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MX2007005289A - Derivados de bencimidazol ariloxi-sustituido. - Google Patents

Derivados de bencimidazol ariloxi-sustituido.

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MX2007005289A
MX2007005289A MX2007005289A MX2007005289A MX2007005289A MX 2007005289 A MX2007005289 A MX 2007005289A MX 2007005289 A MX2007005289 A MX 2007005289A MX 2007005289 A MX2007005289 A MX 2007005289A MX 2007005289 A MX2007005289 A MX 2007005289A
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MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
methyl
pyridinyl
phenoxy
Prior art date
Application number
MX2007005289A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumiko Sakai
Teruyuki Nishimura
Jun-Ichi Eiki
Noriaki Hashimoto
Keiji Takahashi
Yoshio Ogino
Chisato Nakama
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un activador de glucoquinasa; y se proporciona un tratamiento y/o prevencion para la diabetes, o un tratamiento y/o prevencion para complicaciones de la diabetes tales como retinopatia, nefropatia, neurosis, cardiopatia isquemica, arteriosclerosis, y un tratamiento y/o prevencion adicional para la obesidad. La invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (ver formula (I)): [en la que R1 y R2 representa hidrogeno, etc.; R3 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, etc.; cada R4 representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, etc.; Q representa un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre (el atomo de azufre puede estar mono- o di-sustituido con un grupo oxo); cada uno de R5 y R6 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo inferior, etc.; cada uno de X1, X2, X3 y X4 representa independientemente un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno; Z representa un atomo de oxigeno, un atomo de azufre o un atomo de nitrogeno; Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente de mono a tri-sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ??; el anillo A representa un grupo heteroaromatico, que contiene nitrogeno, de 5 o 6 miembros; m indica un numero entero de 1 a 6; n indica un numero entero de 0 a 3; p indica un numero entero de 0 a 2 (con la condicion de que al menos dos de X1 a X4 sean atomos de carbono); q indica 0 o 1] o su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene un efecto de activacion de glucoquinasa y es util como tratamiento para la diabetes.

Description

DERIVADO DE BENCIMIDAZOL ARILOXI-SUSTITUIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un activador de glucoquinasa que comprende, como ingrediente activo del mismo, un derivado de bencimidazol ariloxi-sustituido y que es útil en el campo de las medicinas. Además, se refiere a un nuevo derivado de bencimidazol ariloxi-sustituido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glucoquinasa (GK) (ATP: D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC 2.7.1.1 ) es una (hexoquinasa IV) de las cuatro hexoquinasas de mamíferos. La hexoquinasa es una enzima de primera etapa en la glicolisis y cataliza una reacción de glucosa a glucosa hexafosfato. En su expresión, la glucoquinasa está limitada esencialmente en las células beta hepáticas y pancreáticas, y controla la etapa limitante de la velocidad del metabolismo de la glucosa en estas células, por lo que juega un papel importante en el sacarometabolismo sistémico. La glucoquinasa de las células beta hepáticas y de las células beta pancreáticas difieren entre sí en la secuencia de 15 aminoácidos N-terminal debido a la diferencia de corte y emplame entre ellas, pero son iguales en cuanto a la propiedad enzimática. La actividad enzimática de las otras tres hexoquinasas (I, II, lll) exceptuando la glucoquinasa se satura a una concentración de glucosa de cómo mucho 1 mM, pero la Km de glucoquinasa para la glucosa es de 8 mM y está cerca de un nivel fisiológico de azúcar en la sangre. Por lo tanto, de acuerdo con el cambio del nivel de azúcar en la sangre desde un nivel normal de azúcar en la sangre (5 mM) hasta un nivel aumentado de azúcar en la sangre después de las comidas (de 10 a 15 mM), el metabolismo de la glucosa intracelular se acelera mediante la glucoquinasa. Desde hace una década, se ha propuesto la hipótesis de que la glucoquinasa puede actuar como detector de glucosa en las células beta pancreáticas y hepáticas (por ejemplo, véase Garfinkel D. y col., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells; American Journal Physiology, Vol. 247 (3Pt2), 1984, págs. 527-536). Un resultado reciente de ratones manipulados en el gen de la glucoquinasa ha confirmado que realimente la glucoquinasa juega un papel importante en la homeostasis sistémica de la glucosa. Los ratones en los que se alteró el gen de la glucoquinasa mueren poco después de su nacimiento (por ejemplo, véase Grupe A. y col., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis; Cell, Vol. 83, 1995, págs. 69-78); pero por otra parte, los ratones normales o diabéticos en los que la glucoquinasa se expresaba excesivamente tienen un nivel disminuido de azúcar en la sangre (por ejemplo, véase Ferré T. y col., Correction of diabetic alterations by glucokinase; Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., Vol. 93, 1996, págs. 7225-7230). Con el aumento en la concentración de glucosa en su interior, la reacción de las células beta pancreáticas y la de las células hepáticas se dirigen las dos a la reducción del nivel de azúcar en la sangre, aunque de manera diferente entre sí. Las células beta pancreáticas segregan más insulina, y el hígado recoge el azúcar para almacenarlo como glucógeno en su interior y simultáneamente reduce la liberación de azúcar. Para este efecto, el cambio en la actividad enzimática de la glucoquinasa juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa en mamíferos mediante las células beta hepáticas y pancreáticas. En un caso de diabetes juvenil que se denomina MODY2 (diabetes juvenil de aparición en la madurez), se ha descubierto una mutación de un gen de glucoquinasa, y la reducción de la actividad de la glucoquinasa provoca el aumento en el nivel de azúcar en la sangre (por ejemplo, véase Vionnet N. y col., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol. 356, 1992, págs. 721 -722). Por otra parte, se ha descubierto una mutación de la actividad glucoquinasa creciente que tiene genealogía, y los de la línea familiar muestran síntomas de nivel inferior de azúcar en la sangre (por ejemplo, véase Glaser B. y col., Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation; New England Journal Medicine, Vol. 338, 1998, págs. 226-230).
A partir de esto, la glucoquinasa actúa como un detector de glucosa y juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa también en seres humanos. Por otra parte, puede ser posible controlar el nivel de azúcar en la sangre utilizando un sistema de detectores de glucoquinasa en muchos pacientes con diabetes de tipo II. Puede esperarse que una sustancia activadora de glucoquinasa tenga un efecto promotor de la secreción de insulina en las células beta pancreáticas y que tenga una actividad aceleradora de la captación de azúcar e inhibidora de la liberación de azúcar en el hígado, y por lo tanto puede ser útil como tratamiento para pacientes con diabetes de tipo II. Recientemente, se ha aclarado que la glucoquinasa de tipo células beta pancreáticas se expresa de forma limitada localmente en los cerebros de las ratas, especialmente en los hipotálamos ventromedíales (VMH) de las mismas. Aproximadamente el 20% de los neurocitos del VMH se denominan neuronas sensibles a la glucosa, y hasta ahora se ha considerado que pueden jugar un papel importante en el control del peso corporal. Cuando la glucosa se administra a un cerebro de rata, ésta reduce la cantidad de ingestión; pero cuando el metabolismo de la glucosa se retarda por la administración intracerebral de glucosamina, un análogo de la glucosa, entonces provoca hiperfagia. A partir de un experimento electrofisiológico, se ha reconocido que las neuronas sensibles a la glucosa se activan de acuerdo con el cambio de la concentración fisiológica de la glucosa (de 5 a 20 M), pero cuando se inhibe el metabolismo de la glucosa mediante glucosamína o similares, entonces su actividad se retarda. En el sistema sensible a la concentración de glucosa del VHM, se espera un mecanismo mediado por glucosa similar a la secreción de insulina en las células beta pancreáticas. Por consiguiente, puede existir la posibilidad de que una sustancia para la activación de glucoquinasa en el VHM, además de las células beta hepáticas y pancreáticas, pueda ser eficaz no sólo para la corrección del nivel de azúcar en la sangre sino también para solucionar la obesidad que es problemática en muchos pacientes con diabetes de tipo II. Esto indica que los compuestos que tienen efectos activadores de glucoquinasa son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes, como agentes terapéuticos y/o profilácticos para las complicaciones de la diabetes tales como retinopatía, nefropatía, neurosis, cardiopatía isquémica, arterioesclerosis y similares, y como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad. Para los derivados de bencimidazol, por ejemplo, se describe un compuesto de la siguiente fórmula (por ejemplo, 02002/032872): El compuesto de la fórmula anterior es similar al compuesto de la presente invención en que tienen un grupo 2-piridinilo en la posición 6 de la estructura 7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo de los mismos y tienen un grupo un grupo fenoxi en la posición 4 de los mismos, pero los dos difieren estructuralmente en que el formador tiene un sustituyente en el grupo 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo y en que, en el formador, el sustituyente sobe el grupo fenoxi es un grupo amino. Además, el compuesto anterior es un intermedio para los compuestos inhibidores de la angiogénesis, y no se proporciona ninguna descripción que indique que el compuesto pueda ser útil para el tratamiento y/o prevención de diabetes específica y obesidad ni ninguna descripción que lo sugiera.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE PRETENDE SOLUCIONAR LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de imidazol ariloxi-sustituido y un activador de glucoquinasa que lo comprenda, especialmente que proporcione agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes y la obesidad. Los presentes inventores han estudiado diligentemente para desarrollar un nuevo medicamento para la diabetes, que tiene una potencia farmacéutica superior a la de los medicamentos ya existentes mencionados anteriormente para la diabetes debido a su diferente efecto con respecto a los medicamentos ya existentes y a que tiene una potencia farmacéutica adicional, y, como resultado, se ha descubierto que un nuevo derivado de bencímidazol ariloxi-sustituido tiene un efecto activador de glucoquinasa y se ha completado la presente invención. Específicamente, la invención se refiere a: (1 ) Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi inferior; R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxialquilo, un grupo trifluorometílo, un grupo alquenilo inferior o un grupo ciano; R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxíalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo ciano; Q representa un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formilo, un grupo arilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior o un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior; o tomados juntos, Q, R5 y R6 pueden formar lo siguiente: (A) un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos; dicho grupo heterocíclico puede tener uno o dos dobles enlaces; (B) un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos, o (C) un grupo fenilo, y el grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico aromático, que contiene nitrógeno o el grupo fenilo pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a, y/o pueden tener, como sustituyente del mismo, un anillo de 3 a 6 miembros formado por la unión a cada uno de los otros de los grupos enlazables seleccionados entre el grupo de sustituyentes a, y/o pueden estar condensados con un grupo de fórmula (A): en la que representa un enlace sencillo o un doble enlace; cada uno de X1, X2, X3 y X4 representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß; el anillo A representa un grupo heteroaromático, que contiene (III) nitrógeno, de 5 ó 6 miembros de fórmula (lll): en la que X representa un átomo de carbono; m indica un número entero de 1 a 6; n indica un número entero de 0 a 3; p indica un número entero de 0 a 2; con la condición de que al menos dos de X1 a X4 sean átomos de hidrógeno; q indica 0 ó 1 ; Grupo de sustituyentes a: un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formilo, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior y un átomo de halógeno; Grupo de sustituyentes ß: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo y un heteroarilo, que tiene en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dichos grupos arilo y heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ?; Grupo de sustituyentes ?: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior; (2) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del (1 ) anterior, donde el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo; (3) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones, donde el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo, y la fórmula (I) se representa por la siguiente fórmula (1-1 ): (1- 1 ) en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente; (4) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotíazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un (I-2) grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinílo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo, y la fórmula (I) se representa por la fórmula (I-2): en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente; (5) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo, y la fórmula (I) se representa por la fórmula (1-3): (I-3) en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente; (6) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde m es de 1 a 4; (7) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; (8) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde Ar es un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo o un grupo pirazinilo, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ß; (9) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo o un grupo formilo; (10) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde Q es un átomo de nitrógeno; (11 ) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde Q es un átomo de carbono; (12) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde el grupo de fórmula (I-A): (I-A) en la fórmula (1-1 ) es un grupo de la siguiente fórmula: en la que: R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente; (13) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde: Q es un átomo de nitrógeno; R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos; dicho grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, puede tener uno o dos dobles enlaces, y puede estar mono- o di-sustítuido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a1 ; m es 1 ; Z es un átomo de oxígeno; Ar es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente mono- o disustituido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß1 ; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, Grupo de sustituyentes a1 : un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior; Grupo de sustituyentes ß1 : un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo, o un heteroarilo que tiene, en su anillo, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dicho grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ?; (14) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (3) anterior, donde: Q, R5 y R6, tomados juntos, forman un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos un átomo de nitrógeno, que tiene opcionalmente en el anillo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además del átomo de nitrógeno, o un grupo fenilo; dicho grupo heterocíclico aromático o el grupo fenílo pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a2; Z es un átomo de oxígeno; Ar es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente mono- o disustituido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß1 ; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; Grupo de sustituyentes a2: un grupo hidroxilo, un grupo alquilo ¡nferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior; Grupo de sustituyentes ß1 : un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquílo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo, o un heteroarilo que tiene, en su anillo, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dicho grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ?; (15) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de (1 ) anterior, donde: la fórmula (I) es: 1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona, 4-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}morfolin-3,5-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2,4-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2-ona, 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1/-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona, 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 - -bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona, 1 ,1 -dióxido de 2-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}isotiazolidina, 3-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 /-/-bencimidazol- 6-il]metil}-2-oxazolidinona, 1 -{[5-{[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona, 1-[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona, ?/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1/-/-bencimidazol-6-il}metil)-?/-metilacetamida, 3-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2 V-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-(1-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)etil)-2- (2-piridinil)-1 H-bencimidazol, 1 -[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona, o 4-(2,6-difluorobencil)-6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1/-/-bencimidazol; (16) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1) anterior, donde la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona; (17) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 4-{[5-[4-(metilsulfonil)fenox¡]- 2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}morfolin-3,5-diona; (18) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2,4-diona; (19) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1/- -bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2-ona; (20) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona; (21 ) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2- (2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona; (22) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1 ,1 -dióxido de 2-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metíl}¡sotiazolidina; (23) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-oxazolidinona; (24) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1-{[5-{[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona; (25) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1-[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona; (26) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es ?/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il}metil)-?/-metilacetamída; (27) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona; (28) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2/-/-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol; (29) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-(1-(1 -metil-1 /-/-tetrazol-5-il)etil)-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol; (30) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 1-[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1/-/-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona; (31 ) El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) anterior, donde la fórmula (I) es 4-(2,6-difluorobencil)-6-{[6- (etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol; (32) Una composición farmacéutica que comprende los siguientes (1 ) a (3), que se usa para el tratamiento, prevención y/o retraso de la aparición de la diabetes de tipo II: (1 ) un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de (1 ) a (31 ) anteriores, (2) uno o más compuestos seleccionados entre los siguientes (a) a (h): (a) cualquier otro activador de glucoquinasa, (b) una b/s-guanida, (c) un agonista de PPAR, (d) una insulina, (e) una somatostatina, (f) un inhibidor de a-glucosidasa, (g) un promotor de la secreción de insulina, y (h) un inhibidor de DP-IV (inhibidor de dipeptidil peptidasa IV), (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable; (33) Un activador de glucoquinasa que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (1 ) a (31 ) anteriores, como ingrediente activo del mismo; (34) Un agente terapéutico y/o profiláctico para la diabetes, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (1 ) a (31 ) anteriores, como ingrediente activo del mismo; (35) Un agente terapéutico y/o profiláctico para la diabetes, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de (1 ) a (31 ) anteriores, como ingrediente activo del mismo.
Mejor modo de realizar la invención A continuación se analizan los significados de los términos usados en esta descripción, y los compuestos de la invención se describen con más detalle en lo sucesivo. A menos que se indique específicamente otra cosa en esta descripción, los siguientes términos tienen los significados que se describen a continuación. "Átomo de halógeno" incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo pentilo, un grupo isoamilo, un grupo neopentilo, un grupo isopentilo, un grupo 1 ,1 -dimetilpropilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1 ,1-dimetilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilbutílo, un grupo 2,2-dimetílbutilo, un grupo 1 ,3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpro pilo. "Grupo alcoxi inferior " se refiere a un grupo hidroxilo cuyo átomo de hidrógeno está sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, e incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi. "Grupo hidroxialquilo" se refiere al grupo alquilo inferior mencionado anteriormente sustituido con un grupo hidroxilo, e incluye, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxietilo. "Grupo alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo inferior lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1 -pentenilo. "Grupo aminoalquilo" se refiere al grupo alquilo mencionado anteriormente cuyo átomo de hidrógeno está sustituido con un grupo amino, e incluye, por ejemplo, un grupo aminometilo, un grupo aminoetilo, un grupo aminopropilo. "Grupo alcanoílo" se refiere al grupo alquilo mencionado anteriormente unido a un grupo carbonilo, e incluye, por ejemplo, un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo. "Grupo alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo carboxilo cuyo átomo de hidrógeno está sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, e incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo.
"Grupo alquilsulfonilo inferior" se refiere al grupo alquilo inferior mencionado anteriormente unido a un grupo sulfonilo e incluye, por ejemplo, un grupo metiisulfonilo, un grupo etiisulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-propilsulfonilo. "Grupo alquilsulfinilo inferior" se refiere al grupo alquilo inferior mencionado anteriormente unido a un grupo sulfinilo e incluye, por ejemplo, un grupo metiisulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo. "Grupo alquilsulfanilo inferior" se refiere al grupo alquilo inferior mencionado anteriormente unido a un grupo sulfanilo e incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfanílo, un grupo etilsulfanilo, un grupo isopropilsulfanilo. "Grupo mono-alquilcarbamoílo inferior" se refiere a un grupo carbamoílo mono-sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, e incluye, por ejemplo, un grupo metilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo propilcarbamoílo, un grupo isopropilcarbamoílo, un grupo butilcarbamoílo, un grupo sec-butilcarbamoílo, un grupo terc-butilcarbamoílo. "Grupo di-alquilcarbamoílo inferior" se refiere a un grupo carbamoílo di-sustituido con grupos alquilo inferior mencionados anteriormente, iguales o diferentes, e incluye, por ejemplo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo dietilcarbamoílo, un grupo etilmetilcarbamoílo, un grupo dipropilcarbamoílo, un grupo metilpropilcarbamoílo, un grupo diisopropilcarbamoílo. "Grupo mono-alquilsulfamoílo inferior " se refiere a un grupo sulfamoílo mono-sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente e incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfamoílo, un grupo etilsulfamoílo, un grupo propílsulfamoílo, un grupo isopropilsulfamoílo. "Grupo Di-alquilsulfamoílo inferior" se refiere a un grupo sulfamoílo di-sustituido con los grupos alquilo inferior mencionados anteriormente, iguales o diferentes, e incluye, por ejemplo, un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo dietilsulfamoílo, un grupo etilmetilsulfamoílo, un grupo isopropilmetilsulfamoílo. Para describir más concretamente los compuestos de la invención de la siguiente fórmula (I): [en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente], los símbolos usados en esa fórmula (I) se describen con respecto a sus ejemplos concretos. cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi inferior. "Átomo de halógeno ", "grupo alquilo inferior" y "grupo alcoxi inferior" para R1 y R2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo inferior, o los dos son átomos de hidrógeno. Más preferiblemente, los dos son átomos de hidrógeno. R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxialquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo ciano. "Átomo de halógeno", "grupo alquilo inferior", "grupo alcoxi inferior", "grupo hidroxialquilo" y "grupo alquenilo inferior" para R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. Preferiblemente, R3 es un átomo de hidrógeno. R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo (el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en el grupo hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior), un grupo aminoalquilo (el grupo amino puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior), un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo ciano.
"Grupo alquilo inferior", "grupo alcoxi inferior", "átomo de halógeno", "grupo alcanoílo" y "grupo alcoxicarbonilo inferior" para R4 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. "Grupo hidroxialquilo" para R4 incluye aquellos en los que el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo está sustituido con un grupo alquilo inferior, además del "grupo hidroxialquilo" definido anteriormente. "Grupo hidroxialquilo" para R4 incluye, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo. R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo hidroxialquilo (el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en el grupo hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo ¡nferior); más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, o un grupo trifluorometilo. Q representa un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre (el átomo de azufre puede estar sustituido con uno o dos grupos oxo). Q es preferiblemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formilo, un grupo arilo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoílo inferior o un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior; o tomados juntos, Q, R5 y R6 en la siguiente fórmula (II): .pueden formar un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros (el grupo puede tener uno o dos dobles enlaces) o un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo fenilo. El grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno o el grupo fenilo pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a, y/o pueden tener, como sustituyente del mismo, un anillo de 3 a 6 miembros formado por la unión a cada uno de los otros de los grupos enlazables seleccionados entre el grupo de sustituyentes a, y/o pueden estar condensados con un grupo de fórmula (A): (A) (en la que representa un enlace sencillo o un doble enlace). "Alquilo inferior", "átomo de halógeno", "grupo alquilo inferior", "grupo alquilsulfonilo inferior", "grupo alquilsulfinilo inferior" y "grupo alcanoílo" para R5 y R6 pueden tener los mismos significados que se han definido anteriormente. El grupo de la siguiente fórmula (II): en la que Q es un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, y R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formilo, un grupo arilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior o un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, incluye, por ejemplo, un grupo acetilamino, un grupo metanosulfonilamino, un grupo bencenosulfonilo, un grupo bencenosulfinilo, un grupo metanosulfonilo. De éstos, se prefiere un grupo acetilamino, un grupo acetilaminometilo, un grupo metanosulfonilamino. El grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros (el grupo puede tener uno o dos dobles enlaces) o el grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, que tiene opcionalmente, en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o el grupo fenilo a formar mediante Q, R5 y R6, tomados juntos, son preferiblemente un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros (el grupo puede tener uno o dos dobles enlaces) que tiene, en el anillo, uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo fenilo a formar mediante Q, R5 y R6, tomados juntos. El sustituyente que puede tener el grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros (el grupo puede tener uno o dos dobles enlaces) es preferiblemente un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, seleccionado entre el grupo de sustituyentes a. El sustituyente que puede tener el grupo heterocíclíco, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros o el grupo fenilo es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, seleccionado entre el grupo de sustituyentes a. Concretamente, el grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros de fórmula (II) incluye, por ejemplo, los siguientes grupos (11-1 ): De éstos, se prefieren los grupos de la siguiente fórmula (11-2): Concretamente, el grupo heterocíclíco, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo de fórmula (II) incluyen, por ejemplo, grupos de la siguiente fórmula (11-2): cada uno de X1, X2, X3 y X4 representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Preferiblemente, de X1 a X4 son todos átomos de carbono. Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, preferiblemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, más preferiblemente un átomo de oxígeno. Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ß. "Grupo arilo" para Ar incluye un grupo fenilo y un grupo naftilo, y preferiblemente es un grupo fenilo. "Grupo heteroarilo" para Ar se refiere a un anillo monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que tiene, en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Concretamente, el heteroarilo incluye, por ejemplo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolílo, un grupo pirazinilo. De éstos, se prefiere un grupo piridilo. El sustituyente que Ar puede incluir los grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ß mencionado anteriormente. De éstos, se prefieren un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo (el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en el grupo hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior), un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo ¡nferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo, y un heteroarilo que tiene, en el anillo, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (el grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ?). El grupo de sustituyentes ? incluye un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo ciano, y un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior. De éstos, se prefieren un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo ciano y un átomo de halógeno. El anillo A se refiere a un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de fórmula (lll): (en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente). El anillo A puede tener, en el anillo, uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, además de al menos un átomo de nitrógeno. El grupo de fórmula (lll) incluye concretamente, por ejemplo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo y un grupo pirimidinilo. De éstos, se prefieren un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazinilo y un grupo tiadiazolilo. n indica un número entero de 0 a 3, preferiblemente de 0 a 2. El alquilo inferior para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo. El grupo alcoxi inferior para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi. El átomo de halógeno para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo. El hidroxialquilo para R4 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxietilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletílo. El átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en el grupo hidroxialquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo ¡nferior. El grupo hidroxialquilo sustituido con el grupo alquilo ¡nferior incluye, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo.
El grupo aminoalquilo para R4 incluye, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo isopropilamino. El grupo amino del grupo aminoalquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo ¡nferior. El grupo aminoalcanoílo para R4 incluye, por ejemplo, un grupo acetilamino, un grupo etilcarbonilamino, un grupo propilcarbonilamino, un grupo isopropilcarbonilamino. El grupo alcoxicarbonilo inferior para R4 incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo. De lo anterior, el grupo de fórmula (111-1 ): [en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente] incluye concretamente, por ejemplo, un grupo tiazol-2-ilo, un grupo 5-cloro-tiazol-2-ilo, un grupo 4-metil-tiazol-2-ilo, un grupo 5-metil-tiazol-2-ilo, un grupo 4-hidroximetiltiazol-2-ilo, un grupo 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ilo, un grupo 4-metoximetil-tiazol-2-ilo, un grupo 4-ciano-tíazol-2-ilo, un grupo 4-fluoro-tiazol-2-ilo, un grupo imidazol-2-ilo, un grupo 4-metil-imidazol-2-ilo, un grupo 4-metoxicarbonil-imidazol-2-ilo, un grupo 4-acetil-imidazol-2-ilo, un grupo 5-hidroximetil-imidazol-2-ilo, un grupo isotiazol-3-ilo, un grupo 4-hidroximetil-isotiazol-3-ilo, un grupo 5-acetil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, un grupo [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-metil- [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, un grupo 5-fluoro-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, un grupo [1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo, un grupo 3-metil-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ilo, un grupo [1 ,2,4]triazol-3-ilo, un grupo 5-hidroximetil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, un grupo 5-acetil-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, un grupo oxazol-2-ilo, un grupo isoxazol-3-ilo, un grupo pirazin-2-ilo, un grupo 5-metil-pirazin-2-ilo, un grupo piridin-2-ilo, un grupo 4-metil-piridin-2-ilo, un grupo piridazin-3-ilo, un grupo 6-metil-piridazin-3-ilo, un grupo 1H-pirazol-3-ilo, un grupo 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, un grupo pirimidin-2-ilo, un grupo pirimidin-4-ilo. m indica un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 1 ó 2, aún más preferiblemente 1. p indica un número entero de 0 a 2, preferiblemente 0 ó 1. q indica 0 ó 1 , preferiblemente q es 1. De los compuestos de fórmula (I) de la invención, se prefieren los de fórmula (1-11 ) y sus sales farmacéuticamente aceptables: (l-D [en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente]; y de los compuestos de fórmula (1-1 ), se prefieren más compuestos de fórmula (I-2): (1- 2) [en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente], y compuestos de fórmula (1-3): ( 1 -3 ) En la fórmula (1-1 ), la siguiente fórmula (I-A): ( I-?) es preferiblemente un grupo de la siguiente fórmula: [en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente]. Los compuestos de fórmula (I) incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona, 4-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}morfolin-3,5-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2,4-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2-ona, 1 -{[5-[4-(etílsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona, 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona, 1 ,1 -dióxido de 2-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridínil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}isotiazolidina, 3-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-oxazolidinona, 1 -{[5-{[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona, 1-[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piríd¡nil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona, N-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-¡l}metil)-?/-metilacetamida, 3-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-(1 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)etil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol, 1 -[(6-{[6-(et¡lsulfon¡l)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona, o 4-(2,6-difluorobencil)-6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol; Se describen procedimientos de producción para los compuestos de la invención. De los compuestos de fórmula (I) de la invención, pueden producirse los de fórmula (1-11 ): (l- H ) o de formula (1-21 ): [en la que Ar1 tiene el mismo significado que el Ar anterior; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente], por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento: ('R representa un grupo alquilo inferior; Rpr0 representa un grupo protector de un grupo aromático; cada uno de Li y L2 representa un grupo saliente; Met representa un grupo metálico; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.) (Etapa 1 ) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar un compuesto (1 ) con un compuesto (2) en presencia de un catalizador ácido para producir un compuesto (3). Li puede ser cualquiera capaz de producir un compuesto (8) por reacción de un compuesto (7) con Ar-ZH en la etapa 4, incluyendo, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. De éstos, se prefiere un átomo de flúor.
El catalizador ácido a usar en esta etapa incluye, por ejemplo, un ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo. La cantidad de catalizador ácido a usar puede ser en general de 0,01 a 10 equivalentes con respecto a un equivalente del compuesto (1 ), preferiblemente de 0,1 a 1 equivalente. El compuesto (1 ) a usar incluye, por ejemplo, ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico, ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico, ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico, ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico. El alquilo inferior para R es el mismo que el grupo alquilo inferior definido anteriormente. El compuesto (2) también puede servir como disolvente de reacción, incluyendo, por ejemplo, metanol, etanol. La cantidad del compuesto (2) para usar puede ser en general una cantidad de disolvente relativa a un equivalente del compuesto ( 1 ). En general, la temperatura de reacción puede ser de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de 60°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción. El tiempo de reacción puede ser en general de 1 a 120 horas, preferiblemente de 24 a 72 horas. El disolvente de reacción para uso en esta etapa incluye, por ejemplo, metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida.
El compuesto (3) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para el aislamiento y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 2) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (3) obtenido en la etapa 1 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (4). Para la reducción en esta etapa, puede emplearse un procedimiento bien conocido por los especialistas en la técnica. La reducción en esta etapa incluye concretamente, por ejemplo, reducción catalítica usando hidrógeno, ácido fórmico, formiato de amonio o hidrazina hidrato, y un catalizador de paladio, platino o níquel; reducción usando ácido clorhídrico o cloruro de amonio y hierro; y reducción usando metanol y cloruro de estaño. La cantidad del agente reductor a usar para la reducción varía dependiendo del tipo de compuesto y del disolvente usado, pero puede ser en general de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 2 a 20 equivalentes en relación a un equivalente del compuesto (3). La temperatura de reacción puede ser en general de -10 a 100°C, preferiblemente de 0 a 50°C.
El tiempo de reacción puede ser en general de 1 a 20 horas, preferiblemente de 1 a 5 horas. El disolvente de reacción a usar no se define específicamente siempre que no interfiera con la reacción. Para ello, por ejemplo, en este documento pueden emplearse, ?/,?/-dimetilformamida, acetato de etilo, tetrahidrofurano y sus disolventes mixtos. El compuesto (4) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para el aislamiento y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 3) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (4) obtenido en la etapa 2 anterior con un compuesto (5), produciendo de esta manera un compuesto (6). La reacción de formación del enlace amida en esta etapa puede realizarse mediante el uso de un ácido carboxílico del compuesto (5) o su derivado reactivo. El compuesto (5) a usar incluye, por ejemplo, ácido piridin-2-carboxílico, ácido pirazin-2-carboxílico, ácido pirimidin-4-carboxílíco, ácido pirimidin-2-carboxílico, ácido tíazol-2-carboxílíco, ácido isoxazol-3-carboxílico, ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico, ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico, ácido imidazol-2-carboxílico, ácido 1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxílico, ácido imidazol-1 -carboxílico, ácido [1 , 2, 4]triazol-1 -carboxílico, ácido [1 ,2,4]triazol-3-carboxílico, ácido [1 ,2,3]triazol-4-carboxílico, ácido 3-metil-[1 ,2,4]tiadiazol-5-carboxílico, ácido [1 ,2,5]tiadiazol-3-carboxílíco, ácido [1 ,2,3]oxadiazol-3-carboxílico, ácido pirazol-3-carboxílíco. La cantidad del compuesto (5) o su derivado reactivo a usar puede ser en general de 0,1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 0,1 a 20 equivalentes, más preferiblemente de 0,1 a 3 equivalentes en relación a un equivalente del compuesto (4). El derivado reactivo del compuesto (5) incluye, por ejemplo, anhídridos de ácidos mixtos, esteres activos, amidas activas. Éstos pueden obtenerse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO98/05641. En la reacción anterior, cuando se usa un ácido carboxílico del compuesto (5), entonces, por ejemplo, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de un agente de condensación tal como carbonildiimidazol, ?/,?/'-diciclohexilcarbodi¡m¡da, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, difenilfosforilazida, disulfuro de dipiridilo-trifenilfosfina, más preferiblemente carbonildiimidazol. Sin que se defina estrictamente, la cantidad del agente de condensación a usar puede ser general de 0,1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes en relación al compuesto (5). La reacción puede realizarse en general en un disolvente inerte. El disolvente inerte incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, piridina, y sus mezclas. La temperatura de reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 horas a 72 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 24 horas. Para potenciarla suavemente, la reacción puede realizarse en presencia de una base y un promotor de condensación. La base incluye 4-dimetilaminopiridina, trietilamina. La cantidad de base a usar puede ser en general de 0,1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 0,1 a 1 equivalente en relación a un mol de un ácido carboxílico del compuesto (5) o su derivado reactivo. El promotor de condensación incluye A/-hidroxibenzotriazol hidrato, N-hidroxisuccinimida. La cantidad de promotor de condensación puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a un mol de un ácido carboxílico del compuesto (5) o su derivado reactivo. En la reacción anterior, cuando el reactivo tiene un amino o un ¡mino que no participa en la reacción, entonces se desea que el grupo amino o el grupo imino se proteja adecuadamente un grupo protector para un grupo amino o un grupo ¡mino y el grupo protector se retire después de la reacción. El compuesto (6) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, extracción del disolvente, cristalización, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 3-1 ) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (6) obtenido en la etapa 3 anterior con ácido nítrico fumante, produciendo de esta manera un compuesto (6-1 ). La cantidad de ácido nítrico fumante a usar en esta etapa puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 2 a 20 equivalentes en relación a un equivalente del compuesto (6). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 100°C, preferiblemente de 10 a 50°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto (6-1 ) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (6) con nitrato de potasio en presencia de un ácido.
La cantidad de nitrato de potasio a usar puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a un equivalente del compuesto (6). El ácido a usar incluye, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico. La cantidad del ácido a usar puede ser en general de 1 equivalente a la cantidad de disolvente, preferiblemente de 1 a 100 equivalentes en relación a un equivalente del compuesto (6). La temperatura de reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, cloroformo, diclorometano. El compuesto (7) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 4) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (6-1 ) obtenido en la etapa anterior 3-1 con un compuesto (7) en presencia de una base, produciendo de esta manera un compuesto (8).
