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MX2007002615A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Compuestos quimicos.

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Publication number
MX2007002615A
MX2007002615A MX2007002615A MX2007002615A MX2007002615A MX 2007002615 A MX2007002615 A MX 2007002615A MX 2007002615 A MX2007002615 A MX 2007002615A MX 2007002615 A MX2007002615 A MX 2007002615A MX 2007002615 A MX2007002615 A MX 2007002615A
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MX
Mexico
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methyl
tetrahydro
pyridin
imidazo
quinolinamine
Prior art date
Application number
MX2007002615A
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English (en)
Inventor
Sharon Davis Boggs
Kristjan Gudmundsson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of MX2007002615A publication Critical patent/MX2007002615A/es

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos novedosos que demuestran efectos protectores en celulas objetivo de infeccion por VIH , en una manera tal que se unen especificamente al receptor de quimioquina, y que afectan la union del ligando natural o quimioquina a un receptor tal como CXCR4 y/o CXCR5 de una celula objetivo,.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos novedosos que demuestran efectos protectores en células objetivo de infección por VIH, en una forma tal que se unen específicamente al receptor de quimioquina, y los cuales afectan la unión del ligando natural o quimioquina a un receptor tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. Antecedentes de la invención El VIH gana entrada en las células anfitrionas por medio del receptor de CD4 y al menos un co-receptor expresado sobre la superficie de la membrana celular. Las cepas M-trópicas del VIH utilizan el receptor de quimioquina CCR5, mientras que las cepas T-trópicas del VIH usan principalmente el CXCR4 como co-receptor. El uso del co-receptor de VIH depende grandemente de las regiones hipervariables del lazo V3 localizado en la proteína de envoltura viral gp120. La unión de gp120 con CD4 y el co-receptor apropiado, da como resultado un cambio conformacional y un desprendimiento de una segunda proteína de envoltura viral denominada gp41. La proteína gp41 interactúa subsiguientemente con la membrana celular anfitriona, dando como resultado la fusión de la envoltura viral con la célula. La transferencia subsiguiente de la información genética viral en la célula anfitriona permite la continuación de la replicación viral. Así, la infección de células anfitrionas con VIH usualmente está asociada con el logro de entrada del virus en la célula por medio de la formación de complejo ternario de CCR5 o de CXCR4, CD4 y gp120. Un agente farmacológico que pudiera inhibir la interacción de la gp120 con cualquiera de CCR5/CD4 o CXCR4/CD4 podría ser un terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición caracterizado por infección con cepas M-trópica o T-trópica, respectivamente, ya sea solo o en terapia de combinación. La evidencia de que la administración de un antagonista de CXCR4 selectivo ppdría dar como resultado una terapia efectiva proviene de estudios in vitro que han demostrado que la adición de ligandos selectivos para CXCR4, así como también de anticuerpos neutralizantes de CXCR4 a células, puede bloquear la fusión viral del VIH con la célula anfitriona. Además, los estudios en seres humanos con un antagonista de CXCR4 selectivo AMD-3100, han demostrado que estos compuestos pueden reducir significativamente la carga viral de VIH T-trópíco en aquellos pacientes que son trópicos duales o en aquellos en donde solamente está presente la forma trópica del virus. Además de servir como un co-factor para la entada de VIH, se ha sugerido recientemente que la interacción directa de la proteína viral de VIH gp120 con. CXCR4 podría ser una causa posible de apoptosis de células T CD8+ y demencia relacionada con SIDA por inducción de apoptosis de las células neuronales. La señal proporcionada por SDF-1 en la unión a CXCR4 también puede jugar un papel importante en la proliferación de células tumorales y en la regulación de angiogénesis asociada con crecimiento tumoral; los factores de crecimiento angiogénico conocidos VEG-F y bFGF regulan hacia arriba los niveles de CXCR4 en células endoteliales y el SDF-1 puede inducir la neovascularización in vivo. Además, las células de leucemia que expresan CXCR4 migran y se adhieren a los nodos linfáticos y a las células estromales de médula ósea que expresan SDF-1. I La unión de SDF-1 a CXCR4 también ha sido implicada en la patogénesis de la| ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto renal, inflamación de las vías respiratorias por asma y alérgica, enfermedad de Alzheimer, y artritis. La presente invención está dirigida a compuestos que pueden actuar como agentes que modulan la actividad del receptor de quimioquina. Estos receptores de quimioquina pueden incluir, sin limitación a ellos, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, y CXCR5. La presente invención proporciona compuestos novedosos que demuestran efectos protectores en células objetivo de infección por VIH, en una forma tal que se unen a un receptor de quimioquina, y que afectan la unión del ligando natural o quimioquina a un receptor, tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. Breve descripción de la invención La presente in'vención incluye compuestos de la fórmula (I): incluyendo sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente, en donde: t es 0, 1, o 2; cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, -RaOR10, o -RaS(O)qR10; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2, de tal forma que R1 puede estar sustituido en todo el anillo tetrahidroquinolina ilustrado; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5;en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, '-RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2) -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente un alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno sustituido opcionalmente; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo., cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racícloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente. En una modalidad t es 1 o 2. Preferiblemente t es 1. En una modalidad t es 2. En una modalidad R es H, alquilo, cicloalquilo o RaOR10. En una modalidad R es H o alquilo. Preferiblemente R es H.
En una modalidad n es 0. En una modalidad n es 1 y R1 es halógeno, haloalquilo, alquilo, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7, o ciano. En una modalidad R2 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo. Preferiblemente R2 es alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo. En una modalidad R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o -RaOR5. En otra modalidad, R2 es RaAy o -Racicloalquilo. En una modalidad R2 es H, alquilo o cicloalquilo. Preferiblemente R2 es alquilo. i En una modalidad R3 es H, alquilo, haloalquílo, cicloalquilo, alquenilo, o alqu nilo. Preferiblemente R3 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo. Más preferiblemente R3 es H o alquilo. Más preferiblemente R3 es H.
En una modalidad m es 0. En una modalidad m es 1 o 2. Preferiblemente m es 1. Cuando m no es 0, R4 preferiblemente es uno o más de halógeno, haloalquilo, alquilo, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7, o ciano. En una modalidad, Ra es alquileno o cicloalquileno y está sustituido con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo. En una modalidad p es 0 y X es -RaN(R10)2, -AyRaN(R 0)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R 0)2, o -HetRaN(R10)2. Preferiblemente X es -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, o -HetRaN(R 0)2. Más preferiblemente X es RaN(R10)2, -Het, -RaHet, o -HetN(R10)2. En una modalidad X es Het o HetN(R10)2. En una modalidad X es -HetN(R10)2 y R10 es H o alquilo. En una modalidad p es 1 ; Y es -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, o -S(O)qNR10-; y X es -RaN(R 0)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, o -HetRaN(R10)2. Preferiblemente Y es -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-y X es -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, o -HetN(R10)2. En una modalidad Y es -N(R10)-, o -O-y X es Het, -HetN(R10)2, -RaN(R10)2, o -RaHet. En una modalidad, p es 1, Y es -N(R10)-y X es Het, no sustituido, o sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad p es 0 y X es -HetN(R10)2. En una modalidad cuando X es -HetN(R10)2, R10 es H o alquilo.
En una modalidad t es 1 o 2; R es H o alquilo; R2 es H, alquilo, o cicloalqu! lo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo; n es 0; y m es 0. En una modalidad t es 1 o 2; R es H o alquilo; R2 es H, alquilo, o cicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo; n es 0; m es 0; p es 0; y X es -Het o -HetN(R10)2, y R10 es H o alquilo y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad t es 1 o 2; R es H o alquilo; R2 es H, alquilo, o cicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo; n es 0; m es 0; p es 1; Y es -N(R10)-, -O-, -CONR10-, o -NR10CO-; X es -Het o -HetN(R10)2, y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En todavía otra modalidad Y es -N(R10)-o es -O- y X es -Het. En una modalidad t es 1 o 2; R es H o alquilo; R2 es H, alquilo, o cicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo; n es 0; m es 0; p es 1 y Y es -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10-, o -NR 0C(O)-; X es -Het o -HetN(R10)2l y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente Het es píperidina, piperazina, azetidína, pirrolidina, imidazoj, piridina, y similares. En una modalidad Het es piperidina, piperazina o pirrolidina. En una modalidad Het es piperidina, piperazina o pirrolidina sustituida con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad -Het está sustituido opcionalmente con al menos uno de alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, o alquilamino. En una modalidad -Ay íestá sustituido opcionalmente con al menos uno de alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, o alquilamino. En una modalidad p es 0 y X es -Het. Preferiblemente -Het no está sustituido, o está sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el sustituyente -Yp-X está ubicado en el anillo imidazopiridina ilustrado en la fórmula (I'): Los compuestos de la presente invención incluyen: ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperaziníl)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetr¡ahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Etil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-iljmetil}- N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino] metil}imidazo[1, 2-a] piridin-5-il)-1 -pipe razincarboxilato de 1,1 dimetiletilo; ?/-Metil-?/-{[5-(1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/,?/,?/'-Trimetil-?/,-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)-amino]metil}imidazo[1,2-a]pir¡din-5-il)-1,2-etanodiamina; ?/-{[5-(3,5-dimetil-1 -pipera zinil)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metíl-?/-{[5-(3,4,5-trimetil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo- [1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ^-({5-[4-(1-Metiletil)-1-p¡perazinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[(5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6l,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y ?-Metil-?/-{[5-(4-piridin¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen: N- Metil- ?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{ [5-(4-Etil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}- N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Meti l-?/-({5-[4-( 1-metiletil)- 1 -piperazin i I] imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/,?/,?/'-Trimetil-?/,-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil)-amino]metil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1,2-etanodiamina; ?/-{[5-(3,5-Dimetil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6|,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; ?/-Metil-?-{[5-(3,4,5-trímetil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-( 1-Metiletil)-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i l)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil?)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]ímidazo-[1 ,2-a]p¡ridin-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡nam¡na; y ?/-[(5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metíl-5,6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 , 2-a] piridin -2-il] metil}-5,6,7,8-tetra idro-8-quinol¡namina; ?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/- metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metíl)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?-Metil-?-{[5'-( 1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/,?/,?/,-Trimetíl-?/,-(2-{[meti 1(5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil)amino] metil}imidazo[1,2-a]pirídin-5-il)-1,2-etanodiamina; ?/-(1 -Metiletil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1-metiletíl)-1-piperazinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Los compuestos de la presente invención incluyen: ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Etil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}- N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil- ?/-({5-[4-(1-metiletil)-1 -pipera zinil]imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N- Metil- ?/-{[5-(1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N,N,N'-Jr meti l-?/'-(2-{[metil(5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil)amino] metil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1,2-etanodiamina; ?/-{[5-(3,5-Dimetil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(3,4,5-trimetil-1-piperazinil)ímidazo[1,2- a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-(1-Metíletil)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazin¡l]imidazo-[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-[(5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-2-íl)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil,)-?/-{[5-(1-piperaz¡nil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrol id inil] imidazo[ 1, 2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?-({5-[(3S)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]pirídin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(3-amino-1-acetidinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-amino-1 -pirro I idinil] imidazo[1 , 2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-!5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(Hexahidro-1 H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexa idro-1 H-1,4-diazepin-1-i I )imidazo[1,2-a]piri¡d i n-2-il]metil}-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; ?-Metil-?/-[(5-{4-[2-(metiloxi)etil]-1-piperazinil}im¡dazo[1,2- a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-Ciclopropíl -?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; A/-Metil-?/-({5-[4-(metilamino)-1-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imídazo[1,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[4-(Dímetilamino)-1-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-/V-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2- i I] meti I}- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Meti l-?/-{[5-(4-met¡ 1-1 -piperazin i I )imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[fe]piridin-7-amina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazínil)imidazo[1 ,2-a]píridín-2-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[í)]piridin-9-amina; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin ¡I )imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperaziníl)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(2-metilp,ropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-N-(1 -Meti letil)-N-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S )-?/-( Ciclo prop ¡lmetil)-?/-{[5-(4-met il-1 -p i perazinil)-imídazo[1,2-a]piridi?n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il]metil}- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4 -Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(2-Flluorofeníl)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(3-Fluorofenil)metil]-/V-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(4-Fluorofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; (8S)-?/-[(3-Bromofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-/V-[(4-Bromofen ¡I )metil]-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin ¡ I)-imídazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(2-Metilfenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(3-Metilfenil)metil]-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i I)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(4-Metilfen il)metil]-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin il )-imidazo[1,2-a]piridín-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil- 1 -piperazin i l)imidazo[1, 2-a] piríd i n-2-i I] meti l}-?/-{[3-(trif luorometil )f enil] metil}-5, 6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-{[5-(4-Meti 1-1 -piperazin i I )imidazo[1 ,2-a] pirid in-2-il] meti l}-?/-{[4-(trif luorometil )fenil] meti I}- 5, 6,7, 8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[2-( Metiloxi )f eni l]metil}-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il )-imidazo[1,2-a]piridiln-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[3-( Metiloxi )feni I] meti l}-?/-{[5-(4-met¡ 1-1 -piperazin i I )-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[4-(Metilox¡ )fenil] meti l}-?/-{[5-(4-met¡ 1-1-piperaziníl)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-{[4-( V-Metiletil)f enil] meti l}-?/-{[5-(4-metil- 1 -piperaz¡nil)¡midazo[1,2-a]p¡rid¡n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?-(4-Bif énil ilmetil )-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Meti 1-1 -piperazin i l)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-{[4-(2-metilpropil)fenil]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; 2-{{[5-(4-Met'il-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-[(8S)-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-qu¡nolinil]amin o} etanol; 3-{{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-?/-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/,?/,?/'-Trimetil-?/,-[2-({metil[(8S)-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]p¡ridin-5-il]-1,2-etanodiamina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-i I )imidazo[ 1 ,2-a]pirid i n-2-il] meti l}-?-met¡ 1-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrolidin i l]imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1 , 2-a] p i r d i n-2-i I] meti I}- 5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metíl-?/-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino]imidazo-[1,2-a]pirid¡n-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]imidazo-[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4i-Eti 1-1 -piperazin i l)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/- metil-5, 6:, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1,2- a]piridin-2-il}metil -5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3S)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil -?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3R)-3-amino-1 -pirro lidinil] i midazo[1 , 2-a]píridin-2-¡l}metil)-?/-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3R)-3-(Dietilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil -?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil -?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil -?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[ 3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil -N-( 1 -metí let i I )-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropil metil )-?/-({5-[(3R)-3-(dimeti lamino)- 1 -pirrolidinil]imidazo[1,2-a]píridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-/V-Metil-?/-{1-[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-illetíl)-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; N, ?/-Dimetil-/ '-[2-({metil[(8S)-5, 6, 7,8-tetrah idro-8-quínolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-1,2-etanodíamina; (8S )-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1 -pirrolidin il)etil]amino}¡ midazo[1, 2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-( 1 -piperidin i l)etil]amino}imídazo[1 , 2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; (8S)-?/-[(5-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1 -pirrolidin ¡I )etil]oxi}imidazo[ 1,2- ? a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-piperidinil)etil]oxi}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; o sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la invención también incluyen: N- Metil- ?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletíl)-1-piperazinil]imidazo[1,2-a]pirídin-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}- 5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; ?/-(1 -Meti leti I )-?/-{[5-(4-met¡ 1-1 -piperazin ¡I )imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo-[1,2-a]pirid¡n-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1 -Metiletil)-?/-{[5-(1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]ímidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(3-amino-1 -acetidinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metíl}- ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-amino-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-íl}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(Hexahidro-1H-1,4-diazepín-1-il)imidazo[1,2-a]piridín-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-meti lhexahidro-1 H-1 , 4-d iazepin- 1-il )-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-[(5;-{4-[2-(metiloxi)etíl]-1-piperazinil}im¡dazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Ciclopropil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[4-(metilamino)-1-piperidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metíl-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; ?/-({5-[4-( Dimetilamino)- 1-piperidinil]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-MetiÍ-1-píperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Met¡ l-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i I )¡midazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-6,7-dihídro-5H-ciclopenta[¿)]piridin-7-amina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[?]pir¡din-9-am¡na; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperaz¡nil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-píperaziníl)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-!5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-píperazinil)imidazo[1,2-a]pirid¡n-2-il]metil}-?/-(2-metilprop¡l)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Etil-/V-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na; (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4rMetil-1-píperazin¡l)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclópropil metil )-?/-{[5-(4-meti 1-1 -píperazinil )-imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-But¡ l-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i l)imidazo[1 ,2 -a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡namina; 2-{{[5-(4-Metil-1 -pipera zínil)imídazo[1, 2-a] pirídin-2-¡l]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)ímidazo[1, 2-a] píridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-?/-{[5-(4-ami no- 1 -piperidin i I )imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-?/-metil-5,6',7,8-tetra idro-8-quinolinamina; ?/,?/,?/'-Trimetil-?/,-[2-({metil[(8S)-5,6,7l8-tetra idro-8-quinoliniljamin o} met il)imidazo [1,2 -a] piridin- 5- il]-1, 2-e tanod ¡amina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)imidazo- [1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimeti lamino)- 1 -pirrol id inil] i mídazo[ 1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-!/S/-({5-[metil(1 -metil-3-pirrolidinil)amin o] imidazo-[1 , 2-a] pírid i n -2-i l}m;eti I )-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolina mi na; (8S)-/V- Metil- ?/-({5-[metil(1-metil-4-piperídin¡l)amino]¡midazo-[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-píperazinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3S)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrolidinil] imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-ami no- 1 -pirrol id inil] imidazo[1 ,2-aJpiridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-({5-[(3R)-3-(Dieti la mino)- 1 -pirrolidin i I] imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrolidin i I] imidazo[ 1,2-ajpirid i n-2-il}metil)-?/-etil-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-qui nol ¡na mina; (8S)-?-({5-[(3R)-3-(Dimetilam¡ no)- 1 -pirrol id inil] imidazo[ 1,2- a]piridin-2-il}metil)-?/-prop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1-p¡rrol¡dinil]imidazo[1 ,2-a]piridín-2-il}metil)-?/-( 1-metiletil )-5,6, 7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Cicloprop¡lmetil)-?/-({5-[(3R)-3-(dímetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahi ro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-Metil-?/-{1-[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; o sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la invención también incluyen: (8S)-?/-Metil-?-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a] pi rid in-2-il]metil}-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetra idro-8-quínolinamina; (8S)-?-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]pi rid i n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8 S)-N-(1- Met iletil )-N-{[5-(4-meti 1-1 -pipe razinil)im idazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8 S)-?/-( Ciclopropi I metil )-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin i I)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolínamina; 2-{{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-?/-{[5-(4-amino-1 -piperidinil)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-{[5-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-/V-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S )-?-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrol id inil] imidazo[ 1, 2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(H!exahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-;?-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amin o] imidazo [1 ,2-a]piridin-2-il}mtetil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-{[5-(4-Eti 1-1 -piperazin i l)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6!,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8 S)-?-Met i l-?-({5-[4-( 1-metiletil )-1 -piperazin i I] i midazo[1, 2-a]piridin-2-il}metil)-;5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-amino-1-pirrolídinil]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5:,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-({5-[(3R)-3-(Dieti lam i no)- 1 -pirrol id inil] imidazo[ 1,2- a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-({5-[(3 R)-3-( Di metilam i no)-1 -pirrolidin il] imidazo[ 1,2-a] pi rid i n-2-il}metil)-?/-eti 1-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolina mi na; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrolidin i I] imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-({5-[(3R)-3-( Dimetilamino)- 1 -pirrolidin i I] imidazo[ 1, 2-a] p i rid i n-2- i I} metí I )-?/-( 1-metiletil )-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclo'propilmetil)-?-({5-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[|l,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?-Metil-?/-{1-[5-(4-meti 1-1 -piperazin ¡I )imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; o sus sales o: esteres aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la invención también incluyen: (8S)-?/-Metil-?-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-;5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(47Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolina ina; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a] piridin- 2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropilmetil)-?/-{[5-(4-metil-1-píperaziníl)imidazo [1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metil-1-piperaziníl)imidazo[1,2-a] piridín-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Eti 1-1 -piperazin ¡l)imidazo[1, 2-a] pirid in-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-Metil-?/-{1-[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]etil}-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolínamina; o sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico. Un aspecto de la presente invención incluye los compuestos sustancialmente como se definen aquí antes con referencia a cualquiera de los ejemplos. Un aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la presente invención y un portador aceptable para uso farmacéutico. Un aspecto de la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención para su uso como sustancia terapéutica activa. Un aspecto de la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CXCR4. Un aspecto de la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CCR5. Un aspecto de la presente invención incluye uno o más compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con i hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilídad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopátíca, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásíca, ¡lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; espondiloartropatías, escleroderma; psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético. Preferiblemente la condición o enfermedad es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación o cáncer. Un aspecto de la presente invención incluye el uso de uno o más compuestos dé la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina. Preferiblemente el receptor de quimíoquina es CXCR4 o CCR5. Un aspecto de la presente ¡nvención incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, : rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensíbilidad, ¡neumonitis por hipersensibilidad, neumonitís eosinofílíca, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticiial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus i eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis I sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, ! anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásíca, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; espóndilo artropatías, escleroderma; psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópíca, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético. Preferiblemente el uso se refiere a un medicamento en donde la condición o trastorno es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación o cáncer. Un aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento o i profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina que comprende la administración de uno o más compuestos de la presente invención. Preferiblemente el receptor de quimioquina es CXCR4 o CCR5. Un aspecto dé la presente invención incluye un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroidi is autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloínjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; espóndilo artropatías, escleroderma; psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético que comprende la administración de uno o más compuestos de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención ¡ncluye un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH artritis reumatoíde, inflamación o cáncer que comprende la administración de uno o más compuestos de la presente invención. Descripción detallada de la invención Los términos se usan aquí dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones tienen la intención de clarificar, pero no de limitar, los términos definidos. Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que preferiblemente tiene de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, tert-butilo, isopentilo, n-pentilo. Como se usa a través de esta especificación, la cantidad preferida de átomos, tales como átomos de carbono será representada, por ejemplo, mediante la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono" la cual se refiere a un grupo alquilo, tal como se define aquí, que contiene la cantidad especificada de átomos de carbono. Se aplicará terminología similar para otros términos e intervalos preferidos también. Como se usa aquí el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, vinilo, alilo, y similares. Como se usa aquí el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, etinilo y similares. Como se usa aquí, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, sustituido opcionalmente, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono! Los ejemplos de "alquileno" como se usa aquí incluyen, sin limitarse a ellos, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y similares. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, oxo e hidroxilo. Como se usa aquí, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos incluyen,! sin limitarse a ellos, vinileno, alileno o 2-propeníleno, y similares. Como se usa aquí, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo dívalente de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a diez átomos de carbono, que contiene uno o más, enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, etinileno y similares. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos "cicloalquilo" incluyen, sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo. Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" incluye un i sistema de anillo hidrocarburo policíclico saturado y anillo aromático fusionados, sustituido opcionalmente, concretamente, hidrocarburos policíclicos con menos de la cantidad máxima de enlaces dobles no acumulativos, por ejemplo en donde un anillo hidrocarburo saturado (tal como un anillo ciclopentilo) está fusionado con un anillo aromático (aquí, "arilo," tal como un anillo benceno) para formar, por ejemplo, grupos tales como indano. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo hidrocarburo' cíclico no aromático sustituido opcionalmente, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que ¡ncluye opcionalménte un enlazante alquileno a través del cual puede estar unido el cicloalquenílo. Los ejemplos de grupos "cicloalquenilo" incluyen, sin limitarse a ellos, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, y cicloheptenilo. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa ¡aquí, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo hidrocarburo divalente cíclico no aromático, sustituido opcionalmente. Los ejemplos de grupos "cicloalquileno" incluyen, sin limitarse a ellos, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, y cicloheptileno. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, hidroxilo y oxo. Como se usa aquí, el término "cicloalquenileno" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático, divalente, sustituido opcionalmente, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos "cicloalquenileno" incluyen, sin limitarse a ellos, ciclopropenileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclohexenileno, y cícloheptenileno. Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico sustituido opcionalmente que contiene uno o más grados de insaturación y que también contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O, y/o S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos. Más preferiblemente, el heteroátomo es N. Preferiblemente el anillo heterociclilo tiene de tres a doce miembros, y está completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Estos anillos pueden estar fusionados opcionalmente a uno o más de otros anillos "heterocíclicos" o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, sin limitarse a ellos, tetrahídrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, aziridina, azetidina y tetrahidrotiofeno. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo benceno sustituido opcionalmente o a un sistema de anillo benceno fusionado sustituido opcionalmente, por ejemplo sistemas de anillo antraceno, fenantreno, o naftaleno. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, sin limitarse a ellos, fenilo, 2-naftilo, y 1-naftilo. Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinílo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamíno. