MX2007003278A

MX2007003278A - Uso de 2-fenil-1,2-etanodiol-(id) carbamatos para tratar epileptogenesis y epilepsia.

Info

Publication number: MX2007003278A
Application number: MX2007003278A
Authority: MX
Inventors: Boyu Zhao; Yong Moon Choi; Robert Gordon; Gerald P Novak; Carlos R Plata-Salaman; Roy E Twyman; H Steve White
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2004-09-16
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2007-10-08
Also published as: CN101056629A; DE602005020667D1; CO6382111A2; ES2342185T3; HRP20100304T1; NZ553813A; CA2580640A1; CR9053A; EA200700642A1; JP2008513466A; US20110152362A1; PT1809273E; ATE464044T1; AU2005287174A1; WO2006033947A3; RS51269B; WO2006033947A2; AU2005287174B2; NO20071921L; IL181910A0

Abstract

Esta invencion se refiere a metodos para prevenir, tratar, revertir, inhibir o detener la epilepsia y epileptogenesis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tenga necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la formula (I) y la formula (II), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de mismo: en donde el fenilo se sustituye en X con de uno a cinco atomos de halogeno seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de se sustituye opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno, alquilo de C1-C4 , alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).

Description

USO DE 2-FENlL-1,2-ETANODIOL- (ID) CARBAMATOS PARA TRATAR EPILEPTOGENESIS Y EPILEPSIA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. número de serie 60/610,276 presentada el 16 de septiembre del 2004 y solicitud provisional de E.U.A. número de serie 60/698,625 presentada el 12 de Julio del 2005 y solicitud provisional de E.U.A. número de serie 60/707,242 presentada el 11 de agosto del 2005. Estas tres solicitudes provisionales se incorporan en la presente por referencia. _ ^ANTECEDENTES-DE LA N-VENCION CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a campos de farmacología, neurología y psiquiatría. En particular, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir la aparición, desarrollo o maduración convulsiva o trastornos relacionados con convulsiones. Más específicamente, esta invención proporciona métodos para el uso de ciertos compuestos de carbamato para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir terapéutica o profilácticamente la epileptogénesis y epilepsia.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Las lesiones o traumas de varios tipos, al sistema nervioso central (CNS) o el sistema nervioso periférico (PNS) pueden producir síntomas y trastornos neuroiógicos y psiquiátricos prolongados y profundos. Un mecanismo común para la producción de estos efectos es la inducción de actividad convulsiva o fenómenos similares a ias convulsiones en el CNS o en los nervios y ganglios del PNS. Se cree que los síntomas de alteraciones sintomáticas en actividad eléctrica en CNS o PNS, convulsiones o mecanismos neurológicos similares a convulsiones subyacen muchos de los fenómenos patológicos en una amplia variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. — Una-Gondición-neurológiGa-seria-Garaeterizada por- convulsiones-es la epilepsia. La epilepsia es un trastorno común pero devastador que afecta más de dos y medio millones de personas en los Estados Unidos únicamente. La epilepsia describe una condición en donde una persona tiene convulsiones recurrentes causadas por un proceso subyacente crónico. La epilepsia se refiere a un fenómeno clínico más que a una sola entidad de enfermedad ya que existen muchas formas y causas de epilepsia. Utilizando una definición de epilepsia como dos o más convulsiones no provocadas, la incidencia de epilepsia se estima en aproximadamente 0.3 a 0.5 por ciento en diferentes poblaciones a través del mundo, con el predominio de epilepsia estimado en 5 a 10 personas por 1000.

En base al fenómeno clínico y encefalográfico, cuatro subdivisiones de epilepsia se reconocen: epilepsia grand mal (con subgrupos: generalizada, focal, jacksoniana), epilepsia petit mal, epilepsia del lóbulo temporal o psicomotora (con subgrupos: psicomotora propia o tónica con movimientos adversos o de torsión o fenómeno masticatorio, automática con amnesia, o sensorial con alucinaciones o estados de sueño) y epilepsia autonómica o diencefálica (con flujo, palidez, taquicardia, hipertensión, transpiración u otros síntomas viscerales). Aunque la epilepsia es uno de los ejemplos principales de un trastorno relacionado con convulsiones, puede tener una amplia variedad de síntomas y trastornos neurológicos y psiquiátricos, como su etiología, convulsiones o fenómenos neurológicos similares a convulsiones relacionadas. En-términos-simplesr-una-Gonvulsión o-- fenómeno-neurológieo-similar-a-una-combustión relacionada es un solo evento clínico discreto provocado por una descarga eléctrica excesiva a partir de una recolección de neuronas o un grupo susceptible a convulsiones de neuronas a través de un proceso denominado "ictogénesis". Como tal, las convulsiones ictogénicas pueden ser meramente el síntoma de una enfermedad. Sin embargo, la epilepsia y otros trastornos relacionados con convulsiones análogas son enfermedades dinámicas con frecuencia progresivas, con un proceso de maduración caracterizado por una secuencia levemente comprendida o compleja de transformaciones patológicas.

El desarrollo y maduración de dichos cambios es el proceso de "epileptogénesis", por lo que la gran recolección de neuronas que es el cerebro normal se altera y subsecuentemente se vuelve susceptible a descargas eléctricas anormales, espontáneas, repentinas, recurrentes, excesivas, es decir, convulsiones. La maduración de los procesos epileptogénicos da como resultado el desarrollo de un "foco epileptogénico", por lo que las recolecciones de neuronas de descarga anormales o neuronas susceptibles a convulsiones forman grupos localizados o "zonas epileptogénicas" intercaladas a través del tejido cortical. Las zonas epileptogénicas se interconectan bioquímicamente de manera que una descarga ictogénica anormal sea capaz de formar difundirse de zona a zona. A medida que la epileptogénesis progresa, las áreas implicadas - del sistema nervioso-se vuelven-más usceptibles a una-convulsión y es más fácil que se desencadene una convulsión, dando como resultado síntomas de debilitación progresiva de la convulsión o trastorno relacionado con la convulsión. Aunque la ictogénesis y epileptogénesis pueden tener un origen común en ciertos fenómenos bioquímicos y trayectorias neuronales comunes en varias enfermedades, los dos procesos no son idénticos La ictogénesis es el inicio y propagación de una convulsión en un tiempo y espacio discretos, un evento eléctrico/químico rápido y definitivo que ocurre durante un periodo que oscila de segundos a minutos.

Comparativamente, la epileptogénsis es un proceso de reestructuración bioquímico o neuronal gradual por lo que el cerebro normal se transforma por eventos ictogénicos en un cerebro epileptogénicamente enfocado, que tiene conjuntos de circuitos neuronales que se sensibiliza y es responsable de eventos ictogénicos, haciendo a un individuo susceptible de manera incrementada a la recurrencia de convulsiones espontáneas, episódicas, limitadas en tiempo, dando como resultado síntomas de debilitación progresiva de la convulsión o trastornos relacionados con la convulsión y una falta de respuesta progresiva al tratamiento. La maduración de un "foco epileptogénico" es un proceso lento bioquímico y/o estructural que generalmente ocurre en meses a años.

-Epileptogénesis es-un-proceso-de-dos-fases^ — "Epileptogénesis de fase 1" es el inicio del proceso epileptogénico antes de la primera convulsión epiléptica o síntoma de un trastorno relacionado con convulsiones análogas, y con frecuencia es el resultado de algún tipo de lesión o trauma en el cerebro, es decir apoplejía enfermedad (por ejemplo, infección tal como meningitis), o trauma, tal como un golpe accidental a la cabeza o un procedimiento quirúrgico realizado en el cerebro. "Epileptogénesis de fase 2" se refiere al proceso durante el cual el tejido del cerebro que es fácilmente susceptible a convulsiones epilépticas o fenómenos relacionados con convulsiones de un trastorno relacionado con convulsiones análogas, se vuelve incluso más susceptible a convulsiones de frecuencia y/o severidad incrementada y/o se vuelve menos sensible al tratamiento. Aunque los procesos implicados en epileptogénesis no se han identificado definitivamente, algunos investigadores creen que la super regulación de acoplamiento excitador entre las neuronas, mediadas por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) está implicada. Otros investigadores implican la sub-regulación del acoplamiento inhibidor entre neuronas, mediada por receptores de ácido gamma-amino-butírico (GABA). Muchos otros factores pueden estar implicados en este proceso con relación a la presencia, concentración o actividad de NO (óxido nítrico) o ¡ones de hierro, calcio o zinc. AunqueJas-convulsiones-epilépticas-son-rara vez fatales, un gran número de pacientes requieren medicación para evitar las consecuencias perjudiciales y potencialmente dañinas de las convulsiones. En muchos casos, la medicación utilizada para manejar las convulsiones o síntomas epilépticos de un trastorno relacionado con convulsiones análogas se requiere durante períodos prolongados, y en algunos casos, un paciente debe continuar tomando dicha medicación por prescripción durante toda su vida. Además, dichos fármacos son solamente efectivos para el manejo de síntomas y tienen efectos secundarios relacionados con uso crónico y prolongado. Una amplia variedad de fármacos disponibles para el manejo de convulsiones epilépticas incluyen agentes anteriores tales como fenitoina, valproato y carbamazepina (bloqueadores del canal de iones) como también agentes nuevos tales como felbamato, gabapentina, topiramato y tiagabina. Además, por ejemplo, la ß-alanina ha sido reportada por tener actividad anticonvulsiones, actividad inhibidora de NMDA y actividad estimuladora GABAérgica, pero no ha sido empleada clínicamente para tratar la epilepsia. Los fármacos aceptados para el tratamiento de epilepsia son agentes anti-convulsivos o, más apropiadamente denominados, fármacos antiepilépticos (AED), en donde el término "anti-epiléptico", es sinónimo de "anticonvulsión" o "anti-ictogénico". Estos fármacos suprimen terapéuticamente las convulsiones al bloquear el inicio de un sólo evento ictogénico. Pero estos AED ahora clínicamente disponibles, no evitan el proceso de epileptogénesis. Al tratar convulsiones o síntomas relacionados de trastornos relacionados -con— convulsiones-análogas—~es— decir- para enfermedades trastornos con fenómenos neurológicos similares a convulsiones que pueden aparentemente relacionarse con trastornos de convulsiones, tal como ciclos del humor en trastorno bipolar, comportamiento impulsivo en pacientes con trastornos del control de los impulsos o para convulsiones que resultan de una lesión cerebral, algunos AED también pueden ser terapéuticamente útiles. Sin embargo, aquellos AED ahora aprobados son incapaces de evitar profiláctica o terapéuticamente el desarrollo inicial o maduración progresiva de epileptogénesis para un foco epileptogénico que también se caracteriza con trastornos relacionados con convulsiones análogas.

Los mecanismos farmacológicos levemente comprendidos que subyacen la epileptogénesis ciertamente juegan un papel en el desarrollo de epilepsia y trastornos relacionados con convulsiones análogas bajo una variedad de circunstancias clínicas incluyendo desarrollo espontáneo o como resultado de una lesión o trauma de muchos tipos para el sistema nervioso periférico o central. El tratamiento de epilepsia actual se enfoca en suprimir la actividad convulsiva al administrar AED después de que se ha desarrollado una epilepsia clínica manifiesta. Aunque los AED tienen efectos positivos para suprimir las convulsiones, aquellos ahora disponibles no han sido exitosos universalmente para evitar la epileptogénesis, es decir, el desarrollo inicial o progreso y deterioro de la epilepsia y otras enfermedades similares a convulsiones-relacionadasHncluso-ehpre=tratamiento- con- AED" no~evita el desarrollo de la epilepsia después de la lesión o trauma al sistema nervioso. Además, si la terapia con AED se discontinua, las convulsiones típicamente recurren, y, en circunstancia infortunadas, empeoran con el tiempo. Actualmente, no existe un método clínicamente disponible para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el inicio y/o progreso de la epilepsia u otros trastornos convulsivos o los muchos trastornos relacionados con convulsiones análogas. Además, también se cree que mecanismos neurológicos similares que corresponden con la epileptogénesis pueden estar implicados en la evolución y desarrollo de muchos trastornos relacionados con convulsiones clínicamente análogas a la epilepsia que no parecen ser abiertamente "epilépticos", tal como el desarrollo inicial y deterioro progresivo observado en un estado de enfermedad madura en trastorno bipolar, trastornos del control de impulsos, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos esquizoafectivos, abuso de sustancias o trastornos adictivos y muchos otros trastornos psiquiátricos y neurológicos. De este modo, a pesar de los numerosos fármacos disponibles para el tratamiento de epilepsia (es decir, a través de la supresión de ictus epilepticus, es decir, las convulsiones relacionadas con convulsiones epilépticas) y otros trastornos relacionados con las convulsiones análogas, no existen fármacos generalmente aceptados para tratar, prevenir, invertir, detener o inhibir el proceso subyacente de epileptogénesis que puede ser etiológica en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos devastadores, tales -Gomo-epilepsia-y-trastornos -relacionados-eon- eonvulsiones -análogas-incluyendo trastorno bipolar. En la actualidad, no existen métodos conocidos para inhibir el proceso epileptogénico para evitar el desarrollo de epilepsia u otros trastornos relacionados con la convulsión análoga en pacientes que aún no han mostrado clínicamente síntomas del mismo, pero que sin saberlo tienen la enfermedad o tienen el riesgo de desarrollar la enfermedad. Además, no existen métodos conocidos para evitar el desarrollo de o invertir el proceso de epileptogénesis, convirtiendo así las recolecciones de neuronas en una zona epileptogénica que ha sido la fuente de o son susceptibles o capaces de participar en actividad convulsiva en tejido nervioso que no presenta descargas eléctricas anormales, espontáneas, repentinas, recurrentes o excesivas o no es susceptible a o capaz de dicha actividad convulsiva. Además, no existen medicamentos no probados o aprobados reconocidos por tener propiedades anti-epileptogénicas, es decir, fármacos realmente anti-epileptogénicos (AEGD) (véase Schmidt, D. and Rogawski, M. A., Epilepsy Research, 2002, 50; 71-78). De este modo, existe una gran necesidad de desarrollar fármacos seguros y efectivos o AED y métodos de tratamiento que traten, eviten, detenga, inhiban e inviertan efectivamente !a epüeptogénesis en trastornos neurológicos y/o psiquiátricos neurológicos relacionados con convulsiones además de suprimir las convulsiones o crisis convulsivas o síntomas relacionados con convulsiones en pacientes que ya manifiestan estos-tipos-de-síntomas.- — BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en parte, a métodos y composiciones útiles para el tratamiento y/o prevención de epilepsia y trastornos relacionados con convulsiones análogas. Específicamente, en parte, la invención se refiere a métodos para evitar la aparición de crisis convulsivas o convulsiones que son una manifestación del proceso de enfermedad de epilepsia y/o síntomas relacionados con convulsión análoga incluyendo, más no limitándose a, ciclo del humor en trastorno bipolar, síndromes de dolor, comportamiento impulsivo en trastornos del control de impulsos y trastorno obsesivo-compulsivo, síndromes de migraña, y comportamiento adjetivo y síntomas en trastomos de abuso de sustancias. Además, esta invención se refiere, en parte, a métodos y composiciones útiles para el tratamiento y/o prevención, detención, inhibición e inversión de epileptogénesis en un paciente con riesgo de desarrollar un trastorno convulsivo o un trastorno relacionado con convulsión análoga. Esta invención se basa, en parte, en la propiedad previamente desconocida de los compuestos de carbamato de la invención. Estos compuestos son AED efectivos y pueden suprimir las convulsiones epilépticas y, además, son anti-epileptogénicos poderosos y pueden evitar el desarrollo inicial y maduración de cambios patológicos en el sistema nervioso que permiten -que ocurran las -convulsiones- y- fenómenos -relacionados- y/o dispersan y/o pueden ser capaces de invertir estos cambios. De este modo, los compuestos de carbamato de la presente invención, como se utilizan en los métodos de la invención, son fármacos anti-epileptogénicos reales (AEGD) y tienen propiedades que son distintamente diferentes de y no se poseen por ningún medicamento AED en la actualidad aprobado. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un método mejorado para tratar y evitar convulsiones y trastornos relacionados con convulsiones en un sujeto en necesidad del mismo. Este método incluye le paso de administrar profiláctica o terapéuticamente al sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato de la invención que trata y evita la aparición de convulsiones, crisis convulsivas o trastornos relacionados con convulsiones en el sujeto mientras suprime simultáneamente la epileptogénesis. En otro aspecto, la invención proporciona un método para detener, inhibir e invertir la epileptogénesis en cualquier tapa de un sujeto. El método incluye el paso de administrar profiláctica o terapéuticamente al sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de carbamato de la invención que trata, evita, detiene, inhibe o invierte la epileptogénesis en el sujeto. En varias modalidades, la invención proporciona métodos para tratar, evitar, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden administrar una cantidad profiláctica o-terapéutieamente-efeetiva de-un-eompuesto-de earbamato-al-sujetor - Asimismo, la presente invención proporciona métodos para tratar, evitar, detener, inhibir e invertir la epileptogénesis en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2.

Fórmula 1 Fórmula 2 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^ R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1.C4, en donde alquilo de C-|-C4 es sustituido o no sustituido con fenilo, y en donde fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente de; halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de 0^4, amino, en-donde-el-amino-es-opcionalmente mono-o disustituido-eon alquilo e-C?-C4, nitro o ciano; y X1, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo. Las modalidades de la presente invención ¡ncluyen un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 en donde X1 f X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertas modalidades, X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de hidrógeno cloro. En otras modalidades, X1 se selecciona de fluoro, cloro, bromo o yodo. En otra modalidad, X-] es cloro, y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad, R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno. La presente invención proporciona enantiómeros de fórmula 1 o fórmula 2 para tratar epileptogénesis en un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 estará en forma de un enantiómero individual del mismo. En otras modalidades, un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 estará en forma de una mezcla enantiomérica en donde un enantiómero predomina con respecto al otro enantiómero. En otro aspecto, un enantiómero predomina en una escala de alrededor de 90% o mayor. En un aspecto adicional, un enantiómero predomina en una escala de alrededor de 98% o más. La presente invención también proporciona métodos que comprenden administrar al sujeto una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 en donde R1; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-C4, y X-i, X2, X3, X4 y X5 se -seleccionan independientemente de hidrógeno.-fluoro, cloro, bromo o yodo.. En modalidades de la presente invención, antes de la administración profiláctica o terapéutica de la composición al sujeto, se hace una determinación de si o no el sujeto sufre de epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones análogas o se considera que está en alto riesgo de desarrollar dichas convulsiones o trastornos relacionados con convulsiones. La presente invención también proporciona métodos para identificar un sujeto en necesidad de administración profiláctica o terapéutica de una composición anti-epileptogénica, en donde el sujeto sufre de epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones análogas o se considera en alto riesgo de desarrollar epilepsia o en donde el sujeto está en necesidad del tratamiento con un AEGD. La presente invención proporciona métodos que comprenden administrar profiláctica o terapéuticamente al sujeto una composición que comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula 1 o fórmula 2. En ciertas modalidades de la presente invención, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 para el tratamiento de epileptogénesis está en una escala de alrededor de 400 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día (aproximadamente 5.7 mg/kg/día a aproximadamente 43.0 mg/kg/día en un humano de 70 kg). De este modo, los compuestos farmacéuticos y composiciones de la invención pueden administrarse en una dosis de alrededor de 5.7 a aproximadamente 43.0 mg/kg/día (400-3000 mg/día en un humano de 70 kg), preferiblemente de - - alrededor-de~6.4-a-aproximadamente-35.7 mg/kg/día (450^-2500 mg/día_e_n_un humano de 70 kg) más preferiblemente de alrededor de 7.1 a aproximadamente 28.6 mg/kg/día (500-2000 mg/día en un humano de 70 kg), o incluso más preferiblemente de alrededor de 7.9 a aproximadamente 21.4 mg/kg/día (550-1500 mg/día en un humano de 70 kg) y más preferiblemente de alrededor de 8.6 a aproximadamente 17.1 mg/kg/día (600-1200 mg/día en un humano de 70 kg). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de las características individuales y tolerancias del sujeto y de la naturaleza precisa de la condición a ser tratada. En ciertas modalidades, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica para evitar o tratar convulsiones o crisis convulsivas o trastornos relacionados con convulsiones en pacientes que ya presentan síntomas de dichos trastornos, que comprende uno o más de los enantiómeros de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2, incluyendo una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, se administra al sujeto en necesidad de dicho tratamiento. En ciertas modalidades, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica para evitar, tratar, invertir, detener o inhibir epileptogénesis que comprende uno o más de los enantiómeros de un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 incluye una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, por lo que dicha composición se administra.. a _sujeto _en__ne_ce_sjdad_ _del_ tr amiento_ _con _ un y?GD. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que tiene la fórmula 1 o fórmula 2 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se administran a un sujeto en necesidad del mismo. En ciertas modalidades, un sujeto o paciente en necesidad del tratamiento puede ser un sujeto que ya ha presentado los síntomas de epilepsia, es decir, convulsiones o crisis convulsivas o puede haber presentado los síntomas de un trastorno relacionado con convulsiones análogas antes del tiempo de administración. En ciertas modalidades, un sujeto o paciente, en necesidad del tratamiento con un AEGD, puede ser un sujeto que no ha presentado los síntomas de epilepsia, es decir, convulsiones o crisis convulsivas pero que ha presentado los síntomas de un trastorno relacionado con convulsiones análogas antes del tiempo de administración. En otro aspecto, el sujeto o paciente se determinará en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con epilepsia análoga en el momento de la administración o en esta base se considerará un paciente en necesidad del tratamiento con un AEGD. En otras modalidades, el sujeto en necesidad del mismo es un individuo que ha presentado síntomas de epilepsia (por ejemplo, convulsiones manifiestas) o trastornos relacionados con convulsiones análogas (por ejemplo, ciclo del humor, comportamiento impulsivo, comportamiento adictivo y similares) antes o en el momento de la administración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra los efectos de incrementar la dosis del TC en el número de neuronas en diferentes áreas del hipocampo contadas 14 días después de SE de li-pilo. Los valores expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± S.E.M. La figura 2 es una gráfica que muestra los efectos de incrementar la dosis del TC en el número de neuronas en diferentes núcleos de las amígdalas contadas 14 días después de SE de li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± S.E.M. La figura 3 es una gráfica que muestra los efectos de incrementar las dosis del TC en el número de neuronas en diferentes núcleos del tálamo contadas 14 días después de SE de li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± S.E.M. La figura 4 es una gráfica que muestra los efectos de incrementar las dosis de! TC en el número de neuronas en diferentes áreas de la corteza contadas 14 días después de SE de li-pilo. Los valores se expresan como el número de cuerpos celulares neuronales en cada área de interés ± S.E.M. . - |_a -figura— 5— es— una- gráfica -que— muestra - los- efectos -de incrementar las dosis del TC en la latencia a la primera convulsión espontánea. Los valores se expresan como la latencia media en días para cada grupo ± S.E.M. La figura 6 es una gráfica que muestra los efectos de incrementar las dosis del TC en la frecuencia de convulsiones espontáneas video-registradas en un periodo de 4 semanas. Los valores se expresan como el número medio de convulsiones ± S.E.M. El total representa el número total de convulsiones observadas durante 4 semanas de video-registro y la media representa el número medio de convulsiones por semana. La prueba Anova demostró un efecto del tratamiento en el número total de convulsiones (p=0.045) y el número medio de convulsiones por semana (p=0.045). La figura 7 muestra el número total de convulsiones video-registradas durante cuatro semanas trazadas de conformidad con ia latencia a la primera convulsión espontánea (SL = latencia corta, LL = latencia larga). Los valores se expresan como el número medio de convulsiones para cada subgrupo ± S.E.M. La prueba ANOVA no mostró ningún efecto importante del tratamiento. La figura 8 muestra la correlación entre la latencia a la primera convulsión espontánea y el número total de convulsiones observadas durante las cuatro semanas siguientes.

