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ES2493593T3 - Derivado de heteroariloxi quinazolina - Google Patents

Derivado de heteroariloxi quinazolina Download PDF

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ES2493593T3
ES2493593T3 ES08849029.7T ES08849029T ES2493593T3 ES 2493593 T3 ES2493593 T3 ES 2493593T3 ES 08849029 T ES08849029 T ES 08849029T ES 2493593 T3 ES2493593 T3 ES 2493593T3
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ES
Spain
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oxy
quinazolin
methyl
pyridin
pyrazol
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Active
Application number
ES08849029.7T
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English (en)
Inventor
Masanori Asai
Tomoharu Iino
Takuya Suga
Akio Ohno
Norikazu Ohtake
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MSD KK
Original Assignee
MSD KK
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): en la que el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que puede tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi, o representa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y un anillo beceno o piridina están condensados; el anillo B representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno; R representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi; k representa un número entero de 0 a 4; R1 indica un grupo representado por una fórmula (II-1) en la que R11 y R12 representan cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno idénticos o diferentes, o cualquier átomo de carbono de (CH2)m, junto con R11 o R1225 , pueden constituir anilos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros; cualquier átomo de carbono de (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 ; el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 está unidos puede formar N-óxido; y m representa un número entero de 2 a 6, un grupo representado por una fórmula (II-2)

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivado de heteroariloxi quinazolina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a activadores de la glucoquinasa que contienen derivados de heteroariloxi quinazolina como ingredientes activos. La presente invención se refiere adicionalmente a nuevos derivados de heteroariloxi quinazolina.
Antecedentes de la invención
Glucoquinasa (GK) (ATP: D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC 2.7.1.1) es una de las cuatro hexoquinasas de mamífero (hexoquinasa IV). Las hexoquinasas son enzimas de la primera etapa de la vía glucolítica y catalizan la reacción de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa se expresa principalmente en células hepáticas y células beta pancreáticas, y desempeña un importante papel en el metabolismo de la glucosa de cuerpo entero controlando la etapa determinante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa en estas células. Las glucoquinasas expresadas en las células hepáticas y beta del páncreas difieren en la secuencia de los 15 aminoácidos en N-terminal debido a una diferencia en el corte y empalme, respectivamente, mientras que sus características enzimáticas son idénticas. Las actividades enzimáticas de las tres hexoquinasas (I, II y III) aparte de la glucoquinasa se saturan a una concentración de glucosa de 1 mM o menor, mientras que la Km de la glucoquinasa en glucosa es 8 mM, lo que está cerca de los niveles fisiológicos de glucosa en sangre. De acuerdo con lo anterior, el metabolismo de la glucosa intracelular mediada por la glucoquinasa se acelera en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa en sangre mediante el incremento de los niveles posprandiales de glucosa (10-15 mM) con respecto a la glucosa normal (5 mM).
Durante alrededor de 10 años se ha mantenido la hipótesis de que la glucoquinasa sirve como sensor de glucosa para las células beta pancreáticas y el hígado (véase, por ejemplo, el documento no patente 1). Recientes resultados de ratones en los que se ha manipulado genéticamente la glucoquinasa han confirmado que la glucoquinasa sí desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa sistémica. Los ratones que carecen del gen de la glucoquinasa funcional mueren poco después del nacimiento (por ejemplo, véase el documento no patente 2), mientras que los ratones sanos y diabéticos que sobrexpresan glucoquinasa tienen niveles menores de glucosa en sangre (véase, por ejemplo, el documento no patente 3). Con el incremento de los niveles de glucosa, las reacciones de las células beta del páncreas y de los hepatocitos, aunque diferentes, actúan ambas hacia la disminución de la glucosa en sangre. Las células beta del páncreas secretan más insulina, mientras que el hígado capta la glucosa y la almacena como glucógeno, al tiempo que también reduce la liberación de glucosa.
Dicha variación en la actividad enzimática de la glucoquinasa es importante para la homeostasis de la glucosa mediada por las células beta del páncreas y los hepatocitos. Se ha encontrado una mutación en el gen de la glucoquinasa en un caso de diabetes en la juventud, denominada MODY2 (diabetes juvenil de inicio en la madurez) y se ha demostrado que la reducción de la actividad de la glucoquinasa es responsable del incremento de la glucosa en sangre (véase, por ejemplo, el documento no patente 4). Por el contrario, se han descubierto familias que tienen una mutación que incrementan la actividad de la glucoquinasa y estos individuos exhiben hipoglucemia (véase, por ejemplo, el documento no patente 5).
Esto sugiere que en seres humanos la glucoquinasa también funciona como sensor de glucosa y, por tanto, desempeña un importante papel en la homeostasis de la glucosa. Es probable que se pueda conseguir la regulación de la glucosa usando un sistema sensor de la glucoquinasa en la mayoría de los pacientes con diabetes mellitas de tipo II. Dado que los activadores de la glucoquinasa deberían tener efectos de aceleración de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas y de estimulación de la captación de glucosa e inhibición de la liberación hepática de glucosa, es probable que sean útiles como agentes terapéuticos para pacientes con diabetes mellitus de tipo II.
En los últimos años se ha hallado que la glucoquinasa de las células beta pancreáticas se expresa localmente en el cerebro de rata, en particular en el hipotálamo ventromedial (VMH). Aproximadamente un 20 % de las neuronas de VHM se denominan “neuronas respondedoras a glucosa” y durante mucho tiempo se ha considerado que desempeñan un importante papel en el control del peso corporal. La administración de glucosa en el cerebro de rata reduce el consumo de alimentos, mientras que la inhibición del metabolismo de la glucosa mediante administración intracerebral del análogo de la glucosa glucosamina produce hiperfagia. Los experimentos electrofisiológicos han indicado que las neuronas respondedoras a glucosa se activan en respuesta a los cambios en los niveles fisiológicos de glucosa (5-20 mM) pero que su activación se ve inhibida con la inhibición del metabolismo de la glucosa mediante, por ejemplo, glucosamina. El sistema de detección de niveles de glucosa en el VHM se pretende que esté basado en un mecanismo mediado por la glucoquinasa similar al de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. De acuerdo con esto, las sustancias que activan la glucoquinasa en el VMH además de en el hígado y las células beta pancreáticas no solo exhiben un efecto rectificador de glucosa sino que también potencialmente rectifican la glucosa, que es un problema para la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus de tipo II.
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La descripción anterior indica que los compuestos que tienen efectos activadores de la glucoquinasa son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes mellitus, como agentes terapéuticos y/o profilácticos para las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus, tales como retinopatía, nefropatía, neurosis, cardiopatía isquémica y arterioesclersosi, y, además, como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad.
Como compuesto asociado con un derivado de heteroariloxi quinazolina de acuerdo con la presente invención, por ejemplo un compuesto representado por la fórmula siguiente (A):
imagen1
Se divulga en el documento patente 1.
Aunque se está de acuerdo en la actividad GK entre el compuesto representado por la fórmula (A) y un compuesto de acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (A) no tiene grupo dimetilaminoetoxi como sustituyente esencial en un anillo de piridina.
Documento de patente 1: WO2005/090332 Documento no patente 1: Garfinkel D. et al., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells, American Journal Physiology, vol. 247 (3Pt2) 1984, pp. 527-536 Documento no patente 2: Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis, Cell, vol. 83, 1995, pp. 69-78 Documento no patente 3: Ferre T. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U .S.A, vol. 93, 1996, pp. 7225-7230 Documento no patente 4: Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset noninsulin-dependent diabetes mellitus, Nature Genetics, vol. 356, 1992, pp. 721-722 Documento no patente 5: Glaser B. et al., Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation, New England Journal Medicine, vol. 338, 1998, pp. 226-230
Sumario de la invención
Es deseable proporcionar agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes mellitus que se unan a la glucoquinasa para aumentar la actividad de la glucoquinasa y para proporcionar agentes antiobesidad que simulen y actúen sobre el centro de la saciedad activando la glucoquinasa. La presente invención también proporciona compuestos que tienen eficacia farmacológica y/o más propiedades excelentes como medicamentos. También se proporcionan activadores de la glucoquinasa, que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. También se proporcionan agentes terapéuticos para la diabetes mellitus que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. Además, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: Compuestos de acuerdo con la presente invención usados para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio de la diabetes mellitus de tupo 2, otros fármacos y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva para encontrar que la introducción de un grupo dimetilamionoetoxi o similares como sustituyente en una anillo de quinazolina en compuestos de quinazolina que tienen acción de activación de GK en los resultados de la técnica relacionada en gran mejora de la eficacia del fármaco y/o propiedades tales como la solubilidad en comparación con los compuestos de quinazolina en la técnica relacionada, y , de este modo, se realizó la invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a.
(1) un compuesto representado por la fórmula (I):
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en la que el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo,
5 piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que puede tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi, o representa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y un anillo beceno o piridina están condensados. el anillo B representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes
10 seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. R representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi; k representa un número entero de 0 a 4; R1 indica un grupo representado por la fórmula (II-1)
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en la que R11 y R12 representan cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4
20 a7 miembros que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno idénticos o diferentes, o cualquier átomo de carbono de (CH2)m, junto con R11 o R12,pueden constituir anilos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros; cualquier átomo de carbono de (CH2)m puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-6 ; el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 está unidos puede formar N-óxido; y m representa un número entero de 2 a 6, un grupo representado por una fórmula (II-2)
25 -O-(CH2)n-R13 II-2)
en la que R13 representa alcoxi C1-6, hidroxi o carbonilo; n representa un número entero de 1 a 6; cuando R13 es alcoxi C1-6, el alcoxi C1-6, junto con cualquier átomo de carbono de (CH2)n, pueden formar anillos
30 alifáticos de 5 a 7 miembros; y cualquier átomo de carbono en (CH2)n puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo representado por una fórmula (II-3)
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35 en la que R14 y R15 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores; p representa un número entero de 2 a 6; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o un grupo representado por una fórmula (II-4)
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en la que R16 y R17 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores; q representa un número entero de 2 a 6; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R2 es un grupo seleccionado del grupo que consite en alquilo C1-6, alcoxi C1 halógeno, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbonilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo,, alquilsulfonilo C1-6 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6, iguales o diferentes, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos alcoxicabonilo, grupos N-alquolcarbamoílo, grupos N,N-dialquilcarbamoílo o grupos alquilsulfonilo C1-6 y el sustituyente que pueda tener el anillo B; u
r representa un número entero de 0 a 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(2)
El compuesto de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que el anillo B es un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo e isoxazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(3)
el compuesto de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo e isoxazolilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo inferior que tiene 1-3 grupos alcoxi inferior idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi; y el anillo B es un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos piridinilo y pirimidinilo.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(5)
el compuesto de acuerdo con los puntos (1) a (3) anteriores, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(6)
el compuesto de acuerdo con los puntos (1) a (3) anteriores, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(7)
el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(8)
el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3) anteriores, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(9)
el compuesto de acuerdo con el punto (5) anterior, en el que uno de R11 y R12 es un átomo de hidrógeno y el otro es un alquilo inferior o grupo cicloalquilo C3-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(10)
el compuesto de acuerdo con el punto (5) anterior, en el que R11 y R12 son cada uno de forma independiente grupos alquilo inferior o cicloalquilo C3-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(11)
el compuesto de acuerdo con el punto (5) anterior, en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros constituidos por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, (el átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12 puede formar N-óxido; y los anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros pueden esta sustituidos con 1-3 átomos de halógeno iguales o diferentes) o una farmacéuticamente aceptable del mismo;
(12)
el compuesto de acuerdo con el punto (5) anterior, en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros formados por R11 y R12 junto con el átomo de carbono de (CH2)m (cualquier átomo de carbono en (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(13)
el compuesto de acuerdo con el punto (1) anterior, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-5-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-1-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-[(5-{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(dietilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclobutilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclopentilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato,
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6-({3-cloro-5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(etilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(isopropilmino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(metilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-{[5-(azetidin-3-iloxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{[(2S)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(5-{[(2R)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(5-{[(1-metilazetidin-3-il)metooxi]piridin-2-il}oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-2-il)etoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-({5-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-{[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilpiridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metilpirazin-2-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-({3-fluoro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-fluoro-5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-metil-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-azetidin-1-iletoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin4-amina. 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 6-{[3-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 2-{[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol, 2-{[5-fluoro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, (2R)-2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-1-ol, (2R)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, (2S)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, 2-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-[(5-cloro-6-{[4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etanol, 2-{[5-fluoro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol, Ácido {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acético, 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin3-sulfonamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propill]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin3-sulfonamida, 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, 5-cloro-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida, 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)isonicotinamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, N,N-dimetil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-metil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-etil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-{2-[(6-{[4-(piridin-2-ilamino]quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etil }propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(5-metilpiridin-2-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, 6-{[5-(2-aminoetoxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(2-{[6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-etil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato N-[2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etil]ciclopropanamina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-metil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina
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clorhidrato N-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, (3R)-3-fluoro-1-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3il]oxi}etil)pirrolidona clorhidrato o 2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(14) una composición farmacéutica que comprende (1) a (3), descritos más adelante, usada para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio de la diabetes mellitus de tipo 2:
(1) el compuesto de acuerdo con el punto (1) anterior, representado por la fórmula (I):
imagen6
[en la que cada símbolo tiene la misma definición que se ha especificado anteriormente];
(2)
uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en (a) a (i) descritos más adelante: (a) otros activadores de la glucoquinasa; (b) biguanidas; (c) agonistas de PPAR; (d) insulina; (e) somatostatinas; (f) inhibidores de la α-glucosidasa; (g) secretagogos de la insulina; (h) inhibidores de DPP-IV (inhibidores de la dipeptidil peptisasa); y (i) facilitadores de la captación de glucosa; y
(3)
vehículos farmacéuticamente aceptables
(15)
un activador de la glucoquinasa que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de los puntos
(1)
a (13) anteriores o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo;
(16)
un agente terapéutico para la diabetes mellitus que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (13) anteriores o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo;
(17)
una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (13) anteriores o la sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
Los derivados de heteroariloxi quinazolina de acuerdo con la presente invención representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos trenen potentes efectos activadores de la glucoquinasa y, por tanto, son útiles para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, complicaciones de la diabetes mellitus u obesidad. Los derivados de heteroariloxi quinazolina de acuerdo con la presente invención también tienen propiedades considerablemente mejoradas, tales como solubilidad y/o eficacia del fármaco, en comparación con los derivados de 2-piridincarboxamida en la técnica relacionada y, por tanto, son más excelentes como medicamentos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son adaptables para ambos tipos de diabetes mellitus, diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI).
Como se usa en el presente documento, una complicación de la diabetes mellitus se refiere a una enfermedad que aparece debido al inicio de la diabetes mellitus. Específicamente, ejemplos de complicaciones de diabetes mellitus incluyen nefropartía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética y arteriosclerosis diabética.
Descripción detallada de la invención
Los significados de términos como se usan en el presente documento se describen a continuación y un compuesto de acuerdo con la presente invención se describe con mayor detalle.
El término “alquilo inferior” se refiere a alquilo C1-6 lineal o ramificado y abarca, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, isopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etil-butilo,
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1,2,2-trimetilpropio y 1-etil-2-metilpropilo.
La expresión “alcoxi inferior” se refiere a un grupo en el que un átomo de hidrógeno del hidroxi está sustituido por el alquilo inferior mencionado anteriormente y abarca, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, 5 terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi and isohexiloxi.
El término “halógeno” abarca, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo
El término “cicloalquilo C3-7” se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene con de tres a siete átomos de carbono, por 10 ejemplo específicamente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Con el fin de divulgar específicamente un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención
imagen7
15
[en la que cada símbolo tiene la misma definición que se ha especificado anteriormente] cada símbolo usado en la fórmula (I) se describe en referencia a ejemplos específicos.
20 El anillo A representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo inferior que tiene 1-3 grupos alcoxi iguales
o diferentes o átomos de halógeno o grupos hidroxi, o significa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 25 miembros y un anillo benceno o piridina están condensados.
Específicamente, el anillo A representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo no sustituidos, o unl anillo heteroarilo de 5 o 6
30 miembros y un anillo benceno o piridina están condensados; o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil and isoxazolilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, cicloalquilo 3-7 y un alquilo inferior que tiene 1-3 grupos alqcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi.
35 Un grupo alquilo inferior que es un sustituyente del anillo A abarca los mismos grupos que los grupos de alquilo inferior definidos anteriormente.
Un grupo alcoxi inferior que es un sustituyente del anillo A abarca los mismos grupos que los grupos de alcoxi inferior 40 definidos anteriormente.
Un átomo de halógeno que es un sustituyente del anillo A abarca los mismos grupos que los átomos de halógeno definidos anteriormente.
45 Un grupo cicloalquilo que es un sustituyente del anillo A abarca los mismos grupos que los grupos cicloalquilo definidos anteriormente.
Un grupo alquilo inferior que tiene 1-3 grupos alcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi que es un sustituyente del anillo A abarca los mismos grupos que el grupo definido anteriormente que tiene 1-3 grupos
50 alcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi.
El anillo A abarca grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo y tiazolopiridinilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo inferior que tiene 1-3 grupos alcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi, más 55 específicamente, por ejemplo, grupos pirazolilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-etil-1H-pirazol-3-ilo,
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1-isopropil-1H-pirazol-3-ilo, 1-propil-1H-pirazol-3-ilo, pirazinilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 5-etilpirazin-2-ilo, 5-isopropilpirazin-2-ilo, 5-propilpirazin-2-ilo, [1,3]hi-azolo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metoxi-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, 5-metil-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il and 2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
5 El anillo B significa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno.
El anillo B abarca los grupos piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolil e isoxazolilo, entre los cuales se prefieren los grupos piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
R indica un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, y, teniendo el alquilo inferor 1-3 grupos alcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi.
15 El símbolo k indica un número entero de 0 a 4.
R1 indica un grupo representado por la fórmula (II-1)
imagen8
un grupo representado por la fórmula (II-2) -O-(CH2)n-R13 (II-2) 25 un grupo representado por la fórmula (II-3)
imagen9
Y un grupo representado por la fórmula (II-4)
imagen10
Se describe el grupo representado por la fórmula (II-1).
35 R11 y R12 indican cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo C3-7.
La expresión “alquilo inferior” representado por R11 y R12 se refiere a un grupo idéntico tal como “alquilo inferior” definido anteriormente y abarca específicamente, por ejemplo, grupos metilo, etilo, isopropilo y propilo.
El término “cicloalquilo C3-7” representado por R11 y R12 se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman también anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros, Los anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros pueden estar sustituidos con 1-3
45 átomos halógeno iguales o diferentes.
Ejemplos de anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros incluyen, específicamente, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, hexametileneimin-1-ilo y 3-fluoro-pirrolidin-1-ilo.
Cualquier átomo carbono de (CH2)m, junto con R11 y R12 pueden formar también anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros.
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Ejemplos de “anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros” formados por cualquier átomo carbono de (CH2)m, junto con R11 o R12 incluyen, específicamente, 1-metilazetidin-3-ilo, 1-etilazetidin-3-ilo, 1-isopropilazetidin-3-ilo, 1-iso-propilpirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, 1-etilpirrolidin-3-ilo y 1-metilpiperidin-4-ilo.
5 Cualquier átomo carbono de (CH2)m puede estar sustituido por el alquilo inferior definido con anterioridad.
El átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos pueden formar N-óxido.