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático m?nocíclico de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente, o a un sistema de anillo aromático bicíclico fusionado sustituido opcionalmente, que contiene dos de estos anillos aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, y/o de oxígeno, en donde los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Preferiblemente, el heteroátomo es N. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados aquí incluyen, sin limitarse a ellos,, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina,; piridazina, pírazina, pírimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, ¡ndol, indazol, bencimidizolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, y i pirazolopirimidinilo Los grupos sustituyentes preferidos incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, y alquilamino. Como se usa aquí el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodó. Como se usa¡ aquí el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos grupos "haloalquilo" de cadena recta o ramificada^ útiles en la presente invención incluyen, sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butílo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo. Se debe interpretar que el término "haloalquilo" incluye sustituyentes tales como grupos perfluoroalquilo y similares. Como se usa !aquí el término "alcoxi" se refiere a un grupo -OR', en donde R' es alquilo tal como se definió. Como se usa aquí el término "cicloalcoxi" se refiere a un grupo -OR', en donde R' es cicloalquilo según se definió. Como se usa aquí el término "alcoxicarbonilo" se refiere a grupos tales como: en donde el R' repr un grupo alquilo tal como se define aquí. Como se usa, aquí el término "ariloxicarbonilo" se refiere a grupos tales como: en donde el Ay representa un grupo arilo tal como se define aquí Como se usa aquí el término "nitro" se refiere a un grupo - NO 2- Como se usa aquí el término "ciano" se refiere a un grupo - CN. Como se usa aquí el término "azido" se refiere a un grupo Nr Como se usa aquí el término amino se refiere a un grupo -NR'R", en donde R' y R" representan independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. De manera similar, el término "alquilamino" incluye un enlazante alquileno a través del cual está unido el grupo amino. Los ejemplos de "alquílamino" como se usa aquí incluyen grupos tales como -(CH2)XNH2, en donde x preferiblemente es 1 hasta 6. Como se usa aquí el término "amida" se refiere a un grupo - C(O)NR'R", en donde R' y R" representan independientemente H, alquilo, alquenilo, , alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. Los ejemplos de "amida" como se usa aquí incluyen grupos tales como -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, y similares. Como se usa aquí a través de la presente especificación, la expresión "sustituido opcionalmente" o variaciones de ella, indican una sustitución opcional, incluyendo múltiples grados de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La expresión no debe ser interpretada como imprecisa o duplicatíva de patrones de sustitución descritos o ilustrados aquí específicamente. En su lugar, los conocedores de la materia se darán cuenta de que la expresión se incluye para proporcionar modificaciones obvias, las cuales están comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Los compuestos de las fórmulas (I) se pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y estas formas polimórfícas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo puede ocurrir generalmente a partir de variacioines en el proceso de cristalización. Los 1 * polimorfos pueden ser distinguidos mediante diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión. Ciertos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros quirales, o si no, pueden ser capaces de existir como múltiples estereoisómeros. El alcance de la presente ¡nvención ¡ncluye mezclas de estereoisómeros así como también enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantiomérícamente y/o diaestereoméricamente. También están incluidos dentro de la invención los isómeros individuales de los compuestos represjentados por la fórmula (I), así como también cualesquiera mezclas de ellos total o parcialmente equilibradas. La presente invención! también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores, con isómeros de ellos en los cuales uno o más centros quirales está invertido. Típicamente, pero no de manera absoluta, las sales de la presente invención son sales aceptables para uso farmacéutico. Las sales comprendidas dentro del término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden incluir sales de adición de ácido. Las sales representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bítartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, díclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hídrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, polígalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio, y sales valerato. Otras sales, que no son aceptables para uso farmacéutico, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta ¡nvención, y se debe considerar que éstas forman parte de un 'aspecto adicional de la invención. Como se usa aquí, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula I, o una sal o derivado suyo funcional fisiológicamente) y un solvente. Estos solventes, para el propósito de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de solventes apropiados incluyen, sin limitarse a ellos, agua, metanol, etanol, y ácido acético. Preferiblemente el solvente utilizado es un solvente aceptable para uso farmacéutico. Los ejemplos no limitantes de solventes apropiados aceptables para uso farmacéutico incluyen agua, etanol, y ácido acético. El solvente que más se prefiere utilizar es agua. Como se usa aquí, el término "derivado funcional fisiológicamente" se refiere a cualquier derivado aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la presente invención que, al ser administrado a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo de él. Estos derivados, por ejemplo esteres y amidas, serán claros para los conocedores de la materia, sin experimentación indebida. Se puede hacer referencia a la enseñanza del Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ta Edición, Vol 1: Principies and Practice, el cual está incorporado aquí mediante referencia en la extensión en que se refiere a derivados funcionales fisiológicamente. Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que desencadenará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o un médico. El término "cantidad efectiva terapéuticamente" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado mejora en el tratamiento, curación, prevención, o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto colateral, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. El término "moduladores" como se usa aquí está dirigido a incluir antagonista, agonista, agonista inverso, agonista parcial o antagonista parcial, inhibidores y activadores. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos demuestran efectos protectores contra infección por VIH inhibiendo la unión del VIH a un receptor de quimioquina tal como CXCR4 y/o CCR5 de una célula objetivo. La ¡nvención incluye un método que comprende poner en contacto la célula objetivo con una cantidad del compuesto que es efectiva para inhibir la unión del virus al receptor de quimioquina. Además del papel que juegan los receptores de quimioquina en la infección por¡VIH, este receptor también ha sido implicado en una amplia variedad de enfermedades. Así, los moduladores de CXCR4 también pueden tener un papel terapéutico en el tratamiento de enfermedades asociadas con hematopoyesis, incluyendo, sin limitarse a ellos, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, así como también combatir infecciones bacterianas en leucemia. Además, los compuestos también pueden tener un papel terapéutico en enfermedades asociadas con inflamación, incluyendo, sin limitarse a ellas, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilídad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo fibrosis pulmonar' idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus erítematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensíbilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoínmunitarias tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injertos, incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra anfitrión; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; escleroderma; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis (por ejemplo vasculitis necrotizante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica; y cánceres. Para su uso en terapia, se puede administrar cantidades efectivas terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), así como también sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente, como materia prima química. Adicionalmente, el ingrediente activo se puede presentar como una composición farmacéutica. De acuerdo con esto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente, son como se describen aquí. El portador o portadores, diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes deben ser aceptables, en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo mezclar un compuesto de la fórmula (I) o sales, solvatos y derivados de él funcionales fisiológicamente, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes aceptables para uso farmacéutico.
Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención dependerá de una cantidad de factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, son todos factores que deben ser considerados. La cantidad efectiva terapéuticamente finalmente debe ser determinada a discreción del médico o veterinario que atiende al paciente. Sin considerar lo anterior, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de seres humanos que sufren de debilidad, generalmente debe estar en la escala desde 0.1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más usualmente, la cantidad efectiva debe estar en la escala desde 0.1 hasta 10 mg/kg de: peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por día podría ser usualmente desde 7 hasta 700 mg. Esta cantidad puede ser administrada en una sola dosis por día o en una cantidad (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de sub dosis por día, de tal forma que la dosis d iaria> total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal, solvato, o derivado funcional fisiológicamente de él, puede determinarse como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) per se. Dosis similares deberían ser apropiadas para el tratamiento de las otras condiciones a las cuales se hace referencia aquí. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Esta unidad puede contener, como ejemplo no limitante, desde 0.5 mg hasta 1 g de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo de la condición que está siendo tratada, la vía de administración y la edad, peso y condición del paciente. Las formulaciones en unidad de dosis preferidas son las que contienen una dosis o sub dosis diaria, tal como se indicó anteriormente, o una fracción de ellas apropiada, de un ingrediente activo. Estas formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos.en la técnica farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal;, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Estás formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el portador o portadores o excipiente o excipientes. A manera de ejemplo, y sin que signifique limitar la invención, con respecto a ciertas condiciones y trastornos para los cuales se cree que son útiles los compuestos de la presente invención, ciertas vías serán preferibles a otras. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones, cada con líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para su administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede ser combinado con un portador inerte oral, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Generalmente, los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclando con un portador farmacéutico apropiado tal como carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes saborizantes, conservadores, agentes dispersantes y agentes colorantes. Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla en polvo, líquido o suspensión y encapsulándola con gelatina o con cualquier material de recubrimiento apropiado. Se puede añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol sólido antes de la encapsulación. También se puede añadir un agente desintegrante o solubilízante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Más aún, cuando se desea o cuando es necesario, se puede incorporar enlazantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también en la mezcla. Los ejemplos de enlazantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosis incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearat? de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación a ellos, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o comprimiendo, añadiendo un lubricante y desintegrante, y prensándolas en tabletas. Se puede preparar una mezcla en polvo mezclando el compuesto, apropiadamente triturado, con un diluyente o base tal como se describió anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen enlazantes tales como carboxímetilcelulosa, alíginatos, gelatinas, o polivinilpirrolidona, retardantes de solución tales como parafina, aceleradores de resorción tales como sal cuaternaria, y/o agentes de absorción tales pomo bentonita, caolín, o fosfato dícálcico. La mezcla en polvo pupde ser granulada en húmedo con un enlazante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y empujándola a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede correrse a través de la máquina formadora de tabletas, y el resultado es comprimidos formados imperfectamente divididos en granulos. Los granulos pueden ser lubricados para prevenir que se peguen a los moldes de formación de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime luego en tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser combinados con un portador inerte de flujo libre y comprimidos en tabletas directamente sin pasar por los pasos de granulación o de compresión. Un recubrimiento protector opaco transparente que consiste en una capa selladora de Shellac, un recubrimiento de azúcar o de material polimérico y un recubrimiento pulido de cera pueden proveerse. Se puede añadir sustancias colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes unidades de dosis. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires, se pueden preparar en forma de unidad de dosis de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se puede preparar jarabes, por ejemplo, disolviendo el compuesto en1 una solución acuosa saborízada apropiada, mientras que los elíxires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. También se puede añadir solubilízantes y emulsificantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de políoxietilén sorbitol, conservadores; aditivos saborizantes tales como aceite de menta o endulzantes naturales, sacarina u otros endulzantes artificiales y similares. En donde sea apropiado, las formulaciones de unidad de dosis para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo recubriendo o sumergiendo el material en partículas en polímeros, cera o similares. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente, también pueden ser administrados en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unílaminares pequeñas, vesículas unilaminares grand.es y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidílcolinas. Los compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente también pueden ser suministrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales están acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden ser acoplados con polímeros solubles tales como portadores de. fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero pirano, polihídrqxipropílmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidafenol, ü óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos pueden ser acoplados a una clase de polímeros bíodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco; por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros en bloque reticulados o amfifáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tran!sdérmica pueden ser presentadas como parches discretos dirigidos a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el parche mediante iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), incorporado aquí mediante referencia en lo relacionado con estos sistemas de suministro. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, atomizadores, aerosoles o aceites. Para los tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones pueden ser aplicadas como un ungüento o crema tópico. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base para crema de aceite en agua o de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica en la boca incluyen comprimidos, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 20 hasta 500 mieras. El polvo se administra en la manera en la cual se toma una insuflación, es decir, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente que contiene el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas en donde el portador es un líquido, para su administración como un atomizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o en aceite del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por (inhalación incluyen polvos en partículas finas o nebulizaciones, los cuales se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles presurizados, nebulizadores o insultadores con dosis medida. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en atomizador. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes, reguladores, bacteriostatos y solutos que hagan la formulación isotónica con la sangre del receptor al cual está dirigida, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en envases con una sola dosis o con múltiples dosis, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y pueden ser almacenados en condición secadas por congelación (liofilizadas), requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se puede preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. Además de los ingredientes mencionados anteriormente en particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica considerando el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones apropiadas para su administración oral pueden incluir agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos y derivados de ellos funcionales fisiológicamente, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y t y el otro agente o agentes activos farmacéuticamente pueden ser administrados juntos o por separado, y cuando se administran por separado, la administración puede ocurrir simultáneamente o de manera secuencíal, en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de la fórmula (I) y el otro agente o agentes activos farmacéuticamente y las programaciones de administración serán seleccionados con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la fórmula (I) sales, solvatos, o derivados funcionales fisiológicamente de él con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante administración concomitantemente en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada incluyendo uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada por separado en una forma secuencial, en donde un agente de tratamiento se administra primero y el otro después o vice versa. Esta administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones, y como tales, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o profilaxis de estos trastornos o condiciones. Los compuestos se pueden usar en combinación con cualquier otra composición farmacéutica en donde esta terapia combinada puede ser útil para modular la actividad del receptor de quimíoquina y con ello prevenir y tratar enfermedades inflamatorias y/o inmuno reguladoras. La presente ¡nvención se puede usar en combinación co uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del VIH. Los ejemplos de estos agentes incluyen: Inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos, tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcítabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudir a, todoxilo, y agentes similares; Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleótidos (incluyendo un agente que tenga actividad anti oxidante, tal como immunocal, oltipraz, etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviríde, ímmunocal, oltipraz, y agentes similares; Inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, aprenavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; Inhibidores de entrada tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; Inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; Inhibidores de reproducción asexual, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y Otros inhibidores de CXCR4 y/o CCR5 tales como Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, así como también los que se describen en WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740, y PCT/US03/39732, y agentes similares. El alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con agentes para VIH no está limitado a los mencionados anteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Como se hizo notar, en estas combinaciones los compuestos de la presente invención y otros agentes para VIH pueden ser administrados por separado o en conjunto. Adicionalmente, un agente puede ser anterior, concurrente con, o subsiguiente a la administración de otro agente o agentes. Los compuestos de esta invención pueden ser elaborados mediante una variedad de métodos, incluyendo métodos sintéticos estándar bien conocidos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se establecen más adelante, y luego se preparan compuestos específicos de la invención en los ejemplos de trabajo.
En todos los ejemplos descritos más adelante, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de química sintética. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporado mediante referencia con respecto a grupos protectores). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los conocedores de la materia. La selección de procesos, así como también las condiciones de reacción y el orden de su ejecución deben ser consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los conocedores de la materia se darán cuenta de si existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I). De acuerdo con esto, el alcance de la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e ¡ncluye no sólo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero simple, éste puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica, por resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente, o mediante métodos cromatográfícos quirales como se conoce en la materia. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material inicial, puede ser efectuada por medio de cualquier método apropiado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994), incorporado mediante referencia con respecto a estereoquímica. Sección experimental Abreviaturas: Como se usan aquí, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, son consistentes con los que se usan en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, en el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Bíological Chemistry. Específicamente, se puede usar las siguientes abreviaturas en los ¡ejemplos y a través de la especificación: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); µL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milímoles); RT (temperatura ambiente); h (horas); min (minutos); TLC (cromatografía de capa delgada); mp (punto de fusión); RP (fase inversa); Tr (tiempo de retención); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); THF (tetrahidrofurano); TFAA (anhídrido trifluoroacético); CD3OD (metanol deuterado); CDCI3 (cloroformo deuterado); DMSO (dimetiisulfóxido); SiO2 (sílice); atm (atmósfera); EtOAc (acetato de etilo); CHCI3 (cloroformo); HCl (ácido clorhídrico); Ac (acetilo); DMF (N.N-dimetilformamida); Me (metilo); Cs2CO3 (carbonato de cesio); EtOH (etanol); Et (etilo); tBu (tert-butilo); MeOH (metanol) p-TsOH (ácido p-toluenosulfóníco); POCI3 (oxicloruro de fósforo) MP-TsOH (resina de poliestireno unida equivalente a p-TsOH de Argonaut Technologies). A menos que, se indique otra cosa, todas las temperaturas están expresadas en °C (grados centígrados). Todas las reacciones i,4lillLI.Íl se realizaron a temperatura ambiente, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de RMN con 1H se registraron en un instrumento Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 o en un instrumento General Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de Hertz (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades evidentes y se denominan s (singulete), d (duplete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), o br (amplio). Los espectros de masa fueron obtenidos en espectrómetros de masa Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd., Altricham, UK, usando ionización química atmosférica (APCl) o ionización por electro rocío (ESI). Se usó cromatografía analítica de capa delgada para verificar la pureza del producto o productos intermedios, que no pudieron ser aislados o los cuales fueron demasiado inestables como para caracterizarlos completamente, así como también para hacer seguimiento al progreso de la reacción o reacciones. La configuración absoluta de los compuestos se asignó mediante espectroscopia con dicroísmo circular vibracional Ab Initio (VCD). Los espectros de VCD experimentales se obtuvieron en CDCI3 usando un espectrómetro VCD Bomem Chiral RTM funcionando entre 2000 y 800 cm"1. Se usó el conjunto de programas computacionales Gaussian 98 Suite para calcular los espectros modelo de VCD. Se hicieron asignaciones estereoquímicas comparando este espectro experimental con el espectro de VCD calculado para una estructura modelo con configuración (R)- o (S)-. En lo que respecta a esta espectroscopia, están incorporados medíante referencia: J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin y P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens y F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; y Gaussian 98, Revisión A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R es H, t es 1 y todas las otras variables son como se define aquí se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1: Esquema 1 Más específicamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde R es H y t es 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (IV) o alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (V) bajo condiciones reductivas. La aminacíón reductiva se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula (II) o (lll) con un compuesto de la fórmula (IV) o (V) en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares. Opcionalmente se puede correr la reacción en presencia de ácido, tal como ácido acético y similares. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar como se describe en la literatura (J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205, incorporado aquí mediante referencia con respecto a este tipo de síntesis). Los compuestos de la fórmula (lll) se pueden preparar mediante aminación reductiva de los compuestos de la fórmula (II) usando procesos familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica. Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar mediante métodos similares a los que se describen en ia literatura (J. Héíerocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697, incorporado mediante referencia con respecto a este tipo de síntesis). Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (V) mediante aminación reductiva usando procesos familiares para los conocedores de la materia. Como es evidente para un conocedor de la materia, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde R no es H se puede preparar en una forma similar a la que se ilustra en el Esquema 1. También es evidente para un conocedor de la materia que los compuestos de la fórmula (I) en donde t es 0 o t es 2 se pueden preparar en una forma similar a la que se ilustra en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R es H, t es 1 y todas las otras variables son como se definieron en conexión con la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2: Esquema 2 Los compuestos de la fórmula (I) en donde R es H, t es 1 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) con un compuesto de la fórmula (VI) en donde LV es un grupo suprimible (por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato, o similares). Esta condensación se lleva a cabo típicamente en un solvente apropiado opcionalmente en la presencia de una base, opcionalmente con calentamiento. Los solventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, nitrometano, N,N-dimetilformamida, y similares. Las bases apropiadas incluyen trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o calentarse opcionalmente hasta 30-200 °C. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en un microoondas. Opcionalmente se puede añadir un catalizador, tal como yoduro de potasio, yoduro de tertbutilamonio, o similares, a la mezcla de la reacción. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar medíante métodos similares a los que se describen en la literatura (Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935; Tetrahedron, 1991, 47, 5173; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013; J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590; cada uno incorporado mediante referencia con respecto a este tipo de síntesis). Los compuestos de la fórmula (I-A) en donde R3 es H y todas las otras variables son como se definieron en conexión con la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3: Esquema 3 (Vil) m nac n re uct va Más específicamente, los compuestos de la fórmula (l-A) se pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula (X) con un nucleófilo. La reacción se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula (X) con un nucleófílo apropiado, puro o en la presencia de un solvente inerte. La reacción se puede calentar hasta 50-200 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en un mícroondas. Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (IX) y un compuesto de la fórmula (lll) mediante aminación reductiva. Los aldehidos de la fórmula (IX) se pueden preparar medíante métodos similares a los que se describen en la literatura (por ejemplo J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697, incorporado mediante referencia con respecto a este tipo de síntesis). Alternativamente, un compuesto de la fórmula (l-B) en donde y todas las variables son como se definieron en conexión con la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 4: Esquema 4 Como se ilustra en el Esquema 4 un compuesto de la fórmula (X) puede ser convertido en un compuesto de la fórmula (l-B) mediante acoplamiento del compuesto de la fórmula (X) y un compuesto de la fórmula (Xl-B). La reacción de acoplamiento ilustrada más abajo es un acoplamiento Suzuki; también se puede usar otras reacciones de acoplamiento (por ejemplo Still ) que son familiares para los conocedores de la materia de química orgánica, para elaborar los compuestos de la fórmula (l-B). Estas reacciones de acoplamiento son familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica. Un compuesto de la fórmula (l-C) en donde todas las variables son como se definieron en conexión con la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 5. Esquema 5 Opcionalmente, como se ilustra en el esquema 5, se puede acoplar un compuesto de la fórmula (X) con compuesto de la fórmula (XIII) para formar un compuesto de la fórmula (Xll). La reducción del compuesto de la fórmula (Xll) dará un compuesto de la fórmula (l-C). Los compuestos de la fórmula (l-D) en donde R3 es H, p es 1, Y es -C(O)NH- (es decir -C(O)NR10-, y R10 es H) y Pr es un grupo protector apropiado para un ácido carboxílico, y todas las otras variables son como se definieron en conexión con la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 6. Esquema 6 (l-D) (XVI) Un compuesto de la fórmula (l-D) podría formarse opcionalmente a partir de un compuesto de la fórmula (XVI). Un compuesto de la fórmula (XVI) es desprotegido, seguido por acoplamiento del ácido resultante con un compuesto amina de la fórmula (XVII). Este acoplamiento se puede llevar a cabo usando una variedad de reactivos de acoplamiento que son familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica (por ejemplo, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI). La reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o a temperatura ambiente. Los solventes apropiados para esta reacción incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, y similares. Un compuesto de la fórmula (I-E) en donde p es 1, Y es - NHC(O)-(es decir, , Y es NR10C(O)-y R 0 es H) y todas las otras variables están definidas en conexión con la fórmula (I) podrían formarse opcionalmente a partir de un compuesto de la fórmula (XVII) tal como se ilustra en el Esquema 7. Esquema 7 Reducción catalizada con (XVII) (XVIII) Pd ación (I-E) En más detalle, un compuesto de la fórmula (XVIII) es reducido, seguido por acoplamiento catalizado con Pd con benzofenona imina para dar un compuesto de la fórmula (XX). Este acoplamiento se puede llevar a cabo usando una variedad de reactivos y ligandos de paladio que son familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica (por ejemplo, Pd(OAc)2 y BINAP). La reacción se puede llevar a cabo con calentamiento o a temperatura ambiente. Los solventes apropiados para esta reacción, incluyen tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, y similares. El com¡puesto de la fórmula (XX) puede ser oxidado en un aldehido usando cualquier método de oxidación apropiado (por ejemplo MnO2 en diclorometano y similares) seguido por aminación reductiva con un . compuesto de la fórmula (lll) para dar un compuesto de la fórmula (XXI). La aminación reductiva se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula (lll) con el aldehido en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahídrofurano, acetonitrilo, tolueno, y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares. Opcionalmente se puede correr la reacción en presencia de ácido, tal como ácido acético y similares! La hidrólisis de la benzofenona ¡mina produce un compuesto de la fórmula (XXII). Las condiciones de hidrólisis apropiadas incluyen el tratamiento del compuesto de la fórmula (XXI) con ácido clorhídrico y similares en un solvente apropiado, tal como tetrahidro urano. El tratamiento de un compuesto amina de la fórmula (XXII) con un cloruro ácido (XCOCI) o alternativamente con un ácido (XCOOH) en la presencia de un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI) da un compuesto de la fórmula l-E. Las condiciones para el acoplamiento de un compuesto amina de la fórmula (XXII) y un ácido o un cloruro ácido son familiares para los conocedores de la materia de síntesis orgánica. Un compuesto de la fórmula (l-F) en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y todas las otras variables son como se definen en conexióln con el compuesto de la fórmula (I) se puede sintetizar en una forma quiral tal como se ¡lustra en el Esquema 8. Esquema 8 l-F Un compuesto de la fórmula (l-F) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XXXI XXXI '-F El tratamiento del compuesto de la fórmula (XXXI) con un ácido fuerte en un solvente apropiado es un método apropiado para eliminar el grupo 4-(Metiloxi)fenil]etilo. Los ácidos apropiados incluyen ácido trifluoroacético y similares. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano y similares. La reacción se puede calentar opcionalmente. Los métodos alternativos para eliminar el grupo 4-(Metiloxi)fenil]etilo incluyen el uso de ácidos; de Lewis (por ejemplo BCI3, AICI3, BBr3 y similares) o la eliminación del grupo protector bajo condiciones reductivas (por eje'mplo Pd sobre carbón o PtO2 bajo atmósfera de H2). La amina resultante (compuesto de la fórmula 1 en donde R2 es H) se puede tratar luego con un aldehido apropiado bajo condiciones de amjinación reductiva para dar un compuesto de la fórmula (l-F). La aminación reductiva se puede llevar a cabo tratando la amina con el aldehido en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohídruro de sodio, y similares. Opcionalmente se puede correr la reacción en presencia de ácido, tal como ácido acético y similares. Un compuesto de la fórmula (XXXI) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XXIX) y un compuesto de la fórmula (XXX).