. . . . DESCRIPCIQN-DE ALLADA-DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para utilizar 2-fenil- 1 ,2-etanodiol monocarbomatos y dicarbamatos en el tratamiento y/o prevención de epileptogénesis, epilepsia y trastornos relacionados.

Los compuestos de carbamato de la invención Los compuestos de carbamato representativos de conformidad con la presente invención incluyen aquellos que tienen la fórmula 1 o fórmula 2: Fórmula 1 Fórmula 2 en donde: R-i, 2, R3, y 4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4, y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromita o yodo. "Alquilo de C-1-C4" como se utiliza en la presente se refiere a hidrocarburos alifáticos sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" están aquellos hidrocarburos alifáticos que están sustituidos opcionalmente. En una modalidad preferida de la presente invención, el alquilo de C1-C4 está no sustituido o sustituido con fenilo. El término "fenilo", como se utiliza en la presente , si se utilizan solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de anillo hidrocarburo aromático sustituido o no sustituido que tiene 6 átomos de carbono. Específicamente incluidos dentro de la definición de "fenilo" están aquellos grupos fenilo que están sustituidos opcionalmente. Por ejemplo, en una modalidad preferida de la presente invención, el grupo "fenilo" está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro o ciano. En una modalidad preferida de la presente invención, X-i es flúor, cloro, bromo o yodo y X2, X3, X4 y X5 son hidrógeno. En otra modalidad preferida de [a presente invención, X1, X2j X3, X4 y X5 son independientemente, cloro o hidrógeno. En una modalidad preferida de la presente invención, R-i, R2, R3 y R4 son todos hidrógeno. Debe entenderse que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica como también métodos proporcionados en la presente. Los 2-fenil-1 ,2-etanodiol monocarbomatos y dicarbamatos representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos.

Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 Fórmula Fórmula 8 Métodos adecuados para sintetizar y purificar compuestos de carbamato, incluyendo enantiómeros de carbamato, utilizados en los métodos de la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, las formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas de 2-fenil-1 ,2-etanodiol monocarbomatos y dicarbamatos se describen en las patentes de Estados Unidos números 5,854,283, 5,698,588, y 6,103,759, cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia en su totalidad. La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de fórmula 1 o fórmula 2. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el S-enantiómero aislado de fórmula 1 se utiliza para tratar epileptogénesis o epilepsia en un sujeto. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el R-enantiómero aislado de fórmula 2 se utiliza para tratar epileptogénesis o epilepsia en un sujeto. En otra modalidad, una composición farmacéutica que comprende el S-enantiómero aislado de fórmula 1 y el R-enantiómero aislado de fórmula 2 puede utilizarse para tratar epileptogénesis o epilepsia en un sujeto. La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de fórmula 1 o fórmula 2. En un aspecto de la presente invención, un enantiómero predominará. Un enantiómero que predomina en la mezcla es uno que está presente en la mezcla en una cantidad mayor a cualquier otro enantiómero presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor al 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará al grado de 90% o al grado de 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o mayor.

En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 es el S-enantiómero de fórmula 1. En ora modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 2 es el R-enantiómero de fórmula 2. En una modalidad preferida de la presente invención, el enantiómero que está presente como el único enantiómero o como el enantiómero predominante en una composición de la presente invención se representa por la fórmula 3 o fórmula 5, en donde X-i, X2, X3, X4.X5, R-i, 2, R3, y R4 son como se definieron anteriormente o por la fórmula 7 o fórmula 8.

Fórmula 3 Fórmula 5 Fórmula 7 -Fórmula 8 La presente invención proporciona métodos para utilizar enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por la fórmula 1 y fórmula 2 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Un enantiómero de carbamato de fórmula 1 o fórmula 2 contiene un carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo fenilo. Un enantiómero que se aisla es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De este modo, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se utiliza en la presente, significa que el compuesto se conforma de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto incluye al menos alrededor de 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye al menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o enantiómeros preferidos pueden prepararse mediante métodos descritos en la presente. Los métodos para la preparación de enantiómeros preferidos pueden ser conocidos por un experto en la técnica y se describen, por ejemplo, en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York , 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden preparase como se describe en la patente de Estados Unidos número 3,265,728 (cuya descripción se incorpora en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos), 3,313,692 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos), y en la patente de Estados Unidos previamente mencionada números 5,854,283, 5,698,588, y 6,103,759 (cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos).

El tratamiento de epilepsia y epileptogénesis. Los métodos, compuestos y composiciones de esta invención proporcionan tratamiento convencional efectivo para epilepsia y otros trastornos de convulsión. Los compuestos de carbamato de la invención son fármacos anti-epilépticos (AED) y de esta manera son capaces de suprimir y evitar las convulsiones que son s tomájte^ de convulsiones y los síntomas de trastornos relacionados con convulsiones análogas. Además, al utilizar los métodos, compuestos y composiciones de esta invención, es posible suprimir, controlar y evitar el proceso de epileptogénesis que da como resultado el agravamiento, progreso clínico o resistencia incrementada al tratamiento de epilepsia de trastornos de convulsiones relacionadas o la iniciación de-novo de estos trastornos y sus síntomas como resultado de alguna forma de lesión o trauma al sistema nervioso. De este modo, esta invención se refiere en parte, a métodos y compasiones útiles para el tratamiento y/o prevención de epilepsia y/o trastornos relacionados con convulsiones análogas. Específicamente, en parte, la invención se refiere a métodos para evitar la aparición de crisis convulsivas o convulsiones que son una manifestación del proceso de enfermedad de epilepsia y/o síntomas relacionados con convulsiones análogas incluyendo, más no limitándose a, ciclo del humor en trastorno bipolar, síndromes de dolor, comportamiento impulsivo en trastornos del control de impulsos (ICD) y trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), síndrome de migraña, y comportamiento adictivo y síntomas en trastornos de abuso de sustancias. Específicamente, los métodos de esta invención permiten a! médico tratar los síntomas de epilepsia, otros trastornos y/o síntomas de convulsiones de trastornos relaciones con convulsiones análogas mientras inhibe simultáneamente el proceso epileptogénico que es responsable del agravamiento rprogresorextensión o ineremento-a-la resistencia al -tratamiento del proceso de enfermedad subyacente. El método comprende, la administración profiláctica o terapéutica, a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de anti-epileptogénesis o dosis de un compuesto de carbamato de la invención al sujeto que trata simultáneamente y evita las convulsiones u otros síntomas del trastorno y, además, es capaz de detener, inhibir e invertir el proceso de epileptogénesis en el sujeto. En ciertas modalidades, un sujeto o paciente en necesidad del tratamiento puede ser un sujeto que ya ha mostrando los síntomas de epilepsia, es decir, convulsiones o crisis convulsivas o que puede haber demostrado los síntomas de un trastorno relacionado con convulsiones análogas (por ejemplo, ciclo del humor, comportamiento impulsivo, comportamiento adictivo y similar) entes o en el momento de la administración. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un método mejorado para tratar y evitar convulsiones y los síntomas de trastornos relacionados con convulsiones en un sujeto en necesidad del mismo. El método incluye el paso de administrar profiláctica o terapéuticamente al sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato de la invención que trata o evita la aparición de convulsiones, crisis convulsivas o trastornos relacionados con convulsiones en el sujeto. En otras modalidades, el sujeto o paciente en necesidad del tratamiento puede ser un sujeto que no ha presentado los síntomas de epilepsia, es decir, convujsjones o ^crisis 8nyulsi a^o_]p jyntojnas de un trastorno relacionado con convulsiones análogas antes del tiempo de administración. En esta modalidad, el sujeto o paciente se determinará en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones análogas al momento de la administración y sobre esta base se considerará un paciente que necesita al tratamiento con un AEGD. En este aspecto, la invención proporciona un método para detener, inhibir y revertir la epileptogénesis en un sujeto. El método incluye el paso de administrar profiláctimante o terapéuticamente el sujeto que lo necesita una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato de la invención al sujeto que trata, previene, detiene, inhibe e invierte la epileptogénesis en el sujeto. Al suprimir el proceso de epileptogénesis el desarrollo de un trastorno de convulsión o un trastorno relacionado puede evitarse en un sujeto que ha sufrido alguna forma de lesión o daño en el sistema nervioso o quien de otra forma está en riesgo. En consecuencia, la presente invención ofrece métodos para tratar, prevenir, detener, inhibir y revertir la epileptogénesis en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva de una composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2. Por ello, en algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD es un _djyiduo gue no ha. mostrado Jos síntomas de epilepsia (por ejemplo convulsiones) o un trastorno análogo relacionado con convulsiones (por ejemplo alteración del humor, comportamiento impulsivo, comportamiento adictivo y similares) antes o al momento de la administración pero que sin embargo puede ser el sujeto que necesita el tratamiento con un AEGD por las razones discutidas a continuación. En ciertas modalidades, un sujeto o paciente que necesita el tratamiento con un AEGD puede ser un sujeto quien no ha mostrado los síntomas de epilepsia; es decir, convulsiones o crisis convulsivas pero que puede haber mostrado los síntomas de un trastorno análogo relacionado con convulsiones previo al tiempo de administración.

Epilepsia El término epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e ¡mpredecible de convulsiones (ver, The Treatment of Epilepsy, Principies & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, 1996 (ambas referencias incorporadas mediante referencia en la presente). Los ataques que ocurren sin provocación evidente se clasifican como epilépticos. La epilepsia puede ser idiopatica o puede relacionarse con algún tipo de lesión, malformación o daño al sistema nervioso central en cualquier etapa de la vida. Típicamente se considera que un sujeto sufre de epilepsia al experimentar dos o más convulsiones que ocurran con más de 24 horas de separación^ - - - Clínicamente una convulsión epiléptica resulta de una descarga eléctrica repentina y anormal que se origina a partir de una colección de neuronas interconectadas en el cerebro o en cualquier otra parte del sistema nervioso. Dependiendo del tipo de epilepsia involucrada, la actividad de células nerviosa resultante puede manifestarse por una amplia variedad de síntomas clínicos como movimientos motores incontrolables, cambios en el nivel de conciencia en el paciente y similares. La epilepsia y las convulsiones epilépticas y sus síndromes pueden clasificarse en una variedad de formas (ver The Treatment of Epilepsy, Principies & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M.D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001). Sin embargo, como se utilizan en la presente los términos "epilepsia, "convulsiones epilépticas" y "síndromes epilépticos" pretenden incluir todos los tipos conocidos de convulsiones epilépticas y síndromes incluyendo convulsiones parciales, incluyendo convulsiones simples, complejas y parciales que evolucionan a crisis convulsivas tónicas-clónicas generalizadas y convulsiones generalizadas, tanto convulsivos como no convulsivos y convulsiones epilépticas no clasificadas.

El proceso epileptogénico Ei proceso epileptogénico generalmente consiste en dos fases.

La primera etapa epileptogénica se conoce como el insulto inicial o etapa de lesión. El insulto o lesión inicial comúnmente es una lesión que daña el cerebro ocajsionaj^jp^un^ factores, posibles incluyendo, por ejemplo, lesión traumática al cerebro, incluyendo trauma no penetrante y penetrante o un procedimiento neuroquirúrgico; infección del CNS, como, por ejemplo, meningitis bacteriana, encefalitis viral, absceso cerebral bacterial o neurocisticercosis); enfermedad cerebrovascular (por ejemplo apoplejía o tumor cerebral incluyendo, por ejemplo gliomas malignos); neurocirugía (por ejemplo craneotomía) y estado epiléptico. En algunos casos, el insulto inicial será un resultado de problemas de desarrollo antes del nacimiento (como, sin restricción, asfixia al nacer, traumatismo intracraneal durante el nacimiento, alteraciones metabólicas o malformaciones congénitas del cerebro) o como resultado de determinantes genéticos. La segunda etapa epileptogénica se le conoce como la etapa de latencia. Los métodos de la presente invención incluyen la administración profiláctica o terapéutica de un compuesto de carbamato de la presente invención en ya sea la primera o segunda etapa epileptogénica o antes de estas etapas para tratar, inhibir, prevenir, detener o revertir el desarrollo posterior de la epilepsia u otro trastorno análogo relacionado con convulsiones en un sujeto que lo necesite. La segunda etapa epileptogénica además incluye un proceso de reestructuración neuronal, que está caracterizado por convulsiones recurrentes (por ejemplo epilepsia sintomática) o por síntomas que se muestran ELproceso epileptogénico también puede observarse entre personas que sufren actualmente de epilepsia o trastornos análogos relacionados con convulsiones. Las convulsiones experimentadas por personas que sufren de epilepsia son en sí epileptogénicos en el sentido que tienden a hacer la ocurrencia de convulsiones subsecuentes más probables o extender o el área del tejido nervioso que está sujeto a la actividad de convulsiones o hacer el trastorno de convulsiones más resistente al tratamiento. Las consecuencias de este proceso, para un paciente que tiene un trastorno de convulsiones, es que las convulsiones tienden a hacerse más frecuentes y más severas y frecuentemente más resistentes al tratamiento con AED convencionales.

De manera similar, la respuesta relacionada similar a convulsión en trastornos neurológicos o psiquiátricos análogos a la epilepsia pueden hacerse cada vez más severos al paso del tiempo o resistentes al tratamiento a medida que el trastorno madura. Los métodos de compuestos de la presente invención pretenden utilizarse para tratar, prevenir, detener, inhibir o revertir el proceso de epileptogénesis en tales trastornos neurológicos o psiquiátricos análogos relacionados con convulsiones así como en epilepsia y otros trastornos de convulsiones. En ciertas modalidades, la epileptogénesis de fase 1 puede iniciarse mediante factores distintos a los enlistados arriba, como mediante la ingestión de compuestos con potencial epileptogénico, por ejemplo medicamentos psicotrópicos como, por ejemplo antidepresivos tricíclicos, métodos y compuestos de la presente invención también pretenden tratar, prevenir, detener, inhibir o revertir el desarrollo de epileptogénesis que se ha iniciado mediante factores que tienden a incrementar el potencial para un sujeto de hacerse epitelogénico. Por ello, al tratar la epileptogénesis, los métodos de la invención pueden impedir el desarrollo de convulsiones, particularmente convulsiones epilépticas. Tales métodos por ello pueden utilizar para tratar y prevenir la epilepsia y convulsiones epilépticas, reducir el riesgo de desarrollar la epilepsia, detener el desarrollo de la epilepsia (en particular el desarrollo de colecciones de neuronas que son la fuente o son susceptibles a convulsiones ictogénicas), inhibir el desarrollo o maduración de la epilepsia (en particular el desarrollo de zonas epileptogénicas y focos epileptogénicos), reducir la severidad de la epilepsia en un sujeto y revertir el proceso de epileptogénesis en epilepsia. Adicionalmente, al tratar, prevenir, inhibir, detener o revertir la epileptogénesis de conformidad con los métodos de la presente invención, el desarrollo o avances de trastornos neurológicos y/o psiquiátricos análogos cuya teología se basa parcial o totalmente en un mecanismo de acción similar a ataque serán tratados, prevenidos, inhibidos, detenidos o invertidos. En algunas modalidades los métodos de la presente invención se utilizarán convenientemente para tratar a un paciente quien no esta sufriendo o no se sabe si está sufriendo de una condición que se conoce en la técnica para tratarse efectivamente con medicamentos antiepilépticos o anticonvuLsivosj(AED) conocidos en Ja acjualjdad. _Estas condiciones incluyen sin restricción trastornos análogos relacionados con convulsiones. En estos casos la decisión de utilizar lo métodos y compuestos de la presente invención se haría con base en determinar si el paciente es un "paciente que necesita tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (AEGD)" tal como se determina el término arriba. En algunas modalidades esta invención promociona métodos y compuestos útiles para tratamiento y/o prevención de convulsiones en pacientes con epilepsia u otros trastornos de convulsión y/o síntomas análogos en trastornos relacionados con convulsiones, inhibiendo simultáneamente el proceso de epileptogénesis y con ello previniendo la ampliación o empeoramiento del proceso de enfermedad subyacente o el reclutamiento mediante el proceso de epiletónesis de tejido nervioso no propenso a convulsiones. Así, en algunas modalidades la invención proporciona métodos para prevenir la ocurrencia de las crisis convulsivas o convulsiones que son una manifestación de proceso de enfermedad de la epilepsia u otros trastornos de convulsiones y/o síntomas análogos relacionados con convulsiones incluyendo, sin restricción, alteración de humor en trastorno bipolar, síndrome de dolor, comportamiento impulsivo en trastorno de control de impulso obsesivo (ICD), dolores de cabeza de migraña y comportamiento adictivo en trastornos de abuso de sustancias. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los enantiómeros de un compuesto de fójmula l fórmula 2, o una mezcla de dos enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma, en agregado coloidal con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que necesita el tratamiento. Así, las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto que tiene fórmula 1 o fórmula 2 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables puedan administrarse a un sujeto que lo necesita. En algunas modalidades esta invención proporciona métodos para tratar, prevenir, revertir, detener o inhibir la epileptogénesis. En ciertas modalidades, estos métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto carbamato a un paciente quien no ha desarrollado epilepsia o cualquier tipo de trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones pero quien puede estar en un grupo de alto riesgo para el desarrollo de convulsiones o un trastorno análogo relacionado con convulsiones debido a lesión o traumatismo al sistema nervioso que haya ocurrido incluyendo sin restricción lesión en la cabeza o apoplejía o lo que pueda ocurrir en el futuro, incluyendo sin restricción procedimientos neuroquirúrgicos planeados o debido a alguna predisposición conocida ya sea bioquímica o genética o el hallazgo de un biomarcador verificado de uno o más de estos trastornos. Así, en algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención están dirigidos a tratar epileptogénesis en un sujeto quien está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno relacionado con convulsiones o que no tiene epilepsia o evidencia clínica de convulsiones. Un sujeto quien está en riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones pero quien no tiene epilepsia u otro trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones puede ser un sujeto que no ha sido diagnosticado con epilepsia o trastomos análogos relacionados con convulsiones pero quien están en mayor riesgo que la población en general para desarrollar epilepsia o trastornos análogos relacionados con convulsiones. Este "mayor riesgo" puede determinarse mediante reconocimiento de cualquier factor en el examen o pruebas físicas a un sujeto, o al historial médico de su familia, que indique un riesgo mayor al promedio para desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones. Por ello esta determinación de que un paciente puede estar en un "mayor riesgo" mediante cualquier medio disponible puede utilizarse para determinar si el paciente debe tratarse con los métodos de la presente invención. Pacientes quienes están en mayor riesgo también podrían incluir sin restricción aquellos quienes no han sufrido daño o lesión a su sistema nervioso central pero que tienen una alta probabilidad de tal daño o lesión ya sea por su condición médica o su entorno. Esto incluiría, pero sin restricción, pacientes con historial de ataques isquémicos transitorios (TÍA) o estenosis arterial de carótida conocida o simplemente arterieesclerosis significativa conocida, así como pacientes que está a punto de someterse a un procedimiento- neuroquirúrgicor -Adicionalmente,- Ios-individuos- propensos -a sufrir daño neurológico debido a lesiones por guerra o deportes se les podría administra profilácticamente compuestos de la invención, esto incluiría soldados en combate o atletas en deportes por contacto violentos como el boxeo. En consecuencia, en una modalidad de ejemplo, los sujetos que pueden beneficiarse del tratamiento mediante los métodos y compuestos de esta invención pueden identificarse utilizando métodos de selección aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con la epileptogénesis, epilepsia u otros trastornos de ataques o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

