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CN102675305B - 一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102675305B CN201110056076.2A CN201110056076A CN102675305B CN 102675305 B CN102675305 B CN 102675305B CN 201110056076 A CN201110056076 A CN 201110056076A CN 102675305 B CN102675305 B CN 102675305B
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Abstract

本发明公开了如下结构式I所示的2，7-取代的3H-咪唑[4，5-b]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物及其药物组合物，以及该类化合物的制备方法。该类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物及其药物组合物可作为CXCR4的拮抗剂，用于治疗或预防与CXCR4受体激活有关的疾病。

Description

一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及咪唑并吡啶类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CXCR4拮抗剂，用于介导受CXCR4受体信号调节的任何医学病症。
背景技术
HIV(人类免疫缺陷病毒)依靠CD4(表面抗原分化簇4受体)受体和至少一种在细胞膜表面表达的共同受体，得以进入宿主细胞。HIV病毒的M-tropic株(亲M株)利用趋化因子受体CCR5(CC类趋化因子受体5)，而HIV的T-tropic株(亲T株)主要利用CXCR4(CXC类趋化因子受体4)作共同受体，HIV共同受体的功能主要取决于病毒外膜蛋白gp120(HIV病毒外膜蛋白分子量为120KD)上的V3(gp120上的第三个可变区)环状结构的高变区。gp120和CD4与适当的共同受体结合，造成构象改变，并使称为gp41(HIV病毒外膜蛋白分子量为41KD)的第二种病毒外膜蛋白暴露。Gp41蛋白随后与宿主细胞膜相互作用，致使病毒外膜与细胞融合。随后将病毒遗传信息传递进宿主细胞，使病毒复制延续。因此，感染HIV的宿主细胞通常与通过形成CCR5或CXCR4、CD4和gp120的三元复合物获得进入细胞的病毒相关。
在单独使用或在联合疗法中，可抑制gp120与CCR5/CD4或CXCR4/CD4相互作用的药物是治疗特征在于分别感染M-tropic或T-tropic株的疾病、障碍或病症的有效治疗药物。
体外研究提供了给予选择性CXCR4拮抗剂可产生有效治疗的证据，该研究已证实，将CXCR4和CXCR4-中和抗体的选择性配体加入细胞，可阻断HIV病毒/宿主细胞融合。此外，在人体中使用选择性CXCR4拮抗剂AMD3100(1，4-亚苯基双(亚甲基)]双[1，4，8，11-四氮杂环十四烷)的研究证实，此类化合物可显著减少那些双嗜性患者或那些仅存在T-tropic形式病毒的患者的T-tropicHIV病毒负荷。
除用作HIV进入的协同因子外，近来间接证据表明，HIV病毒的糖蛋白受体gp120与CXCR4直接相互作用也可能是通过诱导神经元细胞凋亡、导致CD8+T-细胞(抑制性T细胞)凋亡和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)相关痴呆的原因。
目前已经发现CXCR4在23种不同类型肿瘤中均有表达，是肿瘤细胞表达最为普遍的趋化因子受体，并且和患者的预后相关(Balkwill F.The significance of cancer cellexpression of the chemokine receptor CXCR4.SeminCancer Biol，2004 14(3)：171-179)。Kang等(Kang H，Watkins G，Dougl as-Jones A，et al.The elevated level of CXCR4 is correlatedwith nod al metastasis of human breast cancer.Breast，2005，14(5)：360-367)通过检测120例乳腺癌组织中CXCR(CXC类趋化因子受体)的表达发现，CXCR4表达阳性与患者淋巴结、远处转移相关；Li等(Li YM，Pan Y，wei Y，et al.Upregulation of CXCR4 is essentialfor HER2-mediated tumor metastasis.Cancer Cell，2004，6(5)：459-469)则发现高表达CXCR4的乳房癌患者预后较差。一项关于结直肠癌的研究表明，CXCR4高表达与肿瘤的复发、肝脏转移相关，并且相应患者生存率也较低(Kim J，Takeuchi H，LamST，etal.Chemokine receptor CXCR4 expression in colorectal cancer patients increases the risk forrecurrence and for poor survival.J Clin Oncol，2005，23(12)：2744-2753)。另外，在卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、神经母细胞瘤等其他肿瘤的研究中也得到了相似的结果(BurgerJ A，Kipps T J.CXCR4：a key receptor in the crosstalk between tumor ceils and theirmicroenvironment.Blood，2006，107(5)：1761-1767)。非小细胞肺癌患者恶性胸水中肿瘤细胞CXCR4表达阳性，而胸膜间皮细胞则表达CXCL12(基质细胞衍生因子-1)，CXCR4/CXCL12信号轴可能在非小细胞肺癌胸膜播散过程中起到了一定的作用(Oonakahara K，matsuyama W，Higashimoto I，et al.Stromal-derived factor-1alpha/CXCL12-CXCR 4 axis is involved in the dissemination of NSCLC cells into pleuralspace.Am J RespirCell Mol Biol，2004，30(5)：671-677)。
许多研究表明，CXCR4/CXCL12可以调节多种肿瘤细胞的增殖(Kryczek I，wei S，Keller E，et al.Stroma-derived factor(SDF-1/CXCL12)and human tumor pathogenesis.Am JPhysiol Cell Physiol，2007，292(3)：987-995)包括卵巢癌、小细胞肺癌、前列腺癌、颈部鳞形细胞癌以及胰腺癌等。sehgal等(Sehgal A.Keener C，Boynton AL，et al.CXCR4，achemokine receptor，is overexpressed in and required for proliferation of glioblastoma tumorcells.J Surg Oncol，1998，69(2)：99-104)发现利用反义RNA(核糖核酸)转染细胞抑制CXCR4的表达可以明显抑制胶质瘤细胞的增殖。之后，Barbero等(Barbero S，Bonavia R，Bajetto A，et al.Stromal cell-derived factorl alpha stimulates human glioblastoma cell growththrough the activation of both extracellular signal-regulated kinases 1/2 and Akt.Cancer Res2003，63(8)：1969-1974)又发现CXCR4与其受体CXCL12结合可以活化ERK1/2(细胞外信号调节激酶1/2)和AKT(丝氨酸/苏氨酸激酶)信号通路诱导胶质瘤细胞的增殖，CXCL12诱导肿瘤细胞的增殖可以通过自分泌和旁分泌方式实现。
由SDF-1(基质细胞衍生因子-1)与CXCR4结合提供的信号在与肿瘤生长有关的血管增生中起重要作用；已知的血管生长因子VEGF(血管内皮生长因子)和BFGF(碱性成纤维细胞生长因子)上调内皮细胞中的CXCR4水平，SDF-1可在体内诱发新血管形成。CXCL12/CXCR4还可以调节细胞表面整合素分子的表达和功能，从而促进肿瘤的黏附。Cardones等(Cardones AR，Murakami T，Hwang ST.CXCR4 enhances adhesion of BI6tumor ceils to endothelial cells in vitro and in vivo via beta(1)integrin.Cancer Res 2003，63(20)：6751-6757)在体内体外实验中发现，CXCL12/CXCR4可以通过整合素B1上调黑素瘤细胞株对内皮细胞的黏附，从而促进肿瘤的转移。同样，CXCL12也可以诱导细胞整合素的表达，促进小细胞肺癌细胞黏附于VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)、纤维连接素以及胶原(Hartmann TN，Burger JA，Glodek A，et al.CXCR4 chemokine receptor andintegrin signaling co-operate in mediating adhesion and chemoresistance in small cell lungcancer(SCLC)cells.Oncogene，2005，24(27)：4462-4471)。
一项关于多形性胶质母细胞瘤的研究发现，AMD3100联合化疗药物可以增加对肿瘤细胞的凋亡和抑制增殖作用(Redjal N，Chan JA，Segal RA，el al.CXCR4 inhibitionsynergizes with cytotoxic chemotherapy in gliomas.Clin Cancer Res，2006，12(22)：6765-6771)。另外，在动物模型中，TN14003(合成的14肽CXCR4拮抗剂)均能抑制胰腺癌、乳腺癌细胞的增殖和转移(Mori T，Doi R，Koizumi M，elal.CXCR4 antagonist inhibitsstromal cell-derived factorl-induced migration and invasion of human pancreatic cancer.MolCancer Ther，2004，3(1)：29-37)。
SDF-1与CXCR4结合还涉及白血细胞迁移、造血干细胞迁移归巢、免疫反应、动脉粥样硬化、肾同种移植排斥、哮喘和过敏性气道炎症、早老性痴呆和关节炎的病变。
所以，针对CXCR4受体涉及转移信号以及许多其他病原性疾病的事实，开发新的有效的受体拮抗剂十分重要。
发明内容
本发明的目的是提供一类作为CXCR4拮抗剂的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种所述咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的还一目的是提供该类化合物作为CXCR4拮抗剂，用于治疗或预防与病原性或不希望的CXCR4受体活性和/或信号相关的疾病。
在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
式I中，
Ar为C6-C12芳基或5到12元杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
R1为氢、氨基或哌嗪基，其中所述氨基和哌嗪基为未取代或者被1-2个选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C5-C10芳基和5到10元杂芳基中的取代基取代，其中所述的杂环烷基和杂芳基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C5-C10芳基和5到10元杂芳基又非必须地被1-2个选自氨基、羧基、卤素和氰基中的取代基所取代；
R2为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基氨基、-R8Ay、-R9Het，或者为下式所示基团：
-(CR10 2)o-(CR10＝CR10)p-(CR10 2)q-NR11 2  (2)
-(CR10 2)r-R12                           (3)
其中，R8和R9各自独立的为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
Ay为未取代的或被1-3个取代基取代的C5-C10芳基，所述的取代基选自下列原子或基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、氨基C1-C6亚烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN、-CF3、脲基、羟基脲基、磺酰胺基、酰胺基、胍基、氨腈基和羟胺基；
Het为未取代的或被1-3个取代基取代的5到10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自下列原子或基团：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、氨基C1-C6亚烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN、-CF3、脲基、羟基脲基、磺酰胺基、酰胺基、胍基、氨腈基和羟胺基；
p为0、1或2；
o与q的和为2-6；
r为1-6；
R10和R11各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R12为氨基、氰基、未取代或C1-C3烷基取代的杂环基或杂链基，所述杂链基为脲基、羟基脲基、磺酰胺基、酰胺基、胍基、氨腈基、羟胺基、2-咪唑烷酮基或烟酰胺基，所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5到10元杂脂环基或杂芳基，包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯并咪唑基；
R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C10芳基C1-C6烷基、氨基、C5-C10芳基氨基、C1-C6烷氨基、C5-C10芳基、5到10元杂芳基或4到7元饱和杂环基，其中，所述的杂芳基和饱和杂环基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、-SR15、-OR15、-CF3、-CN、-NO2、-NR15R15、-NR15COR15、-NR15COOR15、-NR15SO2R15、-COOR15、-COR15、-CONR15R15、-SO2R15、-SO2NR15R15、-OR15和-OCOR15；
其中，R15各自独立地为氢或者未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、苯基、苄基、萘基、5到10元芳香性杂环基或4到7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF3；
R6和R7各自独立地为氢、C1-C3烷基或C2-C3烯基，或者R6+R7为＝O；R3和R6非必须地连接形成C3-C8亚烷基。
在本发明的一个优选的实施方式中，
所述Ar为C6-C12的芳基或5到12元杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
所述R1为氢、未取代或被1-2个C1-C6烷基取代的氨基或者未取代或被C1-C6烷基取代的哌嗪基，其中所述的C1-C6烷基又非必须地被1-2个选自氨基、羧基、卤素和氰基中的取代基所取代；
所述R2为H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或者为下式所示基团：
-(CR10 2)o-(CR10＝CR10)p-(CR10 2)q-NR11 2            (2)
-(CR10 2)r-R12                                     (3)
p为0、1或2；
o与q的和为2-6；
r为1-6；
其中，R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基；
R12为氨基、氰基、未取代或C1-C3烷基取代的杂环基或杂链基，所述杂链基为脲基、羟基脲基、磺酰胺基、酰胺基或胍基，所述杂环基为吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯并咪唑基；