La cantidad del compuesto (7) a usar puede ser en general de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (6-1 ). El compuesto (7) a usar incluye, por ejemplo, 4-metanosulfonilfenol, 4-etanosulfonilfenol, 3-cloro-4-metanosulfonilfenol, 6-metanosulfonil-piridin-3-ol, 6-etanosulfonil-piridin-3-ol, 4-cianofenilo, 6-(5-metil-[1 ,2,4]tiadiazol-3-il)-piridin-3-ol, 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol, 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenol. Estos compuestos pueden estar disponibles en el mercado, o pueden producirse por un procedimiento bien conocido por los especialistas en la técnica o de acuerdo con un procedimiento similar a él o de acuerdo con un procedimiento combinado con él, partiendo de compuestos disponibles en el mercado. La cantidad de la base a usar puede ser en general de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (6-1 ). La base a usar puede ser cualquiera capaz de producir el compuesto (8) por reacción del compuesto (6-1 ) con el compuesto (7) en esta etapa, incluyendo, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico, acetato potásico, terc-butirato potásico, trietilamina. De éstos, se prefieren carbonato potásico, carbonato de cesio. Cuando el compuesto (7) es una amina primaria o secundaria, entonces la reacción de esta etapa puede realizarse en ausencia de una base.
La temperatura de reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 5 horas. Sin que se defina específicamente, el disolvente de reacción puede ser cualquier disolvente inerte que no interfiera con la reacción, e incluye concretamente, por ejemplo, piridina, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, /V,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona. El compuesto (8) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 5) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (8) obtenido en la etapa 4 anterior y simultáneamente deshidratar y ciclar el compuesto en presencia de un catalizador ácido, produciendo de esta manera un compuesto (9). Las condiciones de reacción en esta etapa pueden ser las mismas que en la etapa 2 o pueden ser similares a ellas o pueden ser una combinación de un procedimiento habitual con ellas.
El compuesto (9) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipítación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 6) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (9) obtenido en la etapa 8 anterior con un compuesto (10) "en presencia de una base", produciendo de esta manera un compuesto (11 ). La reacción en esta etapa es un procedimiento para introducir un grupo protector en el amino aromático, y puede realizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, 2a Ed., John Wiley y Sons, 1991 ) o de acuerdo con un procedimiento similar a él o de acuerdo con un procedimiento combinado con él. L2 en el compuesto (10) es, por ejemplo, un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo. El compuesto (10) a usar incluye cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxímetilo (SEMCI), cloruro de metoximetilo (MOMCI). La cantidad del compuesto (10) a usar puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (9). La base a usar es, por ejemplo, hidruro sódico.
La cantidad de la base a usar puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes. La temperatura de reacción puede ser en general de -20 a 50°C, preferiblemente de 0°C a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 12 horas, preferiblemente de 0,1 a 3 horas. El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, ?/,?/-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno. El compuesto (1 1 ) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 7) Esta etapa es un procedimiento para reducir el éster del compuesto (11 ) obtenido en la etapa anterior 6, produciendo de esta manera el compuesto (12). El agente reductor a usar en esta etapa incluye hidruro de aluminio y litio (LiAIH ), borohidruro de litio, borohidruro sódico. Después de que la forma de éster del compuesto (1 1 ) se haya hidrolizado en un grupo ácido carboxílico, puede procesarse en el compuesto (12) de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, SYNLETT, 1995, Vol. 8, págs. 839-840) o de acuerdo con un procedimiento similar a él o de acuerdo con un procedimiento combinado con él. La cantidad del agente reductor a usar puede ser en general de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (11 ). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 80°C, preferiblemente de 0,1 a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,1 a 3 horas. Sin que se defina específicamente, el disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, e incluye, por ejemplo, metanol, ?/,?/-dimetilformam¡da, acetato de etilo, tetrahidrofurano, sus disolventes mixtos. El compuesto (12) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 8) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (12) obtenido en la etapa 7 anterior con un compuesto (13), produciendo de esta manera el compuesto 13.
La reacción en esta etapa puede ser una etapa (8-1 ) de reacción de Mitsunobu, o una etapa (8-2) de reacción de nucleación que se realiza en presencia en presencia de una base. (Etapa 8-1 ) La reacción en esta etapa es la denominada reacción de Mitsunobu, que puede realizarse en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto de azo, de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, "The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products", por Mitsunobu O.; Synthesis, Vol. 1 , 1981 , págs. 1-28), o de acuerdo con un procedimiento similar a él, o de acuerdo con un procedimiento convencional combinado con él. El compuesto (13) a usar incluye, por ejemplo, succinimida, morfolin-3,5-diona, ftalímida, 1-metilhidantoína, 1-metiluracilo. La cantidad del compuesto (13) a usar puede ser en general de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (12). El compuesto de fosfina a usar es en general, por ejemplo, trifenilfosfina, trietilfosfina. La cantidad del compuesto de fosfina a usar puede ser en general de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (12).
El compuesto de azo a usar incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo. La cantidad del compuesto de azo a usar puede ser en general de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (12). El tiempo de reacción en esta etapa puede ser en general de 1 a 48 horas, preferiblemente de 4 a 12 horas. La temperatura de reacción en esta etapa puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de 15 a 30°C. Sin que se defina específicamente, el disolvente de reacción a usar en esta etapa puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, e incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno. El compuesto (14) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 8-2) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (12) con un compuesto (13) en presencia de una base, produciendo de esta manera un compuesto (14).
La base a usar incluye, por ejemplo, hidruro sódico, butillitio, diisopropilamida de litio. La cantidad de la base a usar puede ser en general de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (12). El compuesto (13) a usar incluye concretamente, por ejemplo, los que se han mostrado en la etapa 8-1 anterior, y pirrolidona, oxazolidona, 3-metiluracilo, 1-metilimidazolidinona. La temperatura de reacción puede ser en general de -78 a 50°C, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,1 a 6 horas. El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, ?/,A/-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno. El compuesto (14) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 8-3) Esta etapa es un procedimiento para oxidar el hidroxilo del compuesto (12) obtenido en la etapa anterior 7, produciendo de esta manera un compuesto (15). La reacción en esta etapa puede realizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, Journal de the American Chemical Society, 1967, Vol. 89, págs. 5505-5507), o de acuerdo con un procedimiento similar a él, o de acuerdo con un procedimiento convencional combinado con él. El compuesto (15) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 9) Esta etapa es un procedimiento para retirar el grupo protector de amino Rpro del compuesto (14) obtenido en la etapa 8-1 u 8-2 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (1-1 ) de la invención. La retirada del grupo protector puede realizarse de la misma manera que en el procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, por T. W. Green, 2a Ed., John Wiley y Sons, 1991 ), o de acuerdo con él, o combinándolo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, cuando el grupo protector es SEM, entonces el compuesto (14) puede hacerse reaccionar con ácido trifluoroacético para retirar el grupo SEM. El compuesto (1-1 ) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía. (Etapa 10) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (15) obtenido en la etapa 8-3 anterior con un compuesto (16), produciendo de esta manera un compuesto (17). Ar1 en el compuesto (16) y el compuesto (17) tiene el mismo significado que el Ar anterior. El compuesto (16) a usar incluye, por ejemplo, bromuro de 4-fluorofenilmagnesio, bromuro de 2-fluorofenilmagnesio, 3-litio-2-fluoropiridina. La cantidad del compuesto (16) a usar puede ser en general de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (15). La temperatura de reacción puede ser en general de -78 a 50°C, preferiblemente de -78°C a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 24 horas, preferiblemente de 0,1 a 12 horas.
El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, e incluye, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico. El compuesto (17) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 11 ) Esta etapa es un procedimiento para retirar el grupo protector del compuesto (17) obtenido en la etapa 10 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (I-2) de la invención. La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 9 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (1-2) de la invención obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía. El compuesto (12) también puede producirse de acuerdo con el siguiente procedimiento: [donde R7 representa un grupo alquilo inferior; M representa un átomo de metal; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.] (Etapa 12) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar un compuesto (18) con el compuesto (5) anterior, produciendo de esta manera un compuesto (19). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 3 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (18) a usar incluye, por ejemplo, 4-bromo-3-fluoroanilina, 3-bromo-5-fluoroanilina.
El compuesto (19) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 13) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (19) obtenido en la etapa 12 anterior con nitrato de potasio en presencia de un ácido, produciendo de esta manera un compuesto (20). La cantidad de nitrato de potasio a usar puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (19). El ácido a usar incluye, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico. La cantidad del ácido a usar puede ser en general de 1 equivalente a la cantidad de disolvente, preferiblemente de 1 a 100 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (19). La temperatura de reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, cloroformo, diclorometano. El compuesto (20) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 14) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (20) obtenido en la etapa 13 anterior con un compuesto (7), produciendo de esta manera un compuesto (21 ). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 4 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (21 ) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 15) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (21 ) obtenido en la etapa 14 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (22).
La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 2 ó 5 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (22) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 16) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (22) obtenido en la etapa 15 anterior con un compuesto (10), produciendo de esta manera un compuesto (23). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 6 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (23) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 17) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (23) obtenido en la etapa 16 anterior con un compuesto (24) en presencia de un catalizador de metal, produciendo de esta manera un compuesto (25). El compuesto (24) a usar incluye, por ejemplo, tributil(vinil)estaño, o viniltrifluoroborato potásico descrito en la bibliografía (Organic Letters, 2002, Vol. 4, N° 1 , págs. 107-109). La cantidad del compuesto (24) a usar puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (23). El catalizador de metal a usar incluye, por ejemplo, tefraqu/strifenilfosfina paladio, diclorob/strifenilfosfina paladio, dicloro(1 ,1 '-¿>/s(difen¡lfosfino)ferroceno)palad¡o. La cantidad del catalizador de metal a usar puede ser en general de 0,01 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,05 a 5 equivalentes. El disolvente de reacción a usar en esta etapa puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, y no se define específicamente.
Por ejemplo, incluye éter dimetílico de etilenglicol, agua, tolueno, tetrahidrofurano, ?/,?/-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, benceno, acetona, isopropanol. La temperatura de reacción en esta etapa puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de temperatura ambiente a 150°C. El tiempo de reacción en esta etapa puede ser en general de 0,1 horas a 72 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 12 horas.
El compuesto (25) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 18) Esta etapa es un procedimiento para oxidar el compuesto (25) obtenido en la etapa 17 anterior, produciendo de esta manera un compuesto de diol (26). La reacción en esta etapa comprende hacer reaccionar el compuesto (25) con óxido de osmio. El sistema de reacción puede contener A/-óxido de 4-metilmorfolina. La cantidad de óxido de osmio a usar puede ser en general de 0,001 a 3 equivalentes, preferiblemente de 0,01 a 0,5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (25). La cantidad de ?/-óxido de 4-metilmorfolina a usar puede ser en general de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (25). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 70°C, preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,5 a 72 horas, preferiblemente de 6 a 48 horas.
El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, tetrahidrofurano, agua, acetona, éter dimetílico de etilenglicol, A/,?/-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, isopropanol. El compuesto (26) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 19) Esta etapa es un procedimiento para oxidar el compuesto (26) obtenido en la etapa 18 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (27). La reacción en esta etapa comprende hacer reaccionar el compuesto (26) con peryodato sódico. La cantidad de peryodato sódico a usar puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (26). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 80°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 50°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,5 a 72 horas, preferiblemente de 12 a 48 horas.
El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, agua, tetrahidrofurano, acetona, éter dimetílico de etilenglicol, ?/,?/-dimetílformamida, 1 ,4-dioxano, isopropanol. El compuesto (27) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 20) Esta etapa es un procedimiento para reducir el compuesto (27) obtenido en la etapa 19 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (12). La reacción en esta etapa comprende hacer reaccionar el compuesto (27) con un agente reductor. El agente reductor a usar incluye, por ejemplo, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico. La cantidad del agente reductor a usar puede ser en general de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes, en relación a 1 equivalente del compuesto (27). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 50°C.
El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, isopropanol. El compuesto (12) obtenido de esta manera puede usarse en la etapa 8 anterior, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. Un compuesto (12-1 ) que está dentro del alcance del compuesto (12) también puede producirse de acuerdo con el siguiente procedimiento: [donde L3 representa un grupo saliente; RPR0 representa un grupo protector de un amino aromático; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.] (Etapa 22) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar un compuesto (29) con un compuesto (2) en presencia de un catalizador ácido, produciendo de esta manera un compuesto (30). El compuesto (29) a usar es, por ejemplo, ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico. La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 1 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (30) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 23) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (30) obtenido en la etapa 22 anterior con un compuesto (7), produciendo de esta manera un compuesto (31 ). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 4 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (31 ) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 24) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (31 ) obtenido en la etapa 23 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (32). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 2 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (32) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado.
(Etapa 25) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (32) obtenido en la etapa 24 anterior con un compuesto (5), produciendo de esta manera un compuesto (33). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 3 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (33) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 26) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (33) obtenido en la etapa 25 anterior con nitrito potásico en presencia de un ácido, produciendo de esta manera un compuesto (34). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 13 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (34) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 27) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (34) obtenido en la etapa 26 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (35). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 5 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (35) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 28) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (35) obtenido en la etapa 27 anterior con un compuesto (10), produciendo de esta manera un compuesto (36). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 6 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (36) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 29) Esta etapa es un procedimiento para reducir el compuesto (36) obtenido en la etapa 28 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (37). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 7 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional. El compuesto (37) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 30) Esta etapa es un procedimiento para retirar el grupo protector de amino aromático Rpro del compuesto (37) obtenido en la etapa 29 anterior, produciendo de esta manera un compuesto (12-1). La reacción en esta etapa puede realizarse de la misma manera que en la etapa 9 anterior, o de acuerdo con ella, o combinándola con un procedimiento convencional.
El compuesto (12-1) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. Puede producirse un compuesto (1-1-1 ) o su sal farmacéuticamente aceptable de la invención de fórmula: [en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente], por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento: (l-l - D [donde los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.] (Etapa 31 ) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar un compuesto (38) con un compuesto (7) en presencia de una base, produciendo de esta manera un compuesto (39). El compuesto (38) a usar en esta etapa puede estar disponible en el mercado, o puede producirse por un procedimiento bien conocido por los especialistas en la técnica o de acuerdo con un procedimiento similar a él o de acuerdo con un procedimiento combinado con él, partiendo de un compuesto disponible en el mercado. Concretamente, éste es, por ejemplo, 2-cloro-5-nitrobenzaldehído.
La cantidad del compuesto (7) a usar en esta etapa puede ser en general de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (38). El compuesto (7) a usar incluye los mencionados en la etapa 4 anterior. La cantidad de la base a usar puede ser en general de 0,1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (38). La base a usar puede ser cualquiera capaz de producir un compuesto (39) en esta etapa que comprende hacer reaccionar un compuesto (38) con un compuesto (7), e incluye, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico, acetato potásico, terc-butirato potásico, trietilamina. De éstos, se prefieren carbonato potásico, carbonato de cesio. La temperatura de reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 5 horas. El disolvente de reacción puede ser un disolvente inerte y no se define específicamente siempre que no interfiera con la reacción.
Concretamente, incluye, por ejemplo, piridina, tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4- dioxano, /V,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona. El compuesto (39) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 32) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (39) con un compuesto (40), produciendo de esta manera un compuesto (41 ). El compuesto (40) a usar en esta etapa es, por ejemplo, un compuesto en el que R es un grupo metilo o un grupo etilo. El compuesto (40) también puede estar en forma de una sal de adición de ácidos tal como un clorhidrato. En caso de que se use una sal de adición de ácidos del compuesto (40), entonces puede añadirse una base tal como trietilamina al sistema de reacción. La cantidad del compuesto (40) a usar puede ser en general de 0,5 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (39). La cantidad de la base a usar puede ser una cantidad casi equimolar en relación a 1 equivalente del compuesto (40).
El agente reductor a usar en esta etapa incluye, por ejemplo, triacetoxiborohidruro, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico. La cantidad del reactivo de hidruro a usar puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (39). Sin que interfiera con la reacción, el disolvente de reacción no se define específicamente, e incluye, por ejemplo, metanol, etanol, ácido acético, tetrahidrofurano, diclorometano, y sus disolventes mixtos. De éstos, se prefieren, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano y sus disolventes mixtos. El tiempo de reacción puede ser en general de 1 hora a 8 horas, preferiblemente de 1 hora a 24 horas. La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 100°C, preferiblemente de 0 a 40°C. El compuesto (41 ) de la invención obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía. (Etapa 33) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (41 ), produciendo de esta manera un compuesto (42).
La reducción en esta etapa puede ser, por ejemplo, reducción catalítica con un catalizador tal como níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno. La cantidad de níquel Raney a usar en esta etapa puede ser de 0,001 a 5 equivalentes, preferiblemente de 0,01 a 1 equivalente en relación a 1 equivalente del compuesto (41 ). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 80°C, preferiblemente de 20 a 50°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 10 horas. El compuesto (42) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 34) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar un derivado de ácido carboxílico (5) o su derivado reactivo con un compuesto (42), produciendo de esta manera un compuesto (3). Esta reacción puede ser amidación convencional para realizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (por ejemplo, Bases and Experiments of Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, y col., Maruzen, 1983; Comprehensive Organic Synthesis, Fol. 6, Pergamon Press, 1991 ), o de acuerdo con un procedimiento similar a él, o de acuerdo con un procedimiento convencional combinado con él. Específicamente, se usa un agente de condensación bien conocido por los especialistas en la técnica; o puede emplearse un procedimiento de activación de éster, un procedimiento de anhídrido ácido mixto, un procedimiento de cloruro de ácido o un procedimiento de carbodiimida disponible para los especialistas en la técnica. El reactivo de amidación incluye, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, ?/,?/-dicíclohexilcarbodiimida, yoduro de 1-metil-2-bromopiridinio, N,N'-carbonildiimidazol, cloruro de difenilfosforilo, difenilfosforílazida, carbonato de ?/,?/'-disuccinimid¡lo, oxalato de ?/,?/'-disuccinimidilo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamínopropil)carbodiimida, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1-ilox¡-/r/'s(dimet¡lam¡no)fosfonio. De éstos, por ejemplo, se prefieren cloruro de tionilo, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ?/,?/-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- r/'s(dimetilamino)fosfonio. En la amidación, puede usarse una base y un promotor de condensación junto con el reactivo de amidación anterior. La base a usar incluye, por ejemplo, aminas alifáticas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, ?/,A/-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, ?/,?/-dimetilanilina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1 ,5-azabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, quinolina, isoquinolina. De éstas, por ejemplo, se prefieren aminas alifáticas terciarias, y se prefieren más, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. El promotor de condensación a usar incluye, por ejemplo, ?/-hidroxibenzotriazol hidrato, ?/-hidroxisuccinimida, ?/-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxiimída, 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1 ,2,3-benzotriazol. De éstos, por ejemplo, se prefiere A/-hidroxibenzotriazol. La cantidad del compuesto (42) a usar puede variar, dependiendo del tipo de compuesto y del disolvente usado y de las otras condiciones de reacción, y, por ejemplo, puede ser en general de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,5 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del derivado de ácido carboxílico (5) o su derivado reactivo. La cantidad del reactivo de amidación a usar también puede variar dependiendo del tipo de compuesto y del disolvente usado y de las otras condiciones de reacción, y, por ejemplo, puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del derivado de ácido carboxílico (5) o su derivado reactivo. La cantidad del promotor de condensación a usar también puede variar dependiendo del tipo de compuesto y del disolvente usado y de las otras condiciones de reacción, y, por ejemplo, puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes en relación a 1 equivalente del derivado de ácido carboxílico (5) o su derivado reactivo. La cantidad de la base a usar también puede variar dependiendo del tipo de compuesto y del disolvente usado y de las otras condiciones de reacción, y, por ejemplo, puede ser en general de 0,1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (42). El disolvente de reacción a usar en esta etapa es, por ejemplo, un disolvente inerte, que no se define específicamente siempre que no interfiera con la reacción. Concretamente, por ejemplo, incluye cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, ?/,?/-dimet¡lformamida, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, benceno, xileno, tolueno, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, y sus disolventes mixtos. Para garantizar la temperatura de reacción preferida, por ejemplo, se prefieren cloruro de metileno, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, A/,?/-dimetilformamida. La temperatura de reacción en esta etapa puede ser en general de -78°C al punto de ebullición del disolvente, preferiblemente de 0 a 30°C. El tiempo de reacción en esta etapa puede ser en general de 0,5 a 96 horas, preferiblemente de 3 a 24 horas. La base, el reactivo de amidación y el promotor de condensación a usar en esta etapa pueden ser uno o más tipos diferentes de compuestos individuales o combinados. El compuesto (43) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 35) Esta etapa es un procedimiento para hacer reaccionar el compuesto (43) con un ácido nítrico fumante, produciendo de esta manera un compuesto (44). La cantidad de ácido nítrico fumante a usar en esta etapa puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 2 a 20 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (43). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 100°C, preferiblemente de 10 a 50°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El compuesto (44) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (43) con nitrato de potasio en presencia de un ácido. La cantidad de nitrato de potasio a usar puede ser en general de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (6). El ácido a usar incluye, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico. La cantidad del ácido a usar puede ser en general de 1 equivalente a la cantidad de disolvente, preferiblemente de 1 a 100 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (6). La temperatura de 4 reacción puede ser en general de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de temperatura ambiente a 100°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,1 a 72 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas. El disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, incluyendo, por ejemplo, cloroformo, diclorometano. El compuesto (44) obtenido de esta manera puede someterse a la siguiente etapa, después de aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía, o sin haberse aislado y purificado. (Etapa 45) Esta etapa es un procedimiento para reducir el nitro del compuesto (44) seguido de ciclación del mismo, produciendo de esta manera un compuesto (1-1-1 ) de la invención. El agente reductor a usar en esta etapa es, por ejemplo, cloruro de estaño (SnCI2). El agente reductor también puede ser su hidrato. La cantidad del agente reductor a usar en esta etapa puede ser en general de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (44). La base a usar en esta etapa es, por ejemplo, trietilamina.
La cantidad de la base a usar puede ser en general de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes en relación a 1 equivalente del compuesto (44). La temperatura de reacción puede ser en general de 0 a 100°C, preferiblemente de 20 a 80°C. El tiempo de reacción puede ser en general de 0,5 a 20 horas, preferiblemente de 1 a 5 horas. Sin que se defina específicamente, el disolvente de reacción puede ser cualquiera que no interfiera con la reacción, e incluye, por ejemplo, metanol, cloroformo, /V,?/-dímetilformamida, acetato de etilo, tetrahidrofurano, y sus disolventes mixtos. El compuesto (1-1 -1 ) obtenido de esta manera puede aislarse y purificarse de cualquier manera conocida para la separación y purificación, por ejemplo, por concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción del disolvente, reprecipitación, cromatografía. Los derivados de bencimidazol ariloxi-sustituidos que proporciona la invención pueden estar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales pueden producirse por cualquier procedimiento convencional a partir de los compuestos de las fórmulas (1-1 ) y (I-2) anteriores que están dentro del alcance de los compuestos (I) de la invención. Concretamente, cuando los compuestos de fórmula (1-1 ) o (I-2) tienen un grupo básico obtenido, por ejemplo, a partir de un grupo amino o un grupo piridilo en la molécula, entonces los compuestos pueden procesarse con ácido para convertirlos en las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. Las sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidratos, fluorhidratos, bromhidratos, yodhidratos; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos, carbonatos; alquilsulfonatos inferiores tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos; ariisulfonatos tales como bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos, maleatos; otras sales de adición de ácidos orgánicos con un aminoácido tales como glutamatos, aspartatos. Cuando los compuestos de la invención tienen un grupo ácido en la molécula, por ejemplo, cuando tienen un grupo carboxilo, entonces los compuestos pueden procesarse con una base para convertirlos en las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. Las sales de adición de bases incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos con sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos con calcio o magnesio; sales de amonio; sales de adición de bases orgánicas con guanidina, trietilamina, diciciohexilamina, etc. Además, los compuestos de la invención también pueden estar en forma de hidratos o solvatos de sus compuestos libres o sus sales. En la producción de medicinas para la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II o enfermedades o síntomas asociados con ella, los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden combinarse con sustancias de vehículo. La dosis de los compuestos de formula (I) de la invención para la prevención o tratamiento de enfermedades naturalmente varía, dependiendo de la propiedad del síntoma a tratar, el compuesto específico seleccionado para el mismo y la vía de administración. Además, la dosis también varía dependiendo de la edad, el peso corporal y la sensibilidad de los pacientes. En general, la dosis diaria para administración en una vez o varias veces puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg-peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg-peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg-peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg-peso corporal, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg-peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg-peso corporal. Según pueda ser el caso, puede ser necesaria la administración de una dosis por encima del intervalo. Se describe un ejemplo de una dosis adecuada para administración oral. La dosis diaria para la administración de una vez o dos a cuatro veces puede ser al menos de aproximadamente 0,01 mg a como mucho 2.0 g. Preferiblemente, la frecuencia de administración diaria es una vez o dos veces al día, y la dosis diaria es de aproximadamente 1 ,0 mg a aproximadamente 200 g. Más preferiblemente, la dosis diaria es de aproximadamente 10 mg a 100 mg para la administración una vez al día.
Para administración intravenosa o administración oral, una dosis típica del compuesto (I) puede ser de aproximadamente 0,001 mg/día/kg-peso corporal a aproximadamente 100 mg/día/kg-peso corporal (preferiblemente de 0,01 mg/día/kg-peso corporal a aproximadamente 10 mg/día/kg-peso corporal), más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/día/kg-peso corporal a 10 mg/día/kg-peso corporal. Como se ha mencionado anteriormente en este documento, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición" significa que contiene no sólo un producto producido por combinación directa o indirecta, hibridación o agregación de 2 o más ingredientes, un producto producido como resultado de la disociación de uno o más ingredientes, o un compuesto producido como resultado de la reacción o interacción de diferentes tipos de ingredientes, sino también un ingrediente activo e inactivo para constituir un vehículo (vehículo farmacéuticamente aceptable) Cuando se combina con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición de la invención contiene preferiblemente un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para el tratamiento y prevención de diabetes de tipo II y para el retardo de la aparición de la enfermedad. Para administrar la dosis eficaz del compuesto de la invención a mamíferos, especialmente a seres humanos, se puede emplear cualquier vía de administración adecuada. Por ejemplo, la vía puede ser administración oral, administración rectal, administración local, administración intravenosa, administración oftálmica, administración pulmonar o administración nasal. Los ejemplos de las formas de administración son comprimidos, trociscos, polvos, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, aerosoles. Se prefieren los comprimidos orales. En la preparación de composiciones orales, se puede usar cualquier medio farmacéutico normal. Sus ejemplos son agua, glicol, aceite, alcohol, aditivos aromáticos, conservantes, colorantes. Para preparar composiciones líquidas para administración oral, por ejemplo, se mencionan suspensiones, elixires y soluciones. Sus vehículos son, por ejemplo, almidón, azúcar, celulosa microcristalina, diluyente, promotor de granulación, lubricante, aglutinante, disgregante. En la preparación composiciones sólidas para administración oral, por ejemplo, se mencionan polvos, cápsulas y comprimidos. Por encima de todo, se prefieren dichas composiciones sólidas para administración oral. En vista de la facilidad en su administración, los comprimidos y cápsulas son las formas más ventajosas para administración oral. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con técnicas convencionales de revestimiento acuoso o no acuoso. Además de los modos de administración normales mencionados anteriormente para los mismos, los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse de acuerdo con sistemas de liberación controlado y/o sistemas de suministro controlado, por ejemplo, como en las Patentes de Estados Unidos N° 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 3.630.200 y 4.008.719. La composición farmacéutica de la invención adecuada para administración oral incluye cápsulas, comprimidos en forma de anacardo, y comprimidos que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo en forma de polvos o granulos de los mismos, o en forma de líquidos solubles en agua, líquidos insolubles en agua, emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite de los mismos. Estas composiciones pueden prepararse en cualquier procedimiento farmacéutico, y todos los procedimientos incluyen un proceso de combinar el ingrediente activo con un vehículo de uno o más ingredientes necesarios. En general, el ingrediente activo se mezcla uniforme y completamente con un vehículo líquido, o un vehículo sólido bien separado o con los dos, y después, si se desea, se da forma al producto en formas adecuadas para preparar la composición. Por ejemplo, los comprimidos se producen a través de la compresión y formación, opcionalmente junto con uno o más componentes secundarios. Usando una máquina adecuada, los comprimidos que están comprimidos pueden producirse mezclando el ingrediente activo opcionalmente con aglutinante, lubricante, vehículo inerte, tensioactivo o dispersante y comprimiendo la mezcla resultante de cualquier modo deseado en polvos o granulos.
Los comprimidos con forma pueden prepararse dando forma a una mezcla de un compuesto húmedo en polvo y un diluyente líquido inerte, usando una máquina adecuada.
Preferiblemente, los comprimidos contienen cada uno de aproximadamente 1 mg a 1 g del ingrediente activo; y los comprimidos con forma de anacardo y las cápsulas contienen cada una de aproximadamente 1 mg a 500 mg del ingrediente activo. Los ejemplos de los modos de administración de los compuestos de fórmula (I) para su uso farmacéutico son los siguientes: CUADRO 1 Suspensión para Inyección (I. M.) m g/ml compuesto de fórmula 1 (I) 0 5 metil celulosa ,0 0 Tween 80 ,5 9 alcohol bencílico ,0 1 cloruro de benzalconio ,0 se añade agua para inyección para preparar 1 ,0 ml.
CUADRO 2 Comprimidos mg/comppmido compuesto de fórmula (]) 25 metil celulosa 415 Tween 80 14,0 alcohol bencílico 43,5 estearato de magnesio 2,5 total 500 mg CUADRO 3 Cápsulas m g/cápsula compuesto de fórmula 2 (I) 5 5 polvo de lactosa 73.5 estearato de magnesio 1 ,5 total 6 00 mg CUADRO 4 Aerosol or un recipiente compuesto de fórmula 2 (i) 4 mg 1 lecitina, NF Liq. Conc. ,2 mg triclorofluorometano, 4 NF ,025 g diclorodifluorometano, 1 NF 2,15 g Los compuestos de formula (I) pueden usarse, combinados con cualquier otra medicina útil no sólo para enfermedades o síntomas asociados con diabetes de tipo II sino también para el tratamiento/prevención/retardo de la aparición de diabetes de tipo II. Las medicinas adicionales pueden administrarse en cualquier vía de administración y dosis generalmente empleada en la técnica, simultáneamente con o por separado del compuesto de fórmula (I).
En el caso en el que se use el compuesto de fórmula (I) junto con una o más medicinas diferentes, entonces se prefiere una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y las medicinas adicionales. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender no sólo el compuesto de fórmula (I) sino también uno o más de dichos ingredientes activos. Los ejemplos de los ingredientes activos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (I) se mencionan a continuación, que, sin embargo, no son limitantes. Estos pueden administrarse por separado o pueden administrarse simultáneamente contenidos en la misma composición farmacéutica. (a) otros activadores de glucoquinasa, (b) bis-guanidas (por ejemplo, buformina, metoformina, fenformina,), (c) agonistas de PPAR (por ejemplo, triglitazona, pioglitazona, nosiglitazona), (d) insulina, (e) somatostatina, (f) inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, boglibosa, miglitol, acarbosa), (g) promotores de la secreción de insulina (por ejemplo, acetohexamida, calbutamida, clorpropamida, glibomlida, glicrazida, glimerpida, glipidida, gliquidina, glisoxepida, gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, trazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida, repaglinida), y (h) inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV)). La proporción en peso del compuesto de fórmula (I) al segundo ingrediente activo puede variar en un amplio intervalo, y depende de la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales. Por consiguiente, por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) se combina con un agonista de PPAR, entonces la proporción en peso del compuesto de fórmula (I) al agonista de PPAR puede ser generalmente de aproximadamente 1000/1 a 1/1000, preferiblemente de aproximadamente 200/1 a 1/200. La combinación del compuesto de formula (I) y el otro ingrediente activo puede estar dentro del intervalo mencionado anteriormente. En cualquier caso, una cantidad eficaz de los ingredientes individuales debe estar en la combinación. La potencia activadora de glucoquinasa de los compuestos de formula (I) de la invención y un procedimiento de ensayo para la misma se describen a continuación. El excelente efecto activador de glucoquinasa de los compuestos de fórmula (I) puede determinarse por un procedimiento descrito en las referencias (por ejemplo, Diabetes, Vol. 45, págs. 1671-1677, 1996), o de acuerdo con el mismo. La actividad glucoquinasa puede determinarse no sólo midiendo directamente la glucosa-6-fosfato sino midiendo el nivel de Tio-NADH, que se produce cuando una enzima informadora, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa produce fosfogluconolactona a partir de glucosa-6-fosfato, y en base al nivel, puede determinarse el grado de actividad glucoquinasa del compuesto ensayado. En este ensayo, se usó una GK hepática humana recombinante, que se expresó por E. coli como una proteína de fusión FLAG en el mismo y se purificó por ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL (Sigma). Usando una placa de 96 pocilios de fondo redondo, se realizó el ensayo a 30°C. Se pusieron 69 µl de un tampón de ensayo (Tampón Hepes 25 mM/pH = 7.2, MgCI2, 2 mM, ATP 1 mM, TNAD 0,5 mM, ditiotreitol 1 mM) en la placa, y se añadió a la misma 1µl de una solución de DMSO del compuesto o DMSO solo como control. A continuación, se añadieron 20 µl de una mezcla enzimática (FLAG-GK, 20 U/ml G6PDH) enfriado en hielo, y se añadieron a la misma 10 µl de un sustrato, glucosa 25 mM, y se inició la reacción (concentración de glucosa final = 2,5 mM). Después de comenzar la reacción, se midió el aumento en la absorbancia a 405 nm durante 12 minutos a intervalos de 30 segundos, y se usó el aumento durante los 5 primeros minutos para evaluar el compuesto ensayado. Se añadió FLAG-GK de modo que el aumento en la observancia después de 5 minutos en presencia de DMSO al 1 % podía ser de 0,04 a 0,06. El nivel de DO del control de DMSO se estableció como el 100%; y se determinó el nivel de DO del compuesto de ensayo a diferentes concentraciones. A partir del nivel de DO de cada concentración, se computó Emax (%) y CE50 (µM) y se usó como el índice de la potencia activadora de GK del compuesto. La potencia activadora de GK de los compuestos de la invención se midió de acuerdo con el procedimiento anterior, y los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5.
CUADRO 5 (Potencia Activadora de GK de Compuestos de la Invención) Co Em CE mpuesto N°. ax (%) 50 (µM) Eje 109 0,1 mplo 1 0 2 Eje g82 0,4 mplo 31 E Ejjee 805 0,3 805 mplo 65 6 Por consiguiente, los compuestos de la invención tienen una excelente potencia activadora de GK indicada por Emax y CE50, EJEMPLOS La invención se describe más concretamente con referencia a los siguientes Ejemplos, por los que, sin embargo, la invención no debe limitarse de ningún modo.