Una determinación que el sujeto tiene, o puede estar en riesgo de desarrollar epilepsias, otro trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones también incluiría, por ejemplo, una evaluación médica que incluya un historial completo, una examinación física y una serie de pruebas sanguíneas relevantes. También puede incluir un electroencefalograma (EEG), tomografía por computadora (CT), generación de imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía por emisión de positrones (PET). Una determinación de un mayor riesgo de desarrollar epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones puede también hacerse mediante pruebas genéticas, incluyendo perfiles de expresión génica o técnicas proteómicas. (ver Schmidt, D. Rogawski, M. A. Epilepsy Research 50; 71-78 (2002), y Loscher, W, Schmidt D. Epilepsy Research 50; 3-16 (20021) .. . Estos métodos de selección incluyen, por ejemplo, metodologías médicas convencionales para determinar factores de riesgo que pueden asociarse con epileptogénesis incluyendo, sin restricción: por ejemplo, trauma a la cabeza, ya sea cerrado o penetrante, procedimientos neuroquirúrgicos, infecciones del CNS, bacterianas o virales, neuralgia trigémina, enfermedad cerebrovascular, incluyendo sin restricción apoplejía o un historial de TÍA, tumores cerebrales, edemas cerebrales, cisticercosis, porfiria, encefalopatía metabólica, abstinencia o fármacos incluyendo sin restricción abstinencia al alcohol o sedante-hipnótica, historial perinatal anormal incluyendo anoxia al nacer o lesión al nacer de cualquier tipo, parálisis cerebral, discapacidades de aprendizaje, hiperactividad, historial de crisis convulsivas febriles, historial de estado epiléptico, historial familiar de epilepsia o cualquier trastorno relacionado con convulsión, enfermedad inflamatoria del cerebro o vasos sanguíneos incluyendo lupus, intoxicación por fármacos, ya sea directa o por transferencia de la placenta, incluyendo sin restricción cocaína y toxicidad por metanfetamina, consanguinidad parental y tratamiento con medicamentos que disminuyen el umbral de convulsión incluyendo medicamentos cicotrópicos como antidepresivos o medicamentos antipsicóticos. En algunas modalidades los compuestos de la presente invención podrían ser utilizados para la fabricación de un medicamento con el propósito de tratar a un paciente que necesita el tratamiento con un fármaco antiepileptógenico (AEGD). Esto incluirá la fabricación de un medicamento con-el propósito_de tratar_a .un_pacjente_q.ue egactualmente tuvo o estaba en riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones o convulsión relacionada con epilepsia como un fenómeno neurológico o un trastorno relacionado con convulsión, como se definen arriba, o cualquier trastomo en el cual la condición o prognosis clínica actual del paciente podría beneficiarse de la supresión o inhibición del proceso de epileptogénesis para prevenir la extensión, empeoramiento o mayor resistencia al tratamiento de cualquier trastorno neurológico o psiquiátrico. La determinación de cuáles pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con un AEGD en pacientes que no tienen signos o síntomas clínicos de epilepsia u otro trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones puede basarse en una variedad de "marcadores indirectos" o "biomarcadores". Tales biomarcadores incluirán sin restricción perfiles de expresión génica o de proteína en tejido, sangre o CSF o la presencia de marcadores genéticos como PNS. Como se utiliza en la presente, los términos "marcador indirecto" y "biomarcador" se utilizan intercambiablemente y se refieren a cualquier indicador o marcador anatómico, bioquímico, estructural, eléctrico, genético o químico que pueda relacionarse confiablemente con la resistencia actual o futura de ese rollo de epilepsia o de un trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones. En algunos casos las técnicas de generación de imágenes cerebrales, como tomografía por computadora (CT), generación imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía de emisión de positrones (PET) u otras técnicas de generación de imagen neurológicas pueden utilizarse para determinar si un sujeto está en riesgo de desarrollar uno de los trastornos anteriores. Ejemplos de biomarcadores adecuados para los métodos de está invención incluyen, sin restricción: la determinación por MRI, CT u otras técnicas de generación de imágenes, de esclerosis, atrofia o pérdida de volumen en el hipocampo o en presencia de esclerosis temporal mesial (MTS) o patología anatómica relevante similar; la detección en la sangre, suero o tejidos del paciente de una especie molecular como una proteína u otro biomarcador bioquímico, por ejemplo niveles elevados de factor neurotrófico ciliar (CNTF) o niveles elevados en suero de un producto de degradación neuronal; u otra evidencia a partir de marcadores indirectos o biomarcadores que el paciente necesite como tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo un EEG que sugiera un trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones, una convulsión relacionada con epilepsia como un fenómeno neurológico un trastorno relacionado con convulsión. Se espera que muchos otro biomarcadores como tales que utilicen una amplia variedad de técnicas de detección se desarrollarán a futuro. Se pretende que cualquier marcador indicador tai que muestre la existencia o desarrollo posible a futuro de un trastorno de convulsión, epilepsia o un trastomo análogo relacionado con convulsiones, como se utiliza este último término en la presente, puede utilizarse en los métodos de esta invención para determinar la necesidad de tratamiento con las composiciones y métodos de está invención. Para trastornos psiquiátricos que puedan ser "trastornos análogos relacionados con convulsiones", por ejemplo trastorno bipolar, trastornos de control por impulsos, trastornos por abusos de sustancias, etc., las pruebas anteriores también pueden incluir un examen de estado presente, un historial familiar y un historial detallado del transcurso de los síntomas del paciente como síntomas de trastornos del humor y/o síntomas sicóticos al paso del tiempo y en relación con otro tratamientos que el paciente pueda haber recibido al paso del tiempo, por ejemplo un historial psiquiátrico detallado o historia personal. Estos y otros métodos especializados y rutinarios permiten al médico seleccionar pacientes que necesiten terapia utilizando los métodos y composiciones de esta invención. En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para uso en la puesta en práctica de esta invención se administraran ya sea individualmente o concomitantemente con por lo menos uno o más compuestos o agentes terapéuticos, por ejemplo con otros fármacos antiepilépticos, fármacos anticonvulsivos o fármacos neuroprotectores o terapia electroconvulsiva (ECT). En estas modalidades la presente invención proporción métodos y composiciones para tratar, prevenir o revertir la epileptogénesis y epilepsia u otro trastorno de convulsión o trastorno análogo relacionado con convulsiones en un paciente. El método incluye el paso de administrar un paciente que necesite el tratamiento una cantidad efectiva de uno de los compuestos de carbamato descritos aquí en combinación con una cantidad efectiva de uno o más otros compuestos o agentes terapéuticos que tengan la capacidad de tratar o prevenir la epileptogénesis o la capacidad de aumentar los efectos antiepilépticos, anticonvulsivos o neuroprotectores de los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente el término "administración conconcomitante" o "administración en combinación" de un compuesto, agente terapéutico o fármaco conocido con un compuesto de la presente invención quiere decir administración del fármaco y el uno o más compuestos en un momento tal que tanto el fármaco conocido como el compuesto tendrán un efecto terapéutico. En algunos casos el efecto terapéutico será sinérgico. Tal administración concomitante puede involucrar la administración concurrente (es decir al mismo tiempo), previo a o después del fármaco respecto a la administración de un compuesto de la presente invención. Un experto en la técnica no tendrá dificultad en determinar el tiempo apropiado, secuencia y dosificaciones de administración para fármacos y composiciones en particular de la presente invención. El dicho uno o más otros compuestos o agentes terapéuticos pueden seleccionarse de compuestos que tengan una o más de las siguientes propiedades: actividad antioxidante; actividad antagonista del receptor de NMDA; aumento de la inhibición de GABA endógena; actividad del inhibidor NO sintasa, habilidad de unión a hierro, por ejemplo un quelatador de hierro, la habilidad de_unión-a_calcio, _por— ejemplo _un -quelatador de Ca- (ll), la capacidad de unión a zinc, por ejemplo, un quelatador de Zn (II); la habilidad de bloquear efectivamente canales de ion de sodio o calcio, o abrir canales de ion de potasio o cloro en el CNS de un paciente, incluyendo AED conocidos o son agentes terapéuticos útiles en el tratamiento del abuso y adicción a substancias, incluyendo sin restricción metadona, disulfiram, bupropiona, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, naloxona o naltrexona. En algunas modalidades preferidas el uno o más otros compuestos o agentes terapéuticos antagonizarían receptores de NMDA al unirse a los receptores de NMDA (por ejemplo mediante unión al sitio de unión a glicina de los receptores de NMDA) y/o ei agente aumentaría la inhibición de GABA al disminuir la recaptación de GABA glial. Además el dicho uno o más otros compuestos o agentes terapéuticos puede ser cualquier agente conocido que suprima la actividad de convulsión incluso si ese compuesto no se sabe inhibe epileptogénesis. Tales agentes incluyen sin restricción cualquier AED o anticonvulsivo efectivo conocido por un experto en la técnica o que se descubre en el futuro, por ejemplo agentes adecuados incluyen, sin restricción, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, barbituratos o hipnóticos sedantivos. En-algunas modalidades de-la-presentß- invención el tratamiento se dirigirá a pacientes quienes tuvieron epilepsia o una convulsión relacionada con epilepsila como fenómeno neurológico o un trastorno análogo relacionado con convulsiones, como se define arriba, y al aprovechar la capacidad de los compuestos de la presente invención para revertir la epileptogénesis permitiría la reducción gradual en las dosificaciones de medicamento de mantenimiento o intensidad de tratamiento requerido para controlar las manifestaciones clínicas de la epilepsia del paciente o fenómeno neurológico similar a convulsión relacionada con epilepsia o trastornos análogos relacionados con convulsiones como se define arriba.

Por ello, ya que el tratamiento con los métodos y composiciones de la invención produjeron mejora en el trastorno subyacente, el paciente podría abstenerse de su medicamento de mantenimiento incluyendo sin restricción los compuestos de la presente invención en sí si están siendo utilizados como terapia única. Así, un paciente con epilepsia en una terapia de mantenimiento de un AED convencional podría abstenerse de AED después del tratamiento con uno o más de los compuestos de la presente invención si hubieran invertido el trastorno epiléptico subyacente. Adicionalmente, un paciente con un fenómeno neurológico similar a convulsión relacionada con epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones, como se define arriba, incluyendo sin restricción, por ejemplo, trastorno bipolar, podría disminuirse de sus medicamentos de mantenimiento, por ejemplo carbonato de litio, carbamacepina, ácido valproico u otros medicamentos como tratamiento con uno o más de los dichos métodos y composiciones avanzados. Igualmente si una o más de las dichas composiciones se estuvieron utilizando como una terapia única la dosis de este compuesto podría reducirse al paso del tiempo. Un experto en la técnica podría determinar qué tan rápido realizar la disminución con base en señales y síntomas clínicos incluyendo EEG, convulsiones recurrentes u otros biomarcadores apropiados del trastorno subyacente.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "epileptogénesis" quiere decir los procesos o cambios bioquímicos, genéticos, histológicos u otros procesos estructurales o funcionales que hacen al tejido nervioso, incluyendo al sistema nervioso central (CNS) susceptible a convulsiones recurrentes espontáneas. Adicionalmente, el término "epileptogénesis" también se utiliza en la presente en un sentido más amplio para referirse a los cambios y procesos que contribuyen a la progresión clínica observada en pacientes con epilepsia u otro trastorno de convulsiones o un trastorno análogo relacionado con convulsiones incluyendo sin restricción el empeoramiento o avance del trastorno y sus síntomas o el desarrollo "farmacorresistencia", en donde el trastorno se hace más difícil de tratar como resultado de cambios neurobiológicos que resultan en una menor sensibilidad al fármaco o el^ reclutamiento por el proceso de epjjeptogénesis de tejido nervioso propenso a convulsiones. Además, el término "epileptogénesis" se ufiliza en la presente en el senfido más amplio posible para referirse a los fenómenos similares de empeoramiento progresivo a paso del tiempo de los signos y síntomas de trastornos aparentemente no epilépticos, incluyendo trastornos psiquiátricos cuya etiología parece estar relacionada con convulsiones. Esto pretende incluir, sin restricción, el empeoramiento o avance de, por ejemplo: trastorno bipolar al paso del tiempo o como resultado de la exposición a antidepresivos u otros fármacos, como lo demuestra un mayor índice de retención, mayor severidad de los episodios, síntomas sicóticos que aumenten severamente y una menor respuesta al tratamiento, etc.; trastornos de control por impulso; trastornos sucesivos compulsivos, comportamiento aditivo en trastornos de abuso de sustancias, síntomas en ciertos trastornos de la personalidad, comportamiento impulsivo adhesivo en trastornos neurodegenerativos o relacionados. El término "inhibición de epileptogénesis", como se utiliza en la presente, se refiere a prevenir, disminuir, detener o revertir el proceso de epileptogénesis. El término "agente o fármaco antiepileptogénico" (AEGD), como se utiliza en la presente, se refiere a un agente que es capaz de inhibir la epileptogénesis cuando el agente se administra a un sujeto que lo necesita. El término "trastorno convulsivo", como se utiliza en la presente, _se refiere a _un jrastornp jerLUii sujetq_en el cual el sujeto sufre de crisis convulsivas, por ejemplo crisis convulsivas debido a convulsión epiléptica. Los trastornos convulsivos incluyen, sin restricción, crisis convulsivas de epilepsia y no epilépticas, por ejemplo crisis convulsivas debido a la administración de un agente convulsivo o toxinas al sujeto. Como se utiliza en la presente, los términos "trastornos análogos relacionados con convulsiones" o "fenómeno neurológico similar a convulsión relacionada con epilepsia" se refieren a un trastorno neurológico o a un trastorno psiquiátrico que puede mostrar escasa o nula actividad de convulsión pero que aún así se cree son total o parcial al resultado de un mecanismo similar a convulsión o neural relacionado y que frecuentemente son tratables con AED. Ejemplos de trastornos análogos relacionados con convulsiones incluyen, sin restricción, trastorno bipolar, trastorno esquizoefectivo, trastornos sicóticos, trastornos de control por impulso y el especto de enfermedades de control por impulso relacionados, trastornos de la alimentación como bulimia o anorexia nerviosa, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), comportamiento aditivo e impulso en trastornos por abuso de sustancias y los cambios de personalidad y comportamiento que se presentan pacientes con epilepsia del lóbulo temporal o en ciertos trastornos de personalidad primarios. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" o "paciente" incluye un ser humano que aún no ha mostrado los síntomas de epilepsia o trastornos análogos relacionados con convulsiones pero que puede estar en un grupo de alto riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "un sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD" podría incluir un individuo que no tenga epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones pero que puede estar en un grupo de alto riesgo para el desarrollo de convulsiones o un trastorno relacionado con convulsión debido a lesión o traumatismo al sistema nervioso central (CNS) o al sistema nervioso periférico (PNS). Un individuo o paciente se considera en alto riesgo para el desarrollo de tales convulsiones o trastornos relacionados con convulsiones debido a la lesión o traumatismo al CNS o PNS, debido a cierta predisposición bioquímica o genética conocida hacia la epilepsia o al trastorno análogo relacionado con convulsiones, o porque un biomarcador verificado o marcador indirecto de uno o más de estos trastornos ha sido descubierto. El término "un sujeto en necesidad de tratamiento con un AEGD" también incluye a cualquier individuo cuya condición clínica o prognosis se beneficiaría del tratamiento con un AEGD. Esto incluiría, sin restricción, cualquier individuo determinado como en riesgo elevado de desarrollar epilepsia, un trastorno de convulsión o un trastorno análogo relacionado con convulsiones o fenómeno neurológicos similar a convulsión relacionada con epilepsia o trastorno relacionado con convulsión como se define arriba, debido a cualquier factor de predisposición. Factores de predisposición incluyen, sin restricción: lesión o traumatismo de cualquier tipo al CNS o PNS; infecciones del CNS, por ejemplo meningitis o encefalitis, anoxia; apoplejía, es decir accidentes cerebro-vasculares (CVA); enfermedades autoinmunes que afectan el CNS, por ejemplo lupus; lesiones al nacer, por ejemplo asfixia perinatal; paro cardiaco; procedimiento quirúrgicos vasculares terapéuticos o de diagnóstico, por ejemplo endarterectomia de la carótida o angiografía cerebral; cirugía de bypass cardiaco; traumatismo de médula espinal; hipotensión, lesión al CNS a partir de émbolos, hiper o hipo perfusión del CNS; hipoxia que afecta al CNS; predisposición genética conocida a trastornos conocidos que responden a CNS; lesiones que ocupan espacio del CNS; tumores cerebrales, por ejemplo glioblastomas; sangrado o hemorragia en o que rodee al CNS, por ejemplo sangrados intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; crisis convulsivas febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación por drogas, por ejemplo cocaína; historial familiar de trastornos de convulsiones o trastomo análogo relacionado con convulsiones, historial de estado epiléptico; tratamiento actual con medicamentos que disminuyen el umbral de convulsión, por ejemplo carbonato de litio, toraxina o clozafina; evidencia de marcadores indirectos o biomarcadores que el paciente necesita en tratamiento con un fármaco anti-epileptogénico, por ejemplo escaneo MRI que muestre esclerosis hipocampal u otra patología de CNS, elevados niveles de suero de productos de degradación neuronal. Adicionalmente, el término "un sujeto que necesita el tratamiento con un AEGD" también se referiría a cualquier individuo con un historial de o quien actualmente tiene epilepsia, un trastorno de convulsión o un fenómeno neurológico similar a convulsjón relacionado con epilepsia análogo,-? trastorno relacionado con convulsión, como se definen arriba, o cualquier trastorno en el cual la condición clínica actual del paciente o su prognosis que podrá beneficiarse de la supresión o inhibición del proceso de epileptogénesis para prevenir la extensión, avance, empeoramiento o mayor resistencia o tratamiento de cualquier trastorno neurológico o psiquiátrico. Como se utiliza en la presente, a menos que se observe lo contrario, el término "epilepsia" querrá decir cualquier trastorno en el cual un sujeto (preferiblemente un adulto, menor o infante humano) experimenta una o más convulsiones y/o tremores. Ejemplos adecuados sin restricción, epilepsia, (incluyendo sin restricción, epilepsias relacionadas con ubicación, epilepsias generalizadas, epilepsias con convulsiones tanto generalizadas como locales y similares), convulsiones como una complicación de una enfermedad o condición (como convulsiones asociadas con encefalopatía, fenilcetonuria, enfermedad de Gaucher juvenil, epilepsia mioclónica progresiva de Lundborg, apoplejía, trauma a la cabeza, estrés, cambios hormonales, uso o abstinencia a fármacos, uso o abstinencia de alcohol, pérdida del sueño y similares) y similares. El término pretende referirse al trastorno clínico sin importar el tipo de convulsión, origen de la convulsión, avance de la convulsión o causa o etiología subyacente. El término "fármaco antiepiléptico" (AED) se utilizará intercambiablemente con el término "agente anticonvulsivo" y como se utiliza en la presente, ambos términos se refieren a un agente capaz de tratar, inhibir o provenir la- actividad de -convulsión o -ietogénesis cuando el agente se administra a un sujeto o paciente. Como se utiliza en la presente, el término "un sujeto que necesita tratamiento con un AED" incluiría una persona que se sepa tiene la epilepsia o ha sufrido convulsiones repentinas o crisis convulsivas o ha mostrado los síntomas de un trastorno análogo relacionado con convulsiones sin importar la etiología de estos síntomas. Como se utiliza en la presente, "halógeno" querrá decir cloro, bromo, flúor y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" ya sea utilizado sólo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadena rectas y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique lo contrario, "alquilo de C- " quiere decir una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono. Cuando un grupo particular es "sustituido" (por ejemplo alquilo, fenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" quiere decir que cuando más de uno de tres sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes unos de otros. Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se dan en la presente no califican con el término "alrededor". Se entiende que cada vez que el término "alrededor" se utiliza explícitamente, o no cada cantidad dada en la presente se refiere al valor dado real y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que razonablemente se inferiría con base en experiencia en la técnica, incluyendo aproximaciones debido a condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan aquí intercambiablemente y como se utilizan en la presente se refieren a un ser humano, quien es el objeto de tratamiento, observación o experimento. Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualesquiera productos que resulten, directa o indirectamente, recombinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Cuando los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, en consecuencia pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden adicionalmente existir como diastereoisómeros. Debe entenderse que todss tales isómeros y mezclas de los-mismos-están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Aún más, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales pretenden ser incluidos en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidrato) o solventes orgánicos comunes, y tales solventes también pretenden ser abarcados dentro del alcance de esta invención. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que ya son fácilmente convertidos in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con las composiciones descritas específicamente o con una composición que no pueda describirse específicamente, pero que se convierta al compuesto especificado ¡n vivo después de la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y reparación de derivados de profármaco de fármaco adecuado se describen, por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales acidas de adición que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar _una solución del compuesto con una solución del ácido farmacéuficamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, o ácido fosfórico. Aún más, cuando los compuestos de la invención llevan una porción acida, sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la misma pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino terreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. Así, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen los siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitratrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolularsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato. Clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, madelato, mesilato, metilbromido, metilnitrato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Ácidos y bases representativos que pueden utilizarse para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen la siguiente: ácidos; incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicl rqacético, aminoácidos acilados, ácido atípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidrocietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido -oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidrox¡-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, y ácido undecilénico; y bases, incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxiefil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxiet¡l)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a acciones que causan cualquier indicio de éxito en la prevención o mejora de una lesión, patología, síntoma de condición, incluyendo cualesquiera parámetros objetivos o subjetivos como abatimiento; remisión, disminución de síntomas o hacer a la lesión, patología, condición mas tolerable al paciente; desacelerar en la velocidad de degeneración o decline; hacer el punto final de degeneración menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. Así el término "tratamiento" o "tratar" pretende incluir cualquier acción que mejore, prevenga, revierta, detenga o inhiba el proceso patológico de epileptogénesis, como este término es definido se utiliza en la presente. El tratamiento o mejora de síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de una examinación física, examinación neurológica y/o evaluaciones psiquiátricas. En consecuencia, el término "tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para tratar, prevenir, revertir, detener o inhibir el proceso de epileptogénesis. En algunos casos, el tratamiento con los compuestos de la presente invención prevendrá, inhibirá o detendrá la progresión de disfunción cerebral o hiperexcitabilidad cerebral asociada con epilepsia. El término "efecto terapéutico" como se utiliza en la presente se refiere a un tratamiento, inhibición, abatimiento, inversión o prevención de -epileptogénesis, los efectos son síntomas de epileptogénesis o efectos secundarios de epileptogénesis en un sujeto. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" o "una dosis terapéuticamente efectiva" se utilizan intercambiablemente y, como se utiliza en la presente, quieren decir una cantidad suficiente o dosis de uno o más de los compuestos o composiciones de la invención para producir un efecto terapéutico, como se define arriba, en un sujeto o paciente que necesita tal; tratamiento, inhibición, abatimiento, inversión o prevención de epileptogénesis, los efectos o síntomas de epileptogénesis o efectos secundarios de epileptogénesis. La escala de dosis requeridas para estos diferentes efectos terapéuticos diferirá de conformidad con las características del sujeto o paciente y la naturaleza precisa de la condición que se está tratando. El término "forma de dosificación farmacéutica" como se utiliza en la presente se referirá a una forma de uno o más de los compuestos o composiciones de esta invención junto con excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una formulación adecuada para administrar a un sujeto. La forma puede adaptarse para administración mediante cualquier ruta apropiada incluyendo, sin restricción; oral, tanto inmediata y liberación demorada, intravenosa (IV), transdérmica, intramuscular, intraventricular o nasal o puede comprender; tabletas, pildoras, capsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles o cualesquiera otras composiciones apropiadas.

