MX2007006106A

MX2007006106A - Formulacion liquida parenteral no acuosa de aceclofenaco.

Info

Publication number: MX2007006106A
Application number: MX2007006106A
Authority: MX
Inventors: Manu Chaudhary
Original assignee: Venus Remedies Ltd
Priority date: 2004-11-22
Filing date: 2005-10-19
Publication date: 2007-10-23
Also published as: PL1814517T3; EP1814517B1; PT1814517E; AU2005305464A1; JP2008520652A; ES2350452T3; EP1814517A1; WO2006054315A1; KR20070059154A; BRPI0516790A; DE602005022913D1; ATE476962T1; SI1814517T1; WO2006054315B1; CN101060832A; US20090156670A1

Abstract

Se describe una formulacion farmaceutica liquida no acuosa parenteralmente distribuible, de manera mas particular una formulacion parenteral liquida no acuosa de aceclofenac que comprende aceclofenac selectivo NSAID. Tambien se describe un proceso para preparar la formulacion de aceclofenac, la forma de dosis terapeutica y del almacenamiento de la dosis, y el metodo para tratar un sujeto que tiene una condicion o un trastorno , en donde se indica el tratamiento con NSAID. El diclofenac formado por conversion de aceclofenac se solubiliza por los solubilizantes no acuosos, que son sustancialmente inertes con respecto a esta conversion. La composicion tiene un medio de estabilizacion de sal de aceclofenac para inhibir la precipitacion de aceclofenac. Las composiciones descritas en la presente invencion son estables en el almacenamiento a temperatura ambiente ya a temperaturas refrigeradas. Las composiciones descritas en la presente invencion, ya sea listas para el uso o que requiera disolucion antes de la administracion, se pueden preparar por los procesos economicos descritos en la presente.

Description

FORMULACIÓN LIQUIDA PARENTERAL NO ACUOSA DE ACECLOFENACO Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a una formulación farmacéutica, líquida, no acuosa, parenteralmente distribuible y de manera más particular a una formulación parenteral, líquida, no acuosa de aceclofenaco que comprende el NSAID selectivo, aceclofenaco, y de manera aún más particular a sales farmacéuticamente aceptables de aceclofenaco. La invención también se refiere a un proceso para preparar la formulación de aceclofenaco, la forma de dosis terapéutica y el almacenamiento de la dosis, y el método para tratar un sujeto que tiene una condición o un trastorno en donde se indica el tratamiento con NSAID.

Antecedentes de la Invención El fármaco anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID, por sus siglas en inglés) tiene un amplio alcance y está disponible tanto en el modo de prescripción como de no prescripción. Los grupos principales de NSAID son como sigue: a. Grupo de ácido salicílico: aspirina (ácido acetil-salicílico) , trisilicato de colina-magnesio, diflunisal y salsalato. b. Grupo de ácido propiónico: fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno y oxaprozina. c. Grupo de ácido acético: diclofenaco, aceclofenaco, indometacina, sulindac y/otolmetina. d. Grupo de ácido enólico: meloxicam y piroxicam e. Grupo de ácido fenámico: meclofenamato y ácido mefenámico f. Grupo de naftilalquenona: nabumetona g. Grupo de ácido piarnocarboxílico: etodalaco h. Grupo de pirrol: Keterolaco i. Grupo de inhibidor de COX-2 : celecoxib, valdecoxib y rofecoxib. Algunos de los diferentes NSAID están disponibles en una o más formas tal como tabletas, inyecciones, y polvo seco para la forma de inyección. La presente invención se refiere a "inyección de aceclofenaco lista para usar". Las desventajas de los otros NSAID en comparación de la presente invención se dan a continuación: 1) El NSAID inyectable en polvo seco necesita ser liofilizado y luego reconstituido antes del uso. El proceso es costoso y difícil. 2.) La forma de inyección es más ventajosa con respecto a la forma oral puesto que la concentración en suero del NSAID oral es menor debido al metabolismo intestinal del fármaco. 3) La concentración en suero del NSAID oral es impredecible . 4) Es mayor la frecuencia de administración del NSAID oral. 5) El diclofenaco tiene más efectos secundarios que el aceclofenaco. 6) Las inyecciones de NSAID tal como indometacina tienen menor tolerabilidad que el aceclofenaco . 7) El cetoprofeno es menos estable que el aceclofenaco. Las formulaciones parenterales de fármacos han llegado a ser un componente muy importante en el arsenal de opciones disponibles de distribución de fármacos, particularmente para fármacos que tienen efecto analgésico.

