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MX2007004526A - Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva. - Google Patents

Arilsulfonamidas biciclicas peri-sustituidas para la enfermedad arterial oclusiva.

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Publication number
MX2007004526A
MX2007004526A MX2007004526A MX2007004526A MX2007004526A MX 2007004526 A MX2007004526 A MX 2007004526A MX 2007004526 A MX2007004526 A MX 2007004526A MX 2007004526 A MX2007004526 A MX 2007004526A MX 2007004526 A MX2007004526 A MX 2007004526A
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MX
Mexico
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substituted
mmol
further characterized
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
MX2007004526A
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English (en)
Inventor
Jasbir Singh
Mark Gurney
Georgeta Hategan
Original Assignee
Decode Genetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Decode Genetics Inc filed Critical Decode Genetics Inc
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Abstract

Se exponen compuestos de anillos biciclicos condensados, perisustituidos, de arilsulfonamida, utiles para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por prostaglandina, los compuestos son de la formula general (ver formula) un ejemplo representativo es (ver formula).

Description

ARILSULFONAMIDAS BICICLICAS PERI-SUSTITUIDAS PARA LA ENFERMEDAD ARTERIAL OCLUSIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un género químico de arilsulfonamidas bicíclicas peri-sustituidas, útiles para el tratamiento y profilaxis de la enfermedad arterial oclusiva y trastornos —relacionados" mediados- por prostaglandina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ateroesclerosis es la patología subyacente de varias de las enfermedades más letales de la humanidad, tales como el infarto de miocardio y la enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD). La PAOD representa la ateroesclerosis de las arterias grandes y medianas de los miembros, particularmente de las extremidades inferiores, e incluye la aorta y las arterias iliacas. Frecuentemente coexiste con la enfermedad de arteria coronaria y la enfermedad cerebrovascular. Las personas con PAOD tienen un riesgo mayor de otros eventos vasculares, tales como infarto de miocardio o ataque cerebral [Waters, R E, Teijung R L, Peters K G y Annex B H. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001 , 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Las lesiones clínicamente significativas pueden estrechar gradualmente las arterias periféricas produciendo dolor al caminar que usualmente se alivia con descanso (claudicación), úlceras isquémicas, gangrena y algunas veces amputación del miembro. Generalmente la terapia médica es ineficaz, pero las operaciones que derivan o remplazan la lesión con injertos artificiales o venosos mejoran el flujo sanguíneo distalmente, por lo menos hasta que se presente restenosis [Haustein, K.O., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 35:266 (1997)]. Recientemente se ha descubierto mediante estudios de enlace genético humano que variantes de ADN del gen PTGER3, que codifica el receptor de prostaglandina E2 de subtipo 3 (conocido como EP3), aumentan el riesgo de que un individuo desarrolle PAOD (véase la solicitud publicada de EE. UU. 2003/0157599). De esta manera, los antagonistas de la prostaglandina E2 (PGE2) que se unen al receptor EP3 pueden proveer un tratamiento o profilaxis eficaz para PAOD. En respuesta a varios estímulos extracelulares, son generadas rápidamente prostaglandinas a partir de ácido araquidónico libre, mediante la acción consecutiva de las ciclooxigenasas y sintasas. Las prostaglandinas ejercen su acción muy cerca del sitio de su síntesis. A la fecha se han clonado y caracterizado ocho receptores de prostanoide. Estos receptores son miembros de la clase creciente de receptores acoplados con la proteína G. La PGE2 se une preferentemente a los receptores EP1 , EP2, EP3 y EP4; la PGD2 a los receptores DP y FP; la PGF2a a los receptores FP y EP3; la PGI2 al receptor IP, y la TXA2 al receptor TP. Se ha encontrado que la unión de PGE2 al receptor EP3 tiene una función en la regulación del transporte de iones, la contracción del músculo liso del tracto Gl, la secreción de ácido, la contracción uterina durante la fertilización e implante, la generación de fiebre e hiperalgesia. El receptor EP3 se ha detectado en muchos órganos tales como el riñon, el tracto gastrointestinal, el útero y el cerebro. En el sistema cardiovascular, el EP3 es expresado por el endotelio vascular y el músculo liso, y por lo menos cuatro isoformas de EP3 son expresadas en las plaquetas humanas [Paul, B. Z., B. Ashby, y S. B. Sheth, "Distribution of prostaglandin IP and?P receptor subtypes and ¡soforms in platelets and"human umbilical artery smooth muscle cells". British Journal of Haematology, 1998. 102(5): p. 1204-11]. Los prostanoides, que actúan mediante receptores de membrana específicos que pertenecen a la súper familia de receptores acoplados con la proteína G (GPCR's) tienen una función esencial en la homeostasis vascular, que incluye la regulación de la función de las plaquetas. Entre los prostanoides, el tromboxano A2 (TxA2) es un potente estimulador de la agregación plaquetaria, mientras que la prostaglandina (PG) l2 inhibe su activación. Por otra parte, se ha informado que la prostaglandina E2 (PGE2) tiene un efecto bifásico sobre la respuesta de las plaquetas, potenciando su agregación a concentraciones bajas, e inhibiéndola a concentraciones más altas. Se ha mostrado que los efectos estimuladores de la PGE2 sobre la agregación plaquetaria son ejercidos principalmente por medio del receptor EP3, uno de los cuatro subtipos de receptores activados por PGE2. La síntesis local de prostaglandinas en la pared de los vasos arteriales puede tener una función intensa en la ateroesclerosis. Aunque solo está presente COX-1 en la pared de los vasos sanos, tanto COX-1 como COX-2 están presentes en la palca arteriosclerótica [Schonbeck, U. y otros, "Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions7 Am J Pathol, 1999. 155(4): p. 1281-91 ; Cipollone, F., y otros, "Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instabiIity"rC/rcu/af/0A?, 2001. 104(8): p. 921-7]. El aumento de su expresión, junto con el aumento de la expresión de la prostaglandina E sintasa, pueden explicar el aumento de la producción de PGE2 indicado anteriormente. En ratones modificados genéticamente que carecen del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL-R), la formación de la placa ateromatosa se puede reducir por tratamiento con rofecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2, por medio de reducción de la producción de PGE2 y otras prostaglandinas [Burleigh M E, Babaev V R, Oates J A, Harris R C, Gautam S, Riendeau D, Marnett L J, Morrow J D, Fazio S, Linton M F, "Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesión formation in LDL receptor-deficient mice". Circulation, 16 de abril de 2002; 105(15): 1816-23]. Dentro de la placa ateromatosa, se ha mostrado que las células del músculo liso vascular expresan los receptores EP3, y la PGE2 estimula su proliferación y emigración, una marca distintiva de la formación de la placa ateromatosa [Blindt R, Bosserhoff A K, vom Dahl J, Hanrath P, Schror K, Hohifeld T, Meyer-Kirchrath J., "Activation of IP and EP(3) receptors alters cAMP-dependent cell migration". Eur J Pharmacol., 24 de mayo de 2002; 444(1-2):31-7]. Por lo tanto, es factible que los vasos crónicamente inflamados produzcan cantidades suficientes de PGE2 para activar los receptores EP3 en las células del músculo liso vascular (contribuyendo a la formación de la lesión aterosclerótica), y en las plaquetas (contribuyendo a la trombosis). La PGE2 producida localmente (de las plaquetas mismas, los componentes de la pared del vaso, y las células inflamatorias), incrementa la agregación plaquetária por las cantidades subóptimas~dé~factóres dé tejido protrombóticos, que podrían no ocasionar la agregación por si solos, mediante cebadura de la proteína cinasa C. Los eventos intracelulares provocados por la activación del receptor EP3 pueden incrementar la agregación plaquetaria oponiéndose al efecto de la PGI2 e incrementando los efectos de los agentes de agregación primarios, tales como colágeno. Por la tanto, la activación del receptor EP3 puede contribuir a la aterosclerosis y al riesgo de la trombosis observada en estados patológicos tales como vasculitis y PAOD. Los tratamientos actuales para la PAOD controlan el riesgo de eventos cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y ataque cerebral, o proveen alivio sintomático para la claudicación. Todos estos tratamientos afectan la función de las plaquetas. Los tratamientos que reducen el riesgo de los eventos cardiovasculares incluyen la aspirina a dosis bajas (suficientes para reducir la agregación plaquetaria, pero que no obstante permiten la producción de PGI2 por parte de la pared de los vasos), e inhibidores del receptor de adenosina difosfato de plaqueta (clopidogrel). La unión del difosfato de adenosina con el receptor de difosfato de adenosina de plaqueta ocasiona una caída del AMPc de plaqueta, con la consecuente activación y agregación de las plaquetas. Los tratamientos que proveen alivio sintomático de la claudicación incluyen los inhibidores de fosfodiesterasa de plaqueta de tipo 3, tales como cilostazol, que actúan para aumentar la concentración intracelular de AMPc. Los inhibidores del receptor de difosfato de adenosina de plaqueta o de la fosfodiesterasa de plaqueta de tipo 3, actúan directa o indirectamente para aumentar el contenido de AMPc en las plaquetas, inhibiendo con ello la activación de las plaquetas y la consecuente agregación con formación de trombos. La unión de la PGE2 a EP3 actúa para disminuir el AMPc; por lo tanto, sería de esperar que un antagonista de la unión entre PGE2 y el receptor EP3, proveyera un beneficio terapéutico en la PAOD, oponiéndose a la disminución del AMPc dependiente PGE2, necesaria para inducir la activación y consecuente agregación de las plaquetas, u oponiéndose a la disminución del AMPc de las células del músculo liso vascular dependiente de PGE2, necesaria para estimular la emigración. Dicho antagonista también puede ser modificador de la enfermedad, al inhibir o reducir la formación de la placa ateromatosa. Además, las prostaglandinas han sido implicadas en una gama de estados patológicos que incluyen dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y el cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor dental, dislocaciones y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras que incluyen radiación y lesiones por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a los procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico, retinopatía diabética, angiogénesis de tumor; contracción del músculo liso inducida por prostanoide asociada con ci¡smenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con células eosinófilas; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado del Gl; trastornos de la coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; y enfermedad renal. Aunque las concentraciones circulantes de prostanoides son extremadamente bajas en los individuos sanos [FitzGerald GA, Brash AR, Falardeau P y Oates JA. JC1 1981 , 68:12472-1275], la concentración local de PGE2 puede aumentar dramáticamente en estados inflamatorios. Por ejemplo, se mostró in vitro que la producción local de PGE2 aumentó mas de 30 veces en la enfermedad oclusiva aortoiliaca [Reilly J, Miralles M, Wester W y Sicard G, Surgery, 1999, 126:624-628]. Por lo tanto, es factible que los vasos crónicamente inflamados produzcan suficientes cantidades de PGE2 para activar los receptores EP3 en las plaquetas. En este medio, los eventos ¡ntracelulares provocados por la activación del receptor EP3 pueden incrementar la agregación plaquetaria oponiéndose al efecto de la PGI2 e incrementando los efectos de los agentes de agregación primarios, tales como ADP. Por lo tanto, la activación del receptor EP3 puede contribuir a la trombosis observada en estados patológicos como la vasculitis y la aterosclerosis. La enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) es una enfermedad aterosclerótica que afecta principalmente a las personas de edad avanzada como consecuencia de la oclusión del lumen de las arterias periféricas, principalmente la arteria femoral, y está asociada con un mayor riesgo de eventos vasculares, tales como infarto de miocardio o ataque cerebral [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG y Annex BH., J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K., Lancet, 2001 , 258:1257-64; Kroger, K., Angiology, 2004, 55:135-138]. Varios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento con prostaglandinas mejora los síntomas de PAOD [Reiter M, Bucek R, Stumpflen A y Minar E., Cochrane Datábase Syst. Rev. 2004, 1 :CD000986; Bandiera G, Forletta M, Di Paola F M, Cirielli C, Int. Angiol. 2003, 22:58-63; Matsui K, lkeda U, Murakami Y, Yoshioka T, Shimada K., Am. Heart J. 2003, 145:330-333], apoyando la asociación entre PAOD y la función del receptor de prostanoide. En la patente de EE. UU. No. 6,242,493, y en dos artículos de Juteau y otros [BioOrg. Med. Chem. 9, 1977-1984 (2001)] y de Gallant y otros [BioOrg. Med. Chem. Let. 12, 2583-2586 (2002)], cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia, se describen fenil-acilsulfona midas sustituidas en la posición orto y su utilidad en el tratamiento de trastornos mediados por prostaglandina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención refiere a compuestos de fórmula en donde A y B representan un par de anillos fusionados de 5, 6 o 7 miembros. El sistema de anillos fusionados A/B puede contener de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y además pueden estar sustituidos con cero a cuatro sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi. Los nudos representados por a y i son los puntos de unión de los residuos Y y D respectivamente, y a y b están en una relación peri uno con respecto a otro en el sistema de anillos fusionados A/B. Los nudos representados por d y e son puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B en el sistema de anillos fusionados A/B. Cada unos de los nudos a, b, d y e, pueden ser carbono o nitrógeno. D es un sistema de anilló de arilo o heteroarilo, que además puede estar sustituido con cero a cuatro sustituyentes. Los sustituyentes se eligen independientemente de halógeno -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxi-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. Y es un enlazador que comprende de cero a ocho átomos en una cadena. M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de Ce a C20 sustituido. R1 se elige de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y CF3; y cuando Y es un enlazador de un solo átomo, R1 puede ser adicionalmente alquilo inferior.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el de arriba, o un éster, una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del compuesto. En un tercer aspecto, la invención se refiere a métodos de tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por prostaglandina. Los métodos comprenden administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que aquí se describe. La enfermedad o condición puede ser, por ejemplo, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, migraña, resfriado común, dismenorrea, dislocaciones y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras que incluyen lesiones por radiación y agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, enfermedades inmunes y autoinmunes, y dolor (por ejemplo dolor en la parte baja de la espalda y el cuello, dolor esquelético, dolor posparto, cefalea, dolor dental, dolor posterior a los procedimientos quirúrgicos y dentales). Los compuestos antagonistas de EP3 de la invención que penetran el SNC son especialmente adecuados para el manejo del dolor. Los compuestos de la invención, que inhiben la agregación plaquetaria y aumentan el flujo sanguíneo regional, son útiles para el tratamiento de tromboembolia primaria, trombosis y enfermedades vasculares oclusivas. Los compuestos se pueden utilizar ventajosamente en combinación con otros inhibidores de la agregación plaquetaria y con inhibidores de la biosíntesis o incorporación del colesterol. Los compuestos también se pueden usar ventajosamente en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 para tratar condiciones inflamatorias. También se pueden tratar otras enfermedades o condiciones, por ejemplo transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis de tumor; contracción del músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con células eosinófilas; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; pérdida de hueso, osteoporosis o enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl; trastornos de la coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado, y enfermedad renal. El aspecto de método de la invención también incluye métodos para la promoción de la formación de hueso, para citoprotección y para reducción de la placa en el tratamiento de la ateroesclerosis. En un cuarto aspecto, la invención se refiere a métodos para examinar y seleccionar receptores prostanoides selectivos, particularmente ligandos de EP3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos del género representado por la fórmula I anterior son antagonistas en el receptor EP3. Por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento y prevención de condiciones mediadas por prostaglandina, como se describe arriba, particularmente en condiciones como la enfermedad vascular oclusiva. Las composiciones de la invención comprenden una dosis efectiva o una cantidad farmacéuticamente efectiva, o una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto como el que se describe arriba, y adicionaimente pueden comprender otros agentes terapéuticos, tales como inhibidores de la agregación plaquetaria (tirofiban, dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina, y similares); inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina, y similares); e inhibidores de ciclooxigenasa. Una lista adicional de ejemplos no limitativos de agentes antihiperlipidémicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, se puede encontrar en las columnas 5-6 de la patente de EE. UU. No. 6,498,156, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. Los inhibidores de ciclooxigenasa 2 preferidos son aquellos que son selectivos de ciclooxigenasa 2 y no de ciclooxigenasa 1. Los inhibidores de ciclooxigenasa 2 incluyen rofecoxib, meloxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxub, valdecoxib, parecoxib, cimicoxib, diclofenaco, sulindac, etodolaco, ketorolaco, ketoprofeno, piroxicam y LAS-34475, aunque la invención no está restringida a estos u otros inhibidores de ciclooxigenasa 2 conocidos. Los métodos de la invención son paralelos a las composiciones y formulaciones. Los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de anillos fusionados A/B peri-sustituido de acuerdo con la invención. La presente invención "también está dirigida a métodos para examinar y seleccionar agonistas y antagonistas selectivos del receptor de prostanoide. Los receptores de prostanoide incluyen los receptores EP1 , EP2, EPS, EP4, IP y FP. Los ligandos selectivos de EP3 son de mayor interés, para lo cual el método comprende poner en contacto un compuesto de acuerdo con la invención, marcado, con un receptor EP3 humano clonado, y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba. Un género de acuerdo con la invención incluye los compuestos de fórmula I: SO? 4 en donde A y B representan un par de anillos fusionados de 5, 6 o 7 miembros, y D es un sistema de anillo de arilo o heteroarilo. En un subgénero, D es fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido. En otro subgénero, D es naftilo, que puede estar sustituido o no sustituido. En un tercer subgénero, D es heteroarilo monocíciico, que puede estar sustituido o no sustituido. En un cuarto subgénero, D es heteroarilo bicíclico, que puede estar sustituido o no sustituido. En una modalidad, R1 se elige de fenilo, fenilo sustituido, an¡llo~heteroarilo de 5 miembros, anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido, y CF3. Cada uno de A y B representa, independientemente, un anillo de 5, 6 o 7 miembros. El sistema de anillos fusionados A/B contiene de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los anillos están sustituidos adicionalmente con cero a cuatro sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxi-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, ortoésteres, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi. Puesto que el sistema de anillos fusionados A/B puede incluir nitrógeno o azufre, los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, N -2Q y S -30. En un subgénero, el sistema de anillos A B es un par de anillos / fusionados de 5 miembros: Los ejemplos de dichos sistemas de anillos 5/5 son: En otro subgénero, el sistema de anillos A/B es un par de anillos fusionados de 6 miembros: Los ejemplos de dichos sistemas de anillos 6/6 son: En otro subgénero, el sistema de anillos A/B es un par de anillos fusionados de 5 y 6 miembros: Los ejemplos de tales sistemas de anillos 5/6 son Índoles, 'iñdoliñas, iñdólónas, isatinas, benzoimidazoles, benzoxazolinonas, benzofuranos e ¡ndazoles: - Como se indicó anteriormente, los sistemas de anillos pueden estar sustituidos, por ejemplo: Y es un enlazador que comprende de cero a 8 átomos en una cadena. Preferiblemente, Y es alquilo de Ci a C8 en el cual uno o dos -CH2- pueden estar reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, -SO-, - SO2-, -NH- o -N(alquilo)-. Muy preferiblemente, Y es una cadena de dos átomos, es decir, alquilo de Ci o C2 en el cual uno o los dos o -CH2- pueden ser reemplazados por los grupos mencionados arriba. En una modalidad, Y se elige de -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO- y -SO2-. El enlace del lado izquierdo — indica él punto de unión con el anillo A o B. M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de C6 a C20 sustituido. En una modalidad preferida, M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heteroarilo sustituido, muy preferiblemente de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Los compuestos pueden estar presentes como sales. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales cuyo contraion deriva de ácidos y bases inocuos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas para los compuestos de la presente invención, incluyen, sin limitación, las sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o las sales orgánicas hechas de lisina, derivados de N,N-dialquil-aminoácido (por ejemplo, N,N-dimetilglicina, ácido piperidin-1 -acético y ácido morfolin-4- acético), N,N'-dibenciletilendiam¡na, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Cuando los compuestos contienen un residuo básico, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención, incluyen las de ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ejemplos incluyen acetato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bicarbonato, bisulfato, carbonato, alcanforsulfonato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, glutamato, bromuro, cloruro, isetionato, lactato, maleato, malato, mandelato, metanosulfonato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, succinato, sulfató, tarfratoT -toluenosülfonato, y similares.