Ejemplo de Preparación 1 : Se mezclan uniformemente 10 partes del compuesto de Ejemplo de Producción 1 , 15 partes de óxido de magnesio pesado y 75 partes lactosa para dar una preparación en polvo o particulada de, como mucho 350 µm de tamaño. La preparación se encapsula para preparar cápsulas.
Ejemplo de Preparación 2: Se mezclan uniformemente 45 partes del compuesto del Ejemplo de Producción 1 , 15 partes de almidón, 16 partes de lactosa, 21 partes de celulosa cristalina, 3 partes de poli(alcohol vinílico) y 30 partes de agua destilada, después se muelen, granulan y secan, y después de ello se tamizan para preparar granulos que tienen un tamaño de 1410 a 177 µm de diámetro. Ejemplo de Preparación 3: Se preparan granulos del mismo modo que en el Ejemplo de Preparación 2. Se añaden 3 partes de estearato calcico a 96 partes de los granulos, y se dan forma con compresión para dar comprimidos que tienen un diámetro de 10 mm.. Ejemplo de Preparación 4: Se añaden 10 partes de celulosa cristalina y 3 partes de estearato calcico a 90 partes de los granulos obtenidos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de Preparación 2, y se les da forma con comprensión para dar comprimidos que tienen un diámetro de 8 mm. Esto se reviste con una suspensión de mezcla de gelatina de jarabe y se precipita en carbonato calcico para preparar comprimidos revestidos con azúcar. A continuación, se describe la invención más concretamente con referencia a los Ejemplos de Preparación, .Ejemplos de Producción y Ejemplos de Referencia, por los que, sin embargo, la invención no debe limitarse de ningún modo. En la cromatografía de capa fina en los Ejemplos, se usó Silicagel 60F2 5 (Merck) para la placa, y se usó un detector UV para la detección. Para el gel de sílice en columna, se usó Wakogel™ C-300 (Wako Puré Chemical); y para el gel de sílice en columna en fase inversa, se usó LC-SORB™ SP-B-ODS (Chemco) o YMC-GEL™ ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Chemical Laboratory). A continuación se muestran los significados de las abreviaturas de los siguientes Ejemplos. /-Bu: isobutilo n-Bu: n-butilo /-Bu: t-butilo Me: metilo Et: etilo Ph: fenilo i-Pr. isopropilo n-Pr: n-propilo CDCI3: cloroformo pesado CD3OD: metanol pesado DMSO-d6: dimetiisulfóxido pesado A continuación se muestran los significados de las abreviaturas de los siguientes espectros de resonancia magnética nuclear, s : singlete d : doblete dd: doblete doble t : triplete m : multiplete a: ancho c: cuadruplete J : constante de acoplamiento Hz: hertzios Ejemplo 1 : 1-([5-r4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de ?/-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-piridincarboxamida: Se añadieron 2,9 ml de trietilamina y 1 ,87 g de clorhidrato de cloruro del ácido picolínico a una solución en cloroformo (30 ml) de 1 g de 4-bromo-3-fluoroanilina y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 4/1), obteniendo 1 ,44 g del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. (Etapa 2) Producción de /V-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2-piridincarboxamida: Se añadieron 1 ,71 g de sulfito potásico a 10 ml de ?/-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-piridincarboxamida y se agitó durante una noche a 70°C. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 1 ,17 g del compuesto del título en forma de un cristal amarillo. (Etapa 3) Producción de /V-{4-bromo-5-(4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-nitrofenil}-2-piridincarboxamida: Se suspendieron 100 ml de A/-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2-piridincarboxamida, 55 mg de 4-(metilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y 88 mg de carbonato potásico en 2 ml de dimetilformamida y se agitó a 70°C durante 30 minutos. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se le añadió agua y el cristal resultante se recogió por filtración, obteniendo 145 mg del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. (Etapa 4) Producción de 6-bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol: Se suspendieron 145 ml de ?/-{4-bromo-5-(4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-nitrofenil}-2-piridincarboxamida en 1 ml de dimetilformamida, se le añadieron 1 ml de metanol, 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 327 mg de cloruro de estaño (II) dihidrato y se agitó a 70°C durante 30 minutos. El líquido de reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se diluyó con cloroformo. El material insoluble se recogió por filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 121 mg del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. (Etapa 5) Producción de 6-bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol y 5-bromo-6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol: Se disolvieron 6,50 g de 6-bromo-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /- -bencimidazol en 65 ml de dimetilformamida, y con refrigeración con hielo, se añadieron 0,71 g de hidruro sódico (con un 30% de parafina líquida añadida). Se agitó durante 15 minutos, después se añadieron 3,9 ml de cloruro de 2-trimetilsilil-etoximetilo y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo, después la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 6/4), obteniendo 7,39 g del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. (Etapa 6) Producción de 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-1 /-/-bencimidazol y 6-[4- (metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5-vinil-1 /-/-bencimidazol: Un gramo del cristal obtenido en la etapa 5 se disolvió en 10 ml de tolueno, se añadieron 0,83 g de tributil(vinil)estaño y 0,1 g de te/ragu/s(trifenilfosfina)paladio, se purgó con nitrógeno y se agitó a 110°C durante 3 horas. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/1 ), obteniendo 0,69 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. (Etapa 7) Producción de 1-(5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pipdinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 - -bencimidazol-6-il)-1 ,2-etanodiol y 1 -(6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)-1 ,2-etanodiol: Se disolvieron 0,69 g del compuesto de vinilo obtenido en la etapa 6 en 7 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua, se añadieron 0,23 g de ?/-óxido de 4-metilmorfolina y 17 mg de óxido de osmio (VIII) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 98/2), obteniendo 0,57 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. (Etapa 8) Producción de 5-[4-(metílsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-carbaldehído y 6-[4- (metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído: Se disolvieron 1 ,7 g del compuesto de diol obtenido en la etapa 7 en 16 ml de cloroformo, se añadieron 11 ml de agua y 0,84 g de peryodato sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/1 a 1/1 ), obteniendo 1 ,2 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. (Etapa 9) Producción de (5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol o (6-[4- (metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-il)metanol: Se disolvieron 100 mg del compuesto de aldehido obtenido en la etapa 8 en 1 ml de metanol, se añadieron 15 mg de borohidruro sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 98/2), obteniendo 94 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. (Etapa 10) Producción de 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pírrolidin-2,5-diona: Se disolvieron 50 mg del compuesto de alcohol obtenido en la etapa 9, 47,5 mg de succinimida y 127 mg de trifenilfosfina en 1 ml de tetrahidrofurano, con refrigeración con hielo, se añadieron 0,21 ml de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente de reacción se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 5/5 a 8/2), obteniendo 52,3 mg de un aceite amarillo. Se disolvieron 52,3 mg del aceite obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con trietilamina y después se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 11 ,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 2,56 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,06 (3H, s), 4,79 (2H, s), 7,02-7,20 (2H+1/2H, m), 7,40 (1 H, m), 7,44 (1/2H, m), 7,65 (1/2H, m), 7,76 (1/2H, m), 7,85-7,90 (3H, m), 8,35 (m, 1 H), 8,64 (m, 1 H), 10,5 (a, 1 H). IEN-MASA (m/e): 477 [M+H].
Ejemplo 2: 1 -([5-[4-(Met¡lsulfonil)fenoxi1-2-(2-pirid¡n¡l)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil)-2-pirrolidinona Con refrigeración con hielo, se añadieron 22 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (0,75 ml) de 75 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 9) y 40 µl de trietilamina y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 62 mg de una sustancia amorfa amarilla pálida. Con refrigeración con hielo, se añadieron 22 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (0,5 ml) de 62 mg de la sustancia amorfa obtenida y 46 mg de 2-pirrolidona y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 22,1 mg de un aceite incoloro. Se disolvieron 22,1 mg del aceite incoloro obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación, el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 9,3 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,85-2,00 (2H, m), 2,30-2,38 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 4,54 (2H, m), 7,04-7,10 (2H, m), 7,19 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,49 (1/2H, s), 7,57 (1/2H, s), 7,77 (1/2H, s), 7,85-7,92 (3H, m), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,7 (1/2H, s a), 10,8 (1/2H, s a). IEN-EM (m/e): 463 [M+H]. Ejemplo 3: 3-(f5-[4-(Met¡lsulfonil)fenoxil-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil)-2-oxazol¡dinona Usando 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,06 (3H, s), 3,42-3,60 (2H, m), 4,22- 4,28 (2H, m), 4,52 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,21 (1/2H, s), 7,41 (1 H, m), 7,51 (1/2H, s), 7,65 (1/2H, s), 7,82-7,95 (3H+1/2H, m), 8,40 (1 H, m), 6,67 (1 H, m), 10,7 (a, 1 H). IEN-EM (m/e): 465 [M+H]. Ejemplo 4: 1-(r5-r4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-ipmetil)piperidin-2,6-diona Usando glutarimida, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CD3OD) d: 0,93 (1 H, m), 1 ,29 (1 H, s), 1 ,85-1 ,92 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,11 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,14 (m, 2H), 7,29 (s, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,87-7,98 (3H, m), 8,26 (1 H, m), 8,71 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 5: 1-{r5-[4-(Metilsulfonil)fenoxp-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-illmetil)-2(1H)-piridinona Usando 2-hidroxipiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,05 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,08 (1 H, m), 6,56 (1 H, m), 7,07 (2H, m), 7,26 (1 H, m), 7,37 (2H, m), 7,42 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,87 (3H, m), 8,35 (1 H, m), 8,62 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 473 (M+H). Ejemplo 6: 1-{[5-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-piperidinona Usando d-valerolactona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 0,91 (2H, m), 1 ,75 (2H, m), 2,37 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,24 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,37-7,40 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 7,68 (1 H, m), 7,86 (3H, m), 8,38 (1 H, m), 8,64 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 477, Ejemplo 7: 2-(r5-r4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-illmetil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona Usando ftalimida, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,03 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,05 (3H, m), 7,40 (1 H, m), 7,80 (8H, m), 8,38 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 10,79 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 525 (M+H). Ejemplo 8: 2-([5-f4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-c/s-3a,4,7,7a-tetrahidro-1 /-/-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona Usando c/'s-1 ,2,3,6-tetrahidroftalimida, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,21 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,05 (3H, m), 4,73 (2H, s), 5,91 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,29 (1 H, m), 7,39 (1 H, m), 7,51 (1 H, m), 7,86 (3H, m), 8,37 (1 H, m), 8,62 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 529 (M+H). Ejemplo 9: 5-Metil-1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxil-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando 5-metil-2-pirrolidinona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 0,89 (1 H, m), 1 ,16 (3H, m), 2,1 1 (1 H, m), 2,25-2,33 (1 H, m), 2,46 (1 H, m), 3,07 (3H, d, J = 3,5 Hz), 3,62 (1 H, m), 4,17 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 4,95 (2H, d, J = 15,2 Hz), 7,08 (2H, m), 7,35 (1 H, s), 7,42 (1 H, m), 7,69 (1 H, s), 7,89 (3H, m), 8,41 (1 H, m), 8,66 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 477 (M+H). Ejemplo 10: 3-Metil-1 -{r5-[4-(metilsulfonil)fenox¡1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1metil)-2-pirrolidinona Usando 3-metil-2-pirrolidinona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 0,87 (1 H, s), 1 ,10-1 ,15 (3H, m), 1 ,51 (1 H, m), 2,41 (1 H, m), 3,04 (3H, m), 3,21 (2H, m), 4,44-4,61 (2H, m), 7,01 -7,06 1 1 (2H, m), 7,38-7,40 (1 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 19,2 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,85-7,90 (3H, m), 8,36-8,41 (1 H, m), 8,63-8,64 (1 H, m), 10,91 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 477 (M+H). Ejemplo 1 1 : 1 -{f5-f4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il1metil}-5-oxo-2-pirrolidincarboxilato de metilo (Etapa 1 ) Producción de piroglutamato de metilo: Se disolvió 1 g de ácido /-piroglutámico en un disolvente mixto de 25 ml de metanol y 15 ml de cloroformo, se añadieron 7,7 ml de trimetilsilildiazometano (solución 2 M en hexano) a temperatura ambiente y después se agitó durante 20 minutos tal cual. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró, obteniendo 1 ,03 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. (Etapa 2) Producción de 1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-5-oxo-2-pirrolidincarboxilato de metilo: Usando piroglutamato de metilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,01 (1 H, m), 2,13 (1 H, m), 2,24 (1 H, m), 2,44-2,50 (1 H, m), 3,04 (3H, m), 3,67 (3H, m), 4,03-4,16 (2H, m), 5,01 (1/2H, m), 5,12 (1/2H, m), 7,01 -7,09 (2H, m), 7,16 (1/2H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 5,5, 6,7 Hz), 7,48 (1/2H, d, J = 21 ,5 Hz), 7,60 (1/2H, s), 7,77 12 (1/2H, d, = 2,3 Hz), 7,87 (3H, m), 8,36-8,39 (1 H, m), 8,64-8,65 (1 H, m), 10,65 (1 H, d, J = 13,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 521 (M+H). Ejemplo 12: 1-(1 -(r5-r4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 A7-bencimidazol-6-il]metil}-1 /-/-pirrol-2-il)-1 -etanona Usando 2-acetilpirrol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,29-2,39 (3H, m), 3,05 (3H, m), 5,64 (2H, s), 6,17 (1 H, m), 6,91 (1 H, m), 6,98 (1 H, m), 7,04-7,20 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,85 (3H, m), 8,53 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 487 (M+H). Ejemplo 13: 1-(í5-f4-(Metilsulfon¡l)fenox¡1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil)-5-tioxo-2-pirrolidinona (Etapa 1 ) Producción de 5-tioxo-2-pirrolidinona: Se disolvieron 300 mg de succinimida en 3 ml de tetrahidrofurano a 60°C y se añadieron 606 mg de reactivo de Lawesson (Aldrich). Se agitó a 60°C durante 1 ,5 horas y el disolvente se retiró por evaporación. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 20/1 a 7/3 a 1/1 ), obteniendo 255 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. (Etapa 2) Producción de 1-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona: Usando 5-tioxo-2-pirrolidinona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,62 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 3,05 (1 H, m), 3,07 (3H, s), 3,12 (1 H, m), 5,18 (2H, s), 7,00-7,20 (2H+1/2H, m), 7,39-7,43 (1 H, m), 7,44 (1/2H, s a), 7,49 (1/2H, s a), 7,60 (1/2H, s a), 7,82-7,90 (3H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,63 (1 H, s a), 10,6 (1 H, a). IEN-EM (m/e): 493 [M+H]. Ejemplo 14: 5-í4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridin¡l)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-bencimidazol Usando 1 ,2,4-triazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,05-3,10 (3H, m), 5,46 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,36-7,44 (2H, m), 7,83-7,93 (5H, m), 8,05 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1 H, d, = 4,3 Hz).
IEN-MASA (m/e): 447 (M+H). Ejemplo 15: C/s-3.4-dimetil-1 -{[5-r4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de c/s-3,4-dimetilpirrolidin-2,5-diona: Se añadieron 2,3 ml de cloruro de acetilo y 0,24 ml de cloruro de tionilo a 500 mg de ácido meso-2,3-dimetilsuccínico y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se recristalizó en tolueno y hexano, obteniendo 398 mg de anhídrido meso-2,3-dimetilsuccínico en forma de un sólido blanco. En un baño de refrigeración, se introdujo gas amoniaco en una solución en tolueno (5 ml) de 390 mg de anhídrido c/'s-2,3-dimetilsuccínico durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un sólido blanco. Éste se disolvió en 10 ml de DMF, y a -78°C, se añadieron 0,5 ml de cloruro de tionilo y se agitó a 0°C durante 2 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Después del secado, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 7/3 a 0/1 ), obteniendo 269 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
(Etapa 2) Producción de c/s-3,4-dimetil-1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando c/s-S^-dimetilpirrolidin^.d-diona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. RMN (CDCI3) d: 1 ,19 (6H, m), 2,84 (2H, m), 3,04 (3H, m), 4,74 (2H, s), 7,08 (3H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,84-7,86 (3H, m), 8,37 (1 H, d, = 7,4 Hz), 8,61 (1 H, s), 10,88 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 505 (M+H). Ejemplo 16: 4-{f5-[4-(Metilsulfonil)fenoxfl-2-(2-p¡ridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil)morfolin-3,5-diona Usando morfolin-3,5-diona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 3,05 (3/2H, s), 3,06 (3/2H, s), 4,27 (2H, s), 4,34 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,05-7,10 (2H+1/2H, m), 7,35-7,42 (1 H, m), 7,44 (1/2H, m), 7,53 (1/2H, m), 7,74 (1/2H, m), 7,85-7,92 (3H, m), 8,38 (1 H, m), 8,61 (1 H, m), 10,9 (1 H, a). IEN-EM (m/e): 493 [M+H]. Ejemplo 17: 3-{f5-r4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-¡r|metil)-1 ,3-tiazolan-2,4-d¡ona Usando 2,4-tiazolidindiona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,06 (3/2H, s), 3,07 (3/2H, s), 3,77 (1 H, s), 3,87 (1 H, s), 4,89 (1 H, s), 4,91 (1 H, s), 7,02-7,12 (2H+1/2H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7,45 (1/2H, s), 7,62 (1/2H, s), 7,81 (1/2H, s), 7,85-7,92 (3H, m), 8,37 (1 H, m), 8,63 (1 H, m), 10,7 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-EM (m/e): 495 [M+H]. Ejemplo 18: 3-(f5-[4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 -/-bencimidazol-6-inmetil)-1 ,3-tiazolan-2-ona Usando 2-oxatiazolidina producida de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthetic Communications, 1987, Vol. 17, N° 13, págs. 1577-1785, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,06 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,55 (1 H, s), 4,57 (1 H, s), 7,03-7,09 (2H, m), 7,17 (1/2H, s), 7,41 (1 H, m), 7,49 (1/2H, s), 7,58 (1/2H, s), 7,83-7,92 (3H+1/2H, m), 8,41 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,95 (1/2H, a), 10,91 (1/2H, a). IEN-EM (m/e): 481 [M+H].
Ejemplo 19: 1-(f5-r4-(Et¡lsulfonil)fenoxi1-2-(2-p¡ridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 2-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo: Se añadieron 5 ml de ácido sulfúrico concentrado a una solución en metanol (1300 ml) de 140 g de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico y se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió agua y el sólido formado se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 141 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 2) Producción de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo: Se disolvieron 141 g de 2-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo en 1000 ml de metanol y 400 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 20 g de níquel Raney y se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 119 g de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo. (etapa 3) Producción de 2-fluoro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a una solución en piridina (500 ml) de 18,9 g de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo y 16,5 g de ácido picolínico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadieron 600 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 0,25 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa 0,25 N de hidróxido sódico y salmuera, se secó, se concentró a presión reducida, solidificó en un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo y el sólido se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 28,3 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Etapa 4) Producción de 2-fluoro-5-nitro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Con refrigeración con hielo, se añadieron gradualmente 110 ml de ácido nítrico fumante a 27,7 g de 2-fluoro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Con refrigeración con hielo, el líquido de reacción se añadió gradualmente a una solución de carbonato sódico (138 g) en agua (2000 ml) y el sólido formado se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 27,5 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 5) Producción de 2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-nitro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Se añadieron 3,5 g de carbonato potásico a una solución en dimetilformamida (1 10 ml) de 6 g de 2-fluoro-5-nitro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo y 3,48 g de 4-(etilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y se agitó con calentamiento a 80°C durante 30 minutos. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se vertió en 300 ml de agua y el sólido formado se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 7,46 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 6) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirídinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Se suspendieron 7,46 g de 2-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-nitro-4-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo en 37 ml de dimetilformamida y 37 ml de metanol, se añadieron 17,3 g de cloruro de estaño (II) dihidrato y 15 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó con calentamiento a 80°C durante 40 minutos. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió gradualmente una solución acuosa de carbonato ácido sódico y se neutralizó. Se añadió acetato de etilo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y la sal formada se retiró por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 6,9 g de un producto bruto 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo. Con refrigeración con hielo, se añadieron 4 ml de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo y 0,92 g de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (70 ml) de 6,9 g del producto bruto y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/2), obteniendo 6,43 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 7) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-il)metanol: Con refrigeración con hielo, se añadió gradualmente una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de 0,99 g de hidruro de aluminio y litio y 5,9 g del éster anterior a 60 ml de tetrahidrofurano. Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y con refrigeración con hielo, se añadió gradualmente sulfato sódico 10-hidrato hasta que cesó el espumeo. Después, se añadió acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La sal formada se retiró por filtración y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/2), obteniendo 4,5 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 8) Producción de 1 -{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)- 1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Se añadieron 1 ,3 g de succinimida y 3,5 g de trifenilfosfina a una solución en tetrahidrofurano (24 ml) de 2,4 g del compuesto de alcohol obtenido, y con refrigeración con hielo, se añadieron 5,8 ml de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de reacción se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 8/2 a 1/1 a 1/9), obteniendo 2,3 g de un aceite amarillo. Al aceite obtenido se le añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 99/1 ) y se recristalizó (acetato de etilo), obteniendo 1 ,02 g del compuesto del título en forma de un cristal blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, m), 2,54 (2H, s), 2,65 (2H, s), 3,12 (2H, m), 4,79 (1 H, m), 4,80 (1 H, s), 7,05-7,12 (2H+1/2H, m), 7,39 (1 H, m), 7,44 (1/2H, s), 7,64 (1/2H, s), 7,76 (1/2H, s), 7,81-7,90 (3H, m), 8,38 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,5 (1/2H, a), 10,6 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 20: 1-(r5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]met¡l}-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. H RMN (CDCI3) d: 1 ,24-1 ,30 (3H, m), 1 ,91 (2H, dt, J = 23,7, 7,8 Hz), 2,32 (2H, m), 3,06-3,13 (2H, m), 3,26 (2H, c, J = 10,4 Hz), 4,53 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,79-7,89 (4H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,63 (1 H, d, = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 477 (M+H). Ejemplo 21 : 3-(f5-f4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -/-bencimidazol-6-il1metil)-2-oxazolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del titulo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,46 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,51 (2H, s), 7,08 (2H, c, J = 9,0 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 7,50 (1 H, m), 7,65-7,68 (1 H, m), 7,83-7,86 (3H, m), 8,36-8,38 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 10,63 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 479 (M+H). Ejemplo 22: 1 -({2-(5-Bromo-2-pirid¡nil)-f5-f4-(etilsulfonil)fenoxil-1 H-bencimidazol-6-il|metil)pirrolidin-2,5-diona Usando el ácido 5-bromopicolínico del Ejemplo 19 (etapa 3), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, m), 2,55 (2H, s), 2,65 (2H, s), 3,12 (2H, s), 4,79 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 7,05-7,15 (2H+1/2H, m), 7,44 (1/2H, s), 7,65 (1/2H, s), 7,76 (1/2H, s), 7,82-7,90 (2H, m), 8,00 (1 H, m), 8,26 (1 H, m), 8,70 (1 H, m), 10,3 (1/2H, a), 10,4 (1/2H, a). IEN-EM (m/e): 569,571 [M+H]. Ejemplo 23: 1-(r5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridini0-1 /- -bencimidazol-6-il]metil}-2-im¡dazolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y etilenourea, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3, una gota de CD3OD) d: 1 ,28 (3H, X, J = 7,2 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,25-3,28 (4H, m), 4,41 (2H x 1/2, s), 4,44 (2H x 1/2, s), 4,63 (1 H x 1/2, s), 4,65 (1 H x 1/2, s), 7,05 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,41 (1 H, m), 7,45 (1 H x 1/2, s), 7,59 (1 H x 1 /2, s), 7,77 (1 H x 1/2, s), 7,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,85-7,90 (1 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,61-8,65 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): ND.
Ejemplo 24: 1-([5-r4-(Et¡lsulfonil)fenox¡1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il1metil)imidazolidin-2,5-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) e hidantoína, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,70-4,00 (2H, m), 4,77-4,89 (3H, m), 7,05-7,90 (8H, m), 8,37-8,42 (1H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), 10,64-10,95 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 492 (M+H). Ejemplo 25: 1-{r5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-1 H-p¡rimidin-2,4-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y uracilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,12 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,24 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,94 (2H, s), 5,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 11 ,18 (1 H, s a).
IEN-MASA (m/e): 504 (M+H). Ejemplo 26: 1-(f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il1metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona Usando 1 -metilhidantoína, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (3H x 1/2, s), 2,92 (3H x 1/2, s), 3,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,59 (2H x 1/2, s), 3,74 (2H x 1/2, s), 4,77 (2H x 1/2, s), 4,78 (2H x 1/2, s), 7,06 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1 H x 1/2, s), 7,36-7,40 (1 H, m), 7,45 (1 H x 1/2, s), 7,66 (1 H x 1/2, s), 7,79-7,89 (3H, m), 7,79-7,89 (1 H x 1/2, m), 8,37 (1 H x 1/2, d, = 8,2 Hz), 8,40 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,60-8,65 (1 H, m), 10,63 (1 H x 1/2, s a), 10,67 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 506 (M+H). Ejemplo 27: 3-{r5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 -metil-1 /-/-pirimidin-2,4-diona Usando 1-metiluracilo, se obtuvo el compuesto del titulo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H x 1/2, t, J = 7,4 Hz), 1 ,28 (3H x 1/2, t, J = 7,4 Hz), 3,10 (2H x 1/2, c, J = 7,4 Hz), 3,10 (2H x 1/2, c, J = 7,4 Hz), 3,25 (3H x 1/2, s), 3,33 (3H x 1/2, s), 5,23 (2H x 1/2, s), 5,24 (2H x 1/2, s), 5,63 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 5,72 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H x 1/2, d, J=7,8 Hz), 7,04 (2Hx 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,09(1 Hx 1/2, s), 7,10 (2Hx 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7,43 (1H x 1/2, s), 7,52 (1H x 1/2, s), 7,63 (1H x 1/2, s), 7,78 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,81-7,87 (1H, m), 7,82 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1H x1/2,d, J=5,1 Hz), 8,61 (1H x 1/2, d, J = 5,1 Hz), 10,65 (1H, s a). IEN-MASA (m/e): 518 (M+H). Ejemplo 28: 1-(f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxil-2-(2-piridinil)-1/-/-bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-1/-/-pirimidin-2,4-d¡ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 3-metiluracilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,26 (3H x 1/2, s), 3,29 (3H x 1/2, s), 5,00 (2H x 1/2, s), 5,03 (2H x 1/2, s), 5,65 (1 H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 5,65 (1 H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H x 1/2, d, J = 8,6Hz), 7,09 (2Hx 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (1H x 1/2, s), 7,19 (1Hx 1/2, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H x 1/2, s), 7,38-7,42 (1H, m), 7,43 (1H x 1/2, s), 7,70 (1H x 1/2, s), 7,83-7,90 (3H, m), 7,83-7,90 (1H x 1/2, m), 8,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,39 (1H,d, = 7,8 Hz), 8,61-8,65 (1H,m), 10,80 (1H, s a). IEN-MASA (m/e): 518 (M+H). Ejemplo 29: 1-(r5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1/-/-bencimidazol-6-il1metil)-3-metil-2-imidazolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 1-metilimidazolidinona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,73 (3H x 1/2, s), 2,75 (3H x 1/2, s), 3,10 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,16-3,20 (4H, m), 4,43 (2H x 1/2, s), 4,43 (2Hx 1/2, s), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (1Hx 1/2, s), 7,16 (1H x 1/2, s), 7,37-7,40 (1H, m), 7,47 (1H x 1/2, s), 7,61 (1H x 1/2, s), 7,80 (2H, d, = 9,0Hz), 7,84-7,89 (1H, m), 8,37 (1Hx 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1Hx 1/2, d, J=7,8Hz), 8,62 (1Hx 1/2, d, = 4,7 Hz), 8,64 (1Hx 1/2, d, J = 4,7 Hz), 10,81 (1Hx1/2, sa), 10,84 (1Hx 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 492 (M+H). Ejemplo 30: 3-(r5-f4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1/-/-bencimidazol-6-¡r|met¡l)-3-azabiciclof3,1,0]hexano-2,4-diona Usando 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2,4-diona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1,17-1,75 (5H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 4,61 (1H, s), 4,63 (1H, s), 7,05-7,13 (2H+1/2H, m), 7,39- 7,44 (1 H, m), 7,44 (1/2H, s), 7,54 (1/2H, s), 7,73 (1/2H, s), 7,82-7,90 (3H, m), 8,39 (1 H, m), 8,63 (1 H, m), 10,8 (1/2H, a), 10,9 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 503 (M+H). Ejemplo 31 : N-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6- ¡l]metil)metanosulfonamida (Etapa 1 ) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metilamina o (6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 -/-bencimidazol-5-il)metilamina Con refrigeración con hielo, se añadieron 74 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (2,6 ml) de 260 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 134 µl de trietilamina y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un aceite amarillo pálido. Se añadieron 156 mg de azida sódica a una solución en dimetilformamida (3 ml) del aceite obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/2), obteniendo 177 mg de un aceite amarillo Se añadieron 5 mg de sulfato de cobre (II) pentahidrato y 53 mg de borohidruro sódico a una solución en metanol (3,2 ml) del aceite obtenido y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavo con salmuera Después del secado, el disolvente se retiro por evaporación a presión reducida y el residuo se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 141 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (Etapa 2) Producción de ?/-(5-[4-(et?lsulfon?l)fenox?]-2-(2-p?pd?n?l)-1 -{[2-(tpmet?ls?l?l)etox?]met?l}-1 /-/-benc?m?dazol-6-?l)metanosulfonam?da o ?/-(6-[4-(et?lsulfon?l)fenox?]-2-(2-p?pd?n?l)-1 -{[2-(tpmet?ls?l?l)etox?]met?l}-1 H-benc?m?dazol-5-?l)metanosulfonam?da Con refrigeración con hielo, se añadieron 25 µl de tpetilamina y 11 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en cloroformo (1 ml) de 63 mg del compuesto de amina obtenido Después de agitar durante 30 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 77 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 3) Producción de A/-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-p¡ridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}metanosulfonamida: Se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a 77 mg del aceite amarillo obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 9,4 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,84 y 2,86 (total 3H, s), 3,14 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,41 (2H, m), 4,93 (1 H, m), 7,07-7,13 (2H+1/2H, m), 7,41 (1 H, m), 7,45 (1/2H, s), 7,67 (1/2H, s), 7,87 (3H, m), 7,93 (1 /2H, s), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,7 y 10,8 (total 1 H, a). IEN-MASA (m/e): 487 (M+H). Ejemplo 32: ?/-([5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-benc¡midazol-6-il]metil)-?/-metilmetanosulfonamida Con refrigeración con hielo, se añadieron 14 µl de yoduro de metilo y 5,3 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (0,6 ml) de 60 mg del compuesto de sulfonamida obtenido en el Ejemplo 31 (etapa 2). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un aceite amarillo. Al aceite amarillo obtenido se le añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación, el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 38,4 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (6H, m), 3, 12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,40 y 4,42 (total 2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,14 (1 /2H, s), 7,41 (1 H, m), 7,48 (1/2H, s), 7,72 (1/2H, s), 7,83-7,95 (3H, m), 7,97 (1 /2H, s), 8,41 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 11 ,0 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 501 (M+H). Ejemplo 33: 1 ,1 -Dióxido de 2-fr5-f4-(etilsulfonil)fenoxil-2-(2-piridin¡l)-1 H-bencim¡dazol-6-¡nmet¡l}isotiazolidina Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 1 ,1 -dióxido de isotiazolidina producido de acuerdo con el procedimiento descrito en Organic letters, 2003, Vol. 5, N° 22, págs. 4175-4277, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,20-2,30 (2H, m), 3,05-3,20 (6H, m), 4,28 (2H, s a), 7,08 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1/2H, s a), 7,41 (1 H, m), 7,50 (1/2H, s a), 7,71 (1/2H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (1 H, m), 7,96 (1/2H, s a), 8,41 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,7 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 513 (M+H). Ejemplo 34: 1 -{[5-[4-(Metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-¡l1metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 2-fluoro-5-nitro-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Usando 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 2) y ácido pirazin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 3, etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Usando 2-fluoro-5-nitro-4-[(2-pirazinilcarbonil)amino]benzoato de metilo obtenido en la etapa anterior y 4-(metilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 5, etapa 6) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 3) Producción de (5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pírazinil)- 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazin¡l)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metanol: Se disolvieron 570 mg del compuesto de éster metílico obtenido en 4 ml de metanol y 1 ml de tetrahidrofurano, después se añadió 1 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se controló para que tuviera un pH de 3 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, después se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 447 mg de un sólido amarillo pálido. Se añadieron 201 mg de 1 ,1 '-carbodiímidazol a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del sólido amarillo obtenido y se agitó durante 12 horas. El líquido de reacción se añadió a una solución de 157 mg de borohidruro sódico en agua (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera.
Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 1/9), obteniendo 234 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 4) Producción de 1-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 /- -bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,71 (3H, s), 2,57 (2H, s), 2,69 (2H, s), 3,06 (3/2H, s), 3,07 (3/2H, s), 4,79 (1 H, s), 4,80 (1 H, s), 7,05-7,15 (2H+1/2H, m), 7,47 (1/2H, s), 7,68 (1/2H, s), 7,77 (1/2H, s), 7,85-7,95 (2H, m), 8,60 (1 H, m), 8,68 (1 H, m), 9,61 (1 H, dd, J = 1 ,6, 7,0 Hz), 10,59 (1 H, a). IEN-EM (m/e): 478 [M+H]. Ejemplo 35: 1-([5-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil)-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 34 (etapa 3), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,90-2,02 (2H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,30-3,40 (2H, m), 4,55 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,18 (3/7H, s), 7,50 (4/7H, s), 7,68 (4/7H, s), 7,78 (3/7H, s), 7,83-7,92 (2H, m), 8,55-8,66 (1 H, ), 8,67 (1 H, m), 9,62 (1 H, m), 11 ,0 (3/7H, a), 11 ,5 (4/7H, a). IEN-EM (m/e): 464 [M+H]. Ejemplo 36: 1-([5-f4-(Etilsulfon¡l)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1H-bencimidazol-6-il1metil}pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-¡l)metanol: Usando el 4-(etilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1-{[5-[4-(etilsulfoníl)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,23-1 ,31 (3H, m), 2,54 (2H, s), 2,67 (2H, s), 3,11 (2H, c, J = 14,8 Hz), 4,79 (2H, s), 7,06 (1/2H, s), 7,08-7,11 (2H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,67 (1/2H, s), 7,76 (1/2H, s), 7,81-7,87 (2H, m), 8,57-8,60 (1 H, m), 8,66 (1 H, m), 9,60 (1 H, m), 10,48 (1 H, d, J = 11 ,7 Hz).
