MXPA05005587A

MXPA05005587A - Composicion liquida concentrada de valdecoxib.

Info

Publication number: MXPA05005587A
Application number: MXPA05005587A
Authority: MX
Inventors: R Gokarn Yatin
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-11-27
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2005-07-27
Also published as: CA2505106A1; WO2004050123A2; JP2006509788A; US20040157796A1; AU2003287719A8; AU2003287719A1; BR0316673A; WO2004050123A3; EP1567126A2

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un portador liquido, valdecoxib y un derivado de ciclodextrina en una cantidad de al menos aproximadamente 5%, p/v, de la composicion. El valdecoxib se encuentra en una forma solubilizada y a una temperatura ambiente, la proporcion de la concentracion de valdecoxib a la concentracion de ciclodextrina es mayor que la que pueda lograrse en una solucion sustancialmente similar pero que comprende menos del 5% p/v, de dicho derivado de ciclodextrina.

Description

WO 2004/050123 A2 I illl IIIII! II llll!l llil Illl IIIII lil I B ?? flllf l!JII lllll JIIII IJIf I Jlll muí UJI nn II! Published: For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "G id- — wíthout intemational search report and to be republished ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing atthe begin- upon receípt of t at report ning of each regular issue of the PCI Gazette. 1 COMPOSICIÓN LÍQUIDA CONCENTRADA DE VALDECOX1B CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones líquidas, por ejemplo formulaciones que pueden administrarse por vía parenteral, del fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, valdecoxib. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formulaciones líquidas de fármacos, por ejemplo las formulaciones parenterales o bebibles, se han convertido en un componente muy importante del arsenal de las opciones disponibles para la administración de fármacos, en particular para los fármacos que tienen efecto analgésico. En algunas situaciones, son particularmente ventajosas las vías parenterales de administración, que incluyen la inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa. Por ejemplo, la administración parenteral de un fármaco típicamente produce que se logre una concentración en suero sanguíneo terapéuticamente eficaz del fármaco en un tiempo menor que el que puede lograrse mediante la administración oral. Esto es especialmente cierto para la inyección intravenosa, mediante la cual el fármaco se introduce directamente en el torrente sanguíneo. La administración parenteral puede producir también concentraciones en suero más predecibles de un fármaco, debido a que se eliminan las pérdidas en el tubo gastrointestinal debidas al metabolismo, a la 2 unión a la comida y a otras causas. Por razones similares, la administración parenteral a menudo permite reducir la dosis. La administración parenteral es generalmente el método preferido de administración de fármacos en situaciones de emergencia y también es útil para tratar sujetos que no cooperan, que están inconscientes o que por otras causas no pueden o no quieren aceptar la medicación oral. Si debe prepararse una formulación de fármaco parenteral, es preferible, desde el punto de vista de la comodidad del paciente y de la seguridad, que tal formulación sea una formulación lista para usar, es decir, una que no necesite ser diluida o mezclada inmediatamente antes de su uso (al contrario que una formulación reconstituible). Tales formulaciones evitan también la necesidad de la manipulación aséptica, que lleva mucho tiempo, antes de su administración. Las formulaciones parenterales listas para usar pueden ser ventajosas también desde el punto de vista de la fabricación al evitar la liofilización y/u otras etapas de fabricación similares que resultan caras. También es preferible, desde el punto de vista la de la fabricación, de la aceptación del paciente y del cumplimiento de las regulaciones, que tal formulación comprenda cantidades mínimas de excipientes no terapéuticos (por ejemplo, solubilizantes, conservantes, etc.). La patente de Estados Unidos n° 5.932.598 de Talley y cois. describe una clase de profármacos solubles en agua de fármacos inhibidores selectivos de COX-2 , que incluyen el compuesto N-[[4-(5-metil-3fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, que también se denomina parecoxib (I) en la 3 presente memoria, y sus sales, por ejemplo la sal sódica, que se denomina parecoxib sodio en la presente memoria. Parecoxib sodio está siendo desarrollado actualmente por Pharmacia Corp., entre otros, para el tratamiento del dolor agudo, por ejemplo dolor postquirúrgico. Parecoxib, que se convierte en el fármaco inhibidor selectivo de COX-2 sustancialmente insoluble en agua valdecoxib tras la administración a un sujeto, muestra por si solo una actividad débil ¡n vitro tanto contra COX-1 como contra COX-2, mientras que valdecoxib (II) tiene una actividad inhibidora potente contra COX-2 pero es un inhibidor débil de COX-1.