XXXI La aminación, reductiva del compuesto de la fórmula (XXIX) con un compuesto de la fórmula (XXX) da compuestos de la fórmula (XXXI). La aminación reductiva se puede llevar a cabo en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o realizarse a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares. Opcionalmente se puede correr la reacción en presencia de ácido, tal como ácido acético y similares. El compuesto de la fórmula (XXX) se puede preparar a partir de (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina y 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (J.Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205 incorporado mediante referencia con respecto a este tipo de síntesis) por aminación reductiva. Un compuesto de la fórmula (XXIX) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XXVIII).
La oxidación^ del compuesto de la fórmula (XXVIII) da un compuesto de la fórmula (XXIX). Un método de oxidación apropiado es tratar un compuesto de la fórmula (XXVIII) con MnO2 en un solvente apropiado. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares. Varios métodos de oxidación, que son familiares para los conocedores de la materia, son apropiados para esta oxidación. Un compuesto de la fórmula (XXVIII) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XXVI).
El tratamiento del compuesto de la fórmula (XXVI) con piperazina de la fórmula (XXVII) opcionalmente en un solvente apropiado opcionalmente con calentamiento o en un microoondas, se puede usar para dar un compuesto de la fórmula (XXVIII). Alternativamente el derivado de píperazina (XXVII) se puede tratar con una base fuerte, tal como n-BuLi o LDA, para formar una sal. El tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXVI) con esta sal en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, se puede usar para formar un compuesto de la fórmula (XXVIII). El compuesto de la fórmula (XXVI) sé puede preparar como se ilustra en el Esquema 8 mediante reducción del aldehido de la fórmula (XXV). Los aldehidos de la fórmula (XXV) se pueden preparar de forma similar a la descrita en la literatura (por ejemplo Tetrahedron 2002, 58, 489). Un compuesto de la fórmula (l-F) en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono y todas las otras variables son como se definen en conexión con el compuesto de la f¡órmula (I) se puede sintetizar en una forma quiral, tal como se lustra en el Esquema 9. Esquema 9 El compuesto de la fórmula (l-F) se puede preparar a partir de compuestos de la fórmula (XXIX) y (XXXIII) mediante aminación reductiva.
La aminación reductíva se puede llevar a cabo en un solvente inerte en la presencia de un agente reductor. La reacción se puede calentar hasta 50-150 °C o se puede realizar a temperatura ambiente. Los solventes apropiados incluyen diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, y similares. El agente reductor típicamente es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, tríacetoxiborohidruro de sodio, y similares. Opcionallmente se puede correr la reacción en presencia i de ácido, tal como> ácido acético y similares. Un compuesto de la fórmula (XXXIII) se, puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XXX) mediante aminación reductiva seguida por desprotección usando condiciones similares a las descritas en conexión con el Esquema 8. Los compuestos de la fórmula (XXXIII) se pueden aislar o usarse como sal para facilidad de manejo. Los compuestos de la fórmula (XXIX) se pueden preparar de una forma similar a la descrita en conexión con el Esquema 8. Como es evidente para un conocedor de la materia, el otro enantiómero puede ^elaborarse de forma similar. EJEMPLOS Ejemplo 1: S-FluoroimidazoM ,2-a1piridin-2-carbaldehído A una solución de 6-fluoro-2-pirídinamína {Tetrahedron, 2002, 58, 489, incorporado mediante referencia con respecto a este particular) (2.8 g, 25 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (28 mL) se le añadió 1 ,1 ,3-tricloroacetona (7.9 mL, 75 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y se recolectó el precipitado resultante mediante filtración y se sometió a reflujo en alcohol etílico (8 mL) durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. Se sometió a reflujo el sólido resultante en carbonato de calcio acuoso durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró para dar 1.4 g (34% de rendimiento) de 5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 10.16 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H); TLC (10% 2 M amoniaco en alcohol metílico-acetato de etilo) R,,= 0.60. Ejemplo 2: 5-Bromoimidazori ,2-alpiridin-2-carbaldehído A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (10 g, 58 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (66 mL) se le añadió 1,1,3-tricloroacetona (181 mL, 173 mmol). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 15 horas y' se recolectó el precipitado resultante mediante filtración y se sometió a reflujo en alcohol etílico (50 mL) durante 7 horas. La mezclia de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se disolvió en diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. Se sometió a reflujo el sólido resultante en carbonato de calcio acuoso durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró para dar 6.6 g (50% de rendimiento) 5-bromoimidazo[1 ,2-al]piridin-2-carbaldehído como un sólido anaranjado. 1H-NMR (CDCI3): d 10.16 (s, 1H)1 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, 1H), 7.22 (m, 1Í H), 7.16 (m, 1H); TLC (hidróxido de amonio al 10% -acetonitrilo) R, = 0.44. Ejemplo 3: A/-Metil 5.6.7.8-tetra ¡dro-8-quinolinamina A una solución de 6,7-díhidro-8(5H)-quinolinona (a la cual se hace referencia en procesos generales más arriba) (1.5 g, 10 mmol) en dicloroetano (50 mL) se le añadió metil amina (2 M en tetrahidrofurano, 10 mL, 20 mmol), ácido acético glacial (580 µL, 10 mmol), y triacetoxíborohidruro de sodio (4.3 g, 20 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice y se enjuagó con hidróxido de amonio al 10% -acetonitrilo. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (0-hidróxído de amonio al 10% -acetonitrilo) para dar 1.4 g (85% de rendimiento) de ?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 8.37 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (t, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M + 1). Ejemplo 4: A/-r(5-Fluoroimidazori.2-alpiridin-2-il)metill-/V-metil-5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina A una solución de ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina füaüTÜ (340 mg, 2.1 mmol) y 5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído (344 mg, 2.1 mmol) en dicloroetano (10 mL) se le añadió ácido acético glacial (120 µL, 2.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 g, 6.3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice y se enjuagó con hidróxido de amonio al 10% -acetonitrilo. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (0-hidróxido de amonio al 10% -acetonítrilo) para dar 0.6 g (93% de rendimiento) ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metíl]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 8.53 (d, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 311 (M + 1). Ejemplo 5: N- r(5-Bromoimidaz oM.2-a1 piridin -2 -il)metil1-N-met il-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina A una solución de ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (500 mg, 3.1 mmol) y 5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehido (770 mg, 3.4 mmol) en dicloroetano (17 mL) se le añadió ácido acético glacial (180 µL, 3.1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.0 g, 9.3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice y se enjuagó con hidróxido de amonio al 10% -acetonítrilo. Se eliminó el solvente y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con i sulfato de magnesio para dar 1.1 g (99% de rendimiento) de ?/-[(5-bromoimidazo[1, 2-a] piridin-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite anaranjado. 1H-NMR (CDCI3): d 8.50 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (m, 1 H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 372 (M + 1).
Ejemplo 6: A/-IVJet¡l-A/-(r5-(4-met¡l-1 -piperazininimidazoM ,2- ? alpiridin-2-ipmetill)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Una solución de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínol¡namina (150 mg, 0.48 mmol) en 1 -metilpiperazina pura (270 µL, 2.4 mmol) se sometió a irradiación con microondas a 200 °C durante 20 minutos. Se concentró la mezcla de la reacción y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-30% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ) y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 125 mg (67% de rendimiento) de un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 8.52 (d, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.01 (m, 3H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 391 (M + 1). Alternativamente: También se puede preparar ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -pipe razinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metíl}-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina mediante aminación reductiva. Una solución de N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (44 mg, 0.27 mmol) y 5-(4-metil-1 -pipe razin¡l)imídazo[1, 2-a] piridin-2-carbaldehído (69 mg, 0.30 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se trató con ácido acético glacial (15 µL, 0.27 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0.81 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice y se enjuagó con amoniaco 2 M al 10% en metanol-acetato de etilo. Se concentró la mezcla de la reacción y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-70% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1%) y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 9 mg (9% de rendimiento) de un aceite amarillo. Este compuesto racémico también puede ser separado por SFC para dar los isómeros R y S. La ?/-metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina racémica se separó en los isómeros R y S en un SFC analítico Berger con un detector con arreglo de diodos HP1100. Se vigiló la muestra a 230 nm bajo las siguientes condiciones: 15% de co-solvente (50/50 MeOH/CHCI3 con 0.5% diisopropiletilamína v/v) en CO2 con una tasa de flujo total de 2 mL/minuto a (1500 psi), 27°C en una columna Diacel AD-H (Chiral Technologies), 4.6 x 250mm, 5um. Ejemplo 7: /V-(f5-(4-Etil-1 -piperaziniDimidazoM .2-a1piridin-2-illmetil)-?-metil-5J6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó /v-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)ím¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7l8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de N-[(5 -fluoroimida zo[1 ,, 2-a] piridin-2-il)metil]-?/- metil-5, 6,7, 8-tetra ídro -8-quinolinamina y ?/-etilpiperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (24% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.49 (d, 1 H)1 7.66 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 7.03 (m, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.51 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.66 (m, 1 H), 1.12 (t, 3H); MS m/z 405 (M+ 1). Ejemplo 8 V-IVIetil-?f-((5-r4-(1 -metiletih-1 -piperazinipimidazori.2-alpiridin-2-il)metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-({5-[4-(1 -meti letil )- 1 -piperazinil]imidazo[1,2-a]pirid¡n-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina e isopropil piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido amarillo (12% de rendimiento). 1H-N¡MR (CDCI3): 8 8.53 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.00 (m, 2H)1 3.14 (s, 4H), 2.78 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.67 (m, 1 H), 1.12 (d, 6H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 9: 4-(2-{rmet¡l(5,6,7.8-tetrahidro-8-qu¡nolin¡l)apnino1 metil}imidazori.2-a1piridin-5-il)-1-piperazincarboxilato de 1.1' dimetiletilo (producto intermedio) Se preparó 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1-piperazincarboxílato del , 1 -Dimetiletilo a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-á]pirídin-2-íl)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina y ?/-tert-butoxicarbonil piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color canela (21% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.51 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H)1 3.66 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.69 (m, 1 H), 1.49 (s, 9H); MS m/z 477 (M + 1). Ejemplo 10: M-Me'til-M-(r5-(1-piperazinil)imidazori.2-alpiridin-2-ilmetil)-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina ¡01ÜQ A una solución de 4-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1-piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (20 mg, 0.04 mmol) en diclorometano (300 µL) se le añadió ácido trífluoroacético (300 µL). Se agitó la miezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, se diluyó en diclorometanoralcohol isopropílico 3:1, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 16 mg (100% de rendimiento) de un sólido color canela. 1 H-NMR (CDCI3): d 8.50 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.22 (m, 1 H)1 4.08 (m, 2H), 3.15 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 377 (M + 1). Ejemplo 11: A/.M. f'-Tr¡met¡l-Af'-(2-frmet¡l(5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil)amino1metil}imidazori,2-a1piridin-5-il)-1,2-etanodiamina Se preparó ?/,?/,?/' ¡l(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino] metil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1, 2-etanodiamina a partir de ?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y ?/,?/,?/'-trimetiletilendiamína mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para, dar un aceite amarillo (32% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.48 (d, 1H)1 7.72 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1H), 6.24 (d, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 393 (M + 1). Ejemplo 12: /V-(r5-(3.5-Dimetil-1 -piperazinil)im¡dazoM .2-alpiridin-2-illmetiÍ)-A/-metM-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-{[5-(3,5-Dimetil-1 -piperaziníl)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1,2-a]pirídin-2-il)metil]-?/-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 2,6-dimetilpiperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (64% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.49 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.11 (d, 3H), 1.01 (d, 3H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 13: ?/-IVietil-V-U5-(3.4.5-tr¡metil-1 -piperazinil)-imidazori.2-alpir¡din-2-illmetil)-5,6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina A una solución de ?/-{[5-(3,5-dimetíl-1-piperazinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína (40 mg, 0.10 mmol) en THF (1 mL) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 10 mg, 0.15 Ij-ililll mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, se trató con yoduro de metilo (5 µL, 0.50 mmol), y se agitó a temperatura ambiente 15 horas. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo en diclorometano:alcohol isopropílico 3:1, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa (0-40% acetonítrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ) y luego se diluyó con díclorometano:alcohol isopropílíco 3:1, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 12 mg (29% de rendimiento) de un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 8.52 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.05 (m, 1H), 6.21 (dd, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06 (d, 3H); MS m/z 419 (M+1). Ejemplo 14: M-(1 -Metiletll)-A-f f5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazori,2-a1piridin-2-il1metil)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina -UtillUMI Se preparó ?/-(1-Metiletil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)- ¡midazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1-metilpiperazína mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (39% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.44 (d, 1 H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.93 (dd, 2H), .3.16 (m, 1 H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.62 (m, 1 H), 1.12 (m, 6H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 15: ?/-(1 -Metile il)-?/-((5-r4-(1 -metiletil)-1 -piperazinill-imidazoH ,2-al piri in -2-il) metil) -5,6,7.8-tetrah id ro-8-quinolinamina Se preparó ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1 -metíletil )- 1 piperazinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-metíl]-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina e isopropil piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (43% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.44 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.17 (dd, 1 H), 4.22 (m, 1 H), ,3.94 (m, 2H)1 3.16 (m, 1 H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (m, 5H), 2.62 (m, 2H), 2.01 (m, 3H)1 1.63 (m, 1 H)1 1.12 (m, 12H); MS m/z 447 (M + 1). Ejemplo 16: /V-{|5-(4-Metil-1 -piperazin i Dimidazofl ,2-alpi rid i n-2-inmetil)-?/-(2.2.2-trifluoroet¡n-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-{[5-(4-Metil-1-píperazinil)imidazo[1 ,2-a] pirid i n-2-i I] meti l}-?/-(2,2, 2-trif luoroetil )-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-qu i noli na mina a partir de ?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1-metilpiperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (48% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.41 (d, 1 H), 7.61 (S, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H)1 7.04 (m, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.21 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3.15 (m, 4H), 2.70 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H); MS m/z 459 (M + 1). Ejemplo 17: A/-((5-(4-(1-Metiletil)-1 -piperazinillimidazop.2-alpirid¡n-2-il>met¡ -A/-(2.2.2-trifluoroetil)-5.6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolinamina Se preparó ?/-({5-[4-(1 -Metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1 ,2-a] p i rid i n-2-il}met i I )rA/-(2, 2, 2-trif luoroetil )-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a] pirid in-2-il)metil]-?/-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina e isopropil piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la'descrita aquí para dar un aceite amarillo (43% de rendimiento). 1'H-NMR (CDCI3): d 8.41 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 3.14 (m, 4H), 2.78 (m, 7H), 2.20 (m, 1 H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.13 (d, 6H); MS m/z 487 (M + 1). Ejemplo 18: ? (5-(4-r(Dimetilam¡no)metiNfen¡l>imidazoM .2- i a1piridin-2-il)metil1-A/-metil-5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina A una suspensión de ?/-[(5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (75 mg, 0.20 mmol), carbonato de potasio (140 mg, 1.02 mmol), y éster pinacólíco de ácido 4-(?/,?/-dimetilaminometil)fenil borónico (120 mg, 0.46 mmol) eii éter dimetílíco de etílenglicol (2.9 mL) se le añadió tetracis(trifen¡lfosf¡na)paladio(0) (86 mg, 0.074 mmol) y agua (0.11 mL). La reacción se calentó a 80 °C durante 15 horas, se diluyó con agua, se extrajo en acetato de etilo, se concentró, y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-50% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ). Luego, el producto purificado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 30 mg (35% de rendimiento) de un aceite amarillo. 1H-NMR ¡SiÜ i (CDCI3): d 8.40 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.57 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.45' (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.00 (m 1H), 6.67 (dd, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)1 2.29 (s, 6H), 2.10 (m, 1 H), 1.99 (m, 2H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 426 (M + 1). Ejemplo 19: A/-Metil-A/-{r5-(4-piridinil)imidazoM .2-a1piridin-2- ! inmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro-8 -quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-{[5-(4-piridinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de ?/-[(5-bromoimidazo[1,2-a]pirídin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y ' ácido 4-piridin-borónico por medio de acoplamiento Suzuki en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (8% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.80 (m, 2H), 8.44 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (m, 1 H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 370 (M + 1).
Ejemplo 20: M- etil-/V-f r5-(4-morfolinil)imidazof1.2-alPiridin-2-il1metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-Metíl-?/-{[5-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na a partir de ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 5-(4-morfolinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (7% de rendimiento), aislada como la sal de ácido trifluoroacético. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.67-7.60 (m, 2 H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz,, 1 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.20 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H)1 2.00-1.84 (m, 2 H); MS m/z 378 (M + 1). Ejemplo 21: ?-M - etiletih-?/-(r5-(1 -piperaziniDimidazop .2-alpiridin-2-illmetil)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-(1 -Metiletil)-?/-{[5-(1 -piperaziníl)imídazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-f I uoroimidazo[1, 2-a] piridin-2-il)metil]-?/-( 1-metiletil )-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (85% de rendimiento). RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.49 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.31-7.28 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 3.11 (m, 4 H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.12-1.99 (m, 3 H), 1.68 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.17 (m, 3 H); MS /77/z 405 (M + 1). Ejemplo 22: , ?/-{r5-(1-piperazinil)imidazof1.2-a1piridin-2- ¡llmetJI)-? 2.2.2-tHfluoroetll)-5.6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolinamina Se preparó ?/-{[5-(1-Piperazinil)imidazo[1 , 2-a] pirid i n-2-il]metil}-?/-(2,2,2-trifluoroetíl)-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinami na a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido blanco (67% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz1 1 H), 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 3.08 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H)1 1.83-1.74 (m, 1 H), 1.71-1.65 (m, 1 H); MS m/z 445 (M + 1). Ejemplo 23j ?/-((5-f(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrol i din i II- ¡midazori.2-alp¡rid¡n-2-il)met¡l)-A/-metil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina ?UTÍ Se preparó ?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidinil]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metíl)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y (3R)-( + )-3-(dimetilamino)pirrolidina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (53% de rendimiento). RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.04 (m, 2 H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.38-3.27 (m, 2 H), 2.94-2.79 (m, 2 H), 2.73-2.65 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.32 (d, J = 3.1 Hz, 6 H), 2.26-2.14 (m, 2 H), 2.07-1.92 (m, 3 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 24: fV-ü5-r(3S)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidiniM-imidazoM, 2-alpiridin -2 -il)metil)-/V- me il-5, 6,7.8 -tetrahidro-8-quinolina ina Se preparó ?/-({5-[(3S)-3-(Dimetilamino)-1 -pirro lidinil]- imidazo[1, 2- a] piridin -2-¡l}metil)-?/- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimídazo[1 , 2-a] piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y (3S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina medíante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (84% de rendimiento). RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.38-3.28 (m, 2 H), 2.97-2.79 (m, 2 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.32 (m, 6 H), 2.27-2.13 (m, 2 H), 2.08-1.91 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 25: A/-/Y5-(3-amino-1 -acetidinil)imidazori.2-alpiridin-2-illmetil)-A-metil-5i6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Una solución de ?/-[(5-fluoroimídazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina (70 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL) se trató con 3-N-BOC-aminoazetidina (214 mg, 1.15 mmol) y se calentó a 70 °C durante 15 horas. La reacción idiiii?l se diluyó con diclorometano:alcohol isopropílico 3:1 y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se purificó mediante cromatografía preparativa (0-70% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ), y luego se diluyó con diclorometano:alcohol isopropílico 3:1, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 51 mg (49% de rendimiento) de 1 ,1-dimetiletíl [1 -(2-{[metil(5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínil)am¡no]metil}im¡dazo[1,2-a]piridin-5-il)-3-acetidinil]carbamatp. Este producto intermedio protegido (50 mg, 0.11 mmol) se disolvió en diclorometano (0.50 mL), se trató con ácido trifluoroacético (0.50 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de la reacción, se diluyó con diclorometanq:alcohol isopropílico 3:1, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir ?/-{[5-(3-amino-1-acet¡d¡n¡l)ímidazo[1,2-a]p¡pdin-2-il]metíl}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (35 mg, 88% de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.54,(d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14-7.06 (m, 3 H), 5.84 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.15-1.98 (m, 3 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 363 (M + 1). Ejemplo 26: N-(( 5-f3-(Dimetilamino)-1 -acetidinillimidazoM .2- a1piridin-2-il)metil)-/V-metil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina A una solución de ?/-{[5-(3-amino-1 -acetidinil)imídazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (31 mg, 0.086 mmol) en dicloroetano (0.50 mL) se le añadió formaldehído (21 µL, 0.26 mmol, 37% en agua), ácido acético glacial (15 µL, 0.26 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0.26 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas y luego se filtró a través de un tapón de sílice y se enjuagó con hidróxido de amonio al 10% en acetonitrilo. Se concentró la mezcla de la reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-60% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1%). Se aisló el producto deseado, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar ?/-({5-[3-(dimetilamino)-1-acetidínil]imidazo[1,2-a]pir¡din-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nol¡namina (5 mg, 15% de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 5.81 (m, í H), 4.23 (m, 3 H), 4.05 (br, 2 H), 3.84 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.43 (S1 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.03-1.97 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 391 (M + 1).