IEN-MASA (m/e): 492 (M+H). Ejemplo 37: 1-([5-[4-(Etilsulfonil)fenoxp-2-(2-pirazinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil>-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 36 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,94-2,01 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 3,14 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,33-3,36 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,09 (2H, m), 7,22 (1/2H, m), 7,53 (1/2H, s), 7,66 (1/2H, s), 7,82 (1 /2H, s), 7,87 (2H, d, = 8,2 Hz), 8,62 (1 H, m), 8,70 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 9,63- 9,66 (1 H, m), 10,48 (1/2H, s), 10,73 (1/2H, s). IEN-MASA (m/e): 478 (M+H). Ejempio 38: 3-([5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 36 (etapa 1 ) y 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,50 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,53 (2H, s), 7,06-7,09 (3H, m), 7,84-7,86 (3H, m), 8,61 (1 H, m), 8,68 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 9,62 (1 H, d, J = 1 ,6 Hz). IEN-MASA (m/e): 480 (M+H). Ejemplo 39: 1-(f5-[6-(Et¡lsulfonil)-3-pir¡dininoxi)-2-(2-piridin¡n-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de (5-{[6-(etilsulfonil)-3-p¡ridinil]ox¡}-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-il)metanol y (6-{[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridin¡l)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-5-il)metanol Usando el 6-(etilsulfonil)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1-{[5-[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27-1 ,37 (3H, m), 2,63 (2H, s), 2,70 (2H, s), 3,30-3,45 (2H, m), 4,77 (1 H, 2), 4,79 (1 H, s), 7,10 (1/2H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,45 (1/2H, m), 7,67 (1/2H, s), 7,80 (1/2H, s), 7,88 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,39 (1H,m), 8,49 (1H, m), 8,64 (1H, m), 10,8 (1H, a). IEN-EM (m/e): 492 [M+H]. Ejemplo 40: 1-([5-[6-(Etilsulfonil)-3-piridinil1oxi)-2-(2-piridinil)-1H-benc¡midazol- 6-il1metil)-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 39 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. RMN (CDCI3) d: 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,95 (2H, m), 2,34 (2H, dt, J = 8,0, 16 Hz), 3,30 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,39 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,54 (1H, s), 4,55 (1H, s), 7,17 (1/2H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,48 (1/2H, s), 7,58 (1/2H, s), 7,79 (1/2H, s), 7,91 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,38-8,45 (1H+1/2H, m), 8,47 (1/2H, m), 8,65 (1H, m), 11,0 (1/2H, a), 11,1 (1/2H, a). IEN-EM (m/e): 478 [M+H]. Ejemplo 41: 3-([5-{[6-(Et¡lsulfonil)-3-pir¡dinil]oxi)-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-2-p¡rrolid¡nona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 39 (etapa 1) y 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,34-3,42 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,43-3,53 (2H, m), 4,25 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,52 (1 H, s), 4,54 (1 H, s), 7,20 (1/2H, m), 7,32-7,37 (1 H, m), 7,38-7,45 (1 H, m), 7,50 (1/2H, s), 7,63 (1/2H, s), 7,85-7,92 (1 H+1 /2H, m), 8,01 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,37-8,45 (1 H+1/2H, m), 8,48 (1/2H, m), 8,65 (1 H, m), 11 ,1 (1 H, a). IEN-EM (m/e): 480 [M+H]. Ejemplo 42: 1 -(f5-(r6-Met¡lsulfonil)-3-piridinil1oxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de (5-{[6-(metilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridiníl)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol y (6-{[6-(metilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trímetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metanol: Usando el 6-(metilsulfonil)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 3, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1 -{[5-{[6-metilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2- (2-p¡ridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDC ) d: 2,61 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,24 (3H, m), 4,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1/2H, s), 7,35-7,41 (2H, m), 7,44 (1/2H, s), 7,69 (1/2H, s), 7,80 (1/2H. S), 7,87 (1 H, m), 8,02 (1 H, d, J = 13,7, 8,6 Hz), 8,37 (1 H, m), 8,48 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,57 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 478 (M+H). Ejemplo 43: 1 -([5-([6-Metilsulfonil)-3-piridinil1oxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 42 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,90-1 ,98 (2H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,30 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,19 (1/2H, s), 7,33 (1 H, s), 7,40 (1 H, m), 7,49 (1/2H, m), 7,57 (1/2H, m), 7,78 (1/2H, m), 7,88 (1 H, s), 8,00-8,01 (1 H, m), 8,36-8,46 (2H, m), 8,64 (1 H, s), 10,65 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 464 (M+H).
Ejemplo 44: 1 -(r5-(f3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1met¡l}pirrol¡din-2,5-d¡ona (Etapa 1 ) Producción de (5-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenox¡]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[3-cloro-4-(met¡lsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-il)metanol: Usando el 3-cloro-4-(metilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 5, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1-{[5-{[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,63 (4H x 1/2, s), 2,71 (4H x 1/2, s), 3,28 (3H x 1/2, s), 3,28 (3H x 1/2, s), 4,77 (2H x 1/2, s), 4,78 (2H x 1/2, s), 6,99-7,04 (2H x 1/2, m), 7,11 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1 H x 1/2, s), 7,40-7,44 (1 H, m), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,69 (1 H x 1/2, s), 7,81 (1 H x 1/2, s), 7,86-7,94 (1 H, m), 8,08-8,15 (1 H, m), 8,38-8,45 (1 H, m), 8,64-8,69 (1 H, m), 10,62 (1 H x 1/2, s a), 10,65 (1 H x 1/2, s a).
IEN-MASA (m/e): 511 (M+H). Ejemplo 45: 1 -([5-(f3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 44 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,93-2,02 (2H, m), 2,33-2,41 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,31 -3,34 (2H, m), 4,53 (2H x 1/2, s), 4,54 (2H x 1/2, s), 6,93-7,03 (1 H, m), 7,08-7,10 (1 H, m), 7,21 (1 H x 1/2, s), 7,41-7,44 (1 H, m), 7,51 (1 H x 1/2, s), 7,59 (1 H x 1/2, s), 7,80 (1 H x 1/2, s), 7,88-7,93 (1 H, m), 8,08 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 8,65-8,69 (1 H, m), 10,79 (1 H x 1/2, s a), 10,85 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 497 (M+H). Ejemplo 46: 3-([5-(f3-Cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-inmetil}-2-oxazolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 44 (etapa 1 ) y 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,25 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 4,22-4,29 (2H, m), 4,48 (2H x 1/2, s), 4,50 (2H x 1/2, s), 6,93-6,99 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,20 (1H x 1/2, s), 7,39-7,44 (1H, m), 7,50 (1H x 1/2, s), 7,64 (1H x 1/2, s), 7,85-7,90 (1H, m), 7,90 (1H x 1/2, s), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,39 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,41 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,63-8,68 (1H, m), 10,84 (1H,s a). IEN-MASA (m/e): 499 (M+H). Ejemplo 47: 4-([6-r(2,5-Dioxo-1 -pirrolidinil)metil1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-5-ipoxi)benzonitrilo Usando 4-cianofenol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,53 (4H x 1/2, s), 2,63 (4H x 1/2, s), 4,76 (2H x 1/2, s), 4,77 (2H x 1/2, s), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (1H x 1/2, s), 7,36-7,40 (1H, m), 7,43 (1H x 1/2, s), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H,d, = 9,0 Hz), 7,63 (1Hx 1/2, s), 7,75 (1Hx 1/2, s), 7,84-7,89 (1H, m), 8,34-8,39 (1H, m), 8,60-8,66 (1H, m), 10,46 (1H x 1/2, s a), 10,52 (1Hx 1/2, sa). IEN-MASA (m/e): 424 (M+H).
Ejemplo 48: 1 -([5-f(6-Metil-3-piridinil)oxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1met¡np¡rrolidin-2,5-diona Usando 4-hidroxi-6-metilpiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,53 (3H, d, J = 8,2 Hz), 2,60 (2H, s), 2,69 (2H, s), 4,87 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,08-7,13 (1 H, m), 7,32 (2H, m), 7,52 (1 H, m), 7,65 (1/2H, m), 7,83-7,85 (1 H, m), 8,26 (1/2H, s), 8,32-8,34 (2H, m), 8,60 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 414 (M+H). Ejemplo 49: 1-(f5-r6-Metil-3-piridinil)sulfanil1-2-(2-p¡ridinil)-1/-/-bencimidazol-6-il1metii}pirrolidin-2,5-diona Usando 6-metilpiridin-3-tiol producido de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2004/081001 , se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 10,59 (s a, 1 H), 8,62 (d, 1 H, J = 4,7 Hz), 8,40-8,37 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J = 15,7 Hz), 7,42-7,43 (m, 3H), 7,03 (s, 1 H), 4,99 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
IEN-MASA (m/e): 414 (M+H). Ejemplo 50: 1-{[5-f4-(Metoximetil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 5-(4-formilfenoxi)-2-(2-piridinil)-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-(4-formilfenoxi)-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Usando 4-hidroxibenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 6) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(hidroximetil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(h¡droximetil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: En un baño de hielo, se añadieron 54 mg de borohidruro sódico a una solución en metanol (5 ml) de 362 mg del producto obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró, obteniendo 337 mg de un producto bruto del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (etapa 3) Producción de 5-[4-(metoximetilmetil)fenoxi]-2-(2-pir¡dinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(metoximetilmetil)fenoxí]-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: En un baño de hielo, se añadieron 89 µl de yoduro de metilo y 57 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en DMF (5 ml) de 337 mg del producto obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró, obteniendo 346 mg de un producto bruto del compuesto del título en forma de un aceite pardo. (Etapa 4) Producción de 1 -{[5-[4-(metoximetil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el producto obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 7, etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. H RMN (CDCI3) d: 2,57 (4H, d, J = 24,3 Hz), 3,37 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,37 (1 H, m), 7,60 (1 H, s a), 7,84 (1 H, td, J = 7,8, 8,1 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,60 (1 H, d, = 4,3 Hz). IEN-MASA (m/e): 443 (M+H).
Ejemplo 51 : 1 -(5-í4-(2-Oxo-1 ,3-oxozolan-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 5-(4-yodofenoxi)-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-carbox¡lato de metilo y 6-(4-yodofenoxi)-2-(2-piridinil)-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Usando 4-yodofenol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 5, etapa 6) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolan-3-il)]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(2-oxo-1 ,3-oxazolan-3-il)]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Se añadieron 186 mg de 2-oxazolidona, 20 mg de yoduro de cobre (I) y 148 mg de carbonato potásico a una solución en DMF (7 ml) de 642 mg del producto obtenido y se agitó con calentamiento a 150°C durante 28 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = de 10/0 a 100/1 ), obteniendo 427 mg del compuesto del título en forma de un aceite pardo.
(Etapa 3) Producción de 1-{5-[4-(2-oxo-1 ,3-oxozolan-3-il)fenox¡]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil}pirrolidin-2,5-diona: Usando el producto obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34 (etapa 3, etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,51-2,53 (2H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 4,56-4,49 (2H, m), 4,86 (2H, d, J = 12,5 Hz), 6,98 (2H, d, J = 12,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,63 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 7,8, 5,9 Hz), 8,34-8,36 (1 H, m), 8,59-8,61 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 52: 1 -f(5-{r6-(5-Metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-3-piridinil]oxi)-2-(2-piridinil)-1 -/-bencimidazol-6-il)metillpirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-carboxílato de metilo y 6-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-5-carboxilato de metilo: Usando el 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 5, etapa 6) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
(Etapa 2) Producción de (5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1-[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 --bencimidazol-6-il)metanol y (6-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1-[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-¡l)metanol: El compuesto del título se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 3) Producción de 1-[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-pir¡dinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,58 (2H, s), 2,67 (2H, s), 2,67 (3H, s), 4,82 (2H x 1/2, s), 4,84 (2H x 1/2, s), 7,08 (1 H x 1/2, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,44 (1 H x 1/2, s), 7,61 (1 H x 1/2, s), 7,74 (1 H x 1/2, s), 7,86 (1 H x 1/2, t, J = 8,2 Hz), 7,86 (1 H x 1/2, t, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1 H x 1/2, d, J = 9,4 Hz), 8,35 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,37 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,53 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,57 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1 H x 1/2, d, J = 4,3 Hz), 8,63 (1 H, d x 1/2, J = 4,3 Hz), 10,60 (1 H x 1/2, s a), 10,64 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 482 (M+H).
Ejemplo 53: 1-[(5-([6-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridin¡poxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,90-1 ,98 (2H, m), 2,30-2,38 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,29-3,35 (2H, m), 4,57 (2H x 1/2, s), 4,59 (2H x 1/2, s), 7,14 (1 H x 1/2, s), 7,30 (1 H x 1/2, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,33 (1 H x 1/2, dd, J = 9,0, 2,3 Hz), 7,38 (1 H x 1/2, dd, J = 8,2, 5,5 Hz), 7,38 (1 H x 1/2, dd, J = 8,2, 5,1 Hz), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,57 (1 H x 1/2, s), 7,77 (1 H x 1/2, s), 7,86 (1 H x 1/2, t, J = 8,2 Hz), 7,87 (1 H x 1/2, t, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1 H x 1/2, ó, J = 9,0 Hz), 8,37 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,47 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1 H x 1/2, d, J = 2,7 Hz), 8,62 (1 H x 1/2, d, J = 5,5 Hz), 8,64 (1 H x 1/2, d, J = 5,1 Hz), 10,84 (1 H x 1/2, s a), 10,94 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 468 (M+H). Ejemplo 54: 1-í(5-(r6-(5-Metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)-3-pirid¡nilloxi)-2-(2-piridinil)- 1 /-/-bencimidazol-6-il)metil]-2-oxazolidinona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2) y 2-oxazolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,67 (3H, s), 3,46-3,53 (2H, m), 4,21-4,27 (2H, m), 4,55 (2H x 1/2, s), 4,58 (2H x 1/2, s), 7,17 (1H x 1/2, s), 7,32 (1H x 1/2, dd, = 8,6, 2,7 Hz), 7,35 (1Hx 1/2, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,39 (1H 1/2, dd, J = 8,2, 5,5 Hz), 7,39 (1H x 1/2, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 7,49 (1H x 1/2, s), 7,64 (1H x 1/2, s), 7,84-7,90 (1H, m), 7,87 (1H x 1/2, s), 8,04 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (1Hx 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (1Hx 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,47 (1H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H x 1/2, d, J = 2,7 Hz), 8,62 (1H x 1/2, d, J = 5,5 Hz), 8,65 (1H x 1/2, d, J = 5,0 Hz), 10,79 (1H x 1/2, sa), 10,85 (1Hx 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 470 (M+H). Ejemplo 55: 1 -(r5-r4-(5-Metil-1.2.4-oxadiazol-3-¡l)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-inmetil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1) Producción de (5-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 --bencimidazol-6-il)metanol y (6-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1/-/-bencimidazol-5-il)metanol: Usando 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 7, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 52 (etapa 1, etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
(Etapa 2) Producción de 1-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il]met¡l}pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,44 (4H x 1/2, s), 2,57 (4H x 1/2, s), 2,63 (3H x 1/2, s), 2,64 (3H x 1/2, s), 4,82 (2H x 1/2, s), 4,85 (2H x 1/2, s), 6,99 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1 H x 1/2, s), 7,34-7,39 (1 H, m), 7,45 (1 H x 1/2, s), 7,61 (1 H x 1/2, s), 7,73 (1 H x 1/2, s), 7,83-7,87 (1 H, m), 7,99 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1 H x 1/2, d, = 7,0 Hz), 8,37 (1 H x 1/2, d, J = 6,7 Hz), 8,60 (1 H x 1/2, d, = 5,3 Hz), 8,64 (1 H x 1/2, d, J = 5,1 Hz), 10,46 (1 H x 1/2, s), 10,55 (1 H x 1/2, s). IEN-MASA (m/e): 481 (M+H). Ejemplo 56: 1 -([5-r4-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pinOlid¡nona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 55 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,87-1 ,95 (2H, m), 2,30-2,36 (2H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 4,57 (2H x 1/2, s), 4,59 (2H x 1/2, s), 7,01 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H x 1/2, ó, J = 8,6 Hz), 7,15 (1 H x 1/2, s), 7,35-7,39 (1 H, m), 7,49 (1 H x 1/2, s), 7,56 (1 H x 1/2, s), 7,75 (1 H x 1/2, s), 7,83-7,88 (1 H, m), 8,00 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,39 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,61 (1 H x 1/2, d, J = 5,5 Hz), 8,64 (1 H x 1/2, d, = 5,3 Hz), 10,57 (1 H x 1/2, s a), 10,66 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 467 (M+H). Ejemplo 57: 1 -r5-[4-(Metilsulfon¡l)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-ill-l -etanol (Etapa 1 ) Producción de 5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 -/-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo: El compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 8) se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 64(4), 1191 (1999), obteniendo el compuesto del título. Usando el 4-(metilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , también puede obtenerse el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 5, etapa 6) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
(Etapa 2) Producción de 1-(5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-6-il)-1 -etanol o 1-(6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-il)-1 -etanol: Se disolvieron 400 mg del compuesto de éster metílico obtenido en 4 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de metanol, se añadieron 1 ,5 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se neutralizó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 376 mg de un sólido amarillo. Se disolvieron 376 mg del sólido amarillo obtenido en 5 ml de dimetilformamida, se añadieron 0,29 ml de trietilamina, 205 mg de clorhidrato de ?/,0-dimetilhidroxilamina, 284 mg de 1 -hidroxibenzotriazol monohidrato y 205 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se le añadió agua, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, después el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/1 a 1/1 ), obteniendo 347 mg de una sustancia amorfa blanca.
Se disolvieron 110 mg de la sustancia amorfa blanca obtenida en 2 ml de tetrahidrofurano, y a -78°C, se añadieron 0,76 ml de metillitio (solución 1 ,02 M en éter dietílico) y se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), hexano/acetato de etilo = 1/2), obteniendo 66,3 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. (Etapa 3) Producción de 1-(5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 - -bencimidazol-6-íl)-1 -etanol o 1-(6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimídazol-5-il)-1 -etanol: Se disolvieron 20 mg del compuesto de acetilo obtenido se disolvió en 0,5 ml de metanol, se añadieron 20 mg de borohidruro sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 18,3 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Etapa 4) Producción de 1 -[5-[4-(metílsulfonil)fenox¡]-2-(2-piridinil)-1 /- -bencimidazol-6-il]-1 -etanol: Se disolvieron 18,3 mg del producto obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 1 1 ,2 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,53 (3H, m), 3,06 (3H, s), 5,18 (1 H, m), 7,05-7,10 (2H+1/2H, m), 7,40 (1 H+1/2H, m), 7,80 (1/2H, s), 7,82-7,90 (2H, m), 8, 10 (1/2H, s), 8,37-8,43 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,6 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 410 [M+H]. Ejemplo 58: Trifluoroacetato de 1 -[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]-1 ,2-etanodiol Usando el compuesto de diol obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CD3OD) d: 2,69 (1 H, s a), 3,17 (3H, s), 3,62-3,67 (1 H, m), 3,82-3,83 (1 H, m), 5,12-5,13 (1 H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 7,42 (1 H, s), 7,67-7,71 (1 H, m), 8,00-8,02 (2H, m), 8,14-8, 17 (2H, m), 8,32-8,34 (1 H, m), 8,89 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 410 [M+H].
Ejemplo 59: [5-f4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-illmetanol Usando el compuesto de diol obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,18-3,19 (3H, m), 4,48-4,51 (2H, m), 5, 18-5,19 (1/2H, m), 5,21 -5,28 (1/2H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,40 (1 H, s), 7,51-7,55 (1 H, m), 7,75 (1 H, s), 7,86-7,90 (2H, m), 7,98-8,02 (1 H, m), 8,29-8,34 (1 H, m), 8,72-8,75 (1 H, m), 13,12 (1/2H, s a), 13,25 (1/2H, s a). IEN-MASA (m/e): 396 (M+H). Ejemplo 60: ?/-metil-?/-(1 -í5-r4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]etil)amina (Etapa 1 ) Producción de ?/-1 -[5-[4-(metilsulfonil)fenox¡]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il]etil-?/-metilamina o N-1 -[6-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il]etil-?/-metilamína: Se disolvieron 33 mg del compuesto de acetilo obtenido en el Ejemplo 57 (etapa 2) en 0,2 ml de metanol, se añadieron 0,2 ml de metilamina (solución al 40% en metanol), una solución en de 41 mg de cloruro de zinc y 38 mg de cianotrihidroborato sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas Se añadió ácido cítrico acuoso al 10%, se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo Se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 30 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo (Etapa 2) Producción de ?/-met?l-?/-{1-[5-[4-(met?lsulfon?l)fenox?]-2-(2-p?pd?n?l)-1 /-/-benc?m?dazol-6-?l]et?l}am?na Usando el aceite obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional ? RMN (CDCI3) d 1 ,36 (3H, m), 2,30 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,98 (1 H, m), 7,08 (2H+2/5H, m), 7,39 (1 H, m), 7,45 (3/5H, m), 77,75 (3/5H, m), 7,88 (3H, m), 7,98 (2/5H, m), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1 H, m) IEN-MASA (m/e) 423 (M+H) Ejemplo 61 ?/-met?l-?/-M -f5-[4-(met?lsulfon?l)fenox?l-2-(2-p?r?d?n?l)-1 H-benc?m?dazol-6-?l]et?l)acetam?da (Etapa 1 ) Producción de ?/-met?l-?/-(1-[5-[4-(met?lsulfon?l)fenox?]-2-(2-p?pd?n?l)-1 -{[2-(tpmet?ls?l?l)etox?]met?l}-1 H-benc?m?dazol-6-?l]et?l)acetam?da o ?/-met?l-?/-(1 -[6-[4-(met?lsulfon?l)fenox?]-2-(2-p?pd?n?l)-1-{[2-(tr?met?ls?l?l)etox?]met?l}-1 H-benc?m?dazol-5-?l]et?l)acetam?da Se disolvieron 30 mg del compuesto de ?/-met?lam?na obtenido en el Ejemplo 60 (etapa 1 ) en 0,3 ml de cloroformo, se añadieron 15 µl de trietilamina y 8 µl de cloruro de acetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 19,1 mg de un aceite incoloro. (Etapa 2) Producción de ?/-metil-?/-{1 -[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]etil}acetamida: Usando el aceite obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,55 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1 ,86 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,03 (1 H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,56 (1 H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,90-8,06 (2H, m), 8,53 (1 H, m), 8,71 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 465 [M+H]. Ejemplo 62: ?/,?/-dimetil-A/-{1 -[5-f4-(metilsulfonil)fenoxil-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-illetiljamina Usando ?/,?/-dimetilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 60 (etapa 1 ) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,33 (3H, m), 2,20 (6H, m), 3,07 (3H, s), 3,57 (3/5H, m), 3,71 (2/5H, m), 7,07 (2H, m), 7,14 (2/5H, s), 7,39 (1 H, m), 7,45 (3/5H, s), 7,75 (3/5H, s), 7,84-7,90 (3H, m), 8,02 (2/5H, s), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,5 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 437 [M+H]. Ejemplo 63: 1 -{1 -[5-[4-(metilsulfonil)fenoxp-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol-6-il1etil)pirrolidin-2,5-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 57 (etapa 3), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,79 (3H, m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,28-2,40 (2H, m), 3,06 (3H, s), 5,69 (1 H, m), 7,00 (2H, m), 7,42 (1 H+1/2H, m), 7,80-8,00 (3H+1/2H, m), 8,20-8,50 (2H, a), 8,67 (1 H, m), 10,8 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 491 [M+H]. Ejemplo 64: (5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-pirid¡nil)-1H-bencimidazol-6-il}(4-fluorofeniQmetanol (Etapa 1 ) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-carbaldehído y 6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-carbaldehído: Se añadieron 5 ml de trietilamina y 750 mg de piridina-trióxido de azufre a una solución en dimetiisulfóxido (10 ml) de 1 ,0 g del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera en ese orden y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 1 ,0 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja. (Etapa 2) Producción de {5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il}(4-fluorofenil)metanol o {6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsílil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-5-¡l}(4-fluorofenil)metanol: A 0°C, se añadieron 0,5 ml de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 45 mg del compuesto de aldehido obtenido y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera en ese orden y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1/2), obteniendo 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
(Etapa 3) Producción de {5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}(4-fluorofenil)metanol: Se disolvieron 20 mg del producto obtenido en 1 ml de una solución de ácido trifluoroacético y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 5,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CD3OD) d: 1 ,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,18 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,05 (1 H, s), 6,88-6,95 (4H, m), 7,20-7,42 (1 H, m), 7,30 (2H, dd, J = 8,2, 5,5 Hz), 7,48-7,53 (1 H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 8,02-8,20 (1 H, m), 8,28-8,34 (1 H, m), 8,73-8,78 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 504, Ejemplo 65: 5-f4-(Et¡lsulfonil)fenoxil-6-(4-fluorobencil)-2-(2-piridin¡0-1 /- -bencimidazol Se añadieron 0,5 ml de trietilsilano a una solución en ácido trifluoroacético (0,2 ml) de 4,9 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 64 (etapa 2) y el líquido de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%]. El disolvente de la fracción obtenida se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 5,5 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d: 1 ,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,96 (2H, s), 6,83 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (2H, dd, J = 8,8, 5,0 Hz), 7,27 (1 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,92 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,68 (1 H, d, J = 5,0 Hz). IEN-MASA (m/e): 488, Ejemplo 66: (5-f4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)(4-fluorofeniQmetanona Se añadieron 0,1 ml de trietilamina y 15 mg de piridina-trióxido de azufre a una solución en dimetiisulfóxido (0,2 ml) de 15 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 64 (etapa 3) y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en ese orden y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un producto bruto. El producto bruto obtenido se disolvió en 1 ml de ácido trifluoroacético y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 7,9 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. RMN (CD3OD) d: 1 ,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,16 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,93-6,99 (2H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,40-7,60 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 7,84-8,00 (1 H, m), 8,02 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,77-8,80 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 502, Ejemplo 67: (2-Fluorofenil)[5-[4-(met¡lsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metanol (Etapa 1 ) Producción de {5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-6-il}(2-fluorofenil)metanol o {6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-5-il}(2-fluorofenil)metanol: Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 8) y bromuro de 2-fluorofenilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de (2-fluorofenil)[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]- 2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metanol: Usando el producto obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,05 (3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,02 (1 H, m), 7,10-7,15 (1 H, m), 7,25-7,31 (3H, m), 7,49-7,53 (1 H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,97-8,01 (1 H, m), 8,15 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1 H, d, J = 5,1 Hz). IEN-MASA (m/e): 490 (M+H). Ejemplo 68: (2-Bromofenil)[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metanol Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 1 (etapa 8) y bromuro de 2-bromofenilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1 1H RMN (CDCI3) d: 3,15 (3H, s), 6,20 (1 H, s), 6,95-7,60 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08-7,13 (1 H, m), 7,29-7,33 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,49-7,53 (1 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,96-8,00 (1 H, m), 8,27-8,31 (1 H, m), 8,70-8,72 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 550, 552 (M+H). Ejemplo 69: 6-(2-Fluorobencil)-5-r4-(metilsulfonil)fenoxi1-2-(2-p¡ridinil)-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 67 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 65 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 3,06 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 6,96-7,02 (3H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,25-7,28 (1 H, m), 7,37-7,43 (1 H, m), 7,53-7,58 (1 H, m), 7,68-7,80 (1 H, m), 7,80-7,94 (3H, m), 8,38-8,55 (1 H, m), 8,60-8,75 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 474 (M+H). Ejemplo 70: 1-((5-f4-(Etilsulfon¡l)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol-7-il)metil)pirrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo: Se añadieron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado a una solución en metanol (200 ml) de 10 g de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico y se calentó a reflujo durante 22 horas. Se añadieron 200 ml de una solución acuosa de carbonato ácido sódico y el sólido formado se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 10,7 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-nitrobenzoato de metilo: Se añadieron 11 g de carbonato potásico a una solución en dimetilformamida (150 ml) de 10,7 g de 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo y 1 1 ,1 g de 4-(etilsulfonil)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y se agitó con calentamiento a 80°C durante 90 minutos. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se añadieron 300 ml de agua y el sólido formado se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 19,7 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco cremoso. (Etapa 3) Producción de 2-amino-5-[4- (etilsulfonil)fenoxi]benzoato de metilo: Se añadieron 0,7 g de níquel Raney a una solución en metanol (150 ml) de 6,98 g de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-nitrobenzoato de metilo y se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 2/1 a 1/1 ), obteniendo 2,65 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Etapa 4) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Con refrigeración con hielo, se añadieron 4,4 ml de trietilamina y 2,8 g de clorhidrato de cloruro del ácido picolínico a una solución en cloroformo (30 ml) de 2,65 g de 2-amino-5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]benzoato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 2/1 a 1/1 ), obteniendo 1 ,9 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco cremoso. (Etapa 5) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-3-nitro-2-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Se disolvieron 1 ,9 g de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo en 20 ml de ácido trifluoroacético, se añadieron 2,2 g de nitrato de potasio y se agitó con calentamiento a 80°C durante 2 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, el ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 2/1 a 1/1 ), obteniendo 1 ,86 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 6) Producción de 6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-4-carboxilato de metilo y 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 - -bencimidazol-7-carboxilato de metilo: Se suspendieron 1 ,86 g de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-3-nitro-2-[(2-piridinilcarbonil)amino]benzoato de metilo en 15 ml de dimetilformamida y 15 ml de metanol, se añadieron 4,3 g de cloruro de estaño (II) dihidrato y 11 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó con calentamiento a 80°C durante 81 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente y después se añadió gradualmente una solución acuosa de carbonato ácido sódico para neutralizarlo. Se añadió acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La sal formada se retiró por filtración, el filtrado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 1 ,44 g de un producto bruto 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo en forma de un aceite amarillo. Con refrigeración con hielo, se añadieron 0,87 ml de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo y 197 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (15 ml) de 1 ,44 g de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 /-/-bencimidazol-7-carboxilato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), obteniendo 1 ,34 g del compuesto del título en forma de un aceite pardo. (Etapa 7) Producción de (6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /- -bencimidazol-4-il)metanol y (5-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-7-il)metanol: Con refrigeración con hielo, se añadió gradualmente una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 113 mg de hidruro de aluminio y litio y 681 mg del compuesto de éster anterior a 5 ml de tetrahidrofurano. Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió gradualmente sulfato sódico 10-hidrato hasta que dejó de producirse espuma, se añadió acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La sal formada se retiró por filtración y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = de 100/0 a 100/5), obteniendo 519 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
(Etapa 8) Producción de 1 -({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 -/-bencimidazol-7-il}metil)pirrolidin-2,5-diona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa 10) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,32 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,80 (4H, s), 3,13 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,94 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 7,40-7,42 (1 H, m), 7,53-7,54 (1 H, m), 7,85-7,88 (3H, m), 8,38 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 8,80 (1 H, dd, = 3,9, 0,8 Hz), 11 ,55 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 71 : 5-[4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 /-/-bencimidazol-7-carboxilato de metilo Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 6), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,04 (3H, s), 7,09 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,40-7,43 (1 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,82-7,90 (3H, m), 8,39 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,70 (1 H, d, = 5,1 Hz), 1 1 ,36 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 438 (M+H).
Ejemplo 72: [5-[4-(Etilsulfonil)fenoxp-2-(2-piridil)-1H-bencimidazol-7-il1metanol Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 11 ,1 Hz), 3,14 (2H, c, J = 11 ,1 Hz), 5,12-5,16 (2H, m), 6,94 (1 H, d, J = 20,7 Hz), 7,07-7,12 (2H, m), 7, 17 (1/2H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 18,2, 10,7 Hz), 7,48 (1/2H, s), 7,84-7,89 (3H, m), 8,41 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,66-8,67 (1 H, m), 10,62 (1/2H, s a), 11 ,02 (1/2H, s a). IEN-MASA (m/e): 410 (M+H). Ejemplo 73: 5-r4-(Etilsulfonil)fenoxil-7-(metoximetil)-2-(2-piridil)-1 /-/-bencimidazol En un baño de hielo, se añadieron 12 µl de yoduro de metilo y 7,8 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en DMF (1 ml) de 53 mg del producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un producto bruto en forma de un aceite pardo. El producto obtenido se procesó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional, dando de esta manera el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,10 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,51 (9/4H, s), 3,53 (3/4H, s), 4,81 (3/2H, s), 5,02 (1/2H, s), 6,90 (1 H, s), 7,09-7,12 (2H, m), 7,38-7,39 (1 H, m), 7,47 (1 H, s), 7,82-7,86 (3H, m), 8,39 (3/4H, d, J = 7,8 Hz), 8,43 (1/4H, d, J = 7,8 Hz), 8,61 (1/4H, s, J = 4,7 Hz), 8,67 (3/4H, d, J = 7,8 Hz), 10,67 (1/4H, s a), 10,81 (3/4H, s a). IEN-MASA (m/e): 424 (M+H). Ejemplo 74: 5-í4-(Etilsulfonil)fenoxi1-7-(2-fenoximetil)-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7) y fenol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDC¡3) d: 1 ,32-1 ,33 (3H, m), 3,12 (2H, c, J = 7,5 Hz), 5,41 (1 H, s), 5,69 (1 H, s), 6,82-6,76 (1/2H, m), 7,02-7,06 (5H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,54-7,56 (1/2H, m), 7,83-7,89 (3H, m), 8,41-8,44 (1 H, m), 8,69-8,72 (1 H, m), 10,75 (1/2H, s a), 10,90 (1/2H, s a). IEN-MASA (m/e): 486 (M+H). Ejemplo 75: ?/-(f5-[4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol-7-¡l]metil)-?/,?/-dimetilamina Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7) y dimetilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29-1 ,31 (3H, m), 2,33 (6H, s), 3,07-3, 15 (2H, m), 3,76 (2H, s), 6,90 (1 H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,39-7,41 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,82-7,90 (3H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,71 (1 H, d, = 4,3 Hz). IEN-MASA (m/e): 437 (M+H). Ejemplo 76: 7-(2,6-Difluorobenc¡l)-5-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de 6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-carbaldehído y 5-[4- (et¡lsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol-7-carbaldehído: Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 1 ) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
(Etapa 2) Producción de {6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-píridil)-1-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il}(2,6-difluorofenil)metanol o {5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 -{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencim¡dazol-7-il}(2,6-difluorofenil)metanol: Usando el compuesto de aldehido obtenido y 2,6-difluorofenillitio preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of The American Chemical Society, 1966, Vol. 31 , pág. 746, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 3) Producción de 7-(2,6-difluorobencil)-5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 65 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,24-1 ,33 (3H, m), 3,12 (2H, c, J = 25 Hz), 4,17 (1 H, s), 4,59 (1 H, s), 6,93 (1 H, s), 7,03-7,06 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,81 -7,84 (4H, m), 8,34-8,44 (1 H, m), 8,59-8,67 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 506 (M+H).