Regímenes de dosificación La presente invención proporciona métodos para tratar epileptogénesis y epilepsia u otro trastorno de convulsión y trastornos análogos relacionados con convulsión en un sujeto humano o paciente utilizando los compuestos de carbonato o composiciones de la invención. La cantidad de compuesto de carbonato necesaria para tratar la epileptogénesis se define como una cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva o dosis. En el tratamiento de epilepsia u otro trastorno de convulsión o trastornos análogos relacionados con convulsiones los métodos de esta invención proporcionan la capacidad de suprimir convulsiones, crisis convulsivas o los síntomas de un trastorno análogo relacionado con convulsión mientras que simultáneamente previenen el proceso de epileptogénesis para prevenir el avance o empeoramiento de enfermedad subyacente o_-el reclutamiento por el proceso de epileptogénesis de tejido nervioso no propenso a convulsión. Para lograr su objetivo los compuestos o composiciones de esta invención deben utilizarse en la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva correcta, como se describe a continuación. El calendario de dosificación y cantidades efectivas para este uso, es decir, el régimen de dosis o dosificación, dependerá de una variedad de factores incluyendo la naturaleza precisa de la enfermedad o lesión, del estado físico del paciente, su peso, edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, el modo de administración también se toma en cuenta.

La gama de dosis que se esperan sean efectivas para producir un efecto antiepileptogénico en humanos en las situaciones clínicas severas y agudas que son análogas al modelo de rata de litio-pilocarpina en el ejemplo 2 se determina al comparar dosis efectivas conocidas y niveles de sangre en ratas y humanos. En humanos, se sabe que la farmacocinética de uno de los compuestos de la invención referida en la presente como compuesto de pruebas (TC), es decir, la fórmula 7, son lineales después de la administración oral individual y repetida en adultos hombres saludables (ver ejemplo 4).

Niveles de sangre en humanos En estudios de toxicología en humanos, la administración oral del compuesto de prueba en varias dosis para 7 días produjo los siguientes Cmax y AUC (0-24): 1) A 100 mg. B.i.d. (20mg en 24 horas o 2.85mg/kg/día en un humano de 70kg.) C mas fue 3.6 microgramos/mL y AUC fue 42.2 microgramos-hora/mL: 2) A 250 mg. B.i.d. (500mg en 24 horas o 7.14 mg/kg/día en un humano de 70kg) C max fue 8.2 microgramos/mL y AUC fue 102.3 microgramos hora/mL; 3) A 500mg b.i.d. (1500 mg en 24 horas o 14.28 mg/kg/día en un humano de 70kg) C mas fue 17.2-microgramos/mL y AUC fue 204.1 microgramos; 4) A 750 mg. B.i.f. (1500mg en 24 horas o 21.4 mg/kg/día en un humano de 70kg.) C max fue 28.2-microgramos/mL AUC fue 322.7 microgramos-hora/mL.

Niveles de sangre en ratas En estudios de toxicología en ratas, la administración oral del compuesto de pruebas (TC) durante 8 días produjo los siguientes C max y AUC: 1 ) A 30 g/kg/día C max fue 9.33 microgramos/ mL y AUC fue 97.32 microgramos-hora/mL; 2) A 100 mg/kg/dia C max fue 20.63 microgramos/mL y AUC fue 230.33 microgramos-hora/mL; 3) A-300 mg/kg/dia C max fue 70.34 microgramos/mL y AUC fue 525.95 microgramos-hora/mL. Las dosis probadas en ratas para efectos antiepileptogénicos en el ejemplo 2 estuvieron en la escala de 30/mg/kg/día a 120/mg/kg/día. La dosis más baja probada en este ejemplo, i.e., 30 mg/kg produjo algunos efectos protectores medibles mientras que la dosis más baja en el ejemplo 1 fue de 10 mg/kg/día y produjo efectos protectores mínimo o no hubo efectos (ver ejemplos 1 y 2 a continuación). En las ratas, se esperaría que las dosis de 30 mg/kg/día del compuesto de prueba (TC) produjeran niveles de sangre de: C max of 9.33 microgramos/ml y un AUC de 97.32 microgramos-hora/ml. En los humanos, se esperarían estos niveles de sangre con dosis de aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 600 mg/día o de aproximadamente 7.1 a aproximadamente 8.6 mg/kg/día en un humano de 70 kg. Sin embargo, en los ejemplos 1 y 2 se demostró que se requirieron dosis y niveles de sangre relativamente altos debido a que se utilizó un modelo animal agudo y muy severo, y por la necesidad de producir efectos anti-epileptogénicos dramáticos y rápidos. También, en este modelo animal severo y agudo el compuesto fue suministrado después de que había ocurrido el evento o lesión traumática, es decir, la inducción del estado epiléptico mediante la administración de Li-Pilocarpina. Es posible que este tipo de modelo posterior a la lesión se correlacione con situaciones clínicas análogamente agudas y severas en los pacientes humanos incluyendo, pero no limitados ar el inicio-de la-medicación después de que ya ocurrió la lesión de CNS. En dichas situaciones, se esperaría que las dosificaciones necesarias para que un efecto antiepileptogénico sea más alto de lo que sería necesario en circunstancias menos agudas o severas, o en situaciones crónicas y especialmente cuando la medicación se utiliza profilácticamente. En la situación en donde la medicación se utiliza profilácticamente en una prevención primaria o paradigma de pre-tratamiento, las dosis requeridas y los niveles de sangre requeridos para producir efectos anti-epileptogénicos clínicamente importantes, se esperaría que de alguna manera fueran inferiores que el equivalente humano de la dosis de 30 mg/kg/día que se utiliza en el ejemplo 2.

De esta manera, en la mayoría de los casos las dosis que se esperan que sean terapéuticamente efectivas en la práctica clínica, serían menores que las identificadas en este modelo animal severo de epileptogénesis. El ED50 para el compuesto de prueba para prevenir las convulsiones en ratas es de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg (dependiendo del tiempo y del fipo del experimento) de manera que se espera una dosis efectiva mínima de 30 mg/kg en los modelos de rata de epileptogénesis. Basándose en esta información, una dosis humana anti-epileptogénica efectiva esperada sería más alta que la dosis mínima requerida para la eficacia anti-convulsionante en humanos. En un paradigma de prevención primario, en donde la dosificación se hace antes de iniciar cualquier afectación o proceso patológico, las dosis efectivas y los niveles de sangre, en humanos se^ esperaría que Jueran_en .cierta manera, inferiores al equivalente humano de la dosis de 30 mg/kg que es mínimamente efectiva en el modelo de rata de litio-pilocarpina en los ejemplos 1 y 2. En los pacientes humanos, en un paradigma de prevención primaria en el que la mediación se iniciaría antes de cualquier lesión o daño al sistema nervioso humano, se esperaría que los límites más bajos de la dosis efectiva anti-epileptogénesis fueran de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, o de aproximadamente 5.7 mg/kg/día a aproximadamente 7.14 mg/kg/día. En situaciones en las que la medicación inicia después de que se ha sostenido la lesión, se esperaría que el rango de dosis fuera en cierta manera más alto, por ejemplo de aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 600 mg/día, o de aproximadamente 7.14 a aproximadamente 8.6 mg/kg/día en un humano de 70 kg. Los compuestos y composiciones de la invención no tienen un extremo superior teórico para su escala de dosis clínicamente efectiva. De esta manera, el extremo superior de la escala terapéuticamente efectiva sería determinado por la cantidad máxima que pudiera ser tolerada por el paciente. Sin embargo, la dosis más alta probada en ratas, es decir, 120 mg/kg, la cual presentó efectos muy marcados neuroprotectores y anti-epileptogénesis, se esperaría, en base a la información anterior, que tuviera un C mx y AUC similar o inferior a los producidos en humanos a un dosis de 750 mg dos veces al día (1500 mg/día o aproximadamente 21.4 mg/kg/día). Esta dosis fue tolerada fácilmente en humanos y la dosis tolerable máxima sería considerablemente más alta-de -lo que es para muchos pacientes quizás de 2500 a 3000 mg/día o de aproximadamente 35.7 mg/kg/día a aproximadamente 42.9 mg/kg/día en un humano de 70 kg. De esta manera los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 5.7 mg/kg/día a aproximadamente 43.0 mg/kg/día (400-3000 mg/kg en un humano de 70 kg), de preferencia de aproximadamente 7.1 a aproximadamente 28.6 mg/kg/día (500-2000 mg/día en un humano de 70 kg), más preferiblemente de aproximadamente 7.8 a aproximadamente 21.4 mg/kg/día (550-1500 mg/día en un humano de 70 kg) o incluso más preferiblemente de aproximadamente 8.6 a aproximadamente 17.1 mg/kg/día (600-1200 mg/día en un humano de 70 kg). Sin embargo, estas dosificaciones pueden variar dependiendo de las características individuales y de las tolerancias del sujeto, y de la naturaleza precisa de la condición que está siendo tratada. Basando en esta descripción, un experto en la técnica podrá determinar, sin una experimentación indebida, teniendo conocimiento de la técnica, una dosis o cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato sustituido en particular de la invención para tratar la epilepsia y para producir un efecto antiepileptogénico clínicamente significativo, (ver ej. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; y Picar, 1999, Dosage Calculations). También una _d_o.sis terapéuticamente_efectiva es una dosis en la que se elimina cualquier efecto lateral tóxico o adverso del agente activo, en términos clínicos, por los efectos terapéuticamente benéficos. También deberá notarse que para cada sujeto particular, deberán evaluarse regímenes de dosis específicos y deberán a justarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de los compuestos. También deberá esperarse que las composiciones de esta invención puedan iniciarse a una dosis baja o moderada y después aumentar a una dosis completa terapéuticamente efectiva y el nivel de sangre durante un periodo.

Para propósitos del tratamiento, las composiciones o compuestos que se describen en la presente se pueden administrar al sujeto en una sola administración de bolo, a través del suministro continuo durante un periodo extendido o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, en un protocolo de administración repetida cada hora, diario o semanalmente). Las formulaciones terapéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, tres veces a la semana o semanalmente. En una modalidad de la presente invención las formulaciones terapéuticas de la presente invención se administran oralmente una vez o dos veces al día. En algunas modalidades el régimen de tratamiento con los compuestos de la invención puede iniciar en un sujeto o paciente que ha tenido las suficientes convulsiones para justificar un diagnostico de epilepsia. En esta modalidad los compuestos de la invención se emplean como AED para suprimir las convulsiones en un paciente con un trastorno reconocido de convulsiones o epilepsia. Sin embargo, en este contexto de acuerdo con los métodos de la invención, estos compuestos se pueden utilizar en los rangos de dosificación apropiados para, también, proporcionar un efecto de anti-epileptógenesis (efecto AEGD) y para prevenir la extensión o expansión del tejido nervioso del sujeto a la actividad convulsiva y el agravamiento consecuente de la enfermedad. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento con los compuestos de la presente invención puede iniciar, por ejemplo, después de que un sujeto sufre de una lesión por daño en el cerebro u otro mal inicial pero antes de que el sujeto sea diagnosticado con epilepsia, por ejemplo, antes de que el sujeto tenga una primera o segunda convulsión. En una modalidad, un sujeto que está siendo tratado con un compuesto que tiene un potencial epileptogénico, por ejemplo, un fármaco psicotrópico, o un sujeto que tiene una enfermedad asociada con un riesgo de desarrollo de epilepsia, por ejemplo, autismo, puede iniciar un régimen de tratamiento con un compuesto de carbamato de la presente invención. En otras modalidades un régimen de tratamiento con los compuestos de la presente invención puede iniciar antes de que ocurra cualquier daño o lesión del sistema nervioso, pero en un momento en el que se espere que pueda ocurrir dicho daño o lesión. Por ejemplo, dicho régimen de tratamiento puede empezar antes de _que_ un_sujeto_sufra.un procedimiento neuroquirúrgico, o que sea probable que otras formas de trauma en la cabeza o en el cerebro, por ejemplo, combate, deportes violentos o carreras, golpes recurrentes, TAI, etcétera. En ciertas modalidades, los compuestos de carbamato se pueden administrar diariamente durante un periodo establecido (semana, mes, año) después de la ocurrencia de la lesión de daño en el cerebro o mal inicial. Un profesional físico podrá reconocer que el compuesto de carbamato a alcanzado un nivel terapéuticamente efectivo, por ejemplo, por un examen clínico del paciente, o midiendo los niveles del fármaco en la sangre o en el fluido cerebro -espinal. Un experto en la técnica podrá determinar la dosis tolerable máxima por medio del examen físico para determinar la presencia y la severidad de los efectos laterales, como el discurso incomprensible, letargo o coordinación afectada. En este contexto, una dosificación terapéuticamente efectiva del (los) agente (s) biológicamente activo (s) puede incluir dosis repetidas con un régimen de tratamiento prolongado que producida resultados clínicamente significativos para evitar, revertir, detener o inhibir la epileptogénesis. La determinación de las dosificaciones efectivas en este contexto se basan normalmente en estudios de modelo animal seguidos por ensayos clínicos en humanos y seguía determinando las dosificaciones efectivas y los protocolos de administración que reducen de manera significativa la ocurrencia o la severidad de los síntomas o condiciones de explosión objetivo en el sujeto. Los modelos adecuados en este respecto incluyen, por ejemplo, murino, rata, porcino, felino, primate no humano, y otros sujetos de modelo animal aceptados que se conocen en la técnica. Alternativamente, las dosificaciones efectivas se pueden determinar ufilizando modelos in vitro (por ejemplo ensayos inmunológicos e histopatológicos) utilizando dichos modelos normalmente sólo se requieren cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y un dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del (los) agente (s) biológicamente activo (s) por ejemplo, las cantidades que son intranasalmente efectivas, trasdérmicamente efectivas, intravenosamente efectivas, o intramuscularmente efectivas para provocar una respuesta deseada).

En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosis unitarias de los compuestos se preparan para los regímenes estándar de administración. De este modo, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas según las direcciones del profesional físico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden constituir en polvos empacados, frascos o ampolletas y de preferencia en forma de cápsula o de tableta. El compuesto activo de la presente invención es estas formas de unidad de dosis de la composición pueden estar presentes en una cantidad de, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg. a aproximadamente 800 mg o de preferencia en cantidades de dosis unitaria de aproximadamente 50, 100, 200 250, 400, 450, 500 y 600 mg de uno o más compuestos de carbamato activos de la invención, para una administración diaria sencilla o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente.

Compuestos de carbamato como producto farmacéuticos La presente invención proporciona mezcla enantioméricas y enantiómeros aislados de la fórmula 1 y/o la fórmula 2 como productos farmacéuticos. Los compuestos de carbamato de formulan como productos farmacéuticos para tratar la epileptogénesis, por ejemplo, para prevenir, inhibir, invertir o detener el desarrollo de la epilepsia en un sujeto.