Se preparó ?/-({5-[(3R)-3-amíno-1 -pirrolidinil]ímidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-il}metil)r?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 , 2-a] piridi n-2-il)metil]-?-meti I-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y (3R)-( + )-3-(tert-butoxi-carbonilamino)pirrólidina por desplazamiento térmico y desproteccíón en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (53% de rendimiento; 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.30 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 377 (M + 1). Ejemplo 28: ?-Metil-?/-({5-rmetil(1 -metil-4-piperid¡nil)amino1-imidazof1,2-a1piridin-2-il>metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-({5-[metíl(1-metil-4-piperidinil)-amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-rr?etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina y 1-metil-4-(metilamino)piperidina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (18% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.27 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 2.89-2.66 (m, 7 H), 2.37 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.13-1.97 (m„ 4 H), 1.91-1.65 (m, 6 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 29j A/- etil-/V-((5-rmet¡l(1 -metil-3-pirrolidinil)-amino1imidazori.2-a]piridin-2-il)metil)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-({5-[metil(1 -metil-3-pirrolidinil)amino]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y N,N'-dimetil-3-aminopirrolidina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para, dar un aceite anaranjado (29% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)1 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 6.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 2.87-2.77 (m, 2 H)1 2.74 (s, 3 H), 2.64-2.51 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 2.17-2.09 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z405 (M + 1). Ejemplo 30: A/-{f5-(Hexahidro-1 H-1.4-diazepin-1 -M-)imidazoM .2-alpiridin-2-il1metil)-/V-metil-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-{[5-(Hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]p¡r¡dín-2-il]met¡l}-?-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina y homopiperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (59% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.36-3.27 (m, 4 H), 3.10-3.06 (m, 4 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 4 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 391 (M + 1). Ejemplo 31: /\/- letil-M-U5-(4-metilhexahidro-1 H-1.4-diazep¡n-1-il)imidazori.2-alpiridin-2-illmetil)-5.6.7,8-tetrahidro-8- quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-{[5-(hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)imidazo[1 , 2-a] p i rid i n-2-i I] meti l}-?/-met i 1-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina y formaldehído (37% en agua) mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (49% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.24 (d, i J = 7.2 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.39-3.34 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 2.77-2.75 (m, 4 H), 2.66 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 4 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 32 A/-r(5-(4-r2-(Dimetilamino)etiM -1 -piperazinil)imidaz?ri.2-a1piridin-2-il)metip-/V-metil-5.6.7.8- tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-[(5-{4-[2-(Dimetilamino)etil]-1-piperazinil}ímidazo[1, 2-a] piridin-2-il)metil]-?/-met¡l-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-íl)metil]-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1 -(2-dimetilaminoetil)piperazina mediante irradiación con microondas en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (36% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz| 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.03-4.01 (m, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 2.72 (s, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 2.17 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 448 (M + 1). Ejemplo 33: A/I- eti l-A/-r(5-(4-r2-(metiloxi)eti 11-1 -piperazin ill-imidazoTl ,2 -al piridin -2-il) met i 11-5, 6,7, 8-tetrahidro-8- quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-[(5-{4-[2-(metiloxi)etil]-1 -piperazínil}¡midazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamína y 1-(2-metoxietil)piperiz¡na por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (50% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)1 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1. H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.12 (s, 4 H), 2.82-2.62 (m, 8 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 435 (M + 1). Ejemplo 34j ?/-Ciclopropil-?f-(f5-(4-metil-1-piperazinil)-imidazof1.2-alpiridin-2-¡nmetil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina ¡apap Se preparó ?/-Ciclopropil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazin¡l)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamína a partir de ?/-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-carbaldehído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (28% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H)1 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H)1 4.06 (d, J = 4.7 Hz1 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.77 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.51 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.11. (m, 1 H)1 2.03-1.98 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 0.31-0.21 (m, 4 H); MS m/z 417 (M + 1). Ejemplo 35j ri-(2-(fmetil(5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinil)aminolmetil)imidazori.2-a1piridin-5-il)-4-piperidinillcarbamato de .1 -Dimetiletilo (producto intermedio) Se preparó [1-(2-{[metil(5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil)amino]metil}imidazo[1,2-a]pirid¡n-5-il)-4-piperidinil]-carbamato de 1 , 1 -Dimetiletilo a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]pir¡din-2-il)met¡l]-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina y 4-(N-BOC-amino)piperidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color canela (49% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H); 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 2.81-2.73 (m, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.12-1.94 (m, 5 H), 1.69-1.61 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H); MS m/z 491 (M + 1). Ejemplo 36j A/-Metil-A/-((5-f4-(metilam¡no)-1 -piperidinill-imidazoM ,2-alpiridin-2-¡l)met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-({5-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-imidazo[1,2-a]pírídin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de ?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]píridin-2-il)metíl]-?/-metil- 5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y 4-(N-BOC-4-N-metilamino)piperidína por desplazamiento térmico (48% de rendimiento) y subsiguiente desprotección con ácido trifluoroacético (51% de rendimiento) en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H)1 7.08-6.99 (m, 2 H), 6.19-6.17 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H),, 3.92 (s, 2 H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.83-2.66 (m, 4 H), 2.58 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 5 H), 1.67-1.54 (m, 3 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 37: JV-fr5-(4-amino-1 -piper¡dinil)imidazo[1,2-a1piridin-2-illmetil)-V-metil-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-{[5-(4-amino-1 -piperidinil)imidazo[1 ,2-a] pirid ¡n-' 2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina a partir de [1- (2-{[metíl(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]metil}imidazo[1,2- a]piridin-5-il)-4-píperid¡niljcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo por desprotección con ácido trifluoroacético en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (29% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 2.815-2.65 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 4 H), 1.71 -1.60 (m, 3 H); MS m/z 391 (M + 1). Ejemplo 38: A/-({5-(4-(Dimetilamino)-1 -piperidinillimidazori .2- a1piridin-2-il)metiÍ)-A/-metil-5.6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina Se preparó ?/-({5-[4-(Dimetilamino)-1-piperídinil]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)7?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-{[5-(4-amino-1-píperidinil)im¡dazo[1,2-a]pir¡din-2- ¡l]metil}-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na y formaldehído (37% en agua) mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite transparente (73% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2 H),' 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.51 (d, J!= 11.3 Hz, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 2.72-2.63 (m, 3 H), 2.37-2.35 (m, 9 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 2.03-1.91 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 3 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 39: ?/-{ r5-(4- eti 1-1 -piperazin i I) imidazofl.2-alpiridi n-2-il1metil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina A) 5,6,7,8-Tetrah¡dro-8-quinolinamina: Una solución de 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona oxima (0.50 g, 3.1 mmol, Synthetic Communications, 2003, 33, 3497-3502) en 35 mL de MeOH se sometió a hidrogenación catalítica a 344.7 kPa (50 psi) en la presencia de 50 mg de 10% de paladio sobre carbón. Después de 18 horas el recipiente de la reacción se purgó con nitrógeno, se eliminó el catalizador mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró hasta secar a presión reducida para proporcionar 0.42 g (92%) of 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina como un aceite púrpura. RMN con 1H (CDCI3): d 8.39 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (m, 1 H)1 4.00 (t, 1 H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 12.03-1.62 (m, 5H). B) A/-ir5-(4-ÍV]et¡ 1-1 -piperazin i Di midazop.2-alpiridin-2-¡n meti D-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina A una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (30 mg, 0.20 mmol) y ; 5-(4-metil-1 -piperazínil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído (a la cual se hace referencia aquí) (50 mg, 0.20 mmol) en metanol (2 mL) se le añadió ortoformato de trimetilo (66 Bij-iimm µL, 0.60 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 2 horas, se le añadió borohidruro de sodio (23 mg, 0.60 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de la reacción se trató con carbonato de sodio acuoso saturado (1 mL), se concentró, se purificó mediante cromatografía preparativa (0-40% acetonitrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1%), y luego se diluyó con diclorometanoralcohol isopropílico 3:1, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 18 mg (24% de rendimiento) de un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d, 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 31.6, 14.0 Hz, 2 H), 4.01 (m, 1 H), 3.14 (S, 4 H), 2.86-2.72 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H); MS m/z 377 (M + 1). Ejemplo 40: /V-IVIet¡l-?- 5-(3-Piridininimidazori .2-alPiridin-2-ipmetil)-5, 6.7.8 °teltra idro-8 -quinolinamina Se preparó ?/-Metil-?/-{[5-(3-piridinil)imidazo[1 ,2-a]piridín-2- il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-bromoimidazo[1,2-a]pirid¡n-2-il)met¡l]-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y ácido piridin-3-borónico por medio de acoplamiento Suzuki en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (7% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 4.4 Hz1 1 H), 8.21-8.13 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.46 (br, 3 H), 2.87-2.67 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.11-2.00 (m, 3 H), 1.73 (m, 1 H); MS m/z 370 (M + 1). Ejemplo 41: A-r(5-(3-r(Dimetilamino)metillfen¡l)¡midazof 1.2-a1piridin-2-il)-?/- metil-5.6.7.8 -te rahidro -8 -quinolinamina Se preparó , ?/-[(5-{3-[(Dímetilamino)metil]feníl}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)met¡l]-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina a partir de ?/-[(5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na y clorhidrato de éster pinocólico de ácido 3-(N,N-dimetílaminometil)fenilborónico por medio de acoplamiento Suzuki en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (26% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.53-7.49 (m, 3 H), 7.46-7.40 (m, 2 H)1 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H)1 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H)1 2.25 (s, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 2 H)1 1.65 (m, 1 H); MS m/z 426 (M + 1). Ejemplo 42: A/-/Y5-(2-r(Dimetilamino)metillfenil}imidazoM .2-alpiridin-2-M)metill-/V-metil-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó ?/-[(5-{2-[(Dimetilamino)metil]fenil}ím¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de ?/-[(5-bromoimidazo[1 ,2-a]píridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina y ácido 2-(N,N-dimetilaminometil)fenil borónico por medio de acoplamiento Suzuki en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (15% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50- EñlSII 7.46 (m, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.95-3.86 (m, 2 H), 3.26-3.12 (m, 1 H), 3.00-2.84 (m, 1 H),' 2.81-2.73 (m, 1 H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 426 (M + 1). Ejemplo 43: A/-r(5-aminoimidazori.2-alpiridin-2-il)metiM-A/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina A) (5-Bromoimidazori.2-a1piridin-2-il)metanol: Una solución1 de 5-bromoimidazo[1 ,2-a]píridin-2-carbaldehído (6.54 g, 29.1 mmol) en metanol (140 mL) a 0 °C se trató con borohidruro de sodio (1.32 g, 34.9 mmol). La reacción se llevó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se extinguió con agua, y se extrajo con 10% metanol en acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para producir (5-bromoimídazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metanol (5.82 g, 88% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 7.76 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.11- l^ilUil 7.07 (m, 1 H), 7.03 (m, 1H), 4.87 (s, 2H); MS m/z 228 (M+1). BJ (5-r(Difenilmetiliden)amino1imidazof1.2-a1piridin-2-il>-metanol Una solución de (5-bromoimidazo[1 ,2-a]pírídin-2-il)metanol (1.0 g, 4.40 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno (986 mg, 1.58 mmol), y carbonato de cesio (4.30 g, 13.2 mmol) en tolueno (20 mL) se trató con benzofenona imina (2.22 mL, 13.2 mmol) y acetato de paladio (II) (119 mg, 0.53 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 15 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-7.5% hidróxido de amonio en acetonítrilo) para dar 0.80 g (56% de rendimiento) {5-[(difenilmetiliden)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metanol. RMN con H (400 MHz,COCI3) d 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H)1 7.68 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.53 (br, 1 H); MS m/z 328 (M + 1).
C_) 5-r(Difenilmetiliden)amino1imidazof1.2-alpiridin-2-carbaldehído: Una solución de {5-[(difenílmetiliden)amino] imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metan>ol (100 mg, 0.305 mmol) en cloroformo (3 mL) se trató con dióxido de manganeso (266 mg, 3.05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se filtró a; través de Celite, se enjuagó con diclorometano, y se concentró para dar un rendimiento cuantitativo (99 mg) de 5-[(difenilmetiliden)amino]imidazo[1,2-a]p¡ridin-2-carbaldehído. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 10.15 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 7.1 Hz, 1 H). DJ A/-((5-f(Difen¡lmet¡liden)am¡no1¡m¡dazof1,2-a1p¡rídin-2-il)met¡p-A/-metil-5, 6.7.8 -tetrah i dro -8 -quinolinamina: Se preparó ?/-({5-[(Dífenilmetiliden)amino]im¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-il}met¡l)-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nolinamina a partir de ?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y 5-[(difenilmetiliden)amino]imidazo[1,2-a]pir¡dín-2-carbaldehído medíante amínació,n reductíva en una forma similar a la descrita aquí para dar 140 mg (99% de rendimiento) del producto deseado. RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.42 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 3 H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)1 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H)1 2.45 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H)1 2.06-1.96 (m, 2 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 472 (M + 1). E) AH(5-aminoimidazof1,2-a1pirid¡n-2-il)metip-Af-metil-5.6,7.8-tetrahidro-8-quin?linamina: Una solución de ?/-({5-[(difenilmetilíden)amino]imidazo[1 ,2- «,-ili JM a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina (140 mg, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C se trató con ácido clorhídrico 4 N (2 mL) por goteo. La reacción se agitó durante 1.5 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó medíante filtración a través de un tapón de sílice (lavado con 100% acetato de etilo, luego hidróxído de amonio al 10% , en acetonitrilo) para dar 56 mg (63% de rendimiento) ?/-[(5-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metíl]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido color café. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07-6.99 (m, 3 H), 6.01 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.71-2.63 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.17-2.10 (m, 1 H), 2.05-1.90 (m, 2 H), 1.71-1.63 (m, 1 H); MS m/z 308 (M + 1). Ejemplo 44: ?/-(2 -(fmet ¡1(5.6.7.8 -tetrahidro -8-quinolinil)aminoT-metil}imidazori.2-álpiridin-5-il)-3-piridincarboxamida Una solución de ?/-[(5-aminoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (50 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (1 mL) se trató con ?/,?/-diisopropiletilamina (111 µL, 0.64 mmol) y clorhidrato de cloruro de nicotinílo (57 mg, 0.32 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se extinguió con agua, y se extrajo en diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-50% acetonítrilo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ) y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 27 mg (41% de rendimiento) ?/-(2-{[metil(5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinil)amino]metíl}imidazo[1,2-a] piridin-5-¡l)-3-piridincarboxamida como un sólido amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 9.35 (m, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1 4 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.31 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 2 H)„ 4.13 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 2.84-2.76 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 413 (M+ 1). Ejemplo 45: A/-(2-Umet¡l(5.6.7,8-tetrahidro-8-quinol¡nil)-aminolmetil)imidazori.2-alpiridin-5-il)-4-piridincarboxamida Se preparó ?/-(2-{[Metil(5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil)amino]métil}imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-4-piridincarboxamida a partir de ?/-[(5-aminoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina y clorhidrato de cloruro de isonicoti.nilo por medio de acilación en una forma similar a la descrita aquí para dar 7 mg (13% de rendimiento) de un sólido amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.69-8.68 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 3 H), 7.62 (br, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.13-2.02 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 413 (M + 1). Ejemplo 46: /V4Metil-AMr5-(4-metil-1 -piperazininimidazoM .2-alpiridin-2-ipmetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopentafp1 iridin-7-amina A) 6.7-Dihidro-5H-ciclopentafi)1Pir¡din-7-ol: A una solución de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[o]Piridina (24.50 g, 200 mmol) en 100 mL de ácido acético glacial se le añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (35 mL) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de la reacción y el residuo se disolvió en cloroformo. Se le añadió carbonato de sodio! sólido (100 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Los sólidos se filtraron y se concentró el lavado. El residuo se disolvió en anhídrido acético (400 mL) y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 hpras. La mezcla se concentró. Una solución de carbonato de potasio (50 g) en 500 mL de agua se le añadió cuidadosamente para controlar la sustancia flotante. Se le añadió carbonato de potasio sólido adicional hasta que la mezcla acuosa se hizo básica. Se le añadió metanol (40 mL) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo 3 veces con díclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron, para dejar un aceite que se cristalizó en reposo. Se disolvieron los sólidos en diclorometano y se precipitaron con hexanos. Se recolectaron los sólidos por filtración. El producto se purificó haciéndolo pasar a través de un tapón de sílice con 3% de una solución de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano como co-eluyente. Se concentró el lavado y se recristalizaron los sólidos residuales a partir de diclorometano y hexanos para producir 8.2 g (30%) de 6,7-dihídro-5H-ciclopenta[b]pirídín-7-ol. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 2.1 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 3.9 (bs, 1 H), 5.3 (t, 1 H), 7.2 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.6 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.4 (d, J = 5.7 Hz, 1 H). ); MS m/z 136 (M + 1). B) 5.6-Dihidro-7H-ciclopentarfo1 iridin-7-ona: A una solución de 6,7-dih¡dro-5H-c¡clopenta[b]pirid¡n-7-ol (2.0 g, 15 mmol) en 35 mL de diclorometano se le añadió dióxido de manganeso (12 g, 130 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtraron los sólidos sobre Celite y se concentró el lavado. Se purificó el residuo haciéndolo pasar a través de un tapón de sílice con acetato de etilo. El lavado se concentró para producir 1.2 g (60 %) de 5,6-dihidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 2.8 (m, 2 H), 3.2 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.8 (d, J = 4.6 Hz, 1 H). MS m/z 134 (M + 1). C) V-Metil-V-U5-(4-metil-1-piperazinil)imidazop.2-a1pirid¡n-2-illmetil)-6.7-dihidro-5H-c¡clopentarblPir¡din-7-amina Se preparó ?/-Metíl-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pir¡din-7-amína a partir de 5,6-dihidro-7H-cíclopenta[b]piridin-7-ona y metíl amina mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para' dar 27 mg (54% de rendimiento) de un aceite amarillo crudo. Se preparó ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pir¡din-7-am¡na a partir de ?/-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-amina y 5-(4-metil-1 -pipera zíníl)imidazo[1, 2-a]piridin-2-carbaldéhído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar 18 mg (26% de rendimiento) de un aceite amarillo. RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz1 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.17-7.11 (m, 2 H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.19 (s, 4 H), 3.01 (m, 1 H)1 2.87 (m, 1 H)1 2.72 (s, 4 H)1 2.45; (s, 3 H)1 2.39 (s, 3 H), 2.34-2.27 (m, 2 H); MS m/z 377 (M + 1). Ejemplo 47: Af-IVietil-/V-(r5-(4-metil-1 -piperaziniDimidazop .2-al piridin-2-¡n meti l?)-6.7.8.9-tetra idro-5H-cicloheptarf)1 piridin -9-amina A) 6.7.8,9-Tetrahidro-5H-cicloheptaro1piridin-9-ol: A una solución de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[/j]piridina (26.32 g, 179 mmol) en 100 mL de ácido acético glacial se le I añadió peróxido de! hidrógeno acuoso al 30% (36 mL) y la mezcla I se calentó a 70 °C !durante 16 horas. Se concentró la mezcla de la reacción y el residuo se disolvió en cloroformo, carbonato de sodio sólido (100 g) se le añadió y la mezcla se agitó durante 2 horas, se filtraron los sólidos y el lavado se concentró. El residuo se disolvió en anhídrido acético (400 mL) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 48 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua (500 mL) y se le añadió cuidadosamente carbonato de potasio (50 g) por porciones. Se le añadió metanol (20 mL) y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar y se extrajo tres veces con 150 mL de diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice eluyendo con un gradiente desde 1% hasta 2% de 2M amoniaco/metanol en diclorometano. Se concentraron las fracciones apropiadas para dar 6.97 g (24%) de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ol. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 1.2 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 4.8 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 5.9 (s, 1 H), 7.1 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz1 1 H), 7.4 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.4 (d, J = 4.8 Hz, 1 H); MS m/z 164 (M + 1). B) 5.6.7,8-Tetrahidro-9W-cicloheptarfo1piridin-9-ona: A una solución a -78 °C de cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (23 mL, 46 mmol) en diclorometano (150 mL) se le añadió una solución de sulfóxido de dímetílo (7.1 mL, 100 mmol) en diclorometano (20 mL). Se agitó la mezcla durante 10 minutos y una solución de 6,7,8,9-tetrahídro-5/--ciclohepta[b]pirídin-9-ol (6.9 g, 42 mmol) en 30 mL de diclorometano se añadió por goteo. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se le añadió trietilamina (21 g, 210 mmol) por goteo. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Se formó un sólido mientras se concentraba y se filtró. El lavado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo. Se concentraron las fracciones apropiadas para producir 15.12 g (74%) de 5,6,7,8-tetrahidro-9H-ciclohepta[b]pirídin-9-ona. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 1.9 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 1.9 (d, 1 H); MS m/z 162 (M + 1). C) ?N etil-6.7.8.9-tetrahidro-5H-ctcloheptarfelpiridin-9-amina: Se preparó ?/-Metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]pirid¡n-9-amina a partir de 5,6,7,8-tetrahidro-9H-ciclohepta[b]piridin-9-ona y metil amina mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar 23 mg (38% de rendimiento) de un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.33 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H). D) ?/- etil-?/-(r5;-(4-metil-1 -piperazin i I) imidazoM .2-al iridin-2- ? ¡nmetil)-6.7.8.9-tetra idro-5H- ciclo eptarb1p¡ridin-9-amina: i Se preparó , ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}t6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-cíclohepta[b]pir¡din-9-amina a partir de /y-metíl-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]p¡rid¡n-9-amina y 5-(4-metil-1-piperazinil)im¡dazo[1 ,2-a]pirídin-2-carbaldehído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar 34 mg (64% de rendimiento) de un aceite blanco. RMN con 1H (300 MHz,CDCI3) d 8.36 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.88-3.62 (m, 4 H), 3.19 (s, 4 H), 2.71 (s, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 48: (8S)-N-(1 SM -r4-(Met¡loxi)fen¡Hetil)-A/-f rS-U-metil-l-piperazinipimidazori^-alpiridin-S-illmetiD-S.S^.d-tetrahidro-8-quinolinamina A) 6-Fluoro-2-piridinamina: Una solución de 2,6-difluoropiridina (50 g, 434 mmol) en hidróxido de amonio (200 mL, 28.0-30.0%) se calentó a 105 °C en una bomba de acero durante 15 horas. La reacción se enfrió en un baño con hielo y el precipitado se filtró, se enjuagó con agua fría, y se secó para producir 6-fluoro-2-piridinamina (45.8 g, 94% de rendimiento) como'un sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3): d 7.53 (m, 1 H)1 6.36 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1 H)1 4.56 (s, 2H). B) 2-(Diclorometil)-5 -fluoro i midazori,2-alpiridina: Una solución' de 6-fluoro-2-piridinamina (67 g, 0.60 mol) en éter dimetílíco de eti leng I icol (570 mL) se trató con 1,1,3- tricloroacetona (190 mL, 1.80 mol) y se calentó a 85 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió en un baño con hielo y el precipitado se filtró, se enjuagó con hexanos, y se secó para producir 2-(diclorometil)-5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridina (85 g, 65% de rendimiento) como' un sólido verde oliva. 