Tal como se indica anteriormente, valdecoxib tiene una solubilidad muy reducida en agua y, por esta razón, se ha propuesto administrar por vía parenteral el profármaco mucho más soluble, parecoxib, que se escinde formando valdecoxib. Véase, por ejemplo Dionne (1999), "COX-2 inhibitors - IBC Conference, 12-13 de abril de 1999, Coronado, CA, U.S.A.", IDmgs. 2(7), 664666. Sin embargo, sería también beneficioso disponer de una forma de dosificación parenteral de valdecoxib que proporcione una concentración de valdecoxib satisfactoria pero que no contenga cantidades indeseablemente altas de excipientes no terapéuticos. 4 La patente de Estados Unidos n° 5.633.272 describe que las isoxazolilbencenosulfonamidas que reivindica, de las cuales valdecoxib es un ejemplo, pueden administrarse por vía parenteral en forma de solución en una variedad de disolventes que incluyen polietilenglicol y propilenglicol. Sin embargo, para proporcionar una concentración adecuada de valdecoxib, sería necesario usar dosis elevadas de tales disolventes no acuosos haciendo así que la formulación fuera indeseable en muchas situaciones, por ejemplo para las situaciones de uso oftálmico o parenterales en las que las concentraciones elevadas de tales disolventes son indeseables. Numerosas referencias que incluyen Okimoto y cois., Pharm.

Res. 13:256-264; Loftsson y Brewster, J. J. Pharm. Sci. 85:1017-1025; la patente de Estados Unidos n° 5.134.127 de Stella y cois.; y la patente de Estados Unidos n° 6.407.079 de Müller y col., describen composiciones de ciclodextrinas con fármacos. Sin embargo, la interacción o la capacidad de solubilización de una combinación dada de ciclodextrina y fármaco es generalmente impredecible. Además, dado que muchas ciclodextrinas son excipientes muy caros y/o no son adecuadas para el uso parenteral debido a temas de toxicidad, se ha limitado su uso. La patente de Estados Unidos n° 6.133.248 de Stella describe el uso de ciclodextrinas para solubilizar cantidades pequeñas de degradante deficientemente soluble en agua en presencia de concentraciones elevadas de profármaco. Además, la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° 2002/0128267 de Bandyopadhyay y cois., describe que las 5 formulaciones oftálmicas de fármacos inhibidores de ciclooxigenasa-2 opcionalmente pueden comprender ciclodextrinas. Si pudiera prepararse una formulación líquida de valdecoxib que tuviera una concentración terapéutica adecuada de valdecoxib pero que no contuviera concentraciones indeseablemente elevadas de solubilizantes no acuosos, se realizaría un avance significativo en la técnica. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo líquido, valdecoxib, y una ciclodextrina en la que la ciclodextrina está en una cantidad no inferior al 5% en peso del volumen de la composición ("p/v") y preferiblemente no inferior a aproximadamente 7,5%, p/v. Al menos una porción sustancial del valdecoxib está en forma solubilizada en el vehículo líquido y, a una temperatura dada, la relación en peso entre el valdecoxib en forma solubilizada y la ciclodextrina está en una porción mayor que la que puede lograrse a la misma temperatura en una composición sustancialmente similar pero que comprende menos del 5%, p/v, de la misma ciclodextrina. A no ser que el contexto indique lo contrario, el término "p/v" quiere decir peso de un componente por volumen de la composición. Para comodidad del lector, algunas veces el término "p/v" viene seguido del término "de la composición". La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir un trastorno o afección mediado por ciclooxigenasa-2 en un sujeto que necesite tal tratamiento.