Definiciones Los términos y sustituyentes retienen sus definiciones en toda esta especificación. Alquilo incluye estructuras de hidrocarburo lineales, ramificadas o cíclicas, y combinaciones de las mismas. Alquilo inferior se refiere a los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, y similares. Los grupos alquilo y alquileno preferidos son los de C2o o menos. Cicioalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos de hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo, y similares. Hidrocarburo de Ci a C20 incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciciohexilmetilo, alcanforilo y naftiletilo.
Alcoxi o alcoxilo se refiere a los grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada o cíclica, y combinaciones de las mismas, unidos a la estructura principal por medio de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciciohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a los grupos que contienen de uno a cuatro átomos de carbono. Oxaalquilo se refiere a los residuos de alquilo en los que uno o mas carbonos (y sus hidrógenos asociados) han sido remplazados con oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxipropoxi, 3,6,9-trioxadecilo y similares. El término oxaalquilo se considera como se entiende en la técnica [véase "Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts", publicado por la American Chemical Society, §196, pero sin la restricción de §127(a)], esto es, se refiere a los compuestos en los cuales el oxígeno está unido por medio de un solo enlace con sus átomos adyacentes (formando enlaces de éter). Similarmente, tiaalquilo y azaalquilo se refieren a residuos de alquilo en los que uno o más carbonos han sido reemplazados con azufre o nitrógeno, respectivamente. Los ejemplos incluyen etilaminoetilo y metiltiopropilo. El término "oxo" que se refiere a un sustituyente, da a entender oxígeno con enlace doble (carbonilo). De esta manera, por ejemplo, una 2-oxoquinolina de la invención sería: Acilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada o cíclica, saturados, insaturados y aromáticos, y combinaciones de los mismos, unidos a la estructura principal por medio de un grupo funcional carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo de acilo pueden estar reemplazados con nitrógeno, oxígeno, o azufre, siempre que el punto de unión con la estructura principal siga siendo en el carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a los grupos que contienen de uno a cuatro carbonos. Arilo y heteroarilo significan un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático bicíclico de 9 o 10 miembros, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático tricíclico de 13 o 14 miembros, que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los anillos carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, y fluoreno; y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros incluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. Arilalquilo significa un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc., sustituido, se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en donde hasta tres átomos de H en cada residuo son reemplazados con halógeno, alquilo inferior, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (referido también como alcoxicarbonilo), carboxamido (referido también como alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, aiquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, o heteroariloxi. En las reivindicaciones que se dan más abajo se mencionan como sustituyentes metilendioxi y etiléñdióxi. Aunque el metilendioxi está unido a carbonos adyacentes en el anillo, el etilendioxi puede estar unido a carbonos adyacentes en el anillo o al mismo carbono, formando un esp/ro-dioxol (cetal), análogo al esp/ro-tiazolidinilo. Las diversas opciones se ilustran en los compuestos 114, 144 y 160. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. La activación in vivo puede suceder por acción química o por la intermediación de enzimas. La microflora del tracto Gl también puede contribuir a la activación in vivo. En la caracterización de las variables, se cita que A y B representan un par de anillos fusionados de 5, 6 o 7 miembros, y que el sistema de anillos fusionados A/B puede contener de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Se considera que estos anillos pueden exhibir varios grados de insaturación, de completamente saturados a aromáticos. Se prefieren los anillos aromáticos y parcialmente insaturados. En la caracterización de las variables, se cita que los anillos fusionados pueden estar sustituidos adicionalmente con cero a cuatro sustituyentes elegidos independientemente de una lista de definiciones variables. La siguiente estructura ¡lustra la intención de este lenguaje. En este ejemplo, los anillos fusionados están sustituidos con tres sustituyentes: CH3, -OH y oxo: Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos que contienen los radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritiados, esto es, 3H, y de carbono, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Los compuestos radiomarcados de fórmula la de esta invención y los profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente por medio de métodos muy conocidos. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados se pueden preparar según los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas, sustituyendo un reactivo no radiomarcado con un reactivo radiomarcado fácilmente disponible. Como se usa aquí, y como sería entendido por el experto en la materia, la referencia a "un compuesto" incluye sales, solvatos, cocristales y complejos de inclusión de ese compuesto. EHé mino "solvato" se refiere a un compuesto de fórmula T en estado sólido, en donde moléculas de un disolvente adecuado se incorporan en la red cristalina. Un disolvente adecuado para administración terapéutica es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Los ejemplos de disolventes adecuados para administración terapéutica son etanol y agua. Cuando el agua es el disolvente, el solvato es referido como un hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el disolvente apropiado y aislando el solvato por enfriamiento o utilizando un antidisolvente. El solvato normalmente se seca o se destila azeotrópicamente bajo condiciones ambientales. Los cocristales son combinaciones de dos o más moléculas distintas dispuestas para crear una forma de cristal única cuyas propiedades físicas son diferentes de las de sus constituyentes puros. Recientemente los cocristales farmacéuticos se han hecho de interés considerable para mejorar la solubilidad, formulación y biodisponibilidad de fármacos tales como itraconazol [véase Remenar y otros, J. Am. Chem. Soc. 125, 8456-8457 (2003)] y fluoxetina. Los complejos de inclusión se describen en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" 19a ed. (1995), volumen 1 , p. 176-177. Los complejos de inclusión empleados más comúnmente son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrina, naturales y sintéticos, con o sin aditivos y polímeros, como se describe en las patentes de EE. UU. Nos. 5,324,718 y 5,472,954, están abarcados específicamente dentro de las reivindicaciones. Las descripciones del libro de Remington y las patentes 718 y '954, se incorporan aquí como referencia. Los términos "métodos de tratamiento o prevención" significan alivio, prevención o mejoramiento de los síntomas y/o efectos asociados con los trastornos de lípidos. El término "prevención", como se usa aquí, se refiere a la administración anticipada de un medicamento para impedir o amortiguar un episodio agudo. El experto en el campo médico (al que están dirigidas las reivindicaciones del presente método) reconocerá que el término "prevenir" no es un término absoluto. En el campo médico se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o seriedad de una condición, y este es el sentido considerado en las reivindicaciones del solicitante. Como se usa aquí, la referencia al "tratamiento" de un paciente incluye la profilaxis. En toda esta solicitud, se hace mención a varias referencias. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan en su totalidad en la presente como referencia como si se escribieran en la presente. El término "mamífero" se usa en su sentido del diccionario. Los humanos están incluidos en el grupo de mamíferos, siendo los humanos los sujetos preferidos de los métodos de tratamiento. Los compuestos aquí descritos pueden contener centros asimétricos y por lo tanto pueden producir enantiómeros, diasterómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral se puede definir en función de la estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-. La presente invención incluye todos estos isómeros posibles, así como también sus formas racémicas "y opticamente puras Los isómeros ópticamente activos (R)- y~(S)-, o (D)- y (L)-, se pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos quiraies, o se pueden resolver usando las técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se considera que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. Similarmente se consideran incluidas todas las formas tautoméricas. Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usados en la presente, se toman de Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): la cuña negra y la cuña de trazos se usan para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las líneas onduladas y las líneas sencillas delgadas indican que no se considera la estereoquímica que pudiera generar el enlace que representan; la línea negra gruesa y la línea de trazos gruesa son descriptores geométricos que indican la configuración relativa mostrada pero que denotan carácter racémico; y la cuña en blanco y la línea de puntos o trazos delgada denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta indeterminada. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en la presente, se selecciona únicamente por conveniencia y, a menos que se afirme explícitamente, no pretende designar una configuración particular. De esta manera, un doble enlace carbono-carbono representado arbitrariamente como E, puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en cualquier proporción. En toda esta solicitud se usa terminología relacionada con "protección", "desprotección" y "protegido". Dicha terminología es bien conocida por el experto en la materia y se utiliza en el contexto de procesos que incluyen el tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar un grupo funcional durante un paso del proceso, en el que de otra manera reaccionaría pero cuya reacción es indeseable. El grupo protector impide la reacción en ese paso, pero subsiguientemente se le puede eliminar para exponer el grupo funcional original. La eliminación o "desprotección" ocurre después de la terminación de la reacción o reacciones en las que podría tener interferencia el grupo funcional. De esta manera, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como en los procesos de la invención, el experto en la materia puede contemplar fácilmente los grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Los grupos adecuados para ese fin se describen en los libros de texto estándares de química, tales como "Protective Groups in Organic Synthesis", de T. W. Greene [John Wiley & Sons, Nueva York, 1991], que se incorpora aquí como referencia. Se sugiere atención particular a los capítulos titulados "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1 ,2- and 1 ,3-Diols" (páginas 10-86). Las abreviaciones Me, Et, Ph, Tf, Ts, y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. En la primera edición de cada volumen del Joumal of Organic 'Chemistry aparece una lista amplia de abreviaciones utilizadas por los químicos orgánicos (esto es, personas con conocimientos medios en la materia). La lista, que normalmente se presenta en un cuadro titulado "Standard List of Abbreviations" se incorpora aquí como referencia. Aunque puede ser posible que los compuestos de fórmula I se administren como el agente químico crudo, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticos y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la forma farmacéutica y no deben ser nocivos para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (que incluye dérmica, bucal, sublingual, e infraocular). La vía más adecuada puede depender de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de combinar un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo"), con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan combinando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando la forma farmacéutica deseada al producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, obleas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo (que incluye polvos micronizados y de nanopartículas) o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma de libre flujo, tal como un polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado mojado con un diluente líquido inerte. Las tabletas se pueden recubrir o rayar opcionalmente, y se pueden formular a fin de proveer la liberación sostenida, retrasada o controlada del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden~incluir an~ "vehículo inerte farmacéuticamente aceptable", y esta expresión incluye uno o más excipientes inertes, que incluyen almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, las formas dosificadas en tableta de las composiciones descritas se pueden recubrir mediante las técnicas estándares acuosas o no acuosas. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca medios de liberación controlada. Opcionalmente, las composiciones de la presente invención también pueden incluir otros ingredientes terapéuticos, agentes contra la formación de torta, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, colorantes y similares. Desde luego, cualquiera de estos ingredientes opcionales debe ser compatible con el compuesto de la invención, para asegurar la estabilidad de la formulación. La escala de dosis para humanos adultos es en general de 0.1 µg a 10 g/día oralmente. Las tabletas u otras formas de presentación provistas en unidades separadas pueden contener, convenientemente, una cantidad del compuesto de la invención eficaz en dicha dosis, o un múltiplo de la misma, por ejemplo en unidades que contienen de 0.1 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 5 mg a 200 mg. La cantidad precisa del compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico a cargo. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, que incluyen la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso tratado y su severidad. La frecuencia de administración dependerá de lá farmacod¡nám¡ca del compuesto individual y de la forma farmacéutica, que serán optimizadas por medio de los métodos conocidos (por ejemplo, tabletas de liberación controlada o prolongada, recubrimiento entérico, etc.). La terapia de combinación se puede lograr administrando dos o más agentes, cada uno de los cuales se formula y administra separadamente, o administrando dos o más agentes en una sola forma farmacéutica. La terapia de combinación también abarca otras combinaciones. Por ejemplo, se pueden formular dos agentes juntos y administrarse en conjunto con una forma farmacéutica separada que contiene un tercer agente. Aunque los dos o más agentes de la terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente, no necesariamente es así. Se han sintetizado aproximadamente trescientos compuestos representativos del concepto general. Sus estructuras se muestran en dos solicitudes copendientes presentadas en la misma fecha que la presente, tituladas "SULFONAMIDE PERI-SUBSTITUTED BICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE" y "CARBOXYL1C ACID PER1-SUBSTITUTED BICYCLICS FOR OCCLUSIVE ARTERY DISEASE". Las descripciones de ambas se incorporan aquí como referencia. Los ejemplos de los subgéneros reclamados en esta solicitud incluyen B01 , B03, B04 y B13: Los compuestos de la invención se pueden analizar para determinar su unión a los receptores EP3 de prostanoide de acuerdo con el método de Abramovitz y otros [Bioch. Biophys. Acta, 1473, 285-293 (2000)].
