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MX2007001759A - Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos. - Google Patents

Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.

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Publication number
MX2007001759A
MX2007001759A MX2007001759A MX2007001759A MX2007001759A MX 2007001759 A MX2007001759 A MX 2007001759A MX 2007001759 A MX2007001759 A MX 2007001759A MX 2007001759 A MX2007001759 A MX 2007001759A MX 2007001759 A MX2007001759 A MX 2007001759A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
preparation
compound
phenyl
optionally substituted
independently selected
Prior art date
Application number
MX2007001759A
Other languages
English (en)
Inventor
John Paul Mathias
Russell Andrew Lewthwaite
David Simon Millan
Christopher Phillips
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0418015A external-priority patent/GB0418015D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MX2007001759A publication Critical patent/MX2007001759A/es

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de formula (I), o un sal y/o solvato (incluyendo un hidrato) farmaceuticamente aceptable del mismo; (ver formula I) y el uso de un compuesto de formula (I) en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion mediada por TNF, o una enfermedad, trastorno o afeccion mediada por p38, en particular las enfermedades alergicas y no alergicas de las vias respiratorias, mas particularmente enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias, preferiblemente la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDINILSULFANILO COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA ACTIVADA POR MITOGENOS P38 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de triazolopiridinilsulfanilo. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de pirazolil-[(triazolopiridinilsulfanil)-bencil]-urea y a procedimientos para la preparación de, a intermedios usados en la preparación de, a composiciones que contienen y usos de, tales derivados. Los derivados triazolopiridinilsulfanilo de la presente invención son inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 ("MAPK p38", "quinasa p38" o "p38"), particularmente, quinasa p38a, y son inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral ("TNF"), particularmente TNFa. Tienen varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias, más particularmente enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD"). Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) constituyen una familia de serina/treonina quinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos mediante fosforilación dual. Las quinasas se activan mediante diversas señales, incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citoquinas inflamatorias. El grupo de la quinasa MAP p38 es una familia de MAP de diversas isoformas, incluyendo p38a, p38ß y p38?. Estas quinasas son responsables de fosforilar y activar los factores de transcripción (por ejemplo, ATF2, CHOP, y MEF2C), así como otras quinasas (por ejemplo, MAPKAP-2 y MAPKAP-3). Las isoformas p38 se activan por lipopolisacáridos bacterianos, estrés físico y químico y citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral ("TNF") e interleuquina-1 ("IL-1"). Los productos de la fosforilación por p38 median en la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF. TNF es una citoquina producida principalmente por monocitos y macrófagos activados. La producción excesiva o no regulada de TNF (particularmente TNF-a) ha estado implicada en la mediación de numerosas enfermedades y se cree que TNF puede causar o contribuir a los efectos de la inflamación en general. IL-8 es otra citoquina pro-inflamatoria que es producida por células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Esta citoquina está asociada con afecciones, incluyendo inflamación. IL-1 se produce por monocitos y macrófagos activados y está implicada en respuestas inflamatorias. IL-1 tiene un papel en muchas respuestas patofisiológicas, incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea. TNF, IL-1 e IL-8 afectan a una amplia variedad de células y tejidos y son importantes mediadores inflamatorios de una amplia variedad de afecciones. Los compuestos que inhiben quinasa p38 inhibirán la sintesis de IL-1 , IL-8 y TNF en monocitos humanos. Los inhibidores de quinasa p38 son bien conocidos para los especialistas en la técnica. El documento J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008 describe ciertos compuestos de pirazol urea como inhibidores de quinasa p38. La solicitud de patente internacional PCT/IB02/00424 (WO 02/072579) describe triazolopiridinas como inhibidores de quinasas MAP, preferiblemente quinasa p38. La Solicitud de patente internacional PCT IB2004/000363 (WO 2004/072072), fecha de publicación 26 de agosto de 2004, describe triazolopiridinas útiles como compuestos antiinflamatorios para tratar ciertas enfermedades. Este documento se incorpora como referencia en su totalidad. Los compuestos de la presente invención son potencialmente útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de trastornos. Además del tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por TNF/p38 tales como: asma, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis, lesión pulmonar aguda y bronquiectasis, generalmente inflamación (por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino), artritis, neuroinflamación, dolor, fiebre, enfermedades fibróticas, trastornos y enfermedades pulmonares (por ejemplo, lesión alveolar hiperóxica), enfermedades cardiovasculares, lesión por reperfusión post-isquémica e insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, apoplejía, isquemia, lesión por reperfusión, lesión renal por reperfusión, edema cerebral, neurotraumatismo y traumatismo cerebral, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad hepática y nefritis, afecciones gastrointestinales, enfermedades ulcerosas, enfermedades oftálmicas, afecciones oftalmológicas, glaucoma, lesión aguda en el tejido ocular y traumatismos oculares, diabetes, nefropatía diabética, afecciones relacionadas con la piel, mialgias debidas a una infección, gripe, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmune, rechazo de injertos, enfermedades de resorción ósea, esclerosis múltiple, psoriasis, trastornos del sistema reproductor femenino, afecciones patológicas (pero no malignas), tales como hemaginomas, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso, tumores/neoplasias benignos y malignos incluyendo cáncer, leucemia, linfoma, lupus eritomatoso sistémico (SLE), angiogénesis incluyendo neoplasia, hemorragia, coagulación, lesión por radiación y/o metástasis. La liberación crónica de TNF activo puede provocar caquexia y anorexia, y TNF puede ser mortal. TNF también ha estado implicado en enfermedades infecciosas. Éstas incluyen, por ejemplo, malaria, infección micobacteriana y meningitis. Éstas también incluyen infecciones víricas, tales como VIH, virus de la gripe y herpesvirus, incluyendo virus del herpes simple de tipo-1 (HSV-1), virus del herpes simple de tipo-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus varicela-zoster (VZV), virus de Epstein-Barr, herpesvirus humano 6 (HHV-6), herpesvirus humano 7 (HHV-7), herpesvirus humano 8 (HHV-8), seudorrabia y rinotraqueitis, entre otras. El tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias es un uso preferido. Todas las formas de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias son potencialmente tratables con los compuestos de la presente invención, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vias respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en neumonía eosinofílica crónica, COPD, COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar. Existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de TNF/inhibidores de quinasa p38 que sean buenos candidatos a fármacos. Preferiblemente, los nuevos inhibidores de TNF/inhibidores de quinasa p38 muestran buena potencia, altos niveles de selectividad sobre otras proteína quinasas relacionadas, tienen propiedades particularmente adecuadas para proporcionar un tratamiento eficaz por vía de inhalación, son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias (particularmente enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias), no son tóxicos y muestran pocos efectos secundarios, tienen propiedades físicas adecuadas para la administración por inhalación, existen en una forma física que es estable y no higroscópica y/o se formulan fácilmente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I): (I) o una sal y/o solvato (incluyendo hidrato) farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CH3, S(O)pCH3, S(O)pCH2CH3, CH2CH3, H o CH2S(O)pCH3; R1a es CH3 o CH2CH3, donde cada uno de CH3 y CH2CH3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi; R2 es heteroarilo, heterociclilo, arilo, o carbociclilo; R3 es heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo o R7; R7 es alquilo (C-i-Cß) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, NR5R6, alcoxi (C C6), -S(O)palquilo (C C6), CO2H, CONR5R6, heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo, ariloxi, carbocicliloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi); p es O, 1 ó 2; Cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo (C C ), estando dicho alquilo (C C ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, (estando cada uno de dichos piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más OH) cada "arilo" significa independientemente fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, NR5R6, R8 y R9, y preferiblemente, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 y R9; cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo (C?-C6), alcoxi (C C6), -CO2alquilo (CrC6), -S(O)palquilo (CrC6), -COalquilo (C -C6) y cicloalquilo (C3-C7); cada R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alcoxi (CrC6) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO2H, CONR5R6 y NR5R6), -S(O)palquilo (Ci-Cß) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO H, CONR5R6 y NR5R6), OH, halo, NR5R6, CO2H CONR5R6, y R9; cada R9 es heteroarilo2, heterociclilo2, arilo2, carbociclilo2, aril2oxi, carbociclil2oxi, heteroaril2oxi o heterociclil2oxi; "arilo2" significa fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, y CONR5R6 y preferiblemente, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH y CONR5R6; "carbociclilo" significa un sistema de anillo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 y R9, y preferiblemente, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 y R9; "carbociclilo2" significa un sistema de anillo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, NR5R6, OH y CONR5R6, y preferiblemente, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH y CONR5R6, son ejemplos de "carbociclilo" y "carbociclilo2" grupos tales como: indanilo, indenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo y tetrahidronaftilo; cada "heterociclilo", y "heterociclilo2", independientemente, significa un grupo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S. Son ejemplos de "heterociclilo" y "heterociclilo2" grupos tales como: tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,4-oxatianilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridinilo, dihidroindolilo y dihidrobenzofuranilo. cada "heteroarilo" y cada "heteroarilo2", independientemente, significa un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S (donde el número total de átomos de S en el anillo no excede de 1 , y el número total de átomos de O en el anillo no excede de 1), e incluye los grupos: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo , 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-cjpiridinilo, pirrolo[3,2-c]pi dinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, purinilo, indolininilo, imidazol[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[1 ,5-a]piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, pirrolo[1-2,b] piridazinilo, imidazo[1 ,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1 ,6-naftiridinilo, 1 ,7-naftiridinilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pihdo[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3- b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo, pirimido[4, 5-d]pirimidinilo; cada grupo "heterociclilo" y cada grupo "heteroarilo" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 y R9, y preferiblemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, R8 y R9, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (d-Cß); cada grupo "heterociclilo2" y "heteroarilo2" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, NR5R6, OH y CONR5R6, y preferiblemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH y CONR5R6, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C?-C6); los grupos "alquilo" y "alcoxi", incluyendo grupos que incorporan dichos restos, pueden ser de cadena lineal o ramificada cuando el número de átomos de carbono lo permita. "Alquilo (C C4)" o "alquilo (C?-C6)" indica un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene respectivamente de 1 a 4 o de 1 a 6 átomos de carbono. Esto también se aplica si tienen sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales alcoxi (CrC6), radicales -CO2alquilo (CrC6), radicales -COalquilo (CrC6) o radicales -S(O)palquilo (C-i-Cß). Son ejemplos de radicales alquilo (C-?-C ) o alquilo (C C6) adecuados metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Son ejemplos de radicales alcoxi (C C6) adecuados metoxi, etoxi, n-propiloxi, /'so-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi. "halógeno" o "halo" significan un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo constituido por flúor, cloro y bromo. Se apreciará que todas las referencias en este documento a "tratamiento" o "tratar" incluyen tratamiento curativo, paliativo y/o profiláctico. La expresión "compuestos de la invención" o "un compuesto de la invención" como se usa en este documento significa compuestos, o un compuesto, de fórmula (I), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, e incluye todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y mezclas de los mismos, como se definen más adelante en este documento y compuestos isotópicamente marcados de fórmula I. Ahora se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de p38/inhibidores de la producción de TNF, que son particularmente útiles para el tratamiento de un enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF y/o mediada por p38 y que son particularmente adecuados para la administración mediante inhalación. En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato (incluyendo hidrato) farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CH3, SCH3, SCH2CH3, CH2CH3, H o CH2SCH3; R1a es CH3 o CH2CH3; y en la que R2, R3, R7, p, R5, R6, "arilo", R8, R9, "arilo2, "carbociclilo", "carbociclilo2", "heterociclilo", "heterociclilo2", "heteroarilo" y "heteroarilo2", son todos como se han definido anteriormente. Preferiblemente, R es CH3, SCH3, SCH2CH3 o CH2SCH3, y más preferiblemente R1 es CH3 o SCH3. En una realización alternativa, preferiblemente R1 es CH3, SCH3, CH2CH3 o CH2SCH3, y más preferiblemente R1 es CH3, CH2CH3 o CH2SCH3. Preferiblemente, R1a es CH3. Preferiblemente, R2 es piridilo, tetrahidronaftilo o arilo, estando cada uno de dichos piridilo, tetrahidronaftilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6 alquilo (C-I-CT) (estando dicho alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR5R6, arilo2 y halo), -S(O)palquilo (d-C6) (estando dicho -S(O)palquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), alcoxi (C-i-Cß) (estando dicho alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), -CO2alquilo (C-i-Cß) (estando dicho -CO2alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), cicloalquilo (C3-C7) (estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), piridilo, y arilo2. Más preferiblemente, R2 es: 3-piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, -Salquilo (C-?-C6), alcoxi (C C6), CF3 y halo), o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C?-C6), OH, -Salquilo (C C6), alcoxi (C C6), CN, CF3 y halo). Todavía más preferiblemente, R2 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 y -OCH3). Incluso más preferiblemente, R2 es 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3-metilfenilo o 4-hidroxi-3-clorofenilo. En una realización alternativa, R2 es preferiblemente piridilo o arilo, estando cada uno de dichos piridilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, -CN, -CO2H OH, CONR5R6 alquilo (CrC6) (estando dicho alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR5R6 y halo), alcoxi (C-?-C6) (estando dicho alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CO2H, arilo2 y halo), Más preferiblemente, R2 es: 3-pihdilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (CrC6), alcoxi (C-?-C6) y CF3), o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (d-d), OH , -Salquilo (d- C6) (donde dicho -Salquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (C?-C6) (donde dicho alcoxi (d-C6) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF3 y halo). Incluso más preferiblemente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (d-d), OH, -Salquilo (d-C4) (donde dicho -Salquilo (d-C4) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (C?-C ) (donde dicho alcoxi (d-C4) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF3 y halo). Aún más preferiblemente, R2 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF3, Cl, F y -OCH2CH2OH).