所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C10芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C5-C10芳基、5到10元杂芳基或4到7元饱和杂环基，其中，所述的杂芳基和饱和杂环基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6和R7各自独立地为氢、C1-C3烷基或C2-C3烯基，或者R6+R7为＝O；R3和R6非必须地连接形成C3-C8亚烷基。
在本发明的另一个优选的实施方式中，
所述Ar为C4-C10的芳基或5到10元杂芳基，所述杂芳基含有1-2个选自N、O和S的杂原子；
所述R1为氢、未取代或被1-2个C1-C3烷基取代的氨基或者未取代或被C1-C3烷基取代的哌嗪基，其中所述的C1-C3烷基又非必须地被1-2个选自氨基、羧基、卤素和氰基中的取代基所取代；
所述R2为H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基，或者为下式所示基团：
-(CR10 2)o-(CR10＝CR10)p-(CR10 2)q-NR11 2            (2)
-(CR10 2)r-R12                                     (3)
p为0、1或2；
o与q的和为2-4；
r为1-6；
其中，R10和R11各自独立地为氢；
R12为氨基、氰基、未取代或C1-C3烷基取代的杂环基，所述杂环基为吡啶基、咪唑基或苯并咪唑基；
所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、苄基、C5-C8芳基、5到8元杂芳基或4到7元饱和杂环基，其中，所述的杂芳基和饱和杂环基含有1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述的取代基选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6和R7各自独立地为氢、C1-C3烷基或C1-C3烯基，或者R6+R7为＝O；
所述R3和R6非必须地连接形成C3-C6亚烷基。
特别的，当R1为N-甲基哌嗪基，R2为甲基，R7为氢时，本发明所述的化合物为如下式II所示的化合物：
其中，R3、R4、R5、R6、Ar的定义如前。
特别的，当R1为N-甲基哌嗪基，R2为氨基丁基，R7为氢时，本发明所述的化合物为如下式III所示的化合物：
其中，R3、R4、R5、R6、Ar的定义如前。
特别的，当R1为N-甲基哌嗪基，R2为甲基，R7为氢，Ar为吡啶基时，本发明所述的化合物为如下式IV所示的化合物：
其中，R3、R4、R5、R6的定义如前。
特别的，当R1为N-甲基哌嗪基，R2为氨基丁基，R7为氢，Ar为吡啶基时，本发明所述的化合物为如下式V所示的化合物：
其中，R3、R4、R5、R6的定义如前。
在本发明的又一个优选的实施方式中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物优选自下列化合物之一：
1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺；
1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺；
1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
1-(3-乙基-2-基)-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺；
N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺；
1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N，N-二((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-2-基甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-甲基苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-3-基甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-氯-6-硝基苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-3，5-二氯苯酚；
N1-(2，6-二氟苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯乙腈；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-(2，6-二甲基苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-(1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-吗啉吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-乙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-((3-异丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N1-(异喹啉-1-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)烟酰乙腈；
3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
(E)-3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯腈；
N1-(2-氨基-6-氯苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺；
N-((3-(4-氨基丁基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺；
N-((3-(4-氨基丁基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1，4-二胺；和
3-(2-((甲基((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈。
在本发明的第二方面，提供了本发明化合物的制备方法，该方法可用下列所示流程进行制备：
通用流程
其中，R1定义如前，只是不为氢；R3、R4和R5定义如前；
步骤a)：原料VI在浓硝酸和浓硫酸作用下发生硝化反应得到化合物VII；
步骤b)：化合物VII与R1取代的胺类化合物在异丙醇中回流得到化合物VIII；
步骤c)：化合物VIII溶于醇类溶剂中在回流条件下滴入水合肼即可得到化合物IX，或者化合物VIII溶于醇类溶剂中在Pd-C作用下催化氢化也可得到化合物IX；
步骤d)：化合物IX与Cbz(苄氧羰基)保护的甘氨酸溶于DMF中在HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)作用下50℃反应得到化合物X；
步骤e)：化合物X用甲醇和醋酸作溶剂，用Pd-C作催化剂进行催化氢化得到化合物XI，或者化合物X直接在溴化氢醋酸溶液作用下也可得到化合物XI；
步骤f)：化合物XI在DMF作溶剂碳酸氢钠作碱条件下，与邻苯二甲酰基保护的4-溴丁胺反应得到化合物XII；
步骤g)：化合物XII在1，2-二氯乙烷作溶剂下，与含有R3、R4、R5和Ar的醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XIII；
步骤h)：化合物XIII用乙醇作溶剂，在水合肼或乙二胺作用下得到化合物XIV；
或者，
步骤i)：化合物XI在甲醇或1，2-二氯乙烷作溶剂下，与含有R3、R4、R5和Ar的醛或酮在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XV；
步骤j)：化合物XV在1，2-二氯乙烷作溶剂下，与甲醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XVI；
或者，
步骤k)：化合物XV在1，2-二氯乙烷作溶剂下，与4-邻苯二甲酰氨基丁醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XIII；
步骤l)：化合物XIII用乙醇作溶剂，在水合肼作用下得到化合物XIV。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物，并可进一步包含药学上可接受的载体。此外，所述药物组合物还可以进一步包含但不局限于核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、络韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、aprenaavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；进入抑制剂，例如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；整联蛋白酶抑制剂，例如L-870、180和类似药物；芽殖抑制剂例如PA-344和PA-457和类似药物；和其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如Sch-C、Sch-D、TAK779、UK427857、TAK449和类似药物。
在本发明的第四方面，提供了一种本发明式I化合物或药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物的用途，其作为CXCR4的拮抗剂，在制备治疗或预防与病原性或不希望的CXCR4受体活性和/或信号相关疾病，即由CXCR4受体激活引起的疾病的药物中的用途。具体而言，所述疾病包括但不局限于HIV感染、与造血有关的疾病、控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合症、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎；过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎；坏死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。柱层析填料均为硅胶。
制备实施例
实施例1
化合物1：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
步骤1：2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶
在0℃搅拌下，向2-氨基-4-氯吡啶(5.00g，0.0389mol)的浓硫酸溶液(40.8ml)中逐滴加入浓硝酸(5.00g，0.0389mol)和浓硫酸(3.89g，0.0389mol)，加毕，混合物自然升至室温搅拌1小时。然后将反应液倾入200g冰和100ml水的混合物中，析出大量黄色固体，过滤收集这些固体。滤液用28％的氨水中和至pH为9，再用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相。过滤得到的固体也溶于乙酸乙酯，并用氨水调pH至9，分离出的有机相与前述有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物(2.233g，33％)为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ6.01(brs，2H)，6.81(d，1H，J＝5.1Hz)，8.09(d，1H，J＝5.1Hz)；EI-MS：173(M+)。
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(967mg，5.59mmol)溶于异丙醇(20ml)，加入DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(1.85ml，11.18mmol)，然后再加入N-甲基哌嗪(0.744ml，6.71mmol)。混合物在90℃下反应12小时，放冷析出大量金黄色固体，过滤，依次用异丙醇和乙醚洗，真空干燥得到标题化合物(1.21g，92％)为金黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.34(s，3H)，2.515(t，4H，J＝4.8Hz)，3.23(t，4H，J＝4.8Hz)，6.12(s，2H)，6.20(d，1H，J＝6.0Hz)，7.83(d，1H，J＝5.4Hz)。
步骤3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2，3-二胺
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.21g，5.1mmol)溶于甲醇(50ml)，加入Pd-C(242mg)，混合物在室温氢气气氛下反应12小时。滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(1.064g，100％)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.29(s，3H)，2.51(s，4H)，2.90(s，4H)4.20(brs，4H)，6.41(d，1H，J＝5.1Hz)，7.51(d，1H，J＝5.4Hz)；EI-MS：207(M+)。
步骤4：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
将Cbz(苄氧羰基)保护的甘氨酸(554mg，2.65mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2，3-二胺(497mg，2.4mmol)溶于DMF(26mL)。再加入HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)(948mg，2.50mmol)和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(555μL，3.36mmol)，混合物在50℃下搅拌24小时。析出大量白色固体，放冷过滤，用水洗滤饼，真空干燥得到标题化合物(499mg，55％)为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.36(s，3H)，2.60(t，4H，J＝4.8Hz)，3.91(s，4H)，4.62(d，2H，J＝5.7Hz)，5.14(s，1H)，5.16(s，2H)，5.71(brs，1H)6.38(d，1H，J＝6.3Hz)，7.35(d，5H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝6.0Hz)；ESI-MS：381.2(M+H)+
步骤5：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(773mg，2.03mmol)溶于甲醇(15ml)和醋酸(5ml)的混合液，加入Pd-C(155mg)，混合物在室温氢气气氛下搅拌12小时，滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(344mg，69％)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.38(s，3H)，2.68(t，4H，J＝4.8Hz)，3.92(s，4H)，4.14(s，2H)，6.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.85(d，1H，J＝6.0Hz)；ESI-MS：247(M+H)+
步骤6：2-(4-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲胺(43mg，0.175mmol)溶于DMF(2ml)，加入NaHCO3(29mg，0.35mmol)，再加入2-(4-溴丁基)异吲哚-1，3-二酮(74mg，0.262mmol)，混合物在室温下搅拌24h。减压蒸除DMF，残余物用水稀释后，用二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为白色固体(30mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.53-1.62(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，2.35(s，3H)，2.60(t，4H，J＝4.5Hz)，2.75(t，2H，J＝6.9Hz)，3.68(t，2H，J＝6.9Hz)，3.92(t，4H，J＝4.5Hz)，4.07(s，2H)，6.42(d，1H，J＝5.7Hz)，7.67-7.69(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.05(d，1H，J＝5.7Hz).