Composiciones farmacéuticas El método de tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis y trastornos relacionados que se describe en la presente invención, también se puede llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos que se definen en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, la presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la fórmula 1 o la fórmula 2 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención que se describe en la presente como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con .un -vehículo, farmacéutico de acuerdo con las técnicas_ convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la ruta de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para las preparaciones líquidas orales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales, como polvos, capsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados ¡ncluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones sólidas orales también se pueden revestir con sustancias como azucares, o pueden tener una capa entérica con el fin de modular un mayor sitio de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo normalmente consistirá en agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículo acuosos junto con aditivos apropiados. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de la formación de compuestos farmacéuticos, dicho vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral, como intramuscular. En la preparación de las composiciones en la forma de dosis oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico usual. Así, para las preparaciones líquidas orales, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados ¡ncluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones sólidas orales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, gelcaps y tabletas, los vehículos y adifivos adecuados ¡ncluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las capsulas representan la forma unitaria de dosis oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar revestidas con azúcar o con un revestimiento entérico colocado por técnicas estándar. Para el uso parenteral, el vehículo normalmente comprende agua estéril, aunque se pueden utilizar otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos como el auxilio en la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosis, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyección, cucharaditas y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para proporcionar una dosis efectiva como se describió antes. Las composiciones farmacéuficas de la presente contendrán, por unidad de dosis unitaria, por ejemplo, tableta, capsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más compuestos de la fórmula 1 o de la fórmula 2, y de preferencia las dosis unitarias de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg y más preferiblemente las dosis unitarias de aproximadamente 50 mg, 100 mg 250 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg y 600 mg. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una dosis de aproximadamente 5.7 mg/kg/día a aproximadamente 43.0 mg/kg/día (400-3000 mg/día en un sujeto humano de 70 kg), de preferencia de aproximadamente 6.4 mg/kg/día a aproximadamente 35.7 mg/kg/día (450-2500 mg/día en un sujeto humano de 70 kg), más preferiblemente de aproximadamente 7.1 mg/kg/día a aproximadamente 28.6 mg/kg/día (500-2000 mg/día en un humano de 70 kg), o incluso más preferiblemente de aproximadamente 7.9 mg/kg/día a aproximadamente 21.4 mg/kg/día (550-1500 mg/día en un humano de 70 kg) o más preferiblemente de aproximadamente 8.6 a aproximadamente 17.1 mg/kg/día (600-1200 mg/día en un humano de 70 kg). Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, de la severidad de la condición que está siento tratada y de el compuesto empleado. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis- divididas de 2, 3, - o- 4 veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de parches transdérmicos para la piel que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Para administrarla en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis será, por supuesto, continua en vez de intermitente a través del régimen de dosificación. De preferencia estas composiciones se encuentran en formas de dosis unitaria como tabletas, pildoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o aspersiones líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administrarla una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de Canoabo, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar las composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, con ingredientes convencionales para la formación de tabletas como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa en forma uniforme a través de la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas, como tabletas, pildoras y capsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosis unitarias del tipo que se describió antes, que contienen de 25.0 mg a aproximadamente 800 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosas se pueden revestir o se pueden componer para proporcionar una forma de dosis que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interior y un componente de dosis exterior, este último estando en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estomago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que sea retardada su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas entéricas o revestimientos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con dichos materiales como xelac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de resino, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales como goma de tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboxilmetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar aglutinantes adecuados lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes, en la mezcla. Los aglutinantes adecuados ¡ncluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto, u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradotes ¡ncluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersantes saborizados adecuadamente, como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, son preferibles las suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones sotónicas" -que " contienen - generalmente conservadores adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa. Las dosificaciones óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por los experto en la técnica, y variaran con el compuesto particular que se utilice, el modo de administración, la intensidad de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente particular que están siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Un experto en la técnica reconocerá que, tanto en los ensayos in vivo como in vitro, la utilización de modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados, predice la capacidad del compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado. Un experto en la técnica también reconocerá que los ensayos clínicos humanos incluyendo primero en humano, la variación de la dosis y los ensayos de eficacia, en pacientes saludables y/o en aquellos que sufren de un trastorno dato, se pueden completar de acuerdo con los métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas. En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas, mediante cualquier método conocido en la técnica para la administración de fármacos terapéuticos, incluyendo oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo transdérmica, intranasal, o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, por inyección intramuscular, subcutáneo o intravenosa). La administración de los compuestos directamente en el sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, la administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, ¡ntratecal, intracistemal, intraespinal o por rutas de administración peri-espinales mediante el suministro a través de agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. Las composiciones pueden tener la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, aerosoles, o de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como sucrosa, aspartame o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar por osmolaridad. Las suspensiones en aceite para usarlas en los presentes métodos se pueden formular suspendiendo un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de resino o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida; o una mezcla de los mismos. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral digerible, como glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones se pueden conservar con la adición de un antioxidante como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden tener la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser aceite vegetal o aceite mineral, como se describió antes, o una mezcla de los mismos.

Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas naturales, como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfuros naturales, como lecitina de soya, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietilen sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, o un agente colorante. El compuesto de elección ya sea solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede hacer en formulación en aerosol (es decir, pueden ser "desnaturalizados") para ser administrados por inhalación. Las formulaciones en aerosol se pueden colocar en impulsores aceptables presurizados, como diclorofluorometano, propano, nitrógeno, y similares. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral, tales como por ejemplo, para rutas intra articulares (en las articulaciones), intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoniales, intraventriculares y subcutáneas, pueden incluir soluciones estériles para inyección isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacterioestatos, y solutos que hacen que la formulación se vuelva isotónica con la sangre del receptor prospecto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que incluyen agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, y conservadores. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer's un cloruro de sodio isotónico. Además los aceites estériles fijos se pueden emplear convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o digliceridos sintéticos. Además, también se pueden utilizar ácidos grasos tales como ácido o laico, en la preparación de sustancias inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de materias no deseables. Cuando los compuestos son los suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en una solución salina normal, con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilen glicol o pilietilen glicol. Las dispersiones de compuestos finamente divididos se pueden constituir con almidón acuoso o en una solución de carboximetil celulosa de sodio, o en un aceite adecuado, como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante conocidas técnicas de esterilización convencionales. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como el ajuste de pH y los agentes reguladores de pH ajustes ajustadores de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, y similares. La concertación de un compuesto de carbamato de estas formulaciones puede varia ampliamente y se seleccionará principalmente basándose en volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y de las necesidades del paciente. Para la administración intravenosa, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión u humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no toxico parenteralmente aceptable como una solución de 1 ,3-butanodiol. Estas formulaciones se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, como ampolletas y frascos. Las soluciones y suspensiones de inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos, y tabletas del tipo que se describió previamente. Un compuesto de carbamato adecuado para usarlo en la práctica de esta invención, puede ser administrado y de preferencia se administra oralmente. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la compasión puede varia ampliamente dependiendo del tipo de la composición, del tamaño de la dosis unitaria, del tipo de excipientes, y de otros factores bien conocidos para los expertos en la técnica. En general, la compasión final puede comprender, por ejemplo, de 1.0% en peso (%p) a 90% en peso del compuesto de carbamato, de preferencia de 10% en peso a 75% en peso, con el resto siendo el excipiente o los excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral se pueden formular utilizando vehículos farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica, en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Dichos vehículos hacen posible que las formulaciones farmacéuticas sean formuladas en forma de dosificación unitarias como tabletas, pildoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, capletas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etcétera, adecuadas para la ingestión por el paciente. Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden consistir en a) soluciones líquidas, como una cantidad efectiva del ácido nucleico empacado suspendido en diluyentes, como agua, solución salina o PEG 400; b) cápsulas, bolsitas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, granulos o gelatina; c) suspensiones en un líquido apropiado; y d) emulsiones adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener por medio de la combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grajea. Los excipientes sólidos adecuados son llenadores de carbohidratos o de proteína e incluyen pero no están limitados a azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, o carboximetil celulosa de sodio; y gomas incluyendo goma arábiga y de traga canto; así como proteínas como gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes o solubilizantes, como polibinilpirrolidona entrelazada agarra, ácido algínico o una sal de los mismos, como alginato de sodio. Las formas de tabletas pueden incluir uno o más de lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos de sodio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, bióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, llenadores, aglutinantes, diluyentes, agentes reguladores de pH, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, tintes, agentes desintegrantes, y vehículos farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla pueden incluir el ingrediente activo en un saborizante, por ejemplo, sucrosa, así como pastillas que comprende el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sucrosa, y emulsiones de acacia, geles, y similares, conteniendo, además del ingrediente activo, vehículos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden prepara mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias, pero es liquido a temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en le recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cocoa y polietilen glicoles. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por rutas intranasales, ¡ntraoculares, intravaginales e intrarectales, incluyendo supositorios, por insuflasión, polvos y formulaciones en aerosol (para los ejemplos de inhalantes eteroides, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allegy Asthma Immunol. 75:107-111 , 1995). Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma transdérmica, mediante una ruta tópica, se pueden formular como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, linimentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos, y aerosoles. También se pueden emplear materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material de encapsulación como una formulación, con o sin otros vehículos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para una liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, se pueden administrar microesferas por vía de inyección ¡ntradérmica del fármaco (por ejemplo, microesferas que contienen mifepristona), que se liberan lentamente en forma subcutánea (ver Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (ver por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para la administración oral (ver por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto las rutas transdérmicas como ¡ntradérmicas proporcionan un suministro constante durante semanas o meses. También se pueden utilizar obleas en el suministro de los compuestos de la presente invención. Las composiciones de esta invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación oral adaptadas para una liberación lenta o controlada. Por ejemplo, la composición se puede colocar en una cápsula insoluble con un agujero en un extremo y una composición distensible de absorción de fluidos dentro de la cápsula en forma opuesta al extremo perforado. Después de la administración, la composición absorbedora de fluidos absorbe el agua del tracto gastrointestinal del paciente y se hincha, e impulsa al fármaco activo hacia fuera a través de la perforación a una velocidad conocida y controlable. También se pueden utilizar muchas otras formas de dosificación de liberación retardada o de liberación controlada que son conocidas en la técnica, junto con los métodos y composiciones de esta invención. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar mediante el uso de liposomas que se funden con la membrana celular o que son endocitosados, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma que se unen a los receptores de proteína de la membrana de superficie de la célula dando como resultado una endocitosis. Al utilizar liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma porta ligandos específicos para células objetivo, o de otra manera están dirigidos preferencialmente a un órgano específico, se puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato en células objetivo in vivo. (See, e.g., Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr, Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden proporcionar como una sal y se pueden formar con varios ácidos, incluyendo, pero no limitados a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienen la tendencia a ser más solubles en los solventes acuosos u otros solventes protónicos que son las correspondientes formas de base libre. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo hidrolizado que puede contener, por ejemplo, cualquiera o todos de los siguientes: 1 mM-50 mM histidina, 0.1%-2% sucrosa, 2%-7% manitol, a una escala de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un regulador de pH antes del uso. Las sales y esteres farmacéuticamente aceptables se refieren a sales y esteres que son farmacéuticamente aceptables y que tienen propiedades farmacológicas deseadas. Dichas sales ¡ncluyen sales que se pueden formar, en donde los protones acídicos que están presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas que se forman con metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas que se forman con bases orgánicas tales como bases de amina, por ejemplo, etanolamína, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de porciones amina en el compuesto principal, con ácidos inorgánicos (por ejemplo los ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano-sulfónicos y areno-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen esteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi, y fosfoniloxi que están presentes en los compuestos. Cuando están presentes dos grupos acídicos, una sal o éster farmacéuficamente aceptable puede ser una mono-ácido-mono-sal o éster o una di-sal o éster; y de manera similar, cuando están presentes más de dos grupos acídicos, algunos o todos estos grupos se pueden salinizar o esterificar. Los compuestos que se nombran en esta invención pueden estar presentes en una forma no salinizada o no esterificada, o en una forma salinizada y/o esterificada, y el nombramiento de dichos compuestos pretende incluir tanto al compuesto original (no salinizado y no esterificado) como a sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluyen las formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de la fórmula 1 y de la fórmula 2. Puede existir más de una forma de cristal de un enantiómero de la fórmula 1 o de la fórmula 2, y como tales también se incluyen en la presente invención. Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la epilepsia o con la epileptogénesis, o con un trastorno relacionado análogo de convulsión. Los métodos para formular las composiciones farmacéuticas han sido descritos en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: TAblets. Segunda edición, revisada y extendida, volúmenes 1 a 3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volúmenes 1 a 2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1 y 2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo los propósitos. Las composiciones farmacéuticas generalmente se formulan como estériles, sustancialmente isotónicas y en apegamiento total con todas las regulaciones de la Práctica de la buena manufactura (GMP) de la U.S. Food and Drug Administration.

Equipo para usarlo en el tratamiento de la epilepsia o epileptogénesis Después de haber formulado un producto farmacéutico que comprende un compuesto de carbamato en un vehículo adecuado, se puede colocar en un contenedor apropiado y se puede marcar para el tratamiento de la epilepsia o de la epileptogénesis. Adicionalmente, también se puede colocar en el contenedor otro producto farmacéutico que comprenda por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de la epileptogénesis, epilepsia u otro trastorno o condición asociado con la epileptogénesis, y se puede marcar para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicha marca puede incluir, por ejemplo, instrucciones concernientes a la canfidad, la frecuencia y el método de administración de cada producto farmacéutico. Aunque la descripción anterior se describió al detalle a manera de ejemplo con el propósito de hacer más claro su entendimiento, el experto en la técnica podrá apreciar que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones que están dentro de la descripción, y que se puede practicar sin alguna experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, que están presentadas como ilustración y no como limitación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar al entendimiento de la invención, y no pretenden y no deben ser considerados como limitantes de ninguna manera de la invención que está descrita en las reivindicaciones.

EJEMPLOS La actividad de un S-enantiómero aislado de la fórmula 1 (por ejemplo, la fórmula 7), se hace referencia en la presente como el "Compuesto de Prueba" o "TC" o "compuesto de prueba" se evaluó en los siguientes experimentos para determinar la eficacia del compuesto para la neuroprotección y en el tratamiento de epileptogénesis en el modelo de epilepsia del óvulo temporal inducida por litio y pilocarpina en la técnica.

EJEMPL0 1 Modelo de litio-pilocarpina de la epilepsia del óvulo El modelo inducido en ratas por pilocarpina asociada con litio (Li-Pilo) produce la mayor parte de las características clínicas y neurofisiológicas de la epilepsia del óvulo temporal en humanos (Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro, 1995, Ital J Neurol Sci 16:33-37). En ratas adultas, gla administración sistémica de pilocarpina lleva al estado epiléptico (SE). La taza de letalidad alcanza 30-50% durante los primeros días. En los animales sobrevivientes, el daño neuronal predomina dentro de la formación hipocampal, las cortezas piriformes y entorinal, el tálamo, el complejo amigdaloide, la neocorteza y la substantia nigra. Este periodo agudo de convulsiones es seguido por una fase "silente" libre de convulsiones que tiene una duración media de 14 a 25 días, después de la cual todos los animales reciben crisis convulsivas recurrentes espontáneas a la frecuencia usual de 2 a 5 por semana (Turski et al., 1989, Synapse 3:154-171; Cavalheiro, 1995, Ital J Neurol Sci 16:33-37; Dube et al., 2001 , Exp Neurol 167:227-241).

Litio-pilocarpina y tratamientos con el compuesto de prueba Se alojaron ratas macho Wistar que pesaban 225-250 g, provistas por el Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lste, Francia), bajo condiciones estándar controladas (ciclo de luz/oscuridad, 7.00 a.m.-7.00 p.m. luces encendidas), con alimento y agua disponibles ad libitum. Toda la experimentación de animales se realizó de acuerdo con las reglas de la European Communities Council Directive del 24 de noviembre de 1986 (86/609/EECC), y el French Department of Agricultura (licencia N° 67-97). Para la implantación del electrodo, las ratas fueron anestesiadas con una inyección intraperitoneal de 2.5 mg/kg de diazepam (DZP, VaWum, Roche, Francia) y 1 mg/kg de clorhidrato de cetamina (Imalgene 1000, Rhone Merrieux, Francia). Se colocaron cuatro electrodos de registro de un solo contacto en el cráneo, sobre la corteza parietal, dos a cada lado.

Inducción del estado epiléptico: Tratamiento con el compuesto de prueba y ocurrencia de las convulsiones recurrentes espontáneas (SRS) Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo, E.U.A.); aproximadamente 20 horas después, los animales fueron colocados en cajas de plexiglás, para registrar el EEG cortical de línea de base. Se administró bromuro de metilescopolamina (1 mg/kg, s.c., Sigma) para limitar los efectos periféricos del convulsionante. Se indujo el SE inyectando clorhidato de pilocarpina (25 mg/kg, s.c., Sigma) 30 minutos depués de metil-escopolamina. Se registro EEG la actividad cortical de SE y se notaron cambios en el comportamiento. Los efectos de aumentar las dosis del compuesto de prueba fueron sustituidos en tres grupos de ratas. Los animales del primer grupo recibieron 10 mg/kg del compuesto de prueba en forma intraperitoneal 1 hora después del surgimiento del SE (pilo-TC10) mientras que los animales de los grupos 2 y 3 recibieron 30 y 60 mg/kg del compuesto de prueba (pilo-TC30 y pilo-TC60), respectivamente. A otro grupo se le inyecto 2 mg/kg diazepam (DZP, i.m.) 1 hora después del inicio del SE que está en nuestro tratamiento estándar para mejorar la sobrevivencia de los animales después SE (pilo-DZP). El grupo de control recibió solución salina en vez de la pilocarpína y el compuesto de prueba (salina-salina). Las ratas con el pilo-compuesto de prueba sobrevivieron SE fueron inyectadas después de aproximadamente 10 horas de la primera inyección del compuesto de prueba con una segunda inyección intraperitoneal de la misma dosis del compuesto de prueba, y se mantuvieron con un tratamiento de 2 veces al día con el compuesto de prueba durante 6 días adicionales. Las ratas con Pilo-DZP recibieron una inyección de 1 mg/kg DZP el día de SE aproximadamente 10 horas después del primero. Después, las ratas con Pilo-DZP y con salina-salina recibieron dos veces al día un volumen equivalente de solución salina. Se investigaron los efectos del compuesto de prueba en el EEG y en la latencia a la ocurrencia de SRS, grabando diariamente con video los animales durante 10 horas al día y la grabación de la actividad electrográfica dos veces a la semana durante 8 horas.

Cuantificación de las densidades celulares La cuantificación de las densidades celulares se realizó 6 días después del SE en ratas 8-pilo-DZP, 8-pilo-TC10, 7 pilo-TC30, 7 p¡lo-TC60, y en 6 ratas salina-salina. 14 días después de SE, los animales fueron anestesiados profundamente con 1.8 g/kg pentobarbital (Dolethal® Vetoquino, Lure, Francia). Después se removieron los cerebros y se congelaron. Se cortaron rebanadas de 20 µm en serie en un criostato, se secaron al aire durante varios días antes de mancharlos con tionina. La cuantificación de las densidades celulares se realizó con una rejilla microscópica de 1 cm2 en cajas de 10x10 en secciones coronales de acuerdo con los coordinados estereotáxicos del atlas del cerebro de rata. (Ver Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordínate, 2da cd. Academic Press, San Diego). Se realizaron los conteos celulares dos veces de una manera en ciego y el promedio de por lo menos 3 valores a partir de 2 secciones adyacentes en cada animal individual. Los conteos involucraron solamente células de más de 10 µm, las más pequeñas fueron consideradas como células gliales.

Manchado con Timm 2 meses después del inicio de la convulsiones recurrentes espontáneas, se examinó el surgimiento de fibras musgosas en ratas, en el período crónico expuesto al compuesto de prueba o DZP y en 3 ratas salina-salina. Los animales fueron anestesiados profundamente y fueron prefusionados en forma transcerdiaca con una solución salina seguido por 10 ml de 1.5% (p/v) Na2S en 0.1 M regulador de pH de fosfato, y 100 ml de formaldehído al 4% (v/v) en 0.1 M de regulador de pH de fosfato. Los cerebros fueron removidos del cráneo, se post-fijaron en formaldehído al 4% durante 3 a 5 horas y se cortaron secciones de 40 µm en un vibrátomo de rebanado y se montaron sobre láminas recubiertas con gelatina. Al siguiente día las secciones fueron reveladas en la oscuridad en una solución a 26°C de 50% (p/v) de goma arábiga (160 ml), regulador de pH de citrato de sodio (30 ml), 5.7% (p/v) de hidroquinona (80 ml) y 10% (pv) de nitrato de plata (2.5 ml) durante 40-45 min. Se enjuagaron luego las secciones con agua de la llave a 40°C durante 45 mín por lo menos, se enjuagaron rápidamente con agua destilada y se dejaron secar. Se deshidrataron en etanol y se taparon con cubierta deslizante. Se evaluó la ramificación de fibra musgosa de acuerdo con criterios descritos previamente en el hipocampo dorsal (Cavazos et al., 1994, J Neurosci 11:2795-2803), que es como sigue: 0 - sin granulos entre las puntas y la cresta del DG; 1 - granulos esparcidos en la región supragranular en una distribución irregular entre las puntas y la cresta del DG; 2 - granulos más numerosos en una distribución continua entre las puntas y la cresta del DG; 3 - granulos prominentes en un patrón continuo entre las puntas y la cresta, con manchas ocasionales de granulos confluentes entre las puntas y la cresta; 4 - granulos prominentes que forman una banda laminar densa congruente entre las puntas y la cresta y 5 - banda laminar densa congruente de granulos que se extiende hacia dentro de la capa molecular interior.