Las rutas parenterales de administración, que incluyen inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa, ofrece numerosos beneficios con respecto a la distribución oral en situaciones particulares, para una amplia variedad de fármacos. Por ejemplo, la administración parenteral de un fármaco da por resultado típicamente el logro de la concentración sanguínea en suero terapéuticamente efectiva del fármaco en un tiempo más corto que lo que es lograble por la administración oral. Esto es especialmente cierto de la inyección intravenosa, por lo que el fármaco se coloca directamente en la corriente sanguínea. La administración parenteral también puede dar por resultado concentraciones sanguíneas en suero más predecibles de un fármaco debido a que se elimina menos en el tracto gastrointestinal debido al metabolismo, la unión al alimento y otras causas. Por razones similares, la administración parenteral permite frecuentemente reducción de dosis. En general, la administración parenteral es el método preferido de distribución de fármacos en situaciones de emergencia, y también es útil en el tratamiento de sujetos quienes no están cooperantes, están inconscientes o de otro modo son incapaces o no dispuestos a aceptar el medicamento oral, y en donde se requiere un alivio más rápido en menor tiempo, especialmente en condición dolorosa aguda y crónica. Si se va a preparar una formulación parenteral de fármaco, se prefiere desde los puntos de vista de seguridad y conveniencia del paciente que esta formulación sea una formulación lista para el uso, es decir, una que no requiera dilución o mezclado inmediatamente antes del uso (como lo opuesto a una formulación reconstituible) . Las formulaciones parenterales líquidas listas para el uso y diluibles también pueden ser ventajosas desde un punto de vista de fabricación al evitar los pasos costosos de liofilización y/o otros de fabricación similar. El aceclofenaco es un derivado de ácido fenil-acético que inhibe la producción de prostaglandina E2 inducida por interleucina lß pero tiene pobre efecto inhibidor de COX-I en forma oral. Esta formulación lo convierte al diclofenaco, el inhibidor de COX-I y COX-II, después de la administración a un sujeto, muestra por sí misma actividad inhibitoria mejorada tanto contra COX-l como COX-2. Debido a que el diclofenaco tiene muy pobre tolerabilidad gastrointestinal (Gl) , no es particularmente muy adecuado para la formulación. En contraste, debido a la mejor tolerabilidad de Gl del aceclofenaco y a los menores efectos secundarios que el diclofenaco, se ha propuesto el aceclofenaco por el inventor para la formulación líquida. Desdichadamente, se han complicado hasta ahora los intentos para formular aceclofenaco como una solución lista para el uso para inyección por el hecho que el aceclofenaco, cuando está en solución y especialmente en la presencia de ciertos excipientes, es inestable, y sufre degradación que puede precipitar haciendo inadecuada la inyección para el uso. Una solución potencial a este problema es proporcionar una formulación seca reconstituible de aceclofenaco que se mezcla con un vehículo líquido justo antes de la administración pero esto no es demasiado estable durante un periodo más prolongado. Sin embargo, en muchas situaciones, es particularmente ventajoso proporcionar una formulación líquida, de manera más especial una formulación lista para el uso, como se indica anteriormente . Si se puede preparar una formulación líquida parenteralmente distribuible de aceclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente una formulación tal que sea lista para el uso, que sea estable en almacenamiento a temperatura ambiente, resultará una ventaja significativa en el tratamiento de condiciones y trastornos mediados por COX-2. Esto será especialmente cierto para condiciones y trastornos que se caracterizan por o se acompañan por dolor, particularmente donde se desea un comienzo rápido de alivio de dolor (como por ejemplo, en migraña y otras formas de dolor agudo y/o severo) . La publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos No. 20040180961 de Lee, Beom-Jin, et al., analiza la composición y método de preparación para formas de dosis orales y/o disponibles de aceclofenaco. La composición contiene aceclofenaco insoluble en agua, una base polimérica y un agente tensioactivo. Se señala que la preparación oral de acuerdo a esta invención tiene excelente solubilidad en el tracto gastrointestinal, mejorando de este modo la velocidad de disolución y de esta manera la biodisponibilidad, así como las propiedades de disolución y dispersión rápida en el tracto gastrointestinal. Además, cuando se administra oralmente en una cantidad mucho más pequeña que la preparación convencional, la preparación oral es terapéuticamente efectiva, reduciendo de esta manera al mínimo el trastorno gastrointestinal . G Pasero et al., en su artículo "A multi-centre, double-blind comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and diclofenac in the treatment of rheumatoid arthritis" de Current Medical Researchs Opinión , (1995), 13, 305, analizan la efectividad del aceclofenaco en detalle, como se da a continuación: La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria crónica del espacio de articulación que comprende la proliferación sinovial y la destrucción de cartílago. Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) se consideran que son el tratamiento sintomático de primera línea para RA. Puesto que la mayoría de los pacientes requieren terapia crónica de NSAID, es importante que un NSAID sea bien tolerado además de ser efectivo. En realidad, la amenaza de serias complicaciones gastrointestinales es una cuestión principal de la terapia a largo plazo con NSAID. El aceclofenaco es un nuevo NSAID de la clase de ácido fenilacético de los NSAID ácido (2- [(2, 6-diclorofenil) amino] fenilacetoxiacético) , que se ha mostrado que exhibe buena eficacia analgésica, antipirética y antiinflamatoria en varios modelos de animal en inflamación aguda y crónica. Aunque mantiene un perfil farmacodinámico similar a aquel de la indometacina y el diclofenaco, el aceclofenaco ha mostrado mejor tolerancia gástrica en comparación a otros NSAID. En roedores, la actividad ulcerogénica gástrica aguda del aceclofenaco se encontró que es de 2, 4 y 7 veces menor que el naproxeno, diclofenaco o indometacina, respectivamente. En realidad, el índice terapéutico para aceclofenaco se reportó que es cuatro veces mayor que aquel del diclofenaco, un NSAID bien establecido en uso clínico. Los estudios clínicos a corto plazo han demostrado la eficacia de aceclofenaco en alivio de dolor después de la extracción dental y episiotomía y en el tratamiento crónico de artritis reumatoide (RA) y osteoartritis. Adicionalmente, dos estudios han demostrado que el aceclofenaco es al menos tan efectivo como el cetoprofeno y mejor tolerado, en términos de menores fallos, en el tratamiento a largo plazo de RA. En algunos estudios comparativos en enfermedades de articulaciones, hubo una tendencia del aceclofenaco de ser mejor tolerado que el diclofenado o el cetoprofeno, con menores pacientes que se retiran del tratamiento debido a la tolerancia gástrica . El estudio comparativo a largo plazo de aceclofenaco y diclofenaco en RA ha confirmado que la eficacia terapéutica de aceclofenaco es comparable a aquella del diclofenaco, un NSAID bien establecido, en el tratamiento de artritis reumatoide. Durante el estudio, ambos fármacos mejoraron el grado de dolor, como se indica por los índices de VAS y el índice de Ritchie. El hecho que, en la línea base, ambas de estas variables fueran significativamente mayores en el aceclofenaco que en el grupo del diclofenaco sugiere que la enfermedad de RA puede haber sido más severa en el grupo del aceclofenaco y que la eficacia de este grupo puede haber sido algo mayor, puesto que no hubo diferencia dentro de los grupos después de 6 meses. Esta posibilidad se soporta por el hecho que el aceclofenaco tendió a ser más efectivo que el diclofenaco en la mejora del índice de Ritchie y la rigidez matutina. La principal desventaja de la terapia a largo plazo con los NSAID es el riesgo de perturbaciones gastrointestinales. Los NSAID tienen un mayor riesgo de inducir sangrado gastrointestinal superior que los analgésicos simples, aunque el riesgo es dependiente de la dosis y es más alto en pacientes quienes han sufrido anteriormente episodios de sangrado. Recientemente se ha mostrado que el ibuprofeno y el diclofenaco son los NSAID, de aquellos más frecuentemente usados, que tienen el menor riesgo de provocar sangrado gastrointestinal superior. Cualquier NSAID que, por lo tanto, tenga tolerabilidad gastrointestinal comparable o mejor que estos dos fármacos probablemente va a ser bien aceptado para la terapia a largo plazo de RA. Los estudios preclínicos demostraron que el aceclofenaco no sólo tiene una actividad terapéutica superior sino también un índice ulcerogénico más favorable que el diclofenaco, la fenilbutazona o la indometacina. Adicionalmente, los resultados de ensayos clínicos comparativos anteriores con cetoprofeno mostraron que el aceclofenaco, en tanto que es similar en términos de eficacia terapéutica, demuestra un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. En el presente estudio, el aceclofenaco también se toleró bien por los pacientes, la incidencia de intolerancia gastrointestinal que tiende a ser menor en el grupo de aceclofenaco (13%) en el grupo de diclofenaco (17%). Estos hallazgos no sólo confirman los resultados de los estudios anteriores en la RA que demuestran la buena tolerabilidad del fármaco, también soportan los hallazgos anteriores involuntarios saludables que muestran que el aceclofenaco tiende a ser más tolerable que el diclofenaco en términos de pérdida sanguínea gastrointestinal . González-Alvaro et al., en su artículo "Aceclofenac, a new nonsteroidal anti-inflammatory drug, decreases the expresión and function of some adhesión olecules on human neutrophils" de J. Rheumatol 1996 Apr; 23 (4) : 732-9, analiza los efectos del aceclofenaco como se da a continuación: El aceclofenaco indujo una disminución dramática de la expresión de L-selectina, en tanto que también se observó una disminución moderada y ligera de la expresión de CD43 e ICAM-3. En contraste, la expresión de las otras moléculas de adhesión por nucleófilos estuvo sin afectar (CDlla, CD31, CD44) o ligeramente incrementada (CDllb) .

