa orgánica. Se extrae la capa acuosa con EtOAc. La capa orgánica reunida se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío. El residuo se purifica por una combinación de cromatografía de resolución rápida repetida en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-70 % en heptano y separación por HPLC preparativa (fase móvil acetonitrilo-agua con 0,1 % de TFA; gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos) para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡p-acético (110 mg). Método C: Etapa 1 : La resina HMBA-AM de Nova Biochem (5 g, 1 mmol/g) se hincha en una mezcla de DCM anhidro-DMF 9:1 (75 ml) durante 10 minutos. Se i. añade una disolución de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (5,6 g) en mezcla de DCM anhidro-DMF 9:1 (25 ml) seguido por la adición de N- hidroxibenzotriazol monohidratado (2,6 g), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (1 ,9 g) y 4- dimetilaminopiridina (0,2 g). Se agita la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se lava sucesivamente tres veces cada una con DMF, DMF-agua 3:1 , THF, DCM, MeOH y Et2O. Se seca la resina al vacío durante 20 horas. Etapa 2: La resina HMBA-AM cargada con ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico procedente de la etapa 1 (3 g) se hincha en ácido acético glacial (60 ml) durante 10 minutos seguido por la adición de hidrocloruro de fenilhidrazina (1 ,5 g) y cloruro de cinc (1 ,4 g). Se agita la mezcla durante 20 horas a 80 °C. Se filtra la resina y se lava sucesivamente tres veces cada una con DMF, DMF-agua 3:1 , THF, MeOH y DCM. Se seca la resina al vacío durante 1 hora, y se trata con disolución 0,5 M de metóxido de sodio en MeOH (12 ml) durante 1 hora. Se añade agua (6 ml), y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se escurre la mezcla, y se lava la resina con MeOH. Los filtrados reunidos se acidifican con HCl 2 N acuoso (pH - 2) y se extraen con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc de 30 % a 100 % en heptano para obtener el ácido í2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-¡p-acético como un sólido (50 mg). (b) Ácido {2-f3-(biciclor2.2.nhept-2-ilsulfamoil)-4-cloro-fenil]-1 H-¡ndol-3-ill-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando hidrocloruro de (+/-) endo-2-norbomilamina (1 ,4 g) y DIEA (3,4 ml) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[3-(biciclo[2.2.11hept-2-ilsulfamoil)-4-cloro-fenip-4-oxo-butírico como un sólido (1 ,9 g). LCMS: TR = 2,42 minutos, MS: 386 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 - 2,1 (m, 10H) 2,61 (t, J=6 Hz, 2H) 3,29 (t, J=6 Hz, 2H) 3,06 (m, 1 H) 7,82 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,18 (m, 2H) 8,43 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-cloro-fenil]-4-oxo-butírico (0,58 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido (2-r3-(biciclof2.2.nhept-2-ilsulfamoil)-4-cloro-fenill-1 H- indol-3-il)-acético (93 mg). LCMS: TR = 3,12 minutos, MS: 459 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,8 - 2,2 (m, 10H) 3,6 (m, 1 H) 3,84 (s, 2H) 7,1 (t, J=7,50 Hz, 1 H) 7,2 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=6,0, 2,3 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=2 Hz, 1 H). Cl50 = 3 nM (c) Ácido [2-(4-cloro-3-hexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡l]-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando N-hexilamina (1 ,62 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-(4-cloro-3-hexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (1 ,8 g). LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 376 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 (t, J=7 Hz, 3H) 1 - 1 ,4 (m, 8H) 2,61 (t, J=6 Hz, 2H) 2,85 (m, 2H) 3,29 (t, J=6 Hz, 2H) 7,82 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,04 (t, J=5 Hz, 1 H) 8,2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H) Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5 pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-hexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,56 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-hexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético (54 mg). LCMS: TR = 3,21 minutos, MS: 449 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,87 (t, J=7 Hz, 3H) 1 ,3 (m, 6H) 1 ,48 (m, 2H) 3 (t, J=7 Hz, 2H) 3,82 (s, 2H) 7,06 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1 H) 7J2 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J=6, 2 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=2,3 Hz, 1 H). Cl50 = 31 nM (d) Ácido {2-[4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)-fen¡n-1 H-indol-3-il}-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando 2-aminoindano (2,14 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)-fen¡n-4-oxo-butírico (2,1 g).
LCMS: TR = 2,45 minutos, MS: 408 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,6 (t, j=6 Hz, 2H) 2,84 (m, 2H) 2,95 (m, 2H) 3,3 (m, 2H) 4,03 (m, 1 H) 7,1 (m, 4H) 7,86 (d, J=8Hz, 1H)8,22(dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8,5 (m, 2H) 12,2 (sancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (0,61 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido (2-f4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)-fenil]-1H-indol-3-il)-acético (66 mg). LCMS: TR = 3,11 minutos, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 2,88 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) 3,86 (s, 2H) 4,15 (m, 1H) 7 - 7,22 (m, 6H) 7,41 (d, J=8 Hz, 1H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1H) 7,75 (d, J=8 Hz, 1H) 8 (d, J=2 Hz, 1H) 8,44 (d, J=2 Hz, 1H). CI50 = 9,6nM (e) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclopentilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético Etapa 1: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 4, pero utilizando ciclopentilamina (1,37 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-(4-cloro-3-ciclopentilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (1,6 g). LCMS: TR = 2,25 minutos, MS: 360 (M+H); H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1,2 - 1,7 (m, 8H) 2,6 (t, J=6 Hz, 2H) 3,29 (t, J=6 Hz, 2H) 3,5 (m, 1H) 7,82 (d, J=8 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8 Hz, 1H) 8,2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8,46 (d, J=2 Hz, 1H) 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclopentilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,55 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido (2-f4-cloro-3-(ciclopentilsulfamoil)-fen¡p-1 H-¡ndol-3-il)-acético (48 mg). LCMS: TR = 2,96 minutos, MS: 433 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,8 -1 ,8 (m, 8H) 3,7 (m, 1 H) 3,85 (s, 2H) 7,09 (t, J=8 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1 H) 7J3 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2 Hz, 1 H). (f) Ácido {2-f4-cloro-3-(212-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-1 H-¡ndol-3-il)-acét¡co Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando neopentilamina (1 ,4 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-f4-cloro-3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil1-4-oxo-butírico (1 ,8 g). LCMS: TR = 2,37 minutos, MS: 362 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,82 (m, 9H) 2,61 (t, J=6 Hz, 2H) 2,69(d, J=8 Hz, 2H) 3,29 (t, J=6 Hz, 2H) 7,82 (d, J=8 Hz, 1 H) 8 (t, J=6 Hz, 1 H) 8,2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-feníl]-4-oxo- butírico (0,55 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo- butírico, se prepara el ácido {2-[4-cloro-3-(2,2-dimetil-prop¡lsulfamoil)-fenil1-1 H-¡ndol-3-il)-acético (15 mg). LCMS: TR = 3,06 minutos, MS: 435 (M+H). (g) Ácido [2-(4-cloro-3-isopropilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando isopropilamina (0,95 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-(4-cloro-3-isopropilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butir¡co (1 ,4 g). LCMS: TR = 2,02 minutos, MS: 334 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,01 (d, J=6,4 Hz, 6H) 2,61 (t, J=6 Hz, 2H) 3,29 (t, J=6 Hz, 2H) 3,36 (m, 1 H) 7,83 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,2 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-isopropilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,5 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-isopropilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (64 mg). LCMS: TR = 2,81 minutos, MS: 407 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,12 (d, J=6,5 Hz, 6H) 3,53 (m, 1 H) 3,85 (s, 2H) 7,09 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=6,2 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=2,3 Hz, 1 H). Cl50 = 49 nM (h) Ácido {2-f4-cloro-3-(2-ciclohexil-etilsulfamoil)-fenil]-1 H-¡ndol-3-¡l)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando hidrocloruro de 2-ciclohexil-etilamina (0,79 g) y DIEA (1 ,7 ml) en lugar de ciciohexilamina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico [1 g, Intermedio (1 )], se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(2-ciclohexil-etilsulfamoil)-fenil1-4-oxo-butírico (1 ,1 g). LCMS: TR = 2,70 minutos, MS: 402 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,6 - 1 ,8 (m, 13H) 2,5-3,7 (series de m, 6H) 7,85 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=6 Hz, 1 H) 8,2 (d, J=7 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(2-ciclohexil-etilsulfamoil)-fenil]-4-oxo- butírico (0,6 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo- butírico, se prepara el ácido (2-[4-cloro-3-(2-ciclohexil-etilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol- 3-il)-acético (74 mg). LCMS: TR = 3,31 minutos, MS: 475 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,7 -1 ,8 (m, 13H) 3,04 (m, 2H) 3,87 (s, 2H) 7,08 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,2 Hz, H) 7,92 (dd, J=6,3 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=2 Hz, 1 H). Cl50 = 35 nM i) Ácido f2-(4-cloro-3-fenilsulfamoil-feniO-1 H-indol-3-il]-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando anilina (1 ,5 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-(4-cloro-3-fenilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butirico (1 ,8 g). LCMS: TR = 2,2 minutos, MS: 368 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,59 (t, J=6 Hz, 2H) 3,25 (t, J=6 Hz, 2H) 7,01 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,5 Hz, 2H) 7,22 (t, J=8 Hz, 2H) 7,8 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1 H), 8,47 (d, J=2 Hz, 1 H) 10,75 (s, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-fenilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,55 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-fenilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-acét¡co (155 mg). LCMS: TR = 2,9 minutos, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,7 (s, 2H) 7,05 (m, 2H) 7,19 (m, 5H) 7,4 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,62 (m, 2H) 7,85 (dd, J=6,2, 2 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=2 Hz, 1 H). Cl50 = 18 nM (j) Ácido (2-f4-cloro-3-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a) método A, etapa 4, pero utilizando aminometilciclohexano (1 ,82 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-fenil1-4-oxo-butírico (1 ,6 g). MS: 388 (M+H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (0,58 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohex¡lmetil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético (94 mg). LCMS: TR = 3,2 minutos, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ¿ 0,8 - 1 ,8 (m, 11 H) 2,82 (d,.J=7 Hz, 2H) 3,85 (s, 2H) 7,09 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8 Hz, 1 H) 7J2 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=6,3, 2 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H). (k) Ácido (2-[4-cloro-3-(1 -etil-propilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando 3-aminopentano (1 ,4 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(1-etil-propilsulfamoil)-fenil1-4-oxo-butírico (1 ,6 g). MS: 362 (M+H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(1-etil-propilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (0,545 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido {2-[4-cloro-3-(1-etil-propilsulfamoil)-fenifl-1 H-indol-3-ir}-acético (29 mg). LCMS: TR = 3,17 minutos, MS: 435 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,71 (t, J=7,5 Hz, 6H) 1 ,34 (m, 4H) 3,02 (m, 1 H) 3,6 (s, 2H) 7 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,83(d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=2 Hz, 1 H) 11 ,48 (s, 1 H). (I) Ácido {2-f4-cloro-3-(cicloheptilmetil-sulfamoil)-fen¡l]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando cicioheptilmetilamina (2 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-f4-cloro-3-(cicloheptillmetil-sulfamoil)-fenill- 4-oxo-butirico (1 ,9 g). MS: 402 (M+H).
Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(cicloheptilmetil-sulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (600 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido (2-f4-cloro-3-(cicloheptilmetil-sulfamoil)-fen¡n-1 H-indol-3-¡l)-acético (161 mg). LCMS: TR = 3,43 minutos, MS: 475 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ¿ 1 -1 ,8 (m, 13H) 2,8 (d, J=7 Hz, 2H) 3,8 (s, 2H) 7,05 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,88(dd, J=6,2 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H). (m) Ácido (2-{4-cloro-3-r(triciclor3.3.1.13J1decan-1-ilmetil)-sulfamoill-fenilM H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando 1-adamantanmetilamina (1 ,32 g) en lugar de ciciohexilamina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico [1 g, Intermedio (1 )], mezcla de dicloroetano-etanol 1 :1 (50 ml) como disolvente y siendo la temperatura de reacción de 60 °C, se prepara el ácido 4-{3-f(adamantan- 1-¡lmet¡l)-sulfamoip-4-cloro-fenil|-4-oxo-butirico (0,67 g). MS: 440 (M+H).
Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-{3-[(adamantan-1-ilmetil)-sulfamoil]-4-cloro-fenil}-4-oxo-butírico (660 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, se prepara el ácido (2-{4-cloro-3-[(tric¡clo[3.3.1.13J]decan-1-ilmetil)-sulfamoil]-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético (68 mg). LCMS: TR = 3,64 minutos, MS: 513 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,2 -1 ,9 (m, 15H) 2,6 (d, J=6,2 Hz, 2H) 3J2 (s, 2H) 7,03 (t, J=8 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,4 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,5 (d, J=7J Hz, 1 H) 7,8 (m, 2H) 7,9 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2 Hz, 1H) 11 ,5 (s, 1H) 12,4 (s ancho, 1 H). CI5o = 8,6 nM (n) Ácido f2-(4-cloro-3-cicloheptilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando cicloheptilamina (0,45 g) en lugar de ciciohexilamina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico [0,5 g, Intermedio (1 )], se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(ciclohept¡lsulfamo¡l)-fen¡p-4-oxo-butírico (0,51 g). MS: 388 (M+H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(cicloheptiisulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (500 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-feníl)-4-oxo-butírico, y utilizando cloruro de cinc (180 mg), acido p-toluensulfonico monohidratado (250 mg), fenilhidrazina (140 mg) y ácido acético glacial (4 ml), se prepara el ácido \2-(4-cloro-3-c?clohept?lsulfamo?l-fen?l)-1 H-?ndol-3-?n-acét?co como un sólido (94 mg). LCMS TR = 3,27 minutos, MS 461 (M+H), 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,1 -1 ,8 (m, 12H) 3,25 (m, 1 H) 3,72 (s, 2H) 7,03 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,0Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,9 (m, 2H) 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 11 ,54 (s, 1 H) 12,38 (s ancho, 1 H) (o) Acido {2-[4-cloro-3-(tetrah?dro-p?ran-4-?lsulfamo?l)-fen?l]-1 H-?ndol-3-?l)-acét?co Etapa 1 Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando tetrah?dro-p?ran-4-?lam?na (0,4 g) en lugar de ciclohexilamina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfon?l-fen?l)-4-oxo-butípco [0,5 g, Intermedio (1 )], se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(tetrah?dro-p?ran-4- ?lsulfamo?lHen?p-4-oxo-butír?co (0.52 a) MS 376 (M+H) Etapa 2 Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando acido 4-[4-cloro-3-(tetrah?dro-p?ran-4-?lsulfamo?l)-fen?l]-4- oxo-butínco (500 mg) en lugar de acido 4-(4-cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)-4- oxo-butínco, y utilizando cloruro de cinc (180 mg), acido p-toluensulfónico monohidratado (250 mg), fenilhidrazina (140 mg) y acido acético glacial (4 ml), se prepara el ácido 2-f4-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-ilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético como un polvo (140 mg). LCMS: TR = 2,69 minutos, MS: 449 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,5 (m, 4H) 3,18 (m, 3H) 3,7 (m, 4H) 7,03 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,9 (dd, J=6,3, 2,3 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8 Hz, 1 H) 11 ,54 (s, 1 H) 12,38 (s ancho, 1 H). Cl50 = 52 nM (p) Ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfonil)-fenip-1 H-indol-3-il}-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando piperidina (2,1 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(piper¡din-1-sulfonil)-fenill-4-oxo-butírico como un sólido (0,95 g). LCMS: TR = 2,73 minutos, MS: 360 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,5 (m, 6H) 2,6 (t, J=6 Hz, 2H) 3,3 (m, 6H) 7,87 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1 H) 8,4 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-1 H-indol-3-il}- acético (360 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo- butírico, y utilizando cloruro de cinc (140 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (190 mg), fenilhidrazina (110 mg) y ácido acético glacial (3 ml), y siendo la temperatura de reacción de 160 °C, se prepara el ácido |2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfon¡l)-fenil]-1 H-indol-3-ill-acético (14 mg). LCMS: TR = 3,42 minutos, MS: 433 (M+H). Cl50 = 678 nM (q) Ácido [2-(4-cloro-3-metilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando disolución 1 M de metilamina en THF (25 ml) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-(4-cloro-3-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (1 ,4 g). LCMS: TR = 2,01 minutos, MS: 306 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,6 (t, J=6 Hz, 2H) 3,3 (m, 5H) 7,85 (m, 2H) 8,21 (dd, J=6,3 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,19 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (300 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico, y utilizando cloruro de cinc (140 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (190 mg), fenilhidrazina (110 mg) y ácido acético glacial (3 ml), se prepara el ácido [2- (4-cloro-3-metilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (28 mg). LCMS: TR = 2,64 minutos, MS: 379 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,61 (t, J=6 Hz, 2H) 3,28 (t, J=6,5 Hz, 2H) 7,8 (m, 3H) 8,18 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz 1 H) 8,47 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,2 (s ancho, 1 H). (r) Ácido [2-(4-cloro-3-sulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡n-acético Etapa 1 : Se añade ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico [2 g, Intermedio (1 )] a una disolución 7 N de amoniaco en MeOH (100 ml) a 0 °C. Se añade más MeOH anhidro (100 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentra la mezcla al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc (~ 200 ml), se lava con HCl 2 N acuoso (~ 100 ml) y agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para obtener el ácido 4-(4-cloro-3-sulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (1 ,2 g). LCMS: TR = 2,48 minutos, MS: 313 (M+Na). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(4-cloro-3-sulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (300 mg) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butirico, y utilizando cloruro de cinc (140 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (190 mg), fenilhidrazina (110 mg) y ácido acético glacial (2 ml), y siendo la temperatura de reacción de 160 °C, se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-sulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético como un sólido (8 mg). LCMS: TR = 2,47 minutos, MS: 365 (M+H). (s) Ácido [5-^erc-but¡l-2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-il1-acético Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando (4-terc-butil-fenil)-hidrazina (0,33 g) en lugar de fenilhidrazina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,6 g), cloruro de cinc (0,22 g) y ácido p-toluensulfónico (0,31 g), se prepara el ácido [5-terc-butil-2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡ll-acét¡co (107 mg). LCMS: TR = 3,6 minutos, MS: 503 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,8 - 1 ,8 (m, 19H) 3,1 (m, 1 H) 3,8 (s, 2H) 7,3 (d, J=8 Hz, 2H) 7,59 (s, 1 H) 7,67 d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=2,2 Hz, 1 H). Cl50 = 4 nM (t) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metil-1 H-indol-3-ill-acético Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando hidrocloruro de p-tolil-hidrazina (0,26 g) en lugar de fenilhidrazina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butirico (0,6 g), cloruro de cinc (0,22 g) y ácido p-toluensulfónico (0,31 g), se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-c¡clohex¡lsulfamoil-fenil)-5-metil-1 H-¡ndol-3-¡ll-acét?co (36 mg). LCMS: TR = 2,82 minutos, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,8 - 1 ,8 (m, 10H) 2,42 (s, 3H) 3,1 (m, 1 H) 3J7 (s, 2H) 6,98 (dd, J=7 Hz, j=1 ,5 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=6,3 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,35 (d, j=2,2 Hz, 1 H). (u) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-5-isoprop¡l-1 H-?ndol-3-¡l]-acético roce en o e manera s m ar al emplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando (4-¡sopropil-fenil)-hidrazina (0,25 g) en lugar de fenilhidrazina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-4-oxo-butírico (0,6 g), cloruro de cinc (0,22 g) y ácido p-toluensulfónico (0,31 g), se prepara el ácido [2-(4-cloro- 3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-isopropil-1 H-indol-3-¡n-acético (43 mg). LCMS: TR = 3,51 minutos, MS: 489 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 0,8 - 1 ,8 (m, 16H) 2,97-3,2 (m, 2H) 3,8 (s, 2H) 7,08 (dd, J=7 Hz, J=1 ,5 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,66 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H). (v) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamo¡l-fenil)-5-trifluorometoxi-1 H-indol-3-il1- acético Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando (4-tr?fluorometox?-fen?l)-h?draz?na (0,25 g) en lugar de fenilhidrazina, y utilizando ácido 4-(4-cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)-4-oxo-but?r?co (0,5 g), ácido p-toluensulfónico (0,26 g), cloruro de cinc (0,18 g) y acido acético glacial (4 ml), se prepara el ácido [2-(4-cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)- 5-tr?fluorometox?-1 H-?ndol-3-ill-acético como un sólido (41 mg) LCMS TR = 3,38 minutos, MS 531 (M+H), 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 - 1 ,7 m, 10H) 3,04 (m, 1 H) 3,76 (s, 2H) 7,14 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,7Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,9 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=2 Hz, 1 H) 11 ,86 (s, 1 H) 12,46 (s ancho, 1 H) Cl50 = 4,2 nM (w) Ácido [2-(3-benc?lsulfamo?l-4-cloro-fen?l)-1 H-?ndol-3-?ll-acét?co Etapa 1 Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando bencilamina (1 ,73 g) en lugar de ciclohexilamma, se prepara el ácido 4-(3-benc?lsulfamo?l-4-cloro-fen?l)-4-oxo-butír?co (1 ,9 g) LCMS: TR = 2,14 minutos, MS: 382 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,6 (t, J=6 Hz, 2H), 3,24 (t, J=6 Hz, 2H), 4,14 (d, J= 6Hz, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 8,1 (dd, J=6,0, 2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,62 (t, J=6 Hz, 1 H), 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-(3-bencilsulfamoil-4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico (0,5 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-4-oxo-butírico y utilizando cloruro de cinc (180 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (250 mg), fenilhidrazina (150 mg), ácido acético glacial (8 ml), y realizando la purificación por separación mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo- agua con 0,1 % de TFA; gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos), se prepara el ácido [2-(3-bencilsulfamo¡l-4-cloro-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (90 mg). LCMS: TR = 2,58 minutos, MS: 455 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,79 (s, 2H) 4,21 (s, 2H) 7-7,25 (m, 7H) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,58 (m aparente, 2H) 7,8 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=2,1 Hz, 1 H). (x) Ácido {2-f4-cloro-3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando ciclohexil-metil-amina (1 ,8 g) en lugar de ciciohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil1-4-oxo-butirico (1 ,96 g). LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 386 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-De) d 0,9 -1 ,8 (m, 10H), 2,6 (t, J=6 Hz, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (t, J=6 Hz, 2H), 3,59 (m, 1 H), 7,87 (d, J=8 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=6, 2 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=2 Hz, 1 H), 12,2 (s ancho, 1 H). Etapa 2: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-4-oxo-butirico (0,5 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico y utilizando cloruro de cinc (180 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (250 mg), fenilhidrazina (150 mg), ácido acético glacial (8 ml), y realizando la purificación por separación mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con 0,1 % de TFA; gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos), se prepara el ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenin-1 H-indol-3-il)- acético (95 mg). LCMS: TR = 2,9 minutos, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 -1 ,8 (m, 10H), 2,9 