Incluso aún más preferiblemente, R2 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, Cl, CN, metilo y -OCH2CH2OH. Preferiblemente, cuando R2 es fenilo sustituido, la sustitución es en las posiciones 3- y/o 4- de dicho fenilo. En otra realización preferida, cuando R2 es fenilo sustituido con un sustituyente hidroxietoxi, dicho sustituyente hidroxietoxi está en la posición 3 (meta) del fenilo. En una realización particularmente preferida de la invención, R2 es fenilo sustituido de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, donde el fenilo R2 está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi, o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi. En una realización preferida de la invención, R2 es fenilo sustituido con: 3-cloro y 4-hidroxi, 3-ciano y 4-hidroxi, 3-hidroxi, 4-hidroxi, 3-hidroxietoxi, 3-hidroxi y 4-cloro, o 3-hidroxi y 4-ciano. En otra realización, R2 es preferiblemente, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, -OCH2CH2OH o 4-hidroxi-3- clorofenilo. Preferiblemente, R3 es piridilo o arilo, donde cada uno de piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, -CN, -CO2H OH, CONR5R6 alquilo (d-d) (estando dicho alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR5R6, arilo2 y halo), -S(O)palquilo (C?-C6) (estando dicho -S(O)palquilo (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), alcoxi (d-d) (estando dicho alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), -CO2alquilo (C C6) (estando dicho -CO2alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), cicloalquilo (C3-C ) (estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), piridilo, y arilo2, o, como alternativa, R3 es preferiblemente alquilo (d-d), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo y alcoxi (d-d). Más preferiblemente, R3 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, OH, alquilo (d-C6) (estando dicho alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), alcoxi (d-C6) (estando dicho alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), o R3 es alquilo (d-C6). Incluso más preferiblemente, R3 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, metoxi, etoxi (estando cada uno de dichos metoxi y etoxi opcionalmente sustituido con OH), o R3 es isopropilo. En una realización alternativa, R3 es preferiblemente piridilo o arilo, donde cada uno de dichos piridilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: -halo, -CN, -CO2H OH, CONR5R6 alquilo (C d) (estando dicho alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, NR5R6, arilo2 y halo), -S(O)palquilo (d-C6) (estando dicho -S(O)palquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), alcoxi (d-d) (estando dicho alcoxi (d-d) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), -CO2alquilo (C C6) (estando dicho -CO2alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, arilo2 y halo), cicloalquilo (C3-C7) (estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), o, como alternativa, R3 es preferiblemente alquilo (C?-C6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo y alcoxi (d-d).
Más preferiblemente, R3 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: halo, OH, CN, alquilo (C C6) (estando dicho alquilo (d-d) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), alcoxi (d-C6) (estando dicho alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), -S-alquilo (d-d) (estando dicho -S-alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), o R3 es alquilo (C?-C6). Incluso más preferiblemente, R3 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: CN, Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, -S-alquilo (C C4) (estando dicho -S-alquilo (d-C ) opcionalmente sustituido con OH), metoxi, etoxi (estando dicho etoxi opcionalmente sustituido con OH), o R3 es isopropilo. Incluso aún más preferiblemente, R3 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, F, CN, OH, - S-metilo, OCH3, -SCH2CH2OH y -OCH2CH2OH. En una realización particularmente preferida de la invención, R3 es fenilo sustituido de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, en las que el fenilo R3 está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi, o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi. En otra realización particularmente preferida de la invención, R3 es fenilo sustituido con: 2-hidroxi y 5-cloro, 2-hidroxi y 3-cloro, 3-hidroxi y 2-cloro, 5-hidroxi y 2-cloro, 3-ciano y 4-hidroxi, 2-hidroxi, o 2-OCH2CH2OH. Preferiblemente, cuando R3 es fenilo sustituido y al menos un sustituyente es -S-alquilo (d-C6), -S-alquilo (d-C4) o -SCH2CH2OH, el -S-alquilo (d-C6)> -S-alquilo (CrC4) o -SCH2CH2OH está presente en la posición orto (posición 2-) del fenilo. Más preferiblemente R3 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre -S-metilo y SCH2CH2OH, donde dicho -S-metilo o -SCH2CH2OH está presente en la posición orto (posición 2) del fenilo.
Preferiblemente, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, metilo y etilo. Preferiblemente, "arilo" y "arilo2" son fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, OH, y R8). Preferiblemente, R8 es alquilo (Ci-d), alcoxi (C C6) o cicloalquilo (C3-C ) (estando cada uno de alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6) y cicloalquilo (C3-C ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo). Son grupos R8 más preferidos CF3, metilo, metoxi, etilo, etoxi, - OCH2CH2OH, -SCH2CH2OH, S-Me y ciclopropilo. Preferiblemente, p es 0. Preferiblemente, R9 es heteroarilo2, heterociclilo2, arilo2, aril2oxi o heteroaril2oxi. Más preferiblemente, R9 es heteroarilo2 o arilo2. Incluso más preferiblemente, R9 es piridilo o fenilo (estando dicho piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más OH o halo). Incluso más preferiblemente, R9 es fenilo. Otra realización particularmente preferida de la invención es el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o preferencias de este documento, donde al menos uno de R2 y R3 es fenilo sustituido, donde dicho fenilo sustituido está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi o al menos un sustituyente hidroxietoxi, más preferiblemente al menos un sustituyente hidroxi. Preferiblemente, cada uno de "carbociclilo" y "carbociclilo2" se selecciona independientemente entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo (cada ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo opcionalmente sustituido con uno o más OH). Prefepblemente, cada uno de "heterociclilo" y "heterociclilo2" se selecciona independientemente entre pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo y piperazinilo (cada pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más OH). Preferiblemente, cada uno de "heteroarilo", y "heteroarilo2", se selecciona independientemente entre pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo y pirazinilo (estando cada uno de pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo y pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o más OH). Más preferiblemente, "heteroarilo" es piridilo o isoquinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más OH. De acuerdo con otra realización, se prefiere un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato (incluyendo hidrato) farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es CH3, SCH3, CH2CH3 o CH2SCH3; R1a es CH3; R2 es piridilo, isoquinolinilo o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre SCH3, Cl, F, Br, etilo, metilo, metoxi, OH, benciloxi, CF3, CO2H, CO2Et, CN, -OCO2H, hidroxietoxi, y -C(O)NHCH3; y R3 es isopropilo o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, OH, F, benciloxi, metoxi, hidroxietoxi, isopropilo, metilo, etilo, SCH3, CO2H, hidroxietiltio y CN; De acuerdo con otra realización adicional, se prefiere más un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato (incluyendo hidrato) farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es CH3, SCH3, o CH2SCH3; R1a es CH3; R2 es fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre SCH3, Cl, OH, CN y hidroxietoxi; y R3 es isopropilo o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, OH, hidroxietoxi, SCH3, hidroxietiltio y CN; En otra realización se proporciona un compuesto de fórmula (I) donde cada uno de los sustituyentes R1, R1a, R2 y R3 se selecciona independientemente entre los sustituyentes definidos en cualquiera de las realizaciones preferidas o alternativas de este documento, incluyendo cualquier combinación de dichas realizaciones preferidas o alternativas.
Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en los Ejemplos que se proporcionan más adelante. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto especificado en los Ejemplos que se proporcionan más adelante. Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en la siguiente lista1. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre la lista1: ?/-{3-ferc-butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{3-terc-butil-1-[3-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, 4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoato de etilo, 3-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- ¡l)tio]benc¡l}amino)carbonil]amino}-1 /-/-pirazol -1-il)benzoato de etilo, ?/-[3-terc-butil-1-(4-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3- isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3- isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-(3-terc-butil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-te?c-butil-1 -(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-metoxi-3-metilfenil)-1 H-pirazol-5-¡l]-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/,-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencilo)urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencilo)urea, ?-{3-[1 , 1 -Dimetil-2-(metiltio)etil]-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-¡l)tio]bencil}-?/'-{3- [1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1/-/-pirazol-5-il}urea, A/-{1-[2-(benciloxi)fenil]-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}- / ^-tíS-isopropilIl ^^ltriazoIoH.S-alpiridin-?-i tiolbencilJurea, ?/-{1-(4-clorofenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-/V-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}urea, ?/-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]?iridin-6-il}tio)bencil]- /,-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea, ?/-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-?/'-{1 -(4-clorofenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}urea, ?/-[2-({3-[2-(benciloxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]-?/'-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-iljurea, ?/-[3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(3-Hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?*-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 -fenil-1 H-pirazo!-5-il}urea, ?/-{1 -(4-clorofenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-(2- {[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)- /V-ÍS-II-metil-l-ímetiltioJetip-l-^-ítrifluorometi fenilJ-I H-pirazol-d-ilJurea, ácido 3-(3-terc-butil-5-{3-[2-(3-isopropil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-bencil]-ureido}-pirazol-1-il)-benzoico, ácido 4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}amino)carbonil]amino}-1H-pirazol-1-il)benzoico, ?/-[3-terc-Butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-(3-te?C-butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-/V-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il}urea, ?/-{2-[(3-isoprop¡l[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-/V-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea, ?/-[3-terc-Butil-1 -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-Hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-/^-[3-tl -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/'-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea, ?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-?/'-[3- [1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea, ?/-[3-te?C-Butil-1-(3-metilfen¡l)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3-(2- hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-/V-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio>bencil)-/V-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-/V-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea, ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-metilfen¡l)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-^^-[(S-isopropilIl ^^Jtriazoloµ.S-alpiridin-?-i tiolbencilJurea, ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]- ^^-[(S-isopropilfl ^^jtriazolo^.S-alpiridin-e-i tioJbencilJurea, ?/-[3-terc-Butil-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2- hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-Butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi- 4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-clorofenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-/V-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1 -(3-etilfenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3-etilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{3-te?C-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{3-terc-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}-?/,-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-iljurea, ?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}-?/'-{3-[1 -metil-1 -(metíltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1/- -pirazol-5-il}urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)- /V-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea, ?/-{3-terc-butil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/,-(2-{[3- (2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-{3-terc-butil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-/V-(2-{[3- (2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)- V-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-iljurea, ?/-{1-(4-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-/V^-tíS-isopropilIl ^^ltriazolo^.S-aJpiridin-e-i tioJbencilJurea, ?/-{1 -(4-ciclopropilfen?l)-3-[ 1 -metil- 1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 /-/-?irazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-ciclopropilfenil)-1H-p¡razol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2- hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-ciclopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2- hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3-ciclopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}- ?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, /V-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?'- {2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(3,5-d¡metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxi-4-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'- (2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'- (2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3- isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-met¡lfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}- /,-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-te?C-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3- (2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 /-/-pirazol-5-il}-?/,-(2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-¡l}-/V-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3- (2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1 -(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol- 5-il}-?/,-(2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, /-[3-terc-butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-{2-[(3- isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol- 5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, /-[3-terc-butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/,-(2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(4-etil-3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-{1-(4-etil-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-metilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benc¡l)urea, ?/-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea, ?/-(2-{[3-(2-cloro-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)- /'-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-cloro-4-hidrox¡fenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea, ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/'-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-(2-{[3-(2-cloro-5- hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea, ?/-[3-te?C-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-{2-[(3-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{1-(4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-S-il}-/^-{2-[(3-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, ?/-{3-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-/V-[2-({3-[2-(metilsulfinil)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-[1 ,1-dimetil-2-(metilsulfinil)etil]-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]- /'-(2-{[3-(2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea y ?/-{1-(3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 /-/-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea, y las sales y/o solvatos del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hid rato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, adipato, ciclamato, tannato, piroglutamato, xinafoato (1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato) y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para un análisis sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o a base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o por apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (¡ii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para un análisis de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos, hidratos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I). Como se ha indicado, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De esta forma, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poco o ninguna actividad farmacológica pueden convertirse, al administrarse en o sobre el cuerpo, en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolitica. Tales derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en Pro-druqs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Druq Desiqn, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos que los especialistas en la técnica conocen como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en Desiqn of Prodruqs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxilico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (d-C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alcanoiloximetilo (d-C6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R?H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, según pueda ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplaza(n) por alcanoílo (C1-C10). En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo (d-d), el derivado hidroxialquilo (d-d) del mismo. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, el derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR5R6 -> -NHR5 o -NHR6); (¡v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR5 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxilico del mismo (-CONH2 -> -COOH); y (vii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo S- alquilo (d-C6), el derivado S(O)alquilo (d-C6) del mismo. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo S-metilo, el derivado de S(O)metilo del mismo y cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquil-S-alquilo, el derivado alquil-S(O)-alquilo del mismo. En otro aspecto de la invención se proporcionan los metabolitos activos de los compuestos de fórmula (I), donde "activo" significa que tiene una Cl50 (selección de TNFa) de menos de 1000 nM, y preferiblemente una Cl50 (selección de TNFa) de menos de 100 nM. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo S(O)alquilo (d-C6) o un grupo hidroxi. Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando los isómeros estructurales pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Puede tomar la forma de tautomería de protón en compuesto de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se entiende que un único compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o mas de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina o racémico, por ejemplo d artrato o di- argmina. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros pueden convertirse en el (los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para los especialistas. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de alquilamina, típicamente el 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Orqanic Compounds de E.L. Eliel y S. H.
Wilen (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro tal como 36CI, flúor, tal como 18F, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, dß-acetona, de-DMSO. Dentro del alcance de la invención también están nuevos intermedios definidos en este documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos definidos en este documento con respecto a compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y hábitos cristalinos de los mismos. Cuando se preparan compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, el especialista en la técnica puede perfectamente seleccionar de forma rutinaria la forma del compuesto intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma del intermedio y la facilidad resultante con la que el producto puede purificarse en aislamiento. Las estructuras cristalinas de los compuestos de los ejemplos 80, 26, 93, 73, 63 y 60 se analizaron usando difracción de rayos X en polvo ("PXRD"). Los patrones ilustrativos de PXRD para estos compuestos se muestran en las Figuras 1-6 que contienen un patrón de referencia interno de silicio al 15%. Figura 1 : Ejemplo dOFigura 4 : Ejemplo 73 Figura 2 : Ejemplo 26Figura 5 : Ejemplo 63 Figura 3 : Ejemplo 93Figura 6 : Ejemplo 60 Los datos de la difracción de rayos X se recogieron a temperatura ambiente usando un difractómetro de rayos X en polvo Bruker AXS D4 (radiación Cu Ka) equipado con un cambiador automático de muestras, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de escintilación. Las muestras se prepararon para el análisis mezclando el compuesto con una referencia interna de polvo de silicio con un contenido del 15% en peso. Los polvos se montaron en un soporte de muestras de silicio con forma de oblea de 12 mm de diámetro. La muestra se rotó mientras se irradiaba con rayos X de cobre Ka1 (longitud de Ángstroms) con el tubo de rayos X funcionando a 40kV/40mA. Los análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en modo continuo fijado para un recuento de 5 segundos por etapa de 0.02° durante un intervalo de dos theta de 2° a 55°. Los picos obtenidos se alinearon contra el patrón de referencia de silicio (número de referencia de ICDD 001-0791). Como apreciará el especialista en cristalografía, las intensidades relativas de los diversos picos indicados en los Cuadros y Figuras anexas que se proporcionan a continuación pueden variar debido a numerosos factores tales como los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material a analizar o el grado de cristalinidad de la muestra.