Todos los ejemplos de los siguientes cuadros han sido sintetizados, caracterizados y probados con respecto a la unión del receptor EP3. Los compuestos de la invención también se pueden analizar para determinar sus efectos sobre la agregación plaquetaria in vitro. En experimentos con plaquetas humanas, se extrae la sangre dé donadores humanos con ayuno nocturno. Cada experimento se realiza con la sangre de un solo individuo. En experimentos con plaquetas de roedor, se reúne sangre del corazón de ratones hembras o ratas machos bajo anestesia de isoflurano (Abbott). Se reúne la sangre de dos o diez roedores individuales para cada experimento, según el caso de rata o ratón, respectivamente. En todos los casos, la sangre se extrae en tubos de citrato de sodio al 3.8% (Greiner Bio-one). Se obtiene plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación a 100 x g durante 15 minutos a 25° C para los humanos, a 150 x g para las ratas, o a 80 x g durante 10 minutos para los ratones. Se obtiene plasma pobre en plaquetas por centrifugación de la sangre remanente a 2,400 x g durante 10 minutos a una temperatura de 25° C. Después de contar las plaquetas en un Autocounter (Modelo 920 EO, Sweiab), se diluyen conforme sea necesario a las concentraciones de reserva deseadas (200,000-300,000 plaquetas/µl), usando solución isotónica de NaCI al 0.9% (Braun). La agregación plaquetaria se determina por absorción de luz usando un medidor de agregación de plaquetas con agitación magnética constante (Modelo 490, Chronolog Cop., Havertown, Pensilvania, EE. UU.), usando un volumen de 500 µl por cubeta. Durante la realización de los experimentos la solución de plaquetas se agita continuamente mediante agitación horizontal suave. Se usa colágeno (Sigma) y PGE o sulpostrona (Cayman Chemicals) como aceleradores de la agregación plaquetaria. Los compuestos usados para esta prueba se disolvieron y guardaron en una soluciótrdé"DMSO~arT00%" ~ Después de la disolución, la concentración final de DMSO en la prueba es menor de 0.1% v/v. Se ha determinado que esta concentración de DMSO no inhibe la agregación plaquetaria en la prueba. Los agentes de aceleración y los compuestos de prueba de EP3 se diluyen en solución isotónica a la concentración deseada. Se utiliza regresión no lineal sigmoidea para calcular la concentración de compuesto de prueba requerida para inhibir la agregación plaquetaria en 50% (Cl50). Los valores de Cl50 de los compuestos de prueba se calculan usando GraphPad Prism 3.02 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California, EE. UU.). Prueba de tromboembolia pulmonar: Ratones C57BL/6 hembras conscientes se dosifican oralmente con los compuestos de prueba, y treinta minutos después se induce tromboembolia por inyección de ácido araquidónico en una vena de la cola. Se evalúa la supervivencia una hora después de la exposición al ácido araquidónico, ya que normalmente los ratones que sobreviven ese tiempo se recuperan por completo. La inyección del ácido araquidónico se hace en una vena lateral de la cola del ratón, que ha sido calentado brevemente bajo una lámpara de calor (se dilatan las venas de la cola para facilitar la inyección). Para la administración se usa una jeringa de insulina de 0.5 ml (de Becton Dickinson). El volumen de la dosis administrada, tanto del compuesto de prueba como del ácido araquidónico, se ajusta al peso del ratón (el volumen de dosis por vía oral del compuesto de prueba, y por vía intravenosa de la solución de ácido araquidónico, es de 10µL y 5 µL por gramo de peso corporal, respectivamente). Se obtienen las tasas de supervivencia de los ratones tratados con los compuestos de prueba (100 mg/kg, oralmente) en el modelo de tromboembolia. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos ¡lustrados en los esquemas generales de reacción, por ejemplo los que se describen mas abajo, o modificaciones de los mismos, utilizando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones también es posible usar variantes que son conocidas por si solas pero no se mencionan en la presente. En el caso de compuestos de anillos fusionados A/B adecuadamente sustituidos, los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden obtener mediante los métodos conocidos de los expertos en la materia. Generalmente los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de núcleos bicíclicos apropiadamente sustituidos, como se muestra en los esquemas 1 a 16. En particular, cuando el nudo "a" es un átomo de nitrógeno, la funcionalización de este nudo seguida por acoplamiento de Suzuki mediado por paladio, provee el derivado de arilamina G3, que subsiguientemente se modifica para proveer una amida, sulfonamida o fosforamida enlazada con arilo, G5 (esquema 1). Alternativamente, el intermediario N-funcionalizado es convertido mediante acoplamiento de Suzuki mediado por paladio para proveer el derivado de aril-éster G6, que después de hidrólisis y reacción con Ph2P(O)N3 por generación in situ de azida de acilo, provee un producto de arilamina por transposición de Curtius, G8T~ Tamb?érTse puede preparar el ácido dé acilo del éster G6 usando hidrazina, seguido por reacción de nitrito de isoamilo para generar el intermediario de azida de acilo. La amina G8 es convertida entonces a G8, como se muestra en el esquema 2. El ácido G7 también se puede hacer reaccionar, por ejemplo, con sulfonamida, para proveer la acilsulfonamida G9. En los siguientes esquemas, R1 es el residuo que aparece en las reivindicaciones como M y R2 es el residuo que aparece en las reivindicaciones como R1.
ESQUEMA 1 or G5 G4 ESQUEMA 2 Cuando el nudo "b" como carbono lleva un grupo funcional éter o nitrilo, la reacción con el anión generado in situ del acetonitrilo provee el correspondiente ß-hidroxi-acrilonitrilo G11 (esquema 3) o ß-amino-acrilonitrilo G15 (esquema 4), respectivamente. Estos intermediarios se pueden ciclizar entonces para proveer aminas heterocíclicas de 5 (o 6) miembros que contienen nitrógeno (G12), que son convertidas al producto derivado de amina G13 (esquemas 3 y 4). Alternativamente, el núcleo bicíclico de halogenuro aromático, mediante una reacción de Heck, puede dar el nitrilo a,ß-insaturado que, por reacción con hidrazina o amidina, provee dihidroheterociclos que por aromatización oxidativa dan las aminas heterocíclicas G12, como se muestra en el esquema 5.
ESQUEMA 3 K etó.J ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 G13 = 3 G12 (por el esquema 3) La reacción de los derivados ß-hidroxi o ß-amino-acrilonitrilo (G11 y G15, respectivamente) con hidroxilamina, dan el derivado amino- isoxazol G18, que lleva al producto G19 con la regioespecificidad mostrada (esquema 6).
ESQUEMA 6 Los núcleos de éster bicíclicos, después de hidrólisis, dan los ácidos carboxílicos correspondientes. La versatilidad de este intermediario, que provee la entrada a una amplia variedad de derivados azol de 5 miembros, se muestra en el esquema 7. El ácido se puede convertir, en una reacción de un recipiente, en amino-tiadiazol (G22, en donde Z =S). El amino-oxadiazol correspondiente (G22, en donde Z4=O) se puede obtener de la hidrazida correspondiente (G23) por tratamiento con bromuro de cianógeno. Alternativamente, el ácido G20 se puede hacer reaccionar con semicarbazida para dar el intermediario G21 , que se puede convertir en una amina heterocíclica de 5 o 6 miembros, que entonces se puede modificar para dar productos incluidos por la fórmula I.
ESQUEMA 7 Y1 = <CHaJm, CO, CHjDO, SO? Z7 = CO, 50^. {.0}iQH^} 2, = O, S, NR En los ejemplos anteriores se introduce uno de los brazos enlazadores peri-sustituidos cuando el nudo "a" = N. Cuando los dos sustituyentes del núcleo bicíclico están enlazados por medio de carbono, la amina enlazada al arilo y la porción amina modificada se pueden introducir como en los ejemplos anteriores. Para los sistemas bicíclicos que son de naturaleza electrofílica, se pueden introducir los segundos peri-sustituyentes enlazados a C para dar una amplia diversidad de sustituyentes en los cuales la unión con el nudo de carbono es a través de un heteroátomo. En el esquema 8 se muestran compuestos en los que la unión con el carbono es a través de azufre. Debido a la alta nucleofilicidad de los tioles, el uso de núcleos tales como G24 permite la introducción de segundos peri-sustituyentes. La formación de un enlazador de tioéter permite la generación subsiguiente de productos derivados de sulfóxido o sulfona, esto es, la formación de análogos de biarilo que llevan como enlazadores sulfuro, sulfóxido o sulfonas. El esquema 9 muestra una variación en la que una química análoga a la descritá~en los esquemas 3 y 4 permite la flexibilidad de reactivos iniciales e intermediarios, y por tanto una diversidad de productos. En el esquema 16 se muestra un ejemplo que permite la introducción de un fragmento de acilo (que lleva el grupo R2) por medio de una reacción electrofílica. Con esta se preparan los análogos representados por G90 y G91. El grupo carbonilo bencílico presente en G90 y G91 se puede modificar más, por ejemplo por reducción a alcohol o CH2, formación de oxima, etc.
ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 Para preparar grupos correspondientes arilo/heteroarilo/alquilo enlazados con aza (u oxa) (R1 ), se pueden utilizar intermediarios reactivos relacionados con isatin, como se muestra con G37, que deriva de G34 (esquema 10). Como se muestra en el esquema 10, el intermediario 37 da acceso a una variedad de compuestos enlazados con aza, derivados todos por unión de carbono con el núcleo bicíclico. En el esquema 11 se muestran otras variaciones de los intermediarios derivados de ¡satín. Esta aproximación provee compuestos bicíclicos arilo peri-sustituidos, permitiendo el acceso a grupos funcionales enlazados por medio de átomos de carbono y nitrógeno del sistema de núcleo bicíclico. Además, el acceso al intermediario clave G48, que contiene un carbonilo reactivo distante de los peri-sustituyentes que terminan en R1 y R2, permite al experto aplicar una gama de reacciones químicas para dar los productos destacados en el esquema 11. Estas reacciones químicas, por ejemplo formación de cetal, adición a carbonilo y reacción con DAST, dan acceso a análogos que llevan diversos grupos funcionales, como los que se muestran con G17 a ~G52 Análogos en los esquemas 10 y 11 también dan acceso a núcleos bicíclicos que contienen uno o los dos anillos que no son aromáticos.
ESQUEMA 10 o con Za-CO,S02.POS zt = co. sa, ESQUEMA 11 5 Z8 * OH, OR4, F Esencialmente todas las rutas sintéticas anteriormente descritas utilizan un núcleo bicíclico que se modifica apropiadamente para obtener los compuestos de fórmula I. Las siguientes reacciones químicas introducen por lo menos uno de los peri-fragmentos como parte de la construcción del núcleo 0 bicíclico. La química del esquema 12 incluye una reacción de condensación de tres componentes, por medio de la cual un a,?-dicetoéster (G54), por reacción con un aldehido y una amina primaria, provee un producto monocíclico G63. El producto G63, por reacción, por ejemplo con hidrazina (o hidrazina mono-sustituida), provee el núcleo bicíclico peri-sustituido (en este caso un sistema de anillo 5-5, como se muestra con G64), que entonces lleva al análogo G56. El éster a,ß-insaturado se puede transformar en el nitrilo a,ß-insaturado correspondiente, que siguiendo la química del esquema 5, provee un sistema heterocíclico de 5 (o 6) miembros enlazado con un núcleo bicíclico 5:5, para dar compuestos representados por G58 que están incluidos por la fórmula I.
ESQUEMA 12 En los esquemas 13 y 14 se muestran otros ejemplos de reacciones químicas que incluyen la formación de núcleos bicíclicos. Estos ejemplos presentan síntesis de núcleos de bencimidazol. Para preparar un sistema peri-sustituido, el grupo R1 se introduce regioespecíficamente en el paso G61-G62. En el esquema 14, la introducción regioespecífica deseada del grupo R1 es realizada mediante la emigración de acilo O => N, seguida por reducción de la amida a amina secundaria. En este caso el cierre del anillo también provee los peri-sustituyentes deseados, como en G70. Los intermediarios G62 y G70 se pueden modificar subsiguientemente siguiendo la secuencia de pasos descritos en el esquema 11 , para dar los productos deseados G64 y G71 , respectivamente.
ESQUEMA 13 G44 a G45) ESQUEMA 14 n Otro ejemplo de reacciones químicas para la formación de núcleos bicíclicos con la peri-funcionalización deseada se representa en el esquema 15. Aquí, una ciclización térmica de la amina con un ?-cetoácido cíclico G74 provee el intermediario bicíclico requerido G75. Después, la bromación produce el intermediario clave que permite varias vías de conversión al motivo con las variaciones deseadas. Se puede utilizar una ruta de reacción de Suzuki para dar G77. Alternativamente, el bromuro de vinilo se puede convertir al éster o nitrilo ¡nsaturado trisustituido correspondiente, que después se puede modificar siguiendo las reacciones químicas mostradas en el esquema % [Jasbir: que esquema sería?] 6 y 7, para dar G80, G79 y G81 , respectivamente. Estas reacciones químicas permiten la síntesis de sistemas de anillo esencialmente no aromáticos y también proveen la formación de sistemas de anillo bicíclicos en donde el anillo (a) es de 5 miembros. El anillo (a) es producido durante la reacción de ciclización, mientras que el tamaño del anillo (b) es controlado por el uso de ia cetona cíclica en el paso inicial de la síntesis, y por lo tanto permite la formación del sistema bicíclico "5-N". Además del tamaño, el sustituyente y la presencia de heteroátomos en la cetona cíclica también dan flexibilidad. También se puede variar la naturaleza del grupo terciario, y este se puede introducir en la etapa de la cetona cíclica, lo que permite un control significativo sobre su regioquímica. Las posiciones X5/X8 pueden ser heteroátomos y/o también pueden contener sustituyentes adicionales.
ESQUEMA 15 El esquema 16 provee un patrón de sustitución alterna para los peri-sustituyentes bicíclicos enlazados a carbono, en comparación con el que se describió anteriormente en los esquemas 8 y 9. La reacción de un núcleo bicíclico de tipo indol es con una cetona cíclica que lleva un éster adecuadamente sustituido o amina protegida, que permite la introducción de sustituyentes en la posición C3. Se efectúa funcionalización o modificación del éster o amina para proveer peri-sustituyentes no arilo (G87 o el derivado de G86 como una acil-sulfonamida), o primero se puede aromatizar, seguido por modificación del sustituyente amina/ácido para generar aril- sulfonamidas, amidas, fosforamidas, etc., bicíclicas, peri-sustituidas, que están incluidas por la fórmula I.
ESQUEMA 16 G10, en donde R = alquilo (Me, por ejemplo), siguiendo con el dianión de ácido 2-bromoacético, seguido por descarboxilación, para dar la a- bromocetona G89 (X = Br). La reacción de G89 con tiourea produce entonces los 2-aminotiazoles G90. El aminotiazol G90 se puede modificar entonces para producir G91 por métodos similares a los descritos anteriormente. Esta serie de reacciones (dianión de ácido bromoacético y reacción con tiourea) también se puede aplicar a otros esteres derivados de núcleo bicíclico como G78 (esquema 15), para dar los 2-aminotiazoles correspondientes, que se elaboran adicionalmente.