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,82 (s, 2H), 7,08 (t, J=7 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=8 Hz, 1 H), 7,4 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,6 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=6,0, 2,2 Hz, 1 H), 8,4 (d, J=2,2 Hz, 1 H). Cl50 = 346 nM (y) Ácido {2-f4-cloro-3-(4-trifluorometil-bencilsulfamoil)-fenil1-1 H-¡ndol-3-il)-acético Etapa 1 Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 4, pero utilizando 4-tr?fluoromet?l-benc?lam?na (2,8 g) en lugar de ciclohexilamina, se prepara el ácido 4-[4-cloro-3-(4-tr?fluoromet?l-benc?lsulfamo?l)-fen?n-4-oxo-butír?co (2,2 g) LCMS TR = 2,54 minutos, MS 432 (M+H), 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 2,6 (t, J=6 Hz, 2H), 3,23 (t, J=6Hz, 2H), 4,24 (s ancho, 2 H), 7,42 (d, J=8 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8Hz, 2H), 7,7 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,1 (dd, J=6,4 Hz, J=2 Hz, 1 H), 8,3 (d, J=2Hz, 1 H), 12,2 (s ancho, 1 H) Etapa 2 Procediendo de manera similar al Ejemplo 1(a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(4-tr?fluoromet?l-benc?lsulfamo?l)-fen?l]-4-oxo-butinco (0,56 g) en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)-4-oxo-butínco y utilizando cloruro de cinc (180 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (250 mg), fenilhidrazina (150 mg), acido acético glacial (8 ml), y realizando la purificación por separación mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con 0,1 % de TFA, gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos), se prepara el ácido (2-f4-cloro-3-(4-tr?fluoromet?l-benc?lsulfamo?l)-fen?l]-1 H-?ndol-3- ill-acético (170 mg) LCMS TR = 2,7 minutos, MS 523 (M+H), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,8 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,07 (t, J=7 Hz, 1 H), 7,17 (t, J=7 Hz, 1 H), 7,44 (m, 5H), 7,58 (t, J=8 Hz, 2H), 7,84 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=2,2 Hz, 1 H) CI50 = 19 nM Eiemplo 2 (a) Acido [2-(4-cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)-1 -met?l-1 H-?ndol-3-?l]-acét?co A una mezcla de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico [1 ,5 g, véase Ejemplo 1 (a), método A, etapa 4], cloruro de cinc (550 mg), ácido p-toluensulfónico monohidratado (770 mg) en ferc-butanol (100 ml), se añade 1 -metil-1 -fenil-hidrazina (500 mg). Se calienta la mezcla a reflujo durante 20 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre HCl 2 N acuoso (~ 200 ml) y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica reunida se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se recristaliza en MeOH para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-iH-acético como un sólido (1 ,4 g). LCMS: TR = 3,25 minutos, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 - 1 ,7 (m, 10H) 3,04 (m, 1H) 3,51 (s, 2H) 3,61 (s, 3H) 7,1 (t, J=7,4 Hz, 1 H) 7,3 (t, J=7Hz, 1 H) 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 12,28 (s ancho, 1 H). Cl50 = 52 nM (b) Ácido [1 -bencil-2-(4-cloro-3-ciclohexi!sulfamoil-feni!)-1 H-indol-3-ill-acético Método A: Procediendo de manera similar al Ejemplo 2(a), pero utilizando hidrocloruro de N-bencil-N-fenilhidrazina (5,6 g) en lugar de 1 -metil-1 -fenilhidrazina, utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butíríco (6 g), cloruro de cinc (3,3 g), ácido p-toluensulfónico monohidratado (4,6 g) y terc-butanol (200 ml), y realizando la purificación por cromatografía de resolución rápida en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-60 % en heptano en lugar de recristalización, se prepara el ácido [1-bencil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenih-l H-indol-3-ill-acético (7 g). LCMS: TR = 3,64 minutos, 537 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,8 - 1 ,7 (series de m, 10H) 2,9 (m, 1 H) 3,54 (s, 2H) 5,33 (s, 2H) 6,82 (d, J=7 Hz, 2H) 7,16 (m, 6H) 7,43 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8 (d, J=2 Hz, 1 H) 12,3 (s ancho, 1 H). Cl50 = 42 nM Método B: Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando hidrocloruro de N-bencil-N-fenilhidrazina (0,61 g) en lugar de fenilhidrazina, utilizando ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico (0,75 g), ácido p-toluensulfónico (0,48 g), cloruro de cinc (0,34 g) y ácido acético glacial (4 ml), y siendo la temperatura de reacción de 160 °C, se prepara el ácido [1-bencil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acét¡co (410 mg). (c) Ácido (2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il)-acético Procediendo de manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero utilizando ácido 4-[4-cloro-3-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-4-oxo-butírico [0,36 g, véase Ejemplo 1 (p), etapa 1] en lugar de ácido 4-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil- fenil)-4-oxo-butírico, utilizando N-metil-N-fenil-hidrazina (0,125 g) en lugar de fenilhidrazina, utilizando ácido p-toluensulfónico (0,19 g), cloruro de cinc (0,14 g) y ácido acético glacial (2 ml), y siendo la temperatura de reacción de 160 °C, se prepara el ácido (2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfoniO-fenilH -metil-1 H-indol-3-iD- acético (24 mg). LCMS: TR = 3,27 minutos, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,6 (m, 6H) 3,3 (m, 4H) 3,63 (s, 3H) 3,67 (s, 2H) 7,15 -7,4 (m, 3H) 7,63 (m, 3H) 8,13 (s, 1 H). Eiemplo 3: (a) Ácido (S)-2-(2-r2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acetila-mino}-3-metil-butírico Una mezcla de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético [200 mg, Ejemplo 1(a)], HBTU (200 mg), y DIEA (130 mg) en DCM (20 ml), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido por la adición de éster metílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (168 mg). Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con HCl 2 N acuoso y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 - 100 % en heptano y MeOH al 5 % en EtOAc para obtener el éster metílico del ácido (S)-2-(2- 2-(4-cloro-3- ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acetilamino)-3-metil-butírico (140 mg). LCMS: TR = 2,97 minutos, MS: 560 (M+H). Cl50 = 160 nM (b) Ácido (S)-2-{2-r2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-¡n- acetilamino)-3-metil-butírico Una mezcla de éster metílico del ácido (S)-2-{2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acetilamino}-3-metil-butírico [120 mg, Ejemplo 3(a)], hidróxido de litio (100 mg) en MeOH (20 ml) y agua (10 ml), se calienta a 70 °C durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con HCl 2 N acuoso y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20 % en DCM para obtener el ácido (S)- 2-(2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-1 H-indol-3-¡p-acetilamino)-3-metil- butirico como un sólido (55 mg). LCMS: TR = 2,69 minutos, MS: 546 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,7 -1 ,7 (m, 16H) 2,06 (m, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 3,64 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 3,8 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 4,08 (m, 1 H) 7 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=8 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,9 (d, J=8 Hz, 1 H) 8 (s ancho, 1 H) 8,14 (dd, J=6,2 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2 Hz, 1 H) 11 ,49 (s, 1 H). Eiemplo 4: Éster 2-dimetilamino-etílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-ill-acético Una mezcla de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)- 1 H-indol-3-il]-acético [200 mg, Ejemplo 1 (a)], HBTU (200 mg), y DIEA (130 mg) en DCM (20 ml), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido por la adición de 2-dimetilamino-etanol (90 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con HCl 2 N acuoso y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 a 100 % en heptano y MeOH al 5 % en EtOAc para obtener el éster 2-dimetilamino-etílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil- fenil)-1 H-indol-3-ill-acético (140 mg). LCMS: TR = 2,24 minutos, MS: 518 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 -1 ,7 (m, 10H) 2,1 (s, 6H) 2,44 (m, 2H) 3,04 , (m, 1 H) 3,84 (s, 2H) 4,1 (t, J=6 Hz, 2H) 7,04 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=7 Hz, 1 H) 7,4 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=6 Hz, J=2,3 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 11 ,59 (s, 1 H). Eiemplo 5: 2-Cloro-N-ciclohex¡l-5-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-1 H-indol-2-in-bencensulfonamida Una mezcla de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol- 3-il]-acético [300 mg, Ejemplo 1 (a)], HBTU (300 mg), y DIEA (210 mg) en DCM (30 ml), se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de hidrato de hidrazina (350 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con HCl 2 N acuoso y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en 1 ,4-dioxano y se añade CDI (450 mg). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente y se deja en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con HCl 2 N acuoso y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-75 % en heptano para obtener 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3- (d-oxo^.d-dihidro-I .S -oxadiazol^-ilmetiD-I H-indol^-ill-bencensulfonamida (70 mg). LCMS: TR = 3,17 minutos, MS: 487 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 -1 ,7 (m, 10H) 3,04 (m, 1 H) 4,13 (s, 2H) 7,08 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 7,2 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=6,2 Hz, J=2 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=8 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 11 ,7 (s, 1 H) 12,1 (s ancho, 1 H). Cl50 = 33 nM Eiemplo 6: 5-[3-(2-Bencensulfonilam¡no-2-oxo-et¡l)-1 H-indol-2-¡l]-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida Una mezcla de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)- 1 H-indol-3-il]-acético [300 mg, Ejemplo 1 (a)], HBTU (256 mg), y DIEA (DIEA, 180 mg) en DCM (30 ml), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentra al vacío. El residuo se somete a azeotropía dos veces con tolueno y se usa en la siguiente reacción (Intermedio A). A una mezcla de bencensulfonamida (550 mg) en tolueno (30 ml) se añade trimetil-aluminio (2 N en tolueno, 1 ,8 ml) gota a gota a 0 °C. Cuando termina la emisión de gas se calienta la suspensión a reflujo durante 2 horas y se añade una disolución del Intermedio A en una mezcla de tolueno y THF anhidro (1 :1 , 20 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se extingue con agua, se acidifica con HCl 2 N acuoso, y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica reunida se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-80 % en heptano para obtener la 5-[3-(2-bencensulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-¡p-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida como un sólido (130 mg). LCMS: TR = 2,87 minutos, MS: 586 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO'-D6) d 0,8 - 1 ,8 (m, 10H) 3 (m, 1 H) 3,76 (s, 2H) 6,95 (t, J=8 Hz, 1 H) 7,1 (t, J=8 Hz, 1 H) 7,36 (m, 5H) 7,5-7,9 (series de m, 5H) 8,1 (d, J=2 Hz, 1 H) 1 1 ,5 (s, 1 H) 12,4 (s ancho, 1 H). Cl50 = 5 nM Eiemplo 7: (a) 2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acetamida Etapa 1 : A una resina de tetrafluorofenol (TFP, 50 mg, 1 mmol/g) hinchada en DMF anhidra (1 ml) se añade ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil- fenil)-1 H-indol-3-il]-acético [55 mg, Ejemplo 1 (a)], y diisopropilcarbodiimida (30 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h, se lava la resina dos veces con DMF (2 ml), dos veces con THF (2 ml) y dos veces con DCM (2 ml), y se seca al vacío. Etapa 2: La resina anterior de la etapa 1 (30 mg) se hincha en DCM anhidro (0,5 ml) y se añade amoniaco 7 N en MeOH (2 ml). Se deja la suspensión a temperatura ambiente durante 20 horas, se filtra la resina, se lava dos veces con MeOH (2 ml) y los filtrados y lavados reunidos se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-60 % en heptano para obtener la 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acetamida (2 mg). LCMS: TR = 2,92 minutos, MS: 446 (M+H). Cl50 = 132 nM (b) 2-r2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-ill-acetamida Procediendo de manera similar al Ejemplo 7(a), pero utilizando en la etapa 1 ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 -metil-1 H- indol-3-il]-acético [0,55 g, Ejemplo 2(a)] en lugar de ácido [2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara la 2-[2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-in-acetamida como un sólido (7 mg). LCMS: TR = 3,07 minutos, MS: 460 (M+H). Eiemplo 8: Éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-acét¡co Una mezcla de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol- 3-il]-acétíco [200 mg, Ejemplo 1(a)], y HBTU (255 mg) en DCM (50 ml), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido por la adición de MeOH anhidro (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 22 horas, la mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 - 40 % en heptano para obtener el éster metílico del ácido f2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético como un sólido (80 mg). LCMS: TR = 3,39 minutos, MS: 461 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ¿ 1 - 1 ,9 (m, 10H) 3,2 (m, 1 H) 3,73 (s, 3H) 3,83 (s, 2H) 4,97 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,2 (m, 2H) 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=7,8 .Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=6,3 Hz, J=2 Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,35 (d, J=2 Hz, 1 H). Ejemplo 9: 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-hidroxi-etil)-1 -metil-1 H-indol-2-il]-bencensulfonamida A una disolución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1-metil-1 H-indol-3-il]-acético [100 mg, Ejemplo 2(a)] en THF anhidro (5 ml) enfriada a 0 °C, se añade disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (0,25 ml) y se agita la mezcla durante 30 minutos mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extingue con MeOH anhidro, se diluye con HCl 1 N acuoso (5 ml), y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice precargada eluyendo con EtOAc para obtener la 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-hidroxi-etil)-1 -metil-1 H-indol-2-ill-bencensulfonamida (12 mq). LCMS: TR = 3,37 minutos, MS: 447 (M+H). CI50 = 8713 nM Eiemplo 10: (a) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-¡n-acético Método A: Una disolución caliente (80 °C) de ácido 4-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-oxo-butírico [1 ,86 g, véase Ejemplo 1 (a), etapa 4] e hidróxido de potasio (0,294 g) en agua (20 ml), se añade a una disolución de hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina (1 g) e hidróxido de potasio (0,322 g) en agua (20 ml). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 4 horas, se deja a temperatura ambiente durante 20 horas, seguido por evaporación. Se disuelve el residuo en ácido acético glacial (60 ml) y se mantiene a reflujo durante 1 hora. Se añaden aproximadamente 150 ml de agua, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la filtración del sólido precipitado. Se disuelve el sólido en EtOAc, la disolución resultante se trata con carbón activo, seguido por filtración. Se concentra el filtrado al vacío y el residuo se recristaliza con diisopropiléter. El material resultante se somete a cromatografía de líquidos de media presión (MPLC) sobre una columna de resolución rápida de gel de sílice disponible comercialmente conocida como ISOLUTE ® (disponible de Separtis GmbH, Germany) con una mezcla eluyente de EtOAc: n-heptano: DCM: MeOH: amoniaco al 28-30 % acuoso (partes en volumen en el orden: 10:5:5:5:1 ) para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fen¡l)-5-metoxi-1 H-indol-3-il1- acético (3,5 mg). LCMS: TR = 3,07 minutos, MS: 477 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 0,8 - 1 ,7 (m, 10H) 3,04 (m, 1 H) 3,7 (s, 2H) 3,78 (s, 3H) 6,84 (d, J=8 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,28 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,9 (m, 2H) 8,22 (s, 1 H) 11 ,4 (s, 1 H) 12,1 (s ancho, 1 H). Cl50 = 3 nM Método B: Etapa 1. Una mezcla de 2-cloronitrobenceno (53 g, 0,34 mol), hierro (1 ,5 g) y bromo (23 ml, 0,45 mol) se agita a reflujo bajo N2 durante 20 horas. Se concentra la reacción y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 %-heptano. Se concentran las fracciones apropiadas, se filtran, y se lavan con etanol, y se secan. Se recristaliza el sólido en etanol para obtener 5-bromo-2-cloronitrobenceno (37,9 g). Después de almacenamiento de las aguas madres a O 'C durante la noche, se aisla una segunda cosecha de producto y se seca para obtener más 5-bromo-2-cloronitrobenceno (7 g). MS: 235 (M+H); p.f. 65-67 °C. Etapa 2. Se hidrogena una disolución de 5-bromo-2-cloronitrobenceno (10,3 g, 43,6 mmol) en EtOAc (200 ml) sobre níquel Raney (6 g de 50 % en H2O) a 379,2 kPa de H2 durante 5 horas. Se filtra la mezcla a través de un lecho de celite y se lava con EtOAc. Se trata el filtrado con HCl etéreo (60 ml, disolución 1 M en Et2O) bajo N2. La suspensión resultante se agita durante 1 hora y se añade Et2O (100-200 ml). Se filtra la mezcla para obtener hidrocloruro de 5-bromo-2-cloroanilina (4,85 g) como un sólido. MS: 205 (M+H); p.f. 152-155 °C. Etapa 3. Una suspensión de hidrocloruro de 5-bromo-2-cloroanilina (41 ,4 g, 0,17 mol) en CH3CN (380 ml) se enfría a 5 °C y se añade HCl concentrado (277 ml) a lo largo de 10 minutos. Se enfría la suspensión a -5 °C y se añade gota a gota una disolución de NaNO2 (14,2 g, 0,21 mol) en H2O (40 ml) a lo largo de 10- 15 minutos. Se agita la mezcla durante 5 minutos más y se añade SO2 al 30 % (p/p) en HOAc (435 ml) a 0 °C, seguido por la adición de una disolución de cloruro de cobre(ll) dihidratado (15,3 g, 0,09 mol) en H2O (40 ml). Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se filtra y se seca el sólido para obtener cloruro de 5-bromo-2-clorobencensulfonilo (18,4 g). Se mantiene el filtrado a O 'C durante 18 horas. Se recoge el precipitado y se seca para obtener más cloruro de 5-bromo-2-clorobencensulfonilo (9,6 g). MS: 288 (M+H). Etapa 4. Se carga un matraz de reacción con ciciohexilamina (15 ml, 131 mmol), DIEA (30 ml, 172 mmol) y CH2CI2 (150 ml). Se enfría la mezcla a -5 °C bajo N2 y se añade gota a gota una disolución de cloruro de 5-bromo-2-clorobencensulfonilo (25 g, 86,2 mmol) en CH2CI2 (200 ml) a lo largo de 45 minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas, se enfría hasta -10 °C y se añade HCl 2 N (150 ml). Se lava la capa orgánica con HCl 2 N (2 x 150 ml) y H2O (150 ml), se seca (Na2SO ) y se concentra para obtener la 5; bromo-2-cloro-N-ciclohexilbencensulfonamida 30 g (99 %) como un sólido. MS: 351 (M+H). Etapa 5. A una disolución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-metox¡- 1 H-indol-2-ilborónico (867 mg), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida [700 mg, Intermedio (2)] y CsF (420 mg) en dioxano-H2O (20 ml, 10:1 ) se añade PdCI2(dppf)2 (162 mg) a temperatura ambiente bajo N2. Se calienta la reacción a 80 °C y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. Se concentra el filtrado al vacío y se purifica el residuo por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5 % a 50 % en heptano para obtener el éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxilico como un sólido (650 mg). LCMS: TR = 3,61 minutos, MS: 519 (M+H).
Etapa 6. Se añade TFA (3 ml) a una disolución de éster íerc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico (640 mg) en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra para obtener la 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-¡l)-bencensulfonamida como un sólido (496 mg). LCMS: TR = 3,17 minutos, MS: 419 (M+H). Etapa 7. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (0,15 ml) a una disolución de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (480 mg) en DCM (11 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, se añade MeOH (3 ml) y se agita durante 15 minutos. Se concentra la mezcla. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10 % a 50 % en heptano para obtener el éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acét¡co como un sólido (390 mg). LCMS: TR = 2,8 minutos, MS: 505 (M+H). Etapa 8. Se añade lentamente trietilsilano (0,24 ml) a una disolución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen?l)-5-metoxi-1 H-indol- 3-il]-oxo-acético (380 mg) en TFA (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 h, se separan los compuestos volátiles al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO y se concentra. Ei residuo se purifica por cromatografía de -Irresolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5 % a 40 % en heptano para obtener el éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido (123 mg). LCMS: TR = 3,07 minutos, MS: 491 (M+H); H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,16-1 ,29 (m, 5H), 1 ,49-1 ,8 (m, 5H), 3,2 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,1 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H). Etapa 9. A una disolución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético (30 mg) en MeOH/H2O (1 :1 , 0,6 ml) se añade hidróxido de litio monohidratado (5 mg). La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 3 h. Se añade EtOAc (15 ml) y se lava la disolución con HCl 1 N (10 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO y se concentra para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5- metoxi- 1 H-indol-3-ill-acético como un sólido (25 mg). LCMS: TR = 2,85 minutos, MS: 477 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,23-1 ,3 (m, 5H), 1 ,51-1 JA (m, 5H), 3,06-3,16 (m, 1 H), 3,79 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H). (b) Ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético Etapa 1. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1 H-indol-2-ilborónico (700 mg) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida (631 mg), se prepara el éster ferc-butílico del ácido 5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1-carboxílico como un sólido (557 mg). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster terc-butílico del ácido 5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (557 mg) en lugar de éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la 2-cloro-5-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencensulfonamida como un sólido (370 mg). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando 2-cloro-5-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil- bencensulfonamida (370 mg) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol- 2-il)-bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [5-cloro-2-(4-cloro- 3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético como un sólido (200 mg). LCMS: TR = 3,04 minutos, MS: 509 (M+H). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (170 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metílico del ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-acético como un sólido (80 mg). LCMS: TR = 3,39 minutos, MS: 495 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,23-1 ,3 (m, 5H), 1 ,51-1 ,74 (m, 5H), 3,06-3,16 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (75 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamo?l-fenil)-1 H-indol-3-in-acético como un sólido (70 mg). LCMS: TR = 2,85 minutos, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,09-1 ,33 (m, 5H), 1 ,51-1 ,74 (m, 5H), 3,07-3,16 (m, 1 H), 3,79 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,1 , 2,1 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). (c) Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-hidrox¡-1 H-indol-3-il]-acético A una disolución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-feníl)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético [80 mg, Ejemplo 10(a)] en DCM (2 ml), se añade tribromuro de boro (0,335 ml, 1 M en DCM). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se añaden EtOAc (10 ml) y NaHCO3 1 N (10 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra para obtener el ácido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il1-acético como un sólido (8 mg). LCMS: TR = 2,1 minutos, MS: 463 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,09-1 ,35 (m, 5H), 1 ,51-1 ,74 (m, 5H), 3,07-3,16 (m, 1 H), 3,76 (s a, 2H), 6,74 (dd, J = 8,7, 1 ,8 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,36 (m, 1 H). Cl50 = 4,2 nM (d) Ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético Etapa 1. Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (15,8 g) a una disolución de 6-cloroindol (10 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0,91 g) en DCM (330 ml). La mezcla resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con HCl 1 N (100 ml) y NaHCO3 1 N (100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Se recristaliza el producto bruto en heptano/éter para obtener el éster erc-butílico del ácido 6-cloro-indol-1 -carboxílico (14,9 g). Etapa 2. A una disolución de éster ferc-butílico del ácido 6-cloro-?ndol-1 -carboxílico (2 g) en THF seco (10 ml) se añade borato de triisopropilo (2,74 ml) bajo N2. Se enfría la mezcla a 0 °C en un baño de hielo. Se añade litio-diisopropilamina (4,97 ml, 2 M) a lo largo de una hora a 0 °C. Se agita la reacción a 0 °C durante 30 minutos. Se añade HCl 2 N (10 ml). La mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5 % a 60 % en heptano para obtener el ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-6-cloro-1 H-indol-2-ilborónico como un sólido (1 g). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(rerc-butoxicarbonil)-6-cloro-1 H-indol-2-ilborónico (502 mg) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida [500 mg, Intermedio (2)], se prepara el éster terc-butílico del ácido 6-cloro-2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico como un sólido (429 mg). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 6-cloro-2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-índol-1 -carboxílico (557 mg) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la 2-cloro-5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohex?l-bencensulfonamida como un sólido (480 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando 2-cloro-5-(6-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencensulfonamida (480 mg) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-oxo-acético como un sólido (210 mg). LCMS: TR = 2,77 minutos, MS: 509 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (200 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metílico del ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3- ciclohexi!sulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido (189 mg). Etapa 7. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (189 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-1 H-indol-3-¡l1-acético como un sólido (151 mg). LCMS: TR = 2,83 minutos, MS: 481 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,09-1 ,35 (m, 5H), 1 ,51-1 ,74 (m, 5H), 3,1 1 (m, 1 H), 3,81 (s a, 2H), 7,05 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 11 ,17 (s a, 1 H). Cl50 = 1 nM (e) Ácido (2-f3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1. Se añade lentamente cloruro de 3-bromo-bencensulfonilo (2,82 ml) a una disolución de ciclohexil-metil-amina (3 ml) y DIEA (5,1 ml) en DCM (40 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava con HCl 1 N (20 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se tritura con heptano para obtener la 3-bromo-N-ciclohexil-N-metil- bencensulfonamida como un sólido (6 g). LCMS: TR = 3,54 minutos, MS: 332 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butoxicarbon?l)indol-2-borónico (1 ,64 g) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 3- bromo-N-cicIohexil-N-metil-bencensulfonamida (1 ,04 g), se prepara el éster terc- butílico del ácido 2-r3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-feniH-indol-1 -carboxílico como un sólido (1 ,46 g). LCMS: TR = 3,69 minutos, MS: 469 (M+H). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-indol-1 -carboxílico (1 ,45 g) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la N-cicIohexil-3-(1 H-indol-2-il)-N-metil-bencensulfonamida como un sólido (1 ,06 g). LCMS: TR = 3,25 minutos, MS: 369 (M+H). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando N-ciclohexil-3-(1 H-indol-2-il)-N-metil-bencensulfonamida (1 ,06 g) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida, se prepara el éster metilico del ácido {2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenip-1 H-indo!-3-il}-oxo-acético como un sólido (910 mg). LCMS: TR = 3,35 minutos, MS: 455 (M+H). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido {2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)- fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético (300 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metílico del ácido (2-f3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenip-1 H-indol-3-ill-acético como un sólido (190 mg). LCMS: TR = 3,59 minutos, MS: 441 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido {2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)- fenil]-1 H-indol-3-il}-acético (157 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido {2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil1-1 H-indol-3-il}-acético como un sólido (147 mg). LCMS: TR = 2,74 minutos, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,23-1 ,4 (m, 5H), 1 ,52-1 ,62 (m, 3H), 1 ,72-1 ,75 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 3,88 (s, 2H), 7,18-7,31 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,6-7,71 (m, 2H), 7,82-7,89 (m, 2H), 8,09 (m, 1 H), 8,35 (s a, 1 H). Cl50 = 346 nM (f) Ácido r2-(3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-1 H-indol-3-¡p-acético Etapa 1. Se añade lentamente cloruro de 3-bromo-bencensulfonilo (5 g) a una disolución de ciciohexilamina (3,4 ml) y DIEA (6,6 ml) en DCM (100 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 2 N acuoso (~ 50 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío para obtener la 3-bromo-N-ciclohexil- bencensulfonamida como un sólido (5,1 g). LCMS: TR = 2,94 minutos, MS: 318 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)indol-2-borónico (1 ,64 g) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 3- bromo-N-ciclohexil-bencensulfonam¡da (1 g), se prepara el éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico como un sólido blanco (1 ,13 g). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,06 g) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la N-ciclohexil-3-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida como un sólido (700 mg). LCMS: TR = 3,45 minutos, MS: 355 (M+H); Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando N-ciclohexil-3-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (700 mg) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-oxo- acético como un sólido (730 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H- indol-3-il]-oxo-acético (700 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido (550 mg). LCMS: TR = 3,32 minutos, MS: 427 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H- indol-3-il]-acético (120 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido (105 mg). LCMS: TR = 2,54 minutos, MS: 413 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,13-1 ,27 (m, 5H), 1 ,51-1 ,75 (m, 5H), 3,13 (m, 1 H), 3,85 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (t,' j = 7,5 Hz, 1 H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 10,92 (s a, 1 H). Cl50 = 106 nM (g) Ácido 2-f2-(3-ciclohex¡lsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡l]-propión¡co Etapa 1. Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (450 mg) a una disolución de éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]- acético (400 mg), trietilamina (0,3 ml) y 4-(dimetilamino)pirid¡na (23 mg) en DCM (5 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se lava con HCl 1 N (5 ml) y NaHCO3 1 N (5 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO y se concentra para obtener el éster ferc-butílico del ácido 2-[3-(N-ferc-butiloxicarbonil)-ciclohexilsulfamoil-fenil1-3- metoxicarbonilmetil-indol-1 -carboxílico (600 mg). LCMS: TR = 3,32 minutos, MS: 427 (M+H).
Etapa 2. A una disolución de éster ferc-butílico del ácido 2-[3-(N-ferc-butilox¡carbonil)-ciclohexilsulfamoil-fenil]-3-metoxicarbonilmetil-indol-1-carboxílico (590 mg) en DMF (5 ml), se añade NaH (113 mg) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agita a O 'C durante 15 minutos y se añade Mel a 0 °C. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se extingue la reacción añadiendo NH4CI saturado (10 ml). Se extrae la mezcla con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lava con agua (3 x 10 ml), se seca sobre MgSO y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10 % a 45 % en heptano para obtener el éster ferc-butílico del ácido 2-f3-(N-ferc-butiloxicarbonil)-ciclohex¡lsulfamoil-fen¡p-3-(1 -metoxicarbonil-etil)-¡ndol-1 -carboxílico como un sólido (445 mg). LCMS: TR = 3,82 minutos, MS: 649 (M+Na). Etapa 3. Se añade TFA (1 ml) a una disolución de éster ferc-butílico del ácido 2-[3-(N-ferc-butiloxicarbonil)-ciclohexilsulfamoil-fenil]-3-(1 -metoxicarbonil- etil)-indol-1 -carboxílico (100 mg) en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10 % a 50 % en heptano para obtener el éster metílico del ácido 2-[2-(3- ciclohexilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-il]-propiónico como un sólido (65 mg). LCMS: T = 3,94 minutos, MS: 663 (M+Na).
Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido 2-[2-(3-ciclohexilsulfamoil-feníl)- 1 H-indol-3-il]-propiónico (65 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido 2-[2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-propiónico como un sólido (41 mg). LCMS: TR = 3,02 minutos, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,08-1 ,27 (m, 5H), 1 ,39-1 ,79 (m, 5H), 1 ,61 (s, 3H), 3,21 (m, 1 H), 4,99 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8.44 (sa, 1 H). (h) Ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-iH-acético Etapa 1. Se añade lentamente cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo (20 g) a una disolución de ciciohexilamina (14 ml) y DIEA (26 ml) en DCM (300 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 2 N acuoso (~ 150 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío para obtener la 4-bromo-N-ciclohexil- bencensulfonamida como un sólido (19 g). LCMS: TR = 2,94 minutos, MS: 318 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)indol-2-borónico (1 ,64 g) en lugar de ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 4-bromo-N-ciclohex¡l-bencensulfonamida (1 g), se prepara el éster ferc-butílico del ácido 2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico como un sólido (1 ,38 g). LCMS: TR = 3,97 minutos, MS: 455 (M+H). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,38 g) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la N-ciclohexil-4- (1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida como un sólido (1 ,02 g). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando N-ciclohexil-4-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (1 g) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [2-(4-ciclohexilsulfamo¡l-fen¡l)-1 H-indol-3-¡n-oxo- acético como un sólido (121 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoil-feníl)-1 H- indol-3-il]-oxo-acético (121 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3- ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metilico del ácido f2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido (102 mg). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (120 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético como un sólido (60 mg). LCMS: TR = 2,5 minutos, MS: 413 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,17-1 ,27 (m, 5H), 1 ,51 -1 ,74 (m, 5H), 3,07 (m, 1 H), 3,85 (s, 2H), 7,04 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,86 (s, 1 H). Cl50 = 1162 nM (i) Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-1 H-?ndol-3-il]-acético Etapa 1. Se añade lentamente cloruro de 5-bromo-2-metoxi- bencensulfonilo (10 g) a una disolución de ciclohexilamina (6 ml) y DIEA (12 ml) en DCM (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 2 N acuoso {- 100 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora al vacío para obtener la 5-bromo-N-ciclohexil-2-metoxi-bencensulfonamida como un sólido (9,8 g). LCMS: TR = 2,84 minutos, MS: 348 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)indol-2-borónico (1 ,64 g) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 5-bromo-N-ciclohexil-2-metoxi-bencensulfonamida (1 ,09 g), se prepara el éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-indol-1 -carboxílico como un sólido (1 ,48 g). LCMS: TR = 3,99 minutos, MS: 485 (M+H). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-4- metoxi-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,48 g) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2- (4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la N^ ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)-2-metoxi-bencensulfonamida como un sólido (1 ,17 g). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)-2-metoxi-bencensulfonamida (500 mg) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)- bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil- 4-metoxi-fenil)-1 H-indol-3-il1-oxo-acético como un sólido (413 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi- fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (310 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metílico' del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético como un sólido (312 mg). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-1 H-indol-3-in-acético (312 mg) en lugar de éster metilico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-1 H-indol-3-in-acético como un sólido (19 mg). LCMS: TR = 2,54 minutos, MS: 443 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,15-1 ,37 (m, 5H), 1 ,5-1 ,74 (m, 5H), 3,08 (m, 1 H), 3,78 (s a, 2H), 4 (s, 3H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H). CI50 = 63 nM (i) Ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético Etapa 1. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(e), etapa 1 , pero utilizando ciciohexilamina (2,06 g) en lugar de ciclohexil-metil-amina y utilizando cloruro de 4-bromo-2-cloro-bencensulfonilo (5,3 g), se prepara la 4; bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida (6,4 g). LCMS: TR = 3,02 minutos, MS: 352 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)indol-2-borónico (1 ,26 g) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-indol-2-ilborónico y utilizando 4-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida (1 g), se prepara el éster ferc-butílico del ácido 2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico como un sólido (1 ,14 g). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,14 g) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro- 3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1 -carboxílico, se prepara la 2-cloro-N-ciclohexil-4-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonam¡da como un sólido (901 mg). Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-4-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (500 mg) en lugar de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)- bencensulfonamida, se prepara el éster metilico del ácido [2-(3-cloro-4- ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético como un sólido (600 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil- fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (500 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se obtiene el éster metílico del ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-acético como un sólido (310 mg). LCMS: TR = 3,50 minutos, MS: 461 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (277 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido blanco (158 mg). LCMS: TR = 2,54 minutos, MS: 447 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,15-1 ,37 (m, 5H), 1 ,5-1 ,79 (m, 5H), 3,19 (m, 1 H), 3,88 (s, 2H), 5,1 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H). Cl50 = 1222 nM (k) Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético Etapa 1. Se añade lentamente ácido clorosulfónico (7,3 ml) a una disolución de 4-bromotolueno (3 g) en DCM (29 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 4 h, y se vierte sobre hielo triturado (500 ml). Se extrae la mezcla con EtOAc (250 ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre MgSO y se concentra para obtener cloruro de 5-bromo-2-met?l-bencensulfon?lo como un aceite (2,65 g) Etapa 2 Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(e), etapa 1 , pero utilizando ciclohexilamina (1 ,17 g) en lugar de ciclohexil-metil-amina y utilizando cloruro de 5-bromo-2-met?l-bencensulfon?lo (2,65 g), se prepara la 5^ bromo-2-met?l-N-c?clohex?l-bencensulfonam?da como un cristal (2J g) LCMS: TR = 2,97 minutos, MS 332 (M+H) Etapa 3 Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butox?carbon?l)?ndol-2-borón?co (668 mg) en lugar de ácido 1-(ferc-butox?carbon?l)-5-metox?