La presente invención proporciona una composición líquida de valdecoxib capaz de lograr concentraciones de valdecoxib inesperadamente elevadas utilizando cantidades sorprendentemente reducidas de agente solubilizante no acuoso y por lo tanto, representa un avance significativo en la técnica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la solubilidad en el equilibrio de valdecoxib en función de la concentración de hidroxipropil-pciclodextrina (??-ß-CD) (% de p/v) a 25° C, en donde: A = Concentración de Valdecoxib (mg/ml) B = Concentración de ??-ß-Ciclodextrina (%) La Figura 2 muestra la solubilidad en el equilibrio de valdecoxib en función de la concentración de sulfobutiléter64-p-ciclodextrina (SBE6.4 CD) (% de pv) a 25° C, en donde: C = Concentración de SBE7-CD (%) La Figura 3 muestra una gráfica de la concentración de valdecoxib en función de la ciclodextrina en cada una de dos muestras diluidas que comprenden hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil éter6.4- -cic]odextrina más valdecoxib, en donde: D = Concentración de ciclodextrina (M).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Valdecoxib Una composición de la invención comprende valdecoxib a una concentración de al menos aproximadamente 1 mg/ml y preferiblemente de al menos aproximadamente 2 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml y más preferiblemente de aproximadamente 4 7 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. El valdecoxib adecuado para usar en una composición de la invención puede prepararse mediante cualquier proceso adecuado, de forma ilustrativa mediante los procesos que se describen en la patente de Estados Unidos n° 5.633.272 de Talley y cois. Al menos una porción sustancial del valdecoxib presente en una composición de la invención está en forma solubilizada. Preferiblemente al menos sustancialmente todo el valdecoxib presente en una composición de la invención está en forma solubilizada. Ciclodextrina Una composición de la invención comprende al menos una ciclodextrina, también denominada en la presente memoria un derivado de ciclodextrina. Ciclodextrinas adecuadas para usar en una composición de la invención pueden ser a-ciclodextrinas o ß-ciclodextrinas (también denominadas en la presente memoria ß-CD). Preferiblemente las ciclodextrinas son ß-ciclodextrinas. En una modalidad, la ciclodextrina es una ß-ciclodextrina parcialmente eterificada, sustancialmente tal como se describe en la patente de Estados Unidos n° 6.407.079 de Muller y cois., de la fórmula (III): en la que los grupos R se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo y en la que al menos un grupo R es hidroxialquilo. Preferiblemente, el al menos un grupo hidroxialquilo es hidroxietilo, 8 hidroxipropilo o dihidroxipropilo. Grupos alquilo preferidos son grupos metilo y/o etilo. ß-ciclodextrina es un compuesto con una estructura anula que consiste en 7 unidades de glucosa anhidra; también se denomina cicloheptaamilosa. Cada uno de los 7 anillos de glucosa contiene en la posición 2, 3 y 6 tres grupos hidroxi que pueden estar eterificados. Por lo tanto, hay disponibles un total de 21 grupos hidroxi por molécula de ciclodextrina para la eterificación. En los derivados de ß-ciclodextrina parcialmente eterificados adecuados para la presente invención sólo una porción de estos grupos hidroxi disponibles están eterificados con grupos hidroxialquilo. Opcionalmente, una porción de estos grupos hidroxi disponibles están eterificados con grupos alquilo. En los hidroxialquiléteres de ß -ciclodextrina que se usan de acuerdo con la invención, el grado medio de sustitución (DS) con grupos hidroxialquilo por molécula de ciclodextrina es preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 18 y todavía más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 16. La ß-ciclodextrina parcialmente eterificada que comprende, además de los grupos hidroxialquilo, grupos alquilo, preferiblemente tiene un grado de sustitución por molécula de ciclodextrina de aproximadamente 0,35 a aproximadamente 16 y preferiblemente de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 15. Las ciclodextrinas especialmente preferidas son hidroxietil-, 9 hidroxipropil- y dihidroxipropil-eterciclodextrinas, sus éteres mezclados correspondientes, y éteres mezclados además con grupos metilo o etilo, tales como metilhidroxietilo, metilhidroxipropil-, etilhidroxietil-, y etilhidroxipropil-éter de ß -ciclodextrina. La preparación de hidroxialquiléteres de ß-ciclodextrina puede llevarse a cabo usando cualquier método adecuado, por ejemplo los métodos que se describen en la patente de Estados Unidos n° 3.459.731 de Gramera y cois. En otra modalidad, la ß-ciclodextrina es una ß-ciclodextrina parcialmente alquilada, por ejemplo una ß-ciclodextrina parcialmente metilada o parcialmente dimetilada. Las ß-ciclodextrinas parcialmente alquiladas preferiblemente tienen un grado medio de sustitución (DS) con grupos alquilo por molécula de ciclodextrina de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 18 y todavía más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 