ESQUEMA 17 G10, en donde R = H (ácido carboxílico) se puede convertir al cloruro de ácido correspondiente, que por reacción subsiguiente con diazometano, da la diazocetona G89 (X = N2). Después, los intermediarios G89 se pueden hacer reaccionar con cianamida, seguida por hidroxilamina, para producir los 3-amino-1 ,2,4-oxadiazoles G92. El grupo amino de G92 se modifica entonces (por ejemplo con cloruro de sulfonilo), para dar G93 (sulfonamida). El grupo funcional a-bromocetona también se puede incorporar en la posición C-3 del núcleo derivado de indol, tal como G83, usando cloruro de bromoacetilo. La reacción de la a-bromocetona resultante con tiourea provee un 4-(2-aminotiazol) [análogo a G91] anexado a la posición C-3 del anillo del indol. El grupo funcional amino de los compuestos resultantes se puede elaborar más como se describió arriba. Los métodos descritos en el esquema 17 representan ejemplos adicionales para construir una gama diversa de amino-heterociclos como derivados clave para producir los compuestos relacionados con el género de la invención. Finalmente, varios núcleos bicíclicos apropiadamente modificados están disponibles comercialmente o sus síntesis se describen en la literatura publicada, o pueden ser inferidos por el experto en la materia. Los ejemplos de varios de estos se describen como parte de los ejemplos específicos. Algunos de estos se dan más abajo. Para sistemas bicíclicos en donde uno de los nudos es nitrógeno, los derivados de indol sirven como un núcleo fácilmente accesible y útil. Los 4-bromo y 4-hidroxi-indoles están disponibles comercialmente. Los índoles 7-sustituidos, por ejemplo 7-CO2R, 7-alcoxi, 7-bencilox¡, etc. se pueden preparar por medio de la química de Batcho-Leimgruber a partir de 2-nitrotolueno adecuadamente sustituido (Org Synthesis Co, Vol. 7). Esta aproximación también da acceso a 7-Me, 7-CHO, 7-CN y 7-OH-indoles mediante manipulaciones de grupos funcionales. Alternativamente, los 7- halo-indoles son accesibles partiendo de 2-halo-aniIinas por medio de la química de Bartoli (Bartoli, G. y otros, Tett. Letters, 1989, 30, 2129-2132). Diversos Índoles 7-sustituidos también se pueden preparar mediante modificación selectiva del indol por medio de orfo-metalación dirigida, de acuerdo con el procedimiento de Snieckus [Snieckus V. y otros, Org Letters 2003, 1899-1902]. Estas aproximaciones también dan acceso a otros derivados de indol sustituidos. Las 8-hidroxitetrahidroquinolinas, un núcleo [66]7~se pueden obtener dé 8-hidroxiquinolina, disponible comerciálrñénte, por reducción. La 8-OH-1 H-quinolin-2-ona, 8-OH-3,4-díhidro-1H-quinol¡n-2-ona, 2,6-dihidroxianilinas, o heterociclos relacionados, se pueden transformar en derivados bicíclicos de 5-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 5-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-2,3-diona, 4-hidroxi-3H-benzoxazol-2-ona. La oxidación de análogos bicíclicos de indol 1 ,7-disustituidos o 3,4-disustituidos da los derivados de oxi-indol correspondientes. Varias anilinas se pueden convertir en análogos de isatin usando los procedimientos de la literatura, y ejemplos de estos se describen más abajo en la sección de ejemplos específicos. La síntesis de una serie de núcleos bicíclicos [5:5] (por ejemplo ¡midazotiazol y pirrolopirazolona) se describe en los ejemplos específicos. También se puede obtener un grupo diverso de núcleos bicíclicos [6:5], de forma análoga a las síntesis que se dan en la literatura de núcleos como imidazopiridina e imidazopirimidina [Katritzky A. R. y otros, JOC 2003, 68, 4935-37], pirrolopirimidas [Norman M. y otros, JMC 2000, 43, 4288-4312]. Estos núcleos bicíclicos se pueden modificar para producir análogos de fórmula I.
En general, la gama de reacciones químicas anteriormente mostradas permite la preparación de potentes antagonistas/agonistas prostanoides. La química permite la manipulación de la estructura de núcleo e introducción de grupos funcionales óptimos para producir un balance deseado de hidrofobicidad-hidrofilicidad; permite la introducción de donadores y receptores de enlace de hidrógeno con la topología deseada; permite el ajuste de las características físicas deseadas adecuadas para lograr las propiedades farmacéuticas y ADME~déseadás (por ejemplo permeabilidad de membrana, unión baja a la proteína plasmática, perfil metabólico deseado, etc.). La capacidad de ajustar las características físicas permite la formulación adecuada para la biodisponibilidad oral, que a su vez permite el control sobre el tamaño y la frecuencia de la dosis administrada a los mamíferos para lograr la respuesta farmacológica deseada. La capacidad para ajustar el perfil metabólico permite minimizar el potencial de interacciones fármaco-fármaco. Así, el alcance de esta invención no solo provee la preparación de potentes antagonistas prostanoides con la selectividad de ¡soenzima apropiada para ser herramientas útiles en la investigación, sino que también provee compuestos que son valiosos en terapia. Los ejemplos específicos no limitativos, mostrados en el cuadro 1 , son ilustrativos de la invención. Las entradas del cuadro 1 son como sigue: 'X1 = CH', excepto para B47 en donde es C(=O); 'X2' está ausente, excepto para B43, B44, B45, en donde es CH; 'g' = C; 'h' = C excepto para B02 en donde es N; 'b' y 'd' son =C.
CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) N3 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) EJEMPLO 1 Preparación de B01 Síntesis de (4-bromo-1 H-indol-3-il)-naftalen-2-il-metanona) 1-1 : A una solución de 4-bromoindol (5 g, 25.5 mmol) en cloruro de metileno anhidro (100 mL) se le agregó a gotas MeMgBr (solución 3M en éter, 8.95 mL, 26.7 mmol), a 20 °C. Se observó un ligero exoterma (la temperatura máxima observada fue de 28 °C). La solución anaranjada resultante se agitó 10 min a temperatura ambiente, después se le agregó ZnCI2 (solución 1M en éter, 76.5 mL, 76.5 mmo!) por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos. Se le agregó una solución de cloruro de naftoilo (5.1 g, 26.7 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) durante cuya adición ocurrió un cambio de color de anaranjado claro a rojo oscuro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una TLC (EtOAc/hexano, 1 :2) mostró que ia reacción estaba completa y después la mezcla se inactivo con solución saturada de NH CI (100 mL). La suspensión resultante se agitó durante 15 min. El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con cloruro de metileno. El filtrado se lavó con solución saturada de NH4CI, agua y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, para dar el producto crudo (7 g). El sólido se tomó en una solución acuosa de HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 500 mg de producto crudo. El producto crudo combinado (7.5 g) se lavó con MTBE (15 mL), el disolvente se decantó; después el sólido se suspendió en MTBE/hexano, 1 :1 (10 mL), y se filtró, para producir 4.61 g del compuesto del título puro. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano (1 :3 a 1 :1), para dar 2 g del compuesto del título puro, 1-1 , un total de 6.61 g (74% de rendimiento). La 1H RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de (4-bromo-1 -metil-1 H-indol-3-il)-naftalen-2-il-metanona, l-27Se agregó yoddmetano (4755~g,~32"mmol, 2 eq.) a una solución agitada de 1-1 (5.55 g, 15.9 mmol, 1 eq.) y K2CO3 (5.48 g, 39.6 mmol, 2.5 eq.) en acetona (110 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para producir 5.45 g (94%) del compuesto del título I-2 como un aceite pardo. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 4-bromo-1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol, I-3: Una solución 1 M de BH3THF (16.3 mL, 16.3 mmol, 3.3 eq.) en THF se agregó durante 15 min a una solución agitada de I-2 (1.8 g, 4.9 mmol, 1 eq.) en THF (48 mL), a 0 °C, y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó a gotas MeOH (3 mL) durante 5 min, seguido por más MeOH (50 mL). El disolvente se evaporó al vacío, seguido por la adición subsiguiente de MeOH (50 mL) y evaporación al vacío. Esto se repitió dos veces para producir 2 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en CH2CI /hexano, 1 :4 (8 mL), a 40 °C, y se dejó enfriar a temperatura ambiente; se purificó por cromatografía sobre SiO2 (27 g), eluyendo con un gradiente de CH2CI2/hexano (1:4 a 1 :1 ), para producir I-3 (1.04 g, 60%). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-carbonitrilo, I-4: Una solución de I-3 (200 mg, 0.571 mmol, 1 eq.) y~ciáhuro de cobre (I) (153 mg, 1.713 mmol, 3 eq.) en dimetilacetamida anhidra (0.83 mL), se desgasificó con argón durante 15 min a temperatura ambiente y después se calentó a 210 °C en un frasco cerrado durante 2 h. Se le agregó dos veces agua y acetato de etilo (4 mL de cada uno), y la suspensión resultante se filtró a través de celite. El residuo se lavó dos veces con acetato de etilo (2 mL) y se filtró. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (4 x 4 mL) y salmuera (4 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir I-4 (167 mg, 99%) como un aceite pardo, que cristalizó al reposar. Rf 0.42 (EtOAc/hexano, 1 :3). MS (ESI"): 296 (M-1 ); la 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 3-amino-3-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-acrilonitrilo, I-5: Una solución de n-BuLi (1.6 M, 1.7 mL, 2.7 mmol, 10 eq.) en hexano, se agregó a gotas a una solución de I-4 (80 mg, 0.27 mmol, 1 eq.) en acetonitriio anhidro (111 mg, 2.7 mmol, 10 eq.) y THF (2 mL), a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La reacción se inactivo con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se evaporó para dar I-5 crudo (186 mg), como un aceite pardo oscuro. Rf = 0.52 (EtOAc/hexano, 1 :1 ). MS (AP+): 338 (M+1 ). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 3-hidroxi-3-(1-metil-3-naftalen-2-iimet¡l-1 H-indol-4-il)-acrilonitrilo, I-6: Una solución de I-5 crudo (186 mg) en CHCI3 (2 mL) se agitó con HCl acuoso ari0%~"(2 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La capa orgánica se separó, se filtró a través de celite, y se lavó con CHCI3 (2 mL). La concentración del filtrado dio I-6 crudo (106 mg, cuantitativo) como un aceite pardo oscuro. Rf = 0.73 (EtOAc/hexano, 1 :1). MS (AP+): 338 (M+1 ). La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetii-1H-indol-4-il)-1 H-pirazol-3-iiamina, (-7: Una solución de I-6 (46 mg, 0.136 mmol, 1 eq.) e hidrato de hidrazina (68 mg, 1.36 mmol, 10 eq.) en etanol (0.3 mL) se calentó a 100 °C durante la noche, y después a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se evaporó al vacío para producir 46 mg de un producto crudo. El residuo se sometió a cromatografía sobre Si02 (1 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano (1 :4, 1 :3, 1 :1 ), seguido por acetato de etilo puro, para producir I-7 (10 mg, 46%) como un aceite amarillo. Rf = 0.19 (EtOAc). MS (AP+): 353 (M+1). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura.
Síntesis de [5-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-1 H-pirazol-3-il]-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B01 , y 1-(4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfonil)-5-(1-metil-3-naftalen-2-ilmet¡l-1 H-indol-4-il)-1 H-pirazol-3-ilamina, B02: Una solución de 1-7 (12 mg, 0.034 mmol, 1 eq.), cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (8.6 mg, 0.034 mmol, 1 eq.) y DMAP (0.2 mg, 0.0017 mmol, 0.05 eq.) en piridina (0.2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó~con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La solución se concentró al vacío para producir una mezcla cruda de sulfonamidas (23 mg) como un sólido rojo. Este producto crudo se combinó con producto crudo de una reacción previa (9 mg, obtenidos de la reacción de 7 mg, 0.02 mmol de I-7). La mezcla combinada cruda se sometió a cromatografía sobre SiO2 (2 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano (1 :4 a 1 :1) para producir B02 menos polar (6.7 mg, 22%) como un sólido anaranjado; Rf = 0.26 (EtOAc/hexano, 1 :3); LC-MS (80%): ESI+ Cale. 567 (M); encontrado: 568.9 (M+1). 1H RMN (CDCI3) 3.72 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.70 (br s, 2H), 5.29 (s, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.04 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 7.75-7.78 (m, 1 H), y B01 (8 mg, 26%) como un sólido rojo; Rf = 0.41 (EtOAc/hexano, 1 :1 ); LC-MS (92%): ESI+ Cale. 566 (M); encontrado: 567.3 (M+1 ). 1H RMN (CDCI3) 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.47 (s, 1 H), 6.65 (br s, 1 H), 7.05 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.73 (dd, J=6.8, 2.8 Hz, 1 H).
EJEMPLO 2 Preparación de B03 Síntesis de 3-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-¡l)-fenilamina,_l-8 Una mezcla de I-3 (175 mg, 0.5 mmol, 1 eq.), ácido 3-aminobencenoborónico hidratado (103 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.), hidróxido de bario (103 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.) y tetrakistrifenilfosfina-paladio (58 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) en DME-H2O (1 :1 , 7.2 mL), se calentó a 110 °C durante 4 h en un frasco cerrado. Se le agregó tetrakistrifenilfosfina-paladio (25 mg, 0.022 mmol, 0.4 eq.) y carbonato de cesio (160 mg, 0.5 mmol, 1 eq.) y la reacción se calentó más a 110 °C durante 3 h. Se le agregó tetrakistrifenilfosfina paladio (58 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) y la reacción se calentó a 120 °C durante 3 h. La reacción se dividió entre agua/EtOAc (1 :1) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se filtró a través de una pequeña columna de SiO2-celite para dar 0.32 g de un producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre S¡O2 (5 g), eluyendo con un gradiente de CH2CI2/hexano (1 :3 a 2:3), para producir 113 mg (como un sólido amarillo) de un producto crudo que contenía dos manchas de acuerdo con TLC (EtOAc/hexano, 1 :3). Este producto crudo se disolvió en MTBE (3 mL); después la impureza se precipitó agregando hexano (~6 mL). La mezcla se enfrió a -20 °C y la impureza se separó por filtración. El licor madre se concentró para producir I-8 (64 mg, 35%) como cristales amarillos. Rf = 0.17 (EtOAc/hexano, 1 :3); LC-MS (ESI+): 364 (M+1 ) (95%). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de [3-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-fenil]-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B03: Una solución de I-8 (20 mg, 0.055 mmol, 1 eq.), cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (14 mg, 0.055 mmol, 1 eq.) y~DMAP (0.3 mg, 0.0028 mmol70:05 eq.) "en piridiña"(O.2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO . La solución se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo (35 mg) como un sólido oleoso rojo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (1 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano (3:17 a 1 :1), para producir B03 (13 mg, 41 %) como una espuma blanca. Rf = 0.30 (EtOAc/hexano, 1 :3). LC-MS (92%): ESI" Cale. 576 (M); encontrado: 577.3 (M-1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 3.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.03 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=6.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.34 (dd, J=6.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.65 (d, J=7.6, 1 H), 7.79 (m, 1 H).
EJEMPLO 3 Preparación de B04 Síntesis de 4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-fenilamina, I-9. Una mezcla de I-3 (175 mg, 0.5 mmol, 1 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil)-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (164 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.), tetrakistrifenilfosfina-paladio (58 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) y carbonato de cesio (244 mg, 0:75~mmolr1 5 eq.) en DME~(3:8~mL), se calentó a 120 °C durante 3 h en un frasco cerrado. La mezcla de reacción fría se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una columna pequeña de SiO2-celite, para dar 0.34 g de un producto crudo como un aceite. El producto crudo se purificó . por cromatografía sobre SiO2 (2 g), eluyendo con un gradiente de CH2CI2/hexano (1:3 a 1 :1), para producir I-9 (88 mg, 49%) como un sólido espumoso blanco. Rf = 0.22 (EtOAc/hexano, 1 :3); LC-MS (ESI+): 364 (M+1) (96%). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de [4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-fenil]-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B04. Una solución de I-9 (20 mg, 0.055 mmol, 1 eq.), cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (14 mg, 0.055 mmol, 1 eq.) y DMAP (0.3 mg, 0.0028 mmol, 0.05 eq.) en piridina (0.2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre MgSO4. La solución se filtró y se concentró al vacío para producir un producto crudo (39 mg) como un aceite rosa. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre SiO2 (1 g), eluyendo con acetato de etilo /hexano, 1 :8, para producir B04 (8 mg, 25%) como un sólido espumoso blanquecino. Rf = 0.30 (EtOAc/hexano, 1:3). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.54 (br s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.29 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.61-7.7.64 (m, 1 H), 7.74-7.76 (m, 1 H). LC-MS (89%): ESi" calc 576 (M); encontrado: 577.3 (M-T).