Análisis de datos Para la comparación de las caracterísficas del SE en animales con compuestos de pilo-solución salina y de pilo-prueba, se usó una prueba t no apareada de Student. Se realizó la comparación entre el número de ratas que capturan en ambos grupos, por medio de una prueba de ji al cuadrado. En cuanto a daño neuronal, se realizó el análisis estadístico entre los grupos, usando ANOVA seguido por una prueba de Fisher para comparaciones múltiples, usando programaría Statview (Fisher RA, 1946a, Statistical Methods for Research Workers (10a edición) Oliver & Boyd, Edinburgh; Fisher Ra, 1946b, The Design of Experiments (4 a edición) Oliver & Boyd, Edinburgh) Características de comportamiento y de EEG del estado epiléptico por litio-pilocarpina Se sometió un número total de ratas Sprague-Dawley que pesaban 250-330 g al SE inducido por li-pilo. Las características de comportamiento del SE fueron idénticas en los grupos con pilo-solución salina y pilo-compuestos de prueba. En el transcurso de 5 min después de la inyección de pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea, piloerección y otras señales de estimulación colinérgica. Durante los 15-20 min siguientes, las ratas exhibieron meneo de cabeza, rascado, masticación y comportamiento exploratorio. Las convulsiones recurrentes comenzaron alrededor de Ios15-20 min después de la administración de pilocarpina. Estas convulsiones que asociaron episodios de mioclono de cabeza y de extremidades delanteras bilaterales con empinamiento y caída evolucionaron al SE aproximadamente 35-40 min después de la pilocarpina, como se describe previamente (Turski et al., 1983, Behav Brain Res 9:315-335).

Patrones del EEG durante el SE Durante la primera hora del SE, en ausencia del tratamiento farmacológico, la amplitud del EEG aumentó progresivamente, mientras que la frecuencia disminuyó. En el transcurso de 5 min después de la inyección de pilocarpina, se reemplazó la actividad de EEG antecedente con actividad rápida de bajo voltaje en la corteza, mientras se presentaba un ritmo teta (5-7 Hz) en el hipocampo. A los 15-20 min, la actividad rápida de alto voltaje se sobrepuso al ritmo teta hipocámpico y se registraron los picos aislados de alto voltaje solamente en el hipocampo, mientras que la acfividad de la corteza no cambió sustancialmente. A los 35-40 min después de la inyección de pilocarpina, los animales desarrollaron convulsiones electrográficas típicas con actividad rápida de alto voltaje presentes tanto en el hipocampo como en la corteza, los cuales ocurrieron por primera vez como aumentos bruscos de actividad que precedían a las convulsiones y fueron seguidos por series continuas de picos de alto voltaje y picos múltiples que duraban hasta la administración de DZP o del compuesto de prueba. A aproximadamente 3-4 h del SE, el doble EEG hipocámpico se caracterizó por descargas electrográficas periódicas (PED aproximadamente una/s) en el grupo el pilo-DZP y con pilo-10 tanto en el hipocampo como en la corteza. La amplitud de la actividad antecedente de EEG fue baja en animales con pilo-TC60. A la 6-7h del SE, la actividad de picos estaba todavía presente en la corteza y el hipocampo en las ratas tratadas con DZP y TC10, mientras que la amplitud de EEG disminuyó y volvió a los niveles de línea de base en el hipocampo de las ratas con TC30 y en ambas estructuras de las ratas tratadas con TC60. No había diferencia entre los grupos con TC10, TC30 y TC60. A las 9 h del SE, se registraron todavía picos aislados en el hipocampo de ratas tratadas con el compuesto de prueba y ocasionalmente en la corteza. En ambas estructuras, la actividad subordinada fue de amplitud muy baja en ese momento.

Mortalidad inducida por el SE Durante las primeras 48 h después del SE, el grado de mortalidad fue similar en ratas con pilo-DZP (23%, 5/22), ratas con pilo-TC10 (26%, 6/23) y ratas con pi!o-TC30 (20%, 5/25). Se redujo grandemente la tasa de mortalidad en ratas con pilo-TC60, en las cuales alcanzó solamente el 4% (1/23). La diferencia fue estadísticamente significante (p<0.01 ).

Características de EEG de la fase silenciosa y ocurrencia de convulsiones recurrentes espontáneas Los patrones EEG fueron similares en ratas con pilo-DZP y pilo-TC10, 30 ó 60. A las 24 y 48 h días después del SE, el EEG de línea de base se caracterizaba todavía por la ocurrencia de varios PED, en los cuales se podían sobreponer ondas y picos grandes. Entre 1 y 8 h después de la inyección del compuesto de prueba o de la inyección del vehículo, no hubo cambio en los grupos con pilo-DZP o con pilo-TC10. En las ratas con TC30 y TC60, la frecuencia y la amplitud de los PED disminuyeron tan pronto como 10 min después de la inyección y se reemplazaron con picos de gran amplitud en el grupo con TC30 y de baja amplitud en el grupo con TC60. A las 4 h después de la inyección, el EEG había vuelto a los niveles de línea de base en estos dos grupos. A los 6 días después del SE, el EEG era todavía de amplitud más baja que antes de la inyección de pilocarpina y en la mayoría de los grupos se podían registrar todavía picos, ocasionalmente en las ratas con pilo-DZP, -TC10 y -TC30. En las ratas con pilo-TC60, la frecuencia de picos de gran amplitud fue más alta que en todos los demás grupos. Después de la inyección del compuesto de prueba o del vehículo, el registro de EEG no fue afectado por la inyección en los grupos con pilo-TZP y con pilo-TC10. En las ratas con pilo-TC30, la inyección indujo la ocurrencia de ondas lentas en el EEG tanto del hipocampo como de la corteza y una frecuencia de picos en las ratas con pilo-TC60. Todas las ratas expuestas a DZP, TC10 y TC30 y estudiadas hasta la fase crónica desarrollaron SRS con una latencia similar. La latencia fue de 18.2 ± 6.9 días (n = 9) en ratas con pilo-AZP, 15.4 ± 5.1 días (n = 7) en ratas con pilo-TC10, 18.9 ± 9.0 días (n = 10) en ratas con pilo-TC30. En el grupo de ratas sometidas a TC60, un subgrupo de ratas se hizo epiléptico con una latencia similar al de los otros grupos, es decir 17.6 ± 8.7 días (n = 7), mientras que otro grupo de ratas se hizo epiléptico con una demora mucho más prolongada que variaba de 109 a 191 días después del SE (149.8 ± 36.0 días, n = 4) y una rata no se hizo epiléptica en una demora de 9 meses después del SE. La diferencia de la latencia al SRS entre pilo-DZP, pilo-TC10, pilo-TC30 y el primer subgrupo de ratas con pilo-TPM60 no fue estadísticamente significante. Ninguna de las ratas con solución salina-solución salina (n = 5) desarrolló SRS.

Para calcular la frecuencia de SRS en ratas expuestas a pilocarpina, se midió la severidad de convulsión y las convulsiones distinguidas de la etapa lll (convulsiones crónicas de los músculos faciales y las extremidades anteriores) y de las etapas IV-V (empinamiento y caída). La frecuencia de SRS de etapa lll por semana en ratas con pilo-TZP y con pilo-compuestos de prueba fue variable entre los grupos. Fue baja, constante en los grupos con pilo-TZP y con pilo-TC60 (con acceso súbito temprano de SRS) durante las primeras tres semanas y había desaparecido durante la cuarta semana en el grupo con pilo-DZP. La frecuencia de SRS de etapa lll fue más alta en el grupo con pilo-TC10, en el cual aumentó significantemente sobre los valores de pilo-TZP durante las semanas 3 y 4. La frecuencia de SRS de etapa IV-V más severa fue la más alta durante la primera semana en la mayoría de los grupos, excepto con pilo-TC30 y TC60 con acceso súbito tardío de convulsión, en el cual la frecuencia de SRS fue constante durante las 4 semanas completas en el grupo con TC30 y durante las dos primeras semanas en el grupo con pilo-TC60 con acceso súbito tardío de SRS, en el cual no se registraron convulsiones de etapas IV-V después de la segunda semana. Se redujo significantemente la frecuencia de SRS de etapa IV-V en los grupos con TC10, TC30 y TC60 (con acceso súbito temprano de SRS) (2.3-6.1 SRS por semana) en comparación con el grupo con pilo-TZP (11.3 SRS por semana) durante la primera semana. Durante las semanas 2-4v, se redujo la frecuencia de SRS de etapas IV-V en todos los grupos en comparación con la primera semana, alcanzando valores de 2-6 convulsiones por semana, excepto en el grupo con pilo-TC60 con acceso súbito temprano de SRS, en el cual se redujo significantemente la frecuencia de convulsiones a 0.6-0.9 convulsión por semana en comparación con el grupo con pilo-TZP, en el cual la frecuencia de SRS varía de 3.3 a 5.8.

Densidades de células en el hipocampo, el tálamo y la corteza En ratas con pilo-TZP comparadas con ratas con solución salina-solución salina, se disminuyó masivamente el número de células en la región CA1 del hipocampo (70% de pérdida de células en la capa de células piramidales), mientras que la región CAS fue dañada menos extensivamente (54% de pérdida de células en CA3a y 31% en CA3b). En la circunvolución dentada, las ratas con pilo-TZP experimentaron extensiva pérdida de células en el hilio (73%), mientras que la capa de células de granulos no exhibió daño visible. Se observó daño similar en el hipocampo ventral, pero no se realizaron conteos de células en esta región. Se registró también daño extensivo en el núcleo talámico lateral (91% de pérdida de células), mientras que el núcleo talámico mediodorsal fue dañado más moderadamente (56%). En la corteza piriforme, la pérdida de células fue total y las capas lll-IV, las cuales no continuaron siendo visibles y alcanzaron 53% en la capa II en ratas con pilo-DZP. En la corteza entorrinal dorsal, las capas II y lll-IV experimentaron daño ligero (9 y 15%, respectivamente). La capa II de la corteza entorrinal ventral se preservó totalmente, mientras que las capas lll-IV experimentaron una pérdida de células del 44%.

En el hipocampo de los animales con pilo-compuesto de prueba, se redujo la pérdida de células en comparación con las ratas con pilo-DZP en la capa piramidal CA1 , en la cual la pérdida de células alcanzó 75% en animales con pilo-DZP y 35 y 16% en los animales con pilo-TC30 o pilo-TC60, respectivamente. Esta diferencia fue estadísticamente significante a las dos dosis del compuesto de prueba. En la capa piramidal CAS, el compuesto de prueba no proveyó alguna protección en el área CA3a, mientras que los 60 mg/kg de la dosis del compuesto de prueba fueron significantemente neuroprotectores en CA3b. En la circunvolución dentada, la pérdida en el hilio fue similar en animales con pilo-compuesto de prueba (69-72%) y con pilo-DZP (73%). En los dos núcleos talámicos, la dosis de 60 mg/kg fue también protectora en la reducción del daño neuronal en 65 y 42% en el núcleo lateral y el mediodorsal, respectivamente. En la corteza cerebral, el tratamiento con el compuesto de prueba proveyó protección neuronal en comparación con DZP solamente a la dosis más alta, 60 mg/kg. En las dos dosis más bajas, 10 y 30 mg/kg, la pérdida total de células y la desorganización de tejido observada en las capas lll-IV de la corteza piriforme fue idéntica en ratas con pilo-DZP y ratas con pilo-compuesto de prueba y no permitió algún conteo en alguno de los grupos. En las capas II y lll-IV de la corteza piriforme, el tratamiento TC60 redujo el daño neuronal registrado en las ratas con pilo-DZP en 41 y 44%, respectivamente. En la corteza entorrinal neutral, se indujo la neuroprotección mediante la administración de TC60 en las capas lll-IV y alcanzó 31 % en comparación con las ratas con pilo-DZP. En la corteza entorrinal, hubo un ligero empeoramiento de la pérdida de células en ratas con pilo-TC10 en comparación con ratas con pilo-DZP en las capas lll-IV de la corteza entorrinal dorsal (28% más de daño) y las capas lll-IV de la corteza entorrinal ventral (35% más de daño). A las otras dosis del compuesto de prueba, la pérdida de células en la corteza entorrinal fue similar a la registrada en ratas con pilo-DZP.

Ramificación de fibras musgosas en el hipocampo Todas las ratas que exhibían SRS en los grupos con pilo-DZP y con pilo-TPM mostraron intensidad similar de la coloración de Timm en la capa molecular interior de la circunvolución dentada (evaluaciones 2-4). La coloración de Timm estuvo presente en las hojas tanto superiores como inferiores de la circunvolución. El valor medio de la evaluación de Timm en la hoja superior alcanzó 2.8 ± 0.8 en ratas con pilo-DZP (n = 9), 1.5 ± 0.6 en ratas pilo-TC10 (n = 7), 2.6 ± 1.0 en ratas con pilo-TC30 (n = 10) y 1.5 ± o.7 en grupos en el grupo entero con ratas con pilo-TC60 (n = 11). Cuando se subdividió el grupo con pilo-compuesto de prueba a 60 mg/kg de acuerdo con latencia al SRS, el subgrupo con ocurrencia temprana de SRS mostró una evaluación de Timm de 1.8 ± 0.6 (n = 6) y el subgrupo de ratas con ocurrencia tardía o ausencia de SRS tuvo una evaluación de Timm de 1.2 ± 0.6 (n = 5). Los valores registrados en las ratas con pilo-DZP fueron en el aspecto estadístico significantemente diferentes de los valores del subgrupo con pilo-TC10 (p = 0.032) y aquel con pilo-TC60 con convulsiones tardías o nulas (p = 0.016).

Discusión y conclusiones Los resultados del presente estudio muestran que un tratamiento de 7 días con el compuesto de prueba que comienza a 1 h después del acceso súbito de SE es capaz de proteger algunas áreas del cerebro contra daño neuronal, por ejemplo en la capa de células piramidales de las áreas CA1 y CA3b, el tálamo mediodorsal, las áreas II y II MV de la corteza piriforme y las capas III-IV de la corteza entorrinal ventral, pero solamente la dosis más alta del compuesto de prueba es decir 60 mg/kg. Esta dosis del compuesto de prueba es capaz también de demorar la ocurrencia de SRS, por lo menos en un subgrupo de animales que se hizo epiléptico con una demora media que fue aproximadamente 9 veces más prolongada que en los otros grupos de animales y un animal no se hizo epiléptico en una demora de 9 meses después del SE. Estos resultados muestran que un compuesto con propiedades antiictales, que son las propiedades clásicas de la mayoría de los fármacos distribuidos como antiepilépticos, es capaz también de demorar la epileptogénesis, es decir de ser anfiepileptogénico. Los datos del presente estudio muestran también que el tratamiento con el compuesto de prueba, cualquiera que sea la dosis usada, disminuye la severidad de la epilepsia, ya que disminuye el número de convulsiones de etapas IV-V, principalmente durante la primera semana de ocurrencia y durante el período entero de 4 semanas de observación con el tratamiento con el compuesto de prueba a 60 mg/kg. Además, en el grupo con TC10, hay un cambio a un aumento de la ocurrencia de convulsiones de etapa III menos severas que son más numerosas con pilo-DZP.

EJEMPLO 2 La finalidad de esta porción extendida del estudio fue seguir el estudio registrado en el ejemplo 1 mencionado anteriormente sobre las propiedades neuroprotectoras y antiepileptogénicas potenciales del mismo compuesto de prueba (TC) en el modelo de litio-policarpina (li-pílo) de la epilepsia del lóbulo temporal. En el primer estudio, se demostró que el TC era capaz de proteger las áreas CA1 y CA3 del hipocampo, la corteza entorrinal piriforme y ventral contra el daño neuronal inducido por el estado epiléptico (SE) li-pilo. La mayoría de sus propiedades neuroprotectoras ocurrieron a la dosis más alta estudiada, 60 mg/kg, y el tratamiento fue capaz de demorar la ocurrencia de convulsiones espontáneas en 36% (4 de 11) de las ratas. En el presente ejemplo, se estudian las consecuencias del tratamiento con dosis más altas del TC en el daño neuronal y la epileptogénesis.

El modelo de litio-pilocarpina de la epilepsia del lóbulo temporal El modelo de epilepsia inducido en ratas por pilocarpina asociada con litio (li-pilo) reproduce la mayoría de las caracterísficas clínicas neurofisiológicas de la epilepsia del lóbulo temporal humano (Véase Turski L, Ikonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of ¡ntractable epilepsy, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro EA (1995) The pilocarpine model of epilepsy. Ital J Neurol Sci 16:33-37). En ratas adultas, la administración sistémica de pilocarpina conduce al SE, el cual puede durar hasta 25 h. La tasa de letalidad llega a 30-50% durante los primeros días. En los animales sobrevivientes, el daño neuronal predomina dentro de la formación del hipocampo, las cortezas piriforme y entorrinal, el tálamo, el complejo amigdaloide, la neocorteza y la sustancia negra. Este período de convulsión aguda va seguido por una fase libre de conducción "silenciosa" que tiene una duración media de 14-25 días, después de la cual todos los animales exhiben convulsiones recurrentes espontáneas a la frecuencia usual de 2 a 5 por semana (Véase, Turski L, Ikonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of ¡ntractable epilepsy, Synapse 3:154-171 ; Cavalheiro EA (1995). The pilocarpine model of epilepsy. Ital J Neurol Sci 16:33-37; Dubé C, Boyet S, Marescaux C, Nehlig A (2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-püocarpine model of epilepsy in the ¡mmature and adult rat. Exp Neurol 167:227-241)). Los fármacos antiepilépticos (AED) comunes no previenen la epileptogénesis y son tan sólo transitoriamente eficaces en convulsiones recurrentes. En el estudio previo, se estudiaron los efectos neuroprotectores y antipileptogénicos potenciales de aumentar las dosis del compuesto de prueba (TC) y se comparó con el tratamiento con diazepam (DZP) estándar dado en su mayor parte para prevenir la alta mortalidad. Esos datos muestran que un tratamiento de 7 días con 10, 30 ó 60 mg/kg del TC comenzando 1 h después del acceso súbito de SE es capaz de proteger algunas áreas del cerebro contra daño neuronal. Este efecto es estadísticamente significante en la capa de células piramidales de las CA1 y CA3b, el tálamo mediodorsal, las capas II y lll-IV de la corteza piriforme y las capas lll-IV de la corteza entorrinal ventral, pero solamente a la dosis más alta del TC, es decir 60 mg/kg. Además, parece que esta última dosis del TC es también la única que es capaz de demorar la ocurrencia de SRS, por lo menos en un subgrupo de animales que se hizo epiléptico con una demora media que fue aproximadamente 9 veces más prolongada que los otros grupos de animales y un animal no se hizo epiléptico en una demora de 9 meses después del SE. En el presente estudio, se sometieron a prueba los efectos de diferentes dosis del compuesto de prueba (TC), es decir 30, 60, 90 y 120 mg/kg (TC30, TC60, TC90 y TC120), usando el mismo diseño que el estudio previo. Se comenzó el tratamiento una hora después del acceso súbito de SE y se trataron los animales con una segunda inyección de la misma dosis del fármaco. Este tratamiento temprano de SE fue seguido por un tratamiento con TC de 6 días. Este informe está relacionado con los efectos de las cuatro dosis diferentes de TC en el daño neuronal valorado en el hipocampo, las cortezas parahipocámpicas, el tálamo y la amígdala a los 14 días después del SE y en la latencia a las convulsiones epilépticas espontáneas y la frecuencia de las mismas.

Métodos Animales Se alojaron ratas Sprague-Dawley, machos adultos, provistas por Janvier Breeding Center (Le Genest-St-lsle, Francia) bajo condiciones estándar controladas, no atestadas, a 20-22°C (ciclo con luz/oscuro, 7:00 a.m. - 7:00 p.m. con las luces encendidas), con alimento y agua disponibles sin restricción. Se realizó toda la experimentación con animales de acuerdo con las normas de la Instrucción del Consejo de Comunidades Europeas del 24 de noviembre de 1986 (86/609/EEC) y el Departamento Francés de Agricultura (Licencia No. 67-97).

Inducción del estado epiléptico, tratamiento con el compuesto de prueba (TC) y ocurrencia de SRS Todas las ratas recibieron cloruro de litio (3 meq/kg, i.p., Sigma, St Louis, Mo, E.U.A.) y aproximadamente 20 h después, todos los animales recibieron también bromuro de metilescopolamina (1 mg/kg, s.c., Sigma) y se administró para limitar los efectos periféricos del convulsionante. Se indujo el SE, inyectando clorhidrato de pilocarpina (25 mg/kg, s.c., Sigma) 30 min después de la metilescopolamina. Se estudiaron los efectos de aumentar la dosis del TC en 5 grupos de ratas. Los animales recibieron en cualquiera de los casos 2.5 mg/kg de DZP, i.m., ó 30, 60, 90, ó 120 mg/kg de TC (TC30, TC60, TC90, TC120), i.p., a 1 h después de acceso súbito del SE. El grupo de control recibió vehículo en lugar de pilocarpina en TC. Se inyectaron luego las ratas que sobrevivieron al SE después de 10 h después de la primera inyección de TC con una segunda inyección e.p. de 1.25 mg/kg de DZP para el grupo con DZP o la misma dosis del TC como en la mañana y se mantuvieron bajo un tratamiento (s.c.) con el TC dos veces al día durante 6 días adicionales, mientras que las ratas con DZP recibieron inyección de vehículo. Se investigaron los efectos del DZP y las cuatro dosis del TC en la epileptogénesis, grabando por video diariamente los animales durante 10 h cada día. Se realizó la grabación de video por 4 semanas, durante las cuales se anotó la ocurrencia de la primera convulsión así como el número total de convulsiones durante el pepodo entero. Se retiraron luego los animales del sistema de grabación por video y se mantuvieron durante 4 semanas adicionales en las instalaciones para animales, antes de que fueran sacrificados después de un período total de 8 semanas de epilepsia. Las ratas que no exhibieron convulsiones se sacrificaron después de 5 meses de grabación por video.