También se pueden desplazar las posiciones de los picos con respecto a variaciones en el peso de la muestra pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se definen en las Figuras anexas. El especialista en cristalografía también apreciará que las mediciones usando una longitud de onda diferente tendrán como resultado diferentes cambios de acuerdo con la ecuación de Bragg - n ? = 2d sin ?. Tales patrones adicionales de PXRD generados por el uso de longitudes de onda alternativas se consideran representaciones alternativas de los patrones de PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y como tales están dentro del alcance de la presente invención. Los Cuadros 1-6 enumeran los principales picos de difracción correspondientes en términos de valores 20 e intensidades para los compuestos excluyendo los picos que pueden asignarse al patrón de referencia de silicio. Todos los valores 20 se dan con un error de +/- 0.1 grados. El cuadro 1 enumera los picos del Ejemplo 80 que tienen una intensidad relativa mayor del 33.0%. El cuadro 2 enumera los picos del Ejemplo 26 que tienen una intensidad relativa mayor del 36.5%. El cuadro 3 enumera los picos del Ejemplo 93 que tienen una intensidad relativa mayor del 15.5%. El cuadro 4 enumera los picos del Ejemplo 73 que tienen una intensidad relativa mayor del 34.0%. El cuadro 5 enumera los picos del Ejemplo 63 que tienen una intensidad relativa mayor del 35.7%. El cuadro 6 enumera los picos del Ejemplo 60 que tienen una intensidad relativa mayor del 36.4%.
CUADRO 1 Ei 80 Intensidad Relativa de al menos el 33.0% CUADRO 2 Ej 26 Intensidad Relativa de al menos el 36.5% CUADRO 3 Ei. 93 Intensidad Relativa de al menos el 15.5% CUADRO 4 Ej 73: Intensidad Relativa de al menos el 34.0% CUADRO 5 E¡ 63: Intensidad Relativa de al menos el 35.7% CUADRO 6 Ej 60: Intensidad Relativa de al menos 36.4% En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto del ejemplo 80, 26, 93, 73, 63 o 60, que tiene la estructura cristalina ilustrada en las Figuras anexas y/o como se define en los Cuadros de este documento. La invención no está limitada de forma alguna a dichas formas sólidas. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, de forma conocida, de diversas formas. Las siguientes rutas ilustran tales formas de preparar estos compuestos; el especialista apreciará que también pueden practicarse otras rutas. En los siguientes esquemas, a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior, y "PdCI2(dppf).CH2CI2" es complejo 1 :1 de cloruro de 1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) y diclorometano "DBU" es 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno "BOC" significa terc-butoxicarbonilo; "CBz" significa benciloxicarbonilo "Et" significa etilo "Me" significa metilo "Pd" significa paladio, y "equiv." significa equivalente(s) molar(es) "iPr" significa isopropilo.
ESQUEMA 1 (0 Los compuestos de fórmula general (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se muestra en el esquema 2. Los compuestos de fórmula general (lll) están disponibles en el mercado (por ejemplo cuando R1a=Me y R1=Me) o pueden prepararse como se muestra en el esquema 3. Los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) y (lll) por la etapa de procedimiento i-ciclocondensación de compuesto (II) y compuesto (lll) opcionalmente en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a temperatura elevada durante 3-24 horas. Las condiciones típicas comprenden de 1.0-1.3 equivalentes de compuesto (II) y 1.0-1.1 equivalentes de compuesto (lll) en presencia de ácido clorhídrico, en etanol, calentado a reflujo durante 3-24 horas. Adicionalmente, los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse por condensación directa de compuestos de fórmula (Vil) con compuestos de fórmula (lll), en EtOH/HCI. Los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos (IV) y (V) por la etapa de procedimiento ii - la formación de la urea se consigue por reacción del compuesto (IV) en presencia de una fuente de carbonilo adecuada tal como ?/,?/-carbonildiimidazol, fenilcloroformiato o bis(triclorometil)carbonato y una base adecuada tal como base de Hünig o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o 1.4-dioxano, en condiciones ambientales durante 48 horas, seguido de adición del compuesto (V). Las condiciones típicas comprenden: a)1.0 equivalente del compuesto (IV) y 5.0-6.0 equivalentes de ?/,?/'-carbonildiimidazol en diclorometano, en condiciones ambientales durante 24 horas, b)0.25-0.80 equivalentes del compuesto (V), 0.25-1.25 equivalentes de la base de Hünig en diclorometano o 1.4 dioxano, en condiciones ambientales durante 24 horas, o c) 1 equivalente del compuesto (IV) y 1 equivalente de fenilcloroformiato en THF/piridina, seguido de 0.8-1 equivalentes de compuesto (V) en DMSO.
Cuando R2 es arilo o heteroarilo, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse como se muestra en esquema 2.
ESQUEMA 2 H Br ^ PG ^NH2 R2 iii > 2 iv HN 2 R2 ' 2 R2 (VI) (Vil) (ll) Cuando R2-Br no está disponible, el compuesto de fórmula (II) podría prepararse a partir del derivado de anilina correspondiente por diazotización seguido de reducción, usando condiciones bien conocidas en la bibliografía química. PG es un grupo protector adecuado tal como BOC o CBz y preferiblemente BOC. Cuando R2 es, o incluye, un fenol, el especialista en la técnica apreciará que puede ser necesario usar un grupo protector, típicamente benciloxi o metiloxi. Los compuestos de fórmula general (VI) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VI), a través del compuesto (Vil), mediante las etapas de procedimiento (iii) y (iv).
Etapa (iii) Se consigue mediante la formación de un reactivo organometálico adecuado, por ejemplo ariIMgBr, heteroariIMgBr, arilLi, o heteroarilLi, opcionalmente preparado in situ en condiciones convencionales de Grignard o por reacción con un alquil litio adecuado, por ejemplo, "BuLi, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a una temperatura entre -100°C y 25°C, durante 1-18 horas. El compuesto intermedio (Vil) se forma mediante el posterior ataque nucleófilo de un compuesto diazocarboxilato protegido adecuadamente, preferiblemente di- ferc-butildiazocarboxilato, por arilMgBr/heteroarilMgBr/arilLi/heteroarilLi, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, a -78°C durante 0.5-1.0 horas.
Etapa (iv) Desprotección del compuesto (Vil) usando metodología convencional como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P. Wutz. Cuando PG= BOC, las condiciones típicas implican la saturación del intermedio (Vil) con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico, 1.4-dioxano o éter dietílico, en condiciones ambientales durante 2-18 horas. Más preferiblemente, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) mediante una combinación de las etapas iii y iv en una síntesis de un solo recipiente. Las condiciones típicas comprenden a) 1.0 equivalente del compuesto (VI), 1.1 equivalentes de limaduras de magnesio y un cristal sencillo de yodo en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de la adición de di-ferc- butildiazocarboxilato a -78°C, durante 30 minutos. b) Saturación con gas clorhidrato en alcohol isopropílico, en condiciones ambientales durante 0.5-1.0 horas. Cuando R2 representa heterociclilo o carbociclilo, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 2.1.
ESQUEMA 2.1 Etapa (xyii) Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) por reacción con una hidrazina protegida adecuada (por ejemplo, BOC-NHNH2) en presencia de una base de metal alcalino adecuada (por ejemplo, K2CO3 o Na2CO3) en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o ?/,?/-dimetilformamida a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C hasta 48 horas. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVII) usando los procedimientos descritos previamente para la etapa iv. Los compuestos de fórmula general (lll) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas 3.1 y 3.2. Cuando R1 = -(CH2)nSRb, los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse como se muestra en el esquema 3.1. Rb representa metilo o etilo, n representa 0 ó 1.
ESQUEMA 3.1 (VIII) (X) (IXA) (lll) LG es un grupo saliente adecuado, por ejemplo OR' o Cl y es preferiblemente OR'.
R' representa alquilo C-?-C y preferiblemente alquilo C C2.
Cuando R' = Et o Me, los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado.
Cuando n=1 , los compuestos de fórmula (IXA) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) por la etapa de procedimiento v - sustitución nucleófila. La reacción se realiza mediante la formación de un intermedio que contiene un grupo saliente adecuado LG' tal como mesilato o tosilato por reacción del compuesto (VIII) con cloruro anhídrido de mesilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, a baja temperatura durante 1-2 horas.
Después de concentrar al vacío se añade 1.4-dioxano o tolueno y sal sódica de metanotiol, calentando a reflujo durante 24 horas. Las condiciones típicas comprenden a) 1.0 equiv. del compuesto (VIII), 1.0-1.2 equiv. de la base de Hünig, y 1.1 equiv. de cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, a 0°C durante 1-2 horas. b) 1.1 equiv. de sal sódica de metanotiol en 1.4-dioxano, calentando a reflujo durante 24 horas. Cuando n=0, los compuestos de fórmula (IXA) están disponibles en el mercado. Los compuestos (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXA) por la etapa de procedimiento vi - reacción con acetonitrilo (X). El tratamiento de (X) con una base adecuada tal como hidruro sódico o diisopropilamiduro de litio, seguido de inactivación del anión intermedio con compuesto (IXA), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a temperatura elevada durante 3 horas proporciona compuestos de fórmula (lll).
Las condiciones típicas comprenden 1.3 equiv. de acetonitrilo, 1.3 equiv. de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y 1.0 equivalente del compuesto (IXA) en tetrahidrofurano, calentado a reflujo durante 3 horas. Cuando R1a representa H, CH3 o CH2CH3, los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse como se muestra en esquema 3.2.
ESQUEMA 3.2 LG es un grupo saliente adecuado, por ejemplo OR' o Cl y es preferiblemente OR'. R' representa alquilo C C4, y preferiblemente alquilo C C2. Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IXB) por la etapa de procedimiento vi, como se ha descrito previamente. Los compuestos de fórmula (IXB) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por analogía con los procedimientos de Julia y col. Bull. Soc. Chim. Fr. 1996; 133 (1); 15-24, o Chuit y col. Tetrahedron 1980; 36 (16), 2305-10. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4 ESQUEMA 4 .X (Xlll) R" c? (XVII) Cuando Y=halógeno y es preferiblemente bromo, los compuestos de fórmula general (XI) están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI) por la etapa de procedimiento vii - reacción con monohidrato de hidrazina, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a temperatura elevada durante 18-72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XI) y un exceso de monohidrato de hidrazina calentado a 70°C durante 72 horas. Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) por la etapa de procedimiento viii - reacción con un cloruro de alcoílo adecuado R3C(O)CI (Xlll), en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, a baja temperatura durante 1-2 horas. Las condiciones tipicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XII), 1.0 equiv. de R3C(O)CI (Xlll) y 5.0 equiv. de la base de Hünig en diclorometano, a una temperatura entre 0-5°C durante 1-2 horas. Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) por la etapa de procedimiento ix - ciclación. Esto se consigue mediante el uso de un agente deshidratante adecuado tal como oxicloruro de fósforo u óxido de fósforo (V) en ácido sulfúrico, a temperatura elevada durante 18-24 horas. Las condiciones tipicas comprenden 1.0 equivalente del compuesto (XIV) en un exceso de oxicloruro de fósforo, a 75°C durante 18-24 horas. Como alternativa, compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (XII) por la etapa de procedimiento ix. Esta ciclación se consigue por reacción con un exceso de compuesto (Xlll) y calentado, por ejemplo a 95°C, durante 18-24 horas. Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) por la etapa de procedimiento x - Reacción de acoplamientro cruzado catalizada por Pd con alcohol 2-mercaptobencílico (XVI), en presencia de un catalizador adecuado tal como PdCl2(dppf).CH2CI2 en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio o carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como ?/,?/-dimetilformamida o 1.4-dioxano, a temperatura elevada durante 2-48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv. de compuesto (XV), 1 ,2-1.4 equiv. de carbonato de cesio, 1.3 equiv. de alcohol 2-mercaptobencílico (XVI) y 0.1 equiv. de PdCl2(dppf).CH2Cl2 en ?/,/V-dimet¡lformamida, a temperatura elevada durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (XVlll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de procedimiento xi - formación de azida. Esto se realiza por reacción del compuesto (XVII) con una base adecuada tal como DBU o hidruro sódico, seguido de reacción con una azida adecuada tal como azida de difenilfosforilo en un disolvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura de entre 0-25°C durante 18-24 horas. Las condiciones tipicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XVII), 1.2 equiv, de DBU y 1.2 equiv. de difenilfosforil azida en tolueno a 0-25°C durante 24 horas. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVlll) por la etapa de procedimiento xii - reducción del compuesto (XVlll) con un agente reductor adecuado tal como trifenilfosfina/agua, cloruro de estaño o hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o etanol, a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura elevada. Las condiciones tipicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XVlll), 1.2 equiv. de trifenilfosfina y 1.2 equiv. de agua en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 40 horas y a 50°C durante 5 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) también pueden prepararse como se muestra en esquema 5.