EJEMPLO 4 Preparación de B17 Síntesis de N-[4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-fenil]-acetamida, B17. A una solución de la aril-amina I-9 (0.06 mmol) en THF (0.2 mL) se le agregó trietilamina (2 eq.), seguida por 2 eq. de anhídrido acético, a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se secó para dar el producto crudo. Este material se purificó por cromatografía en columna para producir el producto N-acetilo B17 con 73% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) 2.2 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.91 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1 H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.29 (s, 1 H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.61 (d, J=8.4, 1 H), 7.64- 7.65 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H). LCMS (APCI+): 405 (M+1), 94%.
EJEMPLO 5 Preparación de B18 Síntesis de 2,2,2-tr¡fluoro-N-[4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-feniI]-acetamida, B18. A una solución de la aril-amina I-9 (0.06 mmól) en THF~(O72~ít?L) se le agregó tpetilamina (2 eq.) y 2 eq. de anhídrido trifluoroacétíco, a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó; se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía en columna para producir é! producto N-trifluoroacetilo con 51 % de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) 1.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.71 (s, 1 H), 6.89 (dd, J=6.4, 0.8 Hz, 1 H), 7 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.2 (br s, 1 H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.29 (s, 1 H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.57-7.6 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H). LCMS (APCL): 457 (M-1 ), 100%.
EJEMPLO 6 Preparación de B05 Síntesis de N-[4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetiI-1 H-indol-4-il)-fenil]- metanosulfonamida, B05. A una solución de 1-9 (50 mg, 0.138 mmol) en piridina (0.25 mL) enfriada a 0 °C, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (31.6 mg, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le agregó HCl acuoso al 10%; la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío, para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato" de etilo /hexano (1:4) para producir 57 mg del producto B05, 93.7% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) 2.99 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 6.54 (br s, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.9 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.4, 2 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.37-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1 H). LCMS (APCL): 439 (M-1), 100%.
EJEMPLO 7 Preparación de B08 Síntesis de C,C,C-trifluoro-N-[4-(1-metil-3-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-4-il)-fenil]-metanosulfonamida, B08. A una solución de I-9 (50 mg, 0.138 mmol) y trietilamina (14 mg, 2 eq.) en cloruro de metileno (0.25 mL), enfriado a -78 °C, se le agregó a gotas una solución de anhídrido tríflico (58 mg, 1.5 eq.) en cloruro de metileno (0.25 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /hexano (1 :9), para producir 40 mg del producto B08, 58.8% de rendimiento. 1H RMN (CDCI3) 3.76 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (br s, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.88 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.97 (dd7 J=874r1t6-Hz7"1H)777r(cid7-J=674 l .6 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.36-7.4 (m, 3H), 7.59 (d, J=8, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H). LCMS (APCP): 494 (M-1 ), 100%.
EJEMPLO 8 Preparación de B10 Síntesis de 7-bromo-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, 1-10: Este compuesto se preparó de acuerdo con el método conocido (Dobbs, A., J. Org. Chem., 66, 638-641 (2001)). Síntesis de 7-bromo-1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, 1-11 : A una solución de 1-10 (2 g, 8.77 mmol, 1 eq.) en DMF (30 mL) a -10 °C, se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 526 mg, 13.15 mmol, 1.5 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Una solución de cloruro de 2,4-diciorobencilo (2.06 g, 10.52 mmol, 1.2 eq.) en DMF (10 mL) se le agregó durante 2.5 min a -10 °C.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla en agitación de HCl acuoso al 10% /agua /éter (1 :1 :2, 40 mL). La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 75 mL) y salmuera (75 mL); se secó sobre MgSO , se flitró y se concentró al vacío, para dar el producto crudo como un sólido pardo. Al producto crudo se le agregó éter (4 mL) y la suspensión resultante se enfrió a -78 °C y se filtró, para producir ~I-TT~(2.49 g, 73%) como un solido blanquecino. Rf = 0.70 (EtOAc/hexano, 1 :5). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis del éster etílico del ácido 1-(2,4-dicloro-benciI)-5-fluoro- 3-metil-1 H-indol-7-carboxílíco, 1-12. A una solución de 1-11 (400 mg, 1.03 mmol, 1 eq.) en éter (7 mL) a -78 °C, se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.97 mL, 1.55 mmol, 1.5 eq.) durante 7 min, bajo una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min más. Después se le agregó lentamente cloroformiato de etilo (0.2 mL, 2.07 mmol, 2 eq.) y se dejó calentar a temperatura ambiente (baño de agua); se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% (5 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir 1-12 (386 mg, 98%) como un aceite pardo. Rf = 0.45 (EtOAc/hexano, 1:19). MS (AP+): 380, 382 (M+1). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de la hidrazida del ácido 1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-carboxílico, 1-13. Una solución de 1-12 (114 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) e hidrazina (0.1 mL, 1.5 mmol, 10 eq.) en etanol (0.5 mL), se calentó a 120 °C en un frasco cerrado durante la noche. La mezcla de reacción se inactivo agregando HCl acuoso al 10% a 0 °C, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir un producto crudo (100 mg). El producto crudo se trituró con MTBE para producir 1-13 puro (72 mg, 66%) como un sólido de color beige. Rf = 0.52 (EtOAc/hexano, 1 :1). MS (AP*): 366, 3ñ'8^(M+T) a 1H^RMN (500 r Hz,~CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-i!]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina, 1-14. Una solución de bicarbonato de sodio (16 mg, 0.188 mmol, 1 eq.) en agua (0.45 mL) se añadió a una solución de 1-13 (69 mg, 0.18 mmol, 1 eq.) en dioxano (0.5 mL), a temperatura ambiente, y se agitó durante 5 min, para producir una suspensión. Se le agregó bromuro de cianógeno (20 mg, 0.184 mmol, 1.02 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se le agregó hexano (2 mL) y la suspensión se filtró para producir 1-14 (54 mg, 73%) como un sólido de color beige. Rf = 0.45 (EtOAc/hexano, 1 :1). LC-MS (ESI+): 391 , 393 (M+1) (97%). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1H-indol- 7-ilH1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida, B-10. A una suspensión de 1-14 (15 mg, 0.041 mmol, 1 eq.) en trietilamina (8 mg, 0.082 mmol, 2 eq.) y cloruro de metileno (0.2 mL), a -78 °C, se le agregó anhídrido trifluoroacético (13 mg, 0.061 mmol, 1.5 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivo después con HCl acuoso al 0% y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir B10 (17 mg, 91%) como un sólido amarillo. Rf = 0.17 (EtOAc/hexano, 1 :1 ). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.24 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 6.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7^"6"(bfs, 1 H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H)7777 "(cIciTTJ =87872:4 Hz, 1H). LC-MS (90%): ESI" Cale. 486 (M); encontrado: 485.4 (M-1).
EJEMPLO 9 Preparación de B11 Síntesis de N-{5-[1-(2,4-dicloro-benc¡I)-5-fluoro-3-metiI-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-metanosulfonamida, B11. A una solución de 1-14 (22 mg, 0.056 mmol, 1 eq.) en piridina (0.2 mL) a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (13 mg, 9 µL, 0.11 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre SiO2 (0.5 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo /hexano (1 :3 a 1 :1), seguido por acetato de etilo puro, para producir B11 (6.8 mg, 26%) como un sólido anaranjado. Rf = 0.24 (EtOAc). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.05 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 6.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H). LC-MS (96%): ESI" cale. 470 (M); encontrado: 469.2 (M-1 ).
EJEMPLO 10 PreparaciórTde^ BT2 Síntesis de N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1H-indol- 7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida, B12. A una mezcla de 1-14 (39 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) y DMAP (49 mg, 0.4 mmol, 4 eq.), a temperatura ambiente, se le agregó una solución de cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (92 mg, 0.4 mmol, 4 eq.) en piridina (0.3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo entonces con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre SiO2 (0.5 g), eluyendo con CH2CI2, para producir B12 (10 mg, 17%) como un aceite amarillo. Rf = 0.40 (EtOAc). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.34 (d, J=1.2 Hz, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (m, 1 H), 7.29 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H). LC-MS (95%): ESI" cale. 586 (M); encontrado: 585.1 (M-1).
EJEMPLO 11 Preparación de B13 Síntesis de la {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B13. A una solución de 1-14 (39 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) y DMAP (37 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) en piridina (0.15 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución de cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (75 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) en piridina (0.20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo entonces con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre SiO2 (1 g), eluyendo con CH2CI2, para producir B13 (17 mg, 27%) como un sólido blanco. Rf = 0.38 (EtOAc). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 2.30 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.59 (d, J=0.4 Hz, 2H), 5.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LC-MS (96%): ESI" cale. 606 (M); encontrado: 605.4 (M-1 ).
EJEMPLO 12 Preparación de B06 Síntesis de 7-bromo-1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indo!, 1-15. A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 263 mg, 10.5 mmol, 1.5 eq.) en DMF (20 mL), a -10 °C, se le agregó 7-bromo-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, 1-10 (1 g, 4.38 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se ág¡to"durante 30 min. Se le agregó bromuro de 3,4-difluorobencilo (0.95 g, 4.6 mmol, 1.05 eq.) durante 2.5 min a -10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se agregó a una solución en agitación de HCl acuoso al 10% /agua /éter (1 :1 :2, 40 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 75 mL) y salmuera (25 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para dar el producto crudo como un aceite pardo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /hexano (2.5%), para producir 1.4 g de 1-15 con 90% de rendimiento. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 4-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-fenilamina, 1-16. Una mezcla de 1-15 (345 mg, 0.974 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil)-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)anilina (320 mg, 1.46 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (60 mg, 0.048 mmol) y carbonato de cesio (476 mg, 1.46 mmol) en DMF (4 mL), se calentó a 120 °C durante 3 h en un frasco cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre SiO2 con una mezcla disolvente de EtOAc/hexano 10%/20%, para producir 1-16 (180 mg, 50.6% de rendimiento) como una espuma blanca. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.31 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.19-6.22 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1 H), 6.59 (dd, J=8.4, 2 Hz, 2H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=8.4, 2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (ESI+): 367 (M+1), 91%. Síntesis de N-{4-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-fenil}-metanosulfonamida, B06. A una solución de 1-16 (50 mg, 0.136 mmol) en piridina (0.25 mL) a 0 °C, se le agregó cloruro de metanosulfonüo (31.3 mg, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se le agregó HCl acuoso al 10%, seguido por extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /hexano (1 :4), para producir 57 mg de B06, (50% de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.32 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.1-6.13 (m, 1 H), 6.16-6.21 (m, 1 H), 6.5 (br s, 1 H), 6.69 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.1 -7.14 (m, traslape, 4H), 7.23 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (ESI"): 443 (M-1 ), 97%.
EJEMPLO 13 Preparación de B07 Síntesis de N-{4-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-fenil}-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida, B07. A una solución de 1-16 (63 mg, 0.172 mmol) y trietilamina (35 mg, 2 eq.) en cloruro de metileno (0.7 mL), a -78 °C, se le agregó a gotas una solución de anhídrido tríflico (48.5 mg, 1.5 eq.) en cloruro de metileno (0.25 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO ), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /hexano (1 :9), para producir 40 mg del producto B07, 36.5% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.34 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.05-6.06 (m, 1 H), 6.1-6.15 (m, 1 H), 6.69 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.91 (s, 1 H), 7.12-7.2 (m, 4H), 7.25 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (APCI"): 497 (M-1), 97%.
EJEMPLO 14 Preparación de B14 Síntesis de 1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-carbonitrilo, 1-17. Una solución de 1-15 (1.1 g, 3.106 mmol, 1 eq.) y cianuro de cobre (I) (834 mg, 9.32 mmol, 3 eq.) en dimetilacetamida anhidra (3.5 mL) se desgasificó con argón durante 15 min a temperatura ambiente, y después se calentó a 210 °C en un frasco cerrado durante 1.5 h. Se le agregó agua y EtOAc (30 mL de cada uno) y la mezcla se filtró. El residuo sólido se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (30 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para producir 1-17 (903 mg, 97%) como un compuesto sólido. La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de (Z)-3-amino-3-[1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrilonitrilo, 1-18. A una solución de diisopropilamina (1.3 ml, 9.324 mmol, 4 eq.) en THF anhidro (4 mL) a -78 °C, se le agregó a gotas n-BuLi (1.6 M, 5.8 mL, 9.324 mmol, 4 eq.). Se le agregó una solución de 1-17 en acetonitrilo anhidro (0.49 mL) y THF (1.8 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La reacción se inactivo con solución saturada de NH4CI (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío, para dar 1-18 crudo (754 mg) como un aceite pardo oscuro, que cristalizó al reposar a temperatura ambiente. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1H-indol-7-il]-2-metil-2H-p¡razol-3-ilamina, 1-19. A una mezcla de 1-18 (150 mg, 0.438 mmol) en ¡sopropanol (0.2 mL) y ácido acético (0.2 mL), se le agregó metilhidrazina (100 mg, 0.115 ml, 2.19 mmol, 5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó ~(MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, para dar 100 mg de producto crudo. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, obteniéndose 40 mg de 1-19, 25% de rendimiento. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de N-{5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-2-metiI-2H-pirazol-3-il}-metanosulfonamida, B14. A una mezcla de 1-19 (18 mg, 0.048 mmol) en piridina (0.1 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (12 mg, 2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso al 10% (2 mL), agua y salmuera; se secó (MgSO ), se filtró y se concentró al vacío, para producir 20 mg de producto crudo. El producto crudo se trituró con una mezcla de éter/hexano (2:1 ) y se filtró, para producir 14 mg de B14. 1H RMN (CDCI3) 2.32 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.07 (s, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1 H), 6.83 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.9 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H). LCMS (ESI"): 448 (M-1), 89%.
EJEMPLO 15 Preparación de B15 Síntesis de la {5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7Hip2:metTF2?:pirazól-3-il}-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B15. Una mezcla de 1-19 (15 mg, 0.04 mmol) y cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (12.2 mg, 0.048 mmol) en piridina (0.1 mL), se calentó a 60 °C durante la noche. Un análisis de TLC mostró solo ~ 50% de conversión de la reacción. Se le agregó DMAP (9.8 mg, 2 eq.) y la mezcla se calentó nuevamente a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso al 10%. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, para producir 20 mg de producto crudo. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando MeOH 1 % /cloruro de metileno para producir 10 mg de B15. 1H RMN (CDCI3) 2.24 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 5.98 (br s, 1H), 6.29-6.32 (m, 1 H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.50 (br s, 1 H). LCMS (ESI-): 585 (M-1 ), 91%.
EJEMPLO 16 Preparación de B16 Síntesis del éster etílico del ácido 1-(3,4-difluoro-benciI)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-carboxílico, I-20. A una solución de 7-bromo-1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, 1-15 (300 mg, 0.847 mmol, 1 eq.), en éter dietílico (15 mL) a -78 °C, se le agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.64 mL, 1.0T mmol, 1.2 eq.) durante 7 miñ, bajó" una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min más. Se le agregó a gotas cloroformiato de etilo (0.09 mL, 1 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% (5 mL) y se diluyó con éter (15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) y se secó sobre MgSO4; se filtró y se concentró al vacío, para producir el éster crudo como un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo /hexano (1 :19), para producir 260 mg de I-20. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-3-oxo-propionitrilo, 1-21. A una solución de n-BuLí (2.5 M en hexano, 0.375 ml, 0.93 mmol, 1.25 eq.) en THF anhidro (1.5 mL) a -78 °C, se le agregó acetonitrilo (50 µL, 1.1 eq.). Esta mezcla se agitó durante 30 min, seguido por la adición a gotas de una solución de I-20 en THF (1.5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivo con agua, seguido por la adición de HCl acuoso al 10%. Esta mezcla se agitó durante 10 min, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 L). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó, se filtró y se concentró al vacío, para producir 280 mg de I-27 crudo . La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. El producto 1-21 se usó sin más purificación en el siguiente paso. Síntesis de 5-[1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il-amina, I-22. A una mezcla de 1-21 (160 mg, 0.46 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (86 mg, 1.21 mmol, 2.6 eq.) en etanol (2.8 mL), se le agregó una solución de hidróxido de sodio (48 mg, 1.21 mmol, 2.6 eq.) en agua (0.6 mL). La mezcla resultante se puso en reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 mL), cloruro de metileno (5 mL), y el pH se ajustó a 1 con HCl acuoso al 10%. La capa orgánica se separó y el pH de la capa acuosa se ajustó a 8 agregando NaHCO3 sólido, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío para producir 80 mg del intermediario crudo. Este residuo se mezcló con HCl acuoso 2 N (0.2 mL) y se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 8 usando NaHCO3 saturado. La mezcla acuosa se extrajo varias veces con cloruro de metileno y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó, se filtró y se concentró al vacío, para producir 100 mg de una mezcla cruda de isómeros 3-amino y 5-aminoisoxazol. El material crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, para producir 35 mg de 1-22. La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de N-{5-[1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol- 7-il]-isoxazol-3-il}-metanosulfonamida, B16. A una solución de I-22 (30 mg, 0.084 mmol) en piridina (0.2 mL) se le agregó a gotas cloruro de metanosulfonilo (19 mg, 0.168 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCTacuoso arT0%7 _a capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó, se filtró y se concentró al vacío, para producir 30 mg de producto crudo. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando MeOH 1 % /cloruro de metileno, para producir 10 mg de B16. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.33 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 6.5 (m, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.0 (s, 1 H), 7.2 (br s, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (ESI-): 435 (M-1 ), 88%.