-1 H-?ndol-2-?lborón?co y utilizando 5-bromo-2-met?l-N-c?clohex?l-bencensulfonam?da (500 mg), se prepara el éster terc- butilico del ácido 2-(3-c?clohex?lsulfamo?l-4-met?l-fen?l)-?ndol-1-carboxílíco como un sólido (361 mg) Etapa 4 Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-(3-c?clohex?lsulfamo?l-4-metil- fen?l)-?ndol-1 -carboxíl?co (360 mg) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4- cloro-3-c?clohex?lsulfamo?l-fen?l)-5-metox?-?ndol-1-carboxil?co, se prepara la N- c?clohex?l-5-(1 H-?ndol-2-?l)-2-met?l-bencensulfonam?da como un solido (280 mg) Etapa 5 Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 7, pero utilizando N-c?clohex?l-5-(1 H-?ndol-2-?l)-2-met?l-bencensulfonam?da (280 mg) en lugar de 2-cloro-N-c?clohex?l-5-(5-metox?-1 H-?ndol-2-?l)- bencensulfonamida, se prepara el éster metílico del ácido [2-(3-c?clohex?lsulfamoil- 4-metil-fenil)-1 H-indol-3-¡p-oxo-acét¡co como un sólido (230 mg). LCMS: TR = 2,8 minutos, MS: 455 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 8, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (210 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexílsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se obtiene el éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético como un sólido (162 mg). LCMS: TR = 3,3 minutos, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,09-1 ,28 (m, 5H), 1 ,5-1 ,62 (m, 3H), 1 ,78-1 ,81 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1 ,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34(s, 1 H). Etapa 7. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metil- fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (150 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido [2-(3-ciclohexilsulfamo¡l-4-metil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético como un sólido de color beige (133 mg). LCMS: TR = 2,94 minutos, MS: 427 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1 ,11-1 ,28 (m, 5H), 1 ,5-1 ,54 (m, 2H), 1 ,64-1 ,7 (m, 3H), 2,69 (s a, 3H), 3,08 (m, 1 H), 3,84 (s a, 2H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H). CI50 = 2 nM Ejemplo 11 : Éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético Etapa 1. Se disuelve cloruro de 3-bromo-5-(trifluorometil)ben-censulfonilo (2 g) en acetonitrilo anhidro (50 ml). Se añade carbonato de potasio (0,85 g) y se enfría la disolución a 0 C. Se añade gota a gota ciciohexilamina (0,61 g) a 0 °C como una disolución en acetonitrilo anhidro (5 ml). Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se filtra la mezcla de reacción. Se evapora el filtrado a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl al 10 % acuoso y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con disolución saturada de NaHCO3 al 10 % y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se evapora a sequedad. El material bruto se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano, y EtOAc al 10 % /heptano. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se evaporan a presión reducida. Se tritura el residuo con heptano y se filtra el sólido resultante, se lava con heptano, y se seca al vacío para obtener la 3-bromo-N-ciclohexil-5- trifluorometil-bencensulfonamida (1.72 g). LCMS: TR = 3,09 minutos, MS: 384 (M- H). Etapa 2. Se suspenden 3-bromo-N-ciclohexil-5-trifluorometil-bencensulfonamida (0,5 g), ácido 1-N-Boc-2-indolborónico (0,67 g), y CsF (0,39 g) en dioxano:agua 10:1 (22 ml). Se purga la disolución con N2 y se añade PdCI2(dppf)2 (105 mg). Se calienta la disolución a 80 "C durante 5 horas. Se evapora la mezcla a presión reducida. Se trata el residuo con EtOAc/heptano, se filtra y se lava con heptano. Se evapora el filtrado a presión reducida y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 3-4 % /heptano para obtener el éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-indol-1 -carboxílico (0,61 g) como un sólido ocre. LCMS: TR = 3,64 minutos. MS: 523 (M+H). Etapa 3. Se disuelve éster ferc-butílico del ácido 2-(3- ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-indol-1 -carboxílico (0,58 g) en TFA (8 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa el TFA a presión reducida y se tritura el residuo con heptano. Se filtra el precipitado resultante, se lava y se seca al vacío. Se reparte el material bruto entre EtOAc y NaHC?3 saturado y se separan las capas. La capa orgánica se lava con NaHC?3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se evapora a presión reducida. Se recristaliza el material en DCM/heptano para obtener la N-ciclohexil-3-(1 H-indol-2-il)-5-trifluorometil-bencensulfonamida (0,35 g) como un sólido. LCMS: TR = 3,29 minutos, MS: 423 (M+H).
Etapa 4. Se suspende N-ciclohexil-3-(1 H-indol-2-il)-5-trifluorometil-bencensulfonamida (0,3 g) en Et2O anhidro (25 ml). Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,14 g) en Et2O (1 ml) a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante 7 horas. Se añade MeOH (2 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 10 minutos, y se evapora a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y NaHC?3 saturado y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con NaHC?3 saturado. La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra, y se evapora a presión reducida. El material bruto se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % /heptano para obtener el éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-ill-oxo-acético (0,35 g) como un sólido. LCMS: TR = 3,19 minutos, MS: 509 (M+H). Etapa 5. Se disuelve éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexil-sulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (0,32 g) en TFA (6 ml). Se añade trietilsilano (0,15 g) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHCO3 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra, y se evapora a presión reducida. El material bruto se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % /heptano. El material se recristaliza en DCM/heptano para obtener el éster metilico del ácido [2- (3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-¡p-acético (0,17 g) como un sólido. LCMS: TR = 4,27 minutos, MS: 495 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 ,08-1 ,83 (m, 10H), 3,28 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,77 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,19-7,3 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,44 (m, 2H). Eiemplo 12: Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamo¡l-5-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético Se suspende éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético (144 mg, véase Ejemplo 11) en MeOH:H2O 1:1 (6 ml). Se añade hidróxido de litio monohidratado (24 mg) y se calienta la suspensión a 80 "C durante 4 horas, y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y HCl al 10 % acuoso y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con más HCl al 10 % y salmuera, se seca (MgSO ), se filtra, y se evapora. El residuo se recristaliza en EtOAc/heptano para obtener el ácido [2-(3- ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético (89 mg). LCMS: TR = 2,59 minutos, MS: 481 (M+H); (1HNMR, CD3OD) §1,1-1,78 (m, 10H), 3,19 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 7,10 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,16 (s, 1H).
Cl50 = 232 nM Eiemplo 13: Ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-in-acético Etapa 1. Se disuelve 5-bromo-2-cloro-fenilamina (0,48 g) en piridina (6 ml) y se enfría la disolución a 0 °C. Se añade gota a gota de cloruro de bencensulfonilo (0,41 g) en DCM (2 ml). La disolución se agita a O 'C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la piridina a presión reducida y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la capa orgánica con HCl al 10 % acuoso, NaHCO3 saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se evapora y el material bruto se recristaliza en EtOAc/heptano para obtener la N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-bencensulfonamida (0,62 g) como un sólido. LCMS: TR = 3,06 minutos, MS: 346 (M+H). Etapa 2. Se suspenden N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-bencensulfonamida (0,61 g), ácido 1-N-boc-2-indol-borónico (0,92 g), y CsF (0,54 g) en dioxano:agua 10:1 (22 ml) y se purga la disolución con N2. Se añade PdCI2(dppf)2 (145 mg) y se calienta la mezcla a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se pasa a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc. El filtrado de EtOAc se evapora a sequedad y el residuo se trata con EtOAc/heptano. Se filtra el precipitado, se lava con heptano y se seca.
El material se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano y EtOAc al 4-20 % /heptano para obtener el éster ferc-butílico del ácido 2-(3-bencensulfonilamino-4-cloro-fenil)-indol-1 -carboxilico como un sólido (0,72 g). LCMS: TR = 3,39 minutos, MS: 483 (M+H). Etapa 3. Se disuelve éster ferc-butílico del ácido 2-(3-bencen-sulfonilamino-4-cloro-fenil)-indol-1 -carboxílico (0,6 g) en TFA (6 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separa el TFA a presión reducida y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la disolución con disolución acuosa saturada de NaHCO3, agua, y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra, y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Las fracciones que contienen el producto se evaporan. El residuo resultante se recristaliza en EtOAc/heptano para obtener la N-[2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-fenil1- bencensulfonamida como un sólido (430 mg). LCMS: TR = 2,94 minutos, MS: 383 (M+H). Etapa 4. Se suspende N-[2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-fenil]-bencen- sulfonamida (0,4 g) en Et2O anhidro (25 ml) y se añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,2 g) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agita durante 10 horas. Se añade MeOH (5 ml) y se agita la disolución durante 10 minutos. Se concentra la mezcla a presión reducida. El residuo se recristaliza en DCM/heptano para obtener el éster metílico del ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4- clorofenil)-1 H-indol-3-ip-oxo-acétíco (379 mg) como un polvo. LCMS: TR = 2,65 minutos, MS: 469 (M+H).
Etapa 5. Se disuelve éster metílico del ácido [2-(3-bencen-sulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (120 mg) en TFA (2 ml). Se añade trietilsilano (59 g) y se agita la disolución a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra, y se evapora a presión reducida. El material bruto se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-15 % /heptano para obtener el éster metílico del ácido f2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-ip-acético como un sólido (41 mg). LCMS: TR = 2,92 minutos, MS: 455 (M+H). Etapa 6. Se disuelve éster metílico del ácido [2-(3-bencen-sulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]-acético (40 mg) en MeOH:agua 1 :1 (2 ml). Se añade hidróxido de litio monohidratado (7,4 mg) y se calienta la mezcla a 80 °C durante 6 horas. Se separa el MeOH a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl al 10 % acuoso. La capa de EtOAc se lava con HCl al 10 % acuoso, se seca (MgSO ), se filtra, y se concentra. El residuo se trata con Et2O/heptano para obtener el ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H- indol-3-iH-acético como un sólido (38 mg). LCMS: TR = 2,47 minutos, MS: 441 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3,83 (s, 2H), 7,05 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,15 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,47 (m, 7H), 7,78 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,9 (d, 1 H, J = 2,1 Hz). Cl50 = 39 nM Eiemplo 14: Ácido (2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 1 , pero utilizando cloruro de ciclohexancarbonilo (0,5 g) en lugar de cloruro de bencensulfonilo, se prepara la (5-bromo-2-cloro-fenil)-amida del ácido ciciohexancarboxílico (420 mg) como un polvo. LCMS: TR = 3,51 minutos, MS: 316 (M+H). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 2, pero utilizando (5-bromo-2-cloro-fenil)-amida del ácido ciciohexancarboxílico (400 mg) en lugar de N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-bencensulfonamida, se prepara el éster ferc-butílico del ácido 2-f4-cloro-3-(ciclohexancarbonilamino)-fenil1-indol-1- carboxílico (410 mg) como un aceite. LCMS: TR = 3J4 minutos, MS: 453 (M+H). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 3, pero utilizando éster ferc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonilamino)- fenil]-indol-1 -carboxílico (400 mg) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(3- bencensulfonilamino-4-cloro-fenil)-indol-1 -carboxílico, se prepara la [2-cloro-5-(1H- indol-2-il)-fenil]-amida del ácido ciclohexancarboxílico (230 mg). LCMS: TR = 3,57 minutos, MS: 353 (M+H).