ESQUEMA 5 Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse como se describe en el esquema 4. Los compuestos de fórmula (XIX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en esquema 6. Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) y (XIX) por la etapa de procedimiento xiii-condensación de hidrazina (XII) y aldehido (XIX) en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o tolueno, a temperatura elevada durante 0.5-1 hora. Las condiciones tipicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XII) y 1 equiv. del compuesto (XIX) en etanol, calentado a reflujo durante 0.5-1.0 hora. Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XX) por la etapa de procedimiento xiv -ciclación del compuesto (XX) en presencia de un agente oxidante adecuado tal como (diacetoxiyodo)benceno, nitrato amónico de cerio (IV) o 2.3-dicloro-5.6-diciano-1.4-benzoquinona en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, diclorometano o acetonitrilo, en condiciones ambientales durante 18-24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XX) y 1.2 equiv. de (diacetoxiyodo)benceno en diclorometano, a temperatura ambiente durante 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir del compuesto (XII) por las etapas de procedimiento xiii y xiv en una síntesis de un solo recipiente. Las condiciones tipicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XII) y 1 equiv. del compuesto (XIX) en etanol, calentado a reflujo durante 0.5-1.0 hora, seguido de adición de 1.2 equiv. de (diacetoxiyodo)benceno y diclorometano, a temperatura ambiente durante 24 horas. Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y (XVI) por la etapa de procedimiento x como se describe en esquema 4. Los compuestos de fórmula (XVlll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de procedimiento xi como se describe en esquema 4. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVlll) por la etapa de procedimiento xii como se describe en esquema 4. Como alternativa, lo compuestos de fórmula (V) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) por la etapa de procedimiento xviii - La reacción se realiza mediante la formación de un intermedio que contiene un grupo saliente adecuado tal como mesilato o tosilato por reacción del compuesto (VIII) con cloruro/anhídrido de mesilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada tal como base de Hünig, trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o éter dietílico, a una temperatura de baja a temperatura ambiente durante 1-4 horas. El intermedio resultante se trata posteriormente con una fuente adecuada de amoniaco, típicamente amoniaco 7 M en metanol, en condiciones ambientales durante 18-72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv, del compuesto (XVII), 3.0-4.0 equiv. de la base de Hünig, y 2.0-3.0 equiv. de anhídrido de metanosulfonilo en diclorometano, a 25°C durante 1-4 horas. Se añade un exceso de amoniaco 7 M en metanol y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18-72 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y compuesto de fórmula (XXVII) donde PG es un grupo protector, tal como BOC. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XV), 1.2 equiv. del compuesto (XVII), 1.2 equiv. de carbonato de cesio anhidro, 3 equiv. de fluoruro de cesio, 0.1 equiv. de PdCl2(dppf).CH2CI2 en dimetilformamida como disolvente a 80-100 °C durante 2-48 h. Después, el producto de esta reacción se somete a la retirada mediada por ácido del grupo BOC proporcionando compuestos de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVIII) por la etapa de procedimiento xix (Esquema 5.1). La reacción se realiza por una inserción catalizada con paladio del sulfuro en un enlace de bromo aromático. Las condiciones típicas comprenden 1 equiv. del compuesto (XXVIII), 1 equiv. de tri(isopropil)sililsulfuro de potasio (formado a partir de 1 equiv. de ferc-butóxido de potasio y 1 equiv. de triisopropilsilanotiol en tolueno), 1 equiv. de PdCI (dppf).CH2Cl2 en tolueno como disolvente a 100°C durante 0.5 a 2 h.
ESQUEMA 5.1 Cuando R3 es, o incluye, un fenol, el especialista en la técnica apreciará que puede ser necesario usar un grupo protector, típicamente benciloxi o metiloxi.
ESQUEMA 6 (XXIV) (XXV) (XIX) xvii -N RJ (XXVI) Los compuestos de fórmula (XXIV) están disponibles en el mercado Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) por la etapa de procedimiento xv - reducción con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperatura elevada durante 6-18 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XXIV) y 1 .0-1.2 equiv. de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, a reflujo durante 6 horas. Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXV) por la etapa de procedimiento xvi - oxidación con un agente oxidante adecuado tal como dióxido de manganeso, permanganato de potasio o cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido en un disolvente adecuado tal como acetona, diclorometano o dimetiisulfóxido, a una temperatura de -80 a +80°C durante 3-18 horas. Las condiciones típicas comprenden 1.0 equiv. del compuesto (XXV) y 0.5 equiv. de dióxido de manganeso en acetona, calentado a reflujo durante 3 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos comerciales de fórmula (XXVI) por la etapa de procedimiento xvii - reducción de nitrilo con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a baja temperatura. Las condiciones típicas comprenden a)1.0 equivalente del compuesto (XXVI) y 1.0-2.0 equivalentes de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano, a -78°C durante 1 hora, b) exceso de ácido clorhídrico y agua a 0°C. Los especialistas en la técnica apreciarán que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias no deseadas. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos fenol. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de forma convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular el capítulo 2, páginas 17-245 ("Protection for the Hydroxyl Group"). Como alternativa, los fenoles protegidos están disponibles en el mercado. La retirada de tales grupos puede conseguirse usando procedimientos convencionales. También se apreciará que los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en compuestos alternativos de fórmula (I) usando reacciones y transformaciones químicas convencionales. Por ejemplo, cuando X (donde X es un grupo como se muestra en los Ejemplos y Preparaciones de este documento) es un éster, los compuestos de fórmula (I) pueden sufrir una saponificación dando el derivado de ácido carboxílico. Cuando X= ariloxi, el compuesto (I) puede sufrir una desalquilación usando tribromuro de boro o HBr/ácido acético dando el correspondiente fenol. Además, cuando X=OH, pueden prepararse derivados de hidroxialcoxi por reacción con 2-(2- bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano seguido de desprotección del alcohol primario usando tribromuro de boro o ácido para-toluenosulfónico. En otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I), donde los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1 y en la descripción relacionada con los procedimientos, que comprende las etapas: i: ciclocondensación de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (lll) para fabricar un compuesto de fórmula (IV): y/o ii: formación de urea por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), en presencia de una fuente de carbonilo adecuada (IV) (I) En otra realización de la invención, se proporciona un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (V), donde los sustituyentes son como se definen en la descripción relacionada con los procedimientos, que comprende las etapas: xi: formación de azida, por reacción de un compuesto de fórmula (XVII), con una base adecuada, seguido de reacción con una azida adecuada, formando un compuesto de fórmula (XVlll) (XVII) (XVlll) y/o xii: reducción de un compuesto de fórmula (XVlll) formando un compuesto de fórmula (V) (V) (XVlll) En otra realización de la invención, se proporciona un nuevo procedimiento como se describe en este documento. En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto intermedio de fórmula (IV), (V), (XVII) o (XVlll), donde los sustituyentes son como se describen en este documento. En otra realización de la invención, se proporciona un nuevo compuesto intermedio de una fórmula como la que se describe en este documento. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, para uso en medicina. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por: Lasma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante en la infancia y bronquiolitis 2-.broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema. 3-. enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se selecciona entre el grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar. 4-. bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis seleccionada entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, 5-. lesión pulmonar aguda 6-.bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia seleccionada entre el grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección descrita en los párrafos 1-6 anteriores. Otro aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF. Otro aspecto adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I), como se describe en este documento, o una sal y/o solvato del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF. La presente invención proporciona un procedimiento para tratar a un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38 o una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF en un mamífero, incluyendo un ser humano, en particular una enfermedad, trastorno o afección mencionada anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo. Preferiblemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad obstructiva crónica pulmonar (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), empeoramiento de la hiper-actividad de vías respiratorias como consecuencia de terapia de fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar o asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma seleccionada entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante en la infancia y bronquiolitis Más preferiblemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para usar en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Preferiblemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad obstructiva crónica pulmonar (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), empeoramiento de la hiper-actividad de las vías respiratorias como consecuencia de terapia de fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar o asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma seleccionada entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante en la infancia y bronquiolitis. Más preferiblemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad mediada por TNF", o "trastorno mediado por TNF" o "afección mediada por TNF" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o afección (particularmente cualquier afección patológica), respectivamente en la que TNF tiene un papel, por el control del mismo TNF, o causando la liberación de otra monoquina, tal como, por ejemplo, IL-1 , IL-6, y/o IL-8. Una enfermedad en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción se exagera o secreta en respuesta a TNF, se consideraría por tanto un trastorno mediado por TNF. Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad mediada por p38", o "trastorno mediado por p38" o "afección mediada por p38" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o afección (particularmente cualquier afección patológica), respectivamente en la que p38 tiene un papel, por el control del mismo p38, o causando la liberación de otra monoquina, tal como, por ejemplo, IL-1 , IL-6, y/o IL-8. Una enfermedad en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal y cuya producción se exagera o secreta en respuesta a p38, se consideraría por tanto un trastorno mediado por p38. Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF o en una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38, en particular enfermedades de las vias respiratorias alérgicas y no alérgicas descritas anteriormente, pero también en el tratamiento de afecciones mediadas por TNF o p38 tales como: (a)inflamación; (b)artritis, tal como artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, artritis de lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil, osteoartritis, y artritis gotosa; (c)neuroinflamación; (d)dolor (es decir, uso de los compuestos como analgésicos), tal como dolor neuropático; (e)fiebre (es decir, uso de los compuestos como antipiréticos); (f)sarcoidosis pulmonar y silicosis; (g)enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, infarto de miocardio (tal como indicaciones post infarto de miocardio), trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión cardiaca por reperfusión y complicaciones asociadas con hipertensión y/o insuficiencia cardiaca tal como lesión orgánica vascular; (h)cardiomiopatía; (i)apoplejía, tal como apoplejía isquémica y hemorrágica; (j)isquemia, tal como isquemia cerebral e isquemia resultante de bypass cardiaco/coronario; (k)lesión por reperfusión; (I) lesión renal por reperfusión; (m)edema cerebral; (n)neurotraumatismo y traumatismo cerebral, tal como lesión cerrada de la cabeza; (o)trastornos neurodegenerativos; (p)trastornos del sistema nervioso central (estos incluyen, por ejemplo, trastornos con un componente inflamatorio o apoptótico), tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal y neuropatía periférica; (q)enfermedad hepática y nefritis; (r)afecciones gastrointestinales, tal como enfermedad de intestino irritable, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa; (s)enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; (t)enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías (tal como retinopatía diabética), uveítis, fotofobia ocular, atrofia del nervio óptico no glaucomatosa y degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) (tal como ARMD-forma atrófica); (u)afecciones oftalmológicas, tales como rechazo de implante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana (tal como neovascularización después de lesión o infección) y fibroplasia retrolental; (v)glaucoma, tal como glaucoma de ángulo abierto primario (POAG), glaucoma de ángulo abierto primario juvenil, glaucoma con cierre de ángulo, glaucoma pseudoexfoliativo, neuropatía óptica isquémica anterior (AION), hipertensión ocular, síndrome de Reige, glaucoma con tensión normal, glaucoma neovascular, inflamación ocular y glaucoma inducido por corticosteroides; (w)lesión aguda en el tejido ocular y traumas oculares tales como glaucoma post-traumático, neuropatía óptica traumática y oclusión de la arteria retiniana central (CRAO); (x)diabetes; (y)nefropatía diabética; (z)afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, formación de cicatrices y trastornos angiogénicos; (aa) infecciones víricas y bacterianas, tales como sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, infecciones oportunistas, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) neumonía, infecciones por rinovirus y virus del herpes; (bb)mialgias por infección; (ce) gripe; (dd) choque endotóxico; (ee) síndrome de choque tóxico; (ff) enfermedades autoinmunes tales como reacción de injerto contra huésped y rechazo de transplantes; (gg) enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis; (hh) esclerosis múltiple; (ii) trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis; (u) afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemaginomas (tales como hemaginomas infantiles), angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; (kk)tumores/neoplasia benigna y maligna incluyendo cáncer, tal como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal cqmo carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y células básales, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal y otros cánceres conocidos que afectan a células epiteliales en todo el cuerpo; (II) leucemia; (mm) linfoma, tal como linfoma de células B; (nn)lupus sistémico eritematoso (SLE); (oo) angiogénesis incluyendo neoplasia; (pp) metástasis; (qq) una enfermedad fibrótica; (rr) hemorragia; (ss) coagulación; (tt) respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante el choque (por ejemplo, (uu) choque séptico, choque hemodinámico, etc.); (w) anorexia; (ww) infección micobacteriana; (xx) pseudorabia, (yy) rinotraqueitis, (zz) VIH, (aaa) virus de la gripe, (bbb)virus del herpes, incluyendo virus herpes simple tipo 1 (HSV-1), virus herpes simple tipo 2 (HSV-2), (ccc) citomegalovirus (CMV), (ddd) virus varicela-zoster (VZV), (eee) virus Epstein-Barr, (fff) virus herpesvirus humano 6 (HHV-6), (ggg) virus herpesvirus humano 7 (HHV-7), virus herpesvirus humano 8 (HHV-8). En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo, para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afección, seleccionada entre la lista (a) a (ggg) anterior. Una realización adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno, o afección seleccionada entre la lista (a) a (ggg) anterior. Otra realización adicional más de la invención es un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno, o afección seleccionada entre la lista (a) a (ggg) anterior, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo. Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por p38- o TNF tal como inflamación de las vías respiratorias inducida por humo, tos producida por inflamación, para el control de la miogénesis, para tratar la sobreproducción de mucina y/o para tratar la hipersecrección de mucus. Como el TNF-ß tiene una homología estructural cercana a TNF-a (también conocida como cachectina), y como induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis de TNF-a y TNF-ß tiende a inhibirse con los compuestos de esta invención y de esta forma se hace referencia a ellos en este documento de forma colectiva como "TNF" a menos que se especifique claramente lo contrario.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, como se ha mencionado anteriormente, puede administrarse de acuerdo con la invención a animales, preferiblemente a mamíferos y, en particular, a seres humanos, como productos farmacéuticos. El compuesto puede administrarse per se, en mezcla con uno o más compuestos de la invención distintos o en forma de preparación farmacéutica la cual, como constituyente activo, contiene una dosis eficaz de al menos un compuesto de la invención además de excipientes y/o aditivos farmacéuticos inocuos convencionales. Los compuestos de la invención para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por nebulización o secado por evaporación. Se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y de la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán evidentes para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos pueden encontrarse, por ejemplo en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o puede emplearse administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de liquido), masticables, multi- y nano-partículas, geles, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, nebulizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, por ejemplo, en un sello. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución y disgregación rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001). Para formas de dosificación en comprimidos, el fármaco puede ser del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso al 60% en peso de la dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada con nebulizador, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden contener tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80 y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso y los deslizantes pueden comprender del 0.2% en peso al 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de 0.25% en peso a 10%, preferiblemente de 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes de enmascarado del sabor. Los ejemplos de comprimidos contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o con un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse en húmedo, en seco o por fusión, congelarse por fusión, o extruirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; puede estar incluso encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980. Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación en películas finas solubles o hinchables en agua que pueden ser de disolución rápida o mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de la invención, un polímero que forma película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. Los compuestos de la invención pueden ser solubles o insolubles en agua. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente del 1 % en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas multiparticuladas.