步骤7：2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮
将2-(4-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮(50mg，0.112mmol)和3-甲基-2-吡啶甲醛(16mg，0.134mmol)溶于DCE(1，2-二氯乙烷)(2ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.168mmol)，混合物在室温下搅拌2h。用DCM(二氯甲烷)稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(42mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.58-1.72(m，4H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.60-2.64(m，6H)，3.64(t，2H，J＝6.9Hz)，3.79(s，4H)，3.883(t，4H，J＝4.5Hz)，6.40(d，1H，J＝5.4Hz)，7.13-7.17(m，1H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(q，2H，J＝2.7Hz)，7.82(q，2H，J＝2.7Hz)，8.03(d，1H，J＝5.4Hz)8.52(d，1H，J＝4.2Hz).
步骤8：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
将2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮(46mg，0.083mmol)溶于乙醇(2ml)，加入水合肼(47μL，0.83mmol)，混合物回流2h，冷却过滤，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(27mg，77％)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，7.97(d，1H，J＝6.0Hz)，7.44(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13-7.09(m，1H)，6.37(d，1H，J＝5.7Hz)，5.41(brs，2H)，3.89(t，4H，J＝4.5Hz)，3.81(s，2H)，3.80(s，2H)，2.73(t，2H，J＝6.6Hz)，2.60-2.57(m，6H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，1.68-1.59(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ155.8，149.5，147.4，146.0，144.2，138.5，138.3，132.1，122.5，122.2，101.3，57.1，54.6，50.2，47.4，45.9，39.4，29.6，26.0，25.2，18.4；EI-MS：422(M)+.
实施例2
化合物2：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-2-基甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.56(d，1H，J＝4.2Hz)，7.96(d，1H，J＝6.0Hz)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11(t，1H，J＝6.0Hz)，6.35(d，1H，J＝5.7Hz)，5.58(brs，2H)，3.89(s，2H)，3.88(s，4H)，3.78(s，2H)，2.61-2.53(m，8H)，2.32(s，3H)，1.57-1.50(m，2H)，1.45-1.41(m，2H)；EI-MS：408(M)+
实施例3
化合物3：N1-(2-甲基苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-甲基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.91(brs，0.5H，imidazole NH)，7.80(d，1H，J＝5.7Hz)，7.39(brs，0.5H，imidazole NH)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07-6.95(m，3H)，6.29(d，1H，J＝5.7Hz)，5.41(brs，2H)，3.90(s，4H)，3.78(s，2H)，3.60(s，2H)，2.71(s，2H)，2.59(s，4H)，2.46(s，2H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，1.56(s，4H)；ESI-MS：422.6(M+H)+
实施例4
化合物4：N1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-咪唑甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.94(d，1H，J＝5.7Hz)，6.93(s，2H)，6.38(d，1H，J＝6.0Hz)，3.89(t，4H，J＝4.5Hz)，3.79(s，2H)，3.69(s，2H)，2.65-2.58(m，6H)，2.48(t，2H，J＝6.0Hz)，2.35(s，3H)，1.63-1.52(m，4H)，ESI-MS：398.6(M+H)+
实施例5
化合物5：N1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.97(d，1H，J＝5.7Hz)，6.95(s，1H)，6.81(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.7Hz)，3.89(s，4H)，3.74(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60(s，3H)，2.71(t，2H，J＝6.6Hz)，2.61-2.52(m，6H)，2.34(s，3H)，1.67-1.58(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)；ESI-MS：412.6(M+H)+
其中1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛的制备流程如下：
室温搅拌下，向1H-咪唑-2-甲醛(250mg，2.6mmol)和K2CO3(431mg，3.12mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入碘甲烷(442mg，3.12mmol)。混合物在50℃条件下搅拌5h，放冷滤除固体。向滤液中加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液以饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩抽干得到标题化合物为淡黄色油状物(168mg，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ9.74(s，1H)，7.20(s，1H)，7.06(s，1H)，3.95(s，3H).
实施例6
化合物6：N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-呋喃甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.02(d，1H，J＝6.0Hz)，7.36(s，1H)，6.40(d，1H，J＝6.0Hz)，6.30-6.28(m，1H)，6.22(d，1H，J＝3.0Hz)，3.94-3.90(m，6H)，3.76(s，2H)，2.66-2.59(m，6H)，2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.62-1.53(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)；EI-MS：397(M)+
实施例7
化合物7：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-甲基-2-噻吩甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.85(d，1H，J＝5.4Hz)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，6.73(d，1H，J＝4.8Hz)，6.33(d，1H，J＝6.0Hz)，3.94(s，4H)，3.87(s，2H)，3.86(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(t，4H，J＝4.5Hz)，2.50(s，2H)，2.34(s，3H)，2.16(s，3H)，1.72(s，4H)；EI-MS：427(M)+
实施例8
化合物8：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-3-基甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.57(s，1H)，8.39(d，1H，J＝4.2Hz)，7.90(d，1H，J＝5.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13-7.09(m，1H)，6.34(d，1H，J＝5.7Hz)，6.00(brs，2H)，3.91(brs，4H)，3.84(s，2H)，3.65(s，2H)，2.72(brs，2H)，2.58(brs，4H)，2.49(brs，2H)，2.33(s，3H)，1.57(brs，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ150.2，149.7，148.7，148.4，147.6，143.7，136.8，134.0，124.7，123.2，101.6，55.9，54.8(2C)，53.3，52.1，47.6(2C)，46.2，40.7，29.0，23.9；EI-MS：408(M)+
实施例9
化合物9：N1-(2-氯-6-硝基苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-氯-6-硝基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.99(d，1H，J＝5.7Hz)，7.50-7.47(m，2H)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，6.37(d，1H，J＝6.0Hz)，4.18(s，2H)，3.89(s，4H)，3.77(s，2H)，2.63-2.57(m，6H)，2.44(t，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.54-1.44(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)；EI-MS：486(M)+
实施例10
化合物10：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-3，5-二氯苯酚
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2，4-二氯-6-羟基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.93(d，1H，J＝5.7Hz)，6.82(d，1H，J＝2.1Hz)，6.69(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝5.7Hz)，4.02(s，2H)，3.96(s，2H)，3.88-3.84(m，6H)，2.66-2.63(m，6H)，2.37(s，3H)，1.72-1.60(m，4H)；EI-MS：491(M)+
实施例11
化合物11：N1-(2，6-二氟苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2，6-二氟苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.77(d，1H，J＝6.0Hz)，7.26-7.15(m，1H)，6.83(t，2H，J＝7.8Hz)，6.30(d，1H，J＝6.0Hz)，3.97-3.91(m，4H)，3.87(s，4H)，2.96(t，2H，J＝6.6Hz)，2.61(s，4H)，2.44(t，2H，J＝5.4Hz)，2.36(s，3H)，1.83-1.79(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)；EI-MS：443(M)+
实施例12
化合物12：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以2-甲酰基苯甲腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.96(d，1H，J＝5.7Hz)，7.59-7.55(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.23(m，1H)，6.37(d，1H，J＝5.7Hz)，5.28(brs，2H)，3.92(s，6H)，3.89(s，2H)，2.69-2.54(m，8H)，2.35(s，3H)，1.67-1.58(m，2H)，1.50-1.41(m，2H)；EI-MS：433(M)+
实施例13
化合物13：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-苯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.76(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，8.03(d，1H，J＝5.7Hz)，7.62(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.45-7.30(m，6H)，6.40(d，1H，J＝6.0Hz)，3.89-3.86(m，6H)，3.77(s，2H)，2.60(t，4H，J＝4.8Hz)，2.53(s，2H)，2.42(t，2H，J＝6.6Hz)，2.35(s，3H)，1.37-1.29(m，4H)；ESI-MS：485.8(M+H)+
其中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：2-甲基-3-苯基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(126mg，0.733mmol)溶于甲苯(1ml)，搅拌下加入苯硼酸(268mg，2.198mmol)的乙醇(1.5ml)溶液，再加入2M的碳酸钠溶液(2.93ml)，再加入Pd[P(Ph)3]4(110mg，0.088mmol)。混合物抽真空换N2三次后，在N2气氛下回流24h。放冷后，分液，分离出有机层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析得到黄色油状物(105mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.48(d，1H，J＝5.1Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.35(m，3H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz)，7.17-7.13(m，1H)，2.50(s，3H).