Etapa 4. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 4, pero utilizando la [2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-fenil]-amida del ácido ciciohexancarboxílico (200 mg) en lugar de N-[2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-fenil]-bencensul-fonamida, se prepara el éster metilico del ácido (2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)-fenil]-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (200 mg). Etapa 5. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 5, pero utilizando éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético (180 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético, se prepara el éster metilico del ácido (2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-am¡no)-fenin-1 H-indol-3-il>-acético (156 mg). LCMS: TR = 3,12 minutos, MS: 425 (M+H). Etapa 6. Procediendo de manera similar al Ejemplo 13, etapa 6, pero utilizando éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)- fenil]-1 H-indol-3-il}-acético (150 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(3- bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido (2-f4- cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)-fenil]-1 H-indol-3-il)-acético (35 mg). LCMS: TR = 2,86 minutos, MS: 411 (M+H); 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d. 1 ,27-1 ,99 (m, 10H), 2,51 (m, 1 H), 3,84 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,14 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 7,37 (d, 1 H, = 8 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,99 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H). Cl50 = 5856 nM Eiemplo 15: Ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-carboxílico Etapa l : A una disolución de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (500 mg) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml) se le añade DMF anhidra (145 mg), seguido de oxicloruro de fósforo (364 mg). La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 6 horas y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua helada (10 m) y se agita durante 1 hora con una disolución acuosa 1 M de acetato de sodio (5 ml). La mezcla se extrae con DCM, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El material bruto se purifica mediante separación HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con 0,1 % de TFA; gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos) para obtener 2-cloro-N-ciclohexil-5-(3-formil-1 H-indol-2-il)-bencensulfonamida (350 mg). LCMS: TR = 2,83 minutos, MS: 417 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO- D6) d 0,8-1 ,8 (m, 10 H), 3,08 (m, 1 H), 7,3 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,05 (m, 2H), 8,22 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 12,65 (s, 1 H). Etapa 2: A una disolución de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(3-formil-1 H-indol- 2-il)-bencensulfonamida (200 mg) en 1 ,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) se le añade cloruro de sodio anhidro (75 mg), seguido de ácido sulfámico (350 mg). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Se añade lentamente una disolución de bicarbonato de sodio saturada (3 ml) y se agita durante 10 minutos. Se concentra la mezcla. El residuo se diluye con EtOAc (50 ml), se lava con HCl acuoso 2 N (25 ml) y agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El producto bruto se purifica mediante separación HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con 0,1 % de TFA; gradiente 10-100 % a lo largo de 10 minutos) para obtener el ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-carboxílico (5 mg). LCMS: TR = 2,6 minutos, MS: 433 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO- D6) d 0,8-1 ,8 (m, 10 H), 3,06 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,92 (m, 2H), 8,09 (d, J=7 Hz, 1 H), 8,3 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 12,15 (s a, 1 H), 12,25 (s, 1 H). Cl50 = 741 nM Eiemplo 16: Ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-6-carboxíl¡co Etapa 1. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 5, pero utilizando ácido 1-(ferc-butiloxicarbonil)-6-metoxicarbonil- indol-2-ilborónico (150 mg) en lugar de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H- indol-2-ilborónico y utilizando 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencensulfonamida (128 mg), se prepara el éster 6-metílico del éster 1 -ferc-butílico del ácido 2-(4- cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 ,6-dicarboxílico como un sólido (90 mg). Etapa 2. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 6, pero utilizando éster 6-metílico del éster 1 -ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 ,6-dicarboxílico (90 mg) en lugar de éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-indol-1-carboxílico, se prepara el éster metílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-6-carboxílico como un sólido (69 mg). Etapa 3. Procediendo de manera similar al Ejemplo 10(a), método B, etapa 9, pero utilizando éster metílico del ácido 2-(4-cloro-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-6-carboxílico (64 mg) en lugar de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara el ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-6-carboxílico como un sólido (45 mg). LCMS: TR = 4,75 minutos, MS: 433,11 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d 1 ,1 -1 ,63 (m, 10H), 3,07 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,79 (m, 1 H), 8,02-8,14 (m, 3H), 8,50 (s, 1 H), 12,20 (s, 1 H), 12,61 (s, 1 H). Cl50 = 510 nM ENSAYOS FARMACOLÓGICOS Los efectos inhibidores de los compuestos según la invención se evalúan en un ensayo funcional de DP humana. Se emplea un ensayo de AMPc utilizando la línea celular humana LS174T, que expresa el receptor de DP endógeno. El protocolo es similar al descrito previamente (Wright DH, Ford- Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br. J. Pharmacol., 131 (8): 1537-1545 (2000)).
Protocolo para el ensayo de AMPc por SPA en células LS174T humanas Materiales • PGD2 (Cayman Chemical N° Cat 12010) • IBMX (Sigma N° Cat 5879) • Sistema de ensayo de exploración directa de AMPc por SPA (Amersham, Código RPA 559) • Placas de células de 96 pocilios (Wallac N° Cat 1450-516) • Contador de centelleo Wallac 1450 Microplate Trilux (PerkinElmer) • Sellantes de placas • Tubos Eppendorf • Disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS) (Invitrogen N° Cat 14040-133) • Agua destilada • Vórtex • Agitador magnético y barras agitadoras Preparación de reactivos: Todos los reactivos deben dejarse equilibrar a temperatura ambiente antes de la reconstitución. Tampón de ensayo 1X Transferir el contenido del frasco a una probeta graduada de 500 ml por lavados repetidos con agua destilada. Ajustar el volumen final a 500 ml con agua destilada y mezclar a fondo.
Reactivos de lisis 1 y 2 Disolver cada uno de los reactivos de lisis 1 y 2 en 200 ml de tampón de ensayo respectivamente. Dejar a temperatura ambiente durante 20 minutos para disolver. Perlas de SPA anti-conejo Añadir 30 ml de tampón de lisis 2 al frasco. Agitar suavemente el frasco durante 5 minutos. Antisuero Añadir 15 ml de tampón de lisis 2 a cada vial y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente. Marcador (l125-AMPc) Añadir 14 ml de tampón de lisis 2 a cada vial y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente. Preparación de inmunorreactivo 1 ) Añadir volúmenes iguales de indicador, antisuero y reactivo de SPA anticonejo a un frasco, asegurando que se prepara un volumen suficiente de esta mezcla para el número deseado de pocilios (150 µl/pocillo). 2) Mezclar a fondo. 3) Esta disolución de inmunorreactivo debe prepararse recientemente antes de cada ensayo y no reutilizarse. Patrón 1 ) Añadir 1 ml de tampón de lisis 1 y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente. 2) La disolución final contiene AMPc a una concentración de 512 pmol/ml. 3) Etiquetar 7 tubos de polipropileno o poliestireno, 0,2 pmol, 0,4 pmol, 0,8 pmol, 1 ,6 pmol, 3,2 pmol, 6,4 pmol y 12,8 pmol. 4) Introducir 500 µl de tampón de lisis 1 en todos los tubos con una pipeta. 5) En el tubo de 12,8 pmol, introducir con una pipeta 500 µl de patrón de disolución madre (512 pmol/ml) y mezclar a fondo. Transferir 500 µl del tubo de 12,8 pmol al tubo de 6,4 pmol y mezclar a fondo. Repetir esta dilución a la mitad sucesivamente con los demás tubos. 6) Partes alícuotas de 50 µl por duplicado de cada dilución en serie y el patrón de disolución madre producirán 8 niveles patrón de AMPc que varían de 0,2-25,6 pmol de patrón. Tampón de dilución del compuesto Añadir 50 µl de IBMX 1 mM en 100 ml de PBS para conseguir una concentración final de 100 µM y sonicar a 30°C durante 20 minutos.
Preparación de PGD2 Disolver 1 mg de PGD2 (FW, 352,5) en 284 µl de DMSO para preparar una disolución madre 10 mM y conservar a 20°C. Se prepara recientemente antes de cada ensayo. Añadir 3 µl de disolución madre 10 mM a 20 ml de DMSO, mezclar a fondo y transferir 10 ml a 40 ml de PBS. Dilución del compuesto La dilución del compuesto se realiza en Biomex 2000 (Beckman) usando los 11 puntos del Método 1_AMPc DP. Se transfieren 5 µl de cada compuesto desde las placas de disolución madre de compuesto 10 mM a los pocilios de una placa de 96 pocilios respectivamente como se indica a continuación.
Rellenar la placa con 45 µl de DMSO excepto la columna 7, que se rellena con 28 µl de DMSO. Pipetear la columna 1 a fondo y transferir 12 µl a la columna 7 paralela. Realizar diluciones en serie 1 :10 desde la columna 1 a la columna 6 y desde la columna 7 a la columna 1 1 transfiriendo de 5 µl a 45 µl de DMSO para obtener las siguientes concentraciones: Rellenar una nueva placa de 96 pocilios con 247,5 µl de tampón de dilución de compuesto. Transferir 2,5 µl de los compuestos diluidos en serie de la placa anterior a la nueva placa (dilución 1 :100) como se indica a continuación: Crecimiento celular 1. Las células LS174 T siempre se cultivan en MEM (ATCC N° de Cat 30-2003), FBS al 10% (ATCC N° Cat 30-2020) y L-glutamina 2 mM adicional, a 37°C y 5% de CO2. 2. Calentar tripsina al 0,05% y Versíne (Invitrogen N° Cat 25300-054) en un baño de agua a 37°C. 3. Retirar el medio de crecimiento de las células. Las células en el matraz T165 se lavan dos veces con 4 ml de tripsina seguido de incubación a 37°C y 5% de CO2 durante 3 minutos. 4. Añadir 10 ml de medio y pipetear a fondo para separar las células y contarlas. 5. Llevar la densidad celular a 2,25 x 105 células/ml y sembrar 200 µl de células/pocillo (45.000 células/pocilio) en placas de 96 pocilios 1 día antes del ensayo. Procedimiento de ensayo: Día 1 Sembrar 45.000 células/pocilio en 200 µl de medio en placas de 96 pocilios. Incubar la placa de células a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad durante una noche. Día 2 1. Realizar la dilución del compuesto. 2. Preparar tampón de ensayo, tampón de lisis 1 y 2, PGD2 y patrón. 3. Aspirar el medio de las células y añadir 100 µl de disolución de compuesto usando el protocolo de AMPc DP de Zymark Sciclone- ALH/FD. 4. Incubar las células a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad durante 15 minutos. 5. Añadir 5 µl de PGD2 300 nM (20X concentración final 15 nM) a cada pocilio usando el protocolo AMPc DP PGD2 de Zymark e incubar las células a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad durante 15 minutos más. 6. Aspirar el medio de las células y añadir 50 µl de tampón de lisis 1 usando el protocolo de lisis AMPc DP de Zymark e incubar a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. 7. Añadir 150 µl de inmunorreactivo a todos los pocilios (un volumen total de 200 µl/pocillo). 8. Cerrar herméticamente las placas y agitar durante 2 minutos, ponerlas en la cámara del contador de centelleo µ de placas de microtitulación Wallac durante 16 horas. Día 3 Contar la cantidad de [125l] AMPc durante 2 minutos en un contador de centelleo Trilux 1450. Procesamiento de los datos Preparación de la curva patrón de AMPc frente a CPM.