Cuantificación de las densidades de células Se realizó la cuantificación de densidades de células en dos ocasiones después del SE: se estudió un primer grupo 14 días después del SE y el mismo estuvo compuesto por 7 ratas con DZP, 8 con TC30, 11 con TC60, 10 con TC90, 8 con TC120 y 8 de control no sometidas al SE. Un segundo grupo usado para el estudio de la latencia al SRS se sacrificó ya sea 8 semanas después del primer SRS o a los 5 meses cuando no se pudo ver algún SRS en aquella demora y el mismo estuvo compuesto de 14 ratas con DZP, 8 con TC30, 10 con TC60, 11 con TC90, 9 con TC120. En este momento, el conteo neuronal está todavía en progreso en el segundo grupo de animales estudiado en cuanto a epileptogénesis y no se incluirá en el presente informe el conteo a largo plazo y los datos referentes a la parte del estudio. En cuanto al conteo neuronal, se anestesiaron los animales profundamente con 1.8 g/kg de pentobarbital (Dolethal® Vétoquil, Lure, Francia). Se removieron luego los cerebros y se congelaron. Se cortaron rebanadas de 20 µm en serie en un crióstato, se secaron al aire durante varios días antes de la tinción con tionina. Se realizó la cuantificación de las densidades de células con una rejilla microscópica de 1 cm2 de 10 x 10 cajas sobre secciones de corona de acuerdo con las coordenadas esterotáxicas del atrás del cerebro de rata (Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 2a Ed. Academic Press, San Diego). Se colocó la rejilla de conteo sobre un área bien definida de la estructura cerebral de interés y se llevó a cabo el conteo con una amplificación microscópica de 200 ó 400 veces definida para cada estructura cerebral o individual. Se realizaron dos veces los conteos de células sobre cada lado de las transacciones adyacentes para cada región por parte de un observador individual ajeno al tratamiento de los animales. Se prometió el número de células que se obtuvo en los 12 campos contados en cada estructura cerebral. Se usó este procedimiento para reducir al mínimo los errores potenciales que podrían resultar del conteo doble, dando lugar a la sobreestimación de los números de células. No se encontraron las neuronas que tocaban los bordes inferior y derecho de la rejilla. Los conteos implicaron solamente neuronas con cuerpos celulares mayores a 10 µm. Las células con cuerpos celulares pequeños se consideraron como células gliales y no se contaron.

Análisis de datos En cuanto al daño neuronal y la epíleptogénesis, se realizó el análisis estadístico entre los grupos por medio de un análisis unidireccional de varianza, seguido por una prueba de Dunnett o Fisher después de esto, usando programaría Statistica.

Resultados Características de comportamiento del estado epiléptico por litio-pilocarpina Se sometió un número total de 143 ratas Sprague-Dawley que pesaban 250-330 g a SE inducido por litio-pilocarpina (li-pilo). En este número, 10 no desarrollaron SE, mientras que 133 ratas desarrollaron un SE característico completo por li-pilo. Las características de comportamiento del SE fueron idénticas tanto en el grupo con li-pilo-DZP como con li-pilo-TC. En el transcurso de 5 min después de la inyección de pilocarpina, las ratas desarrollaron diarrea, piloerección y otras señales de estimulación colinérgica. Durante los 15-20 min siguientes, las ratas exhibieron meneo de cabeza, rascado, masticación y comportamiento exploratorio. Las convulsiones recurrentes comenzaron alrededor de 15-20 min después de la administración de pilocarpina. Estas convulsiones que asociaron episodios de cabeza y de extremidad delantera bilateral con empinamiento y caída progresaron al SE a aproximadamente 35-40 min después de la pilicarpina, como se describe previamente (Turski L. Ikonomidou C, Turski WA, Bortolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Review; Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by policarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 3:154-171 ; Dubé C, Boyet S. Marescaux C, Nehlig A (2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult rat. Exp Neurol 167:227-241 ; André V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the lithium-policarpine model in the rat. Epilepsia 44:893-903). El grupo de control no ssometido al SE y que recibía litio y solución salina estaba compuesto de 20 ratas. En el grupo de 57 animales dedicado al conteo de células a los 14 día después de SE, un número total de 13 ratas murió en el transcurso de las primeras 48 h después del SE. El grado de mortalidad varió con el tratamiento: murieron 36% (4/11) de las ratas con DZP 33% (4/12) de las ratas con TC30, 8% (1/12) de las ratas con TC60, 0% (1/10) de las ratas con TC90 y 33/ (4/12) de las ratas con TC120. El grupo con DZP, las 4 ratas murieron en las primeras 24 h después de SE. En el grupo de ratas con TC30, una rata murió el día del SE una rata estaba muerta a las 24 h después del SE y dos ratas a las 48 h. En el grupo de ratas con TC60, una rata murió a las 48 h después del SE. En el grupo de ratas con TC120, dos ratas estaban muertas a las 24 h y dos a las 28 h después del SE. En el grupo de 55 animales dedicadas al estudio de la latencia al SRS y el conteo tardío de células, el grado de mortalidad en el transcurso de las primeras 48 h después del SE fue el siguiente: murieron 7% (1/14) de las ratas con DZP, 27% (3/ 1) de las ratas con TC30, 0% (0/10) de las ratas con TC60, 0% (0/11) de las ratas con TC90 y 0% (0/9) de las ratas con TC120. En el grupo de ratas con DZP, un rata murió durante las primeras 24 h después del SE. En el grupo de TC30, dos ratas estaban muertas a las 24 h y una a las 48 h después del SE.

Densidades de células en el hipocampo y la corteza en la fase temprana (14 días después del SE) En ratas con DZP comparadas con ratas de control, el número de neuronas disminuyó masivamente en la región CA1 del hipocampo (85% de desaparición en la capa de células piramidales) mientras que la región CA3 estaba dañada menos extensivamente (40% de pérdida) (cuadro 1 y figura 1 ). En la circunvolución dentada, las ratas con DZP experimentaron pérdida neuronal extensiva en el hilio (65%), mientras que la capa de células granulares no mostraron algún daño evidente. Se observó la misma distribución de daño en el hipocampo ventral, pero no se realizaron conteos de células en está región. En el tálamo, la pérdida neuronal fue moderada en los núcleos mediodorsales central y laterales, los dorsolaterales mediales dorsales y en los ventrales mediales (18, 24, 40 y 34 de desaparición, respectivamente), más marcada en el núcleo mediodorsal (40%) y grave en la división lateral ventral del núcleo dorso lateral (90%) (cuadro 1 y figura 2). En la amígdala, la pérdida neuronal fue moderada en el núcleo posterior ventral medial (38%) y más marcada en los núcleos basolateral y anterior dorsal medial (73 y 53% de disminución, respectivamente). No hubo daño neuronal en el núcleo central (cuadro 1 y figura 3). En la corteza piriforme, la pérdida neuronal fue casi total en la capa II (94%) y dejó de ser realmente visible y alcanzó 66 y 89% en la capa II dorsal y ventral, respectivamente, en ratas con DZP comparadas con ratas de control tratadas con solución salida. En la corteza entorrinal dorsal, las capas II y lll/IV experimentaron daño ligero (18 y 24%, respectivamente) y en las capas ventrales II y ll/IV, el daño alcanzó 22 y 74%, respectivamente (cuadro 1 siguiente y figura 4).

CUADRO 1 *p < 0.05, ** p< 0.01, diferencia estadísticamente significante entre ratas con pilo-TC y de control con li-soluci?n salina *p < 0.05, °° p< 0.01, diferencias estadísticamente significante entre ratos con pilo-TC y con pilo-DZP En el hipocampo de los animales tratados con TC, se redujo significantemente la perdida de células en comparación de las ratas con DZP en la capa de células piramidales CA1. Esta reducción fue marcada en ratas con TC, 60 o 90 (36-47% de perdida de células) y prominente en el grupo con TC120 (12% de perdida de células). Las diferencias fueron estadísticamente significantes en todas las dosis del Tl (cuadro 1 y figura 1). En la capa piramidal CA3, hubo una tendencia a una ligera neuroprotección inducida por el compuesto de prueba, solamente a la dosis de 120 mg/kg, pero la diferencia con el grupo DZP no fue significante. En la circunvalación dentada, la perdida de células en el hilio fue similar en los grupos con DZP y TC30, 60 y 90 (61-66% de desaparición) y hubo una ligera tendencia al daño reducido en el grupo con TC120 (53% de perdida neuronal) en comparación con animales de DZP (66% de desaparición). Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significante. El tálamo, la perdida neuronal fue similar en ratas con DZP y TC30 y TC60. El TC fue significantemente protector a la dosis de 60 mg/kg en el núcleo dorsal medial dorso lateral y en las dos dosis mas altas, 90 y 190 mg/kg el todos los núcleos talamicos, aunque la diferencia no alcanzo el significado de los núcleos central medio dorsal y medial central en ratas con TC90. En ratas con TC120, se redujo considerablemente la desaparición neuronal en comparación con ratas con DZP. Vario de 4-19% el rubro de neuronas dejo de ser significantemente diferente de los animales de control, excepto en el núcleo dorsal medial dorso lateral (cuadro 1 figura2). En la amígdala, el TC fue significantemente protector a la dosis de 30 mg/kg en el núcleo vaso lateral y a la dosis de 60 mg/kg, también en el núcleo anterior dorsal medial. A la dosis mas alta, el TC fue grandemente neuroprotector; en numero de neuronas dejo de ser significantemente diferente del nivel de control y alcanzo 86-99% del nivel de control de todos los núcleos de la amígdala (Cuadro 1 y figura 3). En la corteza cerebral el tratamiento con el TC no protegió significantemente el área cortical en comparación con el tratamiento con DZP a la dosis de 30mg/kg. A 60 mg/kg, el TC redujo significantemente la perdida neuronal solamente en la capa II de la corteza piriforme dorsal (25% de desaparición en comparación con 66% en el grupo con DZP). A 90 y 120 mg/kg, el TC protegió significantemente las tres áreas de la corteza piriforme en comparación con el tratamiento con DZP y la dosis mas alta en TC, 120 mg/kg, la densidad diagonal alcanzo 78-96% de los niveles de control, incluso la corteza piriforme, la capa II y la capa lll dorsales, en la neuropoblación neuronal de disipo casi totalmente en el grupo con DZP. En todas las capas de la corteza entorrinal, dorsal y ventral, las dos dosis mas bajas del TC, 30 y 60 mg/kg, no produjeron alguna neuroprotección. La dosis de 90 mg/kg del TC protegió significantemente las capas II y lll/IV de la corteza entorrinal ventral (4 y 17% de daño restante en las capas II y ll/IV de la parte dorsal y en la capa II de la parte ventral en comparación con 19 y 73% en el grupo DZP). A la dosis más alta del TC, 120 mg/kg, se protegieron todas las partes de la corteza entorrinal, tanto dorsal como ventral, y el número de neuronas en estas áreas dejó de ser significantemente diferente del nivel en los controles (85-94% de neuronas sobrevivientes en comparación con 27-81% en el grupo con DZP).

Latencia a las convulsiones recurrentes y frecuencia de las mismas El latencia a las convulsiones espontáneas alcanzó un valor medio de 15.5 ± 2.3 días en el grupo con DZP (14 ratas) y fue similar (1 1.6 ± 2.5 días) en el grupo con TC30 (8 ratas). A concentraciones más altas del TC, se podían subdividir los animales en subgrupos con latencias cortas y largas. Se consideró una latencia corta como cualquier duración más corta que 40 días después del SE. Algunas ratas exhibieron una latencia a una primera convulsión espontánea que fue similar a la registrada en los grupos con DZP y TC, pero el número de ratas que exhibía estos valores de latencia corta disminuyó progresivamente con el aumento de la concentración del TC. Así a 30 mg/kg, 70% de las ratas (7/10) tenían latencias cortas a las convulsiones mientras que, a 90 a 120 mg/kg, este porcentaje alcanzó 36% (4/11) y 11 % (1/9), respectivamente (cuadro 2 siguiente y figura 5).

CUADRO 2 Efecto de aumentar la dosis del TC en la latencia a las convulsiones espontáneas ' p < 0.01 , * p < 0.05, diferencias estadísticamente significantes en comparación con el grupo con pilo- DZP ' p < 0.01 , ° p < 0.05, diferencias estadísticamente significantes en comparación con el grupo con latencia corto En los grupos con TC60, 90 y 120, el valor medio de las ratas con latencias largas fue similar y varió de 52 a 85 días. Finalmente, a las dos dosis más altas del TC, se pudo identificar un porcentaje de ratas que no desarrolló alguna convulsión en un duración de 150 días después del SE. El porcentaje de las ratas no epilépticas alcanzó 45% a ambas dosis del TC. La frecuencia de convulsiones espontáneas fue similar durante las cuatro semanas del registro. Mostró una tendencia a ser más alta en los grupos con DZP y TC30, mientras que fue más baja en los grupos con TC60, 90 y 120 (figura 6). Esas diferencias no alcanzaron significado estadístico al nivel de cada frecuencia semanal e individual, pero alcanzaron significado para el número total o medio de convulsiones durante las cuatro semanas. Se gráfico también el número de convulsiones de acuerdo con la duración de la latencia a la primera convulsión espontánea. Los animales con latencia corto mostraron tendencia al desplegar 2 y/o 3 veces más convulsiones durante las cuatro semanas del registro de las ratas con un período largo de latencia. No se pudo realizar algún análisis estadístico, ya que el ANOVA no mostró algún significado, muy probablemente porque había solamente un animal en el subgrupo con latencia corta de los animales con TC120 (figura 7). Sin embargo, cuando se graficaron los volúmenes de latencia con respecto al número de convulsiones, hubo una correlación inversa significante que dio como resultado una línea recta con un coeficiente de correlación de -0.4 (figura 8). Para finalizar éste análisis, se realización dos mediciones más. La primera fue el conteo de células en los animales que se grabaron por video y continuaron durante dos meses después de la primera convulsión espontánea o fueron sacrificados a los cinco meses para estudiar la correlación potencial entre la extensión y la ubicación del daño cerebral y la ocurrencia tras las convulsiones espontáneas y/o la latencia a éstas. La segunda será realizar un seguimiento durante un año de la ocurrencia de convulsiones en un grupo de ratas para estudiar si los animales que se declaran "no epilépticos" a los cinco meses continuaran o no libres de convulsiones.

Los resultados del presente estudio muestran que un tratamiento con el TC que comienza a 1 h después del acceso súbito de SE inducido por li-pilo tiene propiedades neuroprotectoras en la capa de células piramidales CA1 del hipocampo, y todas las capas de la corteza piriforme y entorrinal ventral y dorsal. El TC protege también el tálamo y los núcleos de la amígdala. Sin embargo, el TC no es protector a la dosis de 30 mg/kg, excepto CA1 , uno talámico y uno de la amígdala. A la dosis de 60 mg/kg, se protegen también la capa II de la corteza piriforme dorsal y un segundo núcleo de la amígdala. A 90 y 120 mg/kg, el fármaco protege la mayoría de las regiones cerebrales estudiadas, excepto la CA3 hipocámpica y el hilio de la circunvolución dentada. Las dos últimas estructuras más el núcleo talámico dorsal ventral dorsolateral son las únicas regiones en las cuales el número de neuronas sigue siendo significantemente diferente de los controles a la dosis de 120 mg/kg de TC. A partir de estos datos, las propiedades de neuroprotección extremadamente potentes del TC surgen con claridad. La molécula parece evitar la muerte neuronal en la mayoría de las regiones que pertenecen al circuito de la epilepsia límbica inducida por li-pilo, es decir, el hipocampo, el tálamo, la amígdala y las cortezas parahipocámpicas. Estas son todas las regiones en las cuales se ha detectado la señal de MRI en el transcurso de la epileptogénesis en ratas tratadas con li-pilo (Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-policarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335). La únicas dos regiones que no son protegidas eficientemente por el TC son una capa de células piramidales CA3 y el hilio de la circunvolución dentada. La última región experimenta daño celular rápido y masivo (André V, Marescaux C, Nehlig A, Frítschy JM (2001) Alterations of the hippocampal GABAergic system contribute to the development of spontaneous recurrent seizures in the lithium-policarpine model of temporal lobe epilepsy. Hippocampus 11 :452-468.; Roch C, Leroy C, Nehlig a, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonance imaging to the study of the lithium-policarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335) y nada de la neuropotección que se usó en estudios previos ha podido proteger esta estructura. Se ha identificado también sobre la base de estudios anteriores esa estructura como área fundamental en la iniciación y el mantenimiento de convulsiones epilépticas en el modelo de li-pilo. (Dubé C, Marescaux C, Nehlig A (2000) A metabolic and neuropathological approach to the understanding of plástic changes occurring in the ¡mmature and adult rat brain during lithium-policarpine induced epileptogenesis. Epilepsia 41 (Suppl 6):S36-S43). Obviamente, los presentes datos demuestran que se puede evitar la epileptogénesis, aunque el daño permanezca completamente marcado en esta área. El conteo de células a largo plazo en el grupo de animales que se ha grabado con video podrá mostrar si la extensión del daño en esta región es crítica o no para la epileptogénesis en este modelo. El tratamiento no afectó la latencia a la primera convulsión espontánea a la dosis de 30 mg/kg. A la 3 dosis más altas, un porcentaje de animales desarrollaron epilepsia tan rápidamente como las ratas con DZP o TC30, pero la importancia relativa de este subgrupo se relacionó inversamente con la dosis del TC usado. Otro subgrupo de tamaño constante (2-4 animales por grupo) desarrolló epilepsia después de 4-6 veces de latencia más larga, mientras que a las dos dosis más altas del fármaco, 4-5 ratas no se habían hecho epilépticas después de 5 meses, es decir aproximadamente 10 veces la duración de la latencia corta y 2-3 veces la de la latencia larga. Esta demora en la ocurrencia de epilepsia se debe correlacionar con el número de neuronas protegidas en las cortezas básales en los animales. Esta suposición se basa en el hecho que se ha notado cierta heterogeneidad en la extensión de neuroprotección en las cortezas basadas de los animales sometidos al conteo neuronal a corto plazo a los 14 días después del SE. Sin embargo, por el momento, se ha desarrollado conteo neuronal de los animales usados para el estudio de epileptogenesis y, por lo tanto, no se puede inferir alguna conclusión sobre una relación potencial entre el número de neuronas sobrevivientes en las cortezas básales y el índice o incluso la ocurrencia de epileptogenesis. Los datos obtenidos en el presente estudio están en armonía con el estudio previo a este grupo que informa que la dosis de 60-mg/kg del compuesto de prueba (TC) protegió el hipocampo y las cortezas básales contra el daño neuronal y demoró la ocurrencia de convulsiones recurrentes (véase el ejemplo 1). Confirman que la protección de las cortezas básales podría ser un factor fundamental en la inducción de un efecto que modifique la enfermedad en el modelo de epilepsia con litio-pilocarpina. Se demostró anteriormente el papel fundamental de las cortezas básales como en iniciadores del proceso epiléptico, con el grupo, el modelo de litio-pilocarpina (André V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrandon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the lithium-policarpine model in the rat. Epilepsia 44:893-903; Roch C, Leroy C, Nehlig A, Narmer IJ (2002a) Contribution of magnetic resonante imaging to the study of the lithium-pilocarpine modelo f temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335; Roch C, Leroy C, Nehlig A, Narmer IJ(2002B) Predictive valué of cortical injury for the development of temporal lobe epilepsy in P21-day-old rats: a MRI approach using the lithium-pilocarpine model. Epilepsia 43:1129-1136).

Referencias para el ejemplo 2 André V, Marescaux C, Nehlig A, Fritschy JM (2001 )n Alterations of the hippocampla GABAergic system contribute to the development of spontaneous recurrent seizures in the lithíum-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Hippocampus 11 :452-468. André V, Rigoulot MA, Koning E, Ferrendon A, Nehlig A (2003) Long-term pregabalin treatment protects basal cortices and delays the occurrence of spontaneous seizures in the lithium-pilocarpine model in the ra. Epilepsia 44:893-903.