1H-NMR (CDCI3): d 8.18 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 1 H). C) 5-Fluoroimidazori,2-alpiridin -2 -carbaldehído: Una solución de 2-(diclorometil)-5-fluoroimídazo[1 ,2-a]piridina (103 g, 470 mmol) en etanol (300 mL) y agua (600 mL) se trató con acetato de sodio (96 g, 1.17 mol) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celíte, i y se concentró in vacuo para eliminar el etanol. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo y se combinaron las capas orgánicas, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílíóe, se enjuagó con diclorometano y acetato de etilo, se concentró, se trituró con hexanos, se filtró, y se secó para producir 5-fluoroímidazo[1 ,2-a]pirídin-2-carbaldehído (40 g, 52% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 10.17 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1 H);' TLC (amoniaco 2 M al 10 % en alcohol metílico-acetato de etilo) Rj = 0.60. D) (5-Fluoroimidazori.2 -al piridin -2 -il)m etanol: Una solución de 5-fluoroimidazo[1 ,2-a]pirídin-2-carbaldehído (80 g, 490 mmol) en metanol (1 L) a 0 °C se trató con borohidruro de sodio (24 g, 6¡40 mmol) en porciones. La reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se extinguió con agua, se concentró, se disolvió en 3:1 diclorometano con respecto a alcohol isopropílico, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo cuatro veces con 3:1 diclorometano con respecto a alcohol isopropílico. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, se trituró con hexanos, y se filtró para producir (5-fluoroímidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metanol (76 g, 93% de rendimiento) como un sólido color café. 1H-NMR (CDCI3): d 7.59 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 1 H). E) r5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazof1.2-alpiridin-2-inmetanol: Una solución de (5-fluoroimídazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metanol (76 g, 460 mmol) en 1-metil piperazina (150 mL) se calentó a 70 °C durante 15 horas. La mezcla de la reacción se enfrió, se vació en 1.3 L salmuera, y se extrajo en 3:1 cloroformo con respecto a alcohol isopropílico. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, sé concentró in vacuo, se azeotropó con hexanos, y se trituró con éter dietílico para producir [5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-íl]metanol (101 g, 90% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 7.51 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 6.31 (m, 1 H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H). F) 5-(4- etil-1-piperazinil)imidazori.2-a1piridin-2-carbaldehído: Una solución de [5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metanpl (101 g, 410 mmol) en cloroformo (1650 mL) se trató con dióxido de manganeso (360 g, 4100 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con cloroformo, y se concentró para producir 5-(4-metil-1 -piperazínil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído (82 g, 82% de rendimiento) como un sólido dorado. 1H-NMR (CDCI3): d 10.17 (s, 11-1)1 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 6.40 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H). G) (8S)-/V-/?iS)-1-r4-(Metiloxi)feniMet¡n-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: Una solución de (S)-(-)-1-(4-metoxifeníl)etilamína (25 g, 166 mmol) y 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (24 g, 166 mmol) en diclorometano se trató con ácido acético glacial (14 mL, 249 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (53 g, 249 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se trató con carbonato de sodio (106 g, 996 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con díclorometano, se separó la capa orgánica, y la acuosa se extrajo con más diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de columna (0-3% 2 M amoniaco en metanol/diclorometano) para dar un aceite amarillo que se cristalizó a partir de hexanos para producir (8S)-N-{( S)-1 -[4-(metiloxi)feníl]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina (33 g, 70% de rendimiento) como cristales transparentes. 1H-,NMR (CDCI3): d 8.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1 H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H). HJ (8S)-A/- lS)-1-r4-(metiloxi)fenipetil}-A/-(r5-(4-metil-1- i piperazinil)imidazori.2-a]piridin-2-ipmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Una solución de 5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 , 2-a] pirid i n-2-carbaldehído (2.83 g, 11.6 mmol) y (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fen¡l]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡nam¡na (3.27 g, 11.6 mmol) en dicloroetano (40 mL) se trató con ácido acético glacial (1.0 mL, 17.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.68 g, 17.4 mmol, añadido en porciones) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se separó, y sé extrajo con diclorometano adicional. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-4% hidróxido de amonio en acetonitrilo). El residuo se disolvió en diclorometano y se agitó con 2 M amoniaco en metanol para producir (8S)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-l?/-{[5-(4-metil-1 -pipe raziníl)imidazo [1,2-a]piridin-2-il]metil}-¡5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (5.13 g, 87% de rendimiento) como una espuma color amarillo claro. RMN con 1H (400 MHz.CDCI'a) d 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 56.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.67-2.53 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M + 1). Ejemplo 49: (8S)-A/-{r5-(4-metil-1 -piperaziniDimidazoM .2-alp¡ridin-2-il1met¡l)-5.6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina Una solución de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperaz¡riil)imidazo[1, 2-a] piridín-2-il]metíl}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (569 mg, 1.11 mmol) en diclorometano (11.1 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1.11 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir (8S)-?/-{[5-(4-met¡ 1-1 -piperazin i l)imidazo[1 ,2-a]pírídin-2- il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un residuo amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 8.41 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.31 (m, 1 H)„ 7.16 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.27 (dd, 1 H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.05 (m, 1 H), 3.15 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.77 (m, 1H). Ejemplo 50j (8S)-A/- eti l-A/-U5-(4-met¡ 1-1 -piperazin i h-imidazoM,2-a1piridin-2-ipmetil)-5.6.7.8-tetra idro-8- i quinolinamina Se disolvió (8S)-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}-5,'6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina en dicloroetano (10 m,L) y se trató con formaldehído (166 µL, 2.22 mmol, 37 % por peso, solución en agua), ácido acético glacial (96 µL, 1.67 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (353 mg, 1.67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hidróxido de amonio de 0 a 10% en acetonitrilo) para dar 0.276 g (64% de rendimiento de (8S)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxí)fenil]et¡l}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)im¡dazo[1,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina) (8S)- ?/-metil-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo-[1,2-a]píridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo claro. 1H-NMR (CDCI3): d 8.52 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.34 (d, 1H), 7^28 (d, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 4.12 (m,' 1 H), 3.96 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, !4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 391 (M + 1). 13C-NMR (CDCI3): d 158.0, 147.0, 146.2, 145.5, 145.2, 136.4, 134.1, 124.7, 121.4, 111.9, 107.9, 98.9, 62.5, 55.0, 55.0, 53.1, 49.5, 49.5, 46.1, 39.0, 29.2, 24.2, 21.1; HRMS: Masa calculada: 391.2610; Masa encontrada: 391.2614; Fórmula: C23H31N6. Análisis calculado para C23H3oN6: C, 70.74; H, 7.74; N, 21.52. Encontrado: C, 70.36; H.,7.77; N, 21.53. Alternativamente se puede sintetizar (8S)-?/-metil-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolihamina de la siguiente forma: A) 5-bromoimidazbf1.2-a1 piridin -2 -carbaldehído: Se cargó el reactor con 2-amino-6-bromopiridina (3.0 Kg, 17.3 mol) y dimetoxietano (12 litros) y se agitó bajo nitrógeno. Se le añadió 1 , 1 ,3-Tricloroacetona (5.6 Kg, 30.3 mol) a la solución a 25° C en una sola porción, y la solución de la reacción se calentó hasta 65 °C de temperatura de la sobrecubierta y se mantuvo durante aproximadamente 2 a 4 horas hasta que se consideró completa. La reacción se enfrió hasta 10° C y se mantuvo durante aproximadamente una hora y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con dimetoxietano (6 litros). Se colocó el sólido de vuelta en el reactor y se trató con dimetoxietano (12 litros) y HCl 2 N (12 litros) y se calentó hasta aproximadamente 75 grados durante 16 a 20 horas o hasta que se consideró completa. La reacción se enfrió hasta aproximadamente 10 CC y se ajustó el pH hasta aproximadamente 8 con NaOH 3 N. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua. Se secó el sólido a 50 °C durante 16 horas para producir 5-bromoimidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído, (2.81 Kg, 72% de rendimiento) RMN con 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 10.05 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) B) 5-(4-metil-1-piperazinil)imidazof1.2-alpiridin-2-carbaldehído Se cargó el reactor con N-metilpiperazina (3.1 Kg, 31 mol ) y tetrahidrofurano (10 litros) y se agitó bajo nitrógeno mientras se enfriaba hasta -20 !°C. Se le añadió n-butil litio (10.4 L, 26.0 mol) a la reacción a una tasa adecuada para mantener la temperatura de -20 °C, y el contenido se agitó durante 15 a 30 minutos. Se le añadió una suspensión de 5-bromoimidazo[1 ,2-a]pirídin-2-carbaldehído (2.79 Kg, 12.4 mol) en tetrahidrofurano (10 litros) a una tasa adecuada para mantener la reacción a =0°C. Se lavó la suspensión con más tetrahidrofurano (6 litros). La reacción se agitó durante 30 minutos y se calentó hasta aproximadamente -10 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de HCl 6 N para lograr un pH de 4.0, al tiempo que se mantenía a = 15 °C. La reacción' se diluyó con heptano (14 litros) y se dejó que se separaran las capas. Se descargó la capa acuosa inferior y la capa orgánica superior se lavó con HCl 1 N (2 x 1.5 litros). Las capas acuosas combinadas se agitaron a 20 grados y se ajustaron a pH 9 con solución de NaOH 4 N. La capa acuosa se extrajo con 10% iPrOH/CH2CI2 (3 x 28 litros) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada (14 litros) y se evaporó a <25 °C hasta aproximadamente 3 volúmenes. Se le añadió isopropanol (28 litros) y la reacción se concentró de nuevo bajo presión reducida hasta aproximadamente 8.5 litros, se le añadió ¡sopropanol (17 litros) y la reacción se trató con una solución de ácido oxálico (1.0 Kg, 11.1 mol) en isopropanol (7 litros) a una tasa adecuada para mantener buena agitación, y la temperatura entre aproximadamente 25-40 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos y se recolectaron los sólidos y se lavaron con isopropanol (8.5 litros) Se secaron los sólidos a 50 °C para producir 5-(4-metíl-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]p¡pdin-2-carbaldehído, (2.25 Kg, 54% de rendimiento) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 10.01 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 6.65 (m, 1 H) 3.34 (s, 8 H) 2.78 (s, 3 H) C) (8S)-/V-{(1S)-1-r4-(metiloxi)fenipetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (4.54 Kg, 21.4 mol.) en diclorometano (22 litros)se trató con 6,7-dihidro-8(5H)-quinolinona (1.8 Kg, 12.3 mol.), seguido por (1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etanamina (1.8 Kg, 11.9 mol.) y la reacción se dejó agitando vigorosamente a 22 °C durante 24 horas. La reacción se extinguió con NaOH 1 N (aproximadamente 27 litros) para lograr pH 8 en la capa acuosa. Se separaron las fases y la fase orgánica se trató con hidróxido de sodio 1 N (aproximadamente 3.5 litros) para lograr un pH de 11 en la capa acuosa. Se separaron las fases nuevamente. LUegp se concentró la solución de diclorometano hasta un volumen , mínimo y se trató con heptano (18 litros). El volumen se concentró de nuevo hasta aproximadamente 9 litros. La precipitación ocurrió con el enfriamiento a 22 °C. La suspensión se enfrió más hasta 0 °C. y se filtró. Se secaron los sólidos a temperatura ambiente al vacío con nitrógeno para dar (8S)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina. (2.Í8 Kg, 63%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.36 (m, 1 H) ,7.44 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 6.83 (m, 2 H) 4.00 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.59 -3.64 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.64 (s, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 1.76 (s, 1 H) 1.64 (s, 1 H) 1.50 (s, 1 H) 1.39 (s, 1 H) 1.24 (m, 3 H) D) (8S)- M-metil-5.6,.7.8 -tetrah idro -8 -quinolinamina Una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (2.44 Kg, 11.5 mol) y (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (2.17 Kg, 7.7 mol.) en diclorometano (21.8 litros) I.IU U se enfrió hasta 5 i °C. Se le añadió lentamente una solución de formaldehído (37 % por peso en agua, 744 mL, 10 mol.) lentamente para mantener la temperatura por debajo de 25 °C. La solución se agitó durante 30 min a 22 °C. La reacción se extinguió luego con ácido trifluoroacético (7.3 litros, 95 mol.) añadido lentamente. Al terminar la adición, la reacción es se calentó hasta 30 °C y se agitó durante 16 hrs. Se le añadió agua (11 litros) y se separaron las dos fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (14 litros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5.5 litros). La fase orgánica se desechó. El pH de la fase acuosa se aumentó hasta 8.5-9 mediante la adición de NaOH 6N y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 13 litros). El diclorometano se cambió por isopropanol para lograr un volumen final de aproximadamente 7 5 litros. Esta solución luego se trató con una solución de ácido oxálico (588g, 6.5 Mol.) en isopropanol (2.2 litros) para inducir la precipitación. Después de agitar durante 2 horas, la suspensión se filtró a 22 °C y se secaron los sólidos a 22 °C para proporcionar (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina, sal oxalato. (1.07 Kg, 55% de rendimiento) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.25 (br s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 2.82 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.50 (s, 1 H) 2.32 (s, 1 H) 1.99 (s, 1 H) 1.80 (s, 1 H); Para (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como base libre: 1H-NMR (CDCI3): d 8.37 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.11 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M + 1). EJ ( 8S)-A/-meti I- A r5-(4-meti 1-1 -piperazin i I) imidazo M, 2-alpiridin-2-¡pmet¡l)-5, 6, 7, 8 -tetrahidro -8 -quinolinamina Una suspensión de triacetoxiborohidruro de sodio (0.63g, 2.97 mmol) y (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina. (0.5g, 1.98mmol.) en DCM (50mL) se agitó a 20 °C. A esto se le añadió oxilato de 5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carbaldehído (0.84g, 2.97mmol.) y la reacción se dejó agitando a 20 °C durante 16 horas. La reacción se extinguió entonces con 2N NaOH para lograr un pH de 12, y se dejó que se separaran las capas. Las capas acuosas se lavaron con diclorometano adicional (3 x 10 ml) y se evaporaron las capas orgánicas combinadas hasta obtener un aceite, que se secó bajo alto vacío para dar (8S)-?/-meti l-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na como un aceite color canela (0.6g, 77%). La 1 H NMR se compara con la anterior. Ejemplo 51: (8R)-/V-((1 R)-1 -r4-(metiloxi)feniMetil)-/V-f r5-(4-metil- 1-p¡perazinil)imidazof1.2-alpiridin-2-¡nmetil)-5.6.7.8-tetrahidro- 8-quinolinamina i A) 2-(Clorometil)-5-fluoroimidazori.2 -al piridina: Una solución de 6-fluoro-2-piridinamina (6.7 g, 60 mmol) en acetato de etilo (30 mL) se trató con 1 ,3-dicloroacetona (15 g, 120 mmol), se disolvió en acetato de etilo (15 mL) y se calentó a 65 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se enjuagó con acetona y éter, y se secó para producir un sólido color canela. Este producto intermedio se disolvió en agua y se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que el pH = 7. Se recolectó el precipitado por filtración y se secó para producir 2-(clorometil)-5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridina (1.9 g, 77% de rendimiento) como un sólido color canela. 1H-NMR (CDCI3): d 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 6.47 (dd, 1 H)1 4.76 (s, 2H). B) (8 )-N- i )-1-f4-( etiloxi)feninetill-5.6.7.8-tetrar?idro-8-quinolinamina: Se preparó (8R)-?/-{(1 R)-1 -[4-(Metiloxi)fenil]etil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de {(1R)-1-[4- (metiloxi)fenil]etil}amina y 6,7-dihídro-8(5H)-quinolínona en una forma similar a lai descrita aquí para dar cristales transparentes (54% de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3): d 8.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 1 H), 6.85 (d, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). C) (8R)-AM(5-Fl?oroimidazori.2-a1piridin-2-il)metin-AMMR)-1-r4-(metiloxi)fenillétil)-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: A una solución de (8R)-?/-{(1 R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (2.32 g, 8.23 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (3.15 mL, 18.1 mmol), 2-(clorometil)-5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridina (1.67 g, 9.05 mmol), y yoduro de potasio (1.50 g, 9.05 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hidróxido de amonio de 0 a 5% en acetonitrilo) para dar 2.12 g (60% de rendimiento) (8R)-?/-[(5-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-íl)metil]-?/-{(1R)-1-[4-(metiloxí)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un sólido color blanco, hueso. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.38 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 ), 4¡05-3.95 (m, 2 H), 3.79-3.75 (m, 4 H), 2.68-2.52 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS m/z 431 (M + 1). DJ (8R)-/V-{(1 )-1-r4-(Metiloxi)fen¡netil>-A r5-(4-metil-1-piperazinil)imidazori.2-alpiridin-2-¡l1metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: Una solución de (8R)-?/-[(5-fluoroimídazo[1 , 2-a] piríd in-2- il)metil]-?/-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (1.0, g, 2.32 mmol) en 1 -metilpiperazina (10 mL) se calentó a 100 °C durante 48 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-8% hidróxido de amonio en acetonitrilo) para dar un rendimiento cualitativo (1.2 g) de (8R)-N-{(1R)-1-[4-(metiloxi)fenil]et¡l}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.62-7.60 (m, 2 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 61.8, 17.4 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3Í21-3.14 (m, 4 H), 2.76 (s, 4 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.07 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M + 1). Ejemplo 52j (8R)-?/-IVIetil-?/-(f5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazori.2-a1piridin-2-illmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8R)-?/-Metíl-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazo[1,2-a]pírid¡n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na a partir de (8R)-?/-{(1 R)-1-[4-(metiloxi)fenil]etíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y formaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (53% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.52 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 4.12 (m, 1 H)1 3.96 (s, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.85-2.77 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 391 (M + 1). Ejemplo 53: (8S)-?/-(f5-(4-Metil-1 -p.perazin.n.midazoM .2-alpirid i n-2-ill meti l)-/v-(2-metil propi l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Una solución de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etíl}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (600 mg, 1.17 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con ácido trifluoroacétíco (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto intermedio crudo desprotegido (8S)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazín¡l)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina. Este producto intermedio (73 mg, 0.195 mmol) se disolvió en dicloroetano (1 mL) y se trató con isobutiraldehído (36 µL, 0.39 mmol), ácido acético glacial (17 µL, 0.29 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg, 0.29 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y la acuosa se extrajo con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesiío, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía preparativa (0-60% acetonitrílo-agua; ácido trifluoroacético al 0.1% ) y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, y se secó con sulfato de magnesio para dar 24 mg (29% de rendimiento, 2 pasos) (8S)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-(2-metilpropil)-5,6,,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína como un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30' (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)1 4.14 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 71.6, 16.0 Hz, 2 H), 3.17 (s, 4 H), 2.78-2.58 (m, 7' H), 2.46-2.41 (m, 4 H), 2.12 (m, 1 H), 1.99-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.62 (m, 2 H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 433 (M + 1). Ejemplo 54: (8S)-JV-Etil-JV-(r5-(4-?t?etil-1 -piperazin ¡nimidazoM .2-alpiridin-2-illmetil)-5,6,7.8-tetra idro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?-Etil-?-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazo[1,2-a]pir¡din-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etíl}-?/-{[5-(4-metil-1-píperazinil)im¡dazo[1,2-a]pir¡din-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y acetaldehído mediante desprotección y amínación reductiva en una !forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (19% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.4 Hz1 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz1 1 H)1 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz1 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.01-3.83 (m, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 2.90-2.82 (m, 2 H), 2.79-2.72 (m, 2 H)1 2.66 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.02-1.88 (m, 2 H)1 1.64 (m, 1 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz1 3 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 55: (8S)-N-M-lVietiletil)-N-U5-(4-metil-1 -piperazin i h-imidazori.2-a1Piri in-2-ipmetil)-5.6.7.8-tetra idro-8-Quinolinamina Se preparó (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1 -piperazínil)ímidazo[1,2-a]pir¡din-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina se preparó (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamína y acetona mediante desprotección y aminación reductivá en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (50% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.44 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 29.9, 16.6 Hz, 2 H), 3.20-3.14 (m, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2'.41 (s, 3 H), 2.03-1.93 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 1.12 (m, 6 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 56: (8S)-/V- 5-(4-IVletil-1 -piperaziniDimidazoM .2-alpiridin-2-il1metil?)-/V-propil-5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina se preparó a partir de (8S)-?-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetra idro-8-quinolinamina y propionaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (40% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz1CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H)1 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)1 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4;.7 Hz1 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz1 1 H), 4.16 (m, 1 H)1 3.94 (dd, J = 62.0, 15.2 Hz, 2 H), 3.12 (S1 4 H), 2.77-2.60 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H)1 0.81 (t, J = 7.3 Hz1 3 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 57 (8S)-AHCiclopropilmetil)-/V-{r5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazori.2-alpir¡din-2-il1metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8- quinolinamina Se preparó (8S)-?/-(Ciclopropilmetil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-íl]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y ciclopropancarboxaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo claro (14% de rendimiento, 2 pasos). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.5 Hz1 1 H)1 7.72Í(S1 1 H)1 7.30-7.26 (m, 2 H)1 7.08 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H)1 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.17-3.94 (m, 2 H), 3.13 (s, 4 H)1 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.57-2.51 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H)1 2.00-1.88 (m, 2 H)1 1.65 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.44-0.37 (m, 2 H), 0.11-0.05 (m, 2 H); MS m/z 431 (M + 1). Ejemplo 58: (8S)-A/-Butil-A/-Tr5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazof1.2-alpiridin-2-¡nmetil)-5.6.7,8-tetra idro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-¡W-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y butiraldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (37¡% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H)1 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 61.9, 15.1 Hz, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 4 H), 2.68-2.60 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.21 (m, 2 H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 433 (M + 1). Ejemplo 59: : (8S)-A-{r5-(4- etil-1-piperazinil)imidazoH .2-a1piridin-2-ipmetili)-AH enilmetil)-5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina ' nutra Se preparó (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperaziníl)imidazo[1 ,2-a]pipd¡n-2-¡l]metil}-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- i quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/- {[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y benzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (88% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H)1 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.28-7.22 (m, 4 H), 7.14 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.00 (dd,, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.11-3.77 (m, 4 H), 3.10 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 467 (M + 1). Ejemplo 60: (8S)-A/-r(2-Fluorofenil1metil1-/V-(r5-(4-metM-1-piperazinil)imidazori.2-a1piridin-2-illmetil)-5.6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(2-Fluorofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1 -píperazinil)ímidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imídazo [1,2 -a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína y 2-fluorobenzaldehído medíante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (80% de rendimiento, 2 pasos). RMN con¡1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.14-7.01 (m, 4 H)1 6.92 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.11 (s, 4 H), 2.82-2.75 (m, 2 H), 2.67,(s, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01-1.90 ( (mm,, 22 HH)),, 11..6655 ( (mm,, 11! H); MS m/z 485 (M + 1). Ejemplo 61: (8S)-/V-/Y3-Fluorofenillmetill-N-a5-(4-metil-1-piperazinil)imidaz?F1.2-a1piridin-2-ipmetil)-5,6,7,8-te rahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(3-Fluorofenil)metíl]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)¡midazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metíl}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 3-fluorobenzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (73% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.53 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.12;-3.95 (m, 3 H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.13 (S, 4 H), 2.82-2.63 m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 485 (M + 1). Ejemplo 62: i (8S)-? (4-Fluorofenil)metlM-fV-fr5-(4-met¡l-1 -piperazinil)imidazbH,2-alpiridin-2-il1metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(4-Fluorofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridín-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-/V-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)ímidazo [1,2 -a] píridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 4-fluorobenzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (50% de rendimiento, 2 pasos). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz1 1 H), 6.92-6.88 (m, 2 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.03-3.91 (m, 3 H)1 3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.79-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.91 (m, 2 H),! 1.62 (m, 1 H); MS m/z 485 (M + 1). Ejemplo 63: (8S)-A/-r(2-Bromofen¡pmetill-A/-U5-(4-rnetil-1 -piperazinil)imidazof1.2-alpiridin-2-M1metil)-5.6.7.8-te rahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(2-Bromofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]píridin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-/V-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quínolihamina y 2-bromobenzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (68% de rendimiento, 2 pasos). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.50 (d, J = 4.3 Hz1 1 H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.13-4.01 (m, 4 H), 3.05 (s, 4 H), 2.83-2.75 (m, 2 H), 2.68-2.60 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 546 (M + 1). Ejemplo 64: (8S)-? (3-Bromofenll)metiH-? r5-(4-met¡l-1-piperazin¡l)imidazori.2-a1p¡ridin-2-il1metH)-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(3-Bromofenil)metíl]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-/V- {[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 3-bromobenzaldehído medíante desproteccíón y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (76% de rendimiento, 2 pasos). RMN con' 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.52-8.51 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.34-7.18 (m, 4 H), 7.10-7.00 (m, 3 H), 6.20 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.06-3.93 (m, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.76-2.60 (m, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 546 (M + 1). Ejemplo 65: (8S)-A/-r(4-Bromofenil)metill-/V-{r5-(4-metil-1 -piperaziniDimidaz?M ,2-alpiridin-2-il1me il}-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(4-Bromofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2 -a]piridin-2-íl]met¡l}-5,6, 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 4-bromobenzaldehído medíante desprotección y aminacíón reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (75% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51-8.49 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.40-7.21 (m, 6 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.20-6.15 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4-03-3.92 (m, 3 H), 3.72 (m, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.64 (s, 4 H), 2.43 (S, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 1.99-1.90 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 546 (M + 1). Ejemplo 66: (8S)-?M(2- etilfen¡l)met¡l1-? r5-(4-met¡l-1 -piperazinil)imidazori.2-alpiridin-2-iNmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(2-Metilfenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxí)fenil]etil}-?/- {[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina y o-tolualdehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (71% de rendimiento, 2 pasos). RMN con'1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.00 (m, 5 H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.21-4.12 (m, 2 H), 3.99-3.87 (m, 3 H), 3.10 (s, 4 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (s, 4 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.01 -1.95 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 481 (M + 1). Ejemplo 67: (8S)-? (3- etllfeninmetil1-?y-fr5-(4-metll-1 -piperaz¡nil)imidazbri.2-alpiridin-2-il1metil)-5,6.7.8-tetra idro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(3-Metilfenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de (8S)-?-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metíl-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-íl]met¡l}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina y m-tolualdehído mediante npasB desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí paraldar un aceite anaranjado (69% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.34-7.23 (m, 4 H), 7.16-6.96 (m, 4 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.09-3.76 (m, 4 H), 3.13 (s, 4 H), 2.81-2.62 (m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 481 (M + 1). Ejemplo 68: (8S)-/V-r(4- etilfenil)metiM-A/-U5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazbri.2-alpiridin-2-il1metil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-[(4-Metilfenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[,1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metíloxi)fenil]etil}-?/-{[5- (4-metil-1 -pipera zínil)ímidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolihamina y p-tolualdehído mediante desprotección y arhinación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (67% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 3 H), 7.02 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.07-3.74 (m, 4 H), 3.12 (s, 4 H), 2.82-2.74 (m, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 481 (M + 1). Ejemplo 69: (8S)-A/-f r5-(4-IVietil-1 -piperazinihimidazop .2-alpiridin-2-i ll meti I) -A/-(r2-(trif luoromet i l)f eni II meti l)-5.6.7.8-tetrahidro -8 -quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazínil)imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-{[2-(trífluorometil)fenil]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil) -?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 2- (trifluorometil)benzaldehído medíante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado ,(82% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d,8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H)1 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.00 (m, 2 H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 4.00 (d, J = 3.1 Hz, 2 H), 3.23 (s, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 2.79 (m, 1 H), 2.69-2.61 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 535 (M+ 1). Ejemplo 70: (8S)-?/-(f5-(4-Metil-1 -piperaziniDimidazoM .2-a1piridin-2-inmetií>-A/-(r3-(trifluorometil)fenipmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quindlinamina Se preparó (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-?/-{[3-(trifluorometil)fenil]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y 3- (trifluorometil)benzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una !forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (74% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.05-3.97 (m, 3 H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.10' (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.03-1.91 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 535 (M + 1). Ejemplo 71: (SS)-NA f5-(4-IVIetil-1 -piperazinihimidazop .2-alp¡ridin-2-iMmeti?-A r4-(trifluorometil)fenillmetil>-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó' (8S)-?-{[5-(4-Metil-1 -piperaziníl)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-{[4-(trif luorometil )f en i I] met i I }-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na y 4- (trifluorometil)benzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (86% de rendimiento, 2 pasos). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d, 8.52-8.46 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 3 H), 7.47- LMIIIUI 7.40 (m, 2 H), 7.31-7.19 (m, 2 H)1 7.10-6.98 (m, 2 H), 6.21-6.15 (m, 1 H), 4.18-4.07 (m, 2 H), 4.00-3.94 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.63 (s, 4 H), 2.42-2.37 (m, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 535 (M + 1). Ejemplo 72: (8S)-/V-(r2-(IVietiloxi)fenillmetil)-JV-{r5-(4-metil-1 -piperaziniDimidaz?H ,2-al piridin -2 -il1metil)-5.6.7.8 -tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[2-(Metíloxi)fenil]metil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipe razinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina quíinolinamína a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazínil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-íl]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina y o-anisaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (68% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 lülllUáJH H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.09-3.89 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.07 (s, 4 H), 2.92 (s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.62 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H)1 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M + 1). Ejemplo 73: (8S)- /V-f r3-(Metiloxi)fenillmetil)-AM(5-(4-metil-1 -piperaziniDimidazoM ,2-alpiridin-2-illmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[3-(Metiloxí)fenil]metil}-?/-{[5-(4-metíl-1-piperaziníl)im¡dazo[1,2-a]pir¡din-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-N-{(1 S)-1-[4-(metiloxí)fenil]etíl}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina y m-anisaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (72% de rendimiento, 2 pasos). RMN con|1H (400 MHz,CDCI3) d 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.13-6.98 (m, 4 H), 6.67 (m, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H)1 4.17 (m, 1 H)1 4.03- B5?3ÜÍ 3.92 (m, 3 H), 3.80-3.70 ( , 4 H)1 3.08 (S1 4 H), 2.80-2.73 (m, 2 H)1 2.65 (s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H)1 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M + 1). Ejemplo 74: (8S)-M-fr4-(IViet¡loxi)feniMmetin-A/-U5-(4-rnetil-1 -piperaziniDimidazóH .2 -al piri in -2- i lime ti 1} -5,6.7.8 -tetrah idr o -8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[4-(Metiloxi)fenil]metíl}-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-N-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y p-anisaldehído medíante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (60% de rendimiento, I 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H)1 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)1 7.23 (d, J = 9.0 Hz1 1 H)1 7.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz1 2 H)1 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)1 4.16 (m, 1 H)1 4.02-3.89 (m, 3 H), 3.73-3.68 (m, 4 H), 3.11 (s, 4 H)1 2.85-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (S, 3 H), 2.13 (m, 1 H)1 1.99-1.92 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M + 1). Ejemplo 75: (8S)-//-U4-(1 -Meti letvnfeni II meti l)-A/-(r5-(4-meti 1-1 piperazinil)imidazori.2-alpiridin-2-illmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- t quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[4-(1 -Metiletil)fenil]metíl}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidaz'o[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de (8S)-N-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etil}-?-{[5-(4-metil-1 -pipera zínil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y 4-isopropilbenzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (60% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz,| 1 H), 7.11-7.05 (m, 3 H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.86-2.72 (m, 3 H), 2.68 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 2 H),' 1.62 ( , 1 H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); MS m/z 509 (M + 1).
Ejemplo 76: (8S)-AH4-Bifenililmetil)-AMr5-(4-metil-1 piperazinil)imidazori.2-a1piridin-2-¡nmetil)-5.6.7.8 -tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-(4-Bifenililmetíl)-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zínil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 4-bifenilbenzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (52% de rendimiento, 2 pasos). RMN conJH (400 MHz,CDCI3) d 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.31-7.24 (m, 3 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1 H)1 7.03 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.16-3.97 (m, 3 H)1 3.86 (d, J = 14.5 Hz, 1 ?), 3.10 (s, 4 H), 2.82-2.75 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H)1 2.03-1.96 (m, 2 H)1 1.65 (m, 1 H); MS m/z 543 (M + 1). Ejemplo 77: (8S)-A/-(f5-(4- etil-1 -piperaziniDimidazoM .2- a1piridin-2-¡nmetil)-/V-(r4-(2-metilpropin enillmetil>-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó, (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-{[4-(2-metilpropil)fenil]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoli amina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fen il]etil}-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i i )¡midazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 4-¡sobutil-benzaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color canela (42% de rendimiento, 2 pasos). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.3 Hz¡, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H)1 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)1 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)1 7.07 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.02-6.99 (m, 3 H)1 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz1 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.79-2.72 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.39 (d, J = 7.4 Hz1 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 2 H)1 1.79' (sept, J = 6.7 Hz, 1 H)1 1.62 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 523 (M + 1). Ejemplo 78: 2 - <T5rf 4-Met¡ I -1 -piperaziniDimidazop .2 -al piridin -2- ¡llmetilH(8S)-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillaminp)etanol Una solución de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-/V-{[5-(4-metil-1 -pipera zínil)imidazo[1, 2 -a]pirídin-2-il]metil}-5, 6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamína (300 mg, 0.59 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el producto intermedio crudo desprotegido (8S)-?/-{[5-(4-metíl-1-p¡perazinil)im¡dazo[1,2-a]piridin-2-¡l]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina. Esté producto intermedio (111 mg, 0.295 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1.5 mL) y se trató con (2-bromoetoxi)-tert-butil-dimetilsilano (70 µL, 0.325 mmol), ?/,?/-diisopropiletilamína (125 µL, 0.715 mmol), y yoduro de potasio (54 mg, 0.325 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y luego a 50 °C durante 24 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se concentró, y se purificó mediante cromatografía preparativa (acetonitrilo -agua de 0 a 90%; ácido trifluoroacético al 0.1%) en donde ocurrió la desprotección y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, y i se secó con sulfato de magnesio para dar 28 mg (23% de rendimiento) de un aceite anaranjado. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)1 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.17-4.04 (m, 3 H), 3.63 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.83}2.75 (m, 4 H), 2.65 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.31 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 421 (M + 1). Ejemplo 79: 3-(f í5-(4-iVietil-1 -piperazin i I) imidazoM ,2-alpiridi n-2-il1met¡l)r(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinillamino)-1-propanol Se preparó 3-{{[5-(4-Metil-1-piperaziníl)imídazo[1 ,2-a] pi rid in-2-?l]metil}[(8S)-5,6, ,8-tetrahidro-8-quinolínil]amino}-1-propanol a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etíl}-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-íl]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8- quinolinamina y (3-bromopropoxi)-tert-butil-dimetils¡lano por desprotección y alquilación en una forma similar a la descrita aquí para dar 13 mg (10% de rendimiento) de un aceite anaranjado. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.13-7.06 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 49.9, 15.3 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.15 (s, 4 H), 2.91-2.78 (m, 4 H), 2.73-2.66 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H); MS m/z 435 (M + 1). Ejemplo 80: (8S)-?-(r5-(4-amino-1 -piperidiniPimidazoM .2-alp¡ridin-2-illmetil)-A/-metil-5,6.7.8-tetrah¡dro-8-quinolinamina A) (8S)-/V-r(5-Fluoroimidazop.2-alpiridin-2-illmetill-A MS)-1-r4-(me iloxi)fenil1etil)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: Se preparó (8S)-?/-[(5-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-{(1 S)-1-[4-(metilo,xi)fenil]et¡l}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina a partir de (8S)-?/-{(1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina y 5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridín-2-carbaldehído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color canela (98% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz', 2 H), 7.28-7.24 (m, 1 H)1 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.38 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.78 (S, 4 H), 2.67-2.52 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS m/z 431 (M + 1). B) (8S)-A/-r(5-Fluoroim¡dazop.2-a1piridin-2-inmetil1-?/-metil- 5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: Se preparó (8S)-?/-[(5-Fluoroimídazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimídazo[1 ,2-a]pir¡din-2-il)metil]-?/-{(1 S)-1-[4-(metiloxi)fenil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y formaldehído mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (88% de rendimiento, 2 pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.36!(m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.39 (dd,!j = 7.3, 4.9 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.02 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 311 (M + 1). C_) (8S)-?/-r(5-(4-amino-1-p¡per¡din¡l)¡midazori.2-alpiridin-2-illmetil)-M-metil-5.6,7.8-tetra idro-8-quinolinamina: Una solución de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridín-2- il)metíl]-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina (94 mg, 0.30 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se trató con 4-(N-BOC-amino)piperidina (300 mg, 1.50 mmol) y se calentó a 50 °C durante 15 horas y 70 °C durante 24 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, se separó, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hidróxido de amonio de 0 a 10% en acetonitrilo) para dar 117 mg (80% de rendimiento) de {1-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)ímidazo[1,2-a]piridin-5-il]-4-piperidinil}carbamato " de 1 , 1 -dimetiletilo como el producto intermedio protegido. Este producto intermedio se disolvió en diclorometano (1 mL), se trató con ácido trifluoroacético (0.50 mL,) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, y se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado. Se aisló la capa orgánica, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (hidróxido de amonio de 0 a 10?% en acetonitrilo) para dar 72 mg (77% de rendimiento) de (8S)-?-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92, (s, 2 H), 3.40 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 2.81-2.63 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 4 H), 1.68-1.57 (m, 3 H); MS Afl/Z 391 (M + 1).
Ejemplo 81: /V./ViA-Trimetil-A/-r2-((metiir(8S)-5.6.7.8-tetra i ro- 8-quinolinillamin6)metil)imidazori,2-a1piridin-5-in-1.2-etanodiamina Se preparó ?/,?/,?/-Trímetil-?/-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinoli'nil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-1,2-etanodiamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6)7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y N,N,N-trimetiletilendiamina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (64% de rendimiento). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.46 (d, J = 4.4 Hz1 1 H), 7.70 (s, 1 H),,7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H)1 7.00 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz', 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H)1 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H), 2.07-1.95 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 393 (M-M). i Ejemplo 82: (8S)-A/-U5-(Hexahidropirrolop .2-alPirazin-2(1 H)-il)imidazori.2-a1piridin-2-ipmetil)-A/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8- quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[5-(Hexahidropírrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína y 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (82% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (s, 1 H)1 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 1 H)1 6.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H)1 3.92 (s, 2 H)1 3.47 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 1, H)1 3.13-3.05 (m, 2 H)1 2.92-2.73 ( , 2 H)1 2.66-2.48 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H)1 2.28-2.20 (m, 2 H)1 2.09 (m, 1 H)1 2.00-1.92 (m, 2 H), 1.86-1.60 (m, 4 H)1 1.41 (m, 1 H); MS m/z 417 (M + 1). Ejemplo 83: (8S)-A-((5-F(3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinill-imidazori.2-alpiridin-2-inmetill-?f-metil-5.6.7.8-tetra idro-8- ¡spací quinolinamina Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dímetilamino)-1 -pirro lidinil]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metíl]-;?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina y (3R)-( + )-3-dimetilamínopirrolid¡na por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (73% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz1 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 2 H), 2.87-2.73 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H)1 2.26 (m, 6 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 84: (8S) -JV-fTS-fHexah id ro-1H-1.4-d lazepin -1 -il)imidazof1,2-alpi¡ridin-2-illmetil)-/V-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[5-(Hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)ímidazo[1 , 2-a] p i rid i n-2-¡ I] meti l}-?/-met i 1-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a] pirid i n-2-¡l)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina y homopiperazina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (70% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 (d, J = t.A Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.30-3.24 (m, 4 H), 3.08-3.03 (m, 4 H), 2.77 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.07 (m, 1 H), 1.99-1.90 (m, 4 H), 1.63,(m, 1 H); MS m/z 391 (MM). Ejemplo 85: (8S)-A/- etil-A/-(r5-(4-metilhexahidro-1 H-1.4-d¡azepin-1-il)imidazori.2-alpiridin-2-il1metil}-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a] pirid i n-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1-metíl homopiperazina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (71% de rendimiento). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.23 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.38-3.34 (m, 4 H),j 2.85-2.63 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 4 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 86: (8S)-A/-Metil-?/-((5-f metild -metil-3-pirrolidi nih- ? am¡no1im¡dazori,2-a1piridin-2-il)met¡l)-5.6.7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metíl(1-metil-3-pirrolidinil)-amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metíl-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina y N.N'-dimetil-3-aminopirrolidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (54% de rendimiento). RMNicon 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 4:.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.22¡(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 5.!? Hz, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.63-2.48 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30 (d, J = 3.2 Hz1 3 H), 2.13-1.95 (m, 4 H), 1.84 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 405 (MM). Ejemplo 87: (8S)-A/-Metil-AM(5-rmetil(1 -metil-4-piperidinil)-am¡no1imidazori.2!-alPiridin-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8- I quinolinamina ! Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-4-piperidinil)-amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il)metil]-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1-metil-4- (metilamino)piperidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (19% de rendimiento). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (m, 1 H)1 7.57 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.26!(m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.12-1.94 (m, 4 H), 1.91-1.63 (m, 6 H); MS m/z 419 (MM). Ejemplo 88: (8S)-A/-{ f5-(4-Etil-1 -piperaziniDimidazop .2-al i piridin-2-illmetil)-A/-metil-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)ímidazo[1 ,2-a]piridín-2-¡l]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de (8S)-?/- [(5 -fluoro ¡midazo[1, 2-a]piridín-2-il)metil]- N- metil- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y N-etilpiperazina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (87% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = AA Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7:26-7.24 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.11 (s, 4 H), 2.78 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.00-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 89: (8S)-/V-Metil-/V-((5-f4-(1 -metiletvh-1 -piperazinill-im¡dazof1.2-a1piridin-2-il)metil)-5.6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1 -piperazinil]imidazo[1,2-a]piridín-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/- metil-5, 6¡, 7, 8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina y 1-isopropíl-piperazina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color blanco hueso (76% de rendimiento). RMN icón 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.10 (s, 4 H), 2.79-2.62 (m, 7 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.01Í-1.91 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 90: AM(3R)-1-r2-(flVletiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolininamino)metil)imidazof1.2-a1piridin-5-in-3-pirrolidinihacetamida Se preparó /V-{(3R)-1-[2-({Metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-íl]-3-pirrolidinil}-acetamida a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]píridín-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-qu¡nolinamina y (3R)-3-acetamidopirrolidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color blanco hueso (84% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.74 (:s, 1 H), 7.32-7.31 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.03-6.99 (m, 2 H), 6.02 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.89, (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 7 H), 1.60 (m, 1 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 91 (8S)-?/-((5-f(3S)-3-(Dimetilamino -1-p¡rrolidinillim¡dazori.2-a1piridin-2-il)metill-/V-metil-5,6.7.8- | i tetrah i dro -8 -quinolinamina Se preparó (8S)-?/-({5-[(3S)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidinil]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na y (3S)-(-)-3-dimetilarriinopirrolidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite rojo (81% de rendimiento). RMN con H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06-6.99: (m, 2 H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.87-2.75 (m, 2 H)¡ 2.64 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H)1 2.25 (S1 6 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1). Ejemplo 92: (8S)-A-((5-r(3R)-3-amino-1 -pirrolidinillimidazori .2-al p iridin-2 -il)m eti l)-A/-metil -5.6.7.8-tetrah i dro -8 -quinolinamina ?rüñpp A) ((3R)-1-r2-((metiir(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolin¡n-amino>metil)imidazof1.2-a1piridin-5-¡n-3-pirrolidinil)carba ato de 1.1 -Dimetiletilo: Se preparó {(3R)-1-[2-({metíl[(8S)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinil]am¡no}métil)ímidazo[1,2-a]piridin-5-il]-3-p¡rrolidinil}-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1,2-a]pir¡din-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y (3R)-( + )-3-(tert-butoxicarbonil)aminopirrolídina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido color canela (84% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d!d.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.03 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.04-1.94 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H); MS m/z All (M + 1).