Los ensayos de adhesión celular, realizados bajo condiciones no estáticas, revelaron que el aceclofenaco disminuyó de manera significativa la adhesión de neutrófilos dependiente de L-selectina a las células endoteliales. La agregación de los neutrófilos inducida con Mab anti-CD43 también fue inhibida de manera significativa por el aceclofenaco. CONCLUSIÓN. El aceclofenaco tiene un efecto más rápido y más potente que el otro NSAID estudiado, principalmente en la expresión de moléculas de adhesión celular. Este nuevo NSAID interfiere de manera eficiente con la adhesión de los neutrófilos al endotelio y este efecto puede representar un mecanismo adicional pertinente en su actividad anti-inflamatoria. Grau M. et al . , en su artículo "Pharmacology of the potent new non-steroidal anti-inflammatory agent aceclofenac" de Arzneimittelforschung. 1991 Dec; 41(12): 1265-76 state declara acerca del aceclofenaco como sigue: El aceclofenaco (ácido 2- [(2, 6-diclorofenil) amia] fenilacetoxiacético, CAS 89796-99-6) es un agente anti-inflamatorio no esferoidal oralmente efectivo, novedoso, del grupo de ácido fenilacético que mostró propiedades notables anti-inflamatoria, analgésicas y antipiréticas. Por lo tanto, el aceclofenaco posee una potente actividad inhibitoria en varios modelos de inflamación aguda y crónica en roedores, y se asemeja a la indometacina y diclofenaco en su perfil farmacodinámico, que es superior al naproxeno y la fenilbutazona. Además, se encontró que el aceclofenaco es altamente activo contra sinovitis inducida por urato sódico en perros y poliartritis inducida por adyuvante en ratas, tanto de manera profiláctica como terapéuticamente. El efecto analgésico del aceclofenaco en el dolor producido por estímulos químicos y mecánicos fue casi igual a ó ligeramente mejor que aquel de la indometacina y diclofenaco. La fiebre inducida por inyección de levadura de cerveza en ratas también se suprimió de manera notable por el aceclofenaco. En contraste, la actividad ulcerogénica gástrica aguda del aceclofenaco fue aproximadamente 2, 4 y 7 veces menor que aquella del naproxeno, diclofenaco o indometacina respectivamente. Como consecuencia de su alta actividad anti-inflamatoria y menor potencial para daño gástrico, el aceclofenaco exhibió la relación terapéutica más favorable en comparación con indometacina, diclofenaco, naproxeno y fenilbutazona. Estos datos indican que el aceclofenaco es un potente agente anti-inflamatoria y analgésico con un margen amplio de seguridad en práctica química. Grau M. et al., en su artículo "The pharmacological profile of aceclofenac, a new nonsteroidal anti-inflamatory and analgesic drug" de Agents Actions Supplement 1991, declara acerca de aceclofenaco como sigue: El aceclofenaco es un nuevo derivado de ácido fenilacético provisto con actividades anti-inflamatoria, anti-arrítmicas, analgésicas y antipiréticas marcadas en modelos experimentales de animales. En tanto que mantiene su potencia, el aceclofenaco demuestra mejor tolerancia gástrica y en consecuencia ofrece mayor seguridad potencial que otros agentes altamente activos tal como la indometacina y el diclofenaco.