步骤2：3-苯基-2-吡啶甲醛
将2-甲基-3-苯基吡啶(392mg，2.32mmol)溶于10ml二氧六环，加入二氧化硒(772mg，6.96mmol)，混合物回流搅拌过夜，放冷过滤，滤液浓缩残余物柱层析得到红色油状物(260mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.10(s，1H)，8.81(d，1H，J＝5.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.35(m，3H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz)，7.17-7.13(m，1H).
实施例14
化合物14：N1-((3-(4-甲氧苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-(4-甲氧苯基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.71(d，1H，J＝4.5Hz)，8.02(d，1H，J＝6.0Hz)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.26(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，6.40(d，1H，J＝5.7Hz)，4.80(brs，2H)，3.91(s，6H)，3.86(s，3H)，3.76(s，2H)，2.60-2.56(m，6H)，2.45(t，2H，J＝6.6Hz)，2.35(s，3H)，1.41-1.38(m，4H)；.EI-MS：514(M)+
3-(4-甲氧苯基)-2-吡啶甲醛的制备与实施例13中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备类似，仅把苯硼酸换成4-甲氧基苯硼酸。
3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.46(d，1H，J＝4.5Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18-7.14(m，1H)，6.97(d，2H，J＝8.1Hz)，3.85(s，3H)，2.51(s，3H).
3-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶甲醛
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.09(s，1H)，8.79(d，1H，J＝4.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.49(m，1H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，3.86(s，3H).
实施例15
化合物15：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-(4-三氟甲基苯基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.75(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.98(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60-7.53(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，6.37(d，1H，J＝5.4Hz)，5.21(brs，2H)，3.87(s，6H)，3.71(s，2H)，2.64-2.56(m，6H)，2.45(t，2H，J＝6.3Hz)，2.33(s，3H)，1.44-1.35(m，4H)；EI-MS：552(M)+
3-(4-三氟甲基苯基)-2-吡啶甲醛的制备与实施例13中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备类似，仅把苯硼酸换成4-三氟甲基基苯硼酸。
3-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基吡啶
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.51(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20-7.16(m，1H)，2.46(s，3H).
3-(4-三氟甲基苯基)-2-吡啶甲醛
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.10(s，1H)，8.88(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.77-7.72(m，3H)，7.59(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝4.5Hz)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz).
实施例16
化合物16：N1-((3-(2，6-二甲基苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-(2，6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.75(d，1H，J＝4.8Hz)，8.00(d，1H，J＝5.7Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.34-7.30(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10(d，2H，J＝7.2Hz)，6.38(d，1H，J＝5.7Hz)，4.90(brs，2H)，3.86(s，4H)，3.81(s，2H)，3.47(s，2H)，2.59-2.51(m，6H)，2.38(t，2H，J＝6.0Hz)，2.32(s，3H)，1.92(s，6H)，1.26-1.24(m，4H)；ESI-MS：513.7(M+H)+
其中3-(2，6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛
将3-溴-2-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)溶于二氧六环(5ml)，搅拌下加入二氧化硒(666mg，6.0mmol)，混合物回流48h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物物柱层析得到淡黄色固体(175mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.22(s，1H)，8.74(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，8.03(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.38-7.34(m，1H).
步骤2：3-(2，6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛
将3-溴-2-吡啶甲醛(125mg，0.672mmol)溶于甲苯(2ml)，搅拌下加入2，6-二甲基苯硼酸(120mg，0.806mmol)的乙醇(1ml)溶液，再加入2M的碳酸钠溶液(3ml)，再加入Pd[P(Ph)3]4(100mg，0.0806mmol)。混合物抽真空换N2三次后，在N2气氛下回流24h。放冷后，分液，分离出有机层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析得到白色固体(51mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ9.92(s，1H)，8.86(dd，1H，J1＝3.9Hz，J2＝2.1Hz)，7.60-7.58(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，1.93(s，6H).
实施例17
化合物17：N1-((3-(1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.62(s，1H)，7.90(d，1H，J＝5.4Hz)，7.76(d，1H，J＝6.0Hz)，7.66(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44-7.33(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，6.41-6.30(m，2H)，3.83(s，6H)，3.60-3.46(m，2H)，2.56(s，6H)，2.46-2.42(m，2H)，2.33(s，3H)，1.30-1.18(m，4H)；EI-MS：522(M-1)+.
其中3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
将吲哚(117mg，1mmol)和3-溴-2-甲基吡啶(172mg，1mmol)溶于DMF(3ml)，加入碳酸钾(138mg，1mmol)和CuO(7mg，1mmol)，抽真空换N2三次后，混合物在N2气氛下回流16h.放冷后，用DCM和水分液。有机层用饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析后得到白色固体(53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.63(d，1H，J＝4.8Hz)，7.74-7.71(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.32-7.28(m，1H)，7.22-7.16(m，3H)，7.04-7.01(m，1H)，6.734(d，1H，J＝2.7Hz)，2.34(s，3H).
步骤2：3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(234mg，2.113mmol)和二氧六环(3ml)的混合物加热到80℃。加入1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(110mg，0.528mmol)的二氧六环溶液(2ml)。混合物在80℃条件下反应18h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为红色固体(60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.06(s，1H)，8.96(d，1H，J＝3.9Hz)，7.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78-7.74(m，3H)，7.52(t，2H，J＝7.8Hz)，7.20(t，1H，J＝7.5Hz)，6.51(d，1H，J＝7.8Hz).
实施例18
化合物18：N1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-甲氧基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.26-8.24(m，1H)，7.98(d，1H，J＝6.0Hz)，7.22-7.20(m，2H)，6.39(d，1H，J＝6.0Hz)，3.94(s，3H)，3.91(s，6H)，3.86(s，2H)，2.69-2.59(m，8H)，2.36(s，3H)，1.62-1.53(m.2H)，1.49-1.42(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ154.2，150.5，149.5，147.8，147.5，143.4，140.3，125.2，123.3，117.7，101.6，55.5，54.9，54.7，54.2，52.6，47.7，46.2，41.3，30.4，24.6；EI-MS：438(M)+
其中3-甲氧基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-甲氧基-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(860mg，5mmol)溶于DMSO(10ml)，加入CH30Na(20mmol，1.080g)，混合物在100℃反应12h，放冷，加入水，用乙醚萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.30(d，1H，J＝5.7Hz)，6.66-6.62(m，2H)，3.82(s，3H)，2.50(s，3H).
步骤2：3-甲氧基-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(478mg，4.30mmol)和二氧六环(8ml)的混合物加热到80℃。加入3-甲氧基-2-甲基吡啶(265mg，2.15mmol)的二氧六环溶液(2ml)。混合物在80℃条件下反应18h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为黄色胶状物(27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.34(s，1H)，8.40(d，1H，J＝3.9Hz)，7.51-7.40(m，2H)，3.97(s，3H)；ESI-MS：138.0(M+H)+
实施例19
化合物19：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-吗啉吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-吗啉-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.48(d，1H，J＝4.5Hz)，8.02(d，1H，J＝5.7Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.22(m，1H)，6.40(d，1H，J＝5.7Hz)，4.41(brs，2H)，3.95(s，2H)，3.89-3.84(m，10H)，3.02(t，4H，J＝4.2Hz)，2.65-2.56(m，8H)，2.35(s，3H)，1.62-1.52(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)；EI-MS：493(M-1)+
其中3-吗啉-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-吗啉-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(1.2mmol，206mg)，吗啉(1.44mmol，125mg)，Pd2(dba)3(0.024mmol，22mg)，(±)BINAP(0.048mmol，30mg)，NaOtBu(1.68mmol，161mg)，和甲苯(4mL)加入干燥的反应瓶后，再用N2置换5min。反应液在N2气氛下于70°反应至原料消失。放冷至室温，加入乙醚(10ml)，用饱和食盐水洗三次后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物黄色油状物(90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.16(d，1H，J＝4.8Hz)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06-7.02(m，1H)，3.80(t，4H，J＝4.5Hz)，2.84(t，4H，J＝4.5Hz)，2.48(s，3H).
步骤2：3-吗啉-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(528mg，4.76mmol)和二氧六环(8ml)的混合物加热到80℃。加入4-(2-甲基吡啶-3-基)吗啉(212mg，1.19mmol)的二氧六环溶液(2ml)。混合物在80℃条件下反应18h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为黄色油状物(20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.16(s，1H)，8.42(t，1H，J＝3.0Hz)，7.42(d，1H，J＝3.0Hz)，3.95-3.92(m，4H)，3.15-3.12(m，4H).