B) (8S)-M-(f5-r(3R)-3-amino-1-pirrolidin¡nimidazori.2-alpiridin- 2-il)metil)-/V-metil-5,6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina: Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-amino-1 -pirrolidiníl]-imidazo[1,2-a]píridin-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de {(3R)-1-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-3-pirrolidinil}-carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo por desprotección con ácido trifluoroacético en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color rosa (68% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J ='4.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 3.57-3.49 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H , 2.26 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 311 (MM). Ejemplo 93: (8S)-A-((5-f (3R)-3-(Dietilamino)-1 -pirroli inill-imidazori.2-alpir¡din-2-il)metil)-Af-metil-5.6.7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina LÜÜÜÜI Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dietilamino)-1 -p i rro I id i ni I] -imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de (8S)-?/-({5-[(3R)-3-amino-1-pirrolidin i l]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-?/- metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y acetaldehído mediante aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (52% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4:.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.44-3.38 (m, 2 H), 3.33-3.27 (m, 2 H), 2.84-2.74 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6 H); MS m/z 433 (M + 1). Ejemplo 94: metilf(3Ri-1 -r2-((metiir(8S)-5.6.7,8-tetrahidro-8-quinolinillamino}metil)imidazori.2-alpiridin-5-iM-3-pirrolid¡nil)-carbamato de 1.1 -dimetiletilo (producto intermedio) Se preparó metil{(3R)-1-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-3-pirrolidinil)-carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo a partir de {(3R)-1-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amíno}metil)¡midazo[1,2-a]piridin-5-¡l]-3-pirrolidin¡l}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo y yoduro de metilo por medio de alquilación con hidruro de sodio en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (79% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCf3) d 8.46 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H)1 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz1 1 H)1 7.07-6.99 (m, 2 H)1 6.10 (d, J = 7.3 Hz1 1 H), 4.90 (br, 1 H)1 4.09 (m, 1 H)1 3.94 (s, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H)1 2.35 (S1 3 H), 2.23 (m, 1 H), 2.09-1.94 (m, 4 H), 1.63 (m, 1 H)1 1.45 (s, 9 H); MS m/z 491 (M + 1). Ejemplo 95: (8S -/V-((5-r(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidinill-imidazori.2-alpiridin-2-il|metil)-A/-((1S)-1-r4-(metiloxi)fenin-etil>-5.6.7.8 -tetrahldro-8 - uinolinamina Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dímetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1 , 2-a] piridin-2-i l}metil)-?-{( 1 S)-1 -[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1,2-a]píridín-2-il)metil]-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxí)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina y (3R)-( + )-3-dimetilaminopirrolidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color rosa (89% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.95 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H)1 3.86 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.26 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.84-1.77 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 525 (M+1). Ejemplo 96: (8S)-?/-((5-f(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidinill-imidazoM ,2-al piri in -2-il) me il) -A/-eti 1-5, 6, 7,8-tetrah idro-8- - lulLJÜI Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]ímidazo[1 , 2-a] pi rid i n-2-il}met¡ I )-?/-et i 1-5,6, 7,8-tetra idro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pírrolidín¡l]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-{(1 S)-1 -[4-( metiloxi )-fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y acetaldehído mediante desprotección y amínación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (48% de rendimiento en dos pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2 H), 6.09 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 64.6, 15.1 Hz, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 2.89-2.61 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 419 (M + 1). Ejemplo 97: (8S)-JV-({5-r(3R)-3-(D¡metilamino)-1 -pirrolidinill- i imidazori.2-alpiridin-2-il)metil)-M-propil-5,6.7.8-te rahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]ímidazo[1, 2-a] pirid i n-2-il}metíl)-?-propil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína a partir de (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)feníl]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y propionaldehído mediante desprotección y amínación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (65% de rendimiento en dos pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 68.5, 15.3 Hz, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.36-3.28 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.78-2.69 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.21 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.49-1.42 (m, 2 H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS m/z 433 (M + 1). Ejemplo 98: (8S)-AÍ-( 5-r(3R)-3-(D¡metilamino)-1 -pirrolidiniM-imidazori.2-alPiridin-2-il)metil)-? 1-metiletil)-5.6.7.8-tetrahidro -8 -quinolinamina Se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pírrolidinil]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-?/-(1-metiletil)-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinol?namina se preparó (8S)-?/-({5-[(3R)-3- (dimetilamino)-l -pirro lidínil]imídazo[1, 2-a]pirídin-2-íl}metil)-?/-{(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y acetona mediante desprotección y aminación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (49% de rendimiento en dos pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 41.0, 16.5 Hz, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.23 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.12-1.09 (m, 6 H); MS m/z 433 (M+ 1). Ejemplo 99j (8S)-? Ciclopropilmetin-? f5-r(3R)-3- (dimetilamino)-1-Pirrolidinil1imidazoí1.2-alpiridin-2-il)metil)-5.6.7.8 -tetrahidro -8 -quinolinamina Se preparó (8S)-?/-(ciclopropílmetil)-?/-({5-[(3R)-3- (dimetilamino)-1-pilrrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-N-({5-[(3R)-3- i (dimetilamino)-1-pürrolidinil]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-?/- {(1S)-1-[4-(metiloxi)fenil]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na y ciclopropano carboxaldehído mediante desprotección y amínación reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (75% de rendimiento en dos pasos). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H)1 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz1 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H)1 3.87 (d, J = 15.0 Hz1 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.41 (m,¡1 H)1 3.35-3.26 (m, 2 H)1 2.86 (m, 1 H), 2.76- 2.68 (m, 2 H)1 2.61 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H)1 1.96-1.83 (m, 3 H)1 1.61 (m, 1 H), 0.91 (m, 1 H), 0.39-0.33 (m, 2,H)1 0.06-0.01 (m, 2 H); MS m/z 445 (MM). Ejemplo 100: (8S)-/ -ÍVietil-A/-(1 -f 5-(4-metil-1 -piperazinil)-imidazoM ,2-al iridin-2-ille il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina A) 1-r5-(4- etil-1 -piperazin i I) i midazoH .2-alpiridin-2-¡ Meta nona: Una solución de 5-(4-metíl-1-piperazinil)¡midazo[1 ,2-a] pírid i n-2-carbaldehído (150 mg, 0.61 mmol) en tetrahídrofurano (3 mL) a 0 °C se trató con bromuro de metilmagnesio (407 µL, 1.22 mmol) y se agitó durante 15 horas. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, se separó, y se concentró para dar 1-[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]píridín-2-il]etanol. Este producto intermedio se disolvió en cloroformo (3 mL), se trató con dióxido de manganeso (530 mg, 6.1 mmol), y se agitó durante 15 horas. La reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con diclorometano, se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (0-7.5% hidróxido de amonio en acetonitrilo) para dar 79 mg (50% de rendimiento, 2 pasos) 1-[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]etanona. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.10 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.14 (s, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.66 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H). BJ (8S)-?/- ?etil-?f-(1-r5-(4-metil-1-piperazinil)imidazop.2- i alpiridin-2-ipetil)-5,6.7,8-tetrahidro-8-quinolinamina: Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-{1-[5-(4-metíl-1 -piperazínil)-ímidazo[1,2-a]piridin-2-il]etíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina y 1-[5-(4-metil-1 -pipe razínil)ímidazo[1, 2-a] p i rid i n-2-i I j etanona mediante aminacíón reductiva en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (47% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz, CD3OD) d 8.40 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.35-4.03 (m, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 2.70 (s, 4 H), 2.40' (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 2.18-2.09 (m, 3 H), 2.01- 1.92 (m, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 405 (MM). Ejemplo 101: A/. V-Dimetil-//'-r2-((metilf(8S)-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinil1am8no)metil)imidazori.2-alpiridin-5-ip-1.2-e tanod i amina Se preparó ?/,?/-Dimetil-?/'-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinil]amino}metil)imídazo[1,2-a]píridin-5-il]-1,2-etanodiamina a pa'rtir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6;,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolínamina y N,N'-dimetiletilendiamina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (64% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.22-3.18 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.65-2.58 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99-1.87 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 379 (M + 1). Ejemplo 102: (8S)-?/-Metil-?/-f(5-p2-(1 -pirrol ¡din i I)-etillamino)imidazof1.2-alpiridin-2-¡l)metiM-5,6,7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-pirrolidinil)-etíl]amino}imidazo[1,2-a]piridín-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il)metil]-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina y 1-(2-amínoetil)pírrolid¡na por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite anaranjado (49% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.62 (S, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 5.78 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)1 5.00 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 4 H), 2.57-2.47 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 405 (M + 1).
Ejemplo 103: (8S)-/V-¡Vlet¡ l-A/-r(5-U2-(1 -piperidin i PetiH -amino)¡midazoM,2-a1p¡r¡din-2-il)met ¡11-5,6,7, 8 -tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-piperidinil)etil]amino}imidazo[1, 2-a] piridin-2-il)metil]-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-¡l)met¡l]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina y 1 -(2-aminoetil)píperidina por desplazamiento térmico en una forma similar a la descrita aquí para dar un sólido anaranjado (67% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 3 H), 2.43-2.37 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.59-1.53 (m, 4 H), 1.45-1.39 (m, 2 H); MS m/z 419 (M + 1). ! Ejemplo 104: (8S)-A/-r(5- r2-(dimetilamino)etilloxi}¡midazoM .2-a1piridin-2-il)metill-Af-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina A una solución de 2-(dimetílamíno)etanol (64 µL, 0.64 mmol) en tetrahidrofuranq (3.2 mL) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 43 mg, 0.64 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, se trató con (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 , 2-a] piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina (100 mg, 0.32 mmol), y se agitó a temperatura ambiente 15 horas. La reacción se extinguió con carbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo en acetato de etilo, y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (hidróxido de amonio de 0 a 10% en acetonitrilo) para dar 95 mg (79% de rendimiento) (8S)-?/-[(5-{[2-(dímetilamino)etil]ox¡}imidazo[1,2-a]pir¡d¡n-2-il)metil]-?/-metil-5, 6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina como un aceite amarillo. RMN con 1H (400 MHz,CDCI3¡) d 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz1 1 H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.32 (s, 6 H), 2.06 (m, 1 H), 2.00- 1.89 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 380 (MM). Ejemplo 105: (8S)-/V-Met¡l-? (5-{r2-(1 -pirrolidiniDetill-oxQimidazoH ,2-alpiridin-2-il)metill-5.6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?-Metil-?/-[(5-{[2-( 1 -pirrolid i nil)-etil]oxi}imidazo[1,2-a]píridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y pirrolidinetanol mediante alquilación en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite color rosa (80% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H)1 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 4 H), 2.57 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2Í.13 (m, 1 H), 2.06-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 4 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 406 (M + 1). Ejemplo 106: (8S)-?/- etil-A/-r(5-f f2-(1 -piperidin iheti II- í-?ñÜilU oxi)imidazoí1,2-a]piridin-2-il)metin-5.6.7.8-tetrahidro-8-quinolinamina Se preparó (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1 - p i per id i n i I )eti I] -oxi}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina a partir de (8S)-?/-[(5-fluoroímidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina y 1-piperidinetanol mediante alquílación en una forma similar a la descrita aquí para dar un aceite amarillo (76% de rendimiento). RMN con 1H (400 MHz,CDCI3) d 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H)1 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.54-2.49 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.59-1.54 (m, 4 H), 1.45-1.40 (m, 2 H); MS m/z 420 (M + 1).
Sección biológica Análisis de fusión Generación de plásmido i Las secuencias codificadoras completas del VIH-1 tat (Número de acceso a Genbank X07861 ) y rev (Número de acceso a Genbank M34378) fueron clonadas en vectores de expresión de pcADN3.1 que contenían G418 y genes de resistencia a la higromicina, respectivamente. La secuencia codificadora completa del gen de envoltura gp160 (cepa HXB2) del VIH-1 (bases de nucleótidos 6225-8795 del número de acceso a Genbank K03455) fue clonada en ppRII-TOPO plásmído. Los tres genes de VIH fueron insertados 'adicionalmente en el vector transportador de baculovirus, pFast'BacMaml , bajo el control transcripcional del promotor CMV. Se preparó una construcción del pVIH-l LTR que contenía secuencias NFkB ligadas al gen informador luciferasa, digiriendo ADNpc 3.1, que contenía el gen de resistencia a G418, con Nru I y Bam HL para eliminar el promotor CMV. Luego se clonó LTR-luc en los sitios Nru l/Bam Hl del vector plásmido Las preparaciones plásmidas fueron realizadas después de que los plásmidos fueron amplificados en Escherichia coli cepa DH5-alfa. La fidelidad de las secuencias insertadas fue confirmada mediante secuenciación de nucleótidos en cadena doble usando un secuenciador automático ABI Prism Modelo 377 Generación de baculovirus BacMam Se construyeron baculovirus BacMam recombínantes a partir rmms de plásmidos transportadores pFastBacMam usando el sistema Bac-to-Bac basadq en células bacterianas. Los virus se propagaron en células Sf9 (Spodoptera frugiperda) cultivadas en medio de Hink's TNM-FH con insectos complementado con 10% (v/v) de suero fetal bovino y 0.1% (v/v) de Pluronic F-68 de acuerdo con los procedimientos establecidos. Cultivo de células: Se transfectaron células de osteosarcoma humano (HOS) que expresan de manera natural CXCR4 con CCR5 humano, CD4 humano y el plasmado pVIH-LTR-luciferasa usando el reactivo de transfección FuGENE 6. Se aislaron las células solas y se cultivaron bajo condición de selección con el fin de generar una línea de células clónales HOS estable (hCXCR4/hCCR5/hCD4/pVIH-LTR-luciferasa). Las células se mantuvieron en Medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con 10% de suero fetal de ternera (FCS), G418 (400 ug/mL), puromicina (1 ug/mL), ácido micofenólíco (40 ug/mL), xantina (250 ug/mL) e hipoxantina (13.5 ug/mL) para mantener una presión de selección para las células que expresan LTR-luciferasa, hCCR5 y hCD4, respectivamente. Se mantuvieron células de riñon embriónico humanó (HEK-293) transfectadas establemente para expresar el receptor depurador macrófago humano (Clase A, tipo 1; número de acceso a Genbank D90187), en medio DMEM/F-12 (1:1) complementado con 10% de FCS y 1.5 ug/mL de puromicina. La expresión de este receptor por las células HEK-293 mejora su capacidad para adherirse al utensilio plástico tratado con cultivo de tejido. Transducción de células HEK-293 Se cosecharon células HEK-293 usando regulador de disociación celular libre de enzimas. Las células fueron resuspendidas en ¡medio DMEM/F-12 complementado con 10% de FCS y 1.5 ug/mL y se contaron. Se realizaron transducciones mediante adición directa a las células de baculovirus BacMam que contenía medio de células de insectos. Las células fueron transducidas simultáneamente con baculovirus BacMam que expresaba VIH-1 tat, VIH-1 rev y VIH-1 gp160 (de la cepa HXB2 de VIH). Rutinariamente, se le añadió una MOI de 10 de cada virus al medio que contenía las células. También se le añadió a las células 2 mM de ácido butírico en esta etapa para aumentar la expresión de proteínas en las células transducídas. Las células se mezclaron subsiguientemente y se sembraron en un matraz a razón de 30 millones de células por T225. Las células fueron incubadas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de humedad durante 24 h para permitir la expresión de proteínas. Formato de análisis de fusión célula/célula Se cosecharon células HEK y HOS en medio DMEM/F-12 que contenía 2% de FCS y en medio DMEM que contenía 2% de FCS, respectivamente, sin agentes de selección añadidos. Los compuestos fueron colocados en placas como puntos de 1 uL en 100% de DMSO en placas de cultivo CulturPlate de 96 receptáculos. Se añadieron primero las células HOS (50 uL) a los receptáculos, segu do inmediatamente por las células HEK (50 uL). La concentración final de cada tipo de célula fue de 20,000 células por receptáculo. Después de estas adiciones, las células fueron regresadas a una incubadora para cultivo de tejidos. Luego de estas adiciones, las células se regresaron a una incubadora para cultivo de tejidos (37 °C; 5% de CO2/95% de aire) durante 24 horas más. Medición de la producción de luciferasa Después de las 24 horas de incubación, se midió la actividad de luciferasa celular usando el equipo de análisis LucLite Plus (Packard, Meridien, CT). De manera resumida, se le añadió 100 uL de este reactivo a cada receptáculo. Las placas se sellaron y se mezclaron. Las placas se dejaron adaptar a la oscuridad durante aproximadamente 10 min antes de la lectura de luminiscencia en un instrumento Packard TopCount. Análisis funcional; Cultivo de células Se mantuvieron células de riñon embriónico humano (HEK-293) y se cosecharon como se describió anteriormente. Las células fueron colocadas en placas de 96 receptáculos, de fondo transparente negro, recubiertas con poli-l isi na , en una concentración de 40,000 células por receptáculo en un volumen final de 100 uL, con un contenido de BacMam CXCR4 humano (MOI = 25) y BacMam Gq'i5 (MOI = 12.5). Las células fueron incubadas a 37 °C, 5% de CO2, 95% de humedad durante 24h para permitir la expresión de proteínas. Análisis funcional de FLIPR Después de la incubación requerida, las células se lavaron una vez con 50 uL de medio DMEM/F12 libre de suero que contenía probenícid. Luego se les añadió 50 uL de solución colorante (Estuche colorante para ensayo Calcium Plus; Molecular Devices), se disolvió en 200 mL del medio anterior que contenía probenícid/BSA y se incubó durante 1h. Las placas con células fueron transferidas a un lector de placas Fluorometríc Imaging Píate Reader (FLIPR). Con la adición, se examinó el efecto de los compuestos sobre el cambio en [Ca2+], para determinar si los compuestos eran agonistas o antagonistas (capacidad para bloquear la actividad de SDF-1 alfa) en el receptor CXCR4. Se determinaron los valores de IC50 y se calcularon los valores de pKb usando la ecuación de Leff y Dougall: KB = IC50 / ((2 + ( [agonista] / EC50?b)?1/b -1), en donde IC50 es el definido por la curva de concentración-respuesta; [agonista] es la concentración EC80 de agonista usada, EC50 es el definido por la curva concentración de agonista-respuesta; b es la pendiente de la curva de concentración de agonista-respuesta. Análisis de infectividad de HOS por el VIH-1 Preparación del virus de VIH Se determinó el perfil de los compuestos contra dos virus de VIH-1, la cepa M-trópica Ba-L (que utiliza CCR5) y la cepa T- trópica IUB (que utiliza CXCR4). Ambos virus fueron propagados en linfocitos de sangre periférica humana. Los compuestos fueron sometidos a prueba para determinar su capacidad para bloquear la infección de la línea celular HOS (que expresa hCXCR4/hCCR5/hCD4/pVIH-LTR-luciferasa) por cualquiera de VIH-1 Ba-L o VIH-1 IIIB. También se examinó la citotoxicidad del compuesto en la ausencia de adición de virus. Formato del análisis de infectividad de HOS por el VIH-1 Se cosecharon células HOS (que expresan hCXCR4/hCCR5/hQD4/pVIH-LTR-luciferasa) y se diluyeron e medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con 2% de FCS y aminoácidos no esenciales en una concentración de 60,000 células/mL. Las células fueron colocadas en placas de 96 receptáculos (100 uL por receptáculo) y se colocaron las placas en una incubadora para cultivo de tejidos (37 °C; 5% de CO2/95% de aire) durante un periodo de 24 h. Subsiguientemente, se le añadió 50 uL de la solución de fármaco deseada (4 veces la concentración final) a cada receptáculo, y las placas se colocaron de nuevo en la incubadora para cultivo de tejidos (37 °C; 5% de CO2/95% de aire) durante 1h. Después de esta incubación, se le añadió 50 uL de virus diluido a cada receptáculo (aproximadamente 2 millones de RLU por receptáculo de virus). Se regresaron las placas a la incubadora para cultivo de tejidos (37 °C; 5% de CO2/95% de aire) y se incubaron durante 96 h más. ?üüQi?Il Después de esta incubación, se cuantificó el punto final para los cultivos infectados viralmente, luego de la adición de reactivo para el sistema de análisis de luciferasa Steady-Glo (Promega, Madison, Wl). La viabilidad celular o los cultivos no infectados fueron medidos usando un sistema de ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Glo (Promega, Madison, Wl). Todas las lecturas luminiscentes se realizaron en un detector de luminiscencia Topcount (Packard, Meridien, CT). Tabla 1 Tabla 2 *"A" índica un nivel de actividad de menos de 100 nM en el análisis de infectiviclad de HOS por VIH. "B" indica un nivel de actividad de entre 100 nM y 500 nM en el análisis de infectiviclad de HOS por VIH. "C" índica un nivel de actividad de entre 500 nM y 10 µM en el análisis de infectividad de HOS por VIH. Los compuestos de la presente invención demuestran actividad anti-VIH en el rango de IC50 desde aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 50µM. En un aspecto de la ¡nvención, los compuestos de la presente ¡nvención tiene actividad anti-VIH en el rango de hasta aproxímadamentelOO nM. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención tienen actividad lj.l-11* anti-VI H en el rango desde aproximadamentel OO nM hasta aproximadamente 500 nM . En otro aspecto de la invención , los compuestos de la presente invención tienen actividad anti-VIH en el rango desde aproximadamente 500 nM hasta 10µM . En otro aspecto de la invención , los compuestos tienen actividad anti-VI H en el rango desde aproximadamente 10µM hasta aproximadamente 50µM . Los compuestos de la presente invención demuestran la potencia deseada. La actividad antiviral está separada de la citotoxicidad. Más aún, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un perfil biológico secundario deseado. Los compuestos de prueba se emplearon en la forma libre o de sal. Toda la investigación cumplió con los principios de cuidado para anímales de laboratorio (Publicación N I H No. 85-23, revisión de 1985) y con la política de GlaxoSmithKIine sobre uso de animales. Sí bien se ¡l¡ustra y describe en detalle aquí modalidades específicas de la presente invención, la invención no está limitada a ellas. Las descripciones detalladas anteriormente se proporcionan como ejemplos de la presente ¡nvención y no deben ser interpretadas como constitutivas > de limitación alguna de la invención. Las modificaciones serán obvias para los conocedores de la materia , y se pretende que todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (70)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: t es 0, 1, o 2; cada R es independientemente H, alquilo, alquenílo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, -RaOR10, o -RaS(O)qR10; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, • alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alqumilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alqumilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q,-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R 0)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R 0)2, -RaÁyRaN(R10)2> -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, RaHetN(R10)2, -He'tRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquénilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; o una sal o éster de él aceptable para uso farmacéutico. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -Het está sustituido opcionalmente con al menos uno de alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amino, o alquilamino.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -Ay está sustituido opcíonalmente con al menos uno de alquilo, alcoxi, hjdroxilo, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, ciano, amida, amíno, o alquilamino.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde t es 1.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde t es 2.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es H, alquilo, cicloalquilo, o RaOR10.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es H o alquilo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde R es H.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 0.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 1 y R1 es halógeno, haloalquilo, alquilo, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7, o cíano.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 es H, alquilo, haloalquilo, RaOR5 o cicloalquilo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 es RaAy o Racícloalquilo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde R2 es H, alquilo, o cicloalquilo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en donde R2 es alquilo.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, o alquínilo.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en donde R3 es H, alquilo, haloalquílo, o cicloalquílo.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en donde R3 es H o alquilo.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en donde R3 es H.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde m es 0.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde m es 1 o 2.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en donde m es 1.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en donde R4 es halógeno, haloalquilo, alquilo, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7, o ciano.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es 0 y X es -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(tR10)2, -RaHetN(R10)2, o -HetRaN(R10)2.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en donde X es -RaN(R 0)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, RaHetN(-R10)2, o HetRaNR10)2.
  25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde X es -RaN(R!°)2, -Het, -RaHet, o -HetN(R10)2.
  26. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es 1 ; Y es -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, o - S(O)qNR10-; y X es -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, o -HetRaN(R10)2.
  27. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26 en donde Y es -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10-, o -NR10C(O)-; y X es -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, o -HetN(R10)2.
  28. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde t es 1 o 2; R es H o alquilo; R2 es H, alquilo, o cicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquílo, o cicloalquilo; n es 0; y m es 0.
  29. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación^ 28 en donde p es 0 y X es -Het o -HetN(R10)2, R10 es H o alquilo y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
  30. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en donde p es 1; Y es -N(R10)-, -O-, -CONR10-, o -NR10CO-; X es -Het o -HetN(R10)2, y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.,
  31. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 en donde Y es -N(R10)-o -O-y X es -Het.
  32. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es 0; X es -HetN(R10)2; y R10 es H o alquilo.
  33. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es 1 y Y es -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10-, o -NR10C(O)-; X es -Het o -HetN(R10)2, y Het no está sustituido, o está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono.
  34. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el sustitüyente -Yp-X está ubicado en el anillo imidazopiridina ilustrado en la fórmula (I'):
  35. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Het es piperidina, piperazína, azetidina, pirrolidina, imidazol, o piridina.