10 El símbolo m indica un número entero de 2 a 6.
El grupo representado por la fórmula (II-2) se describirá a continuación.
R13 se refiere a un grupo alcoxi inferior, hidroxi o carboxilo. 15 El grupo alcoxi inferior representado por R13 se refiere a un grupo idéntico al alcoxi inferior definido anteriormente.
Además, cuando R13 es alcoxi inferior, el alcoxi inferior, junto con cualquier átomo de carbono de (CH2)n, pueden formar anillos alifáticos de 5 a 7 miembros.
20 Ejemplos de los anillos alifáticos de 5 a 7 miembros incluyen específicamente grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cualquier átomo carbono de (CH2)m también puede estar sustituido por un grupo alquilo inferior. El símbolo n indica un 25 número entero de 1 a 6.
Se describe la fórmula (II-3).
R14 y R15 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores. 30 R3 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
El símbolo p indica un número entero de 2 a 6.
35 Se describe la fórmula (II-4).
R16 y R17 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores.
R4 se refiere a un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; 40 El símbolo q indica un número entero de 2 a 6.
R2 se refiere un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alquilsulfonilo inferior y, teniendo el alquilo
45 inferior 1-3 grupos alcoxi inferior iguales o diferentes, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos N-alquilcarbamoilo, grupos N,N-dialquilcarbamoilo o grupos alquilsulfonilo inferior.
R1 es, preferentemente, el grupo representado por la fórmula (II-1) o (II-2), más preferentemente el grupo representado 50 por la fórmula (II-1).
En una realización preferida del grupo representado por la fórmula (II-1), por ejemplo, uno de R11 y R12 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo inferior o cicloalquilo C3-7.
55 En otra realización preferida del grupo representado por la fórmula (II-1), por ejemplo, cada uno de R11 y R12 es de forma independiente grupos alquilo inferior o cicloalquilo C3-7.
En otra realización preferida del grupo representado por la fórmula (II-1), por ejemplo R11 y R12 son anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a7 miembros formados por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, (los 60 anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros pueden esta sustituidos con 1-3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos pueden formar un N-óxido).
En otra realización preferida del grupo representado por la por la fórmula (II-1), por ejemplo R11 y R12 son anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros formados por R11 o R12 junto con cualquier átomo de carbono de 65 (CH2)m (cualquier átomo de carbono en (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo inferior).
15
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35
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Cualquier aspecto preferido de R, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, k, m, n, p, q y r se puede combinar.
Compuestos representados por la fórmula (I) incluyen específicamente, por ejemplo, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-5-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-1-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-[(5-{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(dietilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclobutilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclopentilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(etilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(isopropilmino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(metilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[5-(azetidin-3-iloxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{[(2S)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(5-{[(2R)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[(1-methylazetidin-3-yl)methoxy]pyridin-2-yl}oxy)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine hidrochloride, N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-{[5-(2-pyrrolidin-2-ylethoxy)pyridin-2-yl]oxy}quinazolin-4-amine, N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-({5-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]pyridin-2-yl}oxy)quinazolin-4-amine hidrochloride, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilpiridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metilpirazin-2-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-({3-fluoro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-fluoro-5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-metil-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-azetidin-1-iletoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin4-amina. 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 6-{[3-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 2-{[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol. 2-{[5-fluoro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, (2R)-2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-1-ol, (2R)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, (2S)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, 2-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-[(5-cloro-6-{[4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etanol, 2-{[5-fluoro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol, Ácido {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acético,
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5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin--3-sulfonamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-sulfonamida, 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, 5-cloro-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida, 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)isonicotinamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, N,N-dimetil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-metil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-etil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-{2-[(6-{[4-(piridin-2-ilamino]quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etil }propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(5-metilpiridin-2-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, 6-{[5-(2-aminoetoxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(2-{[6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-etil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato N-[2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etil]ciclopropanamina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-metil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, (3R)-3-fluoro-1-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)pirrolidona clorhidrato y 2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento mencionado anteriormente.
imagen11
[En la fórmula, L1 representa un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que anteriormente.] (Etapa 1) Esta etapa es un procedimiento de hacer reaccionar un compuesto (1) y un compuesto (2) en presencia de una base
para producir el compuesto (I) de la invención. El compuesto (1) que se va a usar se puede producir de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (p. ej.,
documento WO2005/090332), o de acuerdo con un procedimiento similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un procedimiento habitual. La base que se va a usar incluye, por ejemplo, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, terc-pentóxido de sodio,
carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio.
La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes. El grupo saliente para L1 es, por ejemplo, preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo
o un átomo de yodo.
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La cantidad del compuesto (2) que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes. No específicamente definido, el disolvente de reacción puede ser uno cualquiera que no interfiera en la reacción e 5 incluye, por ejemplo, dimetilacetamida (esto se puede denominar DMA), N,N-dimetilformamida (esto se puede denominar DMF), dimetilsulfóxido (esto se puede denominar DMSO). La temperatura de reacción puede ser, en general, de 80 a 200°C. 10 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 50 horas, preferentemente de 2 a 25 horas. La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo, en general, en un tubo sellado o en atmósfera de gas inerte. Obtenido de este modo, el compuesto (I) se puede aisllar y purificar en un método de purificación y separación 15 conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía. Los compuestos de una fórmula (I-1) de la invención:
imagen12
se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método:
imagen13
25 [En la fórmula, X epresenta un grupo saliente y los otros símbolos son los mismos que anteriormente.]
(Etapa 2)
30 Esta etapa es un procedimiento de hacer reaccionar un compuesto (1) y un compuesto (3) en presencia de una base para producir un compuesto (4).
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La base que se va a usar incluye, por ejemplo, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, terc-pentóxido de sodio,
carbonato de cesio, hidrogenocarbonato de sodio. La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
El grupo saliente para X es, por ejemplo, preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo. El compuesto (3) que se va a usar incluye, en concreto, por ejemplo, 2,3-dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina, 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluoropirimidina, 2-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)pi-rimidina, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina, 3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina.
La cantidad del compuesto (3) que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1
equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes. No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, DMA, DMF, DMSO.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 10 a 200°C. La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo usando un reactor microondas. El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,1 a 5 horas, preferentemente de 0,2 a 2 horas. La reacción en esta etapa se puede llevar a cabo, en general, en un tubo sellado o en atmósfera de gas inerte. Obtenido de este modo, el compuesto (I) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación
conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa. (Etapa 3) Esta etapa es un método de hidrolizar el compuesto (4) con un ácido para producir un compuesto (5).
El ácido que se va a usar incluye ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético. La cantidad del ácido que se va a usar puede ser, en general, de 1 a una cantidad de disolvente con respecto a 1 equivalente del compuesto (4), preferentemente de 1 a 100 equivalentes.
No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, DMF, metanoll, etanol, agua y sus disolventes mixtos.
El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,2 a 10 horas, preferentemente de 0,2 a 5 horas. Obtenido de este modo, el compuesto (5) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 4)
Esta etapa es un método de hacer reaccionar un compuesto (5) obtenido en la etapa anterior 3 y un compuesto (6) en presencia de un agente reductor para producir un compuesto (I-1) de la invención. La cantidad del compuesto (6) que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 20 equivalentes con respecto a 1
equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 5 equivalentes. El agente reductor que se va a usar incluye triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico. La cantidad del agente reductor que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1
equivalente del compuesto (5), preferentemente de 1 a 5 equivalentes. Al sistema de reacción se pueden añadir cloruro de cinc, ácido acético, ácido trifluoroacético, cloruro de magnesio, trifluoruro de boro o similares y su cantidad puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (5), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
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No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, metanol, etanol, ácido acético, tetrahidrofurano (THF), cloroformo, diclorometano. De esstos, por ejemplo, se prefieren cloroformo, THF.
5 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 24 horas, preferentemente de 1 a 8 horas.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a 100 ºC, preferentemente de 0ºC a 40ºC.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-1) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y
10 separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación o cromatografía.
Los compuestos (I-1) de la invención también se pueden producir de acuerdo con el método siguiente:
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[En la fórmula, X1 representa un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.]
(Etapa 5)
20 Esta etapa es un método de hacer reaccionar eln compuesto (1) anterior con un compuesto (7) en presencia de una base para producir un compuesto (8).
La base que se va a usar incluye, por ejemplo, hidruro sódico, carbonato de cesio.
25 La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
El grupo saliente para X1 incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de 30 yodo.
El compuesto (7) que se va a usar incluye, por ejemplo, 5-bromo-2-nitropiridina.
La cantidad del compuesto (7) que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 35 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 2 equivalentes.
No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, DMA, DMF, THF.
40 La temperatura de reacción puede ser, en general, de 20°C a 100 ºC, preferentemente de 30ºC a 80ºC.
El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 50 horas, preferentemente de 1 a 20 horas.
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Obtenido de este modo, el compuesto (8) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 6)
Esta etapa es un método de reducir el grupo nitro que tiene el compuesto (8), produciendo de este modo un compuesto (9). El agente reductor que se va a usar incluye, por ejemplo, polvo de hierro, paladio. La cantidad del agente reductor que se va a usar puede ser, en general, de 0,01 a 50 equivalentes con respecto a 1
equivalente del compuesto (8), preferentemente de 0,1 a 10 equivalentes.
En el sistema de reacción puede haber presente cloruro amónico o acetato amónico, y la reacción se puede realizar en atmósfera de hidrógeno. No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e
incluye, por ejemplo, metanol, etanol, THF, agua o sus disolventes mixtos. La temperatura de reacción puede ser, en general, de 20°C a 150 ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC. El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,2 a 10 horas, preferentemente de 0,2 a 5 horas. Obtenido de este modo, el compuesto (9) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación
conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 7) Esta etapa es un método de convertir el grupo amino que tiene el compuesto (9) en un grupo hidroxilo, produciendo de este modo un compuesto (10).
La reacción en esta etapa se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto (9) con nitrito sódico en presencia de un
ácido. La cantidad de nitrito sódico que va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (9), preferentemente de 1 a 2 equivalentes.
El ácido que se va a usar incluye ácido sulfúrico.
La cantidad del ácido que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 200 equivalentes con respecto a 20 equivalente del compuesto (9), preferentemente de 50 a 100 equivalentes. La temperatura de reacción puede ser, en general, de -20°C a 30 ºC, preferentemente de -20ºC a 0ºC. El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,2 a 12 horas, preferentemente de 0,2 a 6 horas. El compuesto (10) también se puede producir agitando el compuesto (5) anterior (en el que m es 3) en presencia de
una base. La base que se va a usar incluye, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina. La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del
compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, THF. La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a 100 ºC, preferentemente de 0ºC a 40ºC. El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 48 horas, preferentemente de 4 a 12 horas. Obtenido de este modo, el compuesto (10) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación
conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
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(Etapa 8)
Esta etapa es un método de hacer reaccionar un compuesto (10) con un compuesto (11) para producir un compuesto (I-1) de la invención.
5 La reacción del compuesto (10) con un compuesto (11) se denomina reacción de Mitsunobu, que se puede efectuar en presencia de un compuesto fosfina y un compuesto azo, de acuerdo con un método descrito en la literatura (p. ej., "The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products", de Mitsunobu O.; Synthesis, Vol. 1, 1981, pp. 1-28), o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con un
10 método habitual combinado con él.
La cantidad del compuesto alcohol (11) que se va a usar puede ser, en general, de 0,5 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (10), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
15 El compuesto fosfina que se va a usar en esta etapa es, en general, por ejemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina.
La cantidad del compuesto fosfina que se va a usar puede ser, en general, de 0,5 a 10 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (10).
20 El compuesto azo que se va a usar incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo.
La cantidad del compuesto azo que se va a usar puede ser, en general, de 0,5 a 10 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (10).
25 No definido específicamente, el disolvente de la reacción que se va a usar en esta etapa puede ser uno cualquiera que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, THF, tolueno.
La temperatura de reacción en esta etapa puede ser, en general, de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de la reacción, preferentemente de 15ºC a 30ºC. 30 El tiempo de reacción en esta etapa puede ser, en general, de 1 a 48 horas, preferentemente de 4 a 12 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-1) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, 35 cristalización o cromatografía.
El compuesto (I-1) de la invención también se puede producir de acuerdo con el método siguiente:
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[En la fórmula, X2 representa un grupo saliente, Pro representa un grupo protector hidroxi; Ms representa un grupo
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metanosulfonilo y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.] (Etapa 9) Esta etapa es un procedimiento de hacer reaccionar un compuesto (1) con un compuesto (12) en presencia de una
base para producir un compuesto (13). La reacción en esta etapa se puede realizar de acuerdo con el método descrito en la etapa anterior 1 o 2 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un procedimiento habitual.
El compuesto (12) que se va a usar incluye, por ejemplo, 2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridina,
3-cloro-2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridina. El grupo protector hidroxi en el compuesto (12) incluye, por ejemplo, un grupo tetrahidropiranilo (THP), un grupo metoximetilo (MOM), un grupo etoxietilo (EE).
Obtenido de este modo, el compuesto (13) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 10)
Esta etapa es un método de eliminar el grupo protector hidroxilo Pro del compuesto (13) para producir un compuesto (14). La eliminación del grupo protector en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en el método descrito en la
literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), o
de acuerdo con el mismo o combinándolo con un método habitual Por ejemplo, cuando el grupo protector hidroxilo es un grupo THP, el compuesto (13) se puede hacer reaccionar con p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) en un disolvente tal como etanol, eliminando de este modo el grupo THP.
El compuesto (14) también se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (10) anterior con el compuesto (12-1): ProO-(CH2)m-OMs (12-1)
(en el que Ms representa un grupo metanosulfonilo; y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente), en presencia de una base. La base que se va a usar incluye, por ejemplo, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, carbonato de cesio,
hidruro de sodio.
La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes. El compuesto (12-1) incluye, por ejemplo, metanosulfonato de (2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi), metanosulfonato de
(2R)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo, metanosulfonato de (1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletilo.
No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, DMSO, THF, DMF, DMA. La temperatura de reacción puede ser, en general, de 20°C a 150 ºC, preferentemente de 50ºC a 100ºC. El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 48 horas, preferentemente de 4 a 12 horas. El compuesto (14) también se puede producir mediante una reacción de Mitsunobi del compuesto (10) anterior com el
compuesto (12-2):
ProO-(CH2)m-OH (12-2) (en la que los símbolos tienen los siguientes significados que anteriormente). La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 8 anterior o de acuerdo con unl método
similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual. Obtenido de este modo, el compuesto (14) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente,
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cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 11)
5 Esta etapa es un método de hacer reaccionar el compuesto (14) con MsCl (cloruro de metanosulfonilo) en presencia de una base para producir un compuesto (15).
En lugar de MsCl, también se puede usar TsCl (cloruro de p-toluenosulfonilo).
10 La base que se va a usar incluye, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina.
La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
15 No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, THF, acetonitrilo, DMF, acetona, etano, 2-propanol.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de la reacción, preferentemente de 0ºC a 150ºC. 20 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,1 a 72 horas, preferentemente de 0,5 a 12 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (15) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, 25 cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 12)
Esta etapa es un método de hacer reaccionar un compuesto (15) con un compuesto (6) para producir un compuesto 30 (I-1) de la invención.
El compuesto (6) que va a usar puede ser, en general, de 1 a 20 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (15), preferentemente de 1 a 10 equivalentes.
35 No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, THF, DMF, metanol, etanol, agua.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente de la reacción, preferentemente de 0ºC a 80ºC. 40 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 48 horas, preferentemente de 2 a 24 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-1) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con 45 disolvente, cristalización o cromatografía.
Los compuestos (I-2) de la invención:
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[en el que u indica un número entero de 0 a 4; y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente],
o los compuestos (I-3):
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[en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente] se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método:
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10 [En la fórmula, Pro2 representa un grupo protector amino y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.]
(Etapa 13)
15 Esta etapa es un procedimiento de hacer reaccionar un compuesto (10) con un compuesto (16) en presencia de una base para producir un compuesto (17).
La base que se va a usar incluye, por ejemplo, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, carbonato de cesio, 20 hidrogenocarbonato de sodio, terc-pentóxido de sodio.
La cantidad de la base que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 1 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 3 equivalentes.
25 El grupo protector amino para Pro2 es, por ejemplo, preferentemente un grupo Boc.
El compuesto (16) que se va a usar incluye, en concreto, por ejemplo, 3-[(metilsulfonil)oxi]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo.
30 La cantidad del compuesto (16) que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 5 equivalentes con respecto a 0,5 equivalente del compuesto (1), preferentemente de 1 a 2 equivalentes.
No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, DMA, DMF, DMSO. 35 La temperatura de reacción puede ser, en general, de 80 a 200°C.
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El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 50 horas, preferentemente de 1 a 20 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (17) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, 5 cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 14)
Esta etapa es un método de eliminar el grupo protector amino del compuesto (17) para producir un compuesto (1-2) de 10 la invención. La eliminación del grupo protector amino se puede realizar del mismo modo que en el método descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991),
o de acuerdo con el mismo o combinándolo con un método habitual, eliminando de este modo el grupo protector para convertir el compuesto (17) en un compuesto (I-2) de la invención. Por ejemplo, cuando el grupo protector amino es un grupoo Boc, el compuesto (17) se puede hacer reaccionar con TFA en un disolvente, tal como cloroformo, eliminando
15 de este modo el grupo protector.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-2) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización o cromatografía.
20 (Etapa 15)
Esta etapa es un método de hacer reaccionar un compuesto (I-2) de la invención con un correspondiente aldehído o cetona en presencia de un agente reductor, produciendo de este modo un compuesto (I-3) de la invención.
25 La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 4 anterior o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-3) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y 30 separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización o cromatografía.
Los compuestos (I-4) de la invención:
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[en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente] se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método:
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[En la fórmula, X3 representa un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.] (Etapa 16)
5 Esta etapa es un procedimiento de hacer reaccionar un compuesto (1) con un compuesto (18) en presencia de una base para producir un compuesto (19).
El grupo saliente para X3 es, preferentemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de 10 yodo.
El compuesto (18) incluye, por ejemplo, 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2-fluoropiridina, 3-cloro-5-[2-(1,3dioxolan-2-il)etoxi]-2-fluoropiridina, 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2,3-difluoropiridina.
15 La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 1 o 2 anterior o de acuerdo con unl método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual.
Obtenido de este modo, el compuesto (19) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, 20 cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
(Etapa 17)
Esta etapa es un método de hacer reaccionar el compuesto (19) con un ácido tal como TFA para producir el compuesto 25 (5).
La cantidad del ácido tal como TFA que se va a usar puede ser, en general, de 1 a una cantidad de disolvente con respecto a 1 equivalente del compuesto (19), preferentemente de 0 a 100 equivalentes.
30 No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, metanol, etanol DMF, agua y sus disolventes mixtos.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a 60 ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente.
35 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 1 a 72 horas, preferentemente de 1 a 12 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (5) se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, cristalización o cromatografía o no aislarse y purificarse, este se puede someter a la siguiente etapa.
40 (Etapa 18)
Esta etapa es un método de reducir el grupo aldehído que tiene el compuesto (5), produciendo de este modo un compuesto (I-4).
45 El agente reductor que se va a usar incluye, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidruro de litio aluminio.
La cantidad del agente reductor que se va a usar puede ser, en general, de 1 a 10 equivalentes con respecto a 1 50 equivalente del compuesto (5), preferentemente de 1 a 5 equivalentes.