实施例20
化合物20：N1-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-溴-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.61(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.8Hz)，7.95(d，1H，J＝6.0Hz)，7.82(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)，7.06(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝4.8Hz)，6.36(d，1H，J＝6.0Hz)，4.68(brs，2H)，3.99(s，2H)，3.95(s，2H)，3.87(t，4H，J＝4.8Hz)，2.65(t，4H，J＝6.6Hz)，2.59(t，4H，J＝4.8Hz)，2.34(s，3H)，1.62-1.41(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.6，149.8，149.4，147.6，147.5，143.4，140.7，125.0，123.6，121.4，101.6，58.5，55.1，54.8，52.7，47.7，46.2，41.0，29.9，24.7；ESI-MS：487.5，489.5(M+H)+
3-溴-2-吡啶甲醛的合成见实施例16中步骤1。
实施例21
化合物21：N1-((3，5-二氟吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3，5-二氟-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.32(d，1H，J＝2.1Hz)，8.00(d，1H，J＝5.7Hz)，7.13-7.07(m，1H)，6.34(d，1H，J＝5.7Hz)，5.89(brs，2H)，3.93(s，2H)，3.88(s，6H)，2.69(t，2H，J＝6.6Hz)，2.58(s，4H)，2.56(s，2H)，2.33(s，3H)，1.62-1.47(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ159.4，158.5，156,8，155.8，149.5，149.2，147.7，143.8，142.4，133.6，133.4，124.8，111.6，111.4，111.2，101.2，54.8，54.3，53.2，52.8，47.5，46.2，40.0，27.3，24.9；EI-MS：444(M)+.
其中3，5-二氟-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
在N2气氛下，将2-氰基-3，5-二氟吡啶(350mg，2.5mmol)溶于THF(30ml)，置于-20℃条件下，逐滴加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5mL，2.5mmol)。混合物在-20℃条件下搅拌4h。加入甲醇淬灭反应，再加入1N HCl调节pH至4-5。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗两次后，有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(153mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.13(s，1H)，8.51(s，1H)，7.35(t，1H，J＝9.0Hz).
实施例22
化合物22：N1-((3，5-二氯吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3，5-二氯-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到白色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.45(s，1H)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，7.60(s，1H)，6.79(brs，2H)，6.33(d，1H，J＝6.0Hz)，3.96(s，4H)，3.88(s，4H)，2.77(t，2H，J＝6.0Hz)，2,66(t，2H，J＝6.0Hz)，2.58(s，4H)，2.34(s，3H)，1.63-1.56(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ153.8，153.5，147.6，146.1，145.9，136.5，136.4，131.0，130.2，124.7，101.2，56.3，55.2，54.9，53.5，47.5，46.2，39.8，27.2，25.2；EI-MS：476(M)+.
其中3，5-二氯-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
在N2气氛下，将2-氰基-3，5-二氯吡啶(432mg，2.5mmol)溶于THF(20ml)，置于-20℃条件下，逐滴加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5mL，2.5mmol).混合物在-20℃条件下搅拌4h。加入甲醇淬灭反应，再加入1N HCl调节pH至4-5。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗两次后，有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色固体(300mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.13(s，1H)，9.05(s，1H)，8.65(s，1H).
实施例23
化合物23：N1-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-环丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.45(d，1H，J＝4.5Hz)，7.96(d，1H，J＝6.0Hz)，7.25(d，1H，J＝9.3Hz)，7.11-7.07(m，1H)，6.36(d，1H，J＝6.0Hz)，6.10(brs，2H)，3.99(s，2H)，3.88-3.86(m，6H)，2.71(t，2H，J＝6.4Hz)，2.64-2.58(m，6H)，2.33(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.64-1.58(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，0.94(d，2H，J＝8.4Hz)，0.62(d，2H，J＝5.1Hz)；EI-MS：448(M)+
其中3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-环丙基-2-甲基吡啶
N2气氛下，向3-溴-2-甲基吡啶(172mg，1mmol)，环丙基硼酸(112mg，1.3mmol)，磷酸钾(743mg，3.5mmol)和三环己基磷(28.0mg，0.1mmol)的甲苯(4.0mL)和水(200μL)溶液中加入醋酸钯(12.0mg，0.05mmol)。混合物在100℃下反应3h，放冷至室温。加入水(10mL)，以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(121mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.23-8.22(m，1H)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97-6.93(m，1H)，2.58(s，3H)，1.84-1.75(m，1H)，0.93-0.86(m，2H)，0.57-0.51(m，2H).
步骤2：3-环丙基-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(106mg，0.95mmol)和3-环己基-2-甲基吡啶(121mg，0.90mmol)溶于二氧六环(4ml)，混合物加热回流17h。放冷，过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(55mg，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.28(s，1H)，8.62-8.60(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，3.14-3.05(m，1H)，1.18-1.11(m，2H)，0.77-0.72(m，2H).
实施例24
化合物24：N1-((3-乙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-乙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.44(d，1H，J＝4.2Hz)，7.82(d，1H，J＝5.4Hz)，7.44(d，1H，J＝7.2Hz)，7.11-7.07(m，1H)，6.31(d，1H，J＝6.3Hz)，3.94-3.84(m，8H)，3.00-2.98(m，2H)，2.72-2.59(m，8H)，2.35(s，3H)，1.77-1.72(m，4H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ155.2，150.9，149.2，147.4，146.1，141.0，138.0，136.8，124.2，122.5，101.3，56.6，54.9，54.4，52.9，47.1，45.5，39.5，26.2，25.4，24.8，14.5；EI-MS：436(M)+
其中3-乙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛
同实施例16中步骤1。
步骤2：3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛
往50ml的反应瓶中装入3-溴-2-吡啶甲醛(558mg，3mmol)，双三苯基磷二氯化钯(105mg，0.15mmol)，碘化亚铜(29mg，0.15mmol，0.05eq)，和DMF(3mL).再加入三乙胺(418μL，3mmol)和三甲基硅基乙炔(768μL，5.4mmol).混合物在室温下搅拌1.5h后，以乙酸乙酯稀释。有机层依次用水，饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为红色油状物(560mg，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.42(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46-7.42(m，1H)，0.295(s，9H).
步骤3：3-乙炔基-2-吡啶甲醛
将3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛(518mg，2.55mmol)溶于DMF(3ml)，再加入二水氟化钾(480mg，5.10mmol)，混合物在N2保护下于室温反应3h。倾入水中，以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(247mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.26(s，1H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.42(m，1H)，3.58(s，1H).
步骤4：3-乙基-2-吡啶甲醛
将3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg，0.56mmol)溶于5ml EtOAc，加入Pd-C(8mg)，混合物在H2气氛下于室温搅拌12h，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡绿色油状物(40mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.14(s，1H)，8.63-8.61(m，1H)，7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，7.40-7.35(m，1H)，3.05(q，2H，J＝7.5Hz)，1.20(t，3H，J＝7.5Hz).
实施例25
化合物25：N1-((3-异丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-异丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.45(d，1H，J＝3.9Hz)，7.83(d，1H，J＝5.4Hz)，7.54(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.11(m，1H)，6.33(d，1H，J＝6.0Hz)，3.98(brs，4H)，3.88(brs，4H)，3.21-3.14(m，1H)，3.08(brs，2H)，2.83-2.77(m，4H)，2.59(brs，2H)，2.49(s，3H)，1.84-1.72(m，4H)，1.16(d，6H，J＝6.3Hz)；EI-MS：450(M)+
其中3-异丙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：异丙烯硼酸
将硼酸三甲酯(4.088mL，36mmol)溶于5mL干燥的THF，置于-78℃反应器，再滴加入0.5M的异丙烯溴化镁THF溶液(30mL，15mmol)。滴毕，得到的白色浆状物自然升至室温，反应过夜。加入5ml水淬灭反应，旋干THF，将残余物置于0℃，加入2N HCl(15mL)，并搅拌30min，然后以乙醚萃取三次，合并醚萃液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物(567mg，44％yield)为白色固体。置于N2保护下储存。
1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ5.53-5.46(m，2H)，1.72(s，3H).
步骤2：2-甲基-3-异丙烯基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(880mg，5.12mmol)，异丙烯硼酸(661mg，7.69mmol)和碳酸钾(3.64g，26.32mmol)溶于DME(46ml)和水(5.12ml)的混合液，反应瓶抽真空换N2三次后，于N2保护下，加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(460mg，0.56mmol)。混合物在90℃条件下反应2h，冷却后，以乙醚萃取三次，合并醚萃液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色油状物(444mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.41(d，1H，J＝4.5Hz)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.11(m，1H)，5.26(s，1H)，4.91(s，1H)，2.58(s，3H)，2.04(s，3H).
步骤3：2-甲基-3-异丙基吡啶
将2-甲基-3-异丙烯基吡啶(463mg，3.48mmol)溶于10ml EtOAc，加入Pd-C(46mg)，混合物在氢气气氛下于室温反应12h，过滤除Pd-C，滤液浓缩，残余物直接用于下一步为淡黄色油状物(363mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42-7.38(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，2.53(s，3H)，1.21-1.18(m，6H).
步骤3：3-异丙基-2-吡啶甲醛
将SeO2(119mg，1.08mmol)和2-甲基-3-异丙基吡啶(121mg，0.89mmol)溶于二氧六环(4ml)，混合物搅拌回流12h，冷却过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(38mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.14(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42-7.38(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，1.21-1.18(m，6H).
实施例26
化合物26：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)烟腈
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以3-氰基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.79(d，1H，J＝4.2Hz)，7.90-7.86(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，6.32(d，1H，J＝6.0Hz)，4.08(s，2H)，3.99(s，2H)，3.89(brs，4H)，2.82-2.80(m，2H)，2.66-2.64(m，2H)，2.59(m，4H)，2.34(s，3H)，1.62(brs.4H)；EI-MS：433(M)+
其中3-氰基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-氰基-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(344mg，2mmol)，Zn(CN)2(235mg，2mmol)和Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)溶于DMF(5mL).混合物抽真空换N2三次，反应液在N2保护下于微波中(175℃)反应2h。冷却后，以EtOAc(60mL)稀释，用饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(212mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.54-8.53(m，1H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14-7.16(m，1H)，2.62(s，3H).