Schattenkirchner et al., en su artículo « A double-blind, multicentre, randomised clinical trial comparing the efficacy and tolerability of aceclofenac with diclofenac resínate in patients with acute low back pain" de Clinic Rheumatology, 2003 May, analiza el aceclofenaco como sigue: En conclusión, se demostró la no inferioridad de la eficacia analgésica del aceclofenaco en comparación con el resinato de diclofenaco en pacientes con dolor lumbosacral localizado, no complicado. Para la reducción de los niveles de dolor desde la línea base hubo también evidencia de superioridad del aceclofenaco en comparación con el resinato de diclofenaco en términos de significancia estadística, aunque esta diferencia no se consideró clínicamente pertinente. Los resultados también muestran una tendencia hacia un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad del aceclofenaco con respecto al resinato de diclofenaco desde un punto de vista clínico. Por lo tanto, en vista de los análisis anteriores, se percibe una necesidad de desarrollo de aceclofenaco en forma de inyección estable y un método para preparar la misma inyección y también un método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno en donde se indica un tratamiento muy urgente con un NSAID, este tratamiento muy urgente que se da por la administración de aceclofenaco en una forma de inyección. Objetos y Ventajas de la Invención Por consiguiente, los objetos y ventajas de la presente invención se describen como sigue: Un objeto de la presente invención es proporcionar aceclofenaco en forma de inyección lista para el uso. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación que sea conveniente de usar y estable durante un tiempo más prolongado en comparación a la inyección en polvo seco de aceclofenaco. Otro objeto de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco de modo que se obtenga la concentración terapéutica efectiva en suero en un tiempo más corto y menor dosis que el NSAID oral. Aun otro objeto de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco de modo que la concentración en suero sea más exactamente predecible que el NSAID oral, debido a que no está comprendido el metabolismo intestinal del fármaco. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco cuando no es posible dar la dosis oral al paciente. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco que tiene mejor seguridad y perfil de tolerabilidad en comparación a diclofenaco desde el punto de vista clínico. Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco que tiene efectos más seguros, más rápidos y más potentes que algunos de los otros NSAID. Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inyección de aceclofenaco que tiene menores efectos secundarios que el diclofenaco, la inyección de NSAID más cercana. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación parenteral líquida de NSAID que no requiera dilución o mezclado o reconstitución inmediatamente antes del uso. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación parenteral líquida lista para el uso de NSAID que sea estable en el almacenamiento a temperatura ambiente. El objeto adicional de la presente invención es desarrollar un proceso para preparar formulación parenteral líquida de NSAID que evitará el uso de pasos costosos de liofilización y/o otros pasos similares de fabricación. Aún un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno en donde se indica un tratamiento muy urgente con NSAID.

Descripción de la Invención De acuerdo a su modalidad más preferida, la presente invención proporciona una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco, capaz de la aplicación farmacéutica. La presente invención comprende componentes de aceclofenaco en la forma de la sal no soluble en agua de aceclofenaco en una forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente, en donde el líquido solvente comprende: a. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y también diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco a éste, el componente solubilizado no acuoso que es sustancialmente inerte con respecto a esta conversión; y b. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación del ácido libre de aceclofenaco. El componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos de manera alternativa, diferentes. Cuando la formulación de aceclofenaco se almacena en un recipiente sellado, cerrado, hermético a aire, que se mantiene a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos 98% en peso del ácido libre de aceclofenaco, de la cantidad total de la formulación. La formulación de aceclofenaco comprende de manera alternativa uno o más derivados adicionales de ácido salicílico y componentes solubilizadores no acuosos, los componentes estabilizadores no acuosos adicionales que son sustancialmente inertes . La sal de aceclofenaco de la presente invención comprende un derivado de ácido fenilacético con propiedades analgésicas anti-inflamatorias similares a aquellas del diclofenaco. En la formulación de aceclofenaco de esta invención, el aceclofenaco expresado como ácido libre está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de manera preferente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml y de manera más preferente de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml de la formulación. El componente estabilizador de sal de aceclofenaco comprende un medio limitador de oxígeno para limitar la exposición efectiva de la formulación de aceclofenaco a oxígeno, en donde el medio limitador de oxígeno comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, propil-galato e hidroxitolueno butilado. La cantidad total de antioxidantes está en el intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5% en peso del líquido solvente. El medio limitador de oxígeno comprende adicionalmente una microatmósfera ilimitada de gas inerte en contacto con la formulación de aceclofenaco. El componente de derivado de ácido salicílico de la presente invención ayuda a estabilizar la inyección y mejora la eficiencia. El componente está en el intervalo de 1% a 500% de aceclofenaco, de manera preferente de 50% a 250% de aceclofenaco y de manera más preferente de 75% a 150% de aceclofenaco. El componente estabilizador no acuoso para esta formulación de aceclofenaco se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, polietilenglicol y etanol opcional, o de manera alternativa, cualquiera de dos de estos o tres de éstos. Cuando se usa propilenglicol en esta invención, la concentración de propilenglicol es más de 7% en peso del líquido solvente formado por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco. De manera alternativa, la concentración está en el intervalo de aproximadamente 7% a aproximadamente 70%. Cuando se usa polietilenglicol, la concentración del mismo es de aproximadamente 35% a aproximadamente 95%, de manera preferente más de 30% en peso del líquido solvente. El polietilenglicol tiene un peso molecular promedio que varia desde aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 y de manera preferente desde aproximadamente 300 a aproximadamente 800. Cuando se usa etanol opcional, la concentración del mismo está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% del peso del líquido solvente. Cuando se usa alcohol bencílico como conservador, la concentración del mismo está en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4%. Las composiciones de la invención se pueden proporcionar a una concentración de aceclofenaco adecuada para la distribución parenteral sin mezclado y/o dilución inmediatamente antes de la administración (es decir, "lista para el uso") , aún estas composiciones son sorprendentemente estables en el almacenamiento a temperatura ambiente y a temperaturas refrigeradas. Las composiciones de la invención, ya sea listas para el uso que requieran dilución antes de la administración, se pueden preparar por procesos que evitan la necesidad de un paso de liofilización costoso y consumidor de tiempo. Otras características de esta invención serán en parte evidentes y en partes señaladas más adelante en la presente. De acuerdo a su otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco para aplicación farmacéutica, proceso que comprende los pasos de: (A) Combinar en orden específico y mezclar: a. Componente de aceclofenaco en una forma de sal de aceclofenaco no soluble en agua, b. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco al mismo, el componente solubilizador no acuoso que es sustancialmente inerte con respecto a esta conversión, c. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como derivados de ácido salicílico y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco opcional que comprende factores limitadores de oxígeno, d. Un componente de etanol opcional, e. Un componente de alcohol bencílico. (B) Solubilizar y/o disolver sal de aceclofenaco en el líquido solvente formado por mezcla de los componentes en (b) , (c) , (d) y (e) anteriores, por lo que, en el almacenamiento de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco en un recipiente cerrado mantenido a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos aproximadamente 98% en peso de la cantidad total de la formulación de aceclofenaco, expresada como ácido libre de aceclofenaco, en la formulación. De manera alternativa, en este proceso, el componente estabilizador de sal de aceclofenaco del paso (c) anterior comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo que consiste de medios controladores de pH, antioxidantes, propilenglicol y polietilenglicol. Al menos uno del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco es propilenglicol. La concentración de propilenglicol es más de 7% en peso de la formulación de aceclofenaco. Los diferentes componentes usados en el proceso de esta invención satisfacen la misma condición como se describe bajo descripción de la modalidad más preferida de esta invención. De acuerdo aún a otra modalidad de la presente invención, se proporciona una dosis farmacéuticamente efectiva de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco, en donde la sal de aceclofenaco está presente a una concentración adecuada para la administración parenteral sin dilución adicional. La cantidad requerida de dosis se proporciona en un recipiente sellado hermético a aire que se selecciona del grupo que consiste de un frasco, y una ampolleta, una jeringa, un envase, una bolsa y un auto-inyector. El espacio interior del recipiente hermético a aire comprende un volumen de relleno ocupado por la formulación de aceclofenaco y un volumen desde la superficie de líquido a la tapa ocupado por una microatmósfera limitada de gas inerte, microatmósfera que comprende esencialmente uno o más gases inertes seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno, tal que la relación del volumen de relleno al volumen desde la superficie a la tapa no es menos de 1:1. Cuando se usa el nitrógeno, el volumen desde la superficie a la tapa tiene un volumen de nitrógeno de no más de 5% para reemplazar el oxígeno en el volumen desde la superficie a la tapa. La sal de aceclofenaco está presente en el recipiente sellado en una cantidad que corresponde a la dosis unitaria individual cuando el recipiente sellado hermético a aire es preferentemente una ampolleta de vidrio. De manera alternativa, la cantidad de la sal de aceclofenaco en el recipiente sellado hermético a aire está correspondiendo de 1 a 20 dosis unitarias. La sal de aceclofenaco es preferentemente aceclofenaco sódico, que se rellena de manera aséptica bajo un manto de gas inerte. De acuerdo a una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno en donde se indica un tratamiento con NSAID, método que comprende administrar de manera parenteral una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco .