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No definido específicamente, el disolvente de la reacción puede ser uno cualquier que no interfiera con la reacción e incluye, por ejemplo, metanol, etanol, cloroformo, cloruro de metileno, THF, o sus disolventes mixtos.
La temperatura de reacción puede ser, en general, de 0°C a 60 ºC, preferentemente de 0ºC a temperatura ambiente. 5 El tiempo de reacción puede ser, en general, de 0,5 a 10 horas, preferentemente de 0,5 a 5 horas.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-4) se puede aisllar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción en disolvente, 10 cristalización o cromatografía.
Los compuestos (I-5) de la invención:
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[en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente] se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente método:
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20 [En la fórmula, X2 representa un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.]
(Etapa 19)
25 Esta etapa es un método de un compuesto (1) con un compuesto (20) en presencia de una base para producir el compuesto (I-5) de la invención.
La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 1 o 2 anterior o de acuerdo con unl método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual.
30 El grupo saliente para X2 incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi.
El compuesto (20) incluye, por ejemplo, 2,3-dicloro-5-(2-metoxietoxi)piridina35
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Cuando R13 es un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, puede estar protegido o desprotegido adecuadamente. La introducción o eliminación del grupo protector se puede realizar del mismo modo que en el método descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), o de acuerdo con el mismo o combinándolo con un método habitual
5 Obtenido de este modo, el compuesto (I-5) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización o cromatografía.
10 Los compuestos (I-6) de la invención:
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[en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente] se pueden producir, de acuerdo con el 15 siguiente método:
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[En la fórmula, X3 representa un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.] 20 (Etapa 20)
Esta etapa es un método de un compuesto (1) con un compuesto (21) en presencia de una base para producir el compuesto (I-6) de la invención.
25 El compuesto (21) que se va a usar incluye, por ejemplo, 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida, 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida.
30 La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 1 o 2 anterior o de acuerdo con unl método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-6) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con 35 disolvente, cristalización o cromatografía. Los compuestos (I-7) de la invención:
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[en el que los símbolos tienen los mismos significados que anteriormente] se pueden producir, de acuerdo con el siguiente método:
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[En la fórmula, X4representa un grupo saliente y los otros símbolos tienen los mismos significados que anteriormente.]
10 (Etapa 21)
Esta etapa es un método de un compuesto (1) con un compuesto (22) en presencia de una base para producir el compuesto (I-7) de la invención.
15 El compuesto (22) que se va a usar incluye, por ejemplo, 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilnicotinamida, 5,6-dicloro-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida, 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-fluoro-Nmetilisonicotinamida, 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilnicotinamida.
La reacción en esta etapa se puede realizar del mismo modo que en la etapa 1 o 2 anterior o de acuerdo con unl 20 método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual.
Obtenido de este modo, el compuesto (I-7) de la invención se puede aislar y purificar en un método de purificación y separación conocido de, por ejemplo, concentración, concentración a presión reducida, reprecipitación, extracción con disolvente, cristalización o cromatografía.
25 En la reacción mencionada anteriormente, el grupo protector se puede introducir o eliminar de cualquier modo deseado. En concreto, la introducción o eliminación del grupo protector se puede realizar del mismo modo que en el método descrito en la literatura (por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, de T. W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991), o de acuerdo con el mismo o combinándolo con un método habitual
30 Los derivados de heteroariloxquinazolina que proporciona la invención pueden exisitir como sus sales farmacéuticamente aceptables y las sales se pueden producir a partir de los compuestos (I) y de los compuestos de la fórmulas mencionadas anteriormente I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) o (I-7) que entran dentro del alcance de los compuestos (I) de la invención del modo habitual.
35 En concreto, cuando los compuestos de las fórmulas (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6) or (I-7) tienen un grupo básico derivado de, por ejemplo, un grupo amino o un grupo piridilo en la molécula, los compuestos se pueden procesar con ácido para convertirlos en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables.
40 Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, hidrohaluros tales como clorhidratos, fluorhidratos, bromhidratos, yodhidratos; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos, carbonatos; alquilsulfonatos inferiores tales como metanosulfonayos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos; arilsulfonatos tales como bencenosulfonatos tales como becenosulfonatos, p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos, maleatos; otras sales de adición de ácido orgánic con
45 aminoácido tales como glutamatos, aspartatos. Cuando los compuestos de la invención tienen un grupo ácido en la molécula, por ejemplo, cuando tienen un grupo carboxilo, los compuestos se pueden procesar con una base para
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convertirlos en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, sales de metal alcalino con sodio o potasio; sales de metales alcalino térreos con calcio o magnesio; sales de amonio; sales de adición de base orgánica con guanidina, trietilamina, diciclohexilamina etc. Además, los compuestos de la invención pueden también estar en cualquier otra forma de hidratos o solvatos de sus compuestos libres o sus sales.
Dependiendo del tipo de los sustituyentes en los mismos, los compuestos de la invención incluyen estereoisómeros y tautómeros tales como isómeros ópticos, isómeros diaestereoméricos e isómeros geométricos. No hace falta mencionar que los compuestos de la invención incluyen todos estos isómeros. No hace falta mencionar que los compuestos de la invención incluyen todas las mezclas de dichos isómeros.
En la producción de medicamentos para la prevención y remedio de la diabetes de tipo II o enfermedades o síntomas asociados con ellas, los compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden combinar con sustancias vehículo.
La dosis de los compuestos de fórmula (I) de la invención para prevención y remedio de las enfermedades varía de forma natural, dependiendo de la propiedad del síntoma al que está dirigido el tratamiento, el compuesto específico seleccionado para ello y la vía de administración.
Además, la dosis también varía en función de la edad, el peso corporal y la sensibilidad de los pacientes. En general, la dosis diaria para administración una vez o varias veces puede ser de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, incluso más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Como puede ser el caso, puede ser necesaria la administración de una dosis en el intervalo.
Se describe un ejemplo de una dosis adecuada para administración oral. La dosis diaria para administración una vez o de dos a cuatro veces puede ser de al menos aproximadamente 0,01 mg a, como máximo, 2,0 g. Preferentemente, la frecuencia de la administración diaria es una o dos veces al día, y la dosis diaria es de aproximadamente 1,0 mg a de aproximadamente 200 mg. Más preferentemente, la dosis diaria es de de aproximadamente 10 mg a 100 mg para la administración de una vez al día.
Para la administración intravenosa o administración oral, una dosis típica del compuesto (I) pude ser de aproximadamente 0,001 mg/día/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/día/kg de peso corporal (preferentemente de 0,01 mg/día/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/día/kg de peso corporal) más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/día/kg de peso corporal a 10 mg/día/kg de peso corporal.
Como se ha mencionado anteriormente, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término “composición” se pretende que contenga no solo un producto producido mediante combinación directa o indirecta, hibridación o agregación de 2 o más ingredientes, un producto producido como resultado de la disociación de uno o más ingredientes o un compuesto producido como resultado de una reacción o interacción de diferentes tipos de ingredientes, sino también un ingredente activo o inactivo de constitución de un vehículo (vehículo farmacéuticamente aceptable).
En combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición de la invención contiene preferentemente un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para remediar o prevenir la diabetes de tipo II y para retrasar el inicio de la enfermedad.
Para administrar la dosis eficaz del compuesto de la invención a mamíferos, especialmente a seres humanos, utilizable es cualquier vía de administración adecuada. Por ejemplo, la vía puede ser administración oral, administración rectal, administración local, administración intravenosa, administración oftálmica, administración pulmonar o administración nasal. Ejemplos de las formas de administración son comprimidos, trociscos, polvos, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, aerosoles. Se prefieren los comprimidos orales.
En la preparación de composiciones orales, se puede usar cualquer medio farmacéutico habitual. Sus ejemplos son agua, glicol, aceite, alcohol, aditivos de fragancia, conservantes, colorantes. En la preparación de composiciones líquidas para administración oral, se mencionan, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones. Sus vehículos son, por ejemplo, almidón, azucar, celulosa microcristalina, diluyente, promotor de la granulación, lubricante, aglutinante, disgregante. En la preparación de composiciones sólidas para administración oral, se mencionan, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos. Por encima de todo, se prefieren dichas composiciones sólidas para administración oral.
En vista de la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas son las formas más ventajosas para administración oral. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con técnicas se recubrimiento estándar acuosas o no acuosas.
Además de los modos de administración habituales mencionados anteriormente, los compuestos de fó rmula (I) también se pueden administrar de acuerdo con sistemas de liberación controlada y/o sistemas de administración
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controlada, por ejemplo como en las patentes de EE.UU. 3.845.770. 3.916.899. 3.536.809. 3.598.123. 3.630.200 and
4.008.719.
La composición farmacéutica de la invención adeacuada para administración oral incluye cápsulas, pastillas y
5 comprimidos que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo en forma de polvos o gránulos del mismo o en forma de líquidos hidrosolubles, líquidos insolubles en agua, emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite del mismo. Estas composiciones se pueden preparar en cualquier método farmacéutico y todos los métodos incluyen un proceso de combinar el ingrediente activo con un vehículo de uno o más ingredientes necesarios.
10 En general, el ingrediente activo se mezcla uniforme y completamente con un vehículo líquido o un vehículo sólido ben separado o con los dos y, después, si se desea, se da forma al producto en formas adecuadas para preparar la composición. Por ejemplo, los comprimidos se producen mediante compresión y conformado, opcionalmente junto con uno o más componentes secundarios. Usando una máquina adecuada, se pueden producir comprimidos mezclando el ingrediente activo opcionalmente con aglutinante, lubricante, vehículo inerte, tensioactiuvo o dispersante y
15 comprimiendo la mezcla resultante d ecualquier modo en polvos o gránulos.
Los comprimidos conformados se pueden fabricar mediante moldeo de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte usando una máquina adecuada.
20 Preferentemente, cada comprimido contiene de aproximadamente 1 mg a 1 g del ingrediente activo, y las pastillas y las cápsulas contienen cada uno de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Ejemplos de los modos de administración de los compuestos de fórmula (I) para uso farmacéutico son los siguientes:
25 Tabla 1
Suspensión para inyección (i.m)
mg/ml
compuesto de fórmula (I)
10
metilcelulosa
5,0
Tween 80
0,5
Alcohol bencílico
9,0
Cloruro de benzalconio
1,0
Agua para inyectables añadida hasta 1,0 ml
Tabla 2
Comprimidos
mg/comprimi do
compuesto de fórmula (I)
25
metilcelulosa
415
Tween 80
14,0
Alcohol bencílico
43,5
estearato de magnesio
2,5
total
500 mg
Tabla 3
Cápsulas
mg/cápsula
compuesto de fórmula (I)
25
Polvo de lactosa
573,5
estearato de magnesio
1,5
Total 600 mg
Tabla 4
Aerosol
Por recipiente
compuesto de fórmula (I)
24 mg
Lecitina, NF líq. conc.
1.2 mg
Triclorofluorometano, NF
4,025 g
diclorofluorometano, NF
12,15 g
15
25
35
45
55
65
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Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar combinados con cualquier otro fármaco utiizable no solo para enfermedades asociadas con la diabetes de tipo II o síntomas, sino también para remediar/prevenir/retratsar el inicio de la diabetes de tipo II. Los fármacos adicionales se pueden administrar por cualquier vía de administración y dosis de uso habitual en la técnica, de forma simultánea o por separado del compuesto de la fórmula (I).
En el caso en el que el compuesto de la fórmula (I) se usa junto con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica que comprenda el compuesto de la fórmula (I) y el fármaco adicional. En consecuencia, la composición farmacéuticade de la invención puede comprender no solo el compuesto de la fórmula (I) sino también uno o más de estos ingredientes activos. Ejemplos de los ingredientes activos que se pueden combinar con los compuestos de la fórmula (I) se mencionan más adelante aunque, no obstante, no son limitantes. Estos se pueden administrar por separado o se pueden administrar de forma simultánea contenidos en la misma composición farmacéutica.
(a)
otros activadores de la glucoquinasa,
(b)
bisguanides (p. ej., buformina, metformina, fenformina),
(c)
agonistas de PPAR (p. ej., triglitazona, pioglitazona, nosiglitazona),
(d)
Insulina,
(e)
somatostatina,
(f)
inhibidores de la �-glucosidasa (p. ej., boblibiosa, miglitol, acarbosa);
(g)
Estimuladores de la secreción de insulina (p. ej., acetohexamida, calbutamida, clorpropamida, glibomlida, glicrazida, glimerpirida, glipidida, gliquidina, glisoxepida, gliburida, glihexamida, glipinamida, fenbutamida, trazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida, repaglinida),
(h)
Inhibidores de la DPP-IV (inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, y
(i)
estimulantes de la ingesta de glucosa
La proporción en peso entre el compuesto de fórmula (I) y el segundo ingrediente activo puede variar dentro de un amplio intervalo y dependerá de la cantidad eficaz de los ingredientes activos individuales. De acuerdo con ello, por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) se combina con un agonista de PPAR, la proporción en peso entre el compuesto de fórmula (I) y el agonista de PPAR puede estar, generalmente, de aproximadamente 1000/1 a 1/1000, preferentemente de aproximadamente 200/1 a 1/200. La combinación del compuesto de fórmula (I) y el otros ingrediente activo puede estar dentro del intervalo mencionado anteriormente. En cualquier caso, una cantidad eficaz de los ingredentes individuales deberá estar en la combinación.
La potencia de activación de la glucoquinasa de los compuestos de la fórmula (I) de la invención y la potencia depresora de ´la presión arterial del mismo en ase a ello se verifican, por ejemplo, mediante los siguientes experimentos farmacológicos mencionados más adelante.
Experimento farmacológico 1 (efecto de activación de la glucoquinasa)
La potencia de activación de la glucoquinasa de los compuestos de la fórmula (I) de la invención y un método de ensayo para ella se describen más adelante.
El excelente efecto de activación de la glucoquinasa de los compuestos de la fórmula (I) se puede determinar mediante un método descrito en la literatura (por ejemplo, Diabetes, Vol. 45, pp. 1671-1677, 1996), o de acuerdo con ellot.
La actividad de la glucoquinasa se puede determinar no directamente midiendo la glucos—6-fosfato sino midiendo el nivel de tio-NADH, que se produce cuando una enzima indcadora, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa produce fosfogluconolactona a partir de glucosa-6-fosfato, y, basándose en el nivel, se puede determinar el grado de activación de glucoquonasa por el compuesto analizado.
En este ensayo se usó una GK de hígado humano recombnante, que se expresió en E. coli como proteína de fusión FLAG en la misma y se purificó mediante GEL DE AFINIDAD ANTIFLAG M2 (Sigma).
Usando una placa de fondo plano de 96 pocillos, el ensayo se llevó a cabo a 30ºC. Se introdujeron en la placa 69 ml de un tampón de ensayo (tampón HEPES 25 mM pH = 7,2, MgCl2 2 mM, ATP 1 mM, TNAD 0,5 mM, ditiotreitol 1 mM) y se añadió 1 ml de una solución de DMSO del compuesto o DMSO solo como control. Después, se añadieron 20 ml de la mezcla enzimática (FLAG-GK, 20U/ml G6PDH) enfriada en hielo y se añadieron 10 ml de un sustrato, glucosa 25 mM, y la reacción se iniició (concentración final de la glucosa= 2,5 mM).
Tras el inicio de la reacción se midió el oncremento de la absorbancia a 405 nm durante 12 minutos a intervalos de 30 segundos y el incremento durante los primeros 5 minutos sé usó para evaluar el compuesto analizado. Se añadió FLAG-GK de forma que el incremento de la absorbancia tras 5 minutos en presencia de 1 % de DMSO podría ser de 0,04 a 0,06.
El nivel de DO del DMSO control se estableció como el 100 % y se determinó el nivel de DO del compuesto de ensayo a diferentes concentraciones. A partir del nivel de DO a cada concentración, se computaron la Emax (%) y la CE50
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(mM) y se usaron como índice de la potencia de activación de GK del compuesto. La actividad GK del compuesto de la presente invención se midió de acuerdo con el método. Los resultados se muestran en la tabla 5. Tabla 5
Ejemplo
Emax (%) CE50 (mM)
Ejemplo 1
1322 0,08
Ejemplo 2
1587 0,42
Ejemplo 3
918 1,74
Ejemplo 4
1659 0,38
Ejemplo 5
1838 0,26
Ejemplo 7
695 6,93
Ejemplo 8
1067 1,32
Ejemplo 18
1583 0,03
Ejemplo 20
1338 0,04
Ejemplo 23
1013 0,05
Ejemplo 25
1308 0,23
Ejemplo 31
1464 0,44
Ejemplo 32
1314 0,04
Ejemplo 34
1103 0,07
Ejemplo 35
1379 0,1
Ejemplo 37
1356 0,38
Ejemplo 40
1503 0,35
Ejemplo 44
1530 0,26
Ejemplo 46
1080 0,11
Ejemplo 47
1198 0,29
Ejemplo 54
1409 0,36
Ejemplo 58
1284 0,2
Ejemplo 61
888 0,41
Ejemplo 64
1174 1, 14
Ejemplo 65
1232 0,41
Ejemplo 67
598 6,09
Ejemplo 70
979 0,026
Ejemplo 76
1354 0,23
Ejemplo 81
1216 0,013
Ejemplo 84
1414 0,04
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad GK excelente como el índice del Emax (%) y la aCE50 (µM) como se indica en la tabla anterior. 10 Ensayo comparativo
Los compuestos de la presente invención mejoraron la actividad farmacéutica en comparación con los compuestos descritos en el documento patente 1. El ensayo comparativo se realizó para comparare el compuesto de los ejemplos 15 18, 31 y 32 en la presente invención con el compuesto (A) en el documento patente 1. El método de ensayo in vitro fue similar al experimento farmacológico 1 (efecto de activación de la glucokinasa).
La CE50 de a actividad GK (mM) del compuesto de los ejemplos 18, 31 y 32 en la presente invención y el compuesto
(A) en el documento patente 1 son 0,03, 0,44, 0,04 y 0,21 respectivamente.
20 El método de ensayo in vivo se muestra del siguiente modo.
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Ejemplo de ensayo farmacológico 2 (ensayo de eficacia farmacológica en perros)
Se extrajo sangre de la vena cefálica de Beagle macho que han ayunado durante la noche (10,-13,7 de peso corporal) antes de la administración, seguido de administración oral del fármaco de ensayo suspendido en una solución al 0,5 %
5 de metilcelulosa (1 mg/kg en los compuestos del ejemplo A y el ejemplo 18) mientras se administró por vía oral una solución al 0,5 % de metilcelulosa al grupo control. La sangte se obtuvo cada 0,5 o 1 hora tras la administración del fármaco de ensayo. El plasma se separó de la sangre obtenida para determinar el nivel de glucosa en sangre usando Determina-GL-E (Kyowa Medics). Las reducciones en porcentaje de la AUC del nivel de glucosa en plasma en comparación con el grupo control tras 4 horas después de la administración se describieron a continuación.
10 Tabla 6
Nº de ejemplo
Dosis (mg/kg) Porcentaje de reducción (%) en la AUC del nivel de glucosa en plasma
Ejemplo 18
1 26
Compuesto A
1 -1
Ejemplo de ensayo farmacológico 3 (ensayo de eficacia farmacológica en perros)
15 Se extrajo sangre de la vena cefálica de Beagle macho que han ayunado durante la noche (8,5,-13,7 kg de de peso corporal) antes de la administración, seguido de administración oral del fármaco de ensayo suspendido en una solución al 0,5 % de metilcelulosa (1 mg/kg en los compuestos de los ejemplos 30 y 31) mientras se administró por vía oral una solución al 0,5 % de metilcelulosa al grupo control. La sangre se obtuvo cada 0,5 o 1 hora tras la administración del fármaco de ensayo. El plasma se separó de la sangre obtenida para determinar el nivel de glucosa
20 en sangre usando Determina-GL-E (Kyowa Medics).