  36. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es 0 y X es -Het.
  37. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en donde -Het no está; sustituido, o está sustituido con uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
  38. 38. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperaz¡nil)ímidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetr¡ahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Etil-1 -piperaziníl)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; N- Metil- ?/-({5-[4-(1-metiletil)-1 -pipera zinil]imidazo[1, 2-a]piridin-2-il}metil)j-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N- Metil- ?/-{[5-(1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a]píridín-2-il]metil}- 5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na; ?/,?/,?/'-Tr¡metil-?/,-(2-{[metil (5,6,7, 8-tetrahidro-8-quinolinil)amino] metil}imidazo[1,2-a]piridín-5-¡l)-1,2-etanodiamina; ?/-{[5-(3,5-Dimetíl-1 -piperazinil)imídazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}- /-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamína; ?/-Metil-?/-{[5-(3,4,5-trimetil-1-píperazin¡l)¡midazo[1 ,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; ?/-(1-Metiletil)-?/-{[5-(4-metil-1-píperazinil)imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-píperazinil]im¡dazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinol¡namina; ?/-[(5-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-metil-5,6,,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; ?/-(1 -Metí letil)-?/-{[5-(1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a] pirid i n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}metil)-;?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3S)-3-'(D¡metilamino)-1-pirrolidinil]¡midazo[1 ,2-a] piridin-2-íl}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?/-{[5-(3-amino-1 -acetidinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-íl]metil}-?/- metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-amino-1 -pirro lidinil]imídazo[1, 2-a] piridin-2-¡l}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-N-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino]ímidazo[1,2-a] piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na; ?/-{[5-(Hexahidro-1H-1,4-diazep¡n-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; N- Metil- ?/-{[5-(4-metilhexahid ro-1 H-1 , 4-diazepin-1 -il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; N- Metil- ?/-[(5-{4-[2-(metiloxi)etil]-1 -pipera zínil}imidazo[1, 2-a]pirídin-2-¡l)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; ?/-Ciclopropi l-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin ¡I )imidazo[1 ,2-a]píridín-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-({5-[4-(metilamino)-1-piperidinil]ímidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-({5-[4-(Dimetilamino)-1-piperidínil]¡midazo[1,2-a]pirid¡n-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-{[5-(4-Metil-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?-Metíl-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-6,7-díhidro-5H-ciclopenta[6]piridin-7-amina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-2- il]metil}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[?]p¡ridin-9-am¡na; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-píperazinil)imidazo[1,2-a] piridín-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin i I )imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(47Metil-1-piperazínil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(2-metílpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1-piperazinil)ímidazo[1,2-a] píridín-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metil}-?-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamína; (8S)-?/-(Ciclopropilmetil)-?/-{[5-(4-metil-1-píperazinil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridín-2-il]metíl}-5,6,7,8-tétrahidro-8-qu¡nol¡namina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)ímídazo[1 , 2-a] piridin-2-il]metil}-?/-(fenilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(2-Fluorofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-píperazinil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(3-Fluorofen ¡I )metil]-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il )-imidazo[1,2-a]piridin-2-íl]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-[(4-FI uorofeni I )metil]-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)-imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-[(3-Bromofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperaziníl)-imidazo[1,2-a]pirídlin-2-il]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-[(4-Bromofenil)metil]-?/-{[5-(4-metil-1-piperaz¡nil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(2-Metilf enil )metil]-?-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i I)-imidazo[1,2-a]piridin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(3-Meti If enil )metil]-?-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il )-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?-[(4-Métilf.eni I )metil]-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin ¡I )-imidazo[1,2-a]píridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperaz¡nil)imidazo[1,2-a]piridin-2-i I] meti l}-?/-{[3-(trif luorometil )f en i I] meti l}-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-{[4-(trifluorometil)feníl]met¡l}-5,6, 7,8-tetrah ¡dro-8-quinolínamina; (8S)-?/-{[2-( Metiloxi )fen¡ I] metil}-?/-{[5-(4-meti 1-1 -píperazinil )-imídazo[1,2-a]p¡ridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; (8S)-?/-{[3-( Métíloxi)fen¡ I] meti l}-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il)-imidazo[1,2-a]pirid¡n-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[4-( 1 -Meti letil)f enil] metil}-?-{[5-(4-meti 1-1 -piperazínil)¡midazo[1,2-a]pirid¡n-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; (8S)-?/-(4-Bif eni MI meti l)-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il )-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-íl]metil}-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}-?/-{[4-(2-met¡lpropil)fen¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; 2-{{[5-(4-Meti¡l-1-piperaz¡nil)ím¡dazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{{[5-(4-Metil-1 -pipera ziníl)imidazo [1,2- a] piridin-2-il]metíl}[(8S)-5,6,7, ,;8-tetr.a,hídro-8-quinol¡nil]amino}-1 -propanol; ((88SS))--?A//--{{[[55--((44--amino-1 piperidinil)imidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; N, ?/,?/'-Tri met l-?/'- [2- ({metí I [(8S)-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil]amino}métil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-1,2-etanodiamina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]met¡l}-?/-metil-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quínolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrol ¡din ¡I] ¡midazo[1 ,2-a] pirídin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-íl)imidazo[1,2-a] pirídin-2-il]met¡l}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamína; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-i I )imidazo[1,2-a]piri;d i n-2-i I] metil}-5,6, 7,8-tetrah idro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metíl-?/-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidinil)amino]imidazo-[1,2-a]piridín-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[met¡l(1-metil-4-piperidinil)amino]imidazo-[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-?/-{[5-(4-Etil-1 -piperazin i I )imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/- metil-5, 6,7, 8 -tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1,2-a] piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3S)-3-(Dimetilam¡no)-1-pirrol¡dinil]ímidazo[1 ,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-amino-1-pirrolid¡nil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-/V- metil-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dietilam¡no)-1-p¡rrolídinil]imidazo[1,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nol¡namina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimeti la mino)- 1 -pirrol id ¡nil]imidazo[1, 2-a] pirid¡n-2-il}metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dímetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a] pirídin-2-il}metil)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetílamino)-1 -pírrol idin il]imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropilmeti l)-?/-({5-[(3R)-3-(dimeti lamino)- 1-pirrolidin ¡I] imidazo[|1 ,2-a]piridín-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y (8S)-?/-Metil-?/-{1-[5-(4-metil-1 -piperazin i l)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]etil}-5,6 7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/,?/-Dimetil-?/-[2-({metil[(8S)-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinil]amino}met¡l)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-1,2-etanodiamina; (8S)-?/-Metil-W-[(5-{[2-(1 -pirrol ¡di ni l)etil]am¡no}im¡dazo[1, 2-a] piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-piper¡d¡níl)etil]amino}imidazo[1,2-a] pirid¡n-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-[(5-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-pirrol¡dinil)etil]ox¡}¡midazo[1,2-a] piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-[(5-{[2-(1-piperídinil)etil]ox¡}imidazo[1,2-a] piridin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinam¡na; y sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico.
  39. 39. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N- Metil- ?/-{[5-(4-metil-1 -pipera zinil)imídazo[1, 2-a] piridin -2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolínamina; ?/-{[5-(4-Etíl-1-piperazínil)¡midazo[1 ,2-a]piridín-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrah;idro-8-quinolinamina; N- Metil- ?/-({5- [4 -( 1 -metileti I)- 1 -pipe razinil]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metíletil)-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)¡midazo[1 ,2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; ?/-(1-Metiletil)-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]imidazo[1,2-a]pirid¡n-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-(1-Metiletil)-?/-{[5-(1-piperazinil)imidazo[1,2-a]p¡rid¡n-2- il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-(D¡metilamino)-1-p¡rrol¡dinil]imidazo[1,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; ?/-{[5-(3-amino-1-acetidínil)imidazo[1 ,2-a]pirídin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; ?/-({5-[(3R)-3-ami no- 1 -pirrol id i ni I] imidazo[ 1 ,2-a] píridí n-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metíl-?/-({5-[metil(1-metil-3-pírrolidinil)amino]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metíl)r5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?/-{[5-(Hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1-ii)imidazo[1 , 2-a] píridí n-2- ¡l]metíl}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1 H-1,4-diazepín-1-il)im¡dazo-[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?/-Metil-?/-[(5-{4-[2-(metiloxi)et¡l]-1-p¡perazin¡l}imídazo[1 ,2-a] pirídin-2-il)metil]-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina; ?/-Ciclopropil-\/-{[5-(4-metil-1 -pipe raziníl)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metíl}-5,;6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na; ?/-Metíl-?/-({5-[4-(metilamíno)-1-piper¡dinil]imidazo[1,2-a] píridin-2-il}metil)-5,,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; ?/-{[5-(4-amíno-1-piperídin¡l)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}- ?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?/-({5-[4-(Dimetilamíno)-1-piper¡dinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina; ?-{[5-(4- Metí 1-1 -pipe razinil)imidazo[1 , 2-a] piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; ?-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridín-2-il]metil}-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-amina; ?/-Metil-?/-{[5t(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metíl}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-c¡clohepta[b]piridin-9-am¡na; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazínil)imidazo[1,2-a] píridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8R)-?/-Metil-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a] pirídin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-píperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazin¡l)imidazo[1,2-a]p¡ridin-2-il]metíl}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; (8S)-N-( 1-Mef i letil)-N-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1 -piperazin il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropilmet¡ I )-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazin ¡ l)imidazo-[1,2-a]piridin-2-il]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-met¡ 1-1 -piperazin ¡I )imidazo[1,2-a]pirídin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; 2-{{[5-(4-Metil-1-píperazin¡l)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{{[5-(4-Meti l?-1 -pipera zinil)imidazo[1, 2-a] piridin-2-il]metil}[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}-1-propanol; (8S)-?/-{[5-(4-amino-1-píperidinil)imidazo[1 ,2-a]piridin-2- il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; ?,?/,?/,-Trimetil-?/,-[2-({metil[(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinil]amino}metil)imidazo[1,2-a]piridin-5-il]-1,2-etanodiamína; (8S)-?/-{[5-(Héxahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)imidazo[1,2-a]pir¡d¡n-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quínolinamina; (8S)-?/-({5-[(3?R)-3-( Di meti lamino)- 1-pirrolid inil] imidazo[1 ,2-a] pirídin-2-il}metil)-?/!-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-{[5-(Héxahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)¡midazo[1,2-a] piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-M )i midazo[1, 2-a] p i rid ¡n-2- i I] meti l}-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-3-pirrolidínil)am¡no]im¡dazo-[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-4-piperídinil)amino]¡midazo-[1 ,2-a] piridin-2-il}métil)-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)imidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-píperazin¡l]imidazo[1,2-a] pirídin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3S)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrol id inil] imidazo[ 1,2-a] piridin-2-il}metil)-?/^metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-W-({5-[(3R)-3-ami no- 1-pirrolid inil] imidazo[ 1 ,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dieti lam ino)- 1 -pirrol ¡din i l]imidazo[1, 2-a] piridin-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetílamino)-1-p¡rrolid¡nil]¡midazo[1,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-etil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimeti lamino)- 1 -pirrolidin il]imídazo[1 ,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-propil-5, 6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamína; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimeti lamino)- 1 -pirrol id inil]imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il}met¡l)-?/-(1-metilet¡l)-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-(Ciclopropilmetíl)-?/-({5-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Meti l-?/-{1-[5-(4-metil-1 -piperazin i l)imidazo[1, 2-a]piridin-2-il]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico.
  40. 40. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (8S)-?/-Metil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazínil)im¡dazo[1,2-a] pir¡din-2-¡l]met¡l}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-{[5-(4-Metíl-1-piperaziníl)im¡dazo[1 ,2-a] pi rid i n-2-il]metil}-?/-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridín- 2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropil meti l)-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i I )-imidazo[1,2-a]pirídin-2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-Butil-/V-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin il)imidazo[1,2-a]piríd i n- 2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamína; 2-{{[5-(4-Meti 1-1 -piperazin i l)im idazo[ 1 ,2-a]piridin-2-il]metil} [(8S)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinil]amino}etanol; 3-{{[5-(4-Metil-1 -pipe razinil)imidazo[1, 2-a] pirídin-2-il]metil} [(8S)-5,6,7,8-tetratiidro-8-quinoliníl]am¡no}-1-propanol; (8S)-?/-{[5-(4-amino-1-piperidinil)imidazo[1 ,2-a]píridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(Hexahidropirrolo[1,2-a]pírazin-2(1H)-il)imidazo-[1 ,2-a]p¡ridin-2-il]mletil}-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-({5-[(3!R)-3-(Dimeti lamino)- 1 -pirrol idin ¡I] imidazo[1 ,2-a] piridin-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-{[5-(Héxahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)imídazo[1,2-a] piridin-2-il]metil}-?/-metíl-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinam¡na; (8S)-?/-Metil-A/-{[5-(4-metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-1-¡l)imidazo[1 , 2-a] píríd i n-2-i I] metí l}-5,6, 7,8-tetrah id ro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[metil(1-metil-3-p¡rrolidin¡l)amino]¡midazo- [1,2-a]piridin-2-il}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Etil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]píridin-2-il]met¡l}-?/- metil-5, 6c, 7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-({5-[4-(1-metiletil)-1-piperazínil]imidazo[1 ,2-a] piridin-2-íl}metil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-ami no- 1 -pirrol id inil] imidazo[1 ,2-a] piridi n-2-il}metil)-?/-metil-5,6,7,8-tetrahídro-8-quinolinam¡na; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-( Dietílamino)- 1 -pirrol id inil]imidazo[1 ,2-a] pirid¡n-2-il}metil)-?/-met¡l-5,6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimetilami no)- 1 -pirrol id inil]imidazo[1 ,2-a] pirídín-2-il}metil)-?/-etil-5)6,7,8-tetrah¡dro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dímetilamino)-1-pirrolidinil]imidazo[1,2-a] piridin-2-íl}metil)-?/-propil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-({5-[(3R)-3-(Dimet¡ la mino)- 1 -pirrol idin ¡I] imidazo[1 ,2-a] piridín-2-il}metil)-?/-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropilmetil )-?/-({5-[(3R)-3-(d ¡metilamino)- 1 -pirrolidínil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}met¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metil-?/-{1-[5-(4-metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a] piridin-2-il]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; y sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico.
  41. 41. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (8S)-?/-Met¡l-v-{[5-(4-metil-1-piperazinil)¡m¡dazo[1,2-a] piridin-2-¡l]metil}-5,¡6,7,8-tetrahidro-8-qu¡nolinamina; (8S)-/V-{[5-(4- let¡l-1-piperaz¡nil)im¡dazo[1,2-a]pirid¡n-2-il]metil}-?/-(2-metilprop¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; (8S)-?/-Etil-?/-{[5-(4-metil-1 -piperazinil)imidazo[1,2-a]pir¡din-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-N-(1-Metiletil)-N-{[5-(4-metil-1 -piperazin il)imidazo[1,2-a] piridin-2-íl]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Metil-1-piperazinil)imidazo[1,2-a]pir¡din-2-¡l]metil}-?/-propil-5,,6,7,8-tetrahidro-8-qumolinamina; (8S)-?/-(Ciclopropilmetil)-?/-{[5-(4-meti 1-1 -piperazin i I )¡midazo-[1,2-a]piridin-2-il]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Butil-?/-{[5-(4-metíl-1-píperazin¡l)imidazo[1 ,2-a] pirid i n- 2-¡l]metil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-{[5-(4-Etíl-1-piperazinil)ímidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil}-?/-metil-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinolinamina; (8S)-?/-Metíl-?/-{1-[5-(4-metil-1 -piperazin i l)ímidazo[1 ,2-a] piridin-2-íl]etil}-5,6,7,8-tetrahidro-8-quinol¡namina; y sus sales o esteres aceptables para uso farmacéutico.
  42. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 sustancialmente como se define aquí antes con referencia a cualquiera de los ejemplos.
  43. 43. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41, y un portador aceptable para uso farmacéutico.
  44. 44. Una composición de acuerdo con la reivindicación 43, en donde dicha composición contiene al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudína, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxilo, y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleótidos (incluyendo un agente que tiene actividad antíoxidante tal como inmunocal, oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delavirdína, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, y agentes similares; inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, aprenavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; inhibidores de entrada tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrasa tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de reproducción asexual, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y otros inhibidores de CXCR4 y/o de CCR5, tales como Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, y agentes similares.
  45. 45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 para su uso como sustancia terapéutica activa.
  46. 46. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones ocasionadas por la actividad inapropiada de CXCR4.
  47. 47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 para su uso en el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílíca, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidaid, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoinmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, , lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmunítaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espóndilo artropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibílidad, miosítis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético.
  48. 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 en donde la condición o enfermedad es infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación o cáncer.
  49. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47 en donde la condición o enfermedad es infección por VIH.
  50. 50. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina.
  51. 51. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en donde el receptor de químioquina es CXCR4.
  52. 52. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 en la fabricación de un medicamento para su uso en el! tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitís por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hípersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoínmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, d!iabetes de aparición juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoínmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondiloartropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópíca, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitís, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipersensibilidad, miositis eosinofílica, fascütis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético.
  53. 53. Uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 52, en donde la condición o trastorno es infección I por VIH, artritis reumatoide, inflamación o cáncer.
  54. 54. Uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 52, en donde la condición o trastorno es infección por VIH.
  55. 55. Un método para el tratamiento o profilaxis de una condición o enfermedad modulada por un receptor de quimioquina que comprende la administración de un compuesto de las reivindicaciones 1 hasta 41.
  56. 56. El método de la reivindicación 55, en donde el receptor de quimíoquina es CXCR4.
  57. 57. Un méto]do para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, enfermedades asociadas con hematopoyesis, controlar los efectos colaterales de la quimioterapia, mejorar el éxito de transplantes de médula ósea, mejorar la curación de heridas y el tratamiento de quemaduras, combatir infecciones bacterianas en leucemia, inflamación, enfermedades inflamatorias o alérgicas, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitís por hipersensibilidad, neumonitis eosinofílica, hipersensibilidad de tipo demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polímíositis o dermatomiosítis, anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, enfermedades autoínmunitarias, artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sístémico, miastenia gravís, diabetes de aparición juvenil, glomerulonefrítis, tiroiditis autoinmunitaria, rechazo de injerto, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis uicerosa, espondiloartropatías, escleroderma, psoriasis, psoriasis mediada por células T, dermatosis inflamatorias, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria, vasculitis, vasculitis necrotizante, cutánea, por hipérsensibilidad, miositis eosinofílica, fasciitis eosinofílica, y cánceres de cerebro, mama, próstata, pulmón o tejido hematopoyético que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41.
  58. 58. Un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH, artritis reumatoide, inflamación o cáncer, que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41.
  59. 59. Un método para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41.
  60. 60. Un método para el tratamiento o prevención de una infección viral en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una composición que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 41 y otro agente terapéutico.
  61. 61. Un método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde dicho agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa nucleótidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabína, abacavir, estavídína, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudína, todoxilo, y agentes similares; inhibidores de transcriptasa inversa no nucleótídos (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevírapina, delavirdina, efavirenz, loviride, immunocal, oltipraz, y agentes similares; inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavír, indinavir, nelfinavir, aprenavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; inhibidores de entrada tales como T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de ¡ntegrasa tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de reproducción asexual, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y otros inhibidores de CXCR4 y/o de CCR5, tales como Sch-C, ¡Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, y agentes similares.
  62. 62. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde: t es 1 cada R es independientemente H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, : alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R 0)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2> -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, -Racicloalquílo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarílo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (IV) bajo condiciones de aminación reductiva para producir un compuesto de la fórmula (I).
  63. 63. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde: t es 1 cada R es independientemente H; cada R1 es, independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het,'-S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, cíano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloa?quilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, - RaAy, -RaORs, o -RaS(O)qRJ en donde R¿ no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquínilo, -RaAy, o ^RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenílo,, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het. -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hídroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenílo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1, o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) (lll) en donde R1, R2 y n son como se definieron con respecto a fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (V) bajo condiciones de aminación reductiva para producir un compuesto de la fórmula (I).
  64. 64. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde: t es 1 cada R es independientemente H; cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, , alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het,,-S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O) R6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(0)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, - AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -He!tRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquínilo; cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquílo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lll) (lll) en donde R1, R2, y n son como se definieron con respecto a fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R3, R4, Y, X, p y m son como se definieron con respecto a fórmula (I) y LV es un grupo suprimible, para producir un compuesto de la fórmula (I).
  65. 65. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (l-A) (i-A). en donde: cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, cícloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2 R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloaljquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5;en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina. R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1 ; Y es -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR 0S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R 0)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquílo, alquenílo, alquinilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cícloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1, o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de tratar un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1, R2, R3, R4, m y n son como se definieron con respecto a fórmula (l-A), con un nucleófilo para producir un compuesto de la fórmula (l-A).
  66. 66. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (l-C) (l-C) en donde: cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het,'-S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquílo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquílo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinílo, cícloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquiníleno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo', cicloalquenilo, -Racicloalquílo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cícloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1, o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1, R2, R3, R4, n y m son como se definieron con respecto a fórmula (l-C), con un compuesto de la fórmula (XIII) en la presencia de un catalizador para formar un compuesto de la fórmula (Xll) en donde R1, n como se definieron con respecto a fórmula (l-C), y reducir el compuesto de la fórmula (Xll) para producir un coimpuesto de la fórmula (l-C).
  67. 67. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (l-D) (l-D) en donde: cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, -Ay, - NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, - RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1, o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5;en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cícloalquílo, alquenilo, alquínilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1, o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; P es 1; Y es -C(O)NR10-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, - AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R 0)2, -Het;RaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, alquenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 est independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cícloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cícloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1, o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarílo de 4, 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de desproteger un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) en donde R1, R2, R3, R4, n, y m son como se definen con respecto a la fórmula (l-D), para formar un compuesto de tipo ácido carboxílico y subsiguientemente acoplar el compuesto de tipo ácido carboxílico con una amina, para formar un compuesto de la fórmula (l-D).
  68. 68. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I-E) (l-E) en donde: cada R1 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenílo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 , o 2; R2 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloa quilo, -Racicloalquilo, alquenilo, alquinilo, - RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; en donde R2 no está sustituido con amina o alquilamina R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 , o 2,; cada R5 es, independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; P es 1; Y es -NR10C(O)-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, •RaAyN(R 0)2, AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, RaHetN(R 0)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o -HetRaHet; cada Ra es independientemente alquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxilo, cicloalquileno sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo, oxo o hidroxílo, alqüenileno, cicloalquenileno, o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquenilo, -Racicloalquílo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet i cada uno de R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, - Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1, o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arílo sustituido opcionalmente; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclílo o heteroarílo de 4, 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente; que comprende los pasos de acoplar una amina de la fórmula (XXII) en donde R1, R2, R3, R4, n y m son como se definieron con respecto a fórmula (I-E) con un derivado de ácido carboxílico para formar un compuesto de la fórmula (I-E).
  69. 69. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (XXXI) XXXI en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIX) XXIX en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula (XXX) bajo condiciones de aminación reductiva para producir un compuesto de la fórmula (XXXI).
  70. 70. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (l-F) en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, que comprende los pasos de eliminar un grupo 4-(metiloxifenil)etilo de un compuesto de la fórmula (XXXI) XXXI en donde Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, seguido por amínación reductiva con un aldehido para producir un compuesto de la fórmula (l-F).
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