EJEMPLO 17 Preparación de B19 Síntesis de (N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-3,4-difluoro-bencenosulfonamida, B19. A una solución de 1-14 (117 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) y DMAP (92 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq.) en piridina (0.8 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución de cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (159 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq.) en piridina (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80 °C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% (4 mL) y se extrajo con EtOAc (4 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 4 mL) y salmuera (2 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante (154 mg) se trituró con hexano (4 mL) y se filtró para producir 145 mg de un sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre SiO2 (instantánea, 2 g) con CH2CI2 (50 mL), EtOAc/hexano, 1 :3 (30 mL), y EfO7Ac7fTexano, 1 :1 (30 mL), para producir un aceite pardo. El aceite se trituró con hexano (2 mL) para producir el compuesto del título B-19 (33 mg, 19%) como un sólido pardo. Rf = 0.40 (EtOAc). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.24 (s, 3H), 5.54 (br s, 2H), 5.86 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.68 (br s, 1 H), 7.86 (m, 1 H). LC-MS (85%): ESI" Cale. 566 (M); encontrado: 565.3 (M-1).
EJEMPLO 18 Preparación de B20 Síntesis de (3,4-dicloro-N-{5-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-met¡I-1 H-indol-7-il]-[1 l3,4]oxadiazol-2-il}-bencenosulfonamida, B20. A una solución de 1-14 (98 mg, 0.25 mmol, 1 eq.) y HMPA (87 mg, 0.50 mmol, 2.1 eq.) en THF (0.5 mL), a -78 °C, se le agregó a gotas durante 5 min una solución de LDA recién preparada (0.525 mmol, 2.1 eq.) en THF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78 °C. Se le agregó a gotas durante 3 min una solución de cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (153 mg, 0.625 mg, 2.5 eq.) en THF (0.5 mL), y la mezcla de reacción se calentó lentamente en 1 h a 0 °C, se agitó durante 1 h a 0 °C y se calentó lentamente en 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, se inactivo mediante la adición lenta de HCl acuoso al 10% (4 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 4 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 4 mL) y salmuera (4 mL), se secó sobré~Mg~SO4Tse filtró y se concentró, para dar un producto crudo (140 mg) como un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (instantánea, 2 g) con CH2CI2, dio un producto crudo (10 mg) como un aceite amarillo. El aceite se lavó con hexano para producir el compuesto del título B20, (10 mg, 7%) como un sólido amarillento. Rf 0.18 (EtOAc). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.34 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H). LC-MS (91%): ESI+ cale. 598 (M); encontrado: 599.1 (M+1).
EJEMPLO 19 Preparación de B21 Síntesis de B21. A una solución de 1-14 (39 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) y DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq.) en piridina (0.3 mL), a 60 °C, se le agregó una solución de cloruro difenilfosfínico (35 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) en piridina (0.1 mL). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 2 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 4 mL) y salmuera (4 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante (59 mg) se trituró subsiguientemente con hexano (2 x 1 mL) y éter (1.5 mL) y se filtró, para producir B21 (29 mg, 49%) como un sólido blanco.~T^= 7 (EfO?c/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.29 (s, 3H), 5.60 (br s, 2H), 5.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (br s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.46-7.58 (m, 7H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 4H). LC-MS (91 %): ESI" cale. 592 (M); encontrado: 591.2 (M-1 ).
EJEMPLO 20 Preparación de B22 Síntesis del éster de bis-(2,4-dicloro-fenilo) del ácido {5-[1-(2,4-dicIoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-fosforamídico, B-22. A una solución de 1-14 (59 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) y DMAP (1.8 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq.) en piridina (0.2 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución de bis(2,4-diclorofenil)clorofosfato (73 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq.) en piridina (0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante 2 h y a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se inactivo mediante la adición de HCl acuoso al 10% (4 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 2 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 2 mL) y salmuera (2 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite resultante (130 mg) se trituró subsiguientemente con hexano (2 mL) y MTBE (1 mL) y se filtró, para producir el compuesto del título B-22 (29 mg, 25%) como un sólido blanco. Rf = 0.22 (EtOAc/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.30 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.95 (d, J=874?z, 1 H), 7.16 (dd, J=8.4, 2.O"Hz, 1 H); 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.4, 1 H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H). LC-MS (87%): ESI" cale. 762 (M); encontrado: 761.1 (M-1 ).
EJEMPLO 21 Preparación de B23 Procedimiento general A-1. A una solución de 1-14 (98 mg, 0.25 mmol, 1 eq.) y DMAP cat. (1.5 mg, 0.0125 mmol, 0.05 eq.) en piridina (0.6 mL), a temperatura ambiente, se le agregó una solución del cloruro de acilo correspondiente (0.30 mmol, 1.2 eq.) en THF (0.15 mL) durante 1 min, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente de 3-16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ~ -70 °C (baño de hielo seco-acetona) y se le agregó HCl acuoso al 10% (4 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 2 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 4 mL) y salmuera (4 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar un producto crudo como un aceite. El aceite se cristalizó mediante la adición de hexano (2 mL). El sólido resultante se lavó con éter/hexano, 1 :1 (2 mL), para producir el compuesto del título. Síntesis de (N-{5-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-4-fluoro-benzamida, B23. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 70 mg (55%) de B23 como un sólido blanco, Rf 0.15 (EtOAc/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.66 (br s, 2H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (t J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.06-8.09 (m, 2H). LC-MS (92%): ESI" cale. 514 (M); encontrado: 513.3 (M-1 ).
EJEMPLO 22 Preparación de B24 Síntesis de {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amida del ácido (isoxazol-5-carboxílico), B24. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 41 mg (34%) de B24 como un sólido blanco, Rf 0.17 (EtOAc/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.65 (br s, 2H), 6.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.86 (br s, 1 H). LC-MS (90%): ESI" cale. 485 (M); encontrado: 484.3 (M-1).
EJEMPLO 23 Preparación de B25 Síntesis de (3,5-dicloro-N-{5-[1-(2,4-dicloro-benc¡l)-5-fluoro-3-metil-1 H-iñdól-7H!]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-benzamidá, B25. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 52 mg (37%) de B25 como un sólido blanco, Rf 0.31 (EtOAc/hexano, 1 :2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=1.2 Hz, 3H), 5.64 (br s, 2H), 6.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 8.0 (d, J=1.6 Hz, 2H). LC-MS (78%): ESI" cale. 564 (M); encontrado: 563.1 (M-1).
EJEMPLO 24 Preparación de B26 Síntesis de (N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-3l4-difluoro-benzamida, B26. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 76 mg (57%) de B26 como un sólido blanco, Rf 0.54 (EtOAc/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.65 (br s, 2H), 6.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.66 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 12.28 (brs, 1H). LC-MS (92%): ESI" cale.532 (M); encontrado: 531.1 (M-1)- EJEMPLO 25 Preparación de B27 Síntesis de (N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2,4-difluoro-benzamida, B27. Siguiendo el procedimiento general A-1, se aislaron 55 mg (41%) de B27 como un sólido blanco, Rf 0.80 (EtOAc/hexano, 1:1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.67 (s, 2H), 5.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (q, J=7.2 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H). LC-MS (100%): APCI+ cale. 530 (M); encontrado: 531.0(M+1).
EJEMPLO 26 Preparación de B28 Síntesis de (2,4-dicloro-N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-benzamida, B28. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 105 mg (74%) de B28 como un sólido blanco, Rf 0.60 (EtOAc/hexano, 1 :1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.67 (s, 2H), 5.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.52 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 12.52 (br s, 1 H). LC-MS (100%): APCI+ cale. 563 (M); encontrado: 564.0 (M+1).
EJEMPLO 27 Preparación de B29 Síntesis de {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amida del ácido (2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxílico), B29. Siguiendo el procedimiento general A- , se aislaron 60 mg (35%) de B29 como un sólido amarillento, Rf 0.27 (EtOAc/hexano, 1 :2). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.65 (br s, 2H), 6.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (br q, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.49 (br s, 1 H), 7.67 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 12.42 (br s, 1 H). LC-MS (100%): APCI+ cale. 574 (M); encontrado: 575.2 (M+1).
EJEMPLO 28 Preparación de B30 Síntesis de {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amida del ácido (furan-2-carboxílico), B30. Siguiendo el procedimiento general A-1 , se aislaron 80 mg (55%) de B30 como un sólido amarillento, Rf 0.23 (EtOAc/hexano, 1 :1 ). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.66 (br s, 2H), 5.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J=3.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.57 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 12.15 (br s, 1 H). LC-MS (100%): APCi+ cale. 484 (M); encontrado: 485.2 (M+1 ).
EJEMPLO 29 Preparación de B31 Síntesis de {5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metiI-1 H-indol-7-¡l]-isoxazol-3-il}-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B31. A una suspensión de I-22 (42 mg, 0.117 mmol) en piridina (0.2 mL) se le agregó DMAP (28 mg, 0.23 mmol, 2 eq.). Esta mezcla se calentó a 70 °C hasta hacerse una solución, y entonces se le agregó cloruro de 2,3-dic!orotiofeno-5-sulfonilo (58 mg, 0.23 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción fría se concentró hasta quedar un aceite y entonces se le agregó HCl acuoso al 10% (1 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). La capa orgánica combinada se lavó con HCl acuoso al 10% (1 mL), agua (2 x 3 mL) y salmuera (2 x 3 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 55 mg de producto crudo. La purificación por cromatografía en columna usando hexano 40% a 10% /cloruro de metileno, dio 12 mg de B31 (18% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.32 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.31 (s, 1 H), 6.41 (m, 1 H), 6.44-6.49 (m, 1 H), 6.92-6.99 (m, traslapo, 2H), 6.96 (s, 1 H), 7.4 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H). LC/MS (ESI-): 572 (M-1), 96%.
EJEMPLO 30 Preparación de B32 Procedimiento general (A-2) para la sulfonación de 3-aminoisoxazoles. Un frasco de 5 mL se cargó con el 3-aminoisoxazol correspondiente (1 eq.), piridina (1 mL/0.80 mmol), DMAP (2 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se le agregó cloruro de sulfonilo puro (2-3.5 eq.) después de 2-3 min. Se formó una suspensión inmediatamente; la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó HCl acuoso al 10% (10 mL/0.80 mmol). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL); se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró, para dar un producto crudo como un aceite.
El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre SiO2 (1 g por 0.05 mmol de 3-aminoisoxazol de partida, usando como eluente CH2CI2), para producir el producto designado como un sólido. Síntesis de (N-{5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-3,4-difluoro-bencenosulfonamida, B32. El compuesto del título se obtuvo de I-22 (143 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (212 mg, 1.00 mmol) siguiendo el procedimiento general A-2, para producir 93 mg (44%) como un sólido amarillo (hexano). Rf 0.18 (CH2CI2-MeOH, 19:1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.32 (d, J=1.2 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.34-6.39 (m, 1 H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H). LC-MS (96%): ESI" cale. 532.9 (M-1 ); encontrado: 532.6.
EJEMPLO 31 Preparación de B33 Síntesis de (N-{5-[1-(3,4-difluoro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida, B33. El compuesto del título se obtuvo de I-22 (143 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (323 mg, 1.40 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir 35 mg (16%) como un sólido amarillo (hexano). Rf 0.13 (CH2CI2-MeOH, 19:1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.23 (s, 1 H), 6.33-6.41 (m, 1 H), 6.41-6.46 (m, 1 H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.25 (br s, 1 H). LC-MS (97%): ESI" cale. 550.5; encontrado: 550.7.
EJEMPLO 32 Preparación de B34 Síntesis de 3-[1-(2,4-dicloro-benciI)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-3-oxo-propionitrilo, I-23. A una mezcla de n-BuLi (2.5 M en hexano, 13.7 mL, 2.25 eq.) en 90 ml de THF anhidro, a -78 °C, se le agregó acetonitrilo ( .6 ml, 30.26 mmol, 2 eq.) durante un periodo de 5 min. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 0.5 h; después se le agregó una solución de 1-12 (5.75 g, 15.13 mmol) en THF anhidro (40 mL) durante un periodo de 20 min. La mezcla se dejó calentar a 10 °C y se inactivo mediante la adición lenta de HCl acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL); se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir 5.9 g de I-23 como un aceite. Este se usó sin purificar en el siguiente paso. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-[1-(2,4-dícloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il-amina, I-24. A una solución de I-23 crudo (1 g, 2.66 mmol) en una mezcla de EtOH/agua (1 :1 , 54 mL) se le agregó NaOH (124 mg, 3.06 mmol) y sulfato de hidroxilamina (486 mg, 2.93 mmol). Esta mezcla se calentó a 80 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a la mitad de su volumen original y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL); se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró, para dar 900 mg de un aceite pardo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna usando EtOAc 20% a 30% /hexano, produjo 290 mg del producto I-24 (29% de rendimiento). La 1H-RMN (500 MHz, CDC!3) confirmó~Iá~estructura. Síntesis de {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfóníco, B34. A una suspensión de I-24 (180 mg, 0.447 mmol) en piridina (0.5 mL) se le agregó DMAP (81 mg, 0.67 mmol, 1.5 eq.). Esta mezcla se calentó a 70 °C hasta convertirse en solución y después se le agregó cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (140 mg, 0.536 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción fría se concentró hasta quedar un aceite, que se diluyó con EtOAc (15 mL). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso al 10% (2 x 3 mL), agua (2 x 3 mL) y salmuera (2 x 3 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 280 mg de un residuo crudo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna usando EtOAc 20% a 50% /hexano, dio 100 mg del producto B34 (35% de rendimiento). H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.32 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.24 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1 H), 7.3 (d, J=2, 1 H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.55 (br s, 1 H). LC/MS (ES!-) 604, 97%.
EJEMPLO 33 Preparación de B35 Síntesis de N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-meti!-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-3,4-difluoro-bencenosulfonamida, B35. A una suspensión de I-24 (94 mg, 0.24 mmol) en piridina (0.3 mL) se le agregó DMAP (44 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq.). Esta mezcla se calentó a 70 °C hasta convertirse en una solución y entonces se le agregó cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (64.4 mg, 0.0.28 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción fría se concentró hasta quedar un aceite y después se le agregó HCl acuoso al 10% (2 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 100 mg de un residuo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna usando EtOAc 20% a 50% /hexano, dio 20 mg del producto B35 (15% de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.32 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.93 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, traslape, 1 H), 7.28 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.4 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (br s, 1 H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.7-7.74 (m, 1 H). LC/MS (APCI-) 565, 91%.