Las reducciones en porcentaje de la AUC del nivel de glucosa en plasma en comparación con el grupo control tras 4 horas después de la administración se describieron a continuación.
25 Tabla 7
Nº de ejemplo
Dosis (mg/kg) Porcentaje de reducción (%) en la AUC del nivel de glucosa en plasma
Ejemplo 31
1 7,9
Ejemplo 32
1 17,5
Compuesto A
1 -1
Como se ha demostrado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la presente invención mejoraron considerablemente su activiad farmacológica en comparación con el compuesto de acuerdo con el documento patente. En particular, los ensayos in vivo exhibieron que los compuestos de acuerdo con la presente invención
30 mostraban una excelente eficacia farmacológica, mientras que el compuesto (A) no mostró eficacia farmacológica en los perros.
Ejemplos
35 La invención se describe más concretamente con referencia a los siguientes Ejemplos de preparación, ejemplos y ejemplos de referencia por los cuales, no obstante, la invención no deberá estar limitada en absoluto.
En los ejemplos se usó Silicagel 60F245 (Merck) para la placa en la cromatografía de capa fina, se usó PLC05 NH (FUJI Silysia) para la placa en cromatografía en capa fina de tipo amina y se usó un detector UV para la detección. Para el gel
40 de sílice de la columna se usó WakogelTM C-300 (Wako Pure Chemical); y para el gel de sílice de la columna de fase inversa se usó LC-SORBTM SP-B-ODS (Chemco) o YMC-GEL™ ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Chemical Laboratory)
Los significados de las abreviaturas en los ejemplos siguientes se muestran a continuación.
45 i-Bu: isobutilo n-Bu: n-butilo t-Bu: t-butilo Me: metilo Et: etilo
50 Ph: fenilo i-Pr: isopropilo n-Pr: n-propilo CDCl3: Cloroformo pesado CD3OD: Metanol pesado
55 DMSO-d6 Dimetilsulfóxido pesado
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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Los significados de las abreviaturas en los siguientes espectros de resonancia magnética nuclear ase muestran a continuación:
s: singlete
d: doblete dd: Doblete de dobletes
t: triplete
m: multiplete
a: ancho sa: singlete ancho
c: cuatriplete
J: constante de acoplamiento Hz: Hertzios
Ejemplo 1:
imagen27
Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
1) A una solución de N,N-diacetilacetamida (3 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (240 mg, 1,0 mmol) se añadió 2,3-Dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina (641 mg, 2,29 mmol) y terc-butóxido de potasio (279 mg, 2,49 mmol) y se agitó a 170 ºC durante 14 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, después se añadió agua salina y cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatoografía en fase inversa (YMC CombiPrep Pro C18 AS-360-CC) para obtener 6-{[3-cloro-5-(2,2-dietoxietil)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (217 mg, rendimiento: 45 %) como un aceite naranja y 6-({2-cloro-5-[2,2-(dietoxietoxi)piridin-3-i]oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (136 mg, rendimiento: 28 %) como aceite naranja. 2) Una solución en cloroformo (3 ml) de 6-3-chloro-5-(2,2-diethoxyethyl)pyridin-2-yl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3yl)quinazoline-4-amina (210 mg, 0,35 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió a una solución mixta de ácido trifluoroacético (3 ml) y agua (0, ml) enfriada en hielo y agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Con enfriamiento con hielo, la solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado se añadió a la solución de la reacción y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto (135 mg) que contiene {[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)ami-no]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído como un sólido amorfo naranja claro. 3) A una solución de tetrahidrofurano (2 ml del producto aldehído en bruto (58 mg, 0.14 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió dimetilamina/tetrahidrofurano (0,11 ml, 0,21 mmol) 2M y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (90 mg, 0,42 mmol) y la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo:cloroformo y acetato de etilo:cloroformo= 2:6:1 to 5:1), para obtener el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 68 %) como un sólido blanco amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (6H, s), 2,62 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,62-7,65 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 10,29 (1H, s). ESI-EM (m/e): 440 [M+H]+
Preparación de 2,3-dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina
A una solución de N,N-dimetilacetamida (10 ml) de 5,6-dicloropiridin-3-ol (1.0 g, 6.10 mmol) se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (2,74 ml, 18,3 mmol) y carbonato de cesio (9,93 g, 30,5 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 16 horas. Se añadió solución salina y acetato de etilo a la solución de reacción, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El
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residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo
11:1 a 9:1), para obtener 2,3-dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina (1,51 g, rendimiento: 88 %) como aceite naranja. Ejemplo 2:
imagen28
Preparación de 6-({2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
10 1) Una solución en cloroformo (2 ml) de 6{[2-chloro-5-(2,2-diethoxyethoxy)pyridin-3-yl]oxy}-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazoline-4-amine (132 mg, 0,27 mmol) obtenida en el Ejemplo 1 se añadió a una solución mixta de ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0, ml) enfriada en hielo y agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Con enfriamiento con hielo, la solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado se añadió a la solución de la reacción y se extrajo con
15 cloroformo/metanol (9:1). La capa or´gánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto (144 mg) que contiene {[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído como un sólido amorfo naranja claro. 2) A una solución de tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto (68 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió dimetilamina/tetrahidrofurano (0,10 ml, 0,19 mmol) 2M y se agitó en atmósfera de nitrógeno a
20 temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (82 mg, 0,39 mmol) y la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo y hexano:acetato de etilo:cloroformo=
25 2:3 a 2:6:1), para obtener el compuesto del título (41 mg, rendimiento del 72 %, 2 etapas a partir de 1)) como un sólido blanco amarillento.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,15 (6H, s), 2,58 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,0 Hz),
30 7,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,64-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,33 (1H, s). ESI-EM (m/e): 440 [M+H]+
Ejemplo 3: 35
imagen29
Preparación de 6-({6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
40 1) A una suspensión de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (500 mg, 2,1 mmol) se añadió 5-bromo-2-nitropiridina (460 mg, 2,3 mmol) e hidruro sódico (120 mg, 3,1 mmol) y se agitó a 60 ºC durante 14 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua. El precipitado obtenido se secó, después se purificó mediante
45 cromatoografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 96:4) para obtener N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(6-nitropiridin-3-il)oxi]quinazolin-4-amina (580 mg, rendimiento: 77 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución de tetrahidrufurano/metanol/agua (9 ml/3 ml/3 ml) del producto nitripiridina (570 mg, 1,6 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió polvo de hierro ( 880 mg, 16 mmol) y la solución de reacción se agitó a 80
50 ºC durante 30 minuros. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el precipitado se separó mediante filtración, seguida de concentración a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo,
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después la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y solución salina saturada, agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 94:6) para obtener un producto bruto (580 mg) que contiene 6-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido amarillo claro. 3) Con enfriamiento con hielo, a una solución de ácido sulfúrico concentrado (6 ml) del producto aminopiridina bruto (580 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de nitrito sódico 5,7 M (0,3 ml, 1,7 mmol). La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con enfriamiento con hielo, a la solución de reacción se añadió agua (10 ml), después se neutralizó con carbonato potásico añadido y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (5:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatoografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 90:10) para obtener 5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-2-ol (360 mg, rendimiento: 70 %) como un sólido amarillo claro. 4) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto alcohol (50 mg, 0,15 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió 2-(dimetilamino)etanol (20 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (59 mg, 0.22 mmol) y dietil azodicarboxilato (0,0036 ml, 0,22 mmol). La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener el compuesto del título (46 mg, rendimiento: 76 %) como aceite marrón claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (s, 6H), 2,62 (t, 2H, J=5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,33 (t, 2H, J=5,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,55-7,64 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,09-8,07 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,31 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 406 [M+H]+
Ejemplo 4:
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Preparación de 6-({5-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
1) A una solución de N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (120 mg,
0.50 mmol) se añadió 2-fluoro-5-(3-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piiridina (305 mg, 1,10 mmol) y terc-butóxido de potasio (140 mg, 1,24 mmol) y se agitó a 180 ºC durante 14 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, después se añadió agua salina y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage, cloroformo:metanol= 100:3) para obtener N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-({5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amino (230 mg, rendimiento: 97 %) como un sólido naranja claro amorfo. 2) A una solución en etanol (2 ml) de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-({5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amino (230 mg, 0,48 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (243 mg, 0,97 mmol) y se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua salina y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage, cloroformo:metanol= 100:5) para obtener 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol (131 mg, rendimiento: 69 %) como un sólido amarillo claro amorfo. 3) Con enfriamiento con hielo, a una solución de cloroformo (3 ml) del producto hidroxi (117 mg, 0,30 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,13 ml, 0,89 mmol) y clroruo de metanosulfonilo (0,046 ml, 0,60 mmol) y la solución de reacción se agitó durante 20 minutos. A la solución de reacción se añadió agua, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto (283 mg) que contiene 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6il}oxi)piridin-3-il]oxi}propil metanosulfonato como un aceite naranja claro. 4) A una solución de tetrahidrofurano (1 ml) del producto metanosulfonato en bruto (283 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano 2M (4 ml, 8,00 mmol) 2M y se agitó en
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atmósfera de nitrógeno a 55ºC durante 16 horas. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo y acetato de etilo:metanol= 1:2 a 100:2), para obtener el compuesto del título (96 mg, rendimiento del 77 %, 2 etapas a partir de 3)) como un sólido amarillo amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,81-1,88 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,35 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,54-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J=3,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,30 (1H, s). ESI-EM (m/e): 420 [M+H]+
Preparación de 2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridina
A una solución de N,N-dimetilacetamida (20 ml) de 6-fluoropiridin-3-ol (1 g, 8,84 mmol) se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (2,29 ml, 13,3 mmol) y carbonato de cesio (10,08 g, 30,9 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo= 7:1 a 3:1), para obtener un aceite incoloro (2,47 g) que contiene 2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridina.
Ejemplo 5:
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Preparación de 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
1) A una solución de N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (240 mg, 1,0 mmol) se añadió 5-(2,2-dietoxietoxi)2-fluoropiridina (502 mg, -2 mmol) y terc-butóxido de potasio (279 mg, 2,49 mmol) y se agitó a 170 ºC durante 15 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice ( Biotage, coroformo:metanol= 100:3) para obtener 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (292 mg, rendimiento: 65 %) como un aceite marrón. 2) A una solución mixta de ácido trifluoroacético (3 ml) y agua (0,3 ml) enfriada con hielo se añadió una solución en cloroformo (3 ml) de 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-methyl-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (292 mg, 0,65 mmol) obtenida en la reacción anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Con enfriamiento con hielo, la solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado se añadió a la solución de la reacción y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). La capa or´gánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto (283 mg) que contiene {[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)ami no]quinazolin6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído como un sólido amorfo marrón. 3) A una solución en tetrahidrofurano (3 ml) del producto aldehído en bruto (153 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió isopropilamina (0,045 ml, 0,52 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (222 mg, 1,049 mmol) y la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, después se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo y acetato de etilo:metanol= 1:2 a 100:2), para obtener el compuesto del título (105 mg, rendimiento del 72 %, 2 etapas a partir de 2)) como un sólido naranja claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 0,99 (6H, d, J=5,9 Hz), 2,74-2,78 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,56 (1H, s), 10,30 (1H, s). ESI-EM (m/e): 420 [M+H]+
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Preparación de 5-(2,2-dietoxietoxi)piridina-2-fluoropiridina
A una solución de N,N-dimetilacetamida (60 ml) de 6-fluoropiridin-3-ol (3,0 g, 24,9 mmol, pureza: máxima 94 %) se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (6,75 ml, 44,9 mmol) y carbonato de cesio (30,9 g, 95,0 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 100 ºC durante 15 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo17:1 a 6:1), para obtener 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina (5,67 g, rendimiento: 99 %) como aceite amarillo claro.
Ejemplo 6:
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Preparación de 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
1) A una suspensión de N,N-dimetilacetamida (3 ml) de 4-[(1,2-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (300 mg, 1,2 mmol) se añadió 5-[2-(1,3-dioxolan-3-il)etoxi)2-fluoropiridina (800 mg, 3,7 mmol) y terc-butóxido de potasio (280 mg, 2,5 mmol) y se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno a 200 ºC durante 30 minutos usando microondas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 96:4) para obtener 6-{[5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il]oxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (530 mg, rendimiento: 99 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (6 ml) del producto acetal (530 mg, 1,2 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y agua (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto que contiene 6-({5-[2-(formil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazoin-4-amina. 3) A una solución de tetrahidrofurano (10 ml) del producto en bruto obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se suspendió en acetato de etilo y el precipitado se recogió mediante filtración para obtener 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (310 mg, rendimiento: 76 %) como un sólido marrón. 4) A una solución en dimetlsulfóxido (10 ml) del producto alcohol (300 mg, 0,90 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió 3-[(metilsulfonii)oxi]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,90 mmol) y terc-butóxido de potasio (200 mg) y se agitó a 100 ºC durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y agua salina saturada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etlo= 70:30) para obtener un producto bruto (440 mg) -{[6-({4-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-6il}oxi)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. 5) A una solución en cloroformo (4 ml) del producto de azetidina bruta (440 mg) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se añadió una solución mixta de cloroformo/metanol (5:1) y una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 94:6) para obtener un producto bruto (270 mg) que contiene 6-[(5-azetidin-3-ilozi)piridin-2-il]oxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido amarillo claro. 6) Una solución al 37 % en formadehído (0,046 , 0,62 mmol) y cianotrihidroborato sódico (19 mg, 0,31 mmol) se añadió a una solución en metanol (2 ml) del producto amina bruto (60 mg) obtenido en la reacción anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió agua, después se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de capa fina (cloroformo:metanol: 90:10) y la cromatografía en columna en gel de sílice de capa fina de tipo amina (cloroformo:metanoll= 98:2), para obtener el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 42 %) como un sólido amorfo incoloro.
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Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (CD3OD) δ: 2,32 (s, 3H), 3,16-3,19 (m, 2H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,76-4,71 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,9, 3,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,64 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,43 (s, 1H)
5 ESI-EM (m/e): 404 [M+H]+
Preparación de 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2-fluoropiridina
A una solución de N,N-dimetilacetamida (25 ml) de 12-fluoropiridin-3-ol (1,5 g, 8,84 mmol) se añadió
10 2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxolano (2.49 ml, 19.9 mmol) y carbonato de cesio (15,1 g, 46,4 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo 5:1 1 a 1:1), para obtener 5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi-2-fluoropiridina (2,43 g, rendimiento: 86
15 %) como aceite incoloro.
Ejemplo 7:
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20 Preparación de 6-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-5-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
1) A una solución de N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(0,33-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (80 mg, 1,0 mmol) se añadió 2-(2,2-dietoxietoxi)2-fluoropiridina (168 mg, 0,73 mmol) y terc-butóxido de potasio (93 mg, 25 0,83 mmol) y se agitó a 190 ºC durante 14 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Moritex, acetona:hexano = 1:2) para obtener 6-{[2-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-5-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (56 mg, rendimiento: 37 %)
30 como un sólido marrón claro amorfo. 2) Usando el producto de pirimidina obtenido en la reacción anterior y del mismo modo que en el ejemplo 1-2) y1-3)
o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (34 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo.
35 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,23 (6H, s), 2,67 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,42 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J=2,7, 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,54 (1H, s), 8,63 (2H, s), 10,28 (1H, s). ESI-EM (m/e): 407 [M+H]+
40 Preparación de 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluoropirimidina y 2-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidina
Con enfriamiento con hielo, a una solución mixta en tetrahidrofurano (4 ml)/N,N-dimetilacetamida (2 ml) de 2-cloro-5-fluoropirimidina (600 mg, 4,53 mmol) se añadió una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de 2,2-dietoxietanol 45 (668 mg, 4,98 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Moritex, acetona:hexano = 1:25), para obtener 2-(2,2-dietoxietoxi)-5-fluoropiridina (699 mg, rendimiento: 67 %) como un aceite incoloro y 2-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidina (233 mg, 21 %) como un sólido
50 incoloro.
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Ejemplo 8:
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5 Preparación de 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,
1) A una solución de N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin--6-ol (100 mg, 0,42 mmol) se añadió 2-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidina (225 mg, 0,91 mmol) obtenida en el ejemplo 7 y 10 terc-butóxido de potasio (116 mg, 1,04 mmol) y se agitó a 200 ºC durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Moritex, acetona:hexano = 2:3) para obtener 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (177 mg,
15 rendimiento: 95 %) como un sólido naranja claro amorfo. 2) Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el ejemplo 1-2) y1-3) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (62 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
20 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,21 (6H, s), 2,63 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65-7,69 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,44-8,47 (3H, m), 8,58 (1H, s), 10,29 (1H, s). ESI-EM (m/e): 407 [M+H]+
25 Ejemplo 9:
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30 Preparación de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-1-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y piperidina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y 5-3)
o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método 35 habitual, el compuesto del título (59 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,30-1,70 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 4H), 2,92-3,02 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,42-4,48 (m, 2H), 6,78 (brs, 1H), 7,18 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,80 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,96 (brs, 1H), 8,37
40 (brs, 1H), 8,55 (brs, 1H) ESI-EM (m/e): 446 [M+H]+
Ejemplo 10:
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Preparación de 6-[(5-{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) etil(metil)amina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, se obtuvo 6-[(5{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (76 mg) . 2) El producto amina (75 mg) obtenido en la reacción anterior se disolvió en metanol (1 ml) y se añadió la solución de ácido clorhídrico acuoso 1M (0,179 ml, 0,179 mmol) y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título (66 mg, rendimiento: 77 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,75 (s, 3H), 3,00-3,60 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,40 (brs, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,81 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,93 (d, 1H, J=3,2 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). ESI-EM (m/e): 420 [M+H]+
Ejemplo 11:
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Preparación de 6-({5-[2-(dietilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y dietilamina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (55 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,20 (t, 6H, J=7,2 Hz), 3,25-3,36 (m, 4H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,39 (brs, 2H), 6,73 (brs, 1H), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,64-7,51 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=9,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). ESI-EM (m/e): 434 [M+H]+
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Preparación de 6-[(5-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y 3R)-3-fluoropirrolidina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (40 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,07-2,36 (m, 2H), 3,07-3,71 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,38 (t, 2H, J=4,7 Hz), 5,40 (d, 1H, J=52,2 Hz), 6,72 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,66-7,54 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
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ESI-EM (m/e): 450 [M+H]+ Ejemplo 13:
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Preparación de 6-[(5-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato
10 Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y (3S)-3-fluoropirrolidina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (29 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
15 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,07-2,36 (m, 2H), 3,07-3,71 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,38 (t, 2H, J=4,7 Hz), 5,40 (d, 1H, J=52,2 Hz), 6,72 (s, 1H)" 7,13 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,66-7,54 (m, 3H), 7,77 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
20 ESI-EM (m/e): 450 [M+H]+
Ejemplo 14:
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25 Preparación de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin4-amina clorhidrato
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la
30 reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y (2R)-2-metilpirrolidina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (23 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
35 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,34 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 1H), 3,12-3,47 (m, 4H), 3,56-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (brs, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,93 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,39 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H). ESI-EM (m/e): 446 [M+H]+
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Ejemplo 15:
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5 Preparación de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin4-amina clorhidrato
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y (2S)-2-metilpirrolidina y del mismo modo que en el
10 Ejemplo 5-2) y 5-2) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (24 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
15 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,34 (d, 3H, J=6,5 Hz), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,11-2,19 (m, 1H), 3,12-3,47 (m, 4H), 3,56-3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (brs, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,93 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,39 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H). ESI-EM (m/e): 446 [M+H]+
20 Ejemplo 16:
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Preparación de 6-({5-[2-(ciclobutilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
25 Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y ciclobutilamina y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (69 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
30 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H-(CD3OD) δ: 1,40-1,50 (2H, m), 1,77-1,89 (4H, m), 2,80-2,82 (1H, m), 2,86 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=4,9 Hz), 6,20 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,60 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,13 (2H, dd, J=2,7, 9,0, Hz), 7,28 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,95-8,12 (1H, m).