Ejemplo 77: 7-(4-Fluorobencil)-5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 76 (etapa 1 ) y bromuro de 4-fluorofluorofenilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 76 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 13,8 Hz), 3,10 (2H, c, J = 13,8 Hz), 4,23 (1 H, s), 4,44 (1 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,85 (1 H, s), 6,97-7,01 (4H, m), 7,21 (1/2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 7,43 (1/2H, m), 7,81-7,85 (3H, m), 8,39-8,44 (1 H, m), 8,61 (1 H, s), 10,60 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 488 (M+H). Ejemplo 78: 1-((5-f4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridil)-1 H-bencimidazol-7-il>metil)-2-pirrolidinona Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27-1 ,42 (3H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,13 (2H, c, J = 8,3 Hz), 3,43-3,50 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,93 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 18,0 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 7,0, 4,3 Hz), ,53 (1H, s), 7,86-7,88 (3H, m), 8,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,79-8,82 (1H, m), 2,04 (1H,s). IEN-MASA(m/e):477(M+H) Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos 1 a 78 se muestran en las Tablas 6 a 8 CUADRO 6 CUADRO 7 '!> CUADRO 8 Ejemplo 79: 6-[(Etilsulfonil)metill-5-r4-(etilsulfonil)fenox¡l-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-[(etiltio)metil]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol y 6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-5-[(etiltio)metil]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol: Con refrigeración con hielo, se añadieron 15 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) de 50 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 26 µl de trietilamina y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo una sustancia amorfa amarilla pálida. Con refrigeración con hielo, se añadieron 11 mg de hídruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (0,5 ml) de la sustancia amorfa obtenida y 15 µl de etanotiol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 15,5 mg del compuesto del título. (Etapa 2) Producción de 6-[(etilsulfonil)metil]-5-[4-(etílsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 /-/-bencimidazol: Se añadieron 0,67 ml de una solución en metanol de oxone 0,4 M a una solución en metanol (0,6 ml) de 15,5 mg del aceite obtenido en la etapa 1 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se diluyó con cloroformo y se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo una sustancia amorfa amarilla.
La sustancia amorfa amarilla obtenida se disolvió en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 9,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1 ,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,13 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,39 (2H x 1/2, s), 4,41 (2H x 1/2, s), 7,10-7,20 (3H+1/2H, m), 7,42 (1 H, m), 7,47 (1/2H, s), 7,81 (1 /2H, s), 7,88 (3H, m), 8,02 (1/2H, s), 8,38 (1 H, m), 8,67 (1 H, m), 10,7 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 486 (M+H). Ejemplo 80: 1-{f5-f4-(lsoprop¡lsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridin¡l)-1/-/-bencimidazol-6-il1metil|-2-pirrolidinona (Etapa 1 ) Producción de 6-({[/-butil(dimetil)silil]oxi}metil}-5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 /-/-bencimidazol y 5-({[/-butil(dimetil)silil]oxi}metil}-6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetílsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol: Se añadieron 34 mg de imidazol y 30 mg de cloruro de t-butil(dimetil)sililo a una solución en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) de 100 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 69 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 2) Producción de 6-({[/-butil(dimetil)silil]oxi}metil}-5-[4-(isopropilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol y 5-({[/-butil(dimetil)silil]oxi}metil}-6-[4-(isopropilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol: En una atmósfera de nitrógeno a -78°C, se añadió 1 ml de una solución en tetrahidrofurano de diisopropilamida de litio 0,126 M que se había preparado previamente a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 69 mg del compuesto de éter silílico obtenido en la etapa 1 y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. A -78°C, se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 45 mg de yodometano y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Después, se calentó gradualmente a 0°C, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1/1 ), obteniendo 30 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
(Etapa 3) Producción de (5-[4-(isopropilsulfoníl)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[4-(isopropilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metanol: Con refrigeración con hielo, se añadieron gota a gota 49 µl de una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio 1 ,0 M a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 30 mg del compuesto de éter silílico obtenido en la etapa 2 y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con un tampón fosfato (pH 7,0). Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 1/2), obteniendo 24 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 4) Producción de 1 -{[5-[4-(isopropilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirídinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona: Usando el producto de alcohol obtenido en la etapa 3, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1 ,88-1 ,96 (2H, m), 2,29-2,36 (2H, m), 3,17 (1 H, septuplete, J = 7,0 Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 4,53 (2H x 1/2, s), 4,54 (2H x 1/2, s), 7,04 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H x 1 /2, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,41 (1 H, m), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,56 (1 H x 1/2, s), 7,76 (1 H x 1/2, s), 7,80 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H x 1 /2, d, J = 9,0 Hz), 7,84-7,90 (1 H, m), 8,36-8,41 (1 H, m), 8,62-8,66 (1 H, m), 10,66 (1 H x 1/2, s a), 10,73 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 81 : 4-((5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il>metil)morfolin-3-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y morfolin-3-ona (producida de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 5349045), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, m), 3,81 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,72 (2H, m), 7,07 (2H, m), 7,18 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,49 (1/2H, s), 7,68 (1/2H, s), 7,80-7,90 (1 H+1/2H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1 H, m), 8,66 (1 H, m), 10,7 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H).
Ejemplo 82: 1-((5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il}metil)-1 H-imidazol-2-carbonitrilo (Etapa 1 ) Producción de 2-cianoimidazol: Éste se produjo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2003/011836. (Etapa 2) Producción de 1-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)-1 H-imidazol-2-carbonitrilo: Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 2-cianoimidazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, m), 3,13 (2H, m), 5,41 (2H, s), 7,00-7,15 (4H+1/2H, m), 7,42 (1 H, m), 7,47 (1/2H, m), 7,55 (1/2H, s), 7,80-7,95 (3H+1/2H, m), 8,39 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,75 (1/2H, a), 10,83 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 485 (M+H). Ejemplo 83: /V-((5-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida (Etapa 1 ) Producción de ?/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida o ?/-({6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pir¡dinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimídazol-5-il}metil)acetamída: Se añadieron 21 µl de cloruro de acetilo a una solución en cloroformo (0,8 ml) de 81 ,5 mg del compuesto de amina obtenido en el Ejemplo 31 (etapa 1 ) y 42 µl de trietilamina. Se agitó durante 30 minutos, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 82 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 2) Producción de A/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida: Se disolvieron 12 mg del aceite amarillo obtenido en 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación, el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 9,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,95 (3H, s), 3, 1 1 (2H, c, J = 7 A Hz), 4,49 (2H, m), 5,83 (1/2H, a), 5,97 (1/2H, a), 7,15 (1 /2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,65 (1/2H, s), 7,85 (3H+1/2H, m), 8,39 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,7 (1 /2H, a), 10,8 (1/2H, a).
IEN-MASA (m/e): 451 (M+H).
Ejemplo 84: ?/-((5-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il}metil)-?/-metilacetamida Con refrigeración con hielo, se añadieron 18 µl de yoduro de metilo y 5,2 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (0,3 ml) de 38 mg del compuesto de acetamida obtenido en el Ejemplo 83 (etapa 1 ). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 18,1 mg un aceite amarillo. Se añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético a 18,1 mg del aceite amarillo obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con tpetilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 13,2 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, m), 2,05 y 2,08 (total 3H, s), 2,96 y 2,99 (total 3H, s), 3,12 (2H, m), 4,58 y 4,66 (total 2H, m), 7,08 (2H, m), 7, 17-7,73 (total 3H, m), 7,82-7,90 (3H, m), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,8 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 465 (M+H). Ejemplo 85: 3-(f5-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-pirid¡nil)-1 H-bencimidazol-6-il1metil)-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona Usando 1 ,3-oxazolidin-2,4-diona producida de acuerdo con el procedimiento descrito en JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1991 , Vol. 34, N° 5, págs. 1538-1544, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,52 (2H x 1/2, s), 4,59 (2H x 1/2, s), 4,81 (2H x 1/2, s), 4,83 (2H x 1/2, s), 7,10 (2H, d, = 8,2 Hz), 7,11 (1 H x 1/2, s), 7,38-7,44 (1 H, m), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,70 (1 H x 1/2, s), 7,83-7,92 (3H, m), 7,83-7,92 (1 H x 1/2, m), 8,37-8,42 (1 H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), 10,85 (1 H x 1/2, s a), 10,90 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 86: ?/-acetil-/V-((5-r4-(etilsulfonil)fenoxil-2-(2-pirid¡nil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y diacetamida, se obtuvo el compuesto del título por el mismo 1 procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 2,42 (6H x 1/2, s), 2,43 (6H x 1/2, s), 5,00 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1/2H, s), 7,25 (1/2H, s), 7,41 (1 H, m), 7,48 (1/2H, s), 7,57 (1/2H, s), 7,88 (3H, m), 8,38 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,75 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 87: 5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-6-(1 H-pirazol-1 -ilmet¡l)-2-f 2-piridinil)-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y pirazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,41 (2H, s), 6,19 (1 H, s), 7,01 (2H, m), 7,11 (1/2H, s), 7,35-7,50 (4H, m), 7,65 (1/2H, s), 7,80 (2H, m), 7,86 (1 H, m), 8,38 (1 H, m), 8,62 (1 H, m), 10,8 (1/2H, a), 10,9 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 460 (M+H).
Ejemplo 88: 5-f4-(Etilsulfonil)fenoxil-6-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) e imidazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,34 (3H, m), 3,13 (2H, m), 5,20 (2H, s), 6,88-7,20 (4H, m), 7,40 (1 H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,70-7,80 (1 H, m), 7,80-7,94 (3H, m), 8,39 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,7 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 460 (M+H). Ejemplo 89: Ácido 4-f({5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}met¡l)amino1-4-oxobutírico (trifluoroacetato) Se disolvieron 50 mg del producto final obtenido en el Ejemplo 19 en 1 ml de tetrahidrofurano y 0,2 ml de agua, se añadieron 60 µl de hidróxido sódico 5 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, se diluyó con cloroformo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 21 ,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 ,12 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,34 (2H, m), 2,41 (2H, m), 3,28 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,14 (2H, J = 8,8 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,60 (1 H, m), 7,69 (1 H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1 H, m), 8,34 (2H, m), 8,79 (1 H, d, J = 4,5 Hz). IEN-MASA (m/e): 508 (M+H). Ejemplo 90: /V-(c¡anomet¡l)-?/-((5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida (Etapa 1 ) Producción de [5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metanol: Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 57 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 6-(clorometil)-5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol: Se añadieron 11 µl de cloruro de tionilo a una solución en cloroformo (3 ml) de 30 mg del compuesto de alcohol obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 30 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. (Etapa 3) ?/-(cianometil)-?/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)acetamida: Se disolvieron 2,1 g de acetonitrilo en 50 ml de cloroformo, y con refrigeración con hielo, se añadieron 5,6 ml de trietilamina y 2 ml de cloruro de acetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de hexano/acetato de etilo = de 4/1 a 1/1 a 1/9, a cloroformo/metanol), obteniendo 0,85 g de ?/-(cianometil)acetamida en forma de un cristal blanco. Con refrigeración con hielo, se añadieron 5,2 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (0,25 ml) de 21 ,6 mg de la ?/-(cianometil)acetamida obtenida. Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una solución en dimetilformamida (0,75 ml) de 30 mg del compuesto de cloruro obtenido en la etapa 2 y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 3,3 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, m), 2,22 (3H, m), 3,15 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,75 (2H, m), 7,12-7,20 (2H+1/2H, m), 7,42 (1 H, m), 7,50 (1 H, s), 7,77 (1/2H, s), 7,90 (3H, m), 8,39 (1 H, m), 8,65 (1 H, m), 10,6 (1/2H, a), 10,7 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 490 (M+H). Ejemplo 91 : 1 -((5-r4-(Etilsulfonil)fenox¡1-2-(2-?iridinil)-1 H-bencimidazol-6-¡p}metil)-1 H-pirrol-2,5-diona A -78°C, se añadieron 0,21 ml de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno) a una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) de 50 mg de trifenilfosfina y se agitó durante 5 minutos. A -78°C, al líquido de reacción se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) de 100 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y se añadieron 18 mg de maleimida. Después de que se disolviera la maleimida, se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 11 mg de un aceite amarillo. 1 5 Se disolvieron 1 1 mg del aceite amarillo obtenido en 0,3 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se neutralizó con trietilamina y se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 4,1 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, m), 3,12 (2H, m), 4,80 (2H, s), 6,62 (2H x 1/2, s), 6,67 (2H x 1/2, s), 7,08 (2H, m), 7,13 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,59 (1/2H, s), 7,78 (1/2H, s), 7,80 (3H, m), 8,37 (1 H, m), 8,67 (1 H, m), 10,6 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 489 (M+H). Ejemplo 92: 1 -Í1 -((5-f4-(Etilsulfonil)fenoxil-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1)metil)-1 H-imidazol-2-il]etanona (Etapa 1 ) Producción de 2-acetilimidazol: A -78°C, se añadieron 1 ,6 ml de bromuro de metilmagnesio (3 M, solución en éter dietílico) a una solución en tetrahidrofurano (3 ml) de 151 mg de 1 H-imidazol-2-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo 82 (etapa 1 ) y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y cloroformo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 187 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (Etapa 2) Producción de 1-[1-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]}metil)-1 H-imidazol-2-il]etanona: Usando el 2-acetilimidazol obtenido y el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (3H x 1/2, s), 2,64 (3H x 1/2, s), 3,13 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,71 (2H x 1/2, s), 5,74 (2H x 1 /2, s), 7,05-7,15 (4H+1/2H, m), 7,32 (1/2H, s), 7,38 (1 H, m), 7,41 (1/2H, s), 7,53 (1/2H, s), 7,85 (3H, m), 8,37 (1 H, m), 8,67 (1 H, m), 10,80 (1/2H, a), 10,82 (1 /2H, a). IEN-MASA (m/e): 502 (M+H). Ejemplo 93: ?/-((5-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-¡p)metil)-2,212-trifluoro-/V-metilacetamida Con refrigeración con hielo, se añadieron 40 µl de anhídrido trifluoroacético a una solución en piridina (0,5 ml) de 50 mg del compuesto de amina obtenido en el Ejemplo 31 (etapa 1 ) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 37,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Usando 25 mg del sólido blanco obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 84 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, m), 3,00-3,20 (5H, m), 4,73 (2H x 1/2, s), 4,76 (2H x 1/2, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,19 (1/2H, s), 7,41 (1 H, m), 7,50 (1/2H, s), 7,55 (1/2H, s), 7,70-7,90 (3H+1/2H, m), 8,41 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,8 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 519 (M+H). Ejemplo 94: A/-etil-?/-({5-f4-(etilsulfonil)fenox¡1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1)metil)acetamida Usando yoduro de etilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 84 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,13 (3H, m), 1 ,29 (3H, m), 2,07 (3H x 1/2, s), 2,11 (3H x 1/2, s), 3,11 (2H, m), 3,29 (2H x 2, m), 3,45 (2H x 1/2, m), 4,56 (2H x 1/2, s), 4,66 (2H x 1/2, m), 7,00-7,11 (2H+1/2H, m), 7,41 (1 H+1/2H, m), 7,64 (1/2H, m), 7,86 (3H+1/2H, m), 8,39 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,8 (1 H, a). 1 IEN-MASA (m/e): 479 (M+H). Ejemplo 94: 1 -((5-f4-(Et¡lsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-¡p)metil)-3-hidrox¡p¡rrolidin-2,5-diona (Etapa 1 ) Producción de 1-[(5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)- 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-3-hidroxipirrolidin-2,5-diona o 1-[(6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metil]-3-hidroxipirrolidin-2,5-diona: Se añadieron 31 mg de cloruro de [5-oxo-2-(triclorometil)-1 ,3-dioxolan-4-il]acetilo producido de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 2002, Vol. 15, págs. 2165-2166, y 40 µl de piridina a una solución en cloroformo (0,5 ml) de 54 mg del compuesto de amina obtenido en el Ejemplo 31 (etapa 1 ) y se agitó a 80°C durante 3 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 20,8 mg del compuesto del título en forma de un cristal incoloro.
(Etapa 2) Producción de 1 -({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridiníl)-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)-3-hidroxipirrolidin-2,5-diona: Se disolvieron 20,8 mg del cristal obtenido en 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 9,1 mg del compuesto del título en forma de un cristal incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,47 (1 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,79 (1 H, m), 4,88 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1 H, m), 7,52 (1 H, m), 7,78 (1 H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,76 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 507 (M+H). Ejemplo 96: Ácido 4-f((5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)amino]-2-hidroxi-4-oxobutírico (trifluoroacetato) Se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico a una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) de 50 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 95 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, después se diluyó con cloroformo y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 43,5 mg de una sustancia amorfa amarilla. El cristal obtenido se disolvió en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 19,9 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. 1H RMN (CD3OD) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 8,2 Hz, 14,5 Hz), 2,71 (1 H, d, J = 4,1 , 14,5 Hz), 3,25 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,55 (1 H, m), 4,56 (2H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,70 (1 H, m), 7,94 (1 H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,90 (1 H, d, = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 507 (M+H). Ejemplo 97: Ácido (2Z)-4-f((5-r4-(et¡lsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil)amino]-4-oxo-2-butenoico (trifluoroacetato) Se añadieron 27 mg de anhídrido maleico a una solución en cloroformo (1 ml) de 100 mg del compuesto de amina obtenido en el Ejemplo 31 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 121 ,8 g de un aceite amarillo. Se disolvieron 40 mg del aceite amarillo obtenido en 0,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 19,3 mg del compuesto del título en forma de un cristal incoloro. 1H RMN (DMSO-d6) d: 1 ,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 (2H, c, = 7,2 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,23 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 6,35 (1 H, d, J = 12,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1 H, s), 7,60 (1 H, m), 7,79 (1 H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 (1 H, t, = 7,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,79 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 9,39 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 507 (M+H). Ejemplo 98: (4S)-1-((5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)-4-hidroxipirrol¡d¡n-2-ona (Etapa 1 ) Producción de (S)-4-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-ona: Se añadieron 1 ,02 g de imidazol y 1 ,58 g de t-butildimetilclorosilano a una solución en dimetilformamida (5 ml) de 1 ,01 g de (S)-4-hidroxi-2-pirrolidona y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al líquido de reacción se le añadió agua y se agitó con refrigeración con hielo. El cristal precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniendo 2,07 g del compuesto del título en forma de un cristal incoloro. (Etapa 2) Producción de (4S)-4-{[í-butil(dimetil)silil]ox¡}-1-({5-[4-etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)pirrolidin-2-ona o (4S)-4-{[/-butil(dimetil)silil]oxi}-1-({6-[4-etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il]}metil)pirrolidin-2-ona: Con refrigeración con hielo, se añadieron 15 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (0,5 ml) de 50 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 26 µl de trietilamina y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo una sustancia amorfa amarilla pálida. Con refrigeración con hielo, se añadieron 22 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) a una solución en dimetilformamida (1 ml) de 120 mg del cristal incoloro obtenido en la etapa 1 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió una solución en tetrahidrofurano (1 ,5 ml) de la sustancia amorfa amarilla pálida obtenida en la operación anterior y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS-360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %]. El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 55,5 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 3) Producción de (4S)-1 -({5-[4-(etilsulfonil)fenox¡]-2-(2-pirid¡nil)-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)-4-hidroxipirrolidin-2-ona: Se disolvieron 55,5 mg del aceite amarillo obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y 0,2 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación, al residuo se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 24,2 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,43 (1H, m), 2,65 (1 H, m), 3,10 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,30 (1 H, m), 3,55 (1 H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1/3H, s), 7,30-7,45 (1 H+2/3H), 5,51 (2/3H, m), 7,62-7,90 (3H+1/3H, m), 8,36 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,62 (1H, d, J = 4,5 Hz), 11 ,0 (1/3H, a), 11 ,4 (2/3H, a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 99: (4 )-1 -((5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinin-1 H-bencimidazol-6-il1)metil)-4-hidrox¡pirrolidin-2-ona Usando (R)-4-hidroxi-2-pirrolidona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 98 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,43 (1 H, m), 2,65 (1 H, m), 3,10 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,30 (1 H, m), 3,55 (1 H, m), 4,30-4,70 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1/3H, s), 7,30-7,45 (1 H+2/3H), 5,51 (2/3H, m), 7,62-7,90 (3H+1/3H, m), 8,36 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 11 ,0 (1/3H, a), 11 ,4 (2/3H, a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 100: (4/?)-1-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencim¡dazol-6-il1)met¡l)-4-fluoropiridin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de (4S)-1-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)-4-hidroxipiridin-2-ona o (4S)-1-({6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il]}metil)-4-hidroxipiridin-2-ona: Se añadieron 0,72 ml de una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M a una solución en tetrahidrofurano (2,5 ml) de 267 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 98 (etapa 2) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió tampón fosfato 0,1 M (pH 6), se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 77,5 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Etapa 2) (4 )-1 -({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]}metil)-4-fluoropiridin-2-ona: Se añadieron 46 µl de trifluoruro de bis(2-metoximetil)aminoazufre a una solución en cloroformo (0,8 ml) de 77,5 mg del aceite obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 42,1 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Se disolvieron 42,1 mg del aceite amarillo obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró por evaporación, al residuo se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 1 1 ,1 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,45-3,70 (2H, m), 4,47-4,75 (2H, m), 5,10-5,30 (1 H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,16 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,49 (1/2H, s), 7,56 (1/2H, s), 7,75-7,92 (3H+1/2H, m), 8,40 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,9 (1/2H, a), 1 1 ,0 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 495 (M+H). Ejemplo 101 : 6-f(1 ,1-Dioxidoisotiazolidin-2-¡l)met¡l]-5-í(6-metilpiridin-3-il)oxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de (5-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)metanol y (6-[(6-metilpiridin- 3-il)oxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metanol: Usando 4-h¡droxi-6-metilpiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (de la etapa 5 a la etapa 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 6-[(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]-5-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 33 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1 H RMN (CDCI3) d: 2,29 (2H, m), 2,54 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,24 (2H, m), 4,37 (2H x 1 /2, s), 4,38 (2H x 1/2, s), 7,00 (1/2H, s), 7,05-7,24 (2H, m), 7,35 (1 /2H, s), 7,38 (1 H, m), 7,67 (1/2H, s), 7,86 (1 H, m), 7,92 ( 1 /2H, s), 8,27 (1 H, m), 8,38 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,6 (1/2H, a), 10,7 (1 /2H, a). IEN-MASA (m/e): 495 (M+H). Ejemplo 102: 1 -í4 (6-((2-Oxopirrolidin-1 -il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-5-il)oxi]fenil1-2-pirrolidinona (Etapa 1 ) Producción de 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído: Se disolvieron 43,3 g de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico en 600 ml de dimetilformamida, se añadió 1 ,1 '-carbodiimida y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 1 1 ,1 g de borohidruro sódico y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se añadieron 800 ml de agua, se extrajo con 1 ,2 litros de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó de nuevo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 32,7 g de un aceite pardo. El aceite obtenido se disolvió en 200 ml de dimetiisulfóxido y 60 ml de trietilamina, se añadieron gradualmente 88,7 g de complejo de trióxido de azufre/piridina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico y salmuera. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo) y por cristalización (metanol/éter dietílico), obteniendo 14,0 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja. (Etapa 2) Producción de 1 -(2-fluoro-4-nitrobencil)pirrolidin-2-ona: Se añadieron 100 ml de metanol a 1 g del 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído obtenido y 3,0 g de clorhidrato de 4-aminobutirato de metilo, después se añadieron 87 ml de una solución 0,3 M de cianotrihidroborato de cinc/metanol (solución 1/2 en metanol de cloruro de cinc y cianotrihidroborato sódico) y se agitó durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 5,2 g de una sustancia amorfa roja. La sustancia amorfa obtenida se disolvió en metanol, se le añadieron 1 ,5 ml de una solución 4,7 M de metóxido sódico/metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas y después a 45°C durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 5/1 a 1/1 a 0/1 ), obteniendo 1 ,9 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja. (Etapa 3) Producción de 1 -(4-amino-2-fluorobencil)pirrolidin-2-ona: Se añadió níquel Raney a una solución en metanol (20 ml) de 1 ,5 g del compuesto obtenido en la etapa 2 y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, el filtrado se evaporó a presión reducida, obteniendo 1 ,4 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja. (Etapa 4) Producción de ?/-{5-fluoro-2-nitro-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]fenil}piridin-2-carboxamida: Se añadió clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución en piridina (25 ml) de 1 , 13 g del compuesto obtenido en la etapa 3 y 801 mg de ácido 2-picolínico y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se disolvió en 200 ml de cloroformo y se lavó con 80 ml de ácido clorhídrico 0,2 N (x 4), 50 ml de una solución 0,5 N de hidróxido sódico (x 3) y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 1 ,51 g de un sólido amarillo pálido. Una solución en ácido nítrico fumante (7 ml) de 1 ,51 g del sólido amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico con refrigeración con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó durante una noche a presión reducida, obteniendo 1 ,56 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. (Etapa 5) Producción de 1-[4-[(6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-5-il)oxi]fenil]-2-pirrolidinona: Se añadieron 20 mg de carbonato de calcio a una solución en dimetilformamida (0,5 ml) de 20 mg del compuesto obtenido en la etapa 4 y 12 mg de 1-(4-hidroxifenil)pirrolidin-2-ona y se agitó a 80°C durante 30 minutos. Después, se añadieron 126 mg de cloruro de estaño dihidrato y se agitó a 80°C durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadieron agua y cloroformo y el material insoluble se recogió por filtración. El filtrado se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa a media presión [ODS-AS- 360-CC (por YMC), fase móvil: agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1 %].
El disolvente de la fracción obtenida se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se diluyó con cloroformo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. Adicionalmente, el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 13,7 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,91 -2,02 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,36-2,41 (2H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 3,33-3,39 (2H, m), 3,84-3,88 (2H, m), 4,60 (2H x 1/2, s), 4,63 (2H x 1/2, s), 6,96 (1 H x 1/2, s), 6,98 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 6,99 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,34-7,39 (1 H, m), 7,38 (1 H x 1/2, s), 7,53 (1 H x 1/2, s), 7,54 (2H x 1 /2, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H x 1/2d, J = 9,0 Hz), 7,71 (1 H x 1/2, s), 7,82-7,88 (1 H, m), 8,34-8,40 (1 H, m), 8,60-8,65 (1 H, m), 10,55 (1 H x 1/2, s a), 10,63 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 468 (M+H). Ejemplo 103: 1 -r4-f(6-((2-Oxopirrolidin-1 -il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-5-¡l)ox¡]fenil]piridin-2(1 H)-ona Usando la 1-(4-hidroxifenil)piridin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 12, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1,93-2,00 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 3,31-3,38 (2H, m), 4,60 (2H x 1/2, s), 4,61 (2H x 1/2, s), 6,22-6,28 (1H, m), 6,64-6,69 (1H, m), 7,01 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H x 1/2, s), 7,31-7,43 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H x 1/2, s), 7,56 (1H x 1/2, s), 7,74 (1H x 1/2, s), 7,84-7,89 (1H, m), 8,36-8,40 (1H, m), 8,63-8,66 (1H, m), 10,73 (1H x 1/2, s a), 10,82 (1H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 478 (M+H). Ejemplo 104: 5-((6-((2-Oxopirrol¡din-1-il)metil)-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-5-il)oxi)piridin-2-carbonitrilo Usando el 5-hidroxipiridin-2-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1,91-1,99 (2H, m), 2,27-2,37 (2H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 4,53 (2H, s), 7,20 (1H x 1/2, s), 7,23-7,28 (1H, m), 7,40- 7,43 (1H, m), 7,49 (1H x 1/2, s), 7,57 (1H x 1/2, s), 7,62 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H x 1/2, s), 7,87-7,92 (1H, m), 8,37- 8,45 (2H, m), 8,64-8,67 (1H, m), 10,75 (1H x 1/2, s a), 10,84 (1Hx 1/2, s a).