EJEMPLO 34 Preparación de B36 Síntesis de (N-{5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida, B36. El compuesto del título se obtuvo de I-24 (156 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (185 mg, 0.80 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir 64 mg (27%) como un sólido amarillo (hexano). Rf 0.15 (CH2CI2-MeOH, 19:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.31 (d, J=1.2 Hz, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.92 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 8.00 (br s, 1 H). LC-MS (96%): ESI" cale. 585 (M); encontrado: 584.1 (M-1 ).
EJEMPLO 35 Preparación de B37 Síntesis de (3,4-dicloro-N-{5-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-isoxazol-3-il}-bencenosulfonamida, B37. El compuesto del título se obtuvo de I-24 (156 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (196 mg, 0.80 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir 103 mg (43%) como un sólido amarillo (hexano). Rf 0.18 (CH2CI2-MeOH, 19:1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H). LC-MS (98%): ESI" cale. 599 (M); encontrado: 598.3 (M-1 ).
EJEMPLO 36 Preparación de B38 Síntesis de 7-bromo-5-fluoro-3-metil-(1-naftalen-2-ilmetil)-1 H-indol, I-25. El compuesto I-25 se obtuvo de 1-10 (4.8 g, 21.04 mmol), NaH (1.26 g, 31.57 mmol), 2-(bromometil)naftaleno (5.58 g, 25.25 mmol) y DMF (90 mL), de manera similar a la conversión de 1-10 a 1-11 , para producir 7.00 g (90%) como un sólido pardo claro (hexano). Rf 0.33 (hexano/acetona, 9:1 ). La H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis del éster etílico del ácido 5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-il-metil-1 H-indol-7-carboxílico, I-26. El compuesto I-26 se obtuvo de I-25 (7.00 g, 19.01 mmol), BuLi 2.5 N (11.4 mL, 28.50 mL), cloroformiato de etilo (3.63 mL, 38.02 mmol) y éter anhidro (120 mL), de manera similar a la preparación de 1-12 a partir de 1-11 , para producir 7.09 g (cuantitativo) de I-26 como un aceite pardo. f 0.36 (hexano/acetona, 9:1). La 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 3-(5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-3- oxo-propionitrilo, I-27. El compuesto I-27 se obtuvo de I-26 (7.06 g, 19.53 mmol) de manera similar a la conversión de 1-12 a I-23. El aceite crudo resultante (7.16 g, cuantitativo) se trituró con hexano (15 mL), para dar un sólido que se filtró y se lavó con hexano (2 x 5 mL) para producir I-27 (5.56 g, 80%), como un sólido pardo claro. Rf 0.06 (hexano/acetona, 9:1). La 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-(5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-isoxazol-3-il-amina, I-28. El compuesto I-28 se obtuvo de I-27 (4.43 g, 12.43 mmol), de manera similar a la conversión de I-23 a I-24, para producir I-28 (1.69 g, 37%) como un sólido anaranjado. Rf 0.33 (CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.45 (s, 1 H), 6.89 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.65-7.69 (m, 1 H), 7.73-7.77 (m, 1 H). Síntesis de (3,4-difluoro-N-[5-(5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-isoxazol-3-il]-bencenosulfonamida, B38. El compuesto del título se obtuvo de I-28 (297 mg, 0.80 mmol) y cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (340 mg, 1.60 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir B38 (106 mg, 24%) como un sólido anaranjado. Rf 0.14 (CH2CI2). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 6.84 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.07 (dq, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=5.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1 H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 7.92 (br s, 1 H). LC-MS (98%): ESI- cale. 547.56; encontrado: 546.4 (M-1).
EJEMPLO 37 Preparación de B39 Síntesis de (2,4,5-trifluoro-N-[5-(5-fluoro-3-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-isoxazol-3-il]-bencenosulfonamida, B39. El compuesto del título se obtuvo de I-28 (149 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 2,4,5-trifluorobencenosulfonilo (185 mg, 0.80 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir B39 (42 mg, 19%), como un sólido blanquecino. Rf 0.26 (CH2CI2-MeOH, 19:1). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 6.85 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.63-7.77 (m, 4H), 8.09 (br s, 1 H). LC-MS (94%): ESI- cale. 565.55; encontrado: 564.6 (M-1 ).
EJEMPLO 38 Preparación de B40 Síntesis de (3,4-dicloro-N-[5-(5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-ilmetil- 1 H-indol-7-il)-isoxazol-3-il]-bencenosulfonamida, B40. El compuesto del título se obtuvo de I-28 (149 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo (196 mg, 0.80 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir B40 (76 mg, 33%) como un sólido blanquecino. Rf 0.31 (CH2CI2-MeOH, 19:1 ). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.84 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.00 (br d, J=4.5 Hz, 1 H). LC-MS (93%): ESI- cale. 581 (M); encontrado: 580.3 (M-1 ).
EJEMPLO 39 Preparación de B41 Síntesis de la 5-(5-fluoro-3-metil-1-naftalen-2-ilmet¡l-1 H-indol-7-il)-isoxazol-3-il]-amida del ácido (4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico), B41 . El compuesto del título se obtuvo de I-28 (149 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (201 mg, 0.80 mmol), siguiendo el procedimiento general A-2, para producir B41 (132 mg, 33%) como un sólido blanquecino. Rf 0.10 (CH2CI2-MeOH, 19:1 ). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) 2.32 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.23 (s, 1 H), 6.86 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H). LC-MS (99%): ESI" cale. 587 (M); encontrado: 586.2 (M-1 ).
EJEMPLO 40 Preparación de B42 Síntesis del ácido 1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-carboxílico, I-29. Una solución del compuesto 1-11 (1.08 g, 2.84 mmol, 1 eq.) en NaOH acuoso 2 N (7.1 mL, 14.20 mmol, 5 eq.), metanol (3 mL) y THF (3 mL), se agitó y se calentó en un frasco cerrado a 85 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a -70 °C y se inactivo mediante la adición de HCl acuoso al 10% (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL), la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL); se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El sólido resultante se filtró y se lavó con hexano para producir I-29 (694 mg, 69%), como un sólido blanquecino. Rf 0.22 (EtOAc/hexano, 1 :3). La 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de la iminometilenamida del ácido 1-(2,4-dicloro-bencil)- 5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-carboxílico, I-30. A una solución de I-29 (580 mg, 1.65 mmol) en THF (7 mL), a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de oxalilo (0.99 mL, 1.98 mmol, 1.2 eq.) bajo una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró, obteniéndose unos cristales amarillos. A una solución de cianamida (138 mg, 3.294 mmol, 2 eq.) en THF (7 mL) se le agregó una solución acuosa de NaOH 2N (1.65 mL, 3.29 mmol, 2 eq.), se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se añadió durante 2 min a una suspensión obtenida de I-29 y cloruro de oxalilo en THF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se le agregó agua (4 mL), seguida por HCl acuoso al 10% (2 mL), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 6 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, para producir un aceite anaranjado (400 mg). El aceite se lavó con hexano (4 mL, 2 mL) para producir el compuesto del título, I-30 (325 mg, 52%), como un polvo amarillento. Rf 0.30 (EtOAc). MS: ESI" cale. 375 (M); encontrado: 374.3 (M-1 ). La 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de (5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-iIam¡na, 1-31. A una mezcla de I-30 (113 mg, 0.3 mmol, 1 eq.) e hidroxilamina (21 mg, 1 eq.) se le agregó piridina (0.5 mL), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 45 °C durante 16 h, y a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de HCl acuoso al 10% (4 mL) y EtOAc (4 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 6 mL) y salmuera (4 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar un producto crudo como un aceite anaranjado (136 mg). La purificación por cromatografía sobre SiO2 (instantánea, 2 g) con CH2CI2/hexano, 1 :1 (20 mL), CH2CI2 (20 mL), dio un producto crudo como un aceite (45 mg). El aceite se trituró con hexano para producir el compuesto del título, 1-31 (30 mg, 26%), como un polvo blanco. Rf 0.78 (EtOAc/hexano, 1 :1 ). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.35 (s, 2H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (99%): (ESI+) cale. 390 (M); encontrado: 391.2 (M+1 ). Síntesis de la {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-amida del ácido (5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico), B42. A una solución de 1-31 (100 mg, 0.256 mmol, 1 eq.) y HMPA (96 mg, 0.537 mmol, 2.1 eq.) en THF (0.5 mL), a -78 °C, se le agregó a gotas durante 2 min una solución de LDA recién preparada (0.537 mmol, 2.1 eq.) en THF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -78 °C. Se le agregó a gotas durante 2 min una solución de cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (161 mg, 0.639 mg, 2.5 eq.) en THF (0.5 mL), y la mezcla de reacción se calentó lentamente durante 1 h a -18 °C, se agitó durante 1 h a -18 °C, y se calentó lentamente durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de HCl acuoso al 10% (4 mL) y EtOAc (4 mL). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 4 mL) y salmuera (4 mL); se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar un producto crudo (134 mg) como un aceite anaranjado. La purificación de este aceite por cromatografía sobre SiO2 (instantánea, 5 g) con CH2CI2/hexano, 1 :2 (30 mL), CH2CI2/hexano, 1 :1 (10 mL), CH2CI2 (10 mL), EtOAc (10 mL), dio un producto crudo como un aceite amarillo (40 mg). El aceite se purificó por cromatografía sobre SiO2 (instantánea, 2 g) con EtOAc/hexano, 1 :4 (30 mL), y dio un producto parcialmente purificado como un aceite amarillo (35 mg). El aceite se recristalizó de CH2CI2-hexano, 2:1 , para producir el compuesto del título, B42 (15 mg, 9%), como un sólido blanco. Rf 0.10 (EtOAc/hexano, 1 :1 ). H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.31 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 5.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LC-MS (93%): ESI" cale. 604 (M); encontrado: 603.1 (M-1 ).
EJEMPLO 41 Preparación de B43 Síntesis de 4-bromo-1 -metil-1 H-indol, I-32. A una solución de NaH (60% en aceite mineral, 600 mg, 15 mmol) en DMF (20 mL), se le agregó 4-bromo-1 H-indol (1.96 g, 10 mmol) a -10 °C. La mezcla, en agitación, se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 min; se volvió a enfriar a -10 °C y después se le agregó yodometano (6.7 g, 50 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se diluyó con CH2CI2 (~ 200 mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 200 mL) y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y eliminar el disolvente, se obtuvieron 3 g del producto crudo I-32. Este compuesto se usó directamente en la siguiente reacción sin más purificación. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 1-met¡l-4-(naftalen-2-ilox¡)-1 H-indol, I-33. Una mezcla de I-32 (2.4 g, 11.42 mmol), Cul (217 mg, 1.142 mmol), sal HCl de N,N-dimetilglicina (480 mg, 3.42 mmol), 2-naftol (2.47 g, 17.14 mmol) y Cs2CO3 (7.42 g, 22.84 mmol) en dioxano (22 mL), se agitó bajo Ar a 105 °C durante 2 d. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 2%/hexano como eluente, para dar 2.16 de 1-metil-4-(naftalen-2-¡loxi)-1 H-indol, I-33 (83% de rendimiento). La 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 2-bromo-1-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-etanona, I-34. A una solución de I-33 (500 mg, 1.83 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 mL), a -70 °C, se le agregó cloruro de diefilaluminio (solución 1 M en hexano, 2.74 mL, 2.74 mmol), a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por abajo de -65 °C. Después de la adición de dietilaluminio, el baño de hielo seco-acetona se reemplazó con un baño de agua-sal-hielo y la solución se calentó a -10 °C. A esta temperatura, se le agregó cloruro de bromoacetilo (0.23 mL, 2.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Un análisis de TLC mostró que la reacción estaba completa. Se le agregó lentamente agua (9 mL) con agitación. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera; se secó y se concentró, para dar 500 mg de producto crudo. La trituración con éter produjo 450 mg de I-34 (62% de rendimiento). La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 4-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-tiazol-2- ¡lamina, I-35. Una suspensión de I-34 (220 mg, 0.558 mmol) y tiourea (51 mg, 0.67 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La suspensión se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. La trituración con éter produjo 200 mg de I-35 como un sólido blanco, 96% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 3.83 (s, 3H), 4.76 (br s, 2H), 6.7 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.12-7.25 (m, 2H), 7.28-7.3 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.6 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 2H). LC/MS (ESI+) 372: 98%. Procedimiento general para la síntesis de sulfonamida, (A-3). A una solución de I-35 (0.1 mmol) en THF anhidro (0.3 mL) se le agregó NaH (2 eq., dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min; después se le agregó el cloruro de sulfonílo correspondiente (2 eq.). Después de terminar, la mezcla se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó y se concentró, para dar un producto crudo. La purificación por TLC preparativa usando MeOH 5% /cloruro de metileno dio el producto objetivo. Síntesis de la {4-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-tiazol-2-il}-amida del ácido 4,5-dic!oro-tiofeno-2-sulfónico, B43. El compuesto B43 se sintetizó siguiendo el procedimiento general A-3. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), 3.89 (s, 3H), 6.32 (s, 1 H), 6.81 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 7.38 (s, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.79-7.81 (m, 1 H), 10.6 (br s, 1 H). LC/MS (ESI-) 586: 98%.
EJEMPLO 42 Preparación de B44 Síntesis de 3,4-difluoro-N-{4-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-tiazol-2-il}-bencenosulfonamida, B44. El compuesto B43 se sintetizó siguiendo el procedimiento general A-3. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), 3.87 (s, 3H), 6.28 (s, 1 H), 6.79 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.3 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.52-7.56 (m,1 H), 7.59-7.61 (m, 1 H), 7.65-7.69 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.78-7.8 (m, 1 H), 10.57 (br s 1H). LC/MS (AP+) 547: 98%.