El polímero que forma película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores de sabor, conservantes, agentes de estimulación salivar, refrescantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes anti-formación de espuma, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado con evaporación de películas acuosas finas recubiertas en un soporte del que se pueden desprender o en papel. Esto puede realizarse en un horno o túnel de secado, típicamente un secador recubridor combinado o por liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Los detalles de tecnologías de liberación modificada adecuadas tales como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente a la corriente sanguínea, a los músculos, o a un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (sólo o en forma de mezcla por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o en forma de partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) con un inhalador de polvo seco o en forma de aerosol nebulizador con un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir un polvo fino) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1.1.1 ,2-tetrafluoroetano o 1.1.1.2.3.3.3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del componente activo, un propelente en forma de disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el fármaco producto se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de trituración adecuado, tal como por molienda con chorro en espiral, molienda con chorro en lecho fluido, procesado con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado con nebulización. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación, tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una nebulización fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de la actuación puede variar de 1 µl a 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Otros disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica a aquellas formulaciones de la invención que se van a administrar por inhalación o por vía intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se preparan típicamente para administrar una cantidad medida o "puff" que contiene de 0.001 mg a 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis total diaria estará típicamente en el intervalo de 0.001 mg a 40 mg que puede administrarse en una única dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. En otra realización de la invención, los compuestos de la invención se administran preferiblemente por inhalación. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención se administran por inhalación con un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medidas, lo más preferiblemente con un inhalador de polvo seco. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímero que contiene polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles generalmente para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más utilizadas habitualmente para estos propósitos son alfa- , beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las Solicitudes Internacionales de Patentes N° WO/9111172, WO 94/02518 y WO 98/55148. En otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato del mismo y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, se proporciona un kit, que incluye: a. un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato del mismo, b. instrucciones para tratar una enfermedad de las vias respiratorias inflamatoria u obstructiva y c.un recipiente para contener a y b Preferiblemente, la enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria u obstructiva es COPD. En una realización alternativa, las instrucciones en b son para tratar asma. Siempre que sea deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, otro aspecto de la invención es un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención de acuerdo con la invención y medios para mantener separadas dichas composiciones, tal como un recipiente, un bote dividido un paquete dividido con papel de aluminio. Un ejemplo de tal kit es el paquete tipo blíster familiar que se usa para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo parenteral, para administrar las distintas composiciones en distintos intervalos de dosificación o para valorar las distintas composiciones entre sí. Para mejorar la aceptación, el kit contiene típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis total diaria de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0.01 mg a 10 mg dependiendo, por supuesto, de la vía de administración. Por ejemplo, una dosis diaria inhalada puede requerir solamente de 0.01 mg a 5 mg. La dosis total diaria administrada en una única dosis o en dosis divididas puede, a discreción del médico, estar fuera del intervalo típico que se proporciona en este documento. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyos pesos están fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de la invención también pueden usarse en forma de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para co-administrarse a un paciente para obtener algún resultado terapéutico deseado tal como el tratamiento de procesos de enfermedades patofisiológicamente significativos que incluyen, pero sin limitación (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejido, (v) signos y síntomas tales como falta de respiración, tos. El segundo y los demás agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la invención o uno o más inhibidores de TNF y/o inhibidores de p38 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y los demás agentes terapéuticos se seleccionarán entre una clase distinta de agentes terapéuticos. Como se usa en este documento, los términos "coadministración", "co-administrado" y "en combinación con", en referencia a los compuestos de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos, significa, se refiere e incluye los siguientes: •administración simultánea de tal combinación de compuestos de la invención y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente, •administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuestos de la invención y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma sustancialmente al mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en el paciente, •administración secuencial de tal combinación de compuestos de la invención y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan por separado en formas de dosificación distintas que el paciente toma en momentos consecutivos con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, tras lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente distintos en el paciente, •administración secuencial de tal combinación de compuestos de la invención y agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en un única forma de dosificación que libera dichos componentes de una forma controlada tras lo cual se administran de forma concurrente, consecutiva y/o solapada al paciente y/o en distintos momentos por dicho paciente, donde cada parte puede administrarse por la misma o distinta ruta. Algunos ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de la misma incluyen, pero sin limitación: (a) Inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) Antagonistas del leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4, (c) Antagonistas del receptor de la histamina, incluyendo antagonistas de H1 y H3, (d) Agentes agonistas vasoconstrictores y simpatomiméticos del adrenoreceptor ai y a2 para uso descongestivo. (e)Antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos, (f) Inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (g) Teofilina (h) Cromoglicato sódico, (i) Inhibidores COX, inhibidores selectivos y no selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE) (j) Glucocorticoésteroides orales o inhalados, tales como DAGR (agonistas disociados del receptor corticoide) (k) Anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas, (I) Agonistas de ß2, incluyendo agonistas de ß2 de acción prolongada, (m) Inhibidores de adhesión molecular incluyendo antagonistas VLA-4 (n) Antagonistas del receptor de quinina-B-i- y B2 (o) Agentes inmunosupresores, (p) Inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (q) Antagonistas del receptor de taquiquinina NK-i, NK2 y NK3, (r) Inhibidores de elastasa, (s) Agonistas del receptor de adenosina A2a, (t) Inhibidores de la uroquinasa, (u) Compuestos que actúan en los receptores de dopamina, por ejemplo agonistas D2, (v) Moduladores de la ruta de NFkß, por ejemplo inhibidores IKK (w) Moduladores de las rutas de señalización de citoquina tales como quinasa syk, o inhibidores de quinasa JAK, (x) Agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, y (y) Antibióticos, De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (I) con: - Antagonistas de H3, - Antagonistas del receptor muscarínico M3, - Inhibidotes PDE4 - Glucocorticoésteroides, - Agonistas del receptor de la adenosina A2a, - Agonistas ß2 - Moduladores de las rutas de señalización de citoquina tales como quinasa syk, o, - Antagonistas del leucotrieno (LTRA) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. De acuerdo con la presente invención, se prefieren las combinaciones de los compuestos de fórmula (I) con: - glucocorticoesteroides, en particular glucocorticoesteroides inhalados con pocos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona, acetonida, beclometasona dipropionato, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona y furoato de mometasona monohidrato, - antagonistas del receptor muscarínico M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, particularmente bromuro, sales de tiotropio, particularmente bromuro, sales de oxitropio, particularmente bromuro, perenzepina y telenzepina, - o agonistas de ß2, en particular agonistas de ß2 de acción prolongada, incluyendo salmeterol, formoterol, QAB-149 y CHF-4226. Preferiblemente, los compuestos de la invención muestran una cinética de unión a p38 de retirada lenta. En otra realización preferida, cuando los compuestos se administran vía inhalación, se metabolizan rápidamente cuando salen del pulmón. Más preferiblemente, los compuestos de la invención se metabolizan en compuestos que son menos activos que el compuesto administrado.
En otra realización de la invención se proporciona un compuesto, uso, procedimiento o composición, sustancialmente como se describe en este documento.
Ensayo: Exploración de TNFa Las propiedades anti-inflamatorias de los compuestos de la invención se demuestran por su capacidad para inhibir la liberación de TNFa a partir de células mononucleares sanguíneas periféricas humanas. Se recoge sangre venosa de voluntarios sanos y las células mononucleares se purifican por centrifugación a través de cojines Histopaque (Ficoll). La producción de TNFa de estas células se estimula por la adición de lipopolisacárido. Después de 18 horas de incubación en presencia de LPS, el sobrenadante celular se retira y se determina la concentración de TNFa en el sobrenadante por ELISA. La adición de los compuestos de la invención reduce la cantidad de TNFa producido. Se determina una Cl50 que es igual a la concentración de compuesto que da el 50% de inhibición de la producción de TNFa en comparación con los pocilios de control estimulados con LPS. Los ejemplos se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente y se descubrió que tenían una Cl50 (exploración de TNFa) de menos de 1000 nM, y para la mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenía una CI50 (exploración de TNFa) de incluso menos de 100 nM. Se descubrió que los ejemplos ensayados tenían una CI50 (ensayo de p38) de menos de 1000 nM, y para la mayoría de los compuestos ensayados, se descubrió que tenían una Cl50 (ensayo de p38) de incluso menos de 100 nM. En la presente invención, el término "activo", "potente" o "potencia" significa que los compuestos de fórmula (I) muestran actividad de TNF menor de 1000 nM medida por el ensayo de TNF descrito en este documento.
Ensayo de quinasa p38: Clonación de p38a humana: La región codificante del ADNc de p38a humana se obtuvo por amplificación por PCR a partir de ARN aislado de la línea celular de monocitos humanos THP.1. La primera hélice del ADNc se sintetizó a partir del ARN total como se indica a continuación: se hibridaron 2 µg de ARN con 100 ng de cebadores hexaméricos aleatorios en una reacción de 10 µl calentando hasta 70°C durante 10 minutos seguido de 2 minutos en hielo. Después, se sintetizó el ADNc añadiendo 1 µl de RNAsin (Promega, Madison Wis.), 2 µl de dNTP 50 mM, 4 µl de tampón 5X, 2 µl de DTT 100 mM y 1 µl (200 U) de transcriptasa inversa AMV Superscript II™. El cebador aleatorio, los dNTP y los reactivos Superscript II™ se adquirieron todos de Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. La reacción se incubó a 42°C durante 1 hora. La amplificación del ADNc p38 se realizó introduciendo alícuotas de 5 µl de la reacción de transcriptasa inversa en una reacción PCR de 100 µl que contenía lo siguiente: 80 µl de dH2O, 2 µl de dNTP 50 mM, 1 µl de cebador directos e inverso (50 pmol/µl), 10 µl de tampón 10X y 1 µl de polimerasa Expand™ (Boehringer Mannheim). Los cebadores de PCR incorporaron sitios Bam Hl en los extremos 5' y 3' del fragmento amplificado, y se adquirieron de Genosys. Las secuencias de los cebadores directos e inversos eran 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' y d'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-S' respectivamente. La amplificación por PCR se realizó en un Ciclador Térmico de ADN (Perkin Elmer) repitiendo 30 ciclos de 94°C durante 1 minuto, 60°C durante 1 minuto y 68°C durante 2 minutos. Después de la amplificación, el exceso de cebadores y dNTP no incorporados se retiraron del fragmento amplificado con una PCR prep Wizard™ (Promega) y se digirieron con Bam Hl (New England Biolabs). El fragmento digerido con Bam Hl se ligó en el ADN del plásmido pGEX 2T digerido con BamHI (PharmaciaBiotech) usando ADN ligasa T-4 (New England Biolabs) como se describe por T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed. (1989). La reacción de ligamiento se transformó en células de E. coli DH10B químicamente competentes adquiridas de Life-Technologies siguiendo las instrucciones del fabricante. El ADN del plásmido se aisló de las colonias bacterianas resultantes usando un kit miniprep Promega Wizard™. Los plásmidos que contenían el fragmento Bam Hl apropiado se secuenciaron en un Ciclador Térmico de ADN (Perkin Elmer) con Prism™ (Applied Biosystems Inc.). Se comprobó que los clones de ADNc codificaban ambas isoformas de p38a humana (Lee y col. Nature 372, 739).
Uno de los clones que contenía el ADNc de p38a-2 (CSB-2) insertado en el sitio de clonación de PGEX 2T, 3' de la región codificante de GST se denominó pMON 35802. La secuencia obtenida para este clon es una copia exacta del clon de ADNc mencionada por Lee y col. Este plásmido de expresión permite la producción de una proteína de fusión GST-p38a.
Expression de p38a humana Las proteína de fusión GST/p38a se expresó a partir del plásmido pMON 35802 en la cepa de E. coli DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Se hicieron crecer cultivos durante una noche en Caldo Luria (LB) que contenía 100 mg/ml de ampicilina. Al siguiente día, se inocularon 500 ml de LB fresco con 10 ml de cultivo de una noche, y se hicieron crecer en un matraz de 2 litros a 37°C con agitación constante hasta que el cultivo alcanzó una absorbancia de 0.8 a 600 nm. La expresión de la proteína de fusión se indujo por adición de isopropil b-D-tiogalactosidasa (IPTG) hasta una concentración final de 0.05 mM. Los cultivos se agitaron durante tres horas a temperatura ambiente, y las células se recogieron por centrifugación. Los sedimentos celulares se almacenaron congelados hasta la purificación de la proteína.
Purificación de Quinasa p38-alfa Todos los productos químicos se adquirieron de Sigma Chemical Co. a menos que se indique otra cosa. Veinte gramos de sedimento celular de E. coli recogidos de cinco fermentaciones de matraces agitadores de 1 I se resuspendieron en un volumen de PBS (NaCI 140 mM, KCl 2J mM, Na2HPO4 10 mM, KH2PO 1.8 mM, pH 7.3) de hasta 200 ml. La suspensión celular se ajustó a DTT 5 mM con DTT 2 M y después se dividió a partes iguales en cinco tubos cónicos Falcon de 50 ml. Las células se sonicaron (Ultrasonics modelo W375) con una sonda de 1 cm durante un minuto 3 veces (por pulsos) en hielo. El material celular lisado se retiró por centrifugación (12.000 x g, 15 minutos) y el sobrenadante aclarado se aplicó a una resina de glutatión-sepharose (Pharmacia).
Cromatografía de Afinidad con Glutatión-Sepharose Se añadieron doce ml de una suspensión al 50% de glutatión sepharose-PBS a 200 ml de sobrenadante aclarado y se incubó por lotes durante 30 minutos a temperatura ambiente. La resina se recogió por centrifugación (600 veces g, 5 minutos) y se lavó 2 veces con 150 ml de PBS/Triton X-100 al 1%, seguido de 40 ml de PBS 4 veces. Para escindir la quinasa p38 de la proteína de fusión GST-p38, la resina de glutatión-sepharose se resuspendió en 6 ml de PBS que contenía 250 unidades de trombina proteasa (Pharmacia, actividad específica >7500 unidades/mg) y se mezcló suavemente durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina de glutatión-sepharose se retiró por centrifugación (dOO.veces.g, 5 minutos) y se lavó 2 veces con 6 ml de PBS. Las fracciones de lavado de PBS y el sobrenadante de digestión que contenía la proteína quinasa p38 se combinaron y se ajustaron a PMSF 0.3 mM.
Cromatografía de Intercambio Aniónico Mono Q La quinasa p38 escindida por trombina se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio aniónico FPLC. La muestra escindida por trombina se diluyó 2 veces con Tampón A (HEPES 25 mM, pH 7.5, beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%) y se inyectó en una columna de intercambio aniónico Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) equilibrada con Tampón A. La columna se eluyó con 160 ml de gradiente NaCI/Tampón A 0.1 M-0.6 M (caudal de 2 ml/minuto). El pico de quinasa p38 que eluyó a NaCI 200 mM se recogió y se concentró a 3-4 ml con un concentrador Filtron 10 (Filtron Corp.).
Cromatografía por Filtración en Gel Sephacryl S100 La muestra purificada de Mono Q-quinasa p38 concentrada se purificó por cromatografía por filtración en gel (columna Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 equilibrada con Tampón B (HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCI 50 mM, DTT 2 mM, glicerol al 5%). La proteína se eluyó de la columna con Tampón B a un caudal de 0.5 ml/minuto y la proteína se detectó por absorbancia a 280 nm. Las fracciones que contenían quinasa p38 (detectada mediante electroforesis en gel SDS-poliacrilamida) se combinaron y se congelaron a -80°C. Los rendimientos típicos de proteina purificada a partir de fermentaciones en matraces agitadores de E. coli de 5 I fueron de 35 mg de quinasa p38.