步骤2：3-氰基-2-吡啶甲醛
将SeO2(129mg，117mmol)和3-氰基-2-甲基吡啶(125mg，1.06mmol)溶于DME(2ml)，混合物回流搅拌1.5h，冷却过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物(40mg，30％)为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.1(s，1H)，8.99(d，1H，J＝4.5Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.66(m，1H).
实施例27
化合物27：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相似，在步骤7时以3-乙烯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，在步骤8中脱pht(邻苯二甲酰基)保护基时以乙二胺代替水合肼得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.47(d，1H，J＝3.0Hz)，7.80(d，1H，J＝5.7Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10-7.06(m，1H)，6.98-6.89(m，1H)，6.28(d，1H，J＝6.3Hz)，5.59(d，1H，J＝17.7Hz)，5.36(d，1H，J＝11.1Hz)，3.87-3.81(m，8H)，3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59-2.57(m，6H)，2.34(s，3H)，1.82-1.55(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ155.0，154.7，147.9，147.7，134.0，133.0，132.6，132.4，122.9，122.6，118.4，118.0，101.0，57.2，54.9，54.8(2C)，53.2，47.6(2C)，46.1，39.6，26.6，25.3；EI-MS：434(M)+
其中3-乙烯基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛
与实施例24中步骤1相同。
步骤2：3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛
与实施例24中步骤2相同。
步骤3：3-乙炔基-2-吡啶甲醛
与实施例24中步骤2相同。
步骤4：3-乙烯基-2-吡啶甲醛
将3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg，0.56mmol)溶于5ml EtOAc，加入林德拉催化剂(8mg)，混合物在氢气气氛下于室温搅拌2h，过滤除催化剂，滤液浓缩残余物柱层析得到标题化合物(60mg，81％)为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.14(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.2Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72-7.63(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，5.76(d，1H，J＝17.7Hz)，5.49(d，1H，J＝11.4Hz).
实施例28
化合物28：3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，8.04(d，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.34(m，1H)，6.69(d，1H，J＝6.0Hz)，4.16(brs，4H)，4.02(s，2H)，3.94(s，2H)，3.38(brs，4H)，3.09-3.05(m，2H)，2.89-2.79(m，7H)，2.67-2.65(m，2H)，1.64-1.61(m，4H)；13CNMR(100MHz，CD3OD，ppm)：δ157.7，151.7，151.0，148.6，148.5，145.2，140.4，136.4，125.2，125.1，121.1，104.4，59.4，55.6，55.0(2C)，53.2，47.3，47.2，44,6，41.0，28.6，27.0，25.2，19.0；ESI-MS：462.2(M+H)+
其中(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈的制备流程如下：
步骤1：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈
将3-溴-2-甲基吡啶(1.72g，10mmol)，丙烯腈(3.29ml，50mmol)，Pd(OAc)2(244mg，1mmol)，n-Bu4NCl(2.78g，10mmol)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶于15ml DMF。混合物在N2保护下置于微波110℃条件下反应5h。冷却后，旋干DMF，残余物以水和DCM分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(1.33g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.52-8.50(m，1.5H)，8.18(d，0.5H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.37(d，0.5H，J＝11.7Hz)，7.26-7.24(m，0.5H)，7.21-7.18(m，1H)，5.83(d，1H，J＝16.5Hz)，5.64(d，0.5H，J＝11.7Hz)，2.62(s，3H)，2.58(s，1.5H).
步骤2：(E)-3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙烯腈
将SeO2(1.24g，11.12mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈(1.34g，9.31mmol)溶于二氧六环(16ml)，混合物回流搅拌16h，冷却过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(270mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.16(s，1H)，8.86(d，1H，J＝4.2Hz)，8.46(d，1H，J＝16.5Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60-7.56(m，1H)，5.92(d，1H，J＝16.5Hz).
实施例29
化合物29：(E)-3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯腈
反应过程与实施例1相似，在步骤7时以(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，在步骤8脱pht保护基时以乙二胺代替水合肼得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.59(d，1H，J＝3.9Hz)，7.79(d，1H，J＝5.7Hz)，7.61-7.56(m，2H)，7.15-7.11(m，1H)，6.31(d，1H，J＝5.7Hz)，5.81(d，1H，J＝16.5Hz)，3.94-3.81(m，8H)，3.06(brs，2H)，2.67-2.59(m，6H)，2.40(s，3H)，1.80-1.58(m，4H)；ESI-MS：460.2(M+H)+
其中(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈的制备流程同实施例28。
实施例30
化合物30：N1-(2-氨基-6-氯苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相似，在步骤7时以2-氯-5-硝基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，同时步骤8更改为如下：将2-(4-((2-氯-6-硝基苄基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮(31mg，0.05mmol)溶于2ml EtOH，加入Pd-C(6mg)和NH2-NH2.H2O(20μL，0.35mmol)，混合物回流搅拌4h，放冷过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为白色胶状物(50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.76(d，1H，J＝4.8Hz)，6.88-6.85(m，1H)，6.67-6.65(m，1H)，6.45-6.42(m，1H)，6.30(brs，1H)，3.93-3.83(m，8H)，2.82(brs，2H)，2.58(brs，4H)，2.50(brs，2H)，2.35(s，3H)，1.66(brs，4H)；EI-MS：456(M)+
实施例31
化合物31：N1-(异喹啉-1-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1，4-二胺
反应过程与实施例1相同，仅在步骤7时以异喹啉-1-甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛得到无色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.42(d，1H，J＝5.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77-7.70(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，7.42(d，1H，J＝5.7Hz)，6.22(d，1H，J＝6.0Hz)，4.36(s，2H)，3.94(s，2H)，3.77(brs，4H)，3.06(t，2H，J＝5.4Hz)，2.73(t，2H，J＝5.1Hz)，2.49(t，4H，J＝4.5Hz)，2.31(s，3H)，1.87-1.77(m，4H)；EI-MS：458(M)+
其中异喹啉-1-甲醛的制备流程如下：
将SeO2(757mg，6.82mmol)和1-甲基异喹啉(698mg，4.87mmol)溶于二氧六环(10ml)，混合物回流搅拌16h，冷却过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(485mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.29(s，1H)，9.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)，7.78-7.74(m，2H)，7.66-7.59(m，2H).
实施例32
化合物32：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
化合物33：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
步骤1到步骤5同实施例1中步骤1到步骤5。
步骤6：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲胺(50mg，0.2mmol)溶于2mlDCE，加入3-甲基-2-吡啶甲醛(0.2mmol，24mg)和NaBH(OAc)3(64mg，0.3mmol)，混合物在室温下搅拌2h.以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到淡黄色胶状物(46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，2.60(t，4H，J＝5.1Hz)，3.90(t，4H，J＝5.1Hz)，3.95(s，2H)，4.17(s，2H)，6.32(d，1H，J＝5.7Hz)7.09-7.05(m，1H)，7.38(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝0.9Hz)，8.01(d，1H，J＝6.0Hz)8.40(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝0.9Hz)；EI-MS：351(M+)
步骤7：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺(0.1mmol，35mg)溶于1ml DCE，加入37％甲醛(9.0μL，0.12mmol)和NaBH(OAc)3(33mg，0.15mmol)，混合物在室温搅拌2h。以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，8.02(d，1H，J＝5.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17-7.13(m，1H)，6.40(d，1H，J＝5.7Hz)，3.91(s，4H)，3.83(s，2H)，3.76(s，2H)，2.62(t，4H，J＝5.1Hz)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ155.8，149.3，148.6，147.2，146.2，143.8，138.4，133.0，124.7，122.6，101.8，59.3，54.5，54.2，47.2，45.7，43.2，18.2；EI-MS：365(M+).
实施例33
化合物34：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
化合物35：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物34为淡黄色胶状物，化合物35为白色胶状物。
化合物34：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.57(d，1H，J＝3.0Hz)，8.00(d，1H，J＝5.7Hz)，7.63-7.57(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.36(d，1H，J＝3.0Hz)，4.13(s，2H)，3.99(s，2H)，3.91(t，4H，J＝4.8Hz)，2.60(t，4H，J＝4.8Hz)，2.35(s，3H).
化合物35：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.63(d，1H，J＝5.1Hz)，8.05(d，1H，J＝5.7Hz)，7.63(td，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.18(m，1H)，6.41(d，1H，J＝5.7Hz)，3.94-3.90(m，6H)，3.78(s，2H)，2.62(t，4H，J＝5.1Hz)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)；EI-MS：351(M+)
实施例34
化合物36：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)甲胺
化合物37：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以3-苯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物35为白色胶状物，化合物36为白色胶状物。
其中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备同实施例13。
化合物36：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.62(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.97(d，1H，J＝5.7Hz)，7.56(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.5Hz)，7.35-7.25(m，6H)，6.35(d，1H，J＝5.7Hz)，4.07(s，2H)，3.94(s，2H)，3.89(t，4H，J＝5.4Hz)，2.61(t，4H，J＝5.1Hz)，2.36(s，3H).
化合物37：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.72(d，1H，J＝5.1Hz)，8.02(d，1H，J＝5.7Hz)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.42(m，5H)，7.34-7.30(m，1H)，6.39(d，1H，J＝6.0Hz)，3.88-3.86(m，6H)，3.71(s，2H)，2.60(t，4H，J＝4.8Hz)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI-MS：428.7(M+1)+.
实施例35
化合物38：N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺
化合物39：N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物38为淡黄色胶状物，化合物39为黄色胶状物。
化合物38：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.54(d，1H，J＝3.3Hz)，7.98(d，1H，J＝5.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16-7.12(m，1H)，6.35(d，1H，J＝5.7Hz)，4.27(d，2H，J＝3.9Hz)，3.90-3.87(m，5H)，2.85-2.71(m，2H)，2.61(t，4H，J＝4.8Hz)，2.35(s，3H)，2.11-1.67(m，4H).