16, por ejemplo aproximadamente 14. En otra modalidad, la ciclodextrina se selecciona entre las que se describen en la patente de Estados Unidos n° 5.134.127 y tiene una estructura representada por la fórmula (IV): En la que: N es 4, 5 ó 6; Ri, R2, Ra, R4, R5, Re, R7, e y 9 son cada uno, independientemente, O" o un grupo 0-(alquilen C2-6)-SO , en los que al menos uno de R1 y R2, es independientemente un grupo 0-(alquilen C2-6)-S03-, preferiblemente un grupo 0-(CH2)mS03-, en el que m es de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, (por ejemplo OCH2CH2CH2SO3- u OCH2CH2CH2CH2SO3-); y Si, S2, S3, S4, S5, S6> S7, S8, y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+), metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2), iones de amonio y cationes de amina tales como las (alquil examinas, piperidina, pirazina, (alcanol Ci-e)amina y (cicloalcanol C4-8)amina. En una modalidad preferida, R1 es un grupo 0-(alquilen C2-6)-SO3-, más preferiblemente un grupo 0-(CH2)mS03- (por ejemplo OCH2CH2CH2SO3- o OCH2CH2CH2CH2SO3-) en el que m es 2 - 6, preferiblemente 2 - 4; R2 a Rg son O"; 11 Si a Sg son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida: Ri, 2 y R3, son cada uno, independientemente, un grupo O-(alquilen C2-s)-S03-, preferiblemente un grupo 0-(CH2)mS03- (por ejemplo OCH2CH2CH2SO3- o OCH2CH2CH2CH2SO3-) en el que m es 2 - 6, preferiblemente 2 - 4; Si a Sg son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable. Todavía en otra modalidad preferida, R1 a R3 son cada uno, independientemente, un grupo 0-(alquilen C2,6)-S03-; Al menos uno de R4, R6 y Re es un grupo 0-(alqu¡len C2-6)-S03-, preferiblemente un grupo 0(CH2)m$03- en el que m es 2 - 6, preferiblemente 2 - 4 (por ejemplo, OCHCH2CHSO3" o OCH2CH2CH2CH2SO3-); R5, R7 y Rg son O"; y Si a Sg son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida: R1, R2, R3, R4, Re y Rs son cada uno, independientemente, un grupo 0-(alquilen C2-6)-S03-, preferiblemente un grupo 0-(CH2)mS03- en el que m es 2 - 6, preferiblemente 2 - 4 (por ejemplo OCH2CH2CH2SO3- o OCH2CH2CH2SO3-); 12 Rs, 7, y Rg son O"; y Si a Sg son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable. Entre estos derivados de ciclodextrina se prefieren aquellos en los que el alquileno C2-6 es un alquileno C3 o C4. Una ciclodextrina particularmente preferida es sulfoalquiléter-3-ciclodextrina, por ejemplo sulfobutiléter- -ciclodextrina que tiene una sustitución media de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 y preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, por ejemplo aproximadamente 6.4 enlaces de sulfobutiléter (es decir sulfobutiléter6.4-P-ciclodextrina). RELACIÓN INESPERADA ENTRE VALDECOXIB Y CICLODEXTRINA Una o más ciclodextrinas están presentes en una composición de la invención en una cantidad de al menos aproximadamente 5%, preferiblemente al menos aproximadamente 7,5%, más preferiblemente al menos aproximadamente 10%, todavía más preferiblemente al menos aproximadamente 12,5%, todavía más preferiblemente al menos aproximadamente 15%, y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente 20%. De forma ilustrativa, una ciclodextrina está presente en una cantidad total de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% o de aproximadamente 7,5% a aproximadamente 75% o de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, más preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% 13 (p/v). Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que, en general, al aumentar la concentración de derivado de ciclodextrina en una composición de la invención, también aumenta la relación entre valdecoxib solubilizado y derivado de ciclodextrina que puede obtenerse. Sin comprometerse con la teoría, se cree que tal solubilidad adicional inesperada de valdecoxib se debe, al menos en parte, al comportamiento no ideal del sistema de disolventes que provoca un subsiguiente efecto de codisolvente, en lugar de deberse a una unión de orden superior (por ejemplo una unión entre valdecoxib:ciclodextrina de 1:2). Este hallazgo inesperado indica la posibilidad de preparar una composición con una concentración de valdecoxib dada usando menos derivado de ciclodextrina que el esperado hasta la fecha, lo que es ventajoso al menos desde la perspectiva del coste y el cumplimiento de las regulaciones. Este sorprendente hallazgo indica también la posibilidad de preparar una composición con una concentración dada de derivado de ciclodextrina que logra una concentración mayor de valdecoxib que la que se creía hasta la fecha. Dado que valdecoxib es un fármaco de muy deficiente solubilidad en agua, este descubrimiento proporciona un modo de administrar valdecoxib en volúmenes de líquido parenteralmente factibles. En una modalidad preferida, una ciclodextrina está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 7,5% p/v y la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina en la composición está en una proporción de al menos aproximadamente 2,5%, preferiblemente al menos 14 aproximadamente 5%, y más preferiblemente al menos aproximadamente 10% mayor de lo que puede