Ensayos Cinéticos Cinética de Asociación: SKF-86002 (de Calbiochem; KD ~ 200 nM) produce un aumento en la fluorescencia después de la unión a p38a (como se observó por una excitación a 340 nm y emisión a 420 nm). Se preincubó SKF-86002 (1-2 uM) con p38a (20-60 nM) durante 5-10 minutos a temperatura ambiente en un tampón que constituido por Bis-Tris 20 mM, EDTA 2 mM, NaCI 500 mM, NaN3 al 0.01 %, NOG al 0.15% y DMSO al 5%. Después se añadió el compuesto de muestra (20-100 nM) y se observó el cambio en la fluorescencia. Según se disociaba la SKF de su sitio de unión en p38a, la SKF se iba sustituyendo por el compuesto de muestra y se observaba una disminución en la fluorescencia en una escala de tiempo proporcional a la velocidad de asociación del compuesto. Usando la cinética de unión conocida de SKF-86002, se midió la velocidad de asociación del compuesto.
Cinética de Disociación: Se preincubaron los compuestos de muestra (50 o 100 nM) con p38a (proteina 37 nM o 21 nM determinado por titulación del sitio activo) durante una noche a temperatura ambiente en un tampón constituido por Bis-Tris 20 mM, EDTA 2 mM, NaN3 al 0.01 %, NOG al 0.15%, NaCI 500 mM y DMSO al 5%. Al siguiente día, se añadió SKF 86002 a una concentración final de 50 uM. El aumento de fluorescencia observado después de la unión de SKF 86002 a p38a se observó por excitación a 340 nm y emisión a 420 nm y se midió la velocidad de disociación.
Datos: Los siguientes datos se generaron usando la exploración de TNF descrita en este documento.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varian Unity lnova-400, Varian Unity lnova-300 o Bruker AC300 y se indican en partes por millón de tetrametilsilano. Los datos de espectro de masas (EM) se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o un Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados indicados hacen referencia a la composición isotópica de masa más baja. Para la cromatografía en columna sobre gel de silice se usó Kieselgel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt, a menos que se especifique otra cosa. Se usaron placas Kieselgel 60 F254 de E. Merck para CCF y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato sódico acuoso al 5% o reactivo de Dragendorff (rociado con nitrito sódico acuoso). El contenido en agua se determinó en un Mitsubishi CA100 (Coulometric Karl Fisher Titrator). Otras medidas se tomaron usando equipamiento convencional. PdCI2(dppf).CH2CI2 es complejo 1 :1 de cloruro de 1 ,1-bis(difenilfosfina)ferroceno paladio (ll):diclorometano. DBU es 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
Preparación 1 Éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-metilsulfanil-propiónico Se añadió ?/,?/-diisopropiletilamina (15.5 g, 0.12 mol) a una solución de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (13.2 g, 0.1 mol) en diclorometano (150 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de metano sulfonilo (12.6 g, 0.11 mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con ácido clorhídrico 0.5 M (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se añadió sal sódica de metanotiol (7.7 g, 0.11 mol) a una solución del residuo en dioxano (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:pentano 50:50 a 100:0, produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 24%, 3.85 g.
Preparación 2 4.4-Dimetil-5-metilsulfanil-3-oxo-pentanonitr¡lo Una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.20 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se llevó a reflujo. Se añadió una solución del producto de la preparación 1 (3.84 g, 23J mmol) en acetonitrilo (1.56 ml, 30 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó después con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 67%, 2.70 g.
Preparación 3 4-Metil-4-metilsulfanil-3-oxo-pentanonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-metil-2-(metiltio)propionato de etilo y acetonitrilo, usando un procedimiento similar al de la preparación 2, en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 81%.
Preparación 4 (3-Metilsulfanil-fenil)-hidrazina Se añadieron limaduras de magnesio (0J9 g, 33 mmol) y un único cristal de yodo a una solución de 3-bromotioanisol (6.11 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió diazodicarboxilato de di-terc-butilo (6.91 g, 30 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se inactivo posteriormente por la adición de ácido cítrico 1 M (40 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en alcohol isopropílico (200 ml) y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El residuo se recogió en agua, se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano:metanol, 90:10, (4 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 70:30, produciendo el compuesto del título en forma de un líquido naranja oscuro con un rendimiento del 36%.
Preparación 5 1-(4-metoxi-3-metilfenil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo Se añadió p-butillitio (2.5 M en hexanos, 23.9 ml, 59.75 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metilanisol (10 g, 49.74 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) enfriada a -78°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después se añadió gota a gota una solución de diazocarboxilato de di- terc-butilo (13.74 g, 59.68 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a -78°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con agua (25 ml), se concentró al vacío a bajo volumen y se repartió entre éter dietílico (300 ml) y salmuera (300 ml). La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con éter dietílico (2 x 100 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de silice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 75:25, produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 62%, 10.93 g.
Preparación 6 Clorhidrato de (4-metoxi-3-metilfenil)hidrazina Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 4 M en 1.4-dioxano (37.5 ml, 150 mmol) a una solución del producto de la preparación 5 (10.75 g, 30.50 mmol) en 1.4-dioxano (12.5 ml) y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacio y el residuo se agitó en éter dietílico a 0°C durante 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración, lavando rápidamente con éter dietílico, y el sólido se secó al vacío a 40°C durante 6 horas produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 94%, 5.43 g.
Preparación 7 3-rerc-Butil-1-[4-(metiltio)fen¡p-1/-/-pirazol-5-amina Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a una mezcla de 4-metiltiofenil hidrazina (2 g, 10.5 mmol) y 4.4-dimetil-3-oxopentano nitrilo (1.44 g, 11.5 mmol) en etanol (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 97:3 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó en reposo (2.59 g, rendimiento del 95%).
Preparaciones 8 a 19 Los siguientes compuestos, de la fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7, usando los materiales de partida hidrazina y nitrilo adecuados. Las reacciones se controlaron por análisis de ccf y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
Preparaciones 14-19. Purificación realizada por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 80:20 Preparación 20 5-ferc-Butil-2-fenil-2/-/-pirazol-3-ilamina Se añadió ?/,?/-diisopropiletilamina (1.7 ml, 7.99 mmol) a una mezcla de clorhidrato de fenilhidrazina (1.5 g, 10.39 mmol) y 4.4-dimetil-3-oxopentano nitrilo (1.0 g, 7.99 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla enfriada se concentró a bajo volumen y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos.acetato de etilo, 75:25, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido que cristalizó en reposo (1.21 g, rendimiento del 70%).
Preparaciones 21 a 24 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 20, usando los materiales de partida hidrazina y nitrilo adecuados.
Las reacciones se controlaron por análisis de ccf y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
Preparación 25 (5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazina Se suspendió 2-cloro-5-bromopiridina (64 g, 333 mmol) en hidrazina monohidrato (250 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (750 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se destiló azeotrópicamente, primero con tolueno (x2) después diclorometano (x2), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 83%, 52 g.
Preparación 26 4-Cloro-3-hidroximetil-fenol Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en éter dietílico, 25 ml, 25 mmol) a una solución enfriada en hielo de ácido 2-cloro-5-hidroxi-benzoico (4 g, 23.2 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó después con una mezcla de agua/tetrahidrofurano, se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título con rendimiento cuantitativo, 4.3 g.
Preparación 27 2-Cloro-5-hidroxi-benzaldehído Se añadió dióxido de manganeso (11 g, 125 mmol) a una suspensión del producto de la preparación 26 (4 g, 25.2 mmol) en acetona (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano:metanol, 95:5, se pasó a través de una capa de silice y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 81 %, 3.17 g Preparación 28 2-Cloro-4-hidroxi-benzaldehido Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 240 ml, 5 240 mmol) a una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo (15 g, 97J mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), se enfrió a -78°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a 0°C y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M (80 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y 0 se filtró, lavando rápidamente con acetato de etilo (x2). Las fases del filtrado se separaron y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 84%, 12.92 9 : 5 Preparación 29 ?/'-(5-bromo-piridin-2-il)-h¡drazida de ácido isobutirico Se añadió ?/,?/-diisopropiletilamina (137 g, 1.06 mol) a una 0 suspensión del producto de la preparación 25 (40 g, 213 mmol) en diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Después se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (22J g, 213 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó durante 48 horas al aire. Después, el sólido se recristalizó en metanol/?/,?/-diisopropiletilamina, 25:75, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino con un rendimiento del 85%, 1.16 g.
Preparación 30 2-(Benciloxi)benzaldehido (5-bromopiridin-2-il)hidrazona Una mezcla de 2-benciloxibenzaldehído y el producto de la preparación 25 (10 g, 53.2 mmol) en etanol (350 ml) se calentó a 80°C durante 15 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando rápidamente con etanol, y se secó al vacío durante 18 horas produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 94%.
Preparación 31 e-Bromo-S-isopropil-H ^^ltriazolo^.S-alpiridina Una suspensión del producto de la preparación 29 (16 g, 62 mmol) en oxicloruro fosforoso (320 ml) se calentó a 75°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y el residuo se disolvió en agua, se basificó con una solución de hidróxido sódico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La trituración del residuo en acetato de etilo/metanol, 98:2, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 75%, 11.23 g.
Preparación 32 3-(6-Bromo-[1 ,2,41triazolo[4,3-a1piridin-3-il)-4-cloro-fenol Una mezcla del producto de las preparaciones 27 (3.1 g, 19J mmol) y 25 (3J g, 19J mmol) en etanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etanol (75 ml) y se añadió diacetato de yodobenceno (6.30 g, 19.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, se trituró con una mezcla de acetato de etilo y metanol y se retiró por filtración. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 90:10, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 15%, 0.95 g Preparación 33 4-(6-Bromo-ri ,2,41triazolo[4,3-a1piridin-3-il)-3-cloro-fenol El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 28 y 25, usando un procedimiento similar al de la preparación 32, en forma de un sólido con un rendimiento del 78%.
Preparación 34 3-[2-(Benciloxi)fenil]-6-bromof1 ,2,4]triazolo[4,3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 30, usando un procedimiento similar a la preparación 33. El compuesto del título se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, seguido de trituración con éter dietílico/ acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 88%.
Preparación 35 r2-(3-lsopropil-[1 ,2.41triazolor4,3-a1piridin-6-ilsulfanil)-fenill-metanol Se añadió alcohol 2-mercaptobencílico (12.8 g, 91 mmol) a una mezcla del producto de la preparación 31 (19.8 g, 70 mmol), carbonato de cesio (31.9 g, 98 mmol) y aducto de 1.1'-bis(difenilfosfina)ferrocendicloropaladio(ll) diclorometano (5J g, 7.0 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (175 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 21 horas. Después, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 98:2, y trietilamina (una gota por 100 ml de solución orgánica), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 33%, 7 g.
Preparación 36 4-Cloro-3-(6-([2-(hidroximetil)fenintio)f1.2.41triazolo[4.3-alpiridin-3-il)fenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 32 y alcohol 2-mercaptobencílico, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 62%.
Preparación 37 3-Cloro-4-(6- r2-(hidrox¡metil)fenintio|[1.2.4Uriazolor4.3-alpiridin- 3-il)fenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 33 y alcohol 2-mercaptobencílico, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de una espuma parda pálida con un rendimiento del 41%.
Preparación 38 f2- 3-f2-(Benc¡loxi)feninn ,2,4Uriazolor4,3-a1piridin-6-il)tio)fenil1metanol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 34 y alcohol 2-mercaptobencílico, usando un procedimiento similar al de la preparación 35, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 57%.
Preparación 39 6-(2-Azidometil-fenilsulfanil)-3-isopropil-[1.2.4ltriazolof4.3-a]piridina Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (6.4 g, 42.1 mmol) a una suspensión enfriada en hielo del producto de la preparación 35 (10.5 g, 35.1 mmol) y difenilfosforil azida (11.6 g, 42.1 mmol) en tolueno (60 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción después se inactivo con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 98:2, y trietilamina (una gota por 100 ml de solución orgánica), después produjo el compuesto del título en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 79%, 9 g.
Preparación 40 Fosfato de 3-(6-(r2-(Az¡dometil)fenil1t¡o)f1 ,2,41tr¡azolof4,3-a1piridin-3-il)-4-clorofenil difenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 36, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 84%.
Preparación 41 4-(6-(r2-(Az¡dometinfenilltio)ri ,2,41triazolor4,3-a]piridin-3-in-3-clorofenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 37, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de una espuma parda pálida con un rendimiento del 58%.
Preparación 42 6-{[2-(azidometil)fenil1tio)-3-r2-(benciloxi)fenil1[1.2.4ltriazolor4.3-alpiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 38, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de un líquido con un rendimiento del 45%.
Preparación 43 Clorhidrato de (2-f(3-lsopropilí1 ,2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tiolbencil)amina Se añadió trifenilfosfina (10.6 g, 40.3 mmol) y agua (0J3 ml, 40.3 mmol) a una solución del producto de la preparación 39 (10.8 g, 33.6 mmol) en tetrahidrofurano (114 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, después se calentó a 40°C durante 5 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se enfrió en un baño de agua-hielo. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico (35 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó sobre pentóxido fosforoso produciendo el compuesto del título en forma de un sólido gris con un rendimiento del 65%, 7.24 g.
Preparación 44 Clorhidrato de 3-(6-(r2-(Am¡nometil)fenil1tio)n ,2,4]triazolof4.3-a1piridin-3-il)-4-clorofenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 40, usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se volvió a disolver en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico produciendo el producto deseado con rendimiento cuantitativo.
Preparación 45 Clorhidrato de 4-(6-([2-(aminometil)fenil1t¡o)f1 ,2,41triazolo[4.3-a1piridin-3-il)-3-clorofenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 41 , usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se volvió a disolver en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico produciendo el producto deseado con un rendimiento del 60%.
Preparación 46 Clorhidrato de r2-((3-f2-(benciloxi)fenil1f 1 ,2,41triazolof4,3-a1piridin- El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 42, usando un procedimiento similar al de la preparación 43. El producto en bruto se volvió a disolver en metanol y se saturó con ácido clorhídrico 1 M en éter dietílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 78%.
Preparación 47 4.4-Dimetil-3-oxohexanonitrilo Una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 3.18 g, 79.4 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetonitrilo (4.2 ml, 79.4 mmol) y éster etílico del ácido 2,2-dimetil-butírico [(7.95 g, 61 mmol), J. Am. Chem. Soc, 1942, 64, 2964] en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 25°C. La mezcla se diluyó después con ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó después sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se trituró con heptano produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 27%, 2.3 g.