Uso terapéutico de las composiciones de la invención Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una variedad muy amplia de trastornos mediados por COX-2 que incluyen pero no se restringen a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Estas composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, tal como en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos dañinos que las composiciones de los NSAID convencionales. En particular, las composiciones de la invención tienen potencial reducido para toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal, que incluyen ulceración gastrointestinal superior y sangrado, por comparación con composiciones de los NSAID convencionales. Son útiles las composiciones contempladas para tratar una variedad de trastornos artríticos, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías particularmente espondalosis aniquilante, osteoartritis, grupos eritematosos sistémico y artritis juvenil. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación provocada por asma, bronquitis, calambres menstruales, labor pretérmino, tendonitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apóptosis incluyendo apóptosis inducida por VIH, lumbago, condiciones relacionadas a la piel tal como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta que incluye quemadura solar e inflamación pos-operativa que incluye después de la cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractiva. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación en enfermedades tal como jaquecas por migraña, periarteritis, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo 1, enfermedad de articulación neuromuscular que incluye miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca que incluye esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que se presenta después de lesión que incluye edema cerebral, isquemia miocardiaca, y similares. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación provocada por trastornos oftálmicos, que incluyen sin limitación trastornos inflamatorios tal como endoftalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, cielitos, coroiditis, queratitis, conjuntivitis o blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis (también conocida como uveítis) , queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías mediadas por COX-2; fotofobia ocular; trauma agudo de cualquier tejido del ojo incluyendo trauma pos-quirúrgico, por ejemplo, después de cirugía de trasplante corneal o cataratas; inflamación ocular pos-quirúrgica, miosis intraoperativa; neovascularización ocular, por ejemplo, retinal, que incluye después de lesión o infección; degeneración macular; edema macular cistoide; fibroplasía retrolental, glaucoma neovascular; y dolor ocular. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor provocado por inflamación pulmonar, tal como aquel asociado con infecciones virales y fibrosis cística, y en la resorción de hueso tal como aquel asociado con osteoporosis. Estas composiciones son útiles para el tratamiento de dolor e inflamación provocada por ciertos trastornos del sistema nervioso central, tal como demencias corticales que incluyen enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño al sistema nervioso central que resulta de ataque, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición total o parcial de demencias, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor o inflamación provocada por rinitis alérgica, síndrome de esfuerzo respiratorio, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad hepática. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor, que incluye pero no se limita a dolor pos-operativo, dolor dental, dolor muscular, y dolor que resulta de cáncer. Por ejemplo, estas composiciones son útiles para el alivio de dolor, fiebre e inflamación en una variedad de condiciones que incluyen fiebre reumática, influenza y otras infecciones virales que incluyen resfriado común, dolor de cuello y espalda baja, dismenorrea, jaqueca, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis) , gota y espondilitis anquilosante, quemaduras y trauma después de procedimientos quirúrgicos y dentales. Estas composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados a inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis que incluye aterosclerosis de trasplante cardiaco, infarto al miocardio, embolia, ataque, trombosis que incluye trombosis venosa, angina que incluye angina inestable, inflamación de placa coronaria, inflamación inducida por bacterias que incluye inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tal como injerto vascular que incluye cirugía de derivación de arterias coronarias, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastía, colocación de endoprótesis, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que incluyen arterias, venas y capilares. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación provocada por trastornos relacionados a angiogénesis en un sujeto, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis tumoral. Estas composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia,' incluyendo metástasis; condiciones oftalmológicas tal como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tal como ulcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tal como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Estas composiciones son útiles en la prevención y tratamiento de dolor e inflamación provocada por tumores benignos y malignos y neoplasia incluyendo cáncer, tal como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofageal, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como canceres de células escamosas y células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros canceres conocidos que afectan las células epiteliales a todo lo largo del cuerpo. Las neoplasias para las cuales se contemplan las composiciones de la invención como que son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barret, cáncer de hígado, cáncer de vejiga urinaria, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Estas composiciones también se pueden usar para tratar fibrosis que se presentan con terapia de radiación. Estas composiciones se pueden usar para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatoso familiar (FAP) . Adicionalmente, estas composiciones se pueden usar para impedir que se formen los pólipos en sujetos en riesgo de FAP. Estas composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides al inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto pueden ser de uso en el tratamiento de dolor provocado por dismenorrea, labor prematura, asma y trastornos relacionados a cosinófilos. También pueden ser de uso en la disminución de pérdida ósea particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento de dolor provocado por glaucoma. Los usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, para manejo de dolor en general (particularmente dolor pos-cirugía oral, dolor pos-cirugía general, dolor pos-cirugía ortopédica, e irritaciones agudas de osteoartritis), para prevención y tratamiento de cefalea. Además de ser útiles para el tratamiento en humanos, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente en mamíferos. De manera más particular, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos . La presente invención se refiere adicionalmente a un método terapéutico para tratar una condición o trastorno donde se indica el tratamiento como un fármaco inhibitorio de COX-2, el método que comprende administración parenteral de una composición de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. El régimen de dosis para prevenir, para dar alivio de, o para mejorar la condición o trastorno corresponde de manera preferente a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero se puede modificar de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto y la naturaleza y severidad del trastorno. De esta manera, el régimen de dosis empleado realmente puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de los regimenes de dosis preferidos expuestos en la presente. El tratamiento inicial puede empezar con un régimen de dosis como se indica en la presente. El tratamiento se continúa en general como sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años o hasta que la condición o trastorno se haya controlado o eliminado. Los sujetos que se someten al tratamiento con una composición de la invención se pueden monitorizar rutinariamente por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la efectividad de la terapia. El análisis continuo de los datos de este monitoreo permite la modificación del régimen del tratamiento durante la terapia de modo que se administran dosis ópticamente efectivas en cualquier punto en el tiempo, y de modo que se puede determinar la duración del tratamiento. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de dosis se puede modificar de manera racional durante el transcurso de terapia de modo que se administre la cantidad más baja de la composición que exhibe efectividad satisfactoria, y de modo que se continúe la administración sólo en tanto que sea necesario tratar exitosamente la condición o trastorno. El término "administración parenteral" abarca en la presente inyección de una composición por un medio diferente a través del tracto gastrointestinal tal como en o a través de la piel de un sujeto, e incluye administración intramuscular. Se puede usar cualquier dispositivo conocido útil para inyección parenteral de fármacos para efectuar esta administración.