IEN-MASA (m/e): 411 (M+H). Ejemplo 105: 1 -(r5-r(6-(Metoximetinpiridin-3-il)oxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1metil)-2-pirrolidinona Usando el 6-(metoximetil)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 , se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,93-2,00 (2H, m), 2,35-2,41 (2H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,48 (3H x 1/2, s), 3,48 (3H x 1/2, s), 4,57 (2H, s), 4,61 (2H x 1/2, s), 4,63 (2H x 1/2, s), 7,03 (1 H x 1/2, s), 7,25-7,29 (1 H, m), 7,35 (1 H x 1/2, s), 7,36-7,40 (2H, m), 7,55 (1 H x 1/2, s), 7,74 (1 H x 1/2, s), 7,84-7,90 (1 H, m), 8,30-8,41 (2H, m), 8,61-8,65 (1 H, m), 10,73 (1 H x 1/2, s a), 10,84 (1 H x 1 /2, s a). IEN-MASA (m/e): 430 (M+H). Ejemplo 106: 1 -((5-í4-(5-Metil-1 ,3.4-oxadiazol-2-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil)pirrolidin-2-ona Usando el 6-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 12, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
H RMN (CDCI3) d: 1 ,95 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,80 (2H, a), 7,39 (1 H, m), 7,88 (1 H, dt, J = 1 ,7, 8,0 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,65 (1 H, d, = 5,0 Hz), 10,0-11 ,0 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 467 (M+H). Ejemplo 107: 1 -((5-r4-(3-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil)pirrolidin-2-ona Usando el 6-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 13, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,93 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,46 (3H, m), 3,30 (2H, m), 4,57 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,19 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,52 (1/2H, s), 7,57 (1/2H, s), 7,78 (1/2H, s), 7,86 (1 H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1 H, m), 8,66 (1 H, m), 10,7 (1 H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 467 (M+H). Ejemplo 108: 1-((5-f4-(1-Metil-1 H-tetrazol-5-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil)pirrolidin-2-ona Usando el 6-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 14, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,94 (2H, m), 2,35 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,13 (2H, s), 7,20 (1/2H, s), 7,40 (1 H, m), 7,51 (1/2H, s), 7,56 (1/2H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (1/2H, s), 7,88 (1 H, m), 8,39 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,9 (1/2H, a), 1 1 ,0 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 467 (M+H). Ejemplo 109: 1 -((5-l4-(1 ,3-Oxazol-4-il)fenox¡1-2-(2-pirid¡n¡l)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)pirrolidin-2-ona Usando el 6-(1 ,3-oxazol-4-il)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 15, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,94 (2H, m), 2,36 (2H, m), 3,34 (2H, m), 4,62 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,07 (1 /2H, m), 7,37 (1 H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,54 (1/2H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1/2H, s), 7,86 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 8,39 (1 H, m), 8,63 (1 H, m), 10,8 (1/2H, a), 10,9 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 452 (M+H). Ejemplo 1 10: 1 -f(5-((2'-Fluorobifenil-4-¡l)oxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)-2-pirrolidinona (Etapa 1 ) Producción de ?/-{5-fluoro-2-nitro-4-([(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]feníl}pirazin-2-carboxamida: Usando ácido pirazin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1 -[(5-((2'-fluorobifenil-4-il)oxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)-2-pirrolidinona: Usando el compuesto obtenido en la etapa 1 y el 6-(2-fluorofenil)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 16, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,94-2,02 (2H, m), 2,37-2,44 (2H, m), 3,36-3,46 (2H, m), 4,67 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13-7,34 (3H, 1 H x 1 /2, m), 7,40-7,45 (1 H, m), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1 H x 1/2, s), 7,77 (1 H x 1/2, s), 8,59 (1 H, s), 8,64 (2H, d, J = 2,7 Hz), 9,62 (1 H, s), 10,47 (1 H x 1 /2, s a), 10,95 (1 H x 1 /2, s a). IEN-MASA (m/e): 480 (M+H). Ejemplo 1 1 1 : 1 -([2-(5-Bromo-2-piridinil)-5-í(6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi1-1 H-bencim¡dazol-6-¡l]metil)-2-p¡rrolidinona (Etapa 1 ) Producción de 4-{[(5-bromopirazin-2-il)carbonilamino]-2-fluorobenzoato de metilo: Usando el 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 2) y ácido 5-bromopirazin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de (2-(5-bromopirazin-2-il)-5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 hibencimidazol-6-il)metanol y (2-(5-bromopirazin-2-il)-6-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)metanol: Usando el compuesto obtenido en la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 52 (etapas 1 , 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 3) Producción de 1 -{[2-(5-bromo-2-piridinil)-5-[(6-(5-metil- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi]-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona: Usando el alcohol obtenido en la etapa 2, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1,92-1,99 (2H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m), 4,59 (2H x 1/2, s), 4,61 (2H x 1/2, s), 7,17 (1H x 1/2, s), 7,30-7,37 (1H, m), 7,47 (1H x 1/2, s), 7,60 (1H x 1/2, s), 7,78 (1H x 1/2, s), 7,98-8,02 (1 H, m), 8,04 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1 H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1Hx 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1Hx 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H x 1/2, d, = 2,3 Hz), 8,55 (1Hx 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,69 (1Hx 1/2, d, J= 1,6 Hz), 8,71 (1Hx 1/2, d, J = 2,0Hz), 10,40 (1H x 1/2, s a), 10,52 (1H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 546, 548 (M+H). Ejemplo 112: 1-Metil-3-{f5-r(6-(5-metil-1,2,4-oxad¡azol-3-il)-3-piridinil)oxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-illmetil)imidazolidin-2,4-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2) y 1-metilhidantoína, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 8) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,68 (3H, s), 2,89 (3H x 1/2, s), 2,95 (3H x 1/2, s), 3,70 (2H x 1/2, s), 3,82 (2H x 1/2, s), 4,83 (2H x 1/2, s), 4,85 (2H x 1/2, s), 7,07 (1H x 1/2, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,45 (1H x 1/2, s), 7,66 (1H x 1/2, s), 7,81 (1H x 1/2, s), 7,84-7,89 (1H, m), 8,02 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 8,36 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,55-8,59 (1H, m), 8,61-8,65 (1H, m), 10,63 (1H, s a). IEN-MASA (m/e): 497 (M+H). Ejemplo 113: 6-((1 ,1 -Dioxidoisotiazolin-2-il)metil)-5-((6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-3-piridinil)oxi)-2-(2-pirid¡nil)-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 33 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,19-2,27 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,04-3,12 (2H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 4,33 (2H x 1/2, s), 4,35 (2H x 1/2, s), 7,18 (1 H x 1/2, s), 7,31 -7,43 (2H, m), 7,50 (1 H x 1/2, s), 7,72 (1 H x 1/2, s), 7,85-7,92 (1 H, m), 7,96 (1 H x 1/2, s), 8,04 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1 H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,38 (1 H x 1/2, d, = 7,8 Hz), 8,41 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,48 (1 H x 1/2, d, J = 2,7 Hz), 8,55 (1 H x 1/2, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1 H x 1/2, d, J = 4,3 Hz), 8,66 (1 H x 1/2, d, J = 4,7 Hz), 10,57 (1 H x 1/2, s a), 10,60 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 504 (M+H). Ejemplo 114: 4-{f5-r(6-(5-Met¡l-112,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi]-2-(2-piridin¡l)-1 H-bencimidazol-6-il]metil)morfolin-3-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,69 (3H, s), 3,35 (2H x 1/2, t, J = 5,1 Hz), 3,39 (2H x 1/2, t, J = 5,1 Hz), 3,83 (2H x 1/2, t, J = 5,1 Hz), 3,84 (2H x 1/2, t, J = 5,1 Hz), 4,15 (2H x 1/2, s), 4,19 (2H x 1/2, s), 4,76 (2H x 1/2, s), 4,78 (2H x 1/2, s), 7,17 (1H x 1/2, s), 7,29-7,35 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,49 (1H x 1/2, s), 7,65 (1Hx 1/2, s), 7,83 (1Hx 1/2, s), 7,85-7,91 (1H, m), 8,04 (1Hx 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,07 (1H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H x 1/2, d, J = 2,7 Hz), 8,57 (1H x 1/2, d, J = 2,7 Hz), 8,64 (1Hx 1/2, d, = 5,1 Hz), 8,66 (1Hx 1/2, d, J = 5,5 Hz), 10,59 (1H x 1/2, s a), 10,68 (1H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 115: 3-([5-f(6-(5-Metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi1-2-(2-piridinil)- 1 H-bencimidazol-6-il1metil)-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 85 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,68 (3H, s), 4,58 (2H x 1/2, s), 4,64 (2H x 1/2, s), 4,86 (2H x 1/2, s), 4,89 (2H x 1/2, s), 7,06 (1H x 1/2, s), 7,32-7,42 (2H, m), 7,46 (1H x 1/2, s), 7,68 (1H x 1/2, s), 7,86 (1H x 1/2, s), 7,89 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,02-8,08 (1H, m), 8,37-8,42 (1H, m), 8,53-8,58 (1H, m), 8,61-8,66 (1H, m), 10,97 (1H,s a). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 116: 21 1-(f5-f(6-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 H-imidazol-2-carbonitrilo Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 82 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (DMSO-d6) d: 2,66 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,15 (1H x 1/2, s), 7,26-7,35 (1H, m), 7,50-7,62 (2H, m), 7,50-7,62 (1H x 1/2, s, solapamiento), 7,71 (1H x 1/2, s), 7,93-8,04 (2H, m), 7,93-8,04 (1H x 1/2, s, invisible), 8,29-8,34 (1H, m), 8,42-8,45 (1H, m), 8,72-8,77 (1H, m), 13,26 (1Hx 1/2, s a), 13,45 (1H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 476 (M+H). Ejemplo 117: 4-(r5-f(6-(5-Met¡l-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi]-2-(2-piridin¡l)-1H-bencimidazol-6-il]metil)moríol¡n-3,5-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 16 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,69 (3H, s), 4,29 (4H x 1/2, s), 4,36 (4H x 1/2, s), 5,13 (2H x 1/2, s), 5,13 (2H x 1/2, s), 7,08 (1H x 1/2, s), 7,30-7,39 (2H, m), 7,45 (1H x 1/2, s), 7,53 (1H x 1/2, s), 7,73 (1H x 1/2, s), 7,85-7,89 (1H, m), 8,03 (1Hx 1/2, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1Hx 1/2, d, J = 9,4 Hz), 8,37 (1H x 1 /2, d, J = 7,0 Hz), 8,39 (1 H x 1/2, d, J = 7,0 Hz), 8,58-8,65 (2H, m), 10,74 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 498 (M+H). Ejemplo 1 18: 3-(r5-f(6-(5-Metil-1.2,4-oxadiazol-3-il)-3-pirid¡nil)oxi]-2-(2-pir¡dinil)- 1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolidin-2,4-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 17 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,69 (3H, s), 3,82 (2H x 1/2, s), 3,90 (2H x 1 /2, s), 4,94 (2H x 1/2, s), 4,97 (2H x 1/2, s), 7,08 (1 H x 1/2, s), 7,30-7,41 (2H, m), 7,45 (1 H x 1/2, s), 7,60 (1 H x 1/2, s), 7,80 (1 H x 1/2, s), 7,86-7,90 (1 H, m), 8,03-8,08 (1 H, m), 8,36-8,40 (1 H, m), 8,55-8,65 (2H, m), 10,74 (1 H x 1 /2, s a), 10,79 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 500 (M+H). Ejemplo 1 19: 1 -fr5-í4-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando la /V-{5-fluoro-2-nitro-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]fenil}pirazin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 1 10 (etapa 1 ) y el 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 7, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,92-2,00 (2H, m), 2,34-2,41 (2H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 4,61 (2H x 1/2, s), 4,62 (2H x 1/2, s), 7,04 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1 H x 1/2, s), 7,51 (1 H x 1/2, s), 7,65 (1 H x 1/2, s), 7,79 (1 H x 1/2, s), 8,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,57-8,61 (1 H, m), 8,66 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,61-9,64 (1 H, m), 10,45 (1 H x 1/2, s a), 10,83 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 468 (M+H). Ejemplo 120: 3-(í5-í4-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridin¡l)-1H-bencimidazol-6-il]met¡l}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 55 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 85 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3, 2 gotas de CD3OD) d: 2,66 (3H, s), 4,44 (2H x 1/2, s), 4,52 (2H x 1/2, s), 4,87 (2H x 1/2, s), 4,90 (2H x 1/2, s), 7,03 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1 H x 1/2, s), 7,38-7,43 (1 H, m), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,71 (1 H x 1/2, s), 7,88-7,91 (1 H, m), 7,92 (1 H x 1/2, s), 8,01 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 8,38-8,42 (1 H, m), 8,61 -8,67 (1 H, m), el pico de NH es invisible. IEN-MASA (m/e): 483 (M+H).
Ejemplo 121 : 3-(r5-f(6-(5-Metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil)oxi1-2-(2-piridinin-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-pirrolidinona Usando la ?/-{5-fluoro-2-nitro-4-[(2-oxopirrolídin-1 -il)metil]fenil}pirazin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo 110 (etapa 1 ) y el 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,95-2,02 (2H, m), 2,36-2,42 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,34-3,41 (2H, m), 4,62 (2H, s), 7,18 (1 H x 1/2, s), 7,34 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1 H x 1/2, s), 7,69 (1 H x 1/2, s), 7,79 (1 H x 1/2, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,49-8,57 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 9,63 (1 H, s), 10,58 (1 H x 1/2, s a), 10,98 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 469 (M+H). Ejemplo 122: 5-Hidroxi-1-r(6-(f6-(5-met¡l-1.2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-inoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-il)metil]pirrolidin-2-ona Se añadieron 7 mg de borohidruro sódico y 8 mg de cloruro de litio a una solución de 30 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 51 en 2 ml de tetrahidrofurano y 0,2 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = 9/2), obteniendo 7 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,91 -1 ,88 (1 H, m), 2,22-2,20 (2H, m), 2,57-2,55 (1 H, m), 2,64 (3H, s), 4,37 (2H, d, J = 15,5 Hz), 5,24 (1 H, m), 7,36-7,35 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,34-8,33 (3H, m), 8,63-8,60 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 123: 1-fí5-f(6-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-iQpiridin-3-il)oxil-2-p-oxidopiridin-2-il)-1 H-bencimidazol-6-il]metil)-2-pirrolidinona Se añadieron 2 mg de metil trioxolenio (Vil) a una solución en cloroformo (2 ml) de 20 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 53, se añadieron 100 µl de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F2 4, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 5/1 ), obteniendo 1 ,0 mg del compuesto del título en forma de un cristal blanco. H RMN (CDCI3) d: 1 ,99 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,36 (2H, m), 4,46 (2H x 1/2, m), 4,65 (2H x 1/2, s), 7,27 (1/2H, s), 7,40 (2H, m), 7,45-7,60 (1 H+1/2H, m), 7,66 (1/2H, m), 7,82 (1/2H, s), 8,09 (1 H, m), 8,41 (1 H, m), 8,57 (1 H, m), 8,72 (1 H, m), 13,2 (1/2H, s), 13,3 (1/2H, s). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 124: 4-H¡droxi-1-(r5-r(6-(5-metil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)ox¡1-2- (2-pirid¡n¡l)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo L-001471821 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 2,30-2,50 (1 H, m), 2,60-2,75 (1 H, m), 2,68 (3H, s), 3,30-3,55 (1 H, m), 3,55-3,70 (1 H, m), 4,40-4,80 (3H, m), 7,10-7,80 (4H, m), 7,86 (1 H, m), 8,02 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 4,9 Hz). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 125: 1 -fH¡droxi-(5-([6-r5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il1-3-piridinil]oxi)-2-(2-pirid¡n¡l)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolid¡nona (Etapa 1 ) Producción de (5-[{6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-¡l]oxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metanol: Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 59 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-¡l]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-carbaldehído: Se añadieron 1 ,5 ml de trietilamina y 796 mg de complejo de trióxido de azufre/piridina a una solución en dimetiisulfóxido (5 ml) de 400 mg del compuesto de alcohol obtenido, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se cristalizó en éter dietílico/metanol, obteniendo 183 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. (Etapa 3) Producción de 1-[hidroxi-(5-{[6-[5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona: Se añadieron 7 mg de carbonato sódico a una solución en ?/,?/-dimetilformamida (500 µl) de 8,7 µl de 1 -pirrolidona. Con agitación a 80°C, se añadieron 10 mg del compuesto de aldehido producido anteriormente y se agitó durante una noche a 80°C. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 5/1 ), obteniendo 1 ,0 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. 1H RMN (CDCI3) d: 0,79-0,94 (1 H, m), 1 ,77-1 ,91 (1 H, m), 1 ,97-2,09 (1 H, m), 2,14-2,34 (1 H, m), 2,68 (3H, s), 2,83-2,94 (1 H, m), 3,37-3,52 (1 H, m), 6,87-6,95 (1 H, m), 7,18 (1 H x 1/2, s), 7,33-7,46 (2H, m), 7,50 (1 H x 1/2, s), 7,86-7,94 (1 H, m), 7,99-8,08 (1 H, m, 1 H x 1/2, s), 8,31 (1 H x 1/2, s), 8,36-8,46 (2H, m), 8,60-8,72 (1 H, m), 10,58 (1 H x 1/2, s a), 10,86 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 126: 5-f4-fEtilsulfon¡l)fenoxi1-6-f(2-fluoropiridin-3-il)metil1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)(2-fluorofeníl)metanol o (6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridínil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-benc¡midazol-5-il)(2-fluorofenil)metanol: A -78°C, se añadieron 6,2 ml de una solución 1 ,5 M de butillitio/hexano a una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de 1 ,31 ml de diisopropiletilamina y se agitó a 0°C durante 30 minutos. A -78°C, al líquido de reacción se le añadieron 0,8 ml de 2-fluoropiridina y se agitó a -78°C durante 2 horas. Después, se añadió una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 1 g del aldehido obtenido en el Ejemplo 64 (etapa 1 ) y se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 50/1 ), obteniendo 0,72 g del compuesto del título en forma de un aceite pardo. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-[(2-fluoropir¡din-3-il)metil]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol: Se añadieron 26 µl de cloruro de tionilo a una solución en cloroformo (0,75 ml) de 75 mg del aceite obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, se añadieron 0,7 ml de ácido trifluoroacético y 39 mg de cinc y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con cloroformo, se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado y amoniaco acuoso y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 15,2 mg del compuesto del título en forma de un cristal incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, m), 3,11 (2H, m), 4,03 (2H, s), 7,00 (3H, m), 7,15 (1/2H, s), 7,37-7,57 (3H, m), 7,75 (1/2H, s), 7,79 (2H, m), 7,87 (1 H, m), 8,02 (1 H, m), 8,39 (1 H, m), 8,64 (1 H, m), 10,6 (1/2H, a), 10,7 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 489 (M+H). Ejemplo 127: (5-(4-Etilsulfonil)fenoxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6- ¡Qacetonitrilo (Etapa 1 ) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 - [{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)acetonitrilo o (6-[4-(etilsulfonil)fenox¡]-2-(2-p¡ridinil)-1 -[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol- 6-il)acetonitrilo: Con refrigeración con hielo, se añadieron 268 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de 930 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y 494 µl de trietilamina y se agitó durante 20 minutos. Se diluyó con 60 ml de acetato de etilo y se le añadió agua. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera.
Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo una sustancia amorfa incolora. Con refrigeración con hielo, se añadieron 269 mg de cianuro sódico a una solución en ?/,?/-dimetilformamida (20 ml) de la sustancia amorfa obtenida y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 623 mg de un aceite amarillo.
(Etapa 2) Producción de (5-(4-etílsulfonil)fenoxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)acetonitrilo: Se disolvieron 28 mg del aceite obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con cloroformo y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 14 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, s), 7,10-7,16 (1 H x 1/2, s, solapamiento), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39-7,44 (1 H, m), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,71 (1 H x 1/2, s), 7,85-7,91 (1 H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (1 H x 1/2, s), 8,37-8,42 (1 H, m), 8,63-8,69 (1 H, m), 10,72 (1H x 1/2, s a), 10,79 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 419 (M+H). Ejemplo 128: 2-(5-(4-(Et¡lsulfonil)fenoxi)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6- ¡Qacetamida Una solución al 80% en ácido sulfúrico (1 ml) de 30 mg del compuesto de ciano obtenido en el Ejemplo 127 se agitó durante una noche a 70°C. Con refrigeración con hielo, la solución de reacción se introdujo gota a gota en una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico para que se neutralizara y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 5,7 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3. 2 gotas de CD3OD) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,61 (2H x 1/2, s), 3,63 (2H x 1/2, s), 7,10 (2H, d, = 9,0 Hz), 7,18 (1 H x 1/2, s), 7,40-7,43 (1 H, m), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,62 (1 H x 1/2, s), 7,83 (1 H x 1/2, s), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,88-7,93 (1 H, m), 8,37-8,42 (1 H, m), 8,62-8,66 (1 H, m), los picos de NH y NH2 son invisibles. IEN-MASA (m/e): 437 (M+H). Ejemplo 129: 2-f5-(4-(Etilsulfonil)fenoxi)-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il1- ?/,?/-dimetilacetamida (Etapa 1 ) Producción de ácido (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxí]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)acético o ácido (6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-bencimidazol-5-il)acético: Se añadieron 10 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico a una solución en etanol (15 ml) de 1 ,04 g del compuesto de ciano obtenido en el Ejemplo 127 (etapa 1 ) y se agitó durante una noche a 70°C. El etanol se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con cloroformo, y con refrigeración con hielo, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico para hacerla débilmente acida. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 631 mg de una sustancia amorfa amarilla. (Etapa 2) Producción del compuesto del título: Se añadieron 8,7 mg de 1 -hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida a una solución en cloroformo (1 ml) de 17,7 mg del ácido carboxílico obtenido, después se añadieron 48 µl de una solución en tetrahidrofurano de dimetilamina 2,0 M y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Con refrigeración con hielo, se añadió agua y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 10,8 g de una sustancia amorfa amarilla. Usando 10,8 mg de la sustancia amorfa obtenida, se obtuvieron 8,6 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 127 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,90 (3H x 1/2, s), 2,91 (3H x 1/2, s), 2,98 (3H, s), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,73 (2H x 1/2, s), 3,74 (2H x 1/2, s), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,40 (1 H, m), 7,44 (1 H x 1/2, s), 7,55 (1 H x 1/2, s), 7,77 (1 H x 1/2, s), 7,80-7,89 (1 H, m), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,36-8,42 (1 H, m), 8,61-8,65 (1 H, m), 10,88 (1 H x 1/2, s a), 10,94 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 465 (M+H). Ejemplo 130: f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-illacetato de metilo Se añadieron 80 µl de (trimetilsilil)diazometano a una solución de 27,8 mg del ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo 129 (etapa 1 ) en una mezcla de 500 µl de tetrahidrofurano y 500 µl de metanol y se agitó durante 1 hora. Después, se añadieron 80 µl de (trimetilsilil)diazometano y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 11 ,9 mg de un compuesto SEM. Usando 10,8 mg del compuesto SEM obtenido, se obtuvieron 7,4 mg del compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 127 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,57 (3H x 1/2, s), 3,58 (3H x 1/2, s), 3,72 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (1 H x 1/2, s), 7,38-7,42 (1H, m), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,50 (1 H x 1 /2, s), 7,83 (1 H x 1/2, s), 7,83 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86-7,91 (1 H, m), 8,38-8,43 (1 H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), 10,82 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 452 (M+H). Ejemplo 131 : 5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi]-6-(2-oxo-2-(1 -pirrolidinil)etil)-2-(2-piridinil)- 1 H-bencimidazol Usando pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 129 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,72-1 ,89 (4H, m), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,38 (4H, t, J = 6,7 Hz), 3,68 (2H x 1/2, s), 3,69 (2H x 1/2, s), 7,06 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1 H x 1/2, s), 7,36-7,40 (1 H, m), 7,43 (1 H x 1/2, s), 7,60 (1 H x 1/2, s), 7,79- 7,89 (3H, m), 7,81 (1 H x 1/2, s), 8,36 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1 H x 1/2, d, J = 8,2 Hz), 8,61-8,65 (1 H, m), 10,78 (1 H x 1/2, s a), 10,90 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 132: ?/,?/-dietil-2-[5-f4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-inacetamida Usando ? ,?/-dietilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 129 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 0,98 (3H x 1/2, t, J = 5,9 Hz), 1 ,00 (3H x 1/2, t, J = 5,9 Hz), 1 ,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1 ,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,07 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,22-3,32 (4H, m), 3,67 (2H x 1/2, s), 3,69 (2H x 1/2, s), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1 H x 1/2, s), 7,32-7,37 (1 H, m), 7,40 (1 H x 1/2, s), 7,51 (1 H x 1/2, s), 7,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,79 (1 H x 1/2, s), 7,83 (1 H, t, J = 8,0 Hz),8,33 (1 H x 1/2, d, J = 8,0 Hz), 8,36 (1 H x 1/2, d, J = 8,0 Hz), 8,57-8,61 (1 H, m), 10,76 (1 H x 1/2, s a), 10,86 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 133: 6-(2-(1 -Azetidinil)-2-oxoetil)-5-r4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridin¡l)-1 H-bencimidazol Usando clorhidrato de azetidina y diisopropiletilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 129 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,11-2,21 (2H, m), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,47 (2H x 1/2, s), 3,49 (2H x 1/2, s), 3,88-3,94 (2H, m), 4,03-4,08 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, 1H x 1/2, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,43 (1H x 1/2, s), 7,63 (1H x 1/2, s), 7,82-7,90 (2H, 1H, 1H x 1/2, m), 8,36 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H x 1/2, d, J = 7,8 Hz), 8,62-8,66 (1H, m), 10,78 (1H, sa), 10,90 (1H,s a). IEN-MASA (m/e): 477 (M+H). Ejemplo 134: 2-f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il1-V-metilacetamida Usando clorhidrato de metilamina y diisopropiletilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 129 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,70 (3H x 1/2, s), 2,72 (3H x 1/2, s), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,59 (2H x 1/2, s), 3,62 (2H x 1/2, s), 5,52 (1Hx 1/2, s a), 5,59 (1Hx 1/2, s a), 7,05 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H x 1/2, s), 7,39-7,43 (1H, m), 7,48 (1H x 1/2, s), 7,56 (1Hx 1/2, s), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,87-7,91 (1H, m), 7,88 (1H x 1/2, s), 8,37-8,42 (1H, m), 8,63-8,67 (1H, m), 10,81 (1H x 1/2, s a), 10,85 (1H x 1/2, sa).
IEN-MASA (m/e): 451 (M+H). Ejemplo 135: 2-f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]etanol (Etapa 1 ) Producción de 2-(5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)- 1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)etanol o 2-(6-[4- (etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)etanol Con refrigeración con hielo, se añadieron 43 mg de 1 ,1 '-fc>/scarbonil-1 H-imidazol a una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 100 mg del ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo 129 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Con refrigeración con hielo, la mezcla de reacción obtenida se añadió gota a gota a 1 ,5 ml de una solución acuosa de 34 mg de borohidruro sódico y se agitó durante 5 minutos. Se neutralizó con la adición de ácido cítrico al 10%, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), obteniendo 95,3 mg de un compuesto de alcohol. (Etapa 2) Producción de 2-[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)- 1 H-bencimidazol-6-il]etanol: Se disolvieron 9,0 mg del compuesto de alcohol obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se diluyó con cloroformo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida,, obteniendo 9,0 mg de un trifluoroacetato. Se añadió carbonato potásico a una solución en metanol (1 ml) de 9,0 mg de the trifluoroacetato y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó con cloroformo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 6,6 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. H RMN (CDCI3, 2 gotas de CD3OD) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,89-2,93 (2H, m), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,85-3,89 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H x 1 /2, s), 7,39-7,44 (1 H, m), 7,41 (1 H x 1/2, s), 7,53 (1 H x 1 /2, s), 7,79 (1 H x 1 /2, s), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,88-7,93 (1 H, m), 8,37-8,41 (1 H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), los picos de NH y OH son invisibles. IEN-MASA (m/e): 424 (M+H). Ejemplo 136: 1 -(2-[5-f4-(Et¡lsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]et¡l)p¡rrolidin-2,5-diona Se añadieron 10,7 mg de succinimida y 28,3 mg de trifenilfosfina a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 20 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 135 (etapa 1 ), y con refrigeración con hielo, se añadieron 42 µl de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol) y LC de separación de fase inversa, obteniendo 14,8 mg de un aceite amarillo. Se disolvieron 14,8 mg del aceite obtenido en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación, el residuo se diluyó con cloroformo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 11 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H x 1/2, t, J = 7,2 Hz), 1 ,30 (3H x 1/2, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (4H x 1/2, s), 2,65 (4H x 1/2, s), 2,90-2,96 (2H, m), 3.11 (2H x 1/2, c, J = 7,2 Hz), 3,12 (2H x 1/2, c, J = 7,2 Hz), 3,79-3,83 (2H, m), 7.12 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,37-7,42 (1 H, m), 7,46 (1 H x 1/2, s), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,65 (1 H x 1/2, s), 7,82-7,89 (1 H, m), 7,83 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (2H x 1/2, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1 H x 1/2, s), 8,36-8,40 (1 H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), 10,54 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 505 (M+H). Ejemplo 137: 1-(2-f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il1etil)-2-pirrolidinona (Etapa 1 ) Producción de (5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-6-il)acetaldehído o (6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5-il)acetaldehído: Se añadieron 300 µl de trietilamina y 120 mg de complejo de trióxido de azufre/piridina a una solución en dimetiisulfóxido (1 ml) de 28,9 mg del compuesto de alcohol producido previamente en el Ejemplo 135 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de separación de fase inversa, obteniendo 11 ,7 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. (Etapa 2) Producción de 1-(2-[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]etil)-2-pirrolidinona: Se añadieron 6,6 mg de clorhidrato de 4-aminobutanoato de metilo a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 11 ,7 mg del compuesto de aldehido obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadieron 106 µl de una solución en metanol de complejo de cianoborato sódico 0,25 M-1/2 de cloruro de cinc y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 4,4 mg de una sustancia amorfa incolora. Se añadieron 100 µl de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico a una solución de 4,4 mg de la sustancia amorfa en una mezcla de 250 µl de tetrahidrofurano y 250 µl de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Con refrigeración con hielo, se neutralizó con ácido cítrico al 10%, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se disolvió en 500 µl de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se diluyó con cloroformo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 3,3 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1 ,90-1 ,98 (2H, m), 2,30-2,38 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,12 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,20-3,29 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 1 (1 H x 1/2, s), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,42 (1 H, m), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,52 (1 H x 1/2, s), 7,73 (1 H x 1/2, s), 7,82-7,90 (3H, m), 8,37-8,41 (1 H, m), 8,62-8,68 (1 H, m), 10,64 (1 H x 1/2, s a), 10,71 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 138: 2-í5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]-?/-metoxi-?/-metilacetamida Usando clorhidrato de ?/,0-dimetilhidroxiamina y diisopropiletilamina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 129 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,12 (3H x 1/2, s), 3,13 (3H x 1/2, s), 3,58 (3H x 1/2, s), 3,60 (3H x 1/2, s), 3,84 (2H, s), 7,09 (1 H x 1/2, s), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36-7,40 (1 H, m), 7,45 (1 H x 1/2, s), 7,53 (1 H x 1/2, s), 7,80-7,85 (1 H x 1/2, m(s)), 7,82 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,90 (1 H, m), 8,36-8,42 (1 H, m), 8,62-8,66 (1 H, m), 10,76 (1 H, s a).
IEN-MASA (m/e): 481 (M+H). Ejemplo 139: 1 -f5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]acetona Con refrigeración con hielo, se añadieron 14 µl de una solución en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio 3,0 M a una solución en tetrahidrofurano (500 µl) de 8,7 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 138 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron 14 µl de una solución en tetrahidrofurano de bromuro de metilmagnesio 3,0 M y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 20/1 ), obteniendo 4,0 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,16 (3H, s), 3,12 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,78 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,44 (1 H, m), 7,43 (1 H x 1/2, s), 7,47 (1 H x 1/2, s), 7,74 (1 H x 1/2, s), 7,84 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,91 (1 H, m), 8,36-8,42 (1 H, m), 8,63-8,67 (1 H, m), 10,68 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 436 (M+H). Ejemplo 140: 5-[4-(Etilsulfon¡l)fenoxil-6-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol Se añadieron 8 µl de una solución acuosa al 50% de hidroxilamina a una solución en etanol (1 ml) de 33 mg del compuesto de ciano obtenido en el Ejemplo 127 (etapa 1 ) y se agitó durante una noche. Después de que se concentrara, se añadieron 6 µl de anhídrido acético a una solución en ácido acético (500 µl) del residuo resultante y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 70°C durante 5 horas. Después de la concentración, se disolvió en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se diluyó con cloroformo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó cromatografía líquida de separación de fase inversa y cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 15/1 ), obteniendo 9,1 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H x 1/2, s), 2,49 (3H x 1/2, s), 3,11 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,43 (1 H, m), 7,49 (1 H x 1/2, s), 7,55 (1 H x 1/2, s), 7,78 (1 H x 1/2, s), 7,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86-7,90 (1 H, m), 8,37-8,41 (1 H, m), 8,62-8,66 (1 H, m), 10,70 (1 H, s a).
IEN-MASA (m/e): 476 (M+H). Ejemplo 141 : 5-í4-(Etilsulfonil)fenoxi1-2-(2-piridinil)-6-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-bencimidazol (trifluoroacetato) (Etapa 1 ) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-6- (2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 -[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol o 6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-6-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1-[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol: Se añadieron 162 µl de trimetilsililazida y 30,4 mg de óxido de dibutilestaño a una solución en tolueno (3 ml) de 35 mg del compuesto de ciano obtenido en el Ejemplo 127 (etapa 1 ) y se calentó durante una noche a la temperatura de reflujo. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), obteniendo 160 mg de una sustancia K amorfa amarilla. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-6-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-bencimidazol (trifluoroacetato): Se disolvieron 13,3 g de la sustancia amorfa amarilla obtenida en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de separación de fase inversa, obteniendo 11 ,1 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 4 1H RMN (CD3OD) d: 1 ,23 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,48 (2H, s), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1 H, s), 7,63 (1 H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,09 (1 H, td, J = 8,2, 1 ,6 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,84 (1 H, d, J = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 462 (M+H). Ejemplo 142: 5-r4-(Etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-pirid¡n¡l)-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol o (6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol: Se añadieron 12,5 mg de terc-butóxido potásico y 13,3 mg de yodometano a una solución en ?/,?/-dimetilformamida (1 ml) de 50 mg del compuesto de tetrazol obtenido en el Ejemplo 141 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 12,5 mg de terc-butóxido potásico y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 15/1 ), obteniendo 15,0 mg de un compuesto de baja polaridad (el compuesto del título) y 17,5 mg de un compuesto de alta polaridad en forma de una sustancia amorfa incolora. (Etapa 2) Producción de 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol: Usando 15 mg del compuesto de baja polaridad obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 127 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H x 1/2, t, J = 7,4 Hz), 1 ,30 (3H x 1/2, t, J = 7,4 Hz), 3,1 1 (2H x 1 /2, c, J = 7,4 Hz), 3, 1 1 (2H x 1/2, c, J = 7,4 Hz), 4,18 (3H x 1 /2, s), 4,21 (3H x 1/2, s), 4,31 (2H, s), 7,00 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H x 1 /2, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,42 (1 H, m), 7,49 (1 H x 1 /2, s), 7,59 (1 H x 1/2, s), 7,77 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (2H x 1 /2, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1 H x 1/2, s), 7,85-7,91 (1 H, m), 8,36-8,41 (1 H, m), 8,62-8,67 (1 H, m), 10,58 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 476 (M+H). Ejemplo 143: 5-í4-(Etilsulfonil)fenoxi]-6-((1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol Usando 17,5 mg del compuesto de alta polaridad obtenido en el Ejemplo 142 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 127 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,90 (3H x 1/2, s), 3,91 (3H x 1/2, s), 4,34 (2H, s), 7,02 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H x 1/2, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1 H x 1/2, s), 7,39-7,43 (1 H, m), 7,46 (1 H x 1/2, s), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,70 (1 H x 1/2, s), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,91 (1 H, m), 8,35-8,40 (1 H, m), 8,63-8,67 (1 H, m), 10,65 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 476 (M+H). Ejemplo 114: 5-f4-(Etilsulfonil)fenoxi1-6-(1 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol Con refrigeración con hielo, se añadieron 7,1 mg de hidruro sódico y 20 mg de yodometano a una solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) de 64 mg del compuesto de tetrazol obtenido en el Ejemplo 141 (etapa 1 ) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F25 , Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 15/1 ), obteniendo 10,0 mg de una sustancia amorfa amarilla pálida. Se disolvieron 10,0 mg de la sustancia amorfa amarilla pálida en 1 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se diluyó con cloroformo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. Se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 10/1 ), obteniendo 7,1 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,81 (3H x 1/2, d, J = 7,2 Hz), 1 ,84 (3H x 1/2, d, J = 6,8 Hz), 3,14 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,74 (3H x 1/2, s), 3,79 (3H x 1/2, s), 4,60-4,75 (1 H, m), 7,03-7,13 (2H, m), 7,16 (1 H x 1/2, s), 7,37-7,44 (1 H, m), 7,39 (1 H x 1/2, s), 7,48 (1 H x 1/2, s), 7,71 (1 H x 1/2, s), 7,75-7,91 (3H, m), 8,32-8,42 (1 H, m), 8,58-8,70 (1 H, m), 10,63 (1 H x 1/2, s a), 10,66 (1 H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 490 (M+H). Ejemplo 145: ?/-[(6-[(4-etilsulfonil)fenoxi1-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4- ¡Dmetillmetanosulfonamida Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, c, J = 10,6 Hz), 2,83 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 10,6 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,34 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 7,08 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,48-7,42 (1 H, m), 7,90-7,85 (3H, m), 8,37 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 10,64 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 487 (M+H). Ejemplo 146: 3-[(6- 4-Etilsulfonil)fenoxi]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il metill-1 ,3-oxazolidin-2-ona Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,62-3,57 (2H, m), 4,35-4,33 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,91 (1 H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37-7,35 (1 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,84-7,82 (3H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 11 ,72 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 479 (M+H). Ejemplo 147: 1 -f(6-f4-Etilsulfonil)fenoxi1-2-p¡ridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]piperidin-2-ona Usando el producto obtenido en el Ejemplo 70 (etapa 7), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 6 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1 ,77-1 ,70 (4H, m), 2,51 (2H, m), 3,11 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,34-3,32 (2H, m), 4,76 (2H, s), 6,90-6,98 (1 H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36-7,34 (1 H, m), 7,51-7,50 (1 H, m), 7,83-7,82 (3H, m), 8,34 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 12,13 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 491 (M+H). Ejemplo 148: 6-r4-(Etilsulfonil)fenoxi1-4-(3-fluorobencil)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 76 (etapa 1 ) y bromuro de 3-fluorofenilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 76 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,26-1 ,23 (3H, m), 3,11 -2,92 (2H, m), 4,23 (1 H, s), 4,44 (1 H, s), 6,72 (1/2H, s), 6,89-6,86 (2H, m), 7,12-7,02 (5H, m), 7,35-7,33 (1 H, m), 7,84-7,75 (4H, m), 8,43 (1/2H, d, J = 8,6 Hz), 8,58-8,54 (1 H, m), 10,66 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 488 (M+H). Ejemplo 149: 4-(3,4-D¡fluorobencil)-6-r4-(etilsulfonil)fenoxil-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de aldehido obtenido en el Ejemplo 76 (etapa 1 ) y bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 76 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,28-1 ,22 (3H, m), 3,11-3,05 (2H, m), 4,11 (1 H, s), 4,39 (1 H, s), 6,72 (1 H, s), 7,06-7,03 (5H, m), 7,40-7,35 (2H, m), 7,85-7,78 (3H, m), 8,41 (1 H, s), 8,60-8,54 (1 H, m), 10,59 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 506 (M+H). Ejemplo 150: 1 -f(6-(r6-(Etilsulfoninpirid¡n-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-(2-piridil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il)metanol y (5-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-(2-piridil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-7-il)metanol: Usando el 6-(etilsulfonil)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 70 (etapas 2 a 7) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 1-[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,05-1 ,97 (2H, m), 2,48-2,46 (2H, m), 3,39-3,36 (4H, m), 4,64 (2H, s), 6,89 (1 H, d, = 1 ,6 Hz), 7,36-7,34 (2H, m), 7,49 (1 H, s), 7,82 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,75-8,73 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 478 (M+H). Ejemplo 151 : 4-({6-f4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil)morfolin-3-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,08 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,40 (2H, s), 3,82-3,80 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,89 (1 H, s), 7,07-7,05 (2H, m), 7,35-7,33 (1 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,81 (3H, d, J = 9,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,76-8,73 (1H, m), 11 ,93 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 152: 1 -f(6-(f6-(Etilsulfonil)pirid¡n-3-inoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metillpiridin-2(1 H)-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (3H, t, J - 8,6 Hz), 3,39-3,32 (2H, m), 5,36 (2H, s), 6,26 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,36-7,34 (3H, m), 7,43 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,86-7,78 (1 H, m), 7,99-7,95 (1 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,77 (1 H, d, = 4,7 Hz), 12,49 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 488 (M+H). Ejemplo 153: 6-(f6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi}-2-piridin-2-il-4-f(piridin-2-iloxi)metil1-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 1 50 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,30-1 ,22 (3H, m), 3,36 (2H, c, J = 7,6 Hz), 5,68 (2H, s), 6,82 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,97-6,95 (1 H, m), 7,12 (1 H, s), 7,37-7,34 (2H, m), 7,51 (1 H, s), 7,62-7,60 (1 H, m), 7,85-7,83 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,43-8,42 (1 H, m), 8,49-8,48 (1 H, m), 8,70 (1H,d, = 5,1 Hz), 12,27 (1H, s). IEN-MASA (m/e): 488 (M+H). Ejemplo 154: 1-f(6-(f6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol- 4-il)metil]-3-metilpirrolidin-2-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1,28-1,23 (6H, m), 1,64-1,55 (1H, m), 2,18-2,14 (1H, m), 2,43-2,34 (1H, m), 2,58-2,50 (1H, m), 3,36 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,61 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,88 (1H, s), 7,34-7,32 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,82-7,80 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 10,4 Hz), 8,45-8,44 (1H, m), 8,77-8,74 (1H, m), 12,12 (1H, sa). IEN-MASA (m/e): 492 (M+H). Ejemplo 155: 1-f(6-(f6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-4-il)metil1-1H-imidazol-4,5-dicarbonitrilo Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1) y 4,5-dicianoimidazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,37 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,66 (2H, s), 7,12 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,49-7,47 (1 H, m), 7,99-7,97 (1 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,42 (1 H, s, J = 8,2 Hz), 8,47 (1 H, m), 8,64-8,63 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 51 1 (M+H). Ejemplo 156: 1 -(1 -f(6-(f6-(Et¡lsulfonil)piridin-3-¡l1oxil-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil1-1 H-pirrol-3-il)etanona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ) y 3-acetilpirrol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,36 (3H, s), 3,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,55 (2H, s), 6,57 (1 H, s), 6,67 (1 H, s), 6,80 (1 H, s), 7, 12 (1 H, s), 7,36-7,32 (2H, m), 7,48 (1 H, s), 7,88-7,86 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,42-8,39 (2H, m), 8,60 (1 H, s), 10,95 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 502 (M+H). Ejemplo 157: 1 -(1 -[(6-(r6-(Et¡lsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]-1 H-pirrol-2-il)etanona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1) y 2-acetilpirrol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1,30-1,22 (3H, m), 2,39 (1H, s), 2,54 (2H, s), 3,39-3,32 (2H, m), 5,81 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,15-6,14 (1/2H, s), 6,21-6,20 (1/2H, s), 6,61 (1/2H, s), 6,97-6,95 (1H, m), 7,07-7,02 (2H, m), 7,38-7,30 (2H, m), 7,47 (1/2H, s), 7,88-7,80 (1H, m), 7,96-7,94 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,38-8,37 (1/2H, s), 8,46-8,43 (1H, m), 8,60-8,59 (1/2H, m), 8,70-8,69 (1/2H, s), 10,62 (1/2H, s a), 11,61 (1/2H, sa). IEN-MASA (m/e): 502 (M+H). Ejemplo 158: 1-r(6-(r6-(Etilsulfonil)pir¡din-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-4-il)metil]-5-metilpirrolidin-2-ona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 9 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1,21-1,20 (3H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,63-1,56 (1H, m), 2,24-2,23 (1H, m), 2,56-2,54 (1H, m), 3,36-3,31 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,89 (1H, m), 7,36-7,34 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,83-7,80 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,46-8,45 (1H, m), 8,84- 8,75 (1H, m).