Tabla 1. Datos de ensayo típicos para el patrón Las concentraciones de AMPc (pmol/ml) de muestras desconocidas se calculan a partir de una curva patrón de AMPc frente a CPM. El porcentaje de inhibición se calcula utilizando la siguiente fórmula: % Inhibición = (pmol de control - pmol de muestra) X100 pmol de control (células + PGD2 sólo) Resultados Los compuestos dentro del alcance de la invención producen una inhibición de 50 % en el ensayo de AMPc por SPA en células LS174T humanas a concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos particulares dentro del alcance de la invención producen una inhibición de 50 % en el ensayo de AMPc por SPA en células LS174 T humanas a concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 nanomolar. Los compuestos más particulares dentro del alcance de la invención producen una inhibición de 50 % en el ensayo de AMPc por SPA en células LS174 T humanas a concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nanomolar. La presente invención puede llevarse a la práctica en otras formas específicas manteniendo su espíritu o sus atributos esenciales.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (XVI): (XVI) en la que: R es R1SO2-, R1SO-, R1S-, R1CO-, R8-C(=O)-NH-, o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o -NR'R" cuando R es R1SO2- o R1CO-; R' es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R" es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxí o alquiniloxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, aroílo o heteroaroílo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alífáticos, o alcoxi, alqueniloxi o alquiniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alífáticos; Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, arilsulfonílo, arilamino, heteroarilsulfonilo, heteroarilamino, o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R4 es hidrógeno, acilo, aroílo, heteroarilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquílsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, -C(O)-NY4Y5, - C(O)-O-Y6, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aroílo, heteroaroílo o acilo, o alquilo (C2-C6), alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con halo, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamíno; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; Y6 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquiniloxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; R8 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, o alcarilo multicíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo; y n es de 1 a 6, o 0 cuando R3 es carboxi, ácido bioisóstero, o -C(O)-NY1Y2; con la condición de que cuando R1 es amino, entonces R4 es hidrógeno y n es de 1 a 6; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 2.- El compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es de 1 a 3, o 0 cuando R3 es carboxi, ácido bioisóstero, o -C(O)-NY1Y2, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 3.- El compuesto según la reivindicación 1 , en el que n es de 1 a 3, o 0 cuando R3 es carboxi, ácido bioisóstero, o -C(O)-NY1Y2, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 4.- El compuesto según la reivindicación 1 , en el que el compuesto • tiene la fórmula (I): (0 o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 5.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-, R1SO-, R1S-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o -NR'R" cuando R es R1SO2-; R' es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo, o alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R" es hidrógeno, alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1 Y2, alquilo, que está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonílo, ariisulfonilo, arilamino, heteroarilsulfonilo, heteroarilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-Cß) , alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquílo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquiniloxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno, o alquilo; y R8 es alquilo, que está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes alifáticos, o arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo, o cicloalquilheteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes de anillo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 6.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilheteroarilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en el que el cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, alquilo, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamíno, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilamino, heteroarilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, arilalquilo, -C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-C6), que está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; y R8 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 7.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-, R8-C(=O)-NH- o R8-SO2-NH-; R1 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, arilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcíonalmente sustituido con alquilo, halo o haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R3 es acilo, ciano, carboxi, ácido bioisóstero, -C(O)-NY1Y2, alquilo, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o alcoxi, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilamino, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, acilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquilo, - C(O)-NY4Y5, -C(O)-O-Y6, alquilo, que está opcionalmente sustituido con carboxi, alcoxicarbonilo o acilo, o alquilo (C2-Ce), que está sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino; Y4 e Y5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; Y6 es alquilo; R5 es hidrógeno, halo, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo; y R8 es arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, o cicloalquilarilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 8.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es R1SO2-, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 9.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es R1SO2-, y R1 es -NR'R", o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 10.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo; y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco 1 1 - El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es R1SO2-, R1 es -NR'R", R' es cicloalquilo, y R" es hidrógeno o alquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco 12 - El compuesto según la reivindicación 4, en el que R es R8-SO2-NH-, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables, o una de las sales, hidratos o solvatos del profármaco farmacéuticamente aceptables 13 - El compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es halo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco 14 - El compuesto según la reivindicación 4, en la que R2 es cloro, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco 15 - El compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es alquilo, alcoxi o haloalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco 16.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es metilo, metoxi o -CF3, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 17.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es -C(O)- NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 18.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es -COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 19.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 20.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R4 es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 21.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 22.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R6 y R7 son ambos hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 23.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY Y2, carboxi, ácido bioisóstero; o alquilo sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 24.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, o alquilo, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, o ácido bioisóstero; Y1 y Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o alquilo sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 25.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-; R1 es piperidinilo o -NR'R"; R' es hidrógeno, cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciciohexano-metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, metilo, isopropilo, isopentilo, n- hexanilo, bencilo, o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4- oxadiazol-2-ilo, R4 es hidrógeno, metilo o bencilo; R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 26.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que: R es R1SO2-; R1 es -NR'R"; R' es cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciciohexano- metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencilo, o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R es cloro; R i3 es carboxi, -C(O)-NH2, 5-oxo-4,5-díhidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, R4 es hidrógeno, metilo o bencilo; R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi; y R6 y R7 son ambos hidrógeno; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 27.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto es de fórmula (II): (ll) o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 28.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo, y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 29.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R' es cicloalquilo, y R" es hidrógeno o alquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 30.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R2 es halo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 31.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R2 es cloro, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 32.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R2 es alquilo, alcoxi o haloalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 33.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R2 es metilo, metoxi o -CF3, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 34.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R3 es -C(O)- NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; alquilo sustituido con hidroxí; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 35.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R3 es -COOH, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 36.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 37.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R4 es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 38.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o un sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 39.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que: R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, o alquilo, opcionalmente sustituido con cicloalquilo o arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con haloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, ácido bioisóstero; alquilo sustituido con hidroxi; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 40.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que: R' es cicloalquilo, heterociclilo, arilcicloalquilo o cicloalquilarilo, o alquilo o alquilo sustituido con cicloalquilo; R" es hidrógeno o alquilo; R2 es halo; R3 es -C(O)-NY1Y2, carboxi, o ácido bioisóstero; Y1 y Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, o alquilo sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o haloalcoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 41.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que: R' es hidrógeno, cicloheptano, cicloheptano-metileno, ciciohexano, ciciohexano- metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, metilo, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencilo o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -CH2-OH, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-SO2-CH3, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4- oxadiazol-2-ilo, R )4 es hidrógeno, metilo o bencilo; y R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 42.- El compuesto según la reivindicación 27, en el que R' es cicioheptano, cicioheptano-metileno, ciciohexano, ciciohexano-metileno, ciclohexano-etileno, ciclopentano, biciclo[2.2.1]heptano, indanilo, tetrahidropiranilo, triciclo[3.3.1.13J]decano-metileno, isopropilo, isopentilo, n-hexanilo, bencílo o 4-trifluorometilbencilo; R" es hidrógeno o metilo; R2 es cloro; R3 es carboxi, -C(O)-NH2, 5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, R4 es hidrógeno, metilo o bencilo; y R5 es hidrógeno, cloro, hidroxi, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi o trifluorometoxi, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 43.- El compuesto o el profármaco de éster farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 , que es: ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-cloro-fenil]-1 H-indol-3-¡l}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-hexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(indan-2-ilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclopentilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-isopropilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co; ácido {2-[4-cloro-3-(2-ciclohexil-etilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-fenilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexilmetil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(1 -etil-propilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(cicloheptilmetil-sulfamoii)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido (2-{4-cloro-3-[(triciclo[3.3.1.13,7]decan-1 -ilmetil)-sulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético; ácido [2-(4-cloro-3-cicloheptilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(tetrahidro-piran-4-ilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfoníl)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-metilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-3-sulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-rerc-butil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-isopropil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-trifluorometox¡-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-bencilsulfamoil-4-cloro-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(4-trifluorometil-bencilsulfamoil)-fen¡l]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [1 -bencil-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-1 -metil-1 H-indol-3-il}-acético; ácido (S)-2-{2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acetilamino}-3-metil-butírico; ácido (S)-2-{2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acetilamino}-3-metil-butírico; éster 2-dimetilaminoetílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]-acético; 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)-1 H-indol-2-il]- bencensulfonamida; 5-[3-(2-bencensulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-il]-2-cloro-N-ciclohexil-bencen- sulfonamida; 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexílsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acetamida; 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acetamida; éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoilfenil)-1 H-indol-3-il]-acético; 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-hidroxi-etil)-1 -metil-1 H-indol-2-il]-bencensulfonamida; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-metoxi-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [5-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[3-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido 2-[2-(3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-propiónico; ácido [2-(4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metoxi-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-4-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-metil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometilfenil)-1 H-índol-3-¡l]-acético; ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido [2-(3-bencensulfonilamino-4-clorofenil)-1 H-indol-3-il]-acético; ácido {2-[4-cloro-3-(ciclohexancarbonil-amino)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético; ácido 2-(4-cloro-3-ciciohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-carboxílico; o ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-6-carboxíl?co; o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato. 44.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal, hidrato o solvato del profármaco farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 45. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 4, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos farmacéuticamente aceptables, o una sal, hidrato o solvato del profármaco farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 46.- Un método para tratar una enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, un trastorno acompañado de la activación sistémica de los mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstrícción, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompañadas por picor, una enfermedad que es generada de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuresía, o colitis ulcerosa, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 47.- El método según la reivindicación 43, en el que las enfermedades generadas de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor son cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección o trastorno del sueño. 48.- Un método para tratar la rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a los alimentos, mastocitosis sistémica, un trastorno acompañado de la activación sistémica de los mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, urticaria, eccema, dermatitis atópica, urticaria, inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuresía o colitis ulcerosa, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 49.- Un método para tratar a un paciente que sufre una enfermedad alérgica, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 50.- Un método para tratar el asma bronquial, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 51.- Un método para tratar la rinitis alérgica, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 52.- Un método para tratar la dermatitis alérgica, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 53.- Un método para tratar la conjuntivitis alérgica, en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 54.- Un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 , o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco. 55.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un compuesto seleccionado del grupo que que consiste en un antihistamínico, un antagonista de leucotrienos, un agonista beta, un inhibidor de PDE4, un antagonista de TP y un antagonista de CrTh2, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 56.- La composición farmacéutica según la reivindicación 51 , en la que el antihistamínico es fexofenadina, loratadina o citirizina, el antagonista de leucotrienos es montelukast o zafirlukast, el agonista beta es albuterol, salbuterol o terbutalina, el inhibidor de PDE4 es roflumilast o cilomilast, el antagonista de TP es Ramatroban y el antagonista de CrTh2 es Ramatroban. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en la que R, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en este documento, o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato, su profármaco farmacéuticamente aceptables, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco, una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos según la fórmula (XVI) mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un método para tratar a un paciente que sufre un trastorno mediado por la PGD2 incluyendo, pero sin limitación, enfermedades alérgicas (tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia a los alimentos), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de la activación sistémica de los mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor (tales como escarificaciones y contusiones), inflamación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión por reperfusión isquémica, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuresía, colitis ulcerosa y similares, administrando a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (XVI).
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