Preparación 48 1-(Benciloxi)-3-bromo-5-metilbenceno Una mezcla de 3-bromo-5-metilfenol [(40J g, 218 mmol) J. Amer. Chem. Soc, 2003, 125, 7792)], bromuro de bencilo (28.6 ml, 239 mmol) y carbonato potásico (90.2 g, 653 mmol) en acetona (1 I) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera (x3), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite rojo con rendimiento cuantitativo.
Preparación 49 5-(Benciloxi)-2-clorobenzoato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxibenzoico (documento US2002/0037905 pág. 15), usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 48, en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo.
Preparación 50 4-(Benciloxi)-2-clorobenzonitrilo Se añadió carbonato potásico (66.3 g, 480 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo (25 g, 160 mmol) y bromuro de bencilo (19.3 ml, 161 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del residuo con heptanos produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 99%, 38.65 g.
Preparación 51 4-(Benciloxi)-2-clorobenzaldehído El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 50, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 28, con un rendimiento del 97%.
Preparación 52 4-Bromo-1 -etil-2-metoxibenceno Se añadió yoduro de metilo (3 ml, 47.3 mmol) a una solución de 4-bromo-2-hidroxiacetofenona (9.25 g, 43 mmol) y carbonato potásico (6.54 g, 47.3 mmol) en acetona (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a bajo volumen y se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 1 ,2-etanodiol (10 ml), se añadió hidrazina (19.47 ml, 400 mmol) e hidróxido potásico (7.86 g, 140 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 60 horas. La mezcla de reacción después se inactivo con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por destilación fraccionada de Kugel Rohr (150°C/0.05 mbar) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (128 mg).
Preparación 53 ?/-(3-Cloro-4-metoxifenil)-?/'-(2.2-dimetilprópanoin-2.2-dimetilpropanohidrazida El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-cloro-1- metoxi-benceno (J. Org. Chem. 1982, 47, 5270) y diazocarboxilato de di-terc- butilo, usando el mismo procedimiento que para la preparación 5, en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 43%.
Preparación 54 1-[3-(benciloxi)-5-metilfenil]hidrazin-1 ,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 48 y diazodicarboxilato de di-rerc-butilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 5, en forma de un líquido amarillo un rendimiento del 84%.
Preparación 55 1-(3-etil-4-metoxifenil)hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-etil-1-metoxi-benceno y diazocarboxilato de di-terc-butilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 53, en forma de un sólido con un rendimiento del 53%.
Preparación 56 1-(4-Etil-3-metoxifenil)hidrazin-1 ,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 52 y diazocarboxilato de terc-butilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 53, en forma de aceite amarillo pálido con un rendimiento del 40%.
Preparación 57 Clorhidrato de (3-cloro-4-metoxifenil)hidrazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 53, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 6, en forma de un polvo blanquecino con un rendimiento del 93%.
Preparación 58 Clorhidrato de [3-(benciloxi)-5-metilfenil]hidrazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 54, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 6, en forma de un sólido con un rendimiento del 59%.
Preparación 59 Clorhidrato de (3-etil-4-metoxifenil)hidrazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 55, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 6, en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo.
Preparación 60 Clorhidrato de (4-etil-3-metoxifenil)hidrazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 56, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 6, en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del 85%.
Preparaciones 61 a 86, 88 v 89 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 7, usando los materiales de partida hidrazina y nitrilo apropiados disponibles en el mercado. Cuando los materiales de partida no están disponibles en el mercado, se describe la síntesis en este documento. Las reacciones se controlaron por análisis de ccf y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas. b Los compuestos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 75:25 Preparación 83 Se preparó a partir del producto de la preparación 3 y clorhidrato de (3-etilfenil)-hidrazina (documento EP 177242, pág. 31) Preparación 84 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 60:40.
Preparación 86 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 91 :9 a 83:17.
Preparación 87 (4-Cloro-3-metoxifenil )hidrazina Se añadió ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y una solución de nitrito sódico (1.7 g, 24.4 mmol) en agua (8 ml) a una solución de 4-cloro-3-metoxi anilina (3.86 g, 24.4 mmol) en agua (8 ml) a -10°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió a una solución de cloruro de estaño (14.89 g, 66 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (24 ml) y agua (24 ml), se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, dejando aumentar la temperatura a 25°C. El precipitado resultante se retiró por filtración y el sólido se recristalizó en heptanos/acetato de etilo (33:66) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 72%, 3 g.
Preparación 90 3-terc-Butil-1 -piridin-3-il-1 /-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir de 4.4-dimetil-3-oxopentano nitrito y 3-piridinohidrazida (documento US2002/0143176, pág. 22), usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 7, en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 50%.
Preparación 91 3-terc-Butil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-am¡na El compuesto del título se preparó a partir de 4.4-dimetil-3-oxopentano nitrilo y 2-hidrazinopiridina, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 7, en forma de un sólido con un rendimiento del 99%. Preparación 92 1-[4-(benciloxi)fen¡l]-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-amina Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a una suspensión de clorhidrato de [4-(benciloxi)fenil]hidrazina (3.19 g, 12.74 mmol) y el producto de la preparación 3 (2 g, 12.74 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se añadió agua (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. La mezcla enfriada se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.acetato de etilo, 100:0 a 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja que cristalizó en reposo (2J9 g, rendimiento del 62%).
Preparaciones 93 a 97 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 20, usando la hidrazina disponible en el mercado apropiada y materiales de partida nitrilo disponibles en el mercado. Cuando los materiales de partida no están disponibles en el mercado, se describen las síntesis en este documento. Las reacciones se controlaron por análisis de ccf y se calentaron a reflujo durante 3-24 horas.
Preparación 93 El compuesto en bruto se trituró con heptano:éter dietílico 66:33.
Preparación 98 f4-(5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenipmetanol Se añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 1.83 ml, 1.83 mmol) a una solución enfriada en hielo de éster metílico de ácido 4-[5-amino-3-(1 ,1-dimetiletil)-1 H-pirazol-1-il]-benzoico [(0.25 g, 0.92 mmol), documento WO2004060306, pág. 134] en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción después se inactivo con agua (0.35 ml) y una solución de hidróxido sódico 1M (0.35 ml) seguido de agua adicional (1 ml). Después, la mezcla se extrajo con éter dietílico, (10 ml) y la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío produciendo el compuesto del titulo en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 98%, 220.1 mg.
Preparación 99 3-terc-Butil-1-[4-(([terc-butil(d¡metil)s¡l¡l1oxi)metil)fenin-1/-/-pirazol-5-amina Una mezcla del producto de la preparación 98 (0.5 g, 2.04 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (0.34 g, 2.25 mmol) e imidazol (0.18 g, 2.55 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con metanol (1 ml) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó adicionalmente con una solución de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 85:15, 75:25, produciendo el compuesto del titulo en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 30%, 220.5 mg.
Preparación 100 3-terc-Butil-1-(3-([terc butil(dimetil)silil1oxi|-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-amina El compuesto del titulo se preparó a partir de clorhidrato de 5-[5-amino-3-(1 , 1 -dimetiletil)-1 H-pirazol-1 -il]-2-metil-fenol (documento WO 03/005999, pág. 81 -pág. 82) y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 86%.
Preparación 101 3-(5-Amino-3-terc-butil-1 H-pirazol-1 -iDfenol Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 12 ml, 12 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 63 (1.28 g, 4 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, dejando aumentar la temperatura a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó después con metanol (20 ml) y agua, se basificó con amoniaco 0.88 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 100:0 a 80:20, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálido con un rendimiento del 89%, 825 mg.
Preparación 102 4-{5-Amino-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-1 -iflfenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 76, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 101 , en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 40%.
Preparación 103 ?/-(1-[4-(Benciloxi)fen¡n-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)benzamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de 244 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 116, en forma de un aceite pardo con rendimiento cuantitativo.
Preparación 104 1-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)et¡ll-1H-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 99, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 48%.
Preparación 105 1-(3-(rterc-Butil(dimetil)silinoxi)fenil)-3-f1 -metil-1 -(metiltio)etin-IH-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 110 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 99, en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 49%.
Preparación 106 3-terc-Butil-1-(3-(fterc-butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-1H-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 101 y cloruro de terc-butildimetilsililo usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 99, en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 34%.
Preparación 107 3-(5-Amino-3-[1.1 -dimetil-2-(metiltio)etil1-1 H-pirazol-l -iDfenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 72, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 101 , en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 18%.
Preparación 108 3-[5-Amino-3-(1.1-dimetilpropil)-1H-pirazol-1-il1fenol Una solución de tribromuro de boro (1.7 ml, 17.9 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 70 (1.20 g, 3.6 mmol) en diclorometano (1.5 ml) y la mezcla se agitó durante 90 minutos, dejando aumentar la temperatura a 25°C. Después, se añadió gota a gota dimetilamina (40% en agua, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos:acetato de etilo, 100:0 a 50:50, produjo el compuesto del titulo en forma de una espuma amarilla con un rendimiento del 49%, 390 mg.
Preparación 109 2-(6-([2-(Aminometinfenintio)ri .2,41triazolof4.3-alpiridin-3-il)fenol El producto de la preparación 46 (3.43 g, 7.22 mmol) se suspendió en ácido bromhídrico (5J M en ácido acético glacial, 7 ml, 40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se retiró por filtración. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y el precipitado resultante se retiró por filtración y se volvió a disolver en diclorometano'.metanol, (90:10, 400 ml). La fase acuosa del filtrado se separó y se extrajo tres veces con diclorometano:metanol, (90:10). Después, los extractos se combinaron con la solución de residuo disuelto, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido on un rendimiento del 96%, 2.40 g.
Preparación 110 3-f5-Amino-3-p-metil-1-(metilt¡o)etin-1/-/-pirazol-1-il)fenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 87, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 109, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 44%.
Preparación 111 3-terc-Butil-1-(3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etox¡lfenil)-1 H-pirazol-5-amina Una mezcla del producto de la preparación 101 (750 mg, 3.25 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (1.02 g, 4.88 mmol) y carbonato potásico (690 mg, 5 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x2) y salmuera. La solución orgánica después se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 100:0 a 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 71 %.
Preparación 112 3-[1-Metil-1 -(metiltio)etill-1-(3-í2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi1fenil)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 110 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 111 , en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 94%.
Preparación 113 3-p .1-Dimetil-2-(metiltio)etin-1-(3-r2-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)etox¡1fenil)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 107 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 111 , en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 71 %.
Preparación 114 3-(1 , 1 -Dimetilpropil)-1 -{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)etoxi]fenil)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 108 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 111 , en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 71%.
Preparación 115 3-p-Metil-1-(metiltio)etil1-1-(4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 111, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 82%.
Preparación 116 (3-terc-But¡l-1-(3-[2-(tetrah¡dro-2/-/-piran-2-iloxi)etoxilfen¡l)-1 /-/-pirazol-5-il)carbamato de fenilo Se añadió cloroformiato de fenilo (1.94 g, 12.4 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 111 (4.05 g, 11.3 mmol) y piridina (1.09 ml, 13.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó a OX durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con agua, ácido cítrico al 5% y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 86%, 5.22 g.
Preparación 117 (3-n-Metil-1-(metilt¡o)etill-1-(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil)-1/-/-pirazol-5-il)carbamato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 112 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 116, en forma de un aceite naranja con rendimiento cuantitativo.
Preparación 118 (1-[3-(Benciloxi)fenil]-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 63 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 116, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 94%.
Preparación 119 r3-terc-Butil-1-(3-{rterc-butil(dimetil)silinioxi)fenil)-1/-/-pirazol-5-illcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 106 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 116, en forma de un aceite transparente con rendimiento cuantitativo.
Preparación 120 (1-(3-(íterc-But¡l(dimetil)silinox¡)fenil)-3-n -metil-1 -(metiltiotetill-1H-pirazol-5-il)carbamato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 105 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 116, en forma de un aceite rojo con rendimiento cuantitativo.
Preparación 121 A/-r2-((3-2-(benciloxi)fenil[1 ,2.4ltriazolo[4.3-a]piridin-6-il)tio)benc¡l1-?/'-f3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea El producto de la preparación 61 (117 mg, 0.50 mmol) se añadió a una solución de N,N -carbonildiimidazol (405 mg, 2.50 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 46 (142 mg, 0.30 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (129 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0.5 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10, produciendo el compuesto del título en forma de un vidrio con un rendimiento del 90%, 189 mg.
Preparación 122 ?/-r2-((3-2-(benciloxi)fenil[1 ,2,41tr¡azolor4,3-a]pir¡din-6-il)tio)benc¡n-?/'-(3-terc-but¡l-1-(3-r2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)etox¡1fenil)-1H-pirazol-5-il)urea El producto de la preparación 111 (180 mg, 0.50 mmol) se añadió a una solución de ?/,?/'-carbonildiimidazol (405 mg, 2.50 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 46 (167 mg, 0.35 mmol) se añadió a una solución del residuo y N- etildiisopropilamina (0.17 ml, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 0.1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 95%, 273 mg.
Preparaciones 123 a 166 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 121 , usando la amina apropiada, ?/,?/'-carbonildiimidazol y los materiales de partida aminopirazol, que están disponibles de las síntesis descritas en este documento o están disponibles en el mercado. Las reacciones se controlaron por análisis de ccf y se agitaron a temperatura ambiente durante 20-72 horas. a Los compuestos en bruto se purificaron adicionalmente por trituración con éter dietílico.
Preparaciones 124, 132 y 133 Los compuestos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: amoniaco metanólico 7 M, 100:0 a 97.5:2.5. Esto se siguió de una purificación adicional usando cromatografía en columna de fase inversa en gel de sílice C18 eluyendo con agua/amoniaco metanólico 7 M (98:2):acetonitrilo/amoniaco metanólico 7 M (98:2), 75:25 a 25:75.
Preparación 134 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: amoniaco metanólico 7 M/diclorometano (10:90), 100:0 a 50:50. Esto se siguió de purificación adicional por trituración con diclorometano:metanol:éter dietílico.
Preparación 160 Preparado a partir de los productos de las preparaciones 17 y 206 Preparación 163 Preparado a partir de los productos de las preparaciones 104 y 214 Preparación 165 y 166 Se prepararon a partir de los aminopirazoles apropiados y el producto de la preparación 208. Los compuestos en bruto se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 90:10, seguido de pentano:acetato de etilo, 80:20 a 20:80, seguido de acetato de etilo:metanol, 100:0 a 50:50.