Cavaheiro EA (1995) The pilocarpine model of epílepsy. Ital J Neurol Sci 16:33-37 Dubé C, Marescaux C, Nehlig A (2000) A metabolic and neurophathological approach to the understanding of plástic changes occurring in the immature and adult rat brain during lithium-pilocarpine induced epileptogenesis. Epilepsia 41 (Suppl 6):S36-S43. Dubé C, Boyet S, Marescaux C, Nehiig a (2001) Relationship between neuronal loss and interictal glucose metabolism during the chronic phase of the lithium-pilocarpine model of epilepsy in the immature and adult ra. Exp Neurol 167:227-241. Paxinos G, Watson C (1986) The Rat Brain in the Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. Academic Press, Sari Diego. Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002a) Contribution of magnetic resoncance imaging to the study of the lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy in adult rats. Epilepsia 43:325-335. Roch C, Leroy C, Nehlig A, Namer IJ (2002b) Predictive valué of cortical injury of the development of temporal lobe epilepsy in P21-day-old rats: a MRI approach using the lithium-pilocarpine model. Epilepsia 43:1129-1136 Turski L. Ikonomidou C. Tuski WA, Batolotto ZA, Cavalheiro EA (1989) Revíew: Cholinergic mechanisms and epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 3:154-171.

El compuesto de prueba (TC) al cual se hace referencia en el ejemplo siguiente es el compuesto de formula 7 y el mismo compuesto que a los otros ejemplos 1 y 2 anteriores.

EJEMPLO 3 El propósito de este estudio fue valor la farmocinética (PK) del compuesto de prueba (TC) enseguida de la administración oral única y repetida en hombres adultos saludables a dosis clínicamente pertinentes.

Métodos Se realizaron dos estudios unicéntricos, controlado con placebo, doble ciego, de dosis ascendente en hombres sanos de >18 y < 45 años. En el estudio 1 (N=70), los sujetos fueron aleatoriamente asignados a una sola dosis del Compuesto de Prueba (TC) o placebo. Se recibieron dosis escaladas como 100, 250, 400, 750, 1000, 1250, y 1500 mg. Los parámetros de PK se estimaron a partir de muestras de plasma y orina recolectadas hasta 3 días después de la dosis. El estudio 2 (N=53) evalúo el PK de dosis repetidas del compuesto de prueba (TC) en 4 grupos de dosis (100, 250, 500 o 750 mg). Dentro de cada grupo, 12 sujetos fueron asignados al tratamiento q12h con fármaco o placebo durante 1 semana y se cruzaron después de un período de lavado de 14 días. Los parámetros de PK se estimaron a partir de muestras de plasma y orina en los días 1 y 7.

Resultados Dosis única: El compuesto de prueba (TC) se absorbió rápidamente después de administración oral. Cma? y AUC0-8 incrementaron en proporción con la dosis sobre la escala de 100-1500 mg. La tma? promedio varió de 1.3-2.7 h. Los valores de t1 2 promedio (11.5 - 13.9 h), CL/F (2.87- 3.67 L/h), y Vd/F (52.1-66.3 L/h) fueron similares para los 7 grupos de dosis. Dosis repetidas: Las concentraciones en plasma del compuesto de prueba (TC) alcanzaron el estado estacionario después de 3-4 días según lo pronosticado a partir de su vida media de dosis única. La tmax promedio ocurrió 1.3-1.8h después de la dosificación. Los valores de t-?/2 promedio (11.9-12.9 h) y CL/F (3.40-3.78 L/h) en estado estacionario fueron comparables con los parámetros de PK después de administración de la dosis única en el día 1 y en el estudio 1. Cmax y AUCn-12 en estado estacionario incrementaron en proporción a la dosis. Según lo esperado, hubo un grado moderado de acumulación del compuesto de prueba (TC); Cmax y AUC0-12 fueron aproximadamente dos veces superiores en los días 7 con respecto al día 1 (P<0.001). Los estimados de CLR para el compuesto de prueba (TC) fueron <5% de la depuración oral promedio, sugiriendo depuración no renal como el mecanismo principal para la eliminación del compuesto de prueba (TC).

Conclusiones El compuesto de prueba (TC) presentó PK lineal después de las dosis única (100-1500 mg) y repetidas (100-750 mg 2 veces al día). Se absorbió rápidamente y tuvo una vida media de eliminación promedio de 11.5-13.9h, permitiendo una dosificación de dos veces al día. Después de administración de q12h, el compuesto de prueba (TC) se acumuló dos veces y se depuró principalmente a través de una trayectoria no renal.

EJEMPLO 4 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Un hombre de 52 años de edad es admitido en el hospital para evaluación después de sufrir una convulsión presenciada mientras estaba en casa. Esta es la segunda convulsión sufrida por este paciente. Las convulsiones están caracterizadas por movimientos tónico-clónicos y pérdida de conciencia con alguna incontinencia urinaria. Un EEG resulta positivo para trastomo de convulsión. Un MRi realizado en el hospital no muestra anormalidades estructurales aparentes del CNS. El médico del paciente diagnostica epilepsia idiopática e inmediatamente inicia un régimen de tratamiento del compuesto de prueba (TC) a una dosis de 250 mg dos veces al día con el fin de prevenir convulsiones posteriores y proveer una dosis suficiente del compuesto de prueba para prevenir la extensión y agravamiento de la epilepsia del paciente. El paciente tolera bien el régimen de tratamiento y no sufre convulsiones posteriores durante los próximos seis meses de seguimiento. Los EEG de seguimiento no muestran evidencia de avance de la enfermedad.

EJEMPLO 5 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Un soldado de 23 años de edad es admitido en el hospital con una herida penetrante en la cabeza ocasionada por un fragmento de bomba. El fragmento entró en el lóbulo frontal derecho del cerebro y penetró aproximadamente 2.54 cm en el cerebro. El fragmento es retirado quirúrgicamente y el paciente se recupera bien con una mínima disfuncion neurológica. El paciente no tiene historial personal o familiar de un trastorno de convulsión y no manifiesta ninguna evidencia de un trastorno de convulsión después de la cirugía y los EEG resultan negativos para actividad convulsiva. El médico del paciente inmediatamente inicia un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC) a una dosis de 500 mg dos veces al día para evitar el desarrollo de un trastorno de convulsión como resultado de la lesión. El tratamiento profiláctico continúa durante un año y en el seguimiento el paciente no muestra evidencia de desarrollo de un trastorno de convulsión. El seguimiento del paciente continúa por un año adicional y no muestra evidencia de desarrollo de un trastorno de convulsión.

EJEMPLO 6 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Una mujer de 37 años de edad es admitida en el hospital después de sufrir trauma no penetrante en la cabeza en un accidente automovilístico. El paciente no tiene historial de ningún tipo de trastomo de convulsión y el historial médico personal y familiar es esencialmente negativo. La cabeza del paciente golpeó el tablero dei auto y perdió la conciencia durante 30 minutos después del accidente. Un escaneo de CT muestra una pequeña contusión en la región frontal izquierda del cerebro y se diagnostica que el paciente tiene un trauma no penetrante en la cabeza con una concusión. El médico del paciente se preocupa por el posible desarrollo a futuro de un trastorno de convulsión como resultado de la lesión en el lóbulo frontal del paciente. El médico del paciente inmediatamente inicia un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC) a una dosis de 300 mg dos veces al día con el fin de prevenir el desarrollo de un trastorno de convulsión. El paciente tiene seguimiento durante un año y no muestra evidencia de desarrollo de convulsión. La dosis del compuesto de prueba se disminuye y se detiene gradualmente y el paciente permanece sin convulsiones en un seguimiento dos años más tarde.

EJEMPLO 7 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Una mujer de 74 años de edad es admitida en el hospital después de un episodio en casa cuando desarrolló debilidad de! lado derecho e incapacidad para hablar. Un MRI muestra una apoplejía de la arteria cerebral media izquierda. El paciente no tiene historial personal o familiar de convulsiones u otros problemas neurológicos. Además del cuidado de soporte rutinario, el médico del paciente inicia ?n régimen del compuesto de prueba (TC) a una dosis de 250 mg dos veces al día para prevenir el desarrollo de un trastorno de convulsión en el período de recuperación posterior a la apoplejía. El paciente es observado en seguimiento un año después y no hay evidencia de desarrollo de una convulsión y el medicamento se reduce gradualmente. El paciente continúa sin convulsiones en un seguimiento de dos años.

EJEMPLO 8 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Un niño de 7 años de edad previamente con buena salud es observado en el consultorio de su médico después de haber tenido convulsiones repetidas en casa en el contexto de una fiebre de 105 grados secundaria a una infección respiratoria superior viral. El paciente se ha recuperado de la infección viral y no muestra signos de tener un trastorno de convulsión. El médico diagnosfica crisis convulsivas febriles. El niño pesa 27 kilogramos y el médico decide iniciar un régimen del compuesto de prueba (TC) a una dosis de 7.1 mg/kg/día y por lo tanto el niño inicia con 100 mg dos veces al día para prevenir el desarrollo de un trastorno de convulsión. El paciente es observado en el seguimiento y en un año está libre de convulsiones. El medicamento continúa durante dos años y se reduce. El paciente no muestra evidencia de un trastorno de convulsión en el seguimiento a tres años.

EJEMPLO 9 Ejemplo profético de un régimen de tratamiento con el compuesto de prueba (TC): Un hombre de 47 años de edad es admitido en el hospital para escisión de AVM prefrontal derecho. El paciente no fiene historial personal o familiar de trastorno de convulsión. Antes del procedimiento neuroquirúrgico, el médico del paciente inicia un régimen del compuesto de prueba a una dosis de 200 mg dos veces al día para reducir al mínimo el riesgo de desarrollar un trastorno de convulsión posterior a la cirugía. El paciente es observado en seguimiento un año después del procedimiento y el medicamento se reduce y detiene. El paciente continúa reaccionando bien y no muestra evidencia de desarrollar un trastorno de convulsión en un seguimiento de tres años después. La presente invención no estará limitada en los términos de las modalidades o ejemplos particulares descritos en esta solicitud, los cuales se presentan como ilustraciones sencillas de aspectos individuales de la invención. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para los expertos en la técnica. Los métodos y combinaciones funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de aquellos enumerados en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior, ejemplos y dibujos anexos. Dichas modificaciones y variaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La preseníe invención estará solamente limitada por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance total de los equivalentes a los cuales tienen derecho dichas reivindicaciones.

Referencias citadas Todas las referencias citadas en la presente se incorporan a la misma como referencia en su totalidad y para los mismos propósitos en la misma medida que si cada publicación individual o patente o solicitud de patente se indicara específica e individualmente como incorporada en su totalidad a la presente para cualquier propósito. La discusión de referencias en la presente tiene la intención simplemente de resumir las afirmaciones realizadas por sus autores y no se hace admisión alguna de que cualquier referencia constituya la técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho a cuestionar la precisión y pertinencia de las referencias citadas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de! mismo, seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (l) y fórmula (II):

Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C C4, amino, nitro y ciano), en la elaboración de un medicamento útil para tratar epileptogénesis en un paciente. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro.

3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-,, R2, R3, , 5 y RT se seleccionan de hidrógeno.

5.- El uso de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuficamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, 4, 5 y e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano), en la elaboración de un medicamento útil para tratar epileptogénesis en un paciente.

6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro.

7.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

8.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde R-i, R2, Ra, R4, R5 y Rß se seleccionan de hidrógeno.

9.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

10.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

11.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia): Fórmula (la) Fórmula (lia) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de CrC4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1.C4, alcoxi de C-1-C4, amino, nitro y ciano).

12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es cloro.

13.- El uso de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque X está sustituido en la posición orto de! anillo fenilo.

14.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y Re se seleccionan de hidrógeno.

15.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

16.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

17.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (l) y fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ib) y fórmula (lib) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (Ib) Fórmula (llb)

18.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enanfiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

19.- El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

20.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 5, en donde el factor o factores de predisposición que colocan al paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) se seleccionan del grupo que consiste en: lesión o trauma de cualquier tipo al CNS; procedimientos neuroquirúrgicos, actividades que presenten un riesgo de lesión al CNS, por ejemplo, actividades de combate, carreras de autos o caballos y deportes de contacto incluyendo boxeo; trauma en la médula espinal; infecciones del CNS; anoxia; apoplejía (CVA), historial de Ataques Isquémicos Transitorios (TÍA); estenosis carotídea; historial de enfermedad de vasos ateroscleróticos; historial de embolias pulmonares; enfermedad vascular periférica; enfermedades autoinmunes que afectan el CNS, por ejemplo lupus; lesiones de nacimiento, por ejemplo, asfixia perinatal; paro cardiaco; procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o de diagnóstico, por ejemplo, endarterectomía carotídea o angiografía cerebral; hipotensión; lesión al CNS por embolias, hiper o hipoperfusión; hipoxia; predisposición genética conocida a trastornos conocidos por responder a AEGD; lesiones de ocupación de espacio del CNS; tumores cerebrales, por ejemplo, gliobfastomas; sangrado o hemorragia en o alrededor del CNS, por ejemplo, sangrados intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral; crisis convulsivas febriles; hipertemia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación o abstención de fármacos, por ejemplo, cocaína, metanfetamina o alcohol; historial familiar de trastornos de convulsiones o un trastorno neurológico similar a convulsión relacionado con epilepsia o trastorno relacionado con convulsiones, historial de estado epiléptico; tratamiento actual con medicamentos que reducen el umbral de convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o clozapina; evidencia de marcadores o biomarcadores indirectos de que el paciente está en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo, escaneo de MRI que muestra esclerosis hipocampal, niveles elevados en suero de productos de degradación neuronal, niveles elevados de factor neurotrófico ciliar (CNTF) o un EEG que sugiere un trastorno de convulsión o un trastorno neurológico similar a convulsión relacionado con epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsión.

21.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde el factor o factores de predisposición que colocan al paciente en necesidad de tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) se seleccionan del grupo que consiste en: trauma cerrado o penetrante de cabeza; procedimientos neuroquirúrgicos, estenosis carotídea, apoplejía u otro accidente cerebrovascular (CVA); estado epiléptico y lesiones de ocupación de espacio del CNS.

22.- El uso que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho factor o factores de predisposición son trauma cerrado de cabeza o trauma penetrante de cabeza o un procedimiento neuroquirúrgico.

23.- E! uso que se reclama en la reivindicación 21, en donde dicho factor o factores de predisposición son apoplejía, otro accidente cerebrovascular (CVR), presencia de estenosis carotídea o ataques isquémicos transitorios.

24.- El uso que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho factor de predisposición es estado epiléptico.

25.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en combinación con uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos.

26.- El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde dichos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes propiedades: actividad antioxidante; antagonismo del receptor NMDA; capacidad de aumentar la inhibición de GABA endógeno; actividad del inhibidor de NO sintasa; capacidad de unión a hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de unión a calcio, por ejemplo, un quelante de Ca (II); capacidad de unión a zinc, por ejemplo, un quelante de Zn (II); la capacidad de bloquear canales de iones de sodio o calcio; la capacidad de abrir canales de iones de potasio o cloro, agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de abuso de sustancias.

27.- El uso que se reclama en la reivindicación 25, en donde dichos uno o más compuestos se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antiepiléticos (AED).

28.- El uso que se reclama en la reivindicación 27, en donde dicho fármaco antiepiléptico (AED) se selecciona del grupo que consiste en: carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato; gabapentina; lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, barbitúricos o hipnóticos sedantes.

29.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuficamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (ll) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R^ R2, R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C C4; en donde alquilo de C C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C-1-C4, amino, nitro y ciano) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

30.- Un equipo que comprende formas de dosificación terapéuticamente efectivas de la composición farmacéutica de la reivindicación 29 en un empaque o contenedor adecuado junto con información o instrucciones para el uso adecuado de la misma.

31.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 5.7 mg/kg/día a 42.9 mg/kg/día.

32.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 6.4 mg/kg/día a 35.7 mg/kg/día.

33.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 7.1 mg/kg/día a 28.6 mg/kg/día.

34.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una canfidad de 7.9 mg/kg/día a 21.4 mg/kg/día.

35.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 8.6 mg/kg/día a 17.1 mg/kg/día.

36.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde dicho paciente no ha desarrollado epilepsia al momento en que es administrable dicho medicamento.

37.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde dicho paciente está en riesgo de desarrollar epilepsia al momento en que es administrable dicho medicamento.

38.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 400 mg/día a 3000 mg/día.

39.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 450 mg/día a 2500 mg/día.

40.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 500 mg/día a 2000 mg/día.

41.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 550 mg/día a 1500 mg/día.

42.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad de 600 mg/día a 1200 mg/día.

43.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde la cantidad de dicho compuesto (o enantiómero) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo disminuye progresivamente a medida que el tratamiento del proceso epileptogénico avanza en dicho paciente.

44.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 25, 26, 27 o 28, en donde la cantidad de dicho uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos disminuye progresivamente a medida que el tratamiento del proceso epileptogénico avanza en dicho paciente.

45.- El uso de una dosis de 5.7 mg/kg/día a 43.0 mg/kg/día de un compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y formula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3> 4> R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C-i-d, alcoxi de C-1-C4, amino, nitro y ciano), en la elaboración de un medicamento útil para tratar epilepsia en un paciente.

46.- El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde X es cloro.

47.- El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

48.- El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y e se seleccionan de hidrógeno.

49.- El uso de una dosis de 5.7 mg/kg/día a 43.0 mg/kg/día de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y formula (II) o mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R^ R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C?-C4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano), en la elaboración de un medicamento útil para tratar epilepsia en un paciente.

50.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde X es cloro.

51.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

52.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y RQ se seleccionan de hidrógeno.

53.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

54.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

55.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde el enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (ll) es un enaníiómero seleccionado de! grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia): Fórmula (la) Fórmula (lia) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C C4; en donde alquilo de C C está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C-1-C4, amino, nitro y ciano).

56.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde X es cloro.

57.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

58.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y RT se seleccionan de hidrógeno.

59.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

60.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (la) y fórmula (lia) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

61.- El uso que se reclama en la reivindicación 45 o 49, en donde dicha epilepsia está determinada por convulsiones seleccionadas del grupo que consiste en convulsiones epilépticas parciales, generalizadas y no clasificadas.

62.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un enantiómero, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y, R-i, R2, R3, 4, R5 y e se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C-1-C4; en donde alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en donde fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C-1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

63.- Un equipo que comprende formas de dosificación terapéuticamente efectivas de la composición farmacéutica de la reivindicación 62 en un empaque o contenedor adecuado junto con información o instrucciones para el uso adecuado de la misma.

64.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 6.4 mg/kg/día a 35.7 mg/kg/día.

65.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 7.1 mg/kg/día a 28.6 mg/kg/día.

66.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 7.9 mg/kg/día a 21.4 mg/kg/día.

67.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 8.6 mg/kg/día a 17.1 mg/kg/día.

68.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 400 mg/día a 3000 mg/día.

69.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 450 mg/día a 2500 mg/día.

70.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 500 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día.

71.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis de 550 mg/día a 1500 mg/día.

72.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una dosis 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día.

73.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en combinación con uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos.

74.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde dichos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en compuestos que tienen una o más de las siguientes propiedades: actividad antioxidante; antagonismo del receptor NMDA; capacidad de aumentar la inhibición de GABA endógeno; acfividad del inhibidor de NO sintasa; capacidad de unión a hierro, por ejemplo, un quelante de hierro; capacidad de unión a calcio, por ejemplo, un quelante de Ca (II); capacidad de unión a zinc, por ejemplo, un quelante de Zn (II); la capacidad de bloquear canales de iones de sodio o calcio; la capacidad de abrir canales de ¡ones de potasio o cloro, agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de abuso de sustancias.

75.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde dichos uno o más compuestos se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antiepiléticos (AED).

76.- El uso que se reclama en la reivindicación 75, en donde dicho fármaco antiepiléptico (AED) se selecciona del grupo que consiste en: carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato; gabapentina; lamotigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pregabalina, primidona, retigabina, talampanel, tiagabina, topiramato, valproato, vigabatrina, zonisamida, benzodiazepinas, barbitúricos o hipnóticos sedantes.

77.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 45 o 49, en donde la cantidad de dicho compuesto (o enantiómero) o una sal o éster farmacéuficamente aceptable del mismo disminuye progresivamente con ei tiempo.

78.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde la cantidad de dicho uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos disminuye progresivamente con el tiempo.

79.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 50 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

80.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 50 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (l) y fórmula (ll) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

81.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

82.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 200 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

83.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 250 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

84.- Una forma de dosificación farmacéufica que comprende aproximadamente 400 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en !a fórmula (I) y fórmula (II).

85.- Una forma de dosificación farmacéufica que comprende aproximadamente 450 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enanfiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

86.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 500 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enanfiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).

87.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende aproximadamente 600 mg de uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II) o una mezcla enanfiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y fórmula (II).