35 ESI-EM m/z=432,3 (M+H)+
Ejemplo 17:
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Preparación de 6-({5-[2-(ciclopentilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y del mismo modo que en el Ejemplo 5-1) y ciclopentilamino y del mismo modo que en el Ejemplo 5-2) 5 y 5-3) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (94 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (CD3OD) δ: 1,25 (8H, m), 2,99 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,16 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=5,1 Hz), 6,19 (1H, d,
10 J=1,2 Hz), 6,59 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J=9,0, 1,2 Hz), 7,43 (1H, t, J=4,5 Hz), 7,58 (1H, s), 8,04 (1H, s). ESI-EM m/z=446,3 (M+H)+
Ejemplo 18: 15
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
20 Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol obtenido en el ejemplo 1-1) y 2) y 2,3-dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi´)piridina y la solución 2M de etilamina/tetahidrofurano) y del mismo modo que en el Ejemplo 1-3) y el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (223 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,99-3,05 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,34-4,37 (2H, m), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,65-7,67 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,94-7,95 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,90-8,99 (2H, brs), 10,40-10,45 (1H, brs)
30 ESI-EM (m/e): 440 [M+H]+
Ejemplo 19:
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35 Preparación de 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina y una solución 2M de
40 etilamina/tetahidrofurano) y del mismo modo que en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (104 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
45 RMN 1H-(CD3OD) δ: 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,45 (2H, t, J=4,7 Hz), 3,83 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=4,7 Hz), 6,67-6,69 (1H, m), 7,53 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J=2,7, 11,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,7, 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,08-8,10 (1H, m), 8,52 (1H, s). ESI-EM (m/e): 424 [M+H]+
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Preparación de 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina
1) Una solución de 1,4-dioxano (30 ml) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (115 mg, 0,20 mmol) y triciclohexilfosfina (135 mg, 0,48 mmol) se desgasificó, después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió bis(pinacolato)diboro (1,87 g, 7,36 mmol), acetato potásico (985 mg, 10,0 mmol) y 5-cloro-2,3-difluoropiridina (1,0 g, 6.69 mmol), después se desgasificó y se agitó a 80 ºC durante 10 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua, se separó la materia insoluble mediante filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto (2,6 g) que contiene 2,3-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-1-il)piridina como un aceite naranja. 2) A una solución en tetrahidrofurano (15 ml) del producto de piridina en bruto (2,6 g) obtenido en la reacción anterior se añadió agua peróxido de hidrógeno (1,37 ml, 13,4 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución al 5 % dtiosulfato sódico y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo5:1 a 3:1), para obtener una goma amarillo (1,0 g) que contiene 5,6-difluroropiridin-3-ol. 3) A una solución en N,N-dimetilacetamida (10 ml) del producto fenol (1,0 g) obtenido en la reacción anterior se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (1,41 ml, 9,40 mmol) y carbonato de cesio (7,44 g, 22,8 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage, hexano: Acetato de etilo= 20:1 1 a 10:1) para obtener 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina (914 mg, rendimiento: 55 %, 3 etapas a partir de 1)) como un aceite naranja claro.
Ejemplo 20:
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[3-(etilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) A una suspensión en N,N-dimetilacetamida (5 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (2,2 g, 9,1 mmol) se añadió 3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-3-il)etoxi)2-fluoropiridina (4,6 g, 18,4 mmol) y terc-butóxido de potasio (2,6 g, 23 mmol) y se hizo reaccionar a 200 ºC durante 2 horas usando microondas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió una solución de cloruro amónico saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 75:25) para obtener 6-({3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi)piridin-2-il]oxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (3,1 g, rendimiento: 73 %) como un sólido amarillento. 2) A una solución en cloroformo (4 ml) del producto acetal (2,4 g, 5,1 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y agua (0,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 día. A la solución de reacción se añadió una solución de carbonato sódico acuoso 0,7M (90 ml, 63 mmol), después se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 6-({3-cloro-5-[2-(formil)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazoin-4-amina (1,57 g) como un producto bruto. 3) Con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del producto en bruto (416 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió borohidruro sódico (37 mg, 1,0 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió cloruro amónico saturado, después se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: Acetato de etilo= 50:50 a 0:100) para obtener 3{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-1-ol (148 mg, rendimiento: 35 %) como un sólido amarillo claro. 4) Con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del producto alcohol (147 mg, 0,34 mmol)
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obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,17 ml, 1,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,072 ml, 0,80 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El precipitado de la solución de reacción se separó medante filtración, seguido de la dilución con una solución mixta de cloroformo/metanol (4:1). La capa orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 6-({3-cloro-5-[2-(metilsulfoniloxi)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazoin-4-amina (174 mg) como un producto bruto. 5) A una solución en tetrahidrofurano (1 ml) del producto en bruto (55 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de etilamina/tetrahidrofurano 2M (11 ml, 23 mmol) 2M y se agitó durante 24 horas a 80ºC en un tubo sellado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatogtafía en columna en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanol= 98:2), después se disolvió en metanol y se añadió la solución de ácido clorhídrico acuoso 1M (0,0065 ml, 0,032 mmol) y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título (13 mg, rendimiento: 30 %) como un sólido amarillento.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz), 2,03-2,10 (2H, m), 2,91-3,08 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,14-4,20 (2H, m), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,60-7,67 (2H, m), 7,79-7,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,88-7,90 (2H, m), 834 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, s), 8,71-8,83 (2H, m), 10,30-10,34 (1H, brs). ESI-EM (m/e): 454 [M+H]+
Preparación de 3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2-fluoropiridina
1) Con enfriamiento con hielo, a una solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 5-brompiridin-2-amina (12 g, 69 mmol) se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (10 g, 76 mmol) y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, se neutralizó con una solución de hidróxido sódico 5N y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:cloroformo:acetato de etilo= 25:25:50), para obtener 5-bromo-3-cloropiridin-2-amina (12,6 g, rendimiento: 88 %) como un sólido marrón. 2) Con enfriamiento con hielo, a una solución en fluoruro de hidrógeno/piridina (70 % de HF) (91 ml) del producto amina (12,6 g, 61 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió nitrito sódico (4,8 g, 70 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió hielo, se neutralizó con carbonato sódico, se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 80:20), para obtener 5-bromo-3-cloro-2-fluoropiridina (11,1 g, rendimiento: 87 %) como un sólido blanco. 3) a -78ºc, a una solución en éter dietílico (¡50 ml) del producto fluoropiridina (9,9 g, 47 mmol) obtenido en la reacción anterior, se añadió, gota a gota, n-butil-litio 1,6M (31 ml, 49 mmol). La solución de la reacción se agitó a -78 ºC durante 15 minutos, después se añadió, gota a gota boronato de triisopropilo (13 ml, 57 mmol) y se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N (10 ml, 40 mmol), después se añadió, gota a gota, 30 % de agua peróxido de hidrógeno (9,6 ml, 94 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con enfriamiento con hielo, esto se procesó con un exceso de peróxido de hidrógeno y solución de tiosulfato sódico saturado acuoso y después se añadió agua. La capa acuosa y la capa orgánica se lavaron con una solución de hidróxido sódico acuoso 1N, las capas acuosas obtenidas se combinaron y se hizo que tuvieran un pH de 1 con ácido clorhídrico 5N. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en una cantidad pequeña de cloroformo, se filtró y se secó para obtener 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ol (4,0 g, rendimiento: 58 %) como un sólido incoloro. 4) A una suspensión en N,N-dimetilformamida (16 ml) del producto alcohol (2,8 g, 19 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió carbonato de cesio (14 g, 44 mmol) y 2-(2-bromoetil)-1,2-dioxolano (2,8 g, 19 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 75:25), para obtener 3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)epoxi]-2-fluoropiridina (3,9 g, rendimiento: 83 %) como aceite incoloro.
Ejemplo 21:
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[3-(isopropilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
5 Usando el producto metanosulfonato obtenido en el Ejemplo 20-4) e isopropilamina y del mismo modo que en Ejemplo 20-5) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (17 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
10 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,24 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,30-3,34 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,15-4,20 (2H, m), 6,77 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,90-7,91 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,65 (1H, s), 8,81-8,83 (2H, m), 10,50-10,70 (1H, brs) ESI-MS (m/e): 468 [M+H]+
15 Ejemplo 22:
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[3-(metilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina 20 clorhidrato
1) Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol y 3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)epoxi]-2-fluoro-piridina y del mismo modo que en el Ejemplo 6-2) y 6-3) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, se obtuvo
25 5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (738 mg) como un sólido amorfo amarillo claro. 2) A una solución en dimetilsulfóxido (3 ml) del producto alcohol (90 mg, 0,24 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió (3-cloropropil)metilcarbamato de terc-butilo (61 mg, 0,29 mmol) y terc-butóxido de potasio (55 mg, 0,49 mmol) ) y se agitó a 100 ºC durante 12 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura
30 ambiente, después se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice para obtener 3(3-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pira-zol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propil)metilcarboxilato de terc-butilo (50 mg, rendimiento: 40 %) como un sólido amarillo claro amorfo.
35 3) Usando el (3-{[5-cloro-6-({(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-6-il}oxi]piridin-3-il}oxi)propil)metil-carboxilato obtenido en la reacción anterior y del mismo modo que en el ejemplo 6-4) y6-5) y en el Ejemplo 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (19 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
40 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,04-2,07 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,00-3,05 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=6,1 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,62-7,65 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,88-7,90 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=2,2 Hz), 858 (1H, s), 8,68-8,70 (2H, m), 10,30-10,40 (1H, brs) ESI-EM (m/e): 440 [M+H]+
45 Ejemplo 23:
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Preparación de 6-{[5-(azetidin-3-ilixi)-3-cloropiridin-2-il]oxi-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando 5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-6-il}oxi]piridin-3-il}oxi)piridin-3-ol obtenido en el Ejemplo 22 y 3-[(metilsulfonilo)oxi]azetidin-1-carboxilato del mismo modo que en el Ejemplo 6-4) y6-5) y en el Ejemplo 5 10-2) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (86 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,80 (3H, s), 3,90-4,06 (2H, m), 4,42-4,44 (2H, m), 5,12-5,15 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=2,2 Hz),
10 7,66-7,72 (2H, m), 7,80-7,92 (3H, m), 8,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,58-8,70 (1H, s), 9,20-9,50 (2H, m), 10,05-10,750 (1H, brs) ESI-EM (m/e): 424 [M+H]+
Ejemplo 24: 15
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Preparación de 6-({5-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
20 A una solución en metanol (1 ml) de 6-{[5-(azetidin-3-iloxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (50 mg, 0,13 mmol) obtenida en el Ejemplo 6-5) se añadió acetona (0,0119 ml, 0,26 mmol), se agitó durante 10 minutos, después se añadió una solución en metanol (1,7 ml, 0,26 mmol) o cianotrihdroborato de cinc 0,15M y se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió hidróxido sódico 1N, después se extrajo con una solución mixta de
25 cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina en gel de sílice (cloroformo:metanol= 90:10) para obtener 6-({5-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina. El compuesto se disolvió en metanol, después se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 5M (0,017 ml, 0,085 mmol) y se
30 concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 67 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,16 (d, 6H, J=5,6 Hz), 3,46 (brs, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,17 (brs, 2H), 4,42-4,61 (brm, 2H), 5,01 35 (brs, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,78-7,89 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 11,03-10,74 (brm, 1H) ESI-EM (m/e): 432 [M+H]+
Ejemplo 25:
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Preparación de 6-({5-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
45 1) Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2,3-difluoropiridina y 3-[(metilsulfonil)oxi]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo, del mismo modo que en el Ejemplo 6-5) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual se obtuvo
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6-({5-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina. 2) Usando el producto de amina obtenido en la reacción anterior y una solución de acetaldehído acuoso del mismo modo que en el ejemplo 6-6) y el Ejemplo 24 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (30 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H-(CD3OD) δ: 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,24-4,27 (2H, m), 4,58-4,60 (2H, m 5,15-5,18 (1H, m), 6,67-6,69 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J=2,7, 11,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,6 (1H, dd, J=2,7, 9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,08-8,10 (1H, m), 8,53 (1H, s). ESI-EM (m/e): 436 [M+H]+
Preparación de 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2,3-difluoropiridina
A una suspensión en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 5,6-difluoropiridin-3-ol (8,8 g, 67 mmol) se añadió carbonato de cesio (33 g, 100 mmol) y 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (12 g, 67 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 1 hora. La solución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:cloroformo= 1:1 a 0:1) para obtener 5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2,3-difluoropiridina (5,9 g, rendimiento: 38 %) como aceite amarillo claro.
Ejemplo 26:
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Preparación de 6-[(5-{[(2S)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
1) A una solución en dimetilsulfóxido (5 ml) de de N,N-diacetilacetamida (5 ml) de 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (300 mg, 0,90 mmol) obtenido en el Ejemplo 6-3) se añadió (2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi] metanosulfonato (214 mg, 0,90 mmol) y terc-butóxido de potasio (200 mg, 1,8 mmol) y la solución de la reacción se agitó durante 24 horas a 100ºC. La solución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añade una solución de ácido clorhídrico 1N (0,9 ml, 0,9 mmol) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 99:1) para obtener N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{[(2R)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]quinazolin-4-amino (322 mg, rendimiento: 75 %) como un sólido marrón claro. 2) A una solución en etanol (5 ml) del producto amina (322 mg, 0,68 mmol) obtenida en la reacció anterior se añadió sal piridina de ácido p-toluenosulfónico (17 mg, 0m068 mmol) y la solución de reacción se agitó durante 24 horas a 80ºC. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatoografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 92:8) para obtener (“R)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il) amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-2-ol (227 mg, rendimiento: 86 %) como un sólido marrón claro. 3) Con enfriamiento con hielo, a una solución en cloroformo (2 ml) del producto alcohol (42 mg, 0,11 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,036 ml, 0,26 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,025 ml, 0,21 mmol) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la solución de la reacción se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina en gel de sílice (cloroformo:metanol= 95:5) para obtener (1R)-1-metil-2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} etil-metanosulfonato (18 mg, rendimiento: 36 %) como aceite. 4) A una solución en N,N-dimetildormamida (1 ml) del compuesto (18 mg, 0,038 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de metilamina/tetrahidrofurano 2M (1 ml) y se agitó durante 2 días a 80ºC en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua salina
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saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía capa fina en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del título (6 mg, rendimiento: 39 %) como un sólido amarillo claro amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,99 (d, 3H, J=8,0 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,77-3,87 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,50 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). ESI-EM (m/e): 406 [M+H]+
Ejemplo 27:
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Preparación de 6-[(5-{[(2R)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
Usando una solución de 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol obtenido en el ejemplo 6-3), (2R)-2-(tetrahiro-2H-piran-2-iloxi)propil metanosulfonato y metilamino/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 26 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (6 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,99 (d, 3H, J=8,0 Hz), 2,26 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,77-3,87 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,50 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). ESI-EM (m/e): 406 [M+H]+
Ejemplo 28:
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Preparación de 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) A una solución en tetrahidrofurano (3 ml) de 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (100 mg, 0,30 mmol) obtenido en el Ejemplo 6-3) se añadió 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato (110 mg, 0,60 mmol), trifenilfosfina (160 mg, 0,60 mmol) y azodicarboxilato de de dietilo (0,095 mmol, 0,60 mmol) obtenida en el ejemplo 6-3) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 96:4) y cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (hexano:acetato de etilo= 5:50) para obtener 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}metil)azetidin-1-carboxialto de terc-butilo (136 mg, rendimiento: 90 %) como un sólido amarillo claro amorfo. 2) Usando el 3-({[6-({(4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il) amino) quinazolin-6-il}oxi] piridin-3-il)oxi]metil} azetidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la reacción anterior y una solución al 37 % de formaldehído y del mismo modo que en el Ejemplo 25 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (23 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
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Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,80 (s, 3H), 3,12-3,38 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,01-4,29 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,60-7,69 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,90-10,66 (m, 2H) ESI-EM (m/e): 418 [M+H]+
Ejemplo 29:
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10 Preparación de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-2-il)etoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina
1) A una solución en tetrahidrofurano (6 ml) de 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (200 mg, 0,60 mmol) obtenido en el Ejemplo 6 se añadió 2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato (260 mg, 1,2 mmol), trifenilfosfina (310 mg, 1,2 mmol) y azodicarboxilato de de dietilo (0,19 mmol, 1,2 mmol) y la solución de reacción se
15 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua, agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 96:4) y cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (hexano:acetato de etilo= 50:50) para obtener 2-(2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol
20 3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il}oxi]piridin-3-il)oxi]etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (290 mg, rendimiento: 5 %) como un sólido amorfo amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (1,5 ml) del producto amino (87 mg, 0,16 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de reacción se añadió hidrogenocarbonato sódico saturado y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol
25 (5:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol: 70:30) y cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanoll= 95:5), para obtener el compuesto del título (32 mg, rendimiento: 45 %) como un sólido incoloro.