lograrse a la misma temperatura en una composición sustancialmente similar que comprende menos del 5% p/v de ciclodextrina, por ejemplo 2,5% p/v de ciclodextrina. De forma ilustrativa, si la relación en peso entre valdecoxib solubilizado (0,221 mg/ml de composición) y ciclodextrina en una composición que contiene 2,5% (p/v) de ciclodextrina es 8,84 (es decir 0,221 mg de valdecoxib/ml de composición por 0,025 mg de ciclodextrina/ml de composición = 8,84), la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina en una composición de esta modalidad será al menos aproximadamente 2,5% mayor que 8,84 (es decir ai menos aproximadamente 9,06). Se entenderá que para llevar a cabo un experimento para determinar si la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina en una composición es mayor que la que puede lograrse en una composición sustancialmente similar pero que comprende menos del 5% de ciclodextrina, el experimento se realizará sustancialmente a la misma temperatura y en condiciones sustancialmente idénticas tanto para una composición de la invención como para cualquier composición comparativa. En otra modalidad particularmente preferida un derivado de ciclodextrina está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 10% p/v y la relación entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina en la composición está en una proporción ai menos aproximadamente 5%, más preferiblemente al menos aproximadamente 10%, y todavía más 15 preferiblemente al menos aproximadamente 15% mayor de la que puede lograrse en una composición sustancialmente similar a la misma temperatura que comprende menos del 5% de ciclodextrina p/v, por ejemplo 2,5% de ciclodextrina p/v. Aunque cada uno de los elementos de la presente invención se describen en la presente memoria como que contienen modalidades múltiples, debería entenderse que, a no ser que se indique lo contrario, cada una de las modalidades de un elemento dado de la presente invención puede usarse con cada una de las modalidades de los otros elementos de la presente invención y se pretende que cada uno de tales usos forme una modalidad aparte de la presente invención. Para mayor claridad, la expresión "elementos de la presente invención" tal como se usa en la presente memoria, incluye un vehículo líquido, valdecoxib, y una ciclodextrina. MÉTODO DE TRATAMIENTO Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una gama muy amplia de trastornos mediados por COX-2, que incluyen, pero sin restricción, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tal como en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de que presenta significativamente menos efectos secundarios dañinos que las composiciones de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) convencionales que carecen de la selectividad por COX-2 comparada con COX-1. En particular, las composiciones de la invención 16 tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal que incluye úlcera y sangrado del tubo gastrointestinal superior, un potencial reducido de efectos secundarios renales tales como reducción de la función renal que provoca retención de fluidos y exacerbación de la hipertensión, efecto reducido sobre los tiempos de sangrado que incluyen la inhibición de la función plaquetaria y posiblemente una capacidad reducida de inducir ataques de asma en los sujetos asmáticos sensibles a la aspirina, comparadas con composiciones de NSAID convencionales. De este modo, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAID convencionales cuando tales NSAID están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, enteritis regional, colitis ulcerante, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, trastornos de la coagulación que incluyen anemia tales como hipotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedad renal; o en pacientes antes de someterse a cirugía o pacientes que están tomando anticoagulantes. Las composiciones que se contemplan son útiles para tratar una variedad de trastornos artríticos, que incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis que incluye apoptosis inducida por 17 VIH, lumbago, enfermedad hepática que incluye hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta que incluyen quemaduras solares e inflamación postoperatoria que incluye la que se produce tras la cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerante. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como cefaleas migrañosas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo 1 , enfermedad de las uniones neuromusculares que incluye miastenia gravis, enfermedad de la sustancia blanca que incluye esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamación que se produce tras una lesión que incluye edema cerebral, isquemia miocárdica y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular y de lesión aguda del tejido ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada a infecciones víricas y fibrosis quística, y de la resorción ósea, tal como la asociada a la osteoporosis. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos 18 trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales que incluyen la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y daño al sistema nervioso central producido por apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de demencias, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia por alcoholismo y demencia senil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome disneico, síndrome de choque endotóxico y enfermedad hepática. Tales composiciones son particularmente útiles en el tratamiento de dolor, que incluye pero sin limitación, dolor postoperatorio, dentalgia, dolor muscular y dolor producido por el cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación en una variedad de afecciones que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas, que incluyen el resfriado común, dolor de la espalda baja y de cuello, dismenorrea, cefalea, dentalgia, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumatismos tras procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir los trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, que incluyen enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, 19 rechazo vascular, arteriesclerosis, aterosclerosis que incluye aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis que incluye trombosis venosa, angina que incluye angina inestable, inflamación de las placas coronarias, inflamación inducida por bacterias que incluye inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tales como injertos vasculares que incluyen cirugía de derivación de las arterias coronarias, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastia, colocación de prótesis, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que implican a las arterias, venas y capilares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, que incluye metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularization de la retina que incluye neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerantes tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, que incluyen hemangionas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Tales composiciones son útiles en la prevención y el tratamiento 20 de tumores benignos y malignos y de neoplasia que incluyen cáncer, tal como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de las células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer epitelial tal como cánceres de células escamosas y de células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales en todo el cuerpo. Neoplasias para las que se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones pueden usarse también para tratar la fibrosis que se produce con la radioterapia. Tales composiciones pueden usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, que incluyen los que presentan poliposis adenomatosa familiar (FAP). De forma adicional, tales composiciones pueden usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes que presentan riesgo de FAP. Tales composiciones inhiben la contracción de los músculos lisos inducida por prostanoides al inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto pueden ser de utilidad en el tratamiento de 21 dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con la eosinofilia. También pueden usarse para disminuir la pérdida ósea en particular en mujeres postmenopáusicas (es decir, en el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma. Usos preferidos para las composiciones de la invención son el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, el tratamiento general del dolor (en particular dolor tras cirugía oral, dolor tras cirugía general, dolor tras cirugía ortopédica y ataques agudos de osteoartritis), el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y la quimoprevención del cáncer de colon. Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, los animales exóticos, los animales de granja y similares, en particular mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. La presente invención se refiere además a un método terapéutico para tratar una afección o trastorno en el que el está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de COX-2, comprendiendo el método la administración de una composición de la invención a un sujeto que lo necesite, por ejemplo por vía oral o parenteral. La posología para prevenir, aliviar o mejorar la afección o trastorno preferiblemente corresponde a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero puede modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, 22 sexo, dieta y afección médica del sujeto y la naturaleza y gravedad del trastorno. De este modo, la posología que realmente se emplea puede variar ampliamente. El tratamiento inicial puede empezar con una posología tal como la indicada anteriormente. El tratamiento generalmente se continúa según sea necesario durante un periodo de varías semanas a varios meses o años hasta que el trastorno o afección ha sido controlado o eliminado. Los sujetos sometidos a tratamiento con una composición de la invención pueden controlarse de forma rutinaria mediante cualquiera de los métodos notorios en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuado de los datos de dicho control permite modificar la posología del tratamiento durante la terapia de forma que se administren dosis óptimamente eficaces en cualquier momento y de forma que pueda determinarse la duración del tratamiento. De este modo, la posología del tratamiento y el horario de las dosis puede modificarse de forma racional durante el transcurso de la terapia de forma que se administre la menor cantidad de la composición que exhibe una eficacia satisfactoria, y de forma que la administración se continúe sólo durante el tiempo que sea necesario para tratar la afección o trastorno con éxito. Las presentes composiciones pueden usarse en politerapias con opioides y otros analgésicos, que incluyen analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir no adjetivos), inhibidores de la recaptación de 23 monoaminas, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes del canal del sodio, entre otros. Politerapias preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos que se seleccionan de aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzopiperilona, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamacepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxacina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco sodio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihídrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, 24 a ceti Isal i c i ] ato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato glicólico, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, clorhidrato de metadona, metotrimeprazina, ácido metizínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopamo, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papavereto, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, 25 fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato fenilico, fenilbutazona, salicilato fenilico, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salícilato sódico, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (véase The Merck index, 12a Edición (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, las listas en él con los encabezamientos "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipyretic"). Politerapias particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opioide, más particularmente donde el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o uno de sus derivados. Una composición de valdecoxib de la invención puede administrarse también en combinación con un segundo fármaco inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, etc. El compuesto a administrar en combinación con valdecoxib 26 puede formularse separadamente del valdecoxib o formularse conjuntamente con el valdecoxib en una composición de la invención. Las composiciones de la invención son generalmente adecuadas para la administración de valdecoxib con una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. Cada monodosis de una composición de la invención típicamente comprende una cantidad de valdecoxib desde aproximadamente un décimo de la cantidad de dosis diaria al total de la cantidad de dosis diaria. Cantidades de dosis diarias preferidas son de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, por ejemplo aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitaciones. Ejemplo 1 Se prepararon varias soluciones de tampón que comprendían fosfato disódico 10 mM, a pH 8,1. En tubos individuales, se añadió sulfobutilétere.4-p-ciclodextrina con concentraciones de 1,25, 2,5, 5, 10, 20 ó 40% (p/v). A cada tubo se añadieron aproximadamente de 50 a 100 mg de valdecoxib y los tubos se sometieron a agitación en vórtice y a ultrasonidos. Cada tubo se introdujo después en una agitadora giratoria durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de agitar, todos los tubos se centrifugaron, se 27 eliminó cualquier sedimento de valdecoxib que se hubiera formado y el sobrenadante se pasó a través de filtros de disco para jeringuilla de 0,45 micrómetros. El filtrado de cada tubo se analizó después para determinar la concentración de valdecoxib usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Todos los experimentos se realizaron por duplicado. Los datos se muestran en la figura 1. Sorprendentemente, a concentraciones más elevadas de ciclodextrina, la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina era mayor que a concentraciones menores de ciclodextrina. Por ejemplo, con ciclodextrina al 1,25%, p/v, la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina es 7,39 (0,0924 mg de valdecoxib/ml de composición por 0,0125 mg de ciclodextrina/ml de composición). Por el contrario, con ciclodextrina al 20%, p/v, la relación en peso entre valdecoxib solubilizado y ciclodextrina es 8,45 (1,689 mg de valdecoxib/ml de composición por 0,20 mg de ciclodextrina/ml de composición). Con una concentración de sulfobutiléter6.4-3-ciclodextrina al 40%, la solubilidad de valdecoxib aumenta aproximadamente 520 veces comparada con la misma solución sin ciclodextrina. Ejemplo 2 Se prepararon varias soluciones de tampón que comprendían fosfato disódico 10 mM, a pH 8,1. En tubos