IEN-MASA (m/e): 492 (M+H). Ejemplo 159: 1 -f(6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-inoxi)-2-piridin-2-il-1 H-benc¡midazol-4-il)met¡l]-1H-imidazol-2-carbonitrilo Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 82 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,36 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,72 (2H, s), 6,95 (1 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,18 (1 H, s), 7,34 (1 H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,40-7,38 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,89 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,44-8,43 (2H, m), 8,61 -8,60 (1 H, m), 11 ,09 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 486 (M+H). Ejemplo 160: 6-(r6-(Etilsulfonil)pirid¡n-3-il1oxi}-4-r(2-fluoropiridin-3-il)metil1-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) 6-{[6-(Etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-carbaldehído y 5-{[6- (etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-(2-piridil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-7-carbaldehído: Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 64 (etapa 1 ) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]met¡l}-1 H-bencimidazol-4-il)(2-fluoropiridin-3-¡l)metanol o (5-{[6-(etilsulfon¡l)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-7-il)(2-fluoropiridin-3-il)metanol: A -78°C, se añadieron 0,80 ml de butillitio normal (solución 1 ,5 M en hexano) a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 169 µl de diisopropilamina, y con refrigeración con hielo, se agitó durante 30 minutos, obteniendo diisopropilamina de litio. A -78°C, se añadieron 103 µl de 2-fluoropiridina y se agitó durante 3 horas a esa temperatura. A -78°C, al líquido de reacción anterior se le añadió una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 130 mg del compuesto de aldehido obtenido en la etapa 1 y se agitó durante aproximadamente 1 hora, mantenido a esa temperatura. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 2/1 ), obteniendo 106 mg de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il)(2-fluoropiridin-3-il)metanol en forma de un aceite naranja. (Etapa 3) Producción de 6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-4-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol: A temperatura ambiente, se añadieron 8,2 µl de cloruro de tionilo a una solución en cloroformo (0,5 ml) de 24 mg del compuesto de alcohol obtenido en la etapa 2 y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo un producto bruto. Se añadieron 12 mg de cinc a una solución en ácido trifluoroacético (0,7 ml) de este producto bruto y se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de que alcanzara la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite (disolvente de elución: cloroformo, metanol), el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = 9/1 ), obteniendo 3,5 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,35 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,25 (1 H, s), 4,46 (1 H, s), 6,86-6,82 (1 H, m), 7,10-7,08 (2H, m), 7,35-7,32 (2H, m), 7,87-7,85 (2H, m), 7,98 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,10-8,04 (1 H, m), 8,43-8,40 (2H, m), 8,62-8,60 (1 H, m), 10,53 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 490 (M+H). Ejemplo 161 : 1 -f(6-ff6-(Etilsulfon¡l)p¡ridin-3-inoxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil1pirrolidin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de 2-amino-5-[{[6-(etilsulfonil)piridin-2-il]oxi}benzoato de metilo: Usando el 6-(etilsulfonil)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 70 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-3-nitro- 2-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]benzoato de metilo: Se añadieron 4,7 de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a una solución en piridina (150 ml) de 5,5 g de 2-amino-5-[{[6-(et¡lsulfonil)piridín-3-il]oxi}benzoato de metilo y 2,4 g de ácido piridin-2-carboxílico y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió cloroformo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 0,25 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa 0,25 N de hidróxido sódico y salmuera. Después del secado, se concentró a presión reducida, se cristalizó en tolueno y el cristal resultante se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 5,6 g del compuesto del título en forma de un cristal pardo. Usando 5,6 g del sólido obtenido, se obtuvieron 5,44 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa parda por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 70 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 3) Producción de 6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-carboxilato de metilo y 5-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de metilo: Se añadieron 3,1 g de hierro a una solución en ácido acético (60 ml) de 5,44 g de la sustancia amorfa obtenida y se agitó a 80°C durante 40 minutos. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió agua, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, se evaporó a presión reducida, se cristalizó en tolueno y el cristal resultante se recogió por filtración. Se secó a presión reducida, obteniendo 4,0 g del compuesto del título en forma de un cristal gris. Se añadieron 80 ml de dimetilformamida y 80 ml de tetrahidrofurano a 4,0 g del cristal obtenido, se calentó y se disolvió. Con refrigeración con agua, se añadieron 2,4 ml de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo y 476 mg de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 1/9), obteniendo 5,22 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla. (Etapa 4) Producción de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il)metanol y (5-{[6- 2 4 (etilsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-7-il)metanol: Usando 5,22 g del compuesto de éster metílico obtenido, se obtuvieron 1 ,57 g del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 34 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 5) Producción de 1 -[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona: Usando el compuesto de alcohol obtenido, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,07-1 ,99 (2H, ), 2,48 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,44-3,34 (4H, m), 4,62 (2H, s), 6,92 (1 H, m), 8,36 ( 1 H, m), 7,53 (1 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,47-8,46 (1 H, m), 8,63-8,62 ( 1 H, m), 8,72-8,70 (1 H, m), 9,57 (1 H, d, J = 1 ,2 Hz), 12,18 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 479 (M+H). Ejemplo 162: 4-r(2-Cloropirid¡n-3-il)metil1-6-(r6-(etilsulfonil)pirid¡n-3-il]oxi)-2-pir¡din-2-il-1 H-bencimidazol Usando 2-cloropiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapas 2,3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,30-1 ,21 (3H, m), 3,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,34 (1 H, s), 4,57 (1 H, s), 6,80-6,78 (1 H, m), 7,15-7,13 (1 H, m), 7,46-7,31 (3H, m), 7,75 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,86-7,85 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,40-8,29 (3H, m), 8,61 (1 H, s), 10,63 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 506 (M+H). Ejemplo 163: 6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-¡l1ox¡X4-r(3-fluoropiridin-4-il)met¡l1-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol (Etapa 1 ) Producción de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1-[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il)(3-fluoropiridin-4-il)metanol o (5-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 -[{2-(trimetils¡lil)etoxí]metil}-1 H-bencimidazol-7-il)(3-fluoropiridin-4-il)metanol: A -20°C, se añadieron 0,92 ml de normal-butillitio (solución 1 ,5 M en hexano) a una solución en éter dietílico (1 ,5 ml) de 154 mg de 4-diazabiciclo[2,2,2]octano y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Después, se añadieron 119 µl de 3-fluoropiridina a -78°C y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. A -60°C, se añadió una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 149 mg de 6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1-[{2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-carbaldehído y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Después, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 2/1 a 0/1 ), obteniendo 32 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (Etapa 2) Producción de 6-{[6-(etilsulfonil)píridin-3-il]oxi}-4-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol: El compuesto del título se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,30-1 ,21 (3H, m), 3,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,49 (2H, s), 6,80 (1 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,38-7,32 (3H, m), 7,86 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,98 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 8,28-8,26 (1 H, m), 8,45-8,41 (3H, m), 8,61 -8,60 (1 H, m), 10,56 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 490 (M+H). Ejemplo 164: 1 -f(6-(f6-(Etilsulfonil)piridin-3-il]oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metip-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Usando 2-cianopirrol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,36 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,68 (2H, s), 6,16 (1 H, s), 6,79-6,75 (2H, m), 7,17-7,12 (2H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,39-7,37 (1 H, m), 7,89-7,87 (1 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,44-8,41 (2H, m), 8,61 -8,60 (1 H, m), 10,92 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 485 (M+H). Ejemplo 165: (6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-inoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)(3-fluoropiridin-2-il)metanol Usando 3-fluoropiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,36 (2H, c, J = 7,6 Hz), 6,67 (1 H, s), 6,80 (1 H, s), 7,33-7,29 (3H, m), 7,53-7,51 (1 H, m), 7,77-7,74 (1 H, m), 7,99 (2H, ó, J = 9,0 Hz), 8,41-8,39 (2H, m), 8,48-8,45 (1 H, m), 8,68-8,66 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 506 (M+H). Ejemplo 166: 1 -(1 -f(6-(í6-(Etilsulfonil)piridin-3-¡noxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metin-1 H-imidazol-2-il)etanona Usando el 2-acetilimidazol producido en el Ejemplo 92 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,78 (2H, s), 2,91 (1 H, s), 3,50 (2H, c, J = 7,4 Hz), 5,99 (2/3H, s), 6,24 (4/3H, s), 7,03 (2/3H, s), 7,12 (1/3H, s), 7,25 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,53-7,40 (3H, m), 7,64 (2/3H, s), 7,70 (1/3H, s), 8,03-8,01 (1 H, m), 8,12-8,10 (1 H, m), 8,57-8,48 (2H, m), 8,75-8,74 (2/3H, m), 8,85-8,82 (1/3H, m), 11 ,08 (2/3H, s), 11 ,70 (1/3H, s). IEN-MASA (m/e): 503 (M+H). Ejemplo 167: 4-r(3,5-D¡fluoropiridin-4-il)metil1-6-(f6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi|-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol Usando 3,5-difluoropiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,36 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,46 (2H, s), 6,81 (1 H, s), 7,30 (2H, m), 7,40-7,39 (1 H, m), 7,88 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (2H, s), 8,42-8,39 (2H, m), 8,64-8,63 (1 H. m). IEN-MASA (m/e): 508 (M+H). Ejemplo 168: 1 -(1 -f(6-([6-(Etilsulfon¡l)pir¡d¡n-3-illoxi|-2-p¡ridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil1-1 H-pirrol-2-il)-2,2l2-trifluoroetanona Usando 2,2,2-trifluoro-1 -(1 H-pirrol-2-il)-1 -etanona, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional.
? RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 6,05 (2H, s), 6,29 (1 H, s), 6,73 (1 H, s), 7,09 (1 H, s), 7,39-7,37 (1 H, m), 7,58 (1 H, s), 7,89-7,86 (1 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,41-8,38 (3H, m), 8,62-8,60 (2H, m), 10,90 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 556 (M+H). Ejemplo 169: 4-(2,6-Difluorobencil)-6-(f6-(etilsulfonil)piridin-3-¡noxi)-2-il-1H-bencimidazol ? RMN (CDCI3) d: 1 ,27 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,35 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,24 (1 H, s), 4,57 (1 H, s), 6,89-6,91 (3H, m), 7,19-7,17 (1 H, m), 7,29-7,27 (1 H, m), 7,39-7,37 (2H, m), 7,85-7,84 (1 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,45-8,35 (2H, m), 8,69-8,66 (1 H, m), 10,74 (1 H, s). Usando 1 ,3-difluorobenceno, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. IEN-MASA (m/e): 507 (M+H). Ejemplo 170: 1 -(1 -f(6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]-1 H-pirazol-3-il)etanona Usando clorhidrato de 5-acetilpirazol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,30-1 ,24 (3H, m), 2,54 (1 H, s), 2,88 (2H, s), 3,39-3,33 (2H, m), 5,59 (1 H, s), 5,85 (1 H, s), 6,84-6,75 (1 H, m), 7,02 (1 H, s), 7,38-7,33 (2H, m), 7,51 -7,50 (1 H, m), 7,90-7,82 (1 H, m), 7,99-7,97 (1 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,43-8,41 (1 H, m), 8,47-8,46 (1 H, m), 8,62- 8,61 (1 H, m), 10,81 (1/3H, s), 11 ,79 (2/3H, s). IEN-MASA (m/e): 503 (M+H). Ejemplo 171 : 1 -f(6-(í6-(5-metil-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-il- 1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrol¡din-2-ona Se añadieron 1 ,54 g de 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-ol y 1 ,86 g de carbonato potásico a una solución en dimetilformamida (10 ml) de 955 mg de 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo y se agitó a 80°C durante 1 hora. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 1 ,38 g de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrobenzoato de metilo en forma de un sólido amarillo. Se añadieron 1 ,96 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico a una solución de 700 mg de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrobenzoato de metilo en 5 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico para neutralizarla, después se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 399 mg de ácido 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrobenzoico en forma de un sólido amarillo pálido. Se añadieron 282 mg de ?/,?/'-carboxidiimidazol a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 399 mg del ácido carboxílico anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con refrigeración con hielo, el líquido de reacción anterior se añadió a 5 ml de una solución acuosa de 219 mg de borohidruro sódico y se agitó durante 20 minutos. Se neutralizó con la adición de una solución acuosa al 10%, después se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 367 mg de (5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrofenil)metanol en forma de un sólido amarillo pálido. Se añadieron 0,92 ml de trietilamina y 530 mg de complejo de trióxido de azufre/piridina a una solución en dimetiisulfóxido (5 ml) de 367 mg de (5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrofenil)metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 3/7), obteniendo 174 mg de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrobencilaldehído en forma de un sólido amarillo. Se añadieron 123 mg de clorhidrato del ácido 4-aminobutanoico y 0,11 ml de trietilamina a una solución en cloroformo (4 ml) de 174 mg del compuesto anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron 339 mg de triacetoxiborohidruro sódico y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera, se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 210 mg de 1 -(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitrobencil)pirrolidin-2-ona en forma de un sólido amarillo pálido. Se añadieron 599 mg de cloruro de estaño dihidrato a una solución de 210 mg del compuesto anterior en 2 ml de dimetilformamida y 2 ml de metanol y se agitó con calentamiento a 80°C durante 90 minutos. Después, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después se neutralizó con la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la sal formada se retiró por filtración. La fase orgánica del filtrado se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 144 mg de un producto bruto, 1 -(2-amino-5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxí}bencil)pirrolidin-2-ona en forma de un aceite amarillo. Con refrigeración con hielo, se añadieron 0,33 ml de trietilamina y 210 mg de ácido picolínico a una solución en cloroformo (2 ml) de 144 mg de 1-(2-amino-5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3- il]oxi}bencil)pirrolidin-2-ona y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua, se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 2/8), obteniendo 117 mg de ?/-{4-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-3-il]oxi}-2-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]fenil}piridin-2-carboxamida en forma de un sólido amarillo pálido. Se añadieron 126 mg de nitrato de potasio a una solución en ácido trifluoroacético (3 ml) de 1 17 mg de ?/-{4-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]fenil}piridin-2-carboxamida y se agitó con calentamiento a 80°C durante 7 horas. El ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida y después al residuo se le añadió cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 122 mg de ?/-{4-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-nitro-6-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]fenil}piridin-2-carboxam¡da en forma de un aceite pardo. Se añadieron 266 mg de cloruro de estaño dihidrato a una solución de 122 mg del compuesto anterior en 1 ml de dimetilformamida y 1 ml de metanol y se agitó durante una noche con calentamiento a 80°C. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico y la sal formada se retiró por filtración. La fase orgánica del filtrado se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = 9/1 ), obteniendo 20 mg de 1-[(6-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona en forma de un sólido pardo. ? RMN (CDCI3) d: 2,03-1 ,98 (2H, m), 2,48-2,46 (2H, m), 2,66 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,62 (2H, s), 6,90 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,34-7,31 (2H, m), 7,50 (1 H, s), 7,82-7,80 (1 H, m), 8,01 -7,99 (1 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 7 A Hz), 8,53 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,76-8,75 (1 H, m), 11 ,99 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 468 (M+H). Ejemplo 172: 4-ff2,4-Dicloropiridin-3-il)metill-6-(f6-(etilsulfonil)piridin-3-illoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol Usando 3,5-dicloropiridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 160 (etapas 2, 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28-1 ,20 (3H, m), 3,34 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,54 (1 H, s), 4,84 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 7,03 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,27-7,23 (1 H, m), 7,41 -7,31 (2H, m), 7,87-7,85 (1 H, m), 7,94 (1 H, c, J = 9,0 Hz), 8,23-8,22 (1 H, m), 8,44-8,36 (2H, m), 8,65-8,60 (1 H, m), 11 ,00 (1 H, s). IEN-MASA (m/e): 540 (M+H). Ejemplo 173: 4-(2,6-Difluorobencil)-6-{f6-(etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol Con refrigeración con hielo, se añadieron 44 µl de trietilamina y 16 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (1 ,0 ml) de 57 mg del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 161 (etapa 4) y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió salmuera, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 67 mg de un producto bruto en forma de un aceite amarillo. Se añadieron 27 mg de bromuro de litio a una solución en dimetilformamida (1 ml) de 67 mg del producto bruto anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Al líquido de reacción se le añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 2/8), obteniendo 32 mg de 4-(bromometil)-6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol en forma de un aceite amarillo. Se añadieron 5,9 g de teíraqu/strifenilfosfina/paladio a una solución en dimetoxietano (1 ,0 ml) de 31 mg del compuesto de bromuro obtenido y se agitó a 50°C durante 10 minutos. Se añadieron 12 mg de ácido (2,6-difluorofenil)bórico, 0,5 ml de etanol y 0,1 ml de una solución acuosa (2 M) de carbonato y se calentó a reflujo durante 1 ,5 horas. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 39 mg de un producto bruto en forma de un aceite amarillo. Se añadieron 0,7 ml de ácido trifluoroacético a 39 mg del producto bruto anterior y se agitó durante 1 hora. El exceso de ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de capa fina (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = 9/1 ), obteniendo 13 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,36 (2H, c, J = 7 A Hz), 4,25 (4/3H, s), 4,56 (2/3H, s), 6,93-6,91 (2H, m), 7,06-7,04 (1 H, m), 7,20-7,18 (1 H, m), 7,32-7,30 (1 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,66-8,64 (2H, m), 9,66-9,58 (1 H, m), 10,39 (1/3H, s), 10,61 (2/3H, s). IEN-MASA (m/e): 508 (M+H). Ejemplo 174: 6-(4-(Etilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1H-benc¡midazol-5-carboxílato de metilo Se hizo reaccionar 6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pir¡dinil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo con ácido trifluoroacético, obteniendo el compuesto del título. Ejemplo 175: Ácido 6-(4-(etilsulfon¡l)fenoxi)-2-p¡ridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Se añadieron 10 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico a 2,3 g del compuesto de éster metílico obtenido en el Ejemplo 174 y el líquido de reacción se agitó durante una noche a 50°C. Al líquido de reacción se le añadieron 4 ml de ácido clorhídrico 3 N y el depósito precipitado se recogió por filtración, obteniendo el compuesto del título. Ejemplo 176: (6-(4-Etilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-iQmetanol Se añadieron 700 mg de 1 ,1'-carbonildiimidazol a una solución en dimetilformamida (5 ml) de 1 ,5 g del ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo 175 y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se añadió a 5 ml de una solución acuosa de 1 ,5 g de borohidruro sódico y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera en ese orden y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja.
Ejemplo 177: 6-(4-(Etilsulfonil)fenox¡)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Se añadieron 5 ml de trietilamina y 750 mg de piridina-trióxido de azufre a una solución en dimetiisulfóxido (10 ml) de 1 ,0 g del compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 176 y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera en ese orden y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja. Partiendo de los fenoles obtenidos en los Ejemplos de Referencia, los siguientes compuestos del Ejemplo 178 al Ejemplo 209 se produjeron por el mismo procedimiento que en los Ejemplos 174 a 1 77 o combinándolo con un procedimiento convencional. Ejemplo 178: 6-(4-(Metilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 179: Ácido 6-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 180: (6-(4-Metilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5- ¡Qmetanol Ejemplo 181 : 6-(4-(Metilsulfonil)fenoxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 182: 6-((6-(Etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 183: Ácido 6-((6-(etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 184: (6-((6-(Etilsulfonil)p¡ridin-3-il)oxi)-2-pirid¡n-2-il-1 H-bencimidazol-5-¡Qmetanol Ejemplo 185: 6-((6-(Etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 186: 6-((6-(Metilsulfonil)piridin-3-¡l)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 187: Ácido 6-((6-(metilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 188: (6-((6-Metilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-¡l)metanol Ejemplo 189: 6-((6-Metilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 190: 6-(6-(5-Metil-(1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-piridin-3-iloxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 191 : Ácido 6-(6-(5-metil-(1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-piridin-3-iloxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxíl¡co Ejemplo 192: (6-(6-(5-Metil-(1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-p¡ridin-3-iloxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-il)metanol Ejemplo 193: 6-(6-(5-Metil-(1 ,2,4)oxadiazol-3-il)-piridin-3-iloxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 194: 6-((6-(Metoximetil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 195: Ácido 6-((6-(metoximetil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 196: (6-((6-(Metoximetil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-il)metanol Ejemplo 197: 6-((6-(Metoximetil)piridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 198: 6-(4-Etilsulfonil)fenoxi)-2-pirazin-2-¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 199: Ácido 6-(4-etilsulfonil)fenoxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 200: (6-(4-Etilsulfonil)fenoxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-il)metanol Ejemplo 201 : 6-(4-Etilsulfonil)fenox¡)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 202: 6-((6-Etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 203: Ácido 6-((6-etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 204: (6-((6-Etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-iQmetanol Ejemplo 205: 6-((6-Etilsulfonil)piridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 206: 6-((6-Cianopiridin-3-il)oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo Ejemplo 207: Ácido 6-((6-cianopiridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ejemplo 208: (6-((6-Cianopiridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-iQmetanol Ejemplo 209: 6-((6-Cianopiridin-3-il)oxi)-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol-5-carbaldehído Ejemplo 210: 1 -((5-í4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)fenox¡1-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-6-il}metil)pirrolidin-2-ona Usando el 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 17, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102 (etapa 5) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,95 (2H, m), 2,37 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,39 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,60 (1H, a), 7,38 (1 H, m), 7,65 (1 H, a), 7,87 (1 H, m), 8,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 4,5 Hz). IEN-MASA (m/e): 467 (M+H). Ejemplo 211 : 1-f(2-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-(r6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)piridin-3-¡l]oxi)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona Usando el ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 18, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,97 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,33 (2H, m), 4,60 (2H, s), 7,17 (1/2H, s), 7,33 (1 H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,58 (2H+1/2H, m), 7,76 (1/2H, s), 8,03 (1 H, m), 8,40-8,60 (3H, m), 10,5 (1/2H, a), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 486 (M+H).
Ejemplo 212: (3S)-1 -((6-f4-(etilsulfonil)fenoxi1-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de (3S)-3-{[t-butildimetilsilil]oxi}pirrolidin-2-ona: En un baño de hielo, se añadieron 3,1 ml de trimetilsilildiazometano (2,0 M, solución en hexano) a una solución de 500 mg de ácido (2S)-4-amino-2-hidroxibutírico en 5 ml de metanol y 4 ml de cloroformo y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 503 mg de (3S)-3-hidroxipirrolidin-2-ona en forma de un sólido blanco. En un baño de hielo, se añadieron 570 mg de imidazol y 947 mg de cloruro de f-butildimetilsililo a una solución en dimetilformamida (5 ml) de 503 mg de (3S)-3-hidroxipirrolidin-2-ona y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 452 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. (Etapa 2) Producción de (3S)-1-({6-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-5-il}metil)-3-hidroxipirrolidin-3-ona: Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 19 (etapa 7) y la (3S)-3-{[/-butildimetilsilil]oxi}pirrolidin-2-ona obtenida en la etapa 1 , se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,25 (3H, t, J = 7 A Hz), 1 ,95 (1 H, s), 2,43 (1 H, s), 3,09 (2H, c, J = 7,4 Hz), 3,37-3,47 (2H, m), 4,45-4,49 (2H, m), 4,68 (1 H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,39 (1 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,81 -7,89 (3H, m), 7,99 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 4,1 Hz). IEN-MASA (m/e): 493 (M+H). Ejemplo 213: 1 -r(2-(5-Metoxipiridin-2-il)-5-(r6-(5-metil-1 .2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il1ox¡}-1 H-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona Usando el ácido 5-metoxipiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 19, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,94 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, m), 7,14 (1 /2H, s), 7,25-7,38 (2H, m), 7,45 (1/2H, s), 7,55 (1/2H, s), 7,74 (1/2H, s), 8,03 (1 H, m), 8,28-8,38 (2H, m), 8,47 (1/2H, m), 8,54 (1/2H, m), 10,7 (1/2H, m), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 498 (M+H). Ejemplo 214: (6-(|"6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-¡Dacetonitrilo Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 127 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, m), 3,37 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,27 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 13,3 Hz), 7,35-7,39 (2H, m), 7,87 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,62 (1 H, s), 10,83 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 420 (M+H). Ejemplo 215: 6-fí6-(Etilsulfonil)piridin-3-illoxi)-4-f(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil]-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 140 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,26 (3H, m), 2,56 (3H, s), 3,33-3,38 (2H, m), 4,28 (1 H, s), 4,59 (1 H, s), 6,91-7,00 (1 H, m), 7,31-7,37 (2H, m), 7,45 (1 H, s), 7,85 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 7,97-8,01 (1 H, m), 8,37-8,44 (2H, m), 8,59-8,61 (1/2H, m), 8,68 (1/2H, d, J = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 477 (M+H). Ejemplo 216: 1-(2-r(6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)met¡nfenil}etanona Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 1 50 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 173 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,28 (3H, c, J = 7,4 Hz), 2,53 (1 H, s), 2,71 (2H, s), 3,36 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,36 (4/3H, s), 4,76 (2/3H, s), 6,96 (1 H, d, = 2,2 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 10,3, 4,6 Hz), 7,61 -7,68 (5H, m), 7,79 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 12,1 1 (1 H, s a). IEN-MASA (m/e): 513 (M+H). Ejemplo 217: 2-í(6-(6-(Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-p¡ridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]benzonitrilo Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 1 50 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 173 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,22-1 ,29 (3H, m), 3,30-3,37 (2H, m), 4,45 (2/3H, s), 4,68 (4/3H, s), 6,79-6,81 (1 H, m), 7,03 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,28-7,34 (2H, m), 7,57 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 -7,66 (3H, m), 7,85 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,37-8,44 (2H, m), 8,56 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 11 ,08 (1/3H, s a), 11 ,26 (2/3H, s a). IEN-MASA (m/e): 496 (M+H). Ejemplo 218: 6-(r6-(Etilsulfonil)piridin-3-il]oxi)-2-piridin-2-¡l-4-(2H-tetrazol-5-ilmetil)-1 H-bencimidazol Se añadieron 41 mg de azida sódica y 87 mg de clorhidrato de trietilamina a una solución en tolueno (2 ml) de 116 mg de (6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-4-il)acetonitrilo y se agitó durante una noche a 100°C. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después se añadió ácido clorhídrico (1 N), se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 121 mg de un producto bruto en forma de un aceite amarillo. Se añadieron 0,7 ml de ácido trifluoroacético a 121 mg del aceite bruto anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida en columna de fase inversa de alta resolución (agua/acetonitrilo = de 90/10 a 10/90), obteniendo 14 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
? RMN (CDCI3) d: 1 ,29 (3H, m), 3,37 (2H, c, J = 7,4 Hz), 4,68 (2H, s), 7,07 (1 H, s), 7,33-7,36 (2H, m), 7,48-7,50 (1 H, m), 7,98-8,00 (2H, m), 8,44 (2H, m), 8,69 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 463 (M+H). Ejemplo 219: 2-r(6-(6-Etilsulfonil)piridin-3-il1oxi)-2-p¡ridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]benzamida Usando el compuesto de alcohol obtenido en el Ejemplo 150 (etapa 1 ), se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 173 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,32-1 ,56 (3H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 4,40 (2H, s), 7,06 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,42 (5H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,97-8,01 (1 H, m), 8,47-8,48 (1 H, m), 8,63 (1 H, m). IEN-MASA (m/e): 514 (M+H). Ejemplo 220: 1-fHidroxi(5-(r6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)piridin-3-il1oxi)-2-piridin-2-¡l-1 H-bencim¡dazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de (5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)pirid¡n-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-6-il)metanol: Usando 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol obtenido en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 19 (etapa 5) y en el Ejemplo 34 (etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) Producción de 5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-6-carbaldehído: Se añadieron 1 ,5 ml de trietilamina y 796 mg de complejo de trióxido de azufre/piridina a una solución en dimetiisulfóxido (5 ml) de 400 mg del compuesto de alcohol obtenido en la etapa 1 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se cristalizó en éter dietílico/metanol, obteniendo 183 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida. (Etapa 3) Producción de 1 -[hidroxi(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona: Se añadieron 7 mg de carbonato sódico a una solución en ?/,?/-dimetilformamida (500 µl) de 8,7 µl de 2-pirrolidona. Con agitación a 80°C, se añadieron 10 mg del aldehido compuesto obtenido en la etapa 2 y se agitó durante una noche a 80°C. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de separación de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (por Merck), cloroformo/metanol = 5/1 ), obteniendo 1 ,0 mg del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa amarilla pálida.