30 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,20-1,27 (m, 1H), 1,54-1,84 (m, 5H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,99-3,07 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,07 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,78 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,33 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,54 (s, 1H), 10,28 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 432 [M+H]+
35 Ejemplo 30:
imagen56
40 Preparación de N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-({5-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando la N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)piridin-2-il]oxi]quinazolin-4-amina obtenida en el ejemplo 29 y una solución al 37 % de formaldehído y del mismo modo que en el Ejemplo 28 o de acuerdo con un 45 método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (21 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,68-2,07 (m, 4H), 2,19-2,44 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,79 50 (s, 3H), 4,07-4,20 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J=3,2 Hz), 8,35 (d, 1H, J=1,7 Hz), 8,56 (s, 1H), 10,30 (s, 2H)
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ESI-EM (m/e): 446 [M+H]+ Ejemplo 31:
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Preparación De 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
1) A una solución en dimetilsulfóxido (10 ml) de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol (500 mg, 1,97 mmol) se
10 añadió 5-(2,2-dietoxietoxi-)2-fluoropiridina (680 mg, 3,0 mmol) y terc-butóxido de potasio (670 mg, 5,9 mmol) se agitó a 130 ºC durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro sódico saturada acuosa y agua salina saturada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 95:5) para obtener
15 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina (730 mg, rendimiento: 80 %) como un sólido amarillento. 2) A una solución en cloroformo (1 ml) del producto acetal (90 mg, 0,20 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0,1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, después se diluyó con cloroformo y a ello se añadió una
20 solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 6-{(5-(formilmetoxi)piridin-2-il)oxi}-N-(dimetilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 3) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano 2M (0,039 ml, 0,59 mmol) 2M, después se agitó durante 30
25 minutos y se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (125 mg, 0,59 mmol) y se agitó adicionalmente durante 1 hora. A la solución de la reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía capa fina en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanol = 95:5 y hexano:acetato de etilo= 75:25) para obtener el compuesto del título (27 mg,
30 rendimiento: 33 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,20 (s, 6H), 2,61 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 4,09 (t, 2H, J=5,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=3,4, 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,86-7, 91 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,43 (s,
35 1H), 10,46 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 418 [M+H]+
Ejemplo 32:
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) A una solución en N,N-dimetilacetamida (0,9 ml) de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol (180 mg, 0,71
45 mmol) se añadió 3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi-)2-fluoropiridina (460 mg, 1,74 mmol) y terc-butóxido de potasio (160 mg, 1,4 mmol) y se hizo reaccionar en atmósfera de nitrógeno a 200ºC durante 30 minutos usando microondas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 96:4) y
50 cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (hexano:acetato de etilo= 50:50) para obtener
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6-{[3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi) piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il) quinazolin-4-amina (187 mg, rendimiento: 53 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (2 ml) del producto acetal (100 mg, 0,20 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y agua salina saturada, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de 6-{[3-cloro-5-(formilmetoxi)piridin-2-il]oxi})-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 3) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de metilamina/tetrahidrofurano 2M (0,022 ml, 0,20 mmol), después se agitó durante 30 minutos y se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (63 mg, 0,30 mmol) y se agitó adicionalmente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió hidróxido sódico 1N y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en capa fina(cloroformo:metanol= 90:10) y cromatografía en gel de sílice en capa fina de tipo amina (cloroformo:metanol= 98:2) para obtener 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino) etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il) quinazolin-4-amina. Esto se disolvió en metanol, después se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 5M (0,0075 ml, 0,038 mmol) y se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del título (18 mg, rendimiento: 38 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,49 (s, 3H), 2,61 (t, 3H, J=5,4 Hz), 3,32 (t, 2H, J=5,1 Hz), 4,35 (t, 2H, J=5,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,90-7,96 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,34 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 438 [M+H]+
Preparación de 3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina-2-fluoropiridina
A una suspensión en N,N-dimetilformamida (10 ml) de 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ol (570 mg, 3.9 mmol) se añadió carbonato de cesio (2,9 g, 8,9 mmol) y 2-(2-bromoetil)-1,2-dioxolano (990 mg, 5,0 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 70:30), para obtener 3-cloro-5-(2,2-dietoxetoxi)-2-fluoropiridina (640 mg, rendimiento: 62 %) como aceite incoloro.
Ejemplo 33:
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Preparación de 6-{[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina y pirrolidina y del mismo modo que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (27 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,66-1,68 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,29-3,31 (m, 4H), 4,15 (t, 2H, J=5,6 Hz), 7,76-7,80 (m, 4H), 7,89 (d, 1H, J=9,3 Hz), 8,35-8,38 (m, 2H) 8,67 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,44 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 462 [M+H]+
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Ejemplo 34:
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5 Preparación de 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilpiridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) A una solución en N,N-diacetilacetamida (1,25 ml) de 4-[(5-metilpirazol-2-il)amino]quinazolin--6-ol (500 mg, 1,97 mmol) se añadió terc-butóxido de potasio (443 mg, 3,95 mmol) y 5-(2,2-dietoxietoxi)2-fluoro-3-metilpiridina (1,06 g, 4,34 mmol) y se agitó a 190 ºC durante 15 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de
10 reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Moritex, hexano:acetato de etilo = 7:2 a 3:2) para obtener 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)-3-metilpiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il) quinazolin-4-amina (303 mg, rendimiento: 32 %) como un sólido naranja.
15 2) Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)-3-metilpiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina obtenida en la reacción anterior y una solución de metilamina/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el ejemplo 31 y el Ejemplo 33) o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (30 mg) se obtuvo como un sólido naranja.
20 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,83-2,84 (6H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,85 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,02 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,47 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,91 (1H, s), 9,24 (1H, s), 10,63 (1H, brs). ESI-EM (m/e): 432 [M+H]+
25 Preparación de 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina
1) A una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-borónico (5,1 g, 32,9 mmol) se añadió agua peróxido de hidrógeno (4,37 ml, 42,8 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la
30 solución de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución al 5 % de tiosulfato sódico y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ol (4,03 g, rendimiento: 96 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en N,N-dimetilacetamida (40 ml) del producto fenol (4,0 g, 31,5 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (5,68 ml, 37,8 mmol) y carbonato de cesio (25,6 g, 79,0 mmol) y
35 se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Moritex, hexano:acetato de etilo19:1 a 7:1), para obtener 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina (7,28 g, rendimiento: 95 %) como aceite amarillo claro.
40 Ejemplo 35:
imagen61
45 Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
Usando una solución de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)-2-difluoropiridina y dimetilamna/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 32 o de acuerdo con un método similar al mismo
o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (14 mg) se obtuvo 50 como un sólido amorfo amarillo claro.
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Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,19 (s, 6H), 2,60 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 4,13 (t, 2H, J=5,9 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,89 (t, 3H, J=3,2 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,44 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 452 [M+H]+
Ejemplo 36:
imagen62
10 Preparación De 6-({5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
Usando una solución de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-difluoropiridina y etilamna/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (52 mg) se obtuvo
15 como un sólido amorfo amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (CDCl3) δ: 1,12 (t, 3H, J=8,0 Hz), 2,51, 2,52 (s, 6H), 2,68-2,74 (m, 2H), 2,98-3,01 (m, 2H), 4,06-4,08 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 0,5H), 7,58-7,61 (m, 0,5H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H),
20 7,95 (d, 0,5H, J=8,0 Hz), 8,00 (s, 0,5H), 8,08 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,21 (d, 0,5H, J=4,0 Hz), 8,51 (s, 0,5H), 8,81 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H). ESI-EM (m/e): 418 [M+H]+
Ejemplo 37: 25
imagen63
Preparación De 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
30 Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina e isopropilamina y del mismo modo que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (62 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
35 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 0,96 (s, 6H), 2,48-2,49 (m, 3H), 2,66-2,79 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,04 (t, 2H, J=5,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=2,9, 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=2,2, 8,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 432 [M+H]+
40 Ejemplo 38:
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Prepraración de N-(1-metilpirazin-2-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina
El compuesto del ejemplo 38 se obtuvo del siguiente modo: Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-luoropiridina y pirrolidina y del mismo modo que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método 5 similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (11 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,66-1,68 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,77-2,79 (m, 2H), 3,29-3,31 (m, 4H), 4,11 (t, 2H, J=5,9 Hz),
10 7,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=3,2, 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,87-7,90 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 444 [M+H]+
Ejemplo 39: 15
imagen65
Preparación de 6-({3-fluoro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
20 Usando una solución de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina y metilamina/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 32 o de acuerdo con un método similar al mismo
o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (36 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,30-3,32 (m, 2H), 4,35 (t, 2H, J=4,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,0, 2,4 Hz), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,90 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,99 (brs, 2H), 9,43 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 422 [M+H]+
30 Ejemplo 40:
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35 Preparación de 6-({3-fluoro-5-[2-(isopropilamino)etoxi]etoxi}piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina e isopropilamina y del mismo modo que en el Ejemplo 32 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de 40 los mismos con un método habitual, el compuesto del título (36 mg) se obtuvo como un sólido amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,26 (d, 6H, J=6,6 Hz), 2,48-2,50 (m, 3H), 3,30-3,44 (m, 3H), 4,34 (t, 2H, J=5,0 Hz), 7,71-7,95 (m, 4H), 8,36 (s, 1H), 8,42-8,49 (m, 1H), 8,68-8,83 (m, 3H), 9,38-9,44 (m, 1H)
45 ESI-EM (m/e): 450 [M+H]+
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Ejemplo 41:
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5 Preparación de 6-({3-metil-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
Usando una solución de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2,3-difluoropiridina y metilamina/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 32 y el Ejemplo 34 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (29
10 mg) se obtuvo como un sólido naranja.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m), 2,61-2,63 (3H, m), 3,30-3,35 (2H, m), 4,30 (2H, t, J=5,1 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,40-8,44 (2H, m), 8,76 (1H, brs), 9,04 (2H, brs), 9,33
15 (1H, brs). ESI-EM (m/e): 418 [M+H]+
Ejemplo 42:
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Preparación de 6-({5-[2-azetidin-1-iletoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-luoropiridina y azetidina y del mismo modo 25 que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (22 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,91-1,98 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,68 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,14-3,17 (m, 4H), 3,95 (t, 2H, J=5,6 Hz),
30 7,11 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=2,9, 8,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,87-7,88 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,45 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 430 [M+H]+
Ejemplo 43: 35
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Preparación de 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato
1) A una solución en N,N-diacetilacetamida (2,5 ml) de 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin--6-ol (1,0 g, 3,95 mmol) se añadió terc-butóxido de potasio (0,89 g, 7,90 mmol) y
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3-cloro-2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2—piran-2-iloxi)propoxo)piridina (2,52 g, 8,69 mmol) y se agitó a 180 ºC durante 14 horas en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua y se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
5 sílice de tipo amina (Moritex, hexano:acetato de etilo = 3:1 a 3:2) para obtener 6-({3-cloro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina (1,46 g, rendimiento: 71 %) como aceite naranja. 2) A una solución en etanol (15 ml) del compuesto (1,46 g, 2,79 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (1,40 g, 5,58 mmol y se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se
10 enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Moritex NH, acetato de etilo: Cloroformo: Metanol= 100:20:2) para obtener 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol (830 mg, rendimiento: 68
15 %) como un sólido amarillo claro. 3) A una solución en cloroformo (10 ml) del producto hidroxi (813 mg, 1,85 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,78 ml, 5,56 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 3,70 mmol) y se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua y se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se concentró a presión reducida para
20 obtener un producto bruto (1,03 g) que contiene 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)ami no]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propilmetanosulfonato como un sólido amorfo naranja claro. 4) A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del producto metanosulfonato (98 mg) obtenido en la reacción anterior se añadió pirrolidina (0,73 ml, 8,82 mmol) y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 55ºC durante 3 días. A la solución de reacción se añadió agua salina saturada y se extrajo con cloroformo/metanol (10:1). La capa orgánica se secó
25 sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina d tipo amina (hexano:acetato de etilo:cloroformo = 2:7:1) y cromatografía en capa fina (cloroformo:metanol= 9:1) para obtener 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}N-(5-metilpirazin-2il)quinazolin-4-amina (48 mg, rendimiento: 55 %, 2 etapas) como un sólido amorfo amarillo. 5) A una solución en metanol (1 ml) del producto pirrolidina (47 mg, 0,096 mmol) obtenida en la reacción anterior se
30 añadió ácido clorhídrico 5N (0,019 ml, 0,096 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (56 mg) como un sólido amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,88-1,89 (2H, m), 2,13-2,19 (2H, m), 2,50-2,51 (5H, m), 2,95-3,03 (2H, m), 3,23-3,29 (2H, m), 3,51-3,57 (2H, m), 4,19 (2H, t, J=5,9 Hz), 7,81 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,89-7,97 (3H, m), 8,41 (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,33 (1H, brs), 10,74 (1H, brs). ESI-EM (m/e): 492 [M+H]+
40 Preparación de 3-cloro-2-fluoro-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]piridina
A una solución en N,N-dimetilacetamida (80 ml) de 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ol (8,14 g, 55,2 mmol) se añadió 2-(3-Bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano (12,93 g, 57,9 mmol) y carbonato de cesio (39,5 g, 121,0 mmol) y se agitó durante la noche en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC. La solución de la reacción se enfrió con hielo, se añadió agua
45 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Moritex, hexano:acetato de etilo = 18:1 a 11:1) para obtener 3-cloro-2-fluoro-5-[3-(tetrahiro-2H-pian-2-ioxipropoxipiidina (10,84 g, rendimiento: 68 %) como aceite amarillo claro.
50 Ejemplo 44:
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Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina
1) A una suspensión en N,N-diacetilacetamida (3 ml) de 4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-ol (300 mg, 1,25 mmol) se añadió 2,3-Dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina (810 mg, 2,9 mmol) y terc-butóxido de potasio (350 mg, 3,1 mmol) y se agitó a 200 ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La solución de la reaccións e enfrió hasta la temperatura ambiente, se añdió una solución de cloruro amónico saturado acuoso, se filtró y se lavó con una
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solución mixta de coroformo/metanol (9:1). El filtrado obtenido se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en fase inversa (YMC CombiPrep Pro C18 AS-360-CC) para obtener 6-{[3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-pirazin-2-ilquinazolin-4-amina (60 mg,
5 rendimiento: 10 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (2 ml) del producto acetal (60 mg, 0,12 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión
10 reducida para obtener un producto bruto de 6{[3-cloro-5-(formilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-N-pirazin-2-ilquinazolin-4-amine. 3) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano 2M (0,010 ml, 0,15 mmol) 2M, después se agitó durante 30 minutos y después se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (16 mg, 0,073 mmol) y se agitó adicionalmente
15 durante 10 minutos. A la solución de la reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía capa fina en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanol = 95:5 y hexano:acetato de etilo= 75:25) para obtener el compuesto del título (13 mg, rendimiento: 41 %) como un sólido amarillo claro.
20 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,18 (s, 6H), 2,61 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,08 (t, 2H, J=5,8 Hz), 7,73 (d, 1H, J=10,8 Hz), 7,82-7, 92 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,44 (d, 2H, J=10,8 Hz), 8,72 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,56 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 438 [M+H]+
25 Ejemplo 45:
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30 Preparación de 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-ilquinazolin-4-amina
Usando una solución de 4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-difluoropiridina y dietilamina/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 31 o de acuerdo con un método similar al mismo
o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (13 mg) se obtuvo 35 como un sólido amorfo amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,19 (s, 6H), 2,61 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J=5,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=3,2, 8,8 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,82-7, 91 (m, 2H), 8,31-8,45 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,58 (s, 1H)
40 ESI-EM (m/e): 404 [M+H]+
Ejemplo 46:
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45 Preparación de 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin4-amina
1) A una suspensión en N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(5-metoxi-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]quinazolin50 -6-ol (240 mg, 0,37 mmol) se añadió 2,3-Dicloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina (240 mg, 0,85 mmol) y terc-butóxido de potasio (100 mg, 0,92 mmol) y se agitó a 200 ºC durante 24 horas en un tubo sellado. La solución de reacción se
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enfrió a temperatura ambiente y después se añadió una solución de cloruro amónico saturado acuoso, se fltró y se lavó con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). El filtrado obtenido se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatoografía en fase inversa (YMC CombiPrep Pro C18 AS-360-CC) para obtener 6-{[3-cloro-5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin-4-amina (5 mg, rendimiento: 2 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (2 ml) del producto acetal (5 mg, 0,009 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, la capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 6{[3-cloro-5-(formilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin-4-amine. 3) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto obtenido en la reacción anterior se añadió una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano 2M (0,001 ml, 0,009 mmol) 2M, después se agitó durante 30 minutos y después se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (2 mg, 0,009 mmol) y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. A la solución de la reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía capa fina en gel de sílice de tipo amina (cloroformo:metanol = 95:5 y hexano:acetato de etilo= 75:25) para obtener el compuesto del título (2 mg, rendimiento: 44 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,35 (s, 6H), 2,74 (t, 2H, J=5,1 Hz), 4,00 (s, 3H), 4,09 (t, 2H, J=5,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,78 (q, 2H, J=2,9 Hz), 7,90 (t, 1H, J=5,4 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=2,9 Hz) ESI-EM (m/e): 524 [M+H]+
Preparación de 4-[(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]quinazolin-6-ol
1)A una solución en tolueno (10 ml) de acetato de 4-cloro-6-quinazolinino (300 mg, 1,35 mmol) y 5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (244 mg, 1,35 mmol) se añadió sucesivamente carbonato de cesio (880 mg, 2,7 mmol) y 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (168 mg, 0,27 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0) (123 mg, 0,14 mmol) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 120ºC durante 2 horas La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con cloroformo y metanol. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener acetato de 4-[(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]quinazolinilo (196 mg, rendimiento: 40 %) como un sólido amarillento. 2) A una solución en metanol (5 ml) del producto éster (196 mg, 0,53 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió 28 % de agua amónica (1 ml) y se agitó a 50 ºC durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió tolueno, se concentró a presión reducida, se suspendió en una cantidad pequeña de metanol, se recogió mediante filtración y se secó para obtener acetato de 4-[(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino]quinazolin-6-ol (174 mg, rendimiento: 100 %) como un sólido amarillento.
Ejemplo 47:
imagen73
Preparación de 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina
1) A una suspensión en N,N-diacetilacetamida (0,5 ml) de 4-[(3-metil-1,2,4-tidiazol-5-il)amino]quinazolin-6-ol (300 mg, 1,2 mmol) se añadió 5-(2,2-dietoxietoxi)2-fluoropiridina (530 mg, 2,3 mmol) y terc-butóxido de potasio (260 mg, 2,3 mmol) y se hizo reaccionar a 200ºC durante 30 minutos usando microondas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió una solución de cloruro amónico saturado acuoso, se fltró y se lavó con una solución mixta de cloroformo/metanol (9:1). El filtrado obtenido se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 90:10) para obtener 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)quinazolin-4-amina (220 mg, rendimiento: 40 %) como un sólido amarillo claro. 2) A una solución en cloroformo (1 ml) del producto acetal (30 mg, 0,064 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0,1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de
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reacción se diluyó con cloroformo, después se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de 6-{[5-(formilmetoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)quinazolin-4-amine. 3) A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del producto aldehído en bruto obtenido en la reacción anterior se
5 añadió una solución de dimetilamina/tetrahidrofurano 2M (0,013 ml, 0,19 mmol) 2M, después se agitó durante 30 minutos y después se añadió triacetoxi-borohidruro sódico (41 mg, 0,19 mmol) y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. A la solución de la reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía capa fina en gel de sílice
10 de tipo amina (cloroformo:metanol = 95:5 y hexano:acetato de etilo= 2:1) para obtener el compuesto del título (22 mg, rendimiento: 81 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,28 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,14 (t, 2H, J=5,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 15 7,60 (dd, 1H, J=3,4, 8,8 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=3,4, 8,8 Hz), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 424 [M+H]+
Ejemplo 48:
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20
Preparación de 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina
Usando la 6-{[5-(2,2-dietoxietoxi)pirimidin-2-il]oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiazol-5-il)quinazolin-4-amina obtenida en el
25 Ejemplo 47 y una solució de etilamina/tetrahidrofurano 2M y del mismo modo que en el Ejemplo 47 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (24 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
30 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,17-3,19 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J=5,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=2,9, 8,8 Hz), 7,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J=2,9 Hz), 8,66 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 424 [M+H]+
Ejemplo 49: 35
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Preparación de 2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
40 Con enfriamiento con hielo, a una solución mixta en tetrahidrofurano (3 ml)/agua (0,3 ml) que contiene {[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el Ejemplo 1 se añadió borohidruro sódico (9 mg, 0,25 mmol) y la solución de la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo/metanol (9:1) y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
45 en gel de sílice (Biotage, cloroformo:metanol= 100:4 a 100:5) y cromatografía de líquidos en fase inversa (YMC CombiPrep Pro C18 AS-360-CC) y el sólido obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (19 mg) como un sólido blanco).