El término "dosis efectiva" significa en la presente una dosis que se juzga que es efectiva para un propósito médico (por ejemplo, profiláctico o terapéutico) y variará dependiendo de muchos factores. Estos factores no limitantes incluyen ruta y frecuencia de administración y propósito médico. El término "dosis unitaria" significa en la presente una cantidad de aceclofenaco que es adecuada para la distribución en un evento individual de administración. De esta manera, de acuerdo a una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto humano que comprende administrar de manera parenteral una composición como se describe en la presente al sujeto a una dosis de aceclofenaco igual a una dosis terapéuticamente efectiva de diclofenaco. De manera preferente, la sal de aceclofenaco se administra en una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg. Las cantidades de dosis diaria más preferidas son de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, de manera más preferente aproximadamente 30 mg a aproximadamente 200 mg, y de manera aún más preferente aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, por ejemplo, cerca de 100 mg a aproximadamente 150 mg de aceclofenaco.

Las presentes composiciones se pueden usar en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (por ejemplo, no adictivos) , inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neurociina-1 con ajuste de dosis. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de acemetacina, ácido epsilon-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosinetionina, alclofenaco, alfentanil, alilprodina, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodina, bis (acetilsalicilato de aluminio, anfenac, clortenoxanin-amino, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolino, aminopropilon, a inopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, guacil-amtolmetin, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, bencilmnorfina, berberina, bermoprofeno, benzitramida, alfa-bisabolol, bronfenaco, p-bromoacetanilida, acetato ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butilbufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmet'acina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopirac, clove, codeína, bromuro de codeína-metilo, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeina, acetato de dihidrocodeinona-enol, dihidromorfina, acetilsaiicilato de di idroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámnico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinaco, fenbuteno, ácido fenclozico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, flotafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato-glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, infliximab, interleukin-10, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, quetobemidona, quetoprofeno, quetorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolaco, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, metobutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, 1-naftil-salicilato, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflumico, nimesulida, 5' -nitro-2' -propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opium, oxaceprol, oxametacina, oxaprozim, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenopiperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piquetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, ramifentanilo, metiisulfato de rimazolium, salacetamnida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida-o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sulfentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido-dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetin, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepirac (ver The Merck Index, 13th Edition (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, lists theren headed "Analgesic", "Anti-inflammatory" and "Antipyretic") . En vista de la descripción detallada anterior de la presente invención, será evidente para una persona experta en la técnica que la presente invención comprende básicamente los siguientes puntos: 1. Una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco, capaz de aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en una forma de una sal no soluble en agua de aceclofenaco, en una forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente, en donde el líquido solvente comprende: a) un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar aceclofenaco y diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco a éste, el componente solubilizador no acuoso que es sustancialmente inerte con respecto a la conversión; y b) un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación del ácido libre de aceclofenaco. 2. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde la formulación cuando se almacena en un recipiente sellado, hermético a aire, que se mantiene a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco, expresado como ácido libre de aceclofenaco, constituye al menos aproximadamente 98% de la cantidad total de la formulación. 3. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde el componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos o de manera alternativa, diferentes. 4. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde la formulación comprende además uno o más derivados de ácido salicílico como componente estabilizador y otro componente estabilizador opcional de sal de aceclofenaco que comprende un medio limitador de oxígeno. 5. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde la formulación comprende además uno o más componentes solubilizadores no acuosos adicionales efectivos para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión del aceclofenaco a éste, los componentes solubilizadores no acuosos adicionales que son sustancialmente inertes con respecto a la conversión. 6. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde la sal de aceclofenaco comprende un derivado de ácido fenilacético con propiedades analgésicas anti-inflamatorias similares a aquellas del diclofenaco. 7. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde el aceclofenaco expresado como ácido libre, está presente en una cantidad que varía desde 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de manera preferente de aproximadamente 1 mg/ml a 300 mg/ml y de manera más preferente desde 10 mg/ml a 50 mg/ml de la formulación. 8. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, polietilenglicol y etanol opcional. 9. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol y etanol opcional. 10. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol y polietilenglicol. 11. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en donde el alcohol bencílico se usa como un conservador. 12. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 8 y 10, en donde la concentración del propilenglicol es más dé 7%, en peso del líquido solvente de la reivindicación 1 que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco. 13. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 8 y 10, en donde la concentración del propilenglicol está dentro del intervalo de aproximadamente 7% a aproximadamente 70% en peso del líquido solvente de la reivindicación 1 que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco. 14. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 8, 9 y 10, en donde la concentración del polietilenglicol está dentro del intervalo de aproximadamente 35% a aproximadamente 95%, de manera preferente más de 30% en peso del líquido solvente del punto 1, que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso del componente estabilizador de sal de aceclofenaco, y en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio dentro del intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 y de manera preferente dentro del intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 800. 15. La formulación de aceclofenaco del punto 11, en donde la concentración del alcohol bencílico está en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% en peso del líquido solvente del punto 1. 