individuales, se añadió hidroxipropil-p-ciclodextrina a concentraciones de 1,25, 2,5, 5, 10, 29 ó 40% (p/v). La hidroxipropil-3-ciclodextrina presentaba un grado medio de sustitución con grupos hidroxipropilo de 6,4). A cada tubo se añadieron 28 aproximadamente de 50 a 100 mg de valdecoxib y los tubos se sometieron a agitación en vórtice y ultrasonidos. Cada tubo se introdujo después en una agitadora giratoria durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de agitar, todos los tubos se centrifugaron, se eliminó cualquier sedimento de valdecoxib que se hubiera formado y el sobrenadante se pasó a través de filtros de disco para jeringuilla de 0,45 micrómetros. El filtrado de cada tubo se analizó después para determinar la concentración de valdecoxib usando HPLC. Todos los experimentos se realizaron por duplicado. Los datos se muestran en la figura 2. Sorprendentemente, a concentraciones más elevadas de cidodextrína, la relación entre la concentración de valdecoxib solubilizado y de cidodextrína era mayor que a concentraciones menores de cidodextrína. Con una concentración de hidroxipropil- -ciclodextrina al 40%, la solubilidad de valdecoxib aumenta aproximadamente 420 veces comparada con la misma solución sin cidodextrína. Ejemplo 3 Cuando se usaron concentraciones diluidas de cidodextrína en un procedimiento experimental sustancialmente tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2, se obtuvo una gráfica lineal de concentración de valdecoxib (p/v) en función de la concentración de sulfobutiléter6.4- -dclodextrina o hidroxipropil- -ciclodextrina (p/v). Los datos que se muestran en la Fig. 3, indican que a una concentración baja de cidodextrína, valdecoxib y ambos derivados de cidodextrína se unen con una relación molar de 1 :1. También se determinaron las constantes de unión K1:i sustancialmente de acuerdo con el 29 procedimiento que se describe en Higuchi, T. y Connors, K.A. Phase Solubility Techniques, Advan. Anal. Chem. Instrum. (1965) 4: 1 17. En general, la solubilidad de valdecoxib medida en diferentes soluciones de ciclodextrina se representó en función de la concentración de ciclodextrina. Se determinó la pendiente de la porción lineal de la curva resultante. La constante de unión para un complejo de uno a uno entre valdecoxib y ciclodextrina, Ki:i, se determinó usando la ecuación siguiente: Ki;i = pendiente/S0(1 -pendiente) en la que S0 es la solubilidad intrínseca de valdecoxib medida en un tampón de fosfato disódico 10 mM de control, a pH 8,1. Los datos de las constantes de unión se muestran en la Tabla 1 . Tabla 1. Constantes de unión a ciclodextrina Como puede observarse a partir de los datos, SBE6.4-CD se une con una fuerza aproximadamente dos veces superior a valdecoxib que a HP4.6- -CD.

Claims

30
REIVINDICACIONES 1. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo líquido, valdecoxib; y una ciclodextrina; en la que la ciclodextrina está presente en una cantidad no inferior al 5%, p/v, de la composición, y en la que al menos una porción sustancial del valdecoxib está en forma solubilizada en el vehículo líquido y, a una temperatura dada, la relación en peso entre dicho valdecoxib en forma solubilizada y dicha ciclodextrina está en una proporción de al menos aproximadamente 2,5% mayor de lo que puede lograrse en una composición sustancialmente similar pero que comprende menos del 5%, p/v, de dicha ciclodextrina a la temperatura dada. 2. - La composición de la reivindicación 1 , en la que la cantidad de ciclodextrina no es inferior a aproximadamente 7,5%, p/v, preferiblemente no inferior a aproximadamente 10,0 %, p/v, más preferiblemente no inferior a aproximadamente 15,0 %, p/v, e incluso más preferiblemente no inferior a aproximadamente 20%.
3. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en la que dicha proporción es superior a al menos aproximadamente 5,0%, preferiblemente superior a al menos aproximadamente 10%, y más preferiblemente superior a al menos aproximadamente 15,0%.
4. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en la que la ciclodextrina es una aciclodextrina y/o una ß-ciclodextrina. 31
5. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que la ciclodextrina es una ß-ciclodextrina al menos parcialmente eterificada.
6. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en la que la ciclodextrina es una sulfoalquiléter-ciclodextrina y/o una h id roxialq uil- -ciclodextrina.
7. - La composición de la reivindicación 1 , en la que la ciclodextrina es una sulfobutiléter-ciclodextrina y/o hidroxipropil- ß -ciclodextrina.
8.- La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en la que el valdecoxib está presente a una concentración no inferior a aproximadamente 1 mg/ml de la composición, preferiblemente no inferior a aproximadamente 2 mg/ml de la composición.
9. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en la que el valdecoxib está presente a una concentración de aproximadamente 4 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml.
10. - La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en la que el vehículo líquido comprende agua inyectable.