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
50 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,72 (2H, q, J=5,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,94 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,64 (2H, dd, J=2,7, 9,0 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,91 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 10,30 (1H, s).
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ESI-EM (m/e): 413 [M+H]+ Ejemplo 50:
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5
Preparación de 6-{[3-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina
A una solución en N,N-diacetilacetamida (2 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (60 mg, 0,25 mmol)
10 se añadió 2,3-Dicloro-5-(2-metoxietoxi)piridina (127 mg, 0,57 mmol) y terc-butóxido de potasio (70 mg, 0,62 mmol) y se agitó a 170 ºC durante la noche en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La solución de reacción se enfrió con hielo, después se añadió agua con cloruro sódico y cloroformo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa (YMC CombiPrep Pro C18 AS-360-CC) para obtener el compuesto del título (30 mg,
15 rendimiento: 28 %) como un sólido naranja claro amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,50-2,51 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,65-3,68 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,19-4,22 (2H, m), 6,80 (1H, brs), 7,63-7,66 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,92 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, s),
20 10,31 (1H, s). ESI-EM (m/e): 427 [M+H]+
Preparación de 2,3-dicloro-5-(2-metoxietoxi)piridina
25 A una solución en N,N-dimetilacetamida (5 ml) de 5,6-dicloropiridin-3-ol (500 mg, 3,05 mmol) se añadió 2-bromoetilmetiléter (0,44 ml, 4,57 mmol) y carbonato de cesio (2,48 g, 7,62 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, después se añadió agua con cloruro sódico y acetaro de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH,
30 hexano:acetato de etilo 9:1), para obtener 2,3-dicloro-5-(2-metoxietoxi)piridina (573 mg, rendimiento: 85 %) como aceite naranja.
Ejemplo 51:
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35
Preparación de 2-{[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
Usando la {[6-cloro-5-({4-{(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino}quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el 40 Ejemplo 2 y del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (4 mg) se obtuvo como un sólido amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,69 (2H, q, J=5,4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,90 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,77 (1H,
45 d, J=2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,64-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,56 (1H, s), 10,33 (1H, s). ESI-EM (m/e): 413 [M+H]+
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Ejemplo 52:
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5 Preparación de 2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
Usando la {[6-({4-{(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino}quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el Ejemplo 5 y del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (36 mg) se obtuvo como un sólido amarillo.
10 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,72 (2H, q, J=5,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,56-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,35 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,31 (1H, s).
15 ESI-EM (m/e): 379 [M+H]+
Ejemplo 53:
imagen79
20 Preparación de 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol
Como intermedio (131 mg) del ejemplo 4 se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,84-1,90 (2H, m), 3,56 (2H, q, J=5,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,1 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J=3,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,30 (1H, s). ESI-EM (m/e): 393 [M+H]+
30 Ejemplo 54:
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35 Preparación de 2-{[5-fluoro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
Usando la {[5-fluoro-6-({4-{(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino}quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el Ejemplo 19 y del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (8 mg) se obtuvo como un sólido
40 amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 3,73 (2H, q, J=5,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,10 (2H, t, J=4,9 Hz), 4,95 (1H, t, J=5,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,64-7,82 (5H, m), 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,30 (1H, s).
45 ESI-EM (m/e): 397 [M+H]+
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Ejemplo 55:
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5 Preparación de (2R)-2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-1-ol
1) A una solución en dimetilsulfóxido (3 ml) de 5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (90 mg, 0,24 mmol) obtenido en el
10 Ejemplo 22 se añadió metanosulfonato de (1 S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletilo (79 mg, 0,29 mmol) y terc-butóxido de potasio (55 mg, 0,49 mmol), después se agitó durante 24 horas a 100ºC. La solución de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de
15 etilo= 1:2 a 0:1) para obtener 6-{[5-((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletoxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina (43 mg, rendimiento: 33 %) como un sólido blanco. 2) A una solución en 1,4-dioxano (3 ml) del producto sililo (43 mg, 0,079 mmol) obtenida en la reacción anterior se añadió una solución de ácido clorhídrico 4N/1,4-dioxano (3 ml, 12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con una solución mixta de
20 cloroformo/metanol (4:1). La capa orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso y agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 92:8) para obtener el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 88 %) como un sólido blanco.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,49-3,53 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,49-4,50 (1H, m), 4,91 (1H, t, J=5,9 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,61-7,64 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,86-7,88 (2H, m), 8,34 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,56 (1H, s), 10,29 (1H, s). ESI-EM (m/e): 427 [M+H]+
30 Ejemplo 56:
imagen82
35 Preparación de (2R)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol
De acuerdo con el Ejemplo 26-1) y 26-2) se obtuvo el compuesto del título (42 mg) como un sólido amorfo amarillo claro.
40 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,09 (d, 3H, J=4,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,83-3,91 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=12,0 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=12 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,50 (s, 1H), 10,24 (s, 1H). ESI-EM (m/e): 393 [M+H]+
45 Ejemplo 57:
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5 Preparación de (2S)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol
Usando una solución de 6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol obtenido en el ejemplo 6-3) y (2R)-2-(tetrahiro-2H-piran-2-iloxi)propil metanosulfonato y del mismo modo que en el Ejemplo 26-1) y 26-2) el compuesto del título (42 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
10 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 1,09 (d, 3H, J=4,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,83-3,91 (m, 1H), 4,86 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=12,0 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J=12 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J=4,0 Hz), 8,50 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
15 ESI-EM (m/e): 393 [M+H]+
Ejemplo 58:
imagen84
20 Preparación de 2-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
Usando la {[5-cloro-6-({4-{(5-metilirazin-2il)amino}quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el Ejemplo 32 y del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con 25 una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,48-2,50 (m, 3H), 3,70 (q, 2H, J=4,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J=4,9 Hz), 4,93 (t, 1H, J=4,9 Hz), 7,72 (dd, 30 1H, J=2,4, 8,8 Hz), 7,87-7,90 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,43 (d, 1H, J=1,5 Hz), 10,45 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 425 [M+H]+
Ejemplo 59:
imagen85
35
Preparación de 2-[(5-cloro-6-{[4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etanol
Usando el [(5-cloro-6-{[4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo 44 y 40 del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una
combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (5 mg) se obtuvo como un sólido amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
RMN 1H (DMSO-d6) δ: 3,70 (q, 2H, J=5,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J=5,0 Hz), 4,93 (t, 1H, J=5,0 Hz), 7,71-7,76 (m, 1H), 45 7,90-7,92 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,40-8,47 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,58-9,60 (m, 1H), 10,54-10,59 (m, 1H)
ESI-MS (m/e): 411 [M+H]+ Ejemplo 60:
imagen86
5
Preparación de 2-{[5-fluoro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
Usando el {[5-fluoro-6-({4-{(5-metilirazin-2il)amino}quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído obtenido en el
10 Ejemplo 33 y del mismo modo que en el Ejemplo 49 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (10 mg) se obtuvo como un sólido blanco.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
15 RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,48-2,50 (m, 3H), 3,72 (q, 2H, J=5,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J=4,6 Hz), 4,93 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,81-7,71 (m, 3H), 7,89 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,34 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,67 (s, 1H), 9,43 (d, 1H, J=1,5 Hz), 10,45 (s, 1H) ESI-EM (m/e): 409 [M+H]+
20 Ejemplo 61:
imagen87
Preparación de 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol
25 Del mismo modo que en el Ejemplo 43-1) y 43-2) se obtuvo el compuesto del título (830 mg) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,84-1,90 (2H, m), 2,49-2,51 (3H, m), 3,55 (2H, q, J=5,9 Hz), 4,13 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,58 (1H, t, J=5,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Hz), 7,87-7,91 (3H, m), 8,36 (1H, brs), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,69 (1H, s), 9,44 (1H, d, J=1,5 Hz), 10,45 (1H, s). ESI-EM (m/e): 439 [M+H]+
35 Ejemplo 62:
imagen88
Preparación de Ácido {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acético
A una solución mixta en agua (0,3 ml)/2-metil-2-propanol (1,2 ml) de {[5-cloro-6-({4-[(2-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acetaldehído (50 mg, 0,11 mmol) obtenido en el Ejemplo 32 y dihidrogenofosfato sódico (13 mg, 0,11 mmol) se añadió clorito sódico (30 mg, 0,33 mmol)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
borohidruro sódico (30 mg, 0,33 mmol) y la la solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (37 mg, rendimiento: 77 %) como un sólido amarillento.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,49-2,51 (3H, m), 4,81 (2H, s), 7,74 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,89-7,91 (3H, m), 8,36 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,70 (1H, s), 9,45 (1H, brs), 10,48 (1H, s). ESI-EM (m/e): 439 [M+H]+
Ejemplo 63:
imagen89
Preparación de 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución en N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (50 mg, 0,21 mmol) se añadió 5,6-Dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil-N-metilpiridin-3-sulfonamida (104 mg, 0,33 mmol) y terc-butóxido de potasio (58 mg, 0,52 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 2,5 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua salina y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo :cloroformo= 2:5:1 a 2:5:2), para obtener el compuesto del título (65 mg, rendimiento: 61 %) como un sólido naranja claro amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,15 (6H, s), 2,58 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,64-7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,56 (1H, s), 10,33 (1H, s). ESI-EM (m/e): 517 [M+H]+
Preparación de 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida
1) Con enfriamiento con hielo, a una solución en ácido clorhídrido (15 ml) de 5,6-dicloropiridin-3-amina (2,0 g, 12,3 mmol) se añadió una solución acuosa (2,5 ml) de nitrito sódico (1,1 g, 16,0 mmol), se agitó durante 30 minutos y se filteó la solución de la reacción. Se añadió el filtrado a una solucíón mixta de ácido clorhídrico (35 ml)/agua (8 ml) de sulfito sódico (3,87 g, 30,7 mmol) y sulfato de cobre (0,29 g, 1,84 mmol) junto con una solucióna cuosa (8 ml) de sulfto sódico (3,87 g, 30,7 mmol), con enfriamiento con hielo, y se agitó durante 30 minutos. La solución de la reacción se extrajo con cloroforomo, la capa orgánica se lavó con agua salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida, paa obtener cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (2,41 g, rendimiento: 80 %) como un aceite marrón. 2) Con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (500 mg, 2,03 mmol) obtenido en la reacción anterior se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,06 mmol) y N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (0,30 ml, 2,23 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 5:1 a 3:1), para obtener 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida (460 mg, rendimiento: 73 %) como un sólido rojo.
Ejemplo 64
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5 Preparación de 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución en N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (50 mg, 0,21 mmol)
10 se añadió 5,6-Dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil-N-metilpiridin-3-sulfonamida (122 mg, 0,37 mmol) y terc-butóxido de potasio (58 mg, 0,52 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 2,5 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió con hielo, se añadió agua salina y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo:cloroformo y
15 cloroformo:metanol= 2:4:1 to 100:2), para obtener el compuesto del título (75 mg, rendimiento: 68 %) como un sólido amorfo naranja claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,58-1,65 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,19 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=7,1 Hz), 3
20 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,48 (2 brs), 8,59 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,62 (1H, s), 10,34 (1H, s). ESI-EM (m/e): 531 [M+H]+
Preparación de 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida
25 Con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (500 mg, 2 mmol) se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,06 mmol) y N,N,N'-trimetilpropano-1,3-diamina (0,34 ml, 2,23 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó
30 mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 6:1 a 4:1), para obtener 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)etil]-N-metilpiridin-3-sulfonamida (454 mg, rendimiento: 69 %) como un sólido rojo.
Ejemplo 65: 35
imagen91
Preparación de 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida
40 A una solución en N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol (50 mg, 0,21 mmol) se añadió 5,6-Dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil-N-metilnicotinamida (126 mg, 0,46 mmol) y terc-butóxido de potasio (58 mg, 0,52 mmol) y se agitó a 130 ºC durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se enfrió con hielo, se añadió agua salina y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, después se secó
45 sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo y cloroformo:metanol= 1:4 a 100:2), para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento: 25 %) como un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: 50 RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,02 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,49-2,51 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,31-3,52 (2H, m), 3,80 (3H, s),
6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,61 (1H, d, J=5,9 Hz), 10,34 (1H, s). ESI-EM (m/e): 481 [M+H]+
5 Preparación de 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilnicotinamida
A una solución en cloruro de tionilo (10 ml) de ácido 5-cloro-6-hidroxinicotónicol (1.0 g, 5,76 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (0,05 ml, 0,65 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y con enfriamiento con hielo, a una solución en 10 N,N-dimetilformamida (10 ml) del residuo obtenido se añadió N,N,N'-trimetiletan-1,2-diamina (2,32 ml, 17,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1), para obtener 5,6-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilnicotinamida(1,59 g, rendimiento: 100 %) como aceite
15 incoloro.
Ejemplo 66:
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20 Preparación de 5-cloro-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida
Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5,6-dicloro-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida y del 25 mismo modo que en el Ejemplo 65 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (99 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,62 (4H, brs), 2,27 (2H, brs), 2,49-2,58 (4H, m), 2,98 (3H, s), 3,31-3,54 (2H, m), 3,80 (3H, s),
30 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,4, 9,3 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 10,34 (1H, s). ESI-EM (m/e): 507 [M+H]+
Preparación de 5,6-dicloro-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil]nicotinamida
35 A ácido 5,6-dicloronicotínico (600 mg, 3,13 mmol se añadió cloruro de tionilo (6 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 30 minutos. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del residuo obtenido se añadió trietilamina (1,31 ml, 9,38 mmol) y N-metil-2-pirrolidin-1-iletanamina (481 mg, 3,75 mmol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. A la
40 solución de reacción se añadió agua salina y cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1), para obtener 5,6-dicloro-N-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)nicotinamida (967 mg) cono un aceite naranja.
45 Ejemplo 67:
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15
25
35
45
55
Preparación de 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)isonicotinamida
A una solución en N,N-diacetilacetamida (1 ml) de 4-[(1-metil-1H-pirazol0,45-il)amino]quinazolin-6-ol (650 mg, 0,25 mmol) se añadió 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil-2-fluoro-N-metilisonicotinamida (116 mg, 0,45 mmol) y terc-butóxido de potasio (70 mg, 0,62 mmol) y se agitó a 80 ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo y cloroformo:metanol=
1:4 a 100:2), para obtener el compuesto del título (101 mg, rendimiento: 84 %) como un sólido amarillo claro amorfo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,04-2,23 (6H, m), 2,33-2,51 (2H, m), 2,89-3,06 (3H, m), 3,19-3,63 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,18-7,24 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72-7,76 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,13-8,15 (1H, m), 8,53-8,55 (1H, m), 8,60 (1H, brs), 10,34 (1H, d, J=3,4 Hz). ESI-EM (m/e): 481 [M+H]+
Preparación de 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-fluoro-N-metilisonicotinamida
A una solución en cloroformo (15 ml) de 3-cloro-2-fluoroisonicotínico (1,0 g, 5,70 mmol) se añadió N,N,N'-trimetiletan-1,2-diamina (0,92 ml, 6,84 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (1,05 g, 6;84 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato (1,31 g, 6,84 mmol) y se agitó en atmosfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió agua salina saturada y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1), para obtener 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-fluoro-N-metilisonicotinamida(1,27 g, rendimiento: 85 %) como aceite incoloro.
Ejemplo 68:
imagen94
Preparación de 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida
Usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilnicotinamida y del mismo modo que en el Ejemplo 65 o de acuerdo con un método similar al mismo o de acuerdo con una combinación de los mismos con un método habitual, el compuesto del título (58 mg) se obtuvo como un sólido amorfo amarillo.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,64-1,70 (2H, m), 2,04-2,10 (6H, m), 2,37-2,53 (2H, m), 2,96-2,98 (3H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=11,2 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,16 (1H, d, J=15,1 Hz), 8,23 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 10,34 (1H, s). ESI-EM (m/e): 495 [M+H]+
Preparación de 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilnicotinamida
A ácido 5,6-dicloronicotínico (2,0 g, 10,4 mmol se añadió cloruro de tionilo (15 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90ºC durante 30 minutos. La solución de la reacción se concentró a presión reducida y con enfriamiento con hielo, a una solución en tetrahidrofurano (30 ml) del residuo obtenido se añadió trietilamina (4,36 ml, 31,3 mmol) y ,N,N'-trimetilpropan-1,3-diamina (2,39 ml, 15,6 mmol y se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. A la solución de reacción se añadió agua salina saturada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de tipo amina (Biotage NH, hexano:acetato de etilo = 4:1 a 1:1), para obtener 5,6-dicloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metilnicotinamida(3,21 mg) como un aceite naranja.
Ejemplo 69
imagen95
5 Preparación de N,N-dimetil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato
El compuesto del título (138 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 10 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y una solución 2M dimetilamina-tetrahidrofurano.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: 1H
RMN de (DMSO-d6) δ:
15 2,34(3H,s),2,81(6H,s),3,48(2H,t,J=4,9Hz),3,79(3H,s),4,40(2H,t,J=5,1Hz),6,78(1H,s),7,54-7,66(3H,m),7,74-7,81(2 H,m),8,31(1H,s),8,55(1H,s),10,30(1H,br s). ESI-EM(m/e):420[M+H]+
Ejemplo 70 20
imagen96
Preparación de N-metil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato
25 El compuesto del título (95 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y una solución 2M metilamina-tetrahidrofurano.
30 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,34(3H,s),2,60(3H,s),3,29-3,33(2H,m),3,81(3H,s),4,30(2H,t,J=5,0Hz),6,77(1H,s),7,55(1H,dd,J=2,9,0,7Hz),7,647,69(2H,m),7,76(1H,d,J=2,4Hz),7,84(1H,d,J=9,0Hz),8,37(1H,s),8,67(1H,s),9,10(2H,s),10,79(1 H, br s).
35 ESI-EM(m/e):406[M+H]+
Ejemplo 71 Preparación de N-etil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato
imagen97
El compuesto del título (117 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos
5 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y una solución 2M etilamina-tetrahidrofurano.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: 1H
10 RMN de (DMSO-d6) δ: 1,22(3H,t,J=7,2Hz),2,35(3H,s),2,98-3,05(2H,m),3,30-3,34(2H,m),3,80(3H,s),4,30(2H,t,J=5,0Hz),6,77(1H,s),7,55( 1H,dd,J=3,0,0,6Hz),7,61(1H,dd,J=8 ,8,2,2Hz),7,66(1H,d,J=2,2Hz),7,76(1H,d,J=2,7Hz),7,80(1H,d,J=9,0Hz),8,34(1H,s ,8,60(1H,s),9, 04(2H,s),10,52(1H,br s). ESI-EM(m/e):420[M+H]+
15 Ejemplo 72
imagen98
20 Preparación de N-(2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (130 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 25 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6): 1,27(6H,d,J=6,4Hz),2,35(3H,s),2,98-3,06(1H,m),3,58-3,66(2H,m),3,80(3H,s),4,29-4,37(2H,m),6,76(1H,s),7,56-7,
30 67(3H,m),7,76-7,82(2H,m),8,34(1H,s),8,61(1H,s),9,11(2H,s),10,58(1H,br s). ESI-EM(m/e):434[M+H]+
Ejemplo 73
imagen99
35 Preparación de N-{2-[(6-{[4-(piridin-2-ilamino]quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etil }propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (16 mg) se obtuvo como un sólido blanco mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 40 4-(piridin-2-ilamino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,27(6H,d,J=6,6Hz),3,30-3,41(3H,m),4,35(2H,t,J=5,1Hz),7,14-7,19(2H,m),7,63-7,68(2H,m),7,84-7,88(2H,m),7,96
45 (1H,d,J=2,7Hz),8,28(0,5H,brs),8,40(1H,dd,J=4,7,1,2Hz),8,47(1H,s),8,66(1H,s),9,15(1,5H,brs).