化合物39：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.60(d，1H，J＝4.5Hz)，8.03(d，1H，J＝6.3Hz)，7.41(d，1H，J＝9.0Hz)，7.15-7.10(m，1H)，6.40(d，1H，J＝5.4Hz)，4.08-3.93(m，1H)，4.02(s，2H)，3.87(s，4H)，2.89-2.67(m，2H)，2.61(t，4H，J＝4.8Hz)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.07-1.89(m，3H)，1.77-1.68(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ156.6，151.5，149.3，147.3，146.9，144.0，137.3，134.2，125.2，122.1，101.9，62.1，54.7，52.7，47.6，46.0，37.8，28.9，22.9，20.6；EI-MS：391(M+).
实施例36
化合物40：1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
化合物41：1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以3-环丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物40为无色胶状物，化合物41为无色胶状物。
其中3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备同实施例23。
化合物40：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.36(d，1H，J＝4.2Hz)，7.97(d，1H，J＝5.7Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10-7.06(m，1H)，6.34(d，1H，J＝5.7Hz)，4.30(s，2H)，4.26(s，2H)，3.97(brs，4H)，2.70(brs，4H)，2.42(s，3H)，1.86-1.77(m，1H)，0.88(d，2H，J＝8.7Hz)，0.56(d，2H，J＝4.8Hz).
化合物41：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.47(dd，1H，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz)，8.01(d，1H，J＝6.0Hz)，7.26(d，1H，J＝6.9Hz)，7.16-7.11(m，1H)，6.39(d，1H，J＝6.0Hz)，3.99(t，4H，J＝4.5Hz)，3.95(s，2H)，3.88(s，2H)，2.74(t，4H，J＝4.8Hz)，2.44(s，6H)，2.20-2.11(m，1H)，0.98-0.92(m，2H)，0.65-0.60(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ156.9，149.2，148.8，147.2，145.8，143.3，138.1，133.7，124.8，122.6，101.9，59.0，54.4，54.3，46.9，45.3，43.3，11.7，7.6；EI-MS：391(M+)
实施例37
化合物42：1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
化合物43：1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以3-乙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物42为无色胶状物，化合物43为无色胶状物。
其中3-乙基-2-吡啶甲醛的制备同实施例24。
化合物42：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.20(t，3H，J＝7.2Hz)，2.75-2.67(m，4H)，2.91(s，3H)，3.37(brs，4H)，4.30(brs，6H)，7.09-7.05(m，1H)，7.38(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝0.9Hz)，8.01(d，1H，J＝6.0Hz)8.40(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝0.9Hz).
化合物43：1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.48(d，1H，J＝4.8Hz)，8.00(d，1H，J＝6.3Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.38(m，1H)，6.70(d，1H，J＝6.3Hz)，4.30(brs，6H)，3.37(brs，4H)，2.91(s，3H)，2.75-2.67(m，7H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ155.9，151.1，148.9，147.1，140.7，139.9，138.2，128.4，126.8，125.5，103.7，59.6，56.5，54.9(2C)，47.0(2C)，44.4，43.6，25.6，15.0；EI-MS：379(M+).
实施例38
化合物44：3-(2-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
化合物45：3-(2-((甲基((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例32相同，仅在步骤6时以3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物44为无色胶状物，化合物45为无色胶状物。
化合物44：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.45(d，1H，J＝4.5Hz)，7.92(d，1H，J＝6.0Hz)，7.55(s，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.19(m，1H)，6.38(d，1H，J＝6.0Hz)，4.07(s，2H)，3.96(s，2H)，3.92(brs，4H)，2.96(t，2H，J＝7.2Hz)，2.74-2.63(m，6H)，2.42(s，3H).
化合物45：1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.53(1H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.99(d，1H，J＝6.0Hz)，7.59(1H，dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.2Hz)，7.27-7.23(m，1H)，6.40(d，1H，J＝5.7Hz)，3.97(t，4H，J＝4.8Hz)，3.80(s，2H)，3.79(s，2H)，3.02(t，2H，J＝7.2Hz)，2.74(t，2H，J＝7.2Hz)，2.66(t，4H，J＝4.8Hz)，2.39(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ156.0，149.5，147.7，147.6，147.3，143.9，138.0，133.8，124.8，123.2，119.0，101.8，60.2，54.7，53.9，47.5，46.0，43.1，27.7，18.4；EI-MS：404(M+).
其中3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈的制备流程如下：
步骤1：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈
同实施例28中步骤1。
步骤2：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈
将3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈(1.278g，8.88mmol)溶于10ml甲醇，加入511mg Pd-C，混合物抽真空换氢气三次后在氢气气氛下于室温搅拌24h，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得816mg淡黄色油状物(63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.24(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝1.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00-6.95(m，1H)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，2.47(t，2H，J＝7.2Hz)，2.40(s.3H).
步骤3：3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
将3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈(191mg，1.30mmol)溶于4ml醋酸，搅拌下加入30％的H2O2(0.68ml)，混合物在80℃下搅拌反应5.5h，放冷后旋干，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，以DCM萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得183mg浅红色固体(87％)，直接用于下一步。
步骤4：乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯
将3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物(961mg，5.93mmol)溶于10ml醋酐，混合物在115℃下搅拌反应4h，旋干溶剂直接柱层析得到900mg淡黄色油状物(74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.33-7.29(m，1H)，5.27(s，2H)，3.07(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H).
步骤5：3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈
将乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯(167mg，0.82mmol)溶于4ml甲醇，搅拌下加入甲醇钠(44mg，0.82mmol)，混合物在室温下搅拌2h，旋干直接柱层析得93mg白色胶状固体(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.47(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29-7.25(m，1H)，4.76(s，2H)，4.54(brs，1H)，2.95(t，2H，J＝7.2Hz)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz).
步骤6：3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈
将3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈(93mg，0.57mmol)溶于5mlDCM，搅拌下加入DMP(266mg，0.63mmol)，混合物在室温N2保护下搅拌2h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到90mg淡绿色油状物(98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ10.03(s，1H)，8.67(d，1H，J＝4.5Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.40(m，1H)，3.25(t，2H，J＝7.2Hz)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz).
实施例39
化合物46：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1，4-二胺
步骤1至步骤6同实施例35中步骤1至步骤6。
步骤7：2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮
将N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-胺(37mg，0.1mmol)溶于2ml DCE，加入4-(1，3-二氧异吲哚-2-基)丁醛(26mg，0.12mmol)，再加入NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，混合物在室温下搅拌12h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到无色胶状物43mg(77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.70(d，1H，J＝3.9Hz)，8.03(d，1H，J＝5.7Hz)，7.76-7.75(m，2H)，7.67-7.66(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13-7.11(m，1H)，6.40(d，1H，J＝5.7Hz)，4.03-3.95(m，7H)，3.56-3.41(m，2H)，2.87-2.54(m，8H)，2.44(s，3H)，2.17-1.83(m，3H)，1.68-1.38(m，5H).
步骤8：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1，4-二胺
将2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚-1，3-二酮(43mg，0.074mmol)溶于2ml无水乙醇，加入水合肼(34μL，0.594mmol)，混合物回流搅拌2h，放冷，过滤，滤液旋干柱层析得到27mg无色胶状物(80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.58(d，1H，J＝4.2Hz)，7.95(d，1H，J＝5.7Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.07-7.05(m，1H)，6.35(d，1H，J＝5.7Hz)，4.04-3.84(m，7H)，2.85-2.49(m，10H)，2.32(s，3H)，2.02-1.81(m，3H)，1.71-1.43(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)：δ157.0，153.5，149.5，147.4，146.9，142.2，137.2，134.3，125.5，122.0，101.3，61.2，54.9，50.6，49.9，47.7，46.2，40.9，29.3，29.2，25.9，22.9，21.4；ESI-MS：449.2(M+1)+.
其中步骤7中的4-(1，3-二氧异吲哚-2-基)丁醛的制备流程如下：
步骤1：2-(4-溴丁基)异吲哚-1，3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺(1176g，7.98mmol)，K2CO3(3.316g，24mmol)和苄基三乙基氯化铵(200mg，0.88mmol)溶于丙酮(20ml)，加入1，4-二溴丁烷(2.9ml，24mmol)混合物在室温下搅拌24h。旋干溶剂，残余物溶于水和DCM，分离出有机相，水层再用DCM萃取两次，合并有机层。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物1.861g(83％)为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.86-7.83(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，3.72(t，2H，J＝6.6Hz)，3.44(t，2H，J＝6.3Hz)，1.93-1.82(m，4H).
步骤2：2-(4-羟基丁基)异吲哚-1，3-二酮
将2-(4-溴丁基)异吲哚-1，3-二酮(564mg，2mmol)溶于H2O(1.5ml)和HMPA(8.5ml)的混合液，混合物在100℃下回流搅拌6h，冷却，以水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物353mg(81％)为无色油状物，直接用于下一步。
步骤3：4-(1，3-二氧异吲哚-2-基)丁醛
将2-(4-羟基丁基)异吲哚-1，3-二酮(353mg，1.61mmol)溶于10ml无水DCM，N2保护下，加入DMP(1.026g，2.42mmol)，混合物在室温搅拌2h，以DCM稀释后，用饱和碳酸氢钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到190mg标题化合物为白色油状物(56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ9.75(s，1H)，7.82-7.81(m，2H)，7.72-7.69(m，2H)，3.72(t，2H，J＝6.6Hz)，2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.04-1.95(m，2H).