? RMN (CDCI3) d: 0,79-0,94 (1H, m), 1,77-1,91 (1H, m), 1,97-2,09 (1H, m), 2,14-2,34 (1H, m), 2,68 (3H, s), 2,83-2,94 (1H, m), 3,37-3,52 (1H, m), 6,87-6,95 (1H, m), 7,18 (1H x 1/2, s), 7,33-7,46 (2H, m), 7,50 (1H x 1/2, s), 7,86-7,94 (1H, m), 7,99-8,08 (1H, m, 1H x 1/2, s), 8,31 (1H x 1/2, s), 8,36-8,46 (2H, m), 8,60-8,72 (1H, m), 10,58 (1H x 1/2, s a), 10,86 (1H x 1/2, s a). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo 221: 1-[(2-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-(f6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il1oxi}-1H-bencimidazol-6-il)met¡npirrolidin-2-ona Usando el ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 18, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1,97 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,33 (2H, m), 4,60 (2H, s), 7,17 (1/2H, s), 7,33 (1H, m), 7,46 (1/2H, s), 7,58 (2H+1/2H, m), 7,76 (1/2H, s), 8,03 (1H, m), 8,40-8,60 (3H, m), 10,5 (1/2H, a), 10,8(1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 486 (M+H). Ejemplo 222: 1-í(2-(5-Metoxip¡ridin-2-il)-5-(f6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il1oxi|-1H-bencimidazol-6-il)met¡npirrolidin-2-ona Usando el ácido 5-metoxipiridin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 19, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,94 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, m), 7,14 (1/2H, s), 7,25-7,38 (2H, m), 7,45 (1/2H, s), 7,55 (1/2H, s), 7,74 (1/2H, s), 8,03 (1 H, m), 8,28-8,38 (2H, m), 8,47 (1/2H, m), 8,54 (1/2H, m), 10,7 (1/2H, m), 10,8 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 498 (M+H). Ejemplo 223: 1 -r(2-(5-Metilpir¡d¡n-2-il)-5-(r6-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)piridin-3-¡l1ox¡)-1 H-bencim¡dazol-6-¡l)metil1pirrolidin-2-ona Usando ácido 6-metilpiridin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,95 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,32 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,10-7,35 (2H+1/2H, m), 7,47 (1/2H, s), 7,56 (1/2H, s), 7,75 (1 H+1/2H, m), 8,03 (1 H, m), 8,19 (1 H, m), 8,47 (1/2H, s), 8,54 (1/2H, s), 10,9 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 482 (M+H). Ejemplo 224: 1-IY2-(6-Metoxipiridin-2-il)-5-(f6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il1oxi)-1 H-bencimidazol-6-¡l)metil]pirrolidin-2-ona Usando ácido 6-metilpiridin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,96 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,34 (2H, m), 4,03 (3/2H, s), 4,07 (3/2H, s), 4,58 (2/2H, s), 4,59 (2/2H, s), 6,86 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1/2H, s), 7,32 (1 H, m), 7,46 (1 /2H, s), 7,61 (1/2H, s), 7,78 (1 H+1/2H, m), 7,96-8,06 (2H, m), 8,46 (1/2H, d, J = 2,9 Hz), 8,54 (1/2H, d, J = 2,5 Hz), 10,5 (1/2H, a), 10,6 (1 /2H, a). IEN-MASA (m/e): 498 (M+H). Ejemplo 225: 6-(5-(r6-(5-metil-1 .2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il1oxi)-6-f(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]-1 H-bencimidazol-2-il}nicotinato de metilo Usando ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,99 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,69 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7, 19 (1/2H, s), 7,35 (1 H, m), 7,53 ( 1 /2H, s), 7,65 (1/2H, s), 7,80 (1 /2H, s), 8,05 (1 H, m), 8,45 (2H, m), 8,48 (1/2H, d, J = 3,0 Hz), 8,55 (1/2H, d, J = 2,6 Hz), 9,22 (1 H, m), 10,8 (1/2H, a), 1 1 ,1 (1/2H, a). IEN-MASA (m/e): 526 (M+H). Ejemplo 226: 1 -r(2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-(r6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)piridin- 3-il1oxi)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona Usando ácido 4-metilpiridin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 53 (etapa 2, etapa 3) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. ? RMN (CDCI3) d: 1 ,94 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,46 (3/2H, s), 2,47 (3/2H, s), 2,68 (3H, s), 3,32 (2H, m), 4,58 (2/2H, s), 4,61 (2/2H, s), 7,16 (1/2H, s), 7,72 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 7,33 (1 H, m), 7,48 (1/2H, s), 7,57 (1 /2H, s), 7,77 (1/2H, s), 8,05 (1 H, m), 8,23 (1/2H, s), 8,26 (1/2H, s), 8,49 (1 H+1/2H, m), 8,55 (1 /2H, d, = 2,7 Hz), 10,8 (1 H, a). IEN-MASA (m/e): 482 (M+H). Ejemplo 227: S-Hidroxi-l -Kd-Ue-fd-metil-I ^ -oxadiazol-S-iDpiridin-S-illoxi)^-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-6-il)metil1pirrolidin-2-ona trifluoroacetato (Etapa 1 ) Producción de 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-ona: Se añadieron 5 g de ácido d/-maleico en 20 ml de cloruro de acetilo y se agitó con calentamiento a 45°C durante 3 horas. Después de que el cloruro se retirara por evaporación a presión reducida, el producto bruto resultante se disolvió en 30 ml de metanol y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 5,3 g de ácido 3-(acetiloxi)-4-metoxi-4-oxobutanoico en forma de un aceite amarillo pálido. En un baño de hielo, se añadieron 10 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (10 M) a una solución en tetrahidrofurano (25 ml) de 5,3 g de ácido 3-(acetiloxi)-4-metoxi-4-oxobutanoico y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Al líquido de reacción se le añadió ácido cítrico acuoso al 10%, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 5,1 g de 2-(acetiloxí)-4-hidroxibutanoato de metilo en forma de un aceite incoloro transparente. En un baño de hielo, se añadieron 6,1 ml de trietilamina y 2,3 ml de cloruro de metanosulfonilo a una solución en cloroformo (1 5 ml) de 2,59 g de 2-(acetiloxi)-4-hidroxibutanoato de metilo y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió salmuera, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 2,54 g de 2-(acetiloxi)-4-[(metilsulfonil)oxi]butanoato de metilo en forma de un líquido pardo. Se añadieron 1 ,91 g de azida sódica a una solución en dimetilformamida (10 ml) de 2,54 g de 2-(acetiloxi)-4-[(metilsulfonil)oxi]butanoato de metilo y se agitó con calentamiento a 70°C durante 8 horas. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 2,70 g de 2-(acetiloxi)-4-azidobutanoato de metilo en forma de un aceite pardo. Se añadieron 2,53 g de carbonato potásico y 1 ml de agua a una solución en metanol (15 ml) de 2,47 g de 2-(acetiloxi)-4-azidobutanoato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 591 mg de 4-azido-2-hidroxibutanoato de metilo en forma de un aceite naranja. Se añadieron 692 mg de trifenilfosfina y 8 µl de agua a una solución en tetrahidrofurano (3 ml) de 351 mg de 4-azido-2-hidroxibutanoato de metilo, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se agitó durante una noche con calentamiento a 50°C. El tetrahidrofurano se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo, obteniendo 255 mg de 3-hidroxipirrolidin-2-ona en forma de un aceite pardo pálido. En un baño de hielo, se añadieron 300 mg de imidazol y 497 mg de terc-butildimetilclorosilano a una solución en dimetilformamida (2 ml) de 255 mg de 3-hidroxipirrolidin-2-ona y se agitó durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (1 N) y salmuera. La fase orgánica se secó, obteniendo 370 mg de un producto bruto. Se purificaron 208 g del producto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 2/8), obteniendo 62 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. (Etapa 2) Producción de trifluoroacetato de 3-hidroxi-1-f(5-([6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)pir¡din-3-il1oxi}-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol-6-il)metil]pirrolidin-2-ona En un baño de hielo, se añadieron 36 µl de trietilamina y 14 µl de cloruro de metanosulfonilo a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 47 mg del alcohol obtenido en el Ejemplo 52 (etapa 2) y se agitó durante 30 minutos. Al líquido de reacción se le añadió salmuera, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 48 mg de un producto bruto en forma de un aceite amarillo pálido. En un baño de hielo, se añadieron 62 mg de 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pirrolidin-2-ona obtenida en la etapa 1 y 11 mg de hidruro sódico (al 60%) a una solución en dimetilformamida (2 ml) del producto bruto anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol = 9/1 ), obteniendo 38 mg de un producto bruto en forma de un aceite amarillo. Se añadieron 83 µl de fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,0 M, solución en tetrahidrofurano) a una solución en tetrahidrofurano (0,2 ml) de 20 mg del producto bruto anterior y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación, al residuo se le añadieron 0,7 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora. El exceso de ácido trifluoroacético se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida en columna de fase inversa de alta resolución (disolvente de desarrollo: agua/acetonitrilo = de 9/1 a 1/9), obteniendo 6 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. ? RMN (CD3OD) d: 1 ,79-1 ,85 (1 H, m), 2,36 (1 H, m), 2,69 (3H, s), 3,26-3,31 (1 H, m), 3,39 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 4,19 (1 H, t, J = 8,2 Hz), 4,72-4,66 (2H, m), 7,49 (1 H, s), 7,60-7,62 (1 H, m), 7,66-7,68 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 8,11-8,16 (2H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,86 (1 H, d, = 4,7 Hz). IEN-MASA (m/e): 484 (M+H). Ejemplo de Referencia 1 : Producción de 4-(metilsulfonil)fenol: En un baño de agua, se añadieron 18,5 ml de yoduro de metilo y 28,7 g de carbonato potásico a una solución en acetona (250 ml) de 25 g de 4-hidroxitiofenol y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La sal se retiró por filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió éter dietílíco y se extrajo con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La fase acuosa obtenida se acidificó con una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico, se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 27,3 g de 4-(metilsulfanil)fenol en forma de un sólido amarillo pálido. En un baño de agua, se añadieron gradualmente y gota a gota 67 ml de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno a una solución en ácido acético (130 ml) de 27,3 g de 4-(metilsulfanil)fenol. Después de la adición, se calentó gradualmente a 100°C y se agitó durante 1 hora. Se dejó que el líquido de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación, obteniendo 31 ,6 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. Ejemplo de Referencia 2: Producción de 4-(etilsulfonil)fenol: Usando yoduro de etilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 1 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. Ejemplo de Referencia 3: Producción de 6-(metilsulfonil)-3-piridinol: Se añadieron 6,6 g de b/s(pinacolato)diboro, 5,9 g de acetato potásico y 980 mg de complejo de (1 ,1 '- b/'s(difenilfosfino)ferroceno)dícloropalad¡o (II) a una solución en dimetiisulfóxido (80 ml) de 4,72 g de 3-bromo-6-(metilsulfonil)piridina y el líquido de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. Al líquido de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua, el material insoluble se retiró por filtración con Celite y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. A 0°C, se añadieron 60 ml de una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y 30 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a una solución en tetrahidrofurano (200 ml) del residuo obtenido y el líquido de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó con 5 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con un disolvente mixto de cloroformo y hexano, obteniendo 1 ,17 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo. Ejemplo de Referencia 4: Producción de 6-(etilsulfonil)-3-piridinol: Usando 3-cloro-6-(etilsulfonil)piridina, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 3 o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. 3 1 Ejemplo de Referencia 5: Producción de 3-cloro-4-(metilsulfonil)fenol: Se añadieron 48,3 ml de cloruro de tionilo a 108 ml de ácido metanosulfónico y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se añadieron 1 ,3-diclorobenceno y 2,9 ml de ácido trifluorosulfónico y se agitó con calentamiento a 120°C durante 4 horas. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, el líquido de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se recristalizó en un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo, obteniendo 48,3 g de 2,4-diclorofenilmetilsulfona. Se añadió una solución acuosa (1 ml) de 360 mg de hidróxido potásico a una solución en dimetiisulfóxido (3 ml) de 1 g de 2,4-diclorofenilmetiisulfona y se agitó a 100°C durante 4 horas. Se acidificó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 2/1 ), obteniendo 300 mg de 3-cloro-4-(metilsulfonil)fenol. Ejemplo de Referencia 6: Producción de trifluoroacetato de 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol: (Etapa 1 ) Producción de 6-bromo-3-piridinol: Con refrigeración con hielo, se añadieron 435 ml de cloruro de isopropilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano) a una solución en tetrahidrofurano (800 ml) de 200 g de 2,5-dibromopiridina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución en tetrahidrofurano (200 ml) de 214 ml de borato de triisopropilo y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Con refrigeración con hielo, el líquido de reacción se añadió gradualmente a una solución acuosa (2,5 I) de 160 g de hidróxido sódico. Se añadieron un litro de agua y 1 I de hexano y la fase acuosa se extrajo. Con refrigeración con hielo, a la fase acuosa se le añadieron gradualmente 150 ml de peróxido de hidrógeno acuoso (al 30%), durante 1 hora, y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Con refrigeración con hielo, el líquido de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 130 g del compuesto del título. (Etapa 2) Producción de 2-bromo-5-(metoximetoxi)piridina: Se añadieron 73 ml de cloruro de metoximetílo a una solución en tetrahidrofurano (1 ,3 I) de 129 g del 6-bromo-3-piridinol obtenido y 32 g de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida), controlando que la temperatura interna no superara -10°C. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9,1 a 8/1 ), obteniendo 105 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Etapa 3) Producción de 5-(metoximetoxi)-2-piridincarbonitrilo: Se añadieron 88,9 g de cianuro de cinc y 29,1 g de teíraqty/s(trifenilfosfina)paladio (0) a una solución en dimetilformamida (1100 ml) de 105 g del aceite obtenido y se agitó con calentamiento a 105°C durante 1 hora. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se añadieron 1 ,5 I de acetato de etilo y 1 ,2 I de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano\acetato de etilo = de 8/1 a 7/1 a 2/1 ), obteniendo 53,4 g del compuesto del título. (Etapa 4) Producción de 6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinol: Con refrigeración con hielo, se añadieron 35,4 ml de hidroxilamina (solución acuosa al 50%) a una solución en etanol (400 ml) de 41 g del producto obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con refrigeración con hielo, se añadió 1 I de agua y se agitó durante 1 hora. El cristal formado se recogió por filtración, obteniendo 39,5 g de un producto.
Se añadieron 200 ml de ácido acético a 39,5 g del cristal obtenido, y con refrigeración con hielo, se añadieron 20,8 ml de anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó a 70°C tal cual y se agitó durante una noche. El disolvente de reacción se retiró por evaporación a presión reducida, al sólido pardo obtenido se le añadieron 100 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y al residuo se le añadió un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo = 20/1 y se agitó. El sólido formado se recogió por filtración y se secó, obteniendo 57,1 g del compuesto del título en forma de su trifluoroacetato. Ejemplo de Referencia 7: Producción de 4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenol: (Etapa 1 ) Producción de 4-(metoximetoxi)benzon¡trilo: Usando 4-cianofenol, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 6 (etapa 2) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. (Etapa 2) 4-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenol: Usando 4-(metoximetoxi)benzonitrilo, se obtuvo el compuesto del título por el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 6 (etapa 4) o de acuerdo con el procedimiento o combinándolo con un procedimiento convencional. Ejemplo de Referencia 8: 1-(4-Hidroxifenil)pirrolidin-2-ona (Etapa 1 ) Producción de 1-yodo-4-(metoximetoxi)benceno: Se añadieron 2,33 ml de ?/,A/-diisopropiletilamina y 900 µl de cloruro de metoximetilo a una solución en cloroformo (20 ml) de 2 g de 4-yodofenol y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 1 ,08 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Etapa 2) Producción de 1-(4-hidroxifenil)pirrolidin-2-ona: Se añadieron 5 µl de etilendiamina, 14,5 mg de yoduro de cobre (I) y 321 mg de fosfato potásico a una solución en 1 ,4-dioxano (2 ml) de 200 mg del compuesto obtenido en la etapa 1 y 70 µl de 2-pirrolidona y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a 110°C. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo y el material insoluble se retiró por filtración con Celite. Se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), obteniendo 174 mg de un intermedio.
Se añadieron 250 µl de una solución 4 N de ácido clorhídrico/dioxano y 10 µl de agua a una solución en 1 ,4-dioxano (1 ,0 ml) de 80 mg del intermedio obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de la concentración, se destiló azeotrópicamente con cloroformo y el residuo se solidificó con éter dietílico, obteniendo 60,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Ejemplo de Referencia 9: Producción de 1-(4-hidroxifenil)piridin-2(1 H)-ona: Una solución en tolueno (1 ml) de 200 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (etapa 11 ), 72 mg de 2-hidroxipiridina, 29 mg de yoduro de cobre (I), 210 mg de carbonato potásico y 22 mg de (1 ft,2R)-(-)-?/,?/'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a 115°C. Se diluyó con cloroformo, el material insoluble se retiró por filtración con Celite y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), obteniendo 163 mg de un intermedio. Se disolvieron 80 mg del intermedio obtenido en 1 ,5 ml de agua y 500 µl de cloroformo, se añadieron 500 µl de una solución 4 N de ácido clorhídrico/dioxano y 10 µl de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de la concentración, se destiló azeotrópicamente con cloroformo y el residuo se solidificó con éter, obteniendo 65,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Ejemplo de Referencia 10: 5-Hidrox¡piridin-2-carbonitrilo: Se produjo combinando la etapa 3 y la etapa 4 del Ejemplo de Referencia 6. Ejemplo de Referencia 11 : 6-(Metoximetil)piridin-3-ol: (Etapa 1 ) Producción de 5-benciloxi-2-metilpiridina: Se disolvieron 140 g de 3-hidroxi-6-metilpiridina en 1 ,4 I de dimetilformamida, y con refrigeración con hielo, se añadieron 178 ml de cloruro de bencilo y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 40/1 a 2/1 ), obteniendo 246,7 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja. (Etapa 2) Producción de [5-(benciloxi)piridin-2-il]metanol: Con refrigeración con hielo, se añadieron 335,8 g de ácido m-cloroperbenzoico a una solución en cloroformo (2,8 I) de 246,7 g del aceite obtenido y se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato sódico y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recristalizó (hexano/acetato de etilo), obteniendo 256,2 g de un cristal amarillo pálido. Se añadieron 600 ml de anhídrido acético a 266 g del cristal obtenido, se calentó gradualmente y se agitó a 120°C durante 20 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 50/1 a 2/1 ), obteniendo 259 g de un aceite pardo. Se disolvieron 259 g del aceite obtenido en 2 I de etanol y 500 ml de agua, se añadieron 80 g de hidróxído sódico y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, al residuo se le añadieron 300 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recristalizó (éter dietílico), obteniendo 142,2 g del compuesto del título en forma de un cristal pardo. (Etapa 3) Producción de 6-(metoximetil)piridin-3-ol: Se disolvieron 169 g del cristal pardo obtenido en 1 ,6 I de tetrahidrofurano, y con refrigeración con hielo, se añadieron 37,7 g de hidruro sódico (con parafina líquida al 30% añadida) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Con refrigeración con hielo, se añadieron gradualmente y gota a gota 53,7 ml de yodometano y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Con refrigeración con hielo, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 60/1 a 2/1 ), obteniendo 162,7 g de un aceite naranja. Se disolvieron 91 ,4 g del aceite obtenido en 900 ml de etanol, se añadieron 13 g de paladio al 10%-carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se recristalizó (acetato de etilo/hexano), obteniendo 53,0 g del compuesto del título en forma de un cristal amarillo pálido. Ejemplo de Referencia 12: 6-(5-Metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)piridín- 3-ol: Éste se produjo de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 15, N° 4, págs. 367-378. Ejemplo de Referencia 13: 6-(3-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol: Éste se produjo de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 15, N° 4, págs. 367-378. Ejemplo de Referencia 14: 6-(1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-ol: (Etapa 1 ) Producción de 4-(benciloxi)-A/-metilbenzamida: Se añadieron 1 ,77 g de clorhidrato de metilamina a una solución en piridina (60 ml) de 3 g de ácido 4-benciloxibenzoico, se añadieron 5,04 g de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agitó a temperatura ambiente. Después de la reacción, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se cristalizó en cloroformo/hexano y se recogió por filtración, obteniendo 2,272 g del compuesto del título. (Etapa 2) Producción de 6-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-ol: Se disolvió un gramo del cristal obtenido en 20 ml de tolueno, se añadieron 0,36 ml de cloruro de tionilo y se agitó durante una noche a 90°C. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, se añadieron 10 ml de acetonitrilo, 0,54 g de azida sódica y 1 ,1 ml de clorotrimetilsilano y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice disolvente de desarrollo: de hexano a hexano/acetato de etilo = 1/1 ), obteniendo 0,75 g de un intermedio. Se disolvieron 0,75 g del intermedio obtenido en 10 ml de etanol, se añadieron 30 mg de paladio-carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de la filtración, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de cloroformo a cloroformo/metanol = 5/1 ), obteniendo 0,24 g del compuesto del título en forma de un cristal. Ejemplo de Referencia 15: 6-(1 ,3-Oxazol-4-il)piridin-3-ol: (Etapa 1 ) Producción de 4-(4-metoxifenil)-1 ,3-oxazol: Se añadieron 10 ml de formamida a 2 g de 2-bromo-4'-metoxiacetofenona y se agitó a 180°C durante 20 minutos. Se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: de hexano a hexano/acetato de etilo = 7/3), obteniendo 0,76 g del compuesto del título. (Etapa 2) Producción de 6-(1 ,3-oxazol-4-il)pírídin-3-ol: Con refrigeración con hielo, se añadieron 12 ml de una solución 1 M de trifluoruro de boro/diclorometano a una solución en cloroformo (8 ml) de 0,76 g del compuesto obtenido y se agitó durante 4 horas. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = de 9/1 a 1/1 ), obteniendo 0,36 g del compuesto del título. Ejemplo de Referencia 16: Producción de 6-(2-fluorofenil)piridin-3-ol: Se añadieron una solución acuosa (1 ml) de 127 mg de ácido 2-fluorofenilbórico y 240 g de carbonato sódico, y 53,4 mg de dicloro¿)/s(trifenilfosfina)paladio a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) de 200 mg del 1-yodo-4-(metoximetoxi)benceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (etapa 1 ) y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno con calentamiento a la temperatura de reflujo. Con refrigeración con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo y el material insoluble se retiró por filtración con Celite. Se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 135 mg de un aceite incoloro. Se añadieron 750 µl de una solución 4 N de ácido clorhídrico/dioxano y 10 µl de agua a una solución en 1 ,4-dioxano (3 ml) de 67 mg del aceite incoloro obtenido y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración, se destiló azeotrópicamente con cloroformo, obteniendo 53,7 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Ejemplo de Referencia 17: Producción de 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenol: Éste se produjo de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 15, N° 4, págs. 367-378. Ejemplo de Referencia 18: Producción de ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico: (Etapa 1 ) Producción de 2-cloro-5-fluoropiridina: Con refrigeración con hielo, se añadieron 16,3 ml de ácido tetrafluorobórico al 42% a una solución en etanol (50 ml) de 5 g de 5-amino-2-cloropiridina, después se añadió gradualmente y gota a gota una solución acuosa (10 ml) de 2,95 g de nitrito sódico y se agitó durante 10 minutos. El sólido formado se recogió por filtración, obteniendo 9,9 g de un sólido amarillo. Se añadieron 100 ml de heptano y se calentó a reflujo. Después de la reacción, se añadió bicarbonato sódico acuoso, se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/cloroformo), obteniendo 1 ,32 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. (Etapa 2) Producción de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo: Se añadieron 1 ,57 g de carbonato potásico, 0,34 g de 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano y 0,17 g de acetato de paladio a una solución de 1 g de 2-cloro-5-fluoropiridina en 8 ml de dimetilformamida y 8 ml de etanol y se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono con calentamiento a 90°C durante 2 horas. El líquido de reacción se filtró, el filtrado se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 0,97 g del compuesto del título en forma de un cristal blanco. (Etapa 3) Producción de ácido 5-fluoropiridin-2-carboxílico: Se añadieron 2,4 ml de una solución acuosa 2,5 N de hidróxido sódico a una solución de 0,44 g de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo en 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se neutralizó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 0,41 g del compuesto del título en forma de un cristal blanco. Ejemplo de Referencia 19: Producción de ácido 5-metoxipiridin- 2-carboxílico: Se disolvieron 100 mg del 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 (etapa 2) en 1 ml de dimetilformamída y 1 ml de metanol, se añadieron 163 mg de carbonato potásico y se agitó con calentamiento a 90°C durante 40 minutos. Se neutralizó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo 46,5 mg de 5-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo en forma de un cristal blanco. El compuesto de éster obtenido se disolvió en 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 0,52 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después del secado, el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, obteniendo 17,2 mg del compuesto del título en forma de un cristal blanco. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los derivados de bencimidazol ariloxi-sustituidos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de la invención tienen un excelente efecto de activación de glucoquinasa, y son útiles en el campo de los medicamentos para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, complicaciones de la diabetes u obesidad.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo alcoxi inferior; R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxialquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior o un grupo ciano; R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo ciano; Q representa un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo; cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formilo, un grupo arilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior o un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior; o tomados juntos, Q, R5 y R6 pueden formar lo siguiente: (A) un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos; dicho grupo heterocíclico puede tener uno o dos dobles enlaces; (B) un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos, o (C) un grupo fenilo, y el grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, el grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno o el grupo fenilo pueden tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a, y/o pueden tener, como sustituyente de los mismos, un anillo de 3 a 6 miembros formado por la unión entre sí de los grupos enlazables seleccionados entre el grupo de sustituyentes a, y/o pueden estar condensados con un grupo de fórmula (A): en el que representa un enlace sencillo o un doble enlace; cada uno de X1, X2, X3 y X4 representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß; (II I) el anillo A representa un grupo heteroaromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros de fórmula (lll): 1 en la que X representa un átomo de carbono; m indica un número entero de 1 a 6; n indica un número entero de 0 a 3; p indica un número entero de 0 a 2; con la condición de que al menos dos de X1 a X4 sean átomos de hidrógeno; q indica 0 ó 1 ; Grupo de sustituyentes a: un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un grupo formílo, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior y un átomo de halógeno; Grupo de sustituyentes ß: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonílo ¡nferior, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo aminoalquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo y un heteroarilo, que tiene en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dichos grupos arilo y heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ?; Grupo de sustituyentes ?: un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo ¡nferior.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolílo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo, y la fórmula (I) se representa por la siguiente fórmula (1-1 ): (1- 1) en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirimidinilo, y la fórmula (I) se representa por la fórmula (I-2): (1 -2) en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el anillo A es un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazolilo o un grupo pirímidinilo, y la fórmula (I) se representa por la fórmula (1-3): en la que los símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que m es de 1 a 4.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Ar es un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo o un grupo pirazinilo, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ß.
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo ¡nferior, un grupo alquilsulfinilo inferior, un grupo alcanoílo o un grupo formilo.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q es un átomo de nitrógeno.
11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Q es un átomo de carbono.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el grupo de fórmula (I-A): (I-A) en la fórmula (1-1 ) es un grupo de la siguiente fórmula: \ R'\ N C R6 I H en la que: R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente.
13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: Q es un átomo de nitrógeno; R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene opcionalmente, en su anillo, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y que tiene al menos un átomo de nitrógeno además de los heteroátomos; dicho grupo heterocíclico, alifático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, puede tener uno o dos dobles enlaces, puede estar mono- o di-sustituido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyente a1 ; m es 1 ; Z es un átomo de oxígeno; Ar es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente mono- o disustituido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß1 ; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, Grupo de sustituyentes a1 : un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior; Grupo de sustituyentes ß1 : un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo ¡nferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo, o un heteroarilo que tiene, en su anillo, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dicho grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ?.
14. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: Q, R5 y R6, tomados juntos, forman un grupo heterocíclico, aromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros, que tiene al menos un átomo de nitrógeno, que tiene opcionalmente en el anillo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además del átomo de nitrógeno, o un grupo fenilo; dicho grupo heterocíclico aromático o el grupo fenilo puede tener de 1 a 3 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes a2; Z es un átomo de oxígeno; Ar es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente mono- o disustituido con grupos iguales o diferentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ß1 ; R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; Grupo de sustituyentes a2: un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior; Grupo de sustituyentes ß1 : un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcanoílo, un grupo carboxilo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo inferior, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ciano, un grupo arilo, o un heteroarilo que tiene, en su anillo, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; dicho grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden tener uno o dos grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ?.
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: la fórmula (l) es 1 -{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencímidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona, 4-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}morfolin-3,5-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2,4-diona, 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2-ona, 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona, 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona, 1 ,1 -dióxido de 2-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}isotiazolidina, 3-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-2-oxazolidinona, 1 -{[5-{[6-(etilsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 hibencimidazol-6-il]metil}pirrolídin-2,5-diona, 1 -[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolídinona, ?/-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)-/V-metilacetamida, 3-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)- 1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol, 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-(1-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)etil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol, 1 -[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona, o 4-(2,6-difluorobencíl)-6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazin-2-il-1 H-bencimidazol.
16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-5-tioxo-2-pirrolidinona.
17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 4-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}morfolin-3,5-diona.
18. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirídinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2,4-diona.
19. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-tiazolan-2-ona.
20. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona.
21. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-3-metil-imidazolidin-2,5-diona.
22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1 ,1 -dióxido de 2-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}isotiazolidina.
23. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-pirazinil)-1H-bencimidazol-6-il]metil}-2-oxazolidinona.
24. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula 31 (I) es 1 -{[5-{[6-(et¡lsulfonil)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}pirrolidin-2,5-diona.
25. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1 -[(5-{[6-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-3-piridinil]oxi}-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il)metil]-2-pirrolidinona.
26. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es N-({5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il}metil)-?/-metilacetamida.
27. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 3-{[5-[4-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-6-il]metil}-1 ,3-oxazolidin-2,4-diona.
28. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-((2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol.
29. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 5-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-6-(1-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)etil)-2-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol.
30. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 1-[(6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-piridin-2-il-1 H-bencimidazol-4-il)metil]pirrolidin-2-ona.
31. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la fórmula (I) es 4-(2,6-difluorobencil)-6-{[6-(etilsulfonil)piridin-3-il]oxi}-2-pirazín-2-il-1 H-bencimidazol.
32. Una composición farmacéutica que comprende a los siguientes (1 ) a (3), que se usa para el tratamiento, prevención y/o retardo de la aparición de la diabetes de tipo II: (1 ) un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31. (2) uno o más compuestos seleccionados entre los siguientes (a) a (h): (a) cualquier otro activador de glucoquinasa, (b) una 6/s-guanida, (c) un agonista de PPAR, (d) una insulina, (e) una somatostatina, (f) un inhibidor de a-glucosidasa, (g) un promotor de la secreción de insulina, y (h) un inhibidor de DP-IV (inhibidor de dipeptidil peptidasa IV), (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
33. Un activador de glucoquinasa que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , como ingrediente activo del mismo.
34. Un agente terapéutico y/o profiláctico para la diabetes, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , como ingrediente activo del mismo.
35. Un agente terapéutico y/o profiláctico para la obesidad, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , como ingrediente activo del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona un activador de glucoquinasa; y se proporciona un tratamiento y/o prevención para la diabetes, o un tratamiento y/o prevención para complicaciones de la diabetes tales como retínopatía, nefropatía, neurosis, cardiopatía isquémica, arteriosclerosis, y un tratamiento y/o prevención adicional para la obesidad. La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I): [en la que R1 y R2 representa hidrógeno, etc.; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, etc.; cada R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc.; Q representa un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre (el átomo de azufre puede estar mono- o di-sustituido con un grupo oxo); cada uno de R5 y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, etc.; cada uno de X1, X2, X3 y X4 representa independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno; Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente de mono a tri-sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes ß; el anillo A representa un grupo heteroaromático, que contiene nitrógeno, de 5 ó 6 miembros; m indica un número entero de 1 a 6; n indica un número entero de 0 a 3; p indica un número entero de 0 a 2 (con la condición de que al menos dos de X1 a X4 sean átomos de carbono); q indica 0 ó 1] o su sal farmacéuticamente aceptable, que tiene un efecto de activación de glucoquinasa y es útil como tratamiento para la diabetes. MERCK P07/659F
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1702919B1 (en) * 2003-12-29 2012-05-30 Msd K.K. Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
US7994331B2 (en) 2005-07-13 2011-08-09 Msd K.K. Heterocycle-substituted benzimidazole derivative
EP1963259B1 (en) * 2005-12-15 2012-02-15 AstraZeneca AB Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EA015129B1 (ru) 2007-01-04 2011-06-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
EP2188274A4 (en) * 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
ES2493593T3 (es) 2007-11-12 2014-09-12 Msd K.K. Derivado de heteroariloxi quinazolina
AU2008338273B2 (en) 2007-12-19 2014-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5364103B2 (ja) 2007-12-20 2013-12-11 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド グルコキナーゼ活性化剤およびそれを活性成分として含有する医薬組成物
CA2733646A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Acetyl pyrrolidinyl indole derivative
WO2010024110A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Oxotetrahydrofuran-2-yl-benzimidazole derivative
CN101607923B (zh) * 2009-07-21 2012-12-19 焦宁 芳基腈类化合物或其衍生物及其合成方法和应用
SG190784A1 (en) * 2010-11-09 2013-07-31 Fujian Haixi Pharmaceuticals Inc Compound for increasing kinase active and application thereof
US20120258891A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Nimblegen Systems Gmbh Diarylsulfide backbone containing photolabile protecting groups
WO2015161016A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic cgrp receptor antagonists
CA3005738C (en) * 2015-11-17 2023-10-31 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
EP3376866A4 (en) * 2015-11-17 2019-04-10 Dow Agrosciences LLC 4 - ((6- (2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-OXOETHYL) PYRIDIN-3-YL) BENZONITRIL AND METHOD OF PREPARING THEREOF
EP3377475A4 (en) * 2015-11-17 2019-04-10 Dow Agrosciences Llc 4 - ((6-2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-YL) PROPYL) PYRIDINE-3-YL ) OXY) BENZONITRIL AND METHOD OF PREPARING THEREOF
CN116462666B (zh) * 2017-01-10 2025-07-15 瑞士苏黎世联邦理工学院 细胞保护性化合物及其用途
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
WO2024033677A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Faculdade De Farmácia Da Universidade De Lisboa One-pot method for the synthesis of 3-acetamido-furfural from n-acetylglucosamine
JP7356203B1 (ja) * 2023-08-03 2023-10-04 Ｔｏｗａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 株式会社 ＷＤ ａｎｄ ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｐｅａｔｓ １遺伝子発現亢進用医薬組成物及び食品組成物
WO2025111224A1 (en) * 2023-11-21 2025-05-30 Fmc Corporation Linked bicyclic compounds for controlling and combating invertebrate pests

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
PE92198A1 (es) 1996-08-01 1999-01-09 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor
US20020032330A1 (en) 1996-12-24 2002-03-14 Yutaka Nomura Propionic acid derivatives
JPH10306076A (ja) 1997-03-06 1998-11-17 Nippon Chemiphar Co Ltd プロピオン酸誘導体
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA01010109A (es) * 1999-04-06 2002-06-04 Sankyo Co Derivados de acido carboxilico alfasustituidos.
EP1506962B1 (en) 2000-10-20 2008-07-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic heterocycles
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
JP4109111B2 (ja) 2000-12-06 2008-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 縮合複素環式芳香族グルコキナーゼアクチベーター
US6958340B2 (en) 2001-08-01 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004013109A1 (ja) 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
JP2004123711A (ja) 2002-08-02 2004-04-22 Sankyo Co Ltd レゾルシノール誘導体
JP2004067629A (ja) 2002-08-09 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
WO2004081001A1 (ja) 2003-02-13 2004-09-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規２－ピリジンカルボキサミド誘導体
EP1702919B1 (en) * 2003-12-29 2012-05-30 Msd K.K. Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative

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