ESI-EM(m/e):417[M+H]+
Preparación de 4-(piridin-2-ilamino)quinazolin-6-ol
5 A una solución de piridin-2-amina (101 mg, 1,08 mmol) y 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (200 mg, 0,90 mmol) en tolueno (4 ml) se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (82,0 mg, 0,090 mmol), (±)BINAP (112,0 mg, 0;180 mmol) y carbonato de cesio (585 mg, 1,80 mmol) y la mezcla se agiró en atmósfera de nitrógeno a 120ºC durante 2 horas. El líquido de la reacción se filtró, seguido de concentración al vacío del filtrado. E residuo se suspendió en agua y después se extrajo con cloroformo, a continuación las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución
10 salina saturada, y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, seguido por concentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua amónica (1 ml) y metanol (4 ml) y la solución se agitó a 50ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, el residuo resultante se suspendió en éter y el precipitado se obtuvo mediante filtración, se lavó con éter y después se secó, para dar 4-(piridin-2-ilamino)quinazolin-2-ol (138 mg, rendimiento: 64 %) como un sólido marrón.
15 Ejemplo 74
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20 Preparación de N-(2-{[6-({4-[(5-metilpiridin-2-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (12 mg) se obtuvo como un sólido blanco mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-([(5-metilpiridin-2-ilamino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoropiridina e isopropilamina.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,28(6H,d,J=6,6Hz),2,34(3H,s),3,30-3,44(3H,m),4,36(2H,t,J=4,9Hz),7,22(1H,d,J=8,6Hz),7,67(1H,dd,J=9,0,3,1Hz) ,7,79-8,08(5H,m),8,32(1H,s),8,55(0,5H,brs),8,81(1H,s),9,19(1,5H,brs).
30 ESI-EM(m/e):431[M+H]+
Preparación de 4-(5-metilpiperidin-2-il)amino]quinozalin-6-ol
Usando 5-metilpiridin-2-amina (97 mg, 0,90 mmol) y 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (200 mg, 0,90 mmol), 35 4-[(5-metilpiridin-2-il)amino]quinazolin-6-ol (163 mg, rendimiento: 69 %) se obtuvo como un sólido marrón mediante el método del Ejemplo 73.
Ejemplo 75
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40
Preparación de 6-{[5-(2-aminoetoxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina
1) Usando 4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-ol y 3-cloro-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi]-2-fluoro-piridina, se
45 obtuvo 5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-ol (194 mg) como un sólido marrón mediante los métodos del Ejemplo 6-2) y el Ejemplo 6-3), métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con los métodos habituales. 2) A una solución de un compuetso alcohol (50 mg, 0,13 mmol) obtenido en la reacción anterior, en tetrahidrofurano
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(2 ml) se añadió 2-(hidroxietil)carbamato de terc-butilo (42 mg, 0,26 mmol), trifenilfosfino (69 mg, 0,26 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,042 ml, 0,26 mmol) y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El líquido de la reacción se concentró a presión reducia y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo:metanol= 90:10) para obtener 2{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)carbamato de terc-butilo (67 mg, rendimiento: 97 %) como una sustancia oleosa amarillo claro. 3) A una solución del compuesto carbamato (67 mg, 0,13 mmol) obtenida en la reacción anterior, en cloroformo (1 ml), se añadió trifluoroacetato (0,5 ml) y el líquido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al líquido de reacción se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo-metanol (5:1). La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en capa fina basada en amina (cloroformo:metanol= 97:3), para dar el compuesto de título (24 mg) en forma de un sólido amarillo claro.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSO-d6) δ: 2,48(3H,s),2,86(2H,t,J=5,6Hz),4,00(2H,t,J=5,6Hz),7,70(1H,dd,J=9,0,2,7Hz),7,84-7,91(3H,m),8,31-8,40(2H,m),8, 64(1H,s),9,35(1H,br s). ESI-EM(m/e):424[M+H]+
Ejemplo 76
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Preparación de N-(2-{[6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (12 mg) se obtuvo como un sólido blanco mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-([(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 1,16(3H,s),1,18(3H,s),2,91-2,98(1H,m),3,05(2H,t,J=5,3Hz),4,17(3H,s),4,19(2H,t,J=5,3Hz),7,13 (1H,d,J=8,9Hz),7,60-7,62(1H,m),7,67(1H,d,J=8,9Hz),7,88(1H,d,J=10,2Hz),7,95(1H,d,J=3,1Hz),8,12(1H,s),8,27(1H,b rs),8,66(1H,brs), ESI-EM(m/e):421[M+H]+
Preparación de 4-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinozalin-6-ol
A 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina clorhidrato (1,5 g, 11,2 mmol) y 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (2,48 g, 11,2 mmol) se añadió fenol (3,15 g, 33,4 mmol), seguido de agitación de la mezcla a 130°C durante 30 minutos. El líquido de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se añadió metanol (0,5 ml) y agua amónica (1 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se obtuvo mediante filtración, se lavó con metanol-agua (1:1) y depsués se secó a presión reducida, para dar 4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-ol (2,10 g, rendimiento: 78 %) como un sólido gris.
Ejemplo 77 Preparación de N-etil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato
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5 El compuesto del título (34 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-[(2-(propan-2-il)-2H-1,2,4-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y una solución 2M etilamina-tetrahidrofurano.
10 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 1,42(3H,t,J=7,2Hz),1,61(6H,d,J=6,6Hz),3,23(2H,q,J=7,3Hz),3,53(2H,t,J=5,0H z),4,40(2H,t,J= 5,0Hz),4,80-4,87(1H,m),7,20(1H,d,J=9,0Hz),7,70(1H,dd,J=9,0,3,1Hz),7,75(1H,dd,J=9,0,2,3Hz),7,92(1H,d,J =9,0Hz),8,01(1H,d,J=3,1Hz),8,25(1H,d,J=2,3Hz),8,31 (1H,brs),8,77(1H,brs). ESI-EM(m/e):435[M+H]+
15 Preparación de 4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-ol
Usando 2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-amina (1,15 g, 9,12 mmol) y 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (2,0 g, 8,98 mmol), 4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino]quinazolin-6-ol (0,98 g, rendimiento: 41 %) se obtuvo como un sólido
20 blanco mediante el método del Ejemplo 76.
Ejemplo 78
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25 Preparación de N-[2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etil]ciclopropanamina clorhidrato
30 El compuesto del título (73 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-[(2-(propan-2-il)-2H-1,2,4-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y ciclopropilamina.
35 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 0,48-0,52(1H,m),0,72-0,76(1H,m),0,98-1,02(1H,m),1,61(6H,d,J=6,6Hz),2,64-2,69(1H,m),2,892,94(1H,m),3,65(2H,t,J=5,0Hz),4,43(2H,t,J=5,0Hz),4,80-4,87(1H,m),7,20(1H,d,J=9,0Hz),7,70(1H,dd,J=9,0,3,1Hz),7,7 5(1H,dd,J=9,0,2,7Hz),7,91(1H,d,J =9,0Hz),8,01(1H,d,J=2,7Hz),8,25(1H,d,J=2,3Hz),8,31(1H,s),8,77(1H,s). ESI-EM(m/e):447[M+H]+
40 Ejemplo 79 Preparación de N-(2-{[6-({4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
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El compuesto del título (124 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 5 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-([(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 1,45(6H,d,J=6,6Hz),1,55-1,59(3H,m),3,53-3,60(1H,m),3,54(2,0H,t,J=5,1Hz),4,39-4,49(4H,m),7,18 10 (1H,dd,J=9,1,3,9Hz),7,67-7,72(2H,m),7,88(1H,t,J=9,1Hz),8,00(1H,d,J=2,7Hz),8,17-8,20(1H,m),8,27(1H,d,J=6,6Hz),8, 70(1H,d,J=7,8Hz). ESI-EM (m/e):435[M+H]+
Preparación de 4-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinozalin-6-ol
15 1) A una solución de 4-nitro-2H-1,2,3-triazol (2,02 g, 17,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añadió hidruro sódico (1,06 g, 26,6 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se añadió yoduro de etilo (4,15 g, 26,6 mmol), seguido de agitación de la mezcal durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla se extrajo depsués con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una
20 solución salina saturada, después se secaron sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo resultante obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo= 5:1 a 1:4), para dar 2-etil-4-nitro-2H-1,2,3-triazol (1,35 g, rendimiento: 53 %) como una sustancia oleosa amarillo claro. 2) A una solución del intermedio nitro (1,35 g, 9,46 mmol) obtenida en la reacción anterior, en metanol (30 ml), se
25 añadió carbono sobre paladio (500 mg, 50 % húmedo, 4,70 mmol), seguido de agitación durante la noche de la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y con una presión de una atmósfera. La solución de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el paladio sobre carbono y el disolvente se concentró a presión reducida, para dar 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (979 mg, rendimiento: 92 %) como una sustancia oleosa roja. 3) Usando 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (979 mg, 8,73 mmol) obtenida en la reaccion anterior y
30 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (1,94 g, 8,73 mmol), 4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino]quinazolin-6-ol (1,52 g, rendimiento: 68 %) se obtuvo como un sólido gris mediante el método del Ejemplo 76.
Ejemplo 80
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35
Preparación de N-metil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato
40 El compuesto del título (32 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-[(2-(propan-2-il)-2H-1,2,4-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y una solución 2M metilamina-tetrahidrofurano.
45 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 1,60(6H,d,J=7,0Hz),2,86(3H,s),3,53(2H,t,J=4,9Hz),4,40(2H,t,J=4,9Hz),4,79-4,86(1H,m),7,19(1H, d,J=9,0Hz),7,68-7,73(2H,m),7,90(1H,d,J=9,0Hz),8,00(1H,d,J=3,1Hz),8,22(1H,d,J=2,7Hz),8,30(1H,brs),8,73(1H, brs). ESI-EM(m/e):421[M+H]+
50 Ejemplo 81
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5 Preparación de N-(2{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (71 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 10 4-([(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 1,45(6H,d,J=6,6Hz),2,44(3H,s),3,52-3,58(1H,m),3,53(2H,t,J=4,9Hz),4,19(3H,s),4,40(2H,t,J=4,9 Hz),7,59(1H,d,J=2,7Hz),7,77(1H,dd,J=9,0,2,3Hz),7,82(1H,d,J=2,7Hz),7,92(1H,dd,J=9,2,2,3Hz),8,20(1H,s),8,29(1H,s)
15 ,8,78(1H,s). ESI-EM(m/e):435[M+H]+
Ejemplo 82
imagen108
20 Preparación de N-(2-{[6-({4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato
El compuesto del título (51 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos
25 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-([(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina e isopropilamina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación:
30 RMN1H (CD3OD) δ: 1,11-1,17(2H,m),1,30-1,35(2H,m),1,45(6H,d,J=6,6Hz),3,51-3,58(3H,m),4,02-4,08(1H,m),4,40(2H, t,J=4,9Hz),7,19(1H,d,J=9,0Hz),7,68-7,74(2H,m),7,90(1H,d,J=8,2Hz),8,00(1H,d,J=3,1Hz),8,21(1H,t,J=2,0Hz),8,28(1H, s),8,73(1H,s). ESI-EM(m/e):447[M+H]+
Preparación de 4-(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinozalin-6-ol
35 1) A una solución de 4-nitro-2H-1,2,3-triazol (1,0 g, 8,77 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,51 g, 15,5 mmol), acetato de cobre (II) (1,59, 8,77 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (3,21, 26,3 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida sódica (14,6 ml, solución de tolueno 0,6M) en atmósfera de oxígeno y la mezcla se agitó a 95ºC durante 2 días. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió
40 agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (Biotage NH, hexano:acetato de etilo= 5:1 a 3:1), para dar 2-ciclopropil-4-nitro-2H-1,2,3-triazol (249 mg, rendimiento: 18 %) como una sustancia oleosa amarilla.
2) A una solución del intermedio nitro (249 mg, 1,62 mmol) ontenida en la reacción anterior, en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió metanol (1,5 ml), agua (0,75 ml), solución de cloruro amónico saturado (0,75 ml) y polvo de hierro ( 451 mg, 8,08 mmol) y la mezcla se agitó a 85 ºC durante 90 minutos. El líquido de reacción se enfrió y después filtró, el residuo se lavó con metanol y el filtrado se concentró después a presión reducida. El residuo resultante se
5 suspendió en una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, después se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Al producto resultante se añadió ácido clorhídrico 1N (1,62 ml, 1,62 mmol) y metanol (5 ml) y la mezcla se concentró a a presión reducida, para dar de nuevo 2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-amina clorhidrato (160 mg, rendimiento: 62 %) como un sólido marrón. 3) Usando 2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-amina clorhidrato (160 mg, 1,00 mmol) obtenida en la reaccion anterior y
10 4-cloroquinazolin-6-ilacetato (230 mg, 1,03 mmol), 4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino]quinazolin6-ol (149 mg, rendimiento: 54 %) se obtuvo como un sólido marrón claro mediante el método del Ejemplo 76.
Ejemplo 83
imagen109
Preparación de (3R)-3-fluoro-1-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3il]oxi}etil)pirrolidona clorhidrato
20 El compuesto del título (42 mg) se obtuvo como un sólido amarillo claro mediante los métodos como en los Ejemplos 32 y 34, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 4-([(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-ol, 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina y 3(R)-3-fluoropirrolidina.
25 Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H(CD3OD) δ: 2,44(3H,s),2,44-2,60(2H,m),3,67-3,99(6H,m),4,19(3H,s),4,48(2H,t,J=4,9Hz),5,53(1H,d,J=53,2Hz), 7,62(1H,d,J=2,7Hz),7,78(1H,d d,J=9,0,2,3Hz),7,83(1H,d,J=2,7Hz),7,92(1H,d,J=9,0Hz),8,21(1H,s),8,30(1H,s),8,80(1H, s).
30 ESI-EM (m/e):465[M+H]+
Ejemplo 84
imagen110
35 Preparación de 2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
El compuesto del título (258 mg) se obtuvo como un sólido blanco mediante los métodos como en los Ejemplos 1 y 49, métodos equivalentes a estos o combinaciones de estos con métodos habituales, usando 40 4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin6-ol y 5-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluoro-3-metilpiridina.
Los datos analíticos del compuesto del título son como se muestran a continuación: RMN 1H (DMSOd6) δ : 2,32(3H,s),3,70(2H,t,J=5,0Hz),4,02(2H,t,J=5,0Hz),4,11(3H,s),4,89(1H,t,J=5,0Hz),7,49(1H ,d,J=2,4Hz),7,61(1H,d d,J=2,4,9,0Hz),7,70(1H,d,J=2,4Hz),7,82(1H,d,J=9,0Hz),8,23(1H,s),8,28(
45 1H,d,J=2,4Hz),8,64(1H,s),10,68(1H,brs). ESI-EM(m/e):394[M+H]+
Aplicabilidad industrial
Los derivados de heteroariloxiquinazolina de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de la invención 50 tienen un efecto excelente de activación de la glucoquinasa y son útiles en el campo de los medicamentos para remediar y/o prevenir la diabetes, complicaciones de la diabetes u obesidad.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    5
    en la que el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que puede tener uno o dos grupos seleccionados del grupo
    10 que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi, o representa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y un anillo beceno o piridina están condensados; el anillo B representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
    15 R representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi; k representa un número entero de 0 a 4; R1 indica un grupo representado por una fórmula (II-1)
    imagen2
    en la que R11 y R12 representan cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno idénticos o diferentes, o cualquier átomo de
    25 carbono de (CH2)m, junto con R11 o R12, pueden constituir anilos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros; cualquier átomo de carbono de (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 ; el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 está unidos puede formar N-óxido; y m representa un número entero de 2 a 6, un grupo representado por una fórmula (II-2)
    30 -O-(CH2)n-R13 (II-2)
    en la que R13 representa alcoxi C1-6, hidroxi o carbonilo; n representa un número entero de 1 a 6;
    35 cuando R13 es alcoxi C1-6, el alcoxi C1-6, junto con cualquier átomo de carbono de (CH2)n, pueden formar anillos alifáticos de 5 a 7 miembros; y cualquier átomo de carbono en (CH2)n puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo representado por una fórmula (II-3)
    imagen3
    5
    15
    25
    35
    45
    55
    en la que R14 y R15 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores; p representa un número entero de 2 a 6; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o un grupo representado por una fórmula (II-4)
    imagen4
    en la que R16 y R17 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores; q representa un número entero de 2 a 6; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, ciano y carboxilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alquilsulfonilo C1-6 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 iguales o diferentes, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos N-alquilcarbamoilo, grupos N,N-dialquilcarbamoilo o grupos alquilsulfonilo C1-6, y el sustituyente que el anillo B puede tener; y r representa un número entero de 0 a 3,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo B es un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo e isoxazolilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo e isoxazolilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi; y el anillo B se selecciona de los grupos piridinilo y pirimidinilo,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (II-1),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (II-2),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (II-3),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-4),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que uno de R11 y R12 es un átomo de hidrógeno; y el otro es un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,
    en el que R11 y R12 son cada uno de forma independiente grupos alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y formados por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, (el átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12 puede formar N-óxido; y los anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y pueden esta sustituidos con 1-3 átomos de halógeno iguales o diferentes),
    o una farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros formados por R11 y R12 junto con el átomo de carbono de (CH2)m (cualquier átomo de carbono en (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-5-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-1-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-[(5-{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(dietilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]etoxi}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclobutilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclopentilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(etilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(isopropilmino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(metilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[5-(azetidin-3-iloxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{[(2S)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(5-{[(2R)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-({5-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilpiridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metilpirazin-2-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-({3-fluoro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-fluoro-5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-metil-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-azetidin-1-iletoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin4-amina. 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina, 2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,
    6-{[3-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 2-{[6-cloro-5-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol. 2-{[5-fluoro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, (2R)-2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-1-ol, (2R)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, (2S)-1-{[6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, 2-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 2-[(5-cloro-6-{[4-(pirazin-2-ilamino)quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etanol, 2-{[5-fluoro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol, 3-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1-ol, Ácido {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acético, 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-sulfonamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propill]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin3-sulfonamida, 5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, 5-cloro-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)nicotinamida, 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)isonicotinamida, 5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)nicotinamida, N,N-dimetil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-metil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-etil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanamina clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-{2-[(6-{[4-(piridin-2-ilamino]quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etil }propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(5-metilpiridin-2-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, 6-{[5-(2-aminoetoxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(2-{[6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-etil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato N-[2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etil]ciclopropanamina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-metil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, (3R)-3-fluoro-1-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)pirrolidona clorhidrato o 2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que adicionalmente comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en (a) a (i) descrito a continuación: (a) otros activadores de la glucoquinasa; (b) biguanidas; (c) agonistas de PPAR; (d) insulina; (e) somatostatinas; (f) inhibidores de la α-glucosidasa; (g) secretagogos de la insulina; (h) inhibidores de DPP-IV (inhibidores de la dipeptidil peptisasa); y (i) facilitadores de la captación de glucosa.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar como agente terapéutico para la diabetes mellitus.
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