16. La formulación de aceclofenaco del punto 4, en donde la concentración de los derivados de ácido salicílico está dentro del intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 500%, de manera preferente desde aproximadamente 50% a aproximadamente 250% y de manera más preferente desde aproximadamente 75% a aproximadamente 150% en peso de la sal de aceclofenaco del punto 1. 17. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 8 y 9, en donde la concentración del etanol opcional está dentro del intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso del líquido solvente de la reivindicación 1, que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco. 18. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de los puntos 1, 3 y 4, en donde el componente estabilizador de sal de aceclofenaco comprende un medio limitador de oxígeno para limitar la exposición efectiva de la formulación de aceclofenaco a oxígeno, en donde el medio comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, propilgalato e hidroxitolueno butilado, la cantidad total del antioxidante que está dentro del intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5% en peso del líquido solvente, y en donde el medio comprende adicionalmente una atmósfera limitada de gas inerte en contacto con la formulación de aceclofenaco. 19. La formulación de aceclofenaco del punto 1, en donde una dosis farmacéuticamente efectiva de la misma incluye la sal de aceclofenaco a una concentración adecuada para la administración parenteral sin dilución adicional. 20. La formulación de aceclofenaco del punto 19, en donde la cantidad requerida de la dosis efectiva se proporciona en un recipiente sellado hermético a aire que se selecciona del grupo que consiste de un frasco, una ampolleta, una jeringa, un paquete, una bolsa y un auto-inyector. 21. La formulación de aceclofenaco del punto 20, en donde el espacio interior del recipiente sellado hermético a aire comprende un volumen de relleno ocupado por la formulación de aceclofenaco y un volumen desde la superficie a la tapa ocupado por una microatmósfera limitada por gas inerte, microatmósfera que comprende esencialmente uno o más gases inertes seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno tal que la relación del volumen de relleno al volumen desde la superficie a la tapa no es más de 1:1. 22. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 21, en donde el gas inerte de nitrógeno en el volumen desde la superficie a la tapa tiene un volumen de nitrógeno de no más de 5%, para reemplazar el oxígeno en el volumen desde la superficie en la tapa. 23. La formulación de aceclofenaco del punto 19, en donde la sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que corresponde a una dosis unitaria individual, en donde el recipiente sellado hermético a aire de cualquiera de los puntos 20 y 21 es preferentemente una ampolleta de vidrio. 24. La formulación de aceclofenaco del punto 19, en donde la sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que corresponde a cualquiera de una 1 a 20 dosis unitarias individuales. 25. La formulación de aceclofenaco del punto 19, en donde la sal de aceclofenaco es aceclofenaco sódico, que se rellena asépticamente bajo un manto de gas inerte. 26. Proceso para preparar una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco para aplicación farmacéutica, proceso que comprende los pasos de: (A) Combinar en orden específico y mezclar: (a) un componente de aceclofenaco en una forma de sal de aceclofenaco no soluble en agua, (b) un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco a éste, el componente solubilizador no acuoso que está sustancialmente inerte con respecto a la conversión, (c) un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como derivados de ácido salicílico y componente estabilizador de sal de aceclofenaco opcional que comprende factores limitantes de oxígeno, (d) un componente opcional de etanol, y (e) un componente de alcohol bencílico. (B) Solubilizar y/o disolver la sal de aceclofenaco en el líquido solvente formado por mezcla de los componentes (b) , (c) , (d) y (e) anteriores del paso (A) , por lo que, en el almacenamiento de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco en un recipiente cerrado mantenido a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos aproximadamente 98% en peso de la formulación de aceclofenaco, expresada como ácido libre de aceclofenaco, en la formulación. 27. El proceso del punto 26, en donde el componente estabilizador de sal de aceclofenaco del paso (c) del paso (A) , comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo que consiste de medios de control de pH, antioxidantes, propilentlicol y polietilenglicol. 28. El proceso del punto 26, en donde al menos uno del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco es polietilenglicol. 29. El proceso del punto 27, en donde la concentración del propilenglicol es más de 7% en peso de la formulación. 30. Método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno en donde se indica un tratamiento con NSAID, método que comprende administrar de manera parenteral una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco del punto 1. 31. Un método del punto 30, en donde el trastorno es mediado por COX-2 y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria de aproximadamente 1 mg por día a aproximadamente 300 mg por día, de manera preferente de aproximadamente 10 mg por día a aproximadamente 250 mg por día, de manera más preferente de aproximadamente 30 mg por día a aproximadamente 200 mg por día, de manera aún más preferente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg por día. En tanto que la descripción anterior contiene muchas especificidades, no se debe considerar como limitación en el alcance de la invención, sino más bien como una ejemplificación de las modalidades preferidas de la misma. Son posibles muchas otras variaciones. Por consiguiente, el alcance de la invención se debe determinar no por las modalidades ilustradas, sino por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes legales.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco, capaz de aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en una forma de una sal no soluble en agua de aceclofenaco, en una forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente, caracterizada porque el líquido solvente comprende: a) un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar aceclofenaco y diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco a éste, el componente solubilizador no acuoso que es sustancialmente inerte con respecto a la conversión; y b) un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación del ácido libre de aceclofenaco.
2. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación cuando se almacena en un recipiente sellado, hermético a aire, que se mantiene a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco, expresado como ácido libre de aceclofenaco, constituye al menos aproximadamente 98% de la cantidad total de la formulación.
3. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos o de manera alternativa, diferentes .
4. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende además uno o más derivados de ácido salicílico como componente estabilizador y otro componente estabilizador opcional de sal de aceclofenaco que comprende un medio limitador de oxígeno.
5. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende además uno o más componentes solubilizadores no acuosos adicionales efectivos para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión del aceclofenaco a éste, los componentes solubilizadores no acuosos adicionales que son sustancialmente inertes con respecto a la conversión.
6. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de aceclofenaco comprende un derivado de ácido fenilacético con propiedades analgésicas anti-inflamatorias similares a aquellas del diclofenaco.
7. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aceclofenaco expresado como ácido libre, está presente en una cantidad que varía desde 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, de manera preferente de aproximadamente 1 mg/ml a 300 mg/ml y de manera más preferente desde 10 mg/ml a 50 mg/ml de la formulación.
8. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicol, polietilenglicol y etanol opcional.
9. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol y etanol opcional.
10. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol y polietilenglicol.
11. La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, caracterizada porque el alcohol bencílico se usa como un conservador.
12. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, caracterizada porque la concentración del propilenglicol es más de 7%, en peso del líquido solvente de la reivindicación 1 que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco.
13. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, caracterizada porque la concentración del propilenglicol está dentro del intervalo de aproximadamente 7% a aproximadamente 70% en peso del líquido solvente de la reivindicación 1 que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco.
14. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 10, caracterizada porque la concentración del polietilenglicol está dentro del intervalo de aproximadamente 35% a aproximadamente 95%, de manera preferente más de 30% en peso del líquido solvente de conformidad con la reivindicación 1, que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso del componente estabilizador de sal de aceclofenaco, y en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio dentro del intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 y de manera preferente dentro del intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 800.
15. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración del alcohol bencílico está en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% en peso del líquido solvente de conformidad con la reivindicación 1.
16. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración de los derivados de ácido salicílico está dentro del intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 500%, de manera preferente desde aproximadamente 50% a aproximadamente 250% y de manera más preferente desde aproximadamente 75% a aproximadamente 150% en peso de la sal de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1.
17. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizada porque la concentración del etanol opcional está dentro del intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso del líquido solvente de la reivindicación 1, que se forma por mezcla del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco.
18. Formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, caracterizada porque el componente estabilizador de sal de aceclofenaco comprende un medio limitador de oxígeno para limitar la exposición efectiva de la formulación de aceclofenaco a oxígeno, en donde el medio comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, propilgalato e hidroxitolueno butilado, la cantidad total del antioxidante que está dentro del intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5% en peso del líquido solvente, y en donde el medio comprende adicionalmente una atmósfera limitada de gas inerte en contacto con la formulación de aceclofenaco.
19. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis farmacéuticamente efectiva de la misma incluye la sal de aceclofenaco a una concentración adecuada para la administración parenteral sin dilución adicional.
20. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la cantidad requerida de la dosis efectiva se proporciona en un recipiente sellado hermético a aire que se selecciona del grupo que consiste de un frasco, una ampolleta, una jeringa, un paquete, una bolsa y un auto-inyector.
21. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el espacio interior del recipiente sellado hermético a aire comprende un volumen de relleno ocupado por la formulación de aceclofenaco y un volumen desde la superficie a la tapa ocupado por una microatmósfera limitada por gas inerte, microatmósfera que comprende esencialmente uno o más gases inertes seleccionados del grupo que consiste de gases nobles y nitrógeno tal que la relación del volumen de relleno al volumen desde la superficie a la tapa no es más de 1:1.
22. La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 21, caracterizada porque el gas inerte de nitrógeno en el volumen desde la superficie a la tapa tiene un volumen de nitrógeno de no más de 5%, para reemplazar el oxígeno en el volumen desde la superficie en la tapa.
23. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que corresponde a una dosis unitaria individual, en donde el recipiente sellado hermético a aire de cualquiera de los puntos 20 y 21 es preferentemente una ampolleta de vidrio.
24. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que corresponde a cualquiera de una 1 a 20 dosis unitarias individuales.
25. Formulación de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal de aceclofenaco es aceclofenaco sódico, que se rellena asépticamente bajo un manto de gas inerte.
26. Proceso para preparar una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco para aplicación farmacéutica, proceso caracterizada porque comprende los pasos de: (A) combinar en orden específico y mezclar: (a) un componente de aceclofenaco en una forma de sal de aceclofenaco no soluble en agua, (b) un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de aceclofenaco a éste, el componente solubilizador no acuoso que está sustancialmente inerte con respecto a la conversión, (c) un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como derivados de ácido salicílico y componente estabilizador de sal de aceclofenaco opcional que comprende factores limitantes de oxígeno, (d) un componente opcional de etanol, y (e) un componente de alcohol bencílico, (B) solubilizar y/o disolver la sal de aceclofenaco en el líquido solvente formado por mezcla de los componentes (b) , (c) , (d) y (e) anteriores del paso (A) , por lo que, en el almacenamiento de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco en un recipiente cerrado mantenido a 30 °C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos aproximadamente 98% en peso de la formulación de aceclofenaco, expresada como ácido libre de aceclofenaco, en la formulación.
27. Proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el componente estabilizador de sal de aceclofenaco del paso (c) del paso (A) , comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo que consiste de medios de control de pH, antioxidantes, propilentlicol y polietilenglicol.
28. Proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque al menos uno del componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco es polietilenglicol.
29. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la concentración del propilenglicol es más de 7% en peso de la formulación.
30. Método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno en donde se indica un tratamiento con NSAID, método caracterizado porque comprende administrar de manera parenteral una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco de conformidad con la reivindicación 1.
31. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el trastorno es mediado por COX-2 y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es una dosis diaria de aproximadamente 1 mg por día a aproximadamente 300 mg por día, de manera preferente de aproximadamente 10 mg por día a aproximadamente 250 mg por día, de manera más preferente de aproximadamente 30 mg por día a aproximadamente 200 mg por día, de manera aún más preferente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg por día.
32. Formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco, capaz de aplicaciones farmacéuticas, caracterizada porque es sustancialmente como se describe e ilustra en la presente.
33. Proceso para preparar una formulación parenteral líquida no acuosa de aceclofenaco para aplicación farmacéutica, caracterizado porque es sustancialmente como se describe e ilustra en la presente.
34. Método para tratar un sujeto que tiene una condición o trastorno, caracterizado porque se indica un tratamiento con NSAID sustancialmente como se describe e ilustra en la presente.