EJEMPLO 43 Preparación de B45 Síntesis de 3-[1-met¡l-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-3-oxo-propionitrilo, I-36. Una mezcla de ácido cianoacético (130 mg, 1.51 mmol), anhídrido acético (1.5 g, 1.5 mL, 15.1 mmol) y I-33 (412 mg, 1.51 mmol), se calentó a 50 °C durante 15 min. Un análisis de TLC mostró que no había material de partida. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y un sólido precipitó. La mezcla se diluyó con éter (5 mL) y se filtró. El sólido se trituró con éter (10 mL). Después de filtrar y secar al aire se obtuvieron 346 mg (67% de rendimiento) de I-36 como un compuesto ligeramente amarillo. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 5-[1-met¡l-4-(naftalen-2-¡loxi)-1 H-indol-3-il]-isoxazol-3-ilamina, I-37. Una suspensión de I-36 (360 mg, 1.05 mmol), sulfato de hidroxilamina (104 mg, 1.15 mmol) e hidróxido de sodio (50.4 mg, 1.26 mmol) en una mezcla de etanol/agua (1 :1 , 5 mL), se calentó a 80 °C durante 24 h. La reacción no se completó y se le agregó más hidróxido de sodio (50 mg) y sulfato de hidroxilamina (100 mg). La mezcla se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen inicial y se le agregó HCl al 36% (0.25 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta quedar un aceite, que se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La solución se lavó con NaOH acuoso al 10%. La fase acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). El extracto combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para dar un sólido pardo (400 mg). Este material crudo se purificó por cromatografía en columna en ge! de sílice, usando acetato de etilo 30% /hexano, para producir 120 mg de I-37 (32% de rendimiento). La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 3,4-difluoro-N-{5-[1-metil-4-(naftaIen-2-¡loxi)-1 H-indol- 3-il]-isoxazol-3-il}-bencenosulfonamida, B45. A una solución de I-37 (90 mg, 0.253 mmol) en THF anhidro (0.8 mL) se le agregó NaH (21 mg, 0.51 mmol, dispersión en aceite al 60%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se le agregó cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (83 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se lavó con agua y salmuera; se secó y se concentró para dar un producto crudo. Este producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo 10%, 15%, 20% /hexano y dio 39 mg (37% de rendimiento) de B45. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 3.89 (s, 3H), 6.41-6.47 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8, 0.8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8.4, 1 H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.68 (s,1 H), 7.7 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8, 1 H), 7.90 (d, J=8.8, 1 H), 8.39 (br s, 1 H). LC/MS (APCI+) 532: 100%, EJEMPLO 44 Preparación de B46 Síntesis de 5-bromo-2-(2,5-dimet¡l-pirrol-1-il)-pír¡dina, I-38. Una mezcla de 5-bromo-pir¡din-2-ilamina (3.28 g, 19 mmol), acetonilacetona (2.17 g, 19 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.95 g) en tolueno (20 mL), se puso en reflujo durante la noche usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL), NaHCO3 acuoso al 10%, agua y salmuera; se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró, para dar 4.2 g de un residuo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna usando gel de sílice y EtOAc 2% a 4% /hexano, dio 3 g del producto I-38. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina, I-39. A una solución de I-38 (220 mg, 0.876 mmol) en THF anhidro (10 mL), a -78 °C, se le agregó n-BuL¡ (2.5 M en hexano, 0.43 mL, 1.095 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min; después se le agregó a gotas 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.36 mL, 1.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h; después se retiró el baño de acetona-hielo seco y la mezcla se dejó calentar a 0 °C, y se inactivo a esta temperatura con una solución acuosa saturada de NH4CI. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para dar 300 mg de I-39. Este material se consideró de pureza suficiente para usarse en el siguiente paso. La H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 1 -(2,4-dicloro-bencil)-7-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-piridin-3-il]-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, I-40. A una solución de I-39 (300 mg, 1 mmol) en DME (4 mL) se le agregó 1-11 (258 mg, 0.66 mmol), y después carbonato de cesio (326 mg, 1 mmol). Después de que la suspensión se desgasificó burbujeando argón a través de la mezcla durante 5 min, se agregó el catalizador Pd(Ph3P) (46 mg, 0.04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró, para dar 400 mg de un residuo. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice dio 100 mg de I-40. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura Síntesis de 5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-piridin-2-ilamina, 1-41. Una mezcla de I-40 (95 mg, 0.198 mmol), trietilamina (110 µL, 0.792 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (158 mg, 2.28 mmol) en una mezcla de disolventes: EtOH (1.2 mL), agua (0.4 mL), cloroformo (0.2 mL), se calentó a 90 °C durante 24 h en un frasco cerrado. Un análisis de TLC mostró que la reacción no estaba completa. Se le agregó más clorhidrato de hidroxilamina (130 mg) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y después se le agregó HCl acuoso al 10% hasta obtener un pH=2; la mezcla se extrajo con éter. La capa acuosa se basificó a pH=9 usando NaOH acuoso 6N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). El extracto combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para dar 120 mg de un residuo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna en gel de sílice, usando acetato de etilo 10% a 50% /hexano, produjo 50 mg de I-40 (material de partida) y 30 mg de 1-41. Síntesis de la {5-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-piridin-2-il}-amida del ácido 4,5-dicloro-tiofeno-2-sulfónico, B46. A una mezcla de 1-41 (12 mg, 0.03 mmol) en piridína (0.15 mL), se le agregó cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (12 mg, 0.045 mmol), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Un análisis de TLC mostró que no se formó producto. En este punto se le agregó DMAP (4 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La piridina se removió al vacío, se le agregó HCl acuoso al 10% (1 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para dar 20 mg de un residuo. La trituración de este residuo con metanol (0.15 mL) dio, después de filtración, 8 mg de B46. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.34 (s, 3H), 4.94-5.03 (m, 2H), 5.97 (d, J=8.4, 1 H), 6.67 (dd, J=8.8, 2.4, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H), 7.1 (d, J=2, 1 H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.45 (s,1 H), 8.08 (br s, 1 H). LC/MS (ESI-) 614: >80% EJEMPLO 45 Preparación de B47 Síntesis de 2-metil-2-alilciclohexanona, I-42. A una solución de hidruro de sodio (1 eq.; dispersión al 60% en aceite en mineral) en dimetoxietilenglicol, a 5 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó 2-metilciclohexanona (1 eq.), gota a gota. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual se calentó a 80 °C durante 1.5 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y después a 5 °C. Se le agregó a gotas bromuro de alilo (1 eq.), después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó agua (~14 eq.), gota a gota. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter etílico y se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrar, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando éter etílico al 2.5% en hexano, para obtener el compuesto I-42 con 35% de rendimiento. 1H RMN Síntesis del ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético, I-43. Una solución bifásica de 1 -metil-1 -alilciclohexanona, I-42, en H2O/CH3CN/CCI4, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó NalO4 (20 eq), seguido por RuCI3.H2O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó a gotas 2-propanol (-88 eq), haciendo que la mezcla de reacción se ennegreciera. La mezcla se diluyó con agua y éter etílico, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con éter etílico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto I-43, con rendimiento cuantitativo. La 1H RMN confirmó la estructura. Procedimiento general (A-4) para la preparación de hexahidro-indol-2-onas, I-44. Una solución de ácido (1-met¡I-2-oxo-ciclohexil)-acético, I-43 (1 eq.), y la bencilamina apropiada (1 eq.) en m-xileno, se calentó a reflujo a 145 °C durante 3 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se tomó, crudo o purificado por medio de cromatografía en gel de sílice usando como eluente hexano en diclorometano (10-20%), para obtener el producto deseado, I-44. La estructura del producto se verificó por 1H RMN. Procedimiento general (A-5) para la bromación de hexahidro-indol-2-onas, I-45 A una solución de la hexahidro-indol-2-ona apropiada, I-44, en diclorometano, a 0 °C, se le agregó a gotas bromo (1 eq.). La mezcla de reacción se agitó hasta que desapareció la coloración del bromo, y después durante 5 minutos más. Se le agregó trietilamina (3 eq.) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se lavó con agua (3 x ) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución de diclorometano se filtró y se concentró al vacío. El residuo se llevó al siguiente paso, crudo o purificado por medio de cromatografía en gel de sílice, usando como eluente diclorometano, para obtener el bromuro vinílico apropiado, I-45. La estructura del producto se verificó por H RMN. Síntesis de 1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro- ¡ndol-2-ona, I-44: Siguiendo el procedimiento general A-4, el ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (I-43) se convirtió en I-44. Consistente con la 1H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-45: Siguiendo el procedimiento general A-5, la 1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-44, se convirtió en I-45. Consistente con la 1 H-RMN. Síntesis de 7-(1-etoxi-vinil)-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-46. A una solución del bromuro I-45 (350 mg, 1 mmol) en dioxano seco (5 mL), se le agregó tributil(1-etoxivinil)-estaño (390 mg, 1.05 mmol) y diclorobis(trifenilfosf¡na)paladio (36 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un frasco cerrado a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se concentró al vacío, se diluyó con cloruro de metileno (10 mL) y se filtró a través de un tapón pequeño de celite. El tapón se lavó varias veces con cloruro de metileno. El disolvente se removió y el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, usando hexano y acetato de etilo 2% /hexano, para dar 224 mg de I-46 (65.7% de rendimiento). La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 7-acetil-1-(3-metoxi-bencil)-3a-met¡l-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-47. A una solución de I-46 (220 mg, 0.645 mmol) en THF (5 mL) se le agregó HCl acuoso 2N (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter (20 mL, 1 :1 ). La mezcla se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 15 mL). El extracto combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró, para producir 203 mg de I-47. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 7-(2-bromo-acetil)-1-(3-metoxi-benciI)-3a-metil- 1 ,3,3a,4,5,6-hexah¡dro-¡ndol-2-ona, I-48. A una solución de 7-acetil-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a, 4,5, 6-hexahidro-indol-2-ona, I-47 (160 mg, 0.511 mmol), en una mezcla de dioxano/cloroformo (1 :1 , 2 mL), se le agregó bromo (81.8 mg, 26 µL) a una velocidad de una gota cada 3 s. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para producir 208 mg de I-48. Este producto se consideró de suficiente pureza para llevarse al siguiente paso. La 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de 7-(2-amino-tiazol-4-il)-1 -(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-49. Una mezcla de 7-(2-bromo-acetil)-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-48 (200 mg, 0.51 mmol) y tiourea (34 mg, 0.51 mmol) en etanol (2 mL), se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución al 10% de acetato de sodio (3 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró, para producir 150 mg de producto crudo. La trituración con éter produjo 75 mg de I-49. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) Síntesis de 3,4-difluoro-N-{4-[1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-tiazol-2-il}-bencenosulfonamida, B47. A una solución de 7-(2-amino-tiazol-4-il)-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, I-49 (45 mg, 0.122 mmol), en piridina (0.2 mL), se le agregó DMAP (30 mg, 0.24 mmol). Esta mezcla se calentó a 70 °C y se le agregó cloruro de 3,4-difluorobencenosulfonilo (52 mg, 0.24 mmol). La solución se convirtió en una suspensión y la reacción se completó en 10 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad.
El residuo se diluyó con acetato de etilo (4 mL) y se lavó con HCl acuoso al 10%. La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Ei extracto combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para producir 70 mg de producto crudo. La purificación por medio de TLC preparativa en gel de sílice, usando como eluente acetato de etilo /hexano (1 :1), dio 35 mg de B47 (53% de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3), 1.21 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.24 (dd, J=16, 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 1 H), 3.99 (d, J=16 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=16 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1 H), 6.68 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1 H), 7 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.66-7.76 ( , 2H). LC/MS (ESI+) 546: 93%.
EJEMPLO 46 Preparación de B09 Síntesis de 4-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il)-fenilamina, I-50. Una mezcla de 1-10 (220 mg, 0.96 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil)-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)anilina (316 mg, 1.44 mmol), tetrakistrifenilfosfina-paladio (56 mg, 0.048 mmol) y carbonato de cesio (470 mg, 1.44 mmol) en DMF (4 mL), se calentó a 110 °C durante 2 h en un frasco cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO4) y se concentró, para dar 250 mg de producto crudo. Este producto crudo se sometió a cromatografía sobre SiO2 con una mezcla disolvente de EtOAc 20% /hexano, para producir I-50 como una espuma blanca (120 mg, 52% de rendimiento). La 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de N-[4-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il)-fenil]-metanosulfonamida, 1-51. A una solución de 4-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il)-fenilamina, I-50 (120 mg, 0.5 mmol), en piridina (0.3 mL), enfriada a 0 °C, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (114.55 mg, 2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró, se le agregó HCl acuoso al 10% y esta mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera; se secó (MgSO ), se filtró y se concentró, para dar un residuo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2) usando una mezcla disolvente de EtOAc 20% /hexano, y produjo 95.5 mg de 1-51 (60% de rendimiento). La 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de N-{4-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-fenil}-metanosulfonamida, B09. A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 24 mg, 0.59 mmol, 2 eq.) en DMF (2 mL), se le agregó N-[4-(5-fluoro-3-metil-1 H-¡ndol-7-iI)-fenil]-metanosulfonamida, 1-51 (95 mg, 0.298 mmol, 1 eq.), a -10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó gradualmente cloruro de 2,4-diclorobencilo (71 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivo con HCl acuoso al 10% (10 mL) y se extrajo con éter (3 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró, para producir un residuo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluente EtOAc 7% /hexano, para proveer 38 mg de B09 (30% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 2.34 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 5.99 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 1 H), 6.7 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.99 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1 H), 7.03 (s, 4H), 7.2 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H). LCMS (ESI-): 447, 99%. La unión de los compuestos de la invención a los receptores EP3 de prostanoide se probó de acuerdo con el método de Abramovitz y otros [Bioch. Biophys. Acta, 1473, 285-293 (2000)]. El cuadro 1 muestra la actividad en la columna 2. Los compuestos con Cl50 < 1 µM se muestran como +++; los compuestos con Cl50 < 1-10 µM se muestran como ++; y los compuestos con Cl50 > 10 µM se muestran como +.
CUADRO 1 10 15 20 CUADRO 1 (Continuación)

Claims (17)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula: en donde A y B representan un par de anillos fusionados de 5, 6 o 7 miembros, dicho sistema de anillos fusionados A/B conteniendo de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y además dichos anillos estando sustituidos con cero a cuatro sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi; a y o representan puntos de unión de los residuos Y y D respectivamente, y a y o están en una relación peri uno con respecto a otro en dicho sistema de anillos fusionados A/B; d y e representan puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B en dicho sistema de anillos fusionados A/B; D es un sistema de anillo de arilo o heteroarilo, dicho sistema de anillo adicionalmente está sustituido con cero a cuatro sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxi-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquiI(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi; V se elige de -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO- y -SO2-, en donde el enlace de la izquierda indica el punto de unión con el anillo A o B; M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de C6 a C20 sustituido; R1 se elige de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y CF3; y cuando V es ~CH2-, -O-, -S-, -SO-, o -SO2-, R1 puede ser adicionalmente alquilo inferior. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es fenilo sustituido con cero a cuatro sustituyentes. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque D es naftilo sustituido con cero a cuatro sustituyentes. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque D es heteroarilo monocíclico sustituido con cero a cuatro sustituyentes. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es heteroarilo bicíclico sustituido con cero a cuatro sustituyentes. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se elige de fenilo, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 5 miembros, anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido y CF3. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heteroarilo sustituido. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque M se elige de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sistema de anillos A/B es un par de anillos fusionados de 5 miembros: 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sistema de anillos A/B es un par de anillos fusionados de 6 miembros: 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sistema de anillos A/B es un par de anillos fusionados de 5 y 6 miembros: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el sistema de anillos A/B es un indol. 13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o un éster del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por prostaglandina en un mamífero. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad o condición se elige de: dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dismenorrea, cefalea, migraña, dislocaciones y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras que incluyen lesiones por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis de tumor; contracción del músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con células eosinófilas; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; sangrado Gl; trastornos de la coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; enfermedad renal; trombosis, infarto de miocardio, ataque cerebral; y enfermedad vascular oclusiva. 15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha enfermedad es la enfermedad vascular oclusiva. 16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o un éster del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para reducir la placa en el tratamiento de la aterosclerosis en un mamífero. 17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o un éster del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para promover la formación de hueso o para citoprotección en un mamífero. 18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1, o un éster del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis del dolor, inflamación, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataque cerebral o enfermedad oclusiva vascular en un mamífero. 19.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional elegido de un inhibidor de la agregación plaquetaria, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agente antihiperlipidémico y un inhibidor de ciclooxigenasa. 21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho inhibidor de la agregación plaquetaria se elige de tirofiban, dipiridamol, clopidogrel y ticlopidina. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa se elige de lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y fluvastatina. 23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho inhibidor de ciclooxigenasa se elige de rofecoxib, meloxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxub, valdecoxib, parecoxib, cimicoxib, diclofenaco, sulindac, etodolaco, ketorolaco, ketoprofeno, piroxicam y LAS-34475. 24.- Un método para examinar y seleccionar ligandos selectivos de receptor de prostanoide, que comprende poner en contacto un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , marcado, con un receptor de prostanoide, y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque es para examinar y seleccionar ligandos selectivos de EP3, y comprende poner en contacto el compuesto marcado con un receptor EP3 humano clonado, y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba. 26.- Un compuesto de fórmula: en donde A y B representan un par de anillos fusionados de 5, 6 o 7 miembros, dicho sistema de anillos fusionados A/B conteniendo de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, y además dichos anillos estando sustituidos con cero a cuatro sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(infer¡or)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi; a y b representan puntos de unión de los residuos Y y D respectivamente, y a y o están en una relación peri uno con respecto a otro en dicho sistema de anillos fusionados A/B; d y e representan puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B en dicho sistema de anillos fusionados A/B; U es C=O, o P=O; D es un sistema de anillo de arilo o heteroarilo, dicho sistema de anillo adicionalmente sustituido con cero a cuatro sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, alcoxi-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquil(inferior)-aminoalquilo, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, alquilsulfóxido inferior, acilamino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi; Y es -CH2-; M se elige de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de Ce a C20 sustituido; R1 se elige de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, CF3 y alquilo inferior. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque U es C=O. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque U es P=O. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27 o 28, caracterizado además porque el sistema de anillos A/B es un indol. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque M es arilo o arilo sustituido. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque D es fenilo u oxadiazolilo. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R1 se elige de fenilo, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 5 miembros, anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido, CH3 y CF3.
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