实施例40
化合物47：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N，N-二((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
步骤1到步骤5同实施例1中步骤1到步骤5。
步骤6：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-N，N-二((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)甲胺(48mg，0.19mmol，1eq)和3-甲基-2-吡啶甲醛(47mg，0.39mmol，2eq)溶于2ml CH3OH，再加入NaCNBH3(10mg，0.16mmol，0.8eq)，混合物室温搅拌2h.将反应液旋干残余物柱层析(DCM∶NH3.CH3OH＝15∶1)得到标题化合物(17mg，20％)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ2.20(s，6H)，2.39(s，3H)，2.67(t，4H，J＝4.8Hz)，3.87(s，4H)，3.94(t，4H，J＝4.5Hz)，3.98(s，2H)，6.42(d，1H，J＝5.7Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.37(d，2H，J＝7.5Hz)，8.06(d，1H，J＝6.0Hz)，8.45(d，2H，J＝3.6Hz)；EI-MS：456(M+).
实验实施例生物学活性的测试
实验材料及仪器：
CXCR4基因、CCR2基因、CCR5基因及Gα16质粒购自美国UMR cDNA资源中心。HEK293细胞和Jurkat细胞购自美国标准菌种收藏所(ATCC)。分别稳定表达CXCR4、CCR2、CCR5和Gα16的HEK293细胞由本实验室构建。DMEM完全培养基、RPMI1640培养基购自GIBCO公司。胎牛血清购自Hyclone公司。基质细胞延伸因子-1(SDF-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及人正常T细胞表达和分泌因子(RANTES)购自Pepro Tech公司。苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)购自Sigma-Aldrich公司。荧光染料Hoechst 33342、Fluo-4AM购自Invitrogen公司。牛血清白蛋白(BSA)购自上海捷倍思基因技术有限公司。二甲亚砜(DMSO)等常规试剂，购自国药化学试剂公司。Transwell趋化小室、各种型号的细胞培养皿及Costar平板购自Corning公司。96孔Isoplate购自PerkinElmer公司。Forma Series II CO2培养箱购自Thermo Scientific公司。SW-II-A/B3型生物安全柜购自上海上净净化设备有限公司。Allegra X-22R高速台式冷冻离心机为Beckman公司产品。FlexStation 3微孔板检测仪购自Molecular Devices公司。HCS高内涵检测系统购自Cellomics公司。
实施例1钙流实验：
实验方法：
将稳定表达CXCR4和Gα16的HEK293细胞接种于96孔板(Costar)中，培养24h后，去除培养基，每孔加入40μL含2μmol/L Fluo-4AM的Hank’s平衡盐溶液(HBSS：包含5.4mmol/L KCl，0.3mmol/L Na2HPO4，0.4mmol/L KH2PO4，4.2mmol/L NaHCO3，1.3mmol/L CaCl2，0.5mmol/LMgCl2，0.6mmol/L MgSO4，137mmol/L NaCl，5.6mmol/LD-glucose，和250μmol/L苯磺唑酮(sulfinpyrazone)，pH 7.4)，于37℃培养箱中孵育45min。吸弃染料，加入50μL含待测化合物或者1％DMSO(阴性对照)的HBSS，室温孵育10min，然后用Flex Station 3微孔板检测仪读数。检测仪在指定时间点，可自动将25μL激动剂SDF-1(终浓度3nmol/L)加入到反应体系中，同时用485nm的光激发并于525nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的变化。
本实验在稳定表达CCR2和Gα16的HEK293细胞以及稳定表达CCR5和Gα16的HEK293细胞上分别检测了化合物的受体选择性。
数据分析：
不同药物孵育后，细胞对CXCR4激动剂SDF-1的反应率由以下公式计算：
反应率％＝(D-B)/(S-B)×100％；
其中D为用待测药物孵育后，SDF-1激起的钙流信号峰值；B为10μmol/L阳性对照药T140孵育后，SDF-1激起的钙流信号峰值；S为阴性对照1％DMSO孵育后，SDF-1激起的钙流信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以GraphPad Prism软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得IC50值。数据以均值±SEM表述，为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。所得结果见下表1。
实施例2趋化实验：
实验方法：
本实验采用Transwell实验技术，其主要材料Transwell小室是一个可放置在24孔板里的，底部有一张通透性聚碳酸酯膜的小杯。该聚碳酸酯膜上具有微孔，孔径在0.1-12.0μm之间。将Transwell小室放入24孔板中，小室内称上室，24孔板内称下室，上下室以聚碳酸酯膜相隔。选择孔径小于细胞直径的聚碳酸酯膜，将细胞置于上室内，由于聚碳酸酯膜有一定通透性，下室趋化液中的成分将在膜两面形成浓度梯度，从而吸引上室内细胞向下室迁移。
进行趋化实验时，首先，使用含2％胎牛血清的1640培养基配制终浓度为10nmol/L的SDF-1，并分别加入待测化合物或DMSO(阴性对照)，加入24孔板(Costar)中作为下室趋化液。然后，将100mm平皿中的Jurkat细胞吹打均匀并计数，用含2％胎牛血清的1640培养基将细胞稀释到80万个/mL。每个Eppendorff管中分别加入8万个细胞，并分别加入与下层趋化液浓度相同的待测化合物或DMSO(阴性对照)，孵育10min。最后将膜孔径为8μm的趋化小杯放置在24孔板中，在趋化小杯中(上室)加入孵育过的细胞。放至37℃培养箱中孵育5h后，小心将趋化小杯取出，下室中的细胞用5μg/mL Hoechst33342染核，吹打均匀后转移至96孔板(Costar)，1000rpm离心5min，计数。
数据分析：
不同药物孵育后，Jurkat细胞对CXCR4激动剂SDF-1的趋化率由以下公式计算：
趋化率％＝(D-B)/(S-B)×100％；
其中D为用待测药物孵育后，SDF-1引起的Jurkat细胞迁移的数目；B为10μmol/L阳性对照药T140孵育后，SDF-1引起的Jurkat细胞迁移的数目；S为阴性对照1％DMSO孵育后，SDF-1引起的Jurkat细胞迁移的数目。
同一药物不同剂量的趋化率以GraphPad Prism软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得IC50值。数据以均值±SEM表述，为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。所得结果见下表1。
表1
表中“-”表示未做测定。
从上表可以看出，本发明的部分化合物是趋化因子受体CXCR4的高活性拮抗剂，从钙流实验来看其中5个化合物对CXCR4的拮抗达到10nM水平，9个化合物达到100nM水平，2个化合物达到1000nM水平；从趋化实验来看5个化合物对CXCR4的拮抗达到1nM水平，6个化合物达到10nM水平，4个化合物达到100nM水平；且这些活性化合物对CCR2和CCR5两个受体都没有作用，具有很好的选择性。
因此，本发明化合物为强效CXCR4拮抗剂，可用作治疗或预防与CXCR4受体激活有关的疾病，如HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症等。

Claims (8)

1.一种咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为如下式II所示的化合物：
其中，所述Ar为5到10元杂芳基，所述杂芳基含有1个N杂原子；
所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基，所述的取代基选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6为氢、C1-C3烷基或C1-C3烯基；
或者，为如下式III所示的化合物：
其中，所述Ar为5到10元杂芳基，所述杂芳基含有1个N杂原子；
所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基，所述的取代基选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6为氢、C1-C3烷基或C1-C3烯基；
或者，为如下式IV所示的化合物：
其中，所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基，所述的取代基选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6为氢、C1-C3烷基或C1-C3烯基；
或者，为如下式V所示的化合物：
其中，所述R3、R4和R5各自独立地为氢、硝基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基，所述的取代基选自：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、-CF3、-CN和-NO2；
所述R6为氢、C1-C3烷基或C1-C3烯基。
2.根据权利要求1所述的结构通式I所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述咪唑并吡啶类化合物为下列化合物之一：
N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺；
1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-2-基甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3-乙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((3-异丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-(异喹啉-1-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺；
N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1,4-二胺。
3.一种制备咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，该方法通过下列所示流程进行制备：
其中，式XIV可为如权利要求1所述的式III或式V，其中，Ar、R3、R4和R5定义如权利要求1中式III或式V中的定义；
步骤a)：原料VI在浓硝酸和浓硫酸作用下发生硝化反应得到化合物VII；
步骤b)：化合物VII与R1取代的胺类化合物在异丙醇中回流得到化合物VIII；
步骤c)：化合物VIII溶于醇类溶剂中在回流条件下滴入水合肼即可得到化合物IX，或者化合物VIII溶于醇类溶剂中在Pd-C作用下催化氢化得到化合物IX；
步骤d)：化合物IX与Cbz保护的甘氨酸溶于DMF中在HBTU作用下50℃反应得到化合物X；
步骤e)：化合物X用甲醇和醋酸作溶剂，用Pd-C作催化剂进行催化氢化得到化合物XI，或者化合物X直接在溴化氢醋酸溶液作用下得到化合物XI；
步骤f)：化合物XI在DMF作溶剂碳酸氢钠作碱条件下，与邻苯二甲酰基保护的4-溴丁胺反应得到化合物XII；
步骤g)：化合物XII在1,2-二氯乙烷作溶剂下，与含有R3、R4、R5和Ar的醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XIII；
步骤h)：化合物XIII用乙醇作溶剂，在水合肼或乙二胺作用下得到化合物XIV；
或者，
步骤i)：化合物XI在甲醇或1,2-二氯乙烷作溶剂下，与含有R3、R4、R5和Ar的醛或酮在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XV；
步骤j)：化合物XV在1,2-二氯乙烷作溶剂下，与甲醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XVI；
或者，
步骤k)：化合物XV在1,2-二氯乙烷作溶剂下，与4-邻苯二甲酰氨基丁醛在醋酸硼氢化钠作用下发生还原氨化反应得到化合物XIII；
步骤l)：化合物XIII用乙醇作溶剂，在水合肼作用下得到化合物XIV。
4.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1或2所述的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或2所述的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备CXCR4拮抗剂的药物中的用途。
6.根据权利要求1或2所述的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防由CXCR4受体激活引起的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病是HIV感染、炎症或癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述炎症为类风湿性关节炎。
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