Preparación 167 ?/-r2-((3-2-(benciloxi)fenilf1 ,2,41triazolof4,3-alpiridin-6-il)tio)benc¡n-?/'-(3-terc-butil-1-piridin-3-il-1/-/-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 46 y 90, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 121 , con un rendimiento del 15%.
Preparación 168 ?/-[2-«3-2-(benciloxi)fenil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il)tio)bencil]-?/-(3-terc-butil-1-piridin-2-il-1/-/-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 46 y 91 , usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 121 , con un rendimiento del 63%.
Preparación 169 ?/-r2-({3-2-(benciloxi)fenilf1 ,2,41triazolof4,3-a1piridin-6-il)tio)bencin-?/-(3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-{3-r2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)etoxilfenil)-1/-/-pirazol-5-il)urea Se añadieron secuencialmente piridina (64 µl, 0.8 mmol) y cloroformiato de fenilo (110 mg, OJO mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 113 (250 mg, 0.62 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dimetiisulfóxido (5 ml), se añadió el producto de la preparación 46 (332 mg, OJO mmol) y N,N- etildiisopropilamina (0.17 ml, 1 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con ácido cítrico 0.1 M y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla con rendimiento cuantitativo, 614 mg.
Preparación 170 ?/-r2- 3-2-(benciloxi)fenil[1.2.41triazolo[4.3-alpiridin-6-il)tio)benc¡n-?/'-(3-(1 ,1-dimetilpropil)-1-{3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fen¡l)-1H-p¡razol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 114 y 46, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 100:0 a 30:70, produciendo el producto deseado en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 59%.
Preparación 171 ?/-(1-r3-(Benc¡loxi)fenil1-3-terc-butil-1H-pirazol-5-ill-?/'-(2-(r3-(2- metilfenil)[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a1piridin-6-il1tio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 63 y 206, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho de sílice de 12 g ISCO, eluyendo con acetato de etilo, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 43%.
Preparación 172 ?/-(2-{í3-(2-Hidroxifen¡l)ri ,2,41triazolof4,3-a1p¡ridin-6-il]tio)benc¡l)-?/'-r3-[1 -metil-1 -(metilt¡o)etil1-1-(4-metilfenil)-1H-p¡razol-5-il1urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 85 y 109, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 169. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 33%.
Preparación 173 ?/-(2-r(3-lsopropilf1.2.41triazolof4,3-a1piridin-6-¡l)tiolbencil)-?/'-(3- f1-metil-1-(metiltio)etil1-1-{3-r2-(tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)etoxilfenil)-1/-/- pirazol-5-il)urea Una mezcla del producto de ejemplo 26 (89 mg, 0.15 mmol), 2- (2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (36 mg, 0.17 mmol) y carbonato potásico (28 mg, 0.2 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se calentó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 94:6:1 , produciendo el compuesto del título en forma de vidrio con un rendimiento del 67%.
Preparación 174 ?/- 1-f3-(Benciloxi)fenill-3-terc-butil-1H-p¡razol-5-il)-?/'-{2-[(3-(2-f2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi1fenil)f1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iQtiolbenciflurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 123 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2/-/-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 111 , en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 75%.
Preparación 175 ?/-(3-terc-Butil-1-(4-f2-(tetrah¡dro-2/-/-piran-2-iloxi)etoxilfenil)-1H- pirazol-5-il)-?/'-(2-{r3-(2-clorofenil)p ,2,41triazolo[4.3-a]piridin-6-illtio)benc¡l)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la preparación 257 y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2/-/-pirano, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 1 11 , en forma de una espuma amarilla pálida con un rendimiento del 45%.
Preparación 176 [5-(Benciloxi)-2-clorofenil]metanol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 49, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 26. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 91 %.
Preparación 177 5-(Benciloxi)-2-clorobenzaldehído El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 176, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 27. El compuesto en bruto se recristalizó en éter isopropílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 67%.
Preparaciones 178 a 183 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 30, usando el producto de la preparación 25 y el aldehido disponible en el mercado apropiado. Para la preparación 182, el material de partida 4-benciloxi-2-cloro benzaldehído se preparó como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1990, (2), 253.
Preparación 184 6-Bromo-3-(2-etilfen¡l)í1.2.41triazolor4,3-alpiridina Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (6.95 g, 22 mmol) a una solución del producto de la preparación 178 (5.46 g, 18 mmol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo.
Preparación 185 6-Bromo-3-(2-clorofenil)p ,2,41triazolof4.3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 181 , usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 184. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por trituración con acetato de etilo produciendo el producto deseado con un rendimiento del 73%.
Preparación 186 6-Bromo-3r2-(met¡lt¡o)fenil1f1 ,2,4]triazolo[4,3-alpir¡dina Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (500 mg, 1.55 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 180 (500 mg, 1.55 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas, dejando aumentar la temperatura a 25°C. Se añadió (diacetoxiyodo)benceno adicional (500 mg, 1.55 mmol) y se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 68%.
Preparación 187 6-Bromo-3-(2-met¡lfeninri ,2,41triazolo[4,3-a]piridina Se añadió nitrato cérico amónico (35 g, 63.76 mmol) a una solución del producto de la preparación 179 (9.25 g, 31.88 mmol) en etanol (190 ml) y diclorometano (60 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml).
La solución orgánica se separó, se lavó con agua (4 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 75:25, seguido de diclorometano:etanol, 50:50, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 21 %, 1.94 g.
Preparación 188 6-Bromo-3-(2-fluorofenil)f1 ,2.4ltr¡azolo[4,3-alpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2- fiuorobenzaldehído y el producto de la preparación 25, usando el mismo procedimiento que el descrito para la preparación 32, en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 54%.
Preparación 189 6-Bromo-3-(2-metoxifenil)f1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina Una mezcla de 2-metoxibenzaldehído (10 g, 73.4 mmol) y el producto de la preparación 25 (13.8 g, 73.4 mmol) en diclorometano (10 ml) y etanol (100 ml) se calentó a 65°C durante 5 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se retiró por filtración. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (50 ml) y etanol (50 ml), se añadió diacetato de yodobenceno (23.66 g, 73.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró tres veces con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 64%, 14.2 g.
Preparación 190 6-Bromo-3-(2-cloro-3-metoxifen¡l)[1 ,2,4]triazolo[413-a]piridina Una mezcla de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído [(10 g, 58.6 mmol), documento WO 2005/007165, pág. 47] y el producto de la preparación 25 (11.13 g, 58.6 mmol) en etanol (70 ml) se calentó a 70°C durante 2.5 horas.
Se añadió diacetato de yodobenceno (24.5 g, 76 mmol) y la mezcla de reacción se diluyó con etanol (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando rápidamente con etanol, y se secó al vacio produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 64%, 12.70 g Preparación 191 3-[5-(Benciloxi)-2-clorofenil]-6-bromo[1 ,2,4]triazolo[4,3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 177, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 190, en forma de un sólido con un rendimiento del 60%.
Preparación 192 3-[4-(Benciloxi)-2-clorofen¡l1-6-bromo[1 ,2,41triazolo[4,3-a]piridina Una mezcla del producto de la preparación 182 (53.4 g, 128 mmol) y diacetato de yodobenceno (41.3 g, 128 mmol) en diclorometano (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, produciendo una primera porción del compuesto del título. Después, el filtrado después se trató con diclorometano (50 ml) y éter dietílico (100 ml) y el precipitado amarillo resultante se retiró por filtración produciendo más compuesto del título, proporcionando un rendimiento total de 37.1 g (70%).
Preparación 193 3-[2-(Benciloxi)-5-clorofenil1-6-bromo[1 ,2,41triazolo[4,3-a]piridina Una suspensión del producto de la preparación 183 (6.2 g, 14.8 mmol) en diclorometano (300 ml) y etanol (100 ml) se calentó a 40°C. Se añadió diacetato de yodobenceno (6.39 g, 19.24 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 10 minutos después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), se lavó con solución de bisulfito sódico al 5% (300 ml) y agua (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, el residuo se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 92%, 5.7 g.
Preparaciones 194 a 203 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para la preparación 35, usando el material de partida apropiado y alcohol 2-mercaptobencílico.
Preparación 195 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano, 50:50, seguido de diclorometano:metanol, 95:5.
Preparación 196 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo, 40:60 a 0.100.
Preparación 197, 198 y 202 Los compuestos en bruto se trituraron con éter dietílico Preparación 204 Clorhidrato de (2-([3-(2-Etilfenil)f 1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡ridin-6-¡ptio)bencil)amina Se añadió anhídrido metanosulfónico (5 g, 29 mmol) a una solución del producto de la preparación 194 (3.5 g, 9J mmol) y N,N-etildiisopropilamina (6.8 ml, 38.8 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (140 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (2 x 200 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 x 50 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M a pH 8 y se extrajeron con diclorometano (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y después se burbujeó gas cloruro de hidrógeno hasta que se saturó. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico, seguido de diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de una espuma naranja con un rendimiento del 43%, 1.66 g.
Preparación 205 Clorhidrato de (2-([3-(2-clorofenil)[1.2,41triazolo[4,3-a]pir¡din-6-¡ptio)bencil)amina Se añadió anhídrido metanosulfónico (4.99 g, 28.66 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 199 (5.27 g, 14.33 mmol) y ?/,?/-etildiisopropilamina (7.4 ml, 42.99 mmol) en diclorometano (150 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (143 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico (150 ml) y ácido clorhídrico 2 M (3 x 70 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M (250 ml) y se extrajeron con diclorometano (4 x 125 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 95:5:0.5, dando una espuma naranja. Después, esta espuma se disolvió en diclorometano (15 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 3.1 ml). La mezcla se destiló azeotrópicamente con metanol y diclorometano, y el residuo se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 48%, 2.82 g Preparación 206 (2-(r3-(2-metilfenil)[1 ,2,41triazolor4.3-a1pir¡d¡n-6-il]tio)bencil)amina Se añadió anhídrido metanosulfónico (2J g, 15.49 mmol) a una solución del producto de la preparación 195 (1.8 g, 5.18 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (3.6 ml, 20.72 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió amoniaco metanólico 7 M (140 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico, salmuera y ácido clorhídrico 2 M (3 x 100 ml). Los lavados ácidos se combinaron, se basificaron con hidróxido sódico 2 M a pH 8 y se extrajeron con diclorometano (5 x 150 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de una goma naranja con un rendimiento del 55%, 982 mg.
Preparación 207 r2-((3-[2-(Met¡ltio)feniliri ,2.41triazolo[4,3-a]piridin-6- il)tio)bencipamina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 196, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 206, en forma de una espuma naranja pálida con un rendimiento del 49%.
Preparación 208 r2-((3-f2-(Benc¡loxi)-5-clorofeniliri ,2.41triazolor413-a]pir¡din-6-il)tio)bencil]amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 203, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 206. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 97:3:0.2 a 95:5:0.5, produciendo el compuesto deseado en forma de una goma pardo pálido con un rendimiento del 52%.
Preparación 209 6- r2-(Azidometinfenilltio)-3-(2-fluorofenil)n .2,41triazolo[4.3-alpiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 197 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 95%.
Preparación 210 6-(f2-(Azidometil)fenilU¡o)-3-(2-metoxifenil)[1 ,2,4ltriazolo[4,3-alpiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 198 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con un rendimiento del 86%.
Preparación 211 6-([2-(azidometil)fenil1t¡o)-3-(2-cloro-3-metoxifenil)[1 ,2,41triazolo[4,3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 200 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39. El compuesto en bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico produciendo el producto deseado con un rendimiento del 59%.
Preparación 212 6-(í2-(Azidometil)fenilltio)-3-f4-(bencilox¡)-2- clorofenipf1.2.41triazolo[4,3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 201 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, en forma de una espuma parda con rendimiento cuantitativo.
Preparación 213 6-(í2-(Azidometil)fenil1tio)-3-[5-(bencilox¡)-2-clorofenil1[1 ,2,4ltriazolo[4,3-a]piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 202 y difenilfosforil azida, usando un procedimiento similar al de la preparación 39, con rendimiento cuantitativo.
Preparación 214 Clorhidrato de (2-fí3-(2-fluorofenil)[1 ,2.41triazolo[4,3-a]pipdin-6-il]tio)bencil)amina Se añadió trifenilfosfina (8.53 g, 32.5 mmol) y agua (0.58 ml, 32.5 mmol) a una solución del producto de la preparación 209 (10.2 g, 27.1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 8 ml) y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración y se trituró con diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 35%, 3J g.
Preparación 215 Clorhidrato de (2-f[3-(2-Metox¡fenil)[1 ,2,4]triazoloí4,3-alpiridin-6- ¡ptio)bencil)amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 210, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 52%.
Preparación 216 Clorhidrato de (2-{í3-(2-Cloro-3-metoxifenil)í1 ,2,41triazolo[4,3-a1pirid¡n-6-il]tio)bencil)am¡na El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 211 , usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 72%.
Preparación 217 Clorhidrato de f2-((3-í4-(benciloxi)-2-clorofenil1í 1.2.41triazolo[4.3-a1piridin-6-il)t¡o)bencil]amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 212, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 64%.
Preparación 218 [2-((3-r5-(Benciloxi)-2-clorofeninn ,2.41triazolof4,3-alpir¡din-6-il)tio)bencil]amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 213, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 214, en forma de un sólido con un rendimiento del 85%.
Preparación 219 ?/-(3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)etoxi]fenil)-1/-/-pirazol-5-il)-?/'-(2-{[3-(2-fluorofenil)[1 ,2,41triazolor4.3-a1pir¡din-6-il]tio)bencil)urea Una mezcla del producto de la preparación 214 (360 mg, 0.93 mmol), el producto de la preparación 116 (446 mg, 0.93 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (0.39 ml, 2.23 mmol) en dimetiisulfóxido (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0.5 M y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 93:7, produciendo el compuesto del titulo en forma de un aceite pardo claro con un rendimiento del 33%, 223 mg.
Preparación 220 ?/-(3-terc-Butil-1-{3-r2-(tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)etoxilfenil)-1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-(r3-(2-clorofenil)ri ,2.41triazolor4,3-a1pir¡din-6-il]tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 205 y 116, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 45%.
Preparación 221 ?/-(3-terc-butil-1-[3-f2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-¡lox¡)etoxilfenil>-1H-p¡razol-5-il)-?/'-(2-(r3-(2-isoprop¡lfenil)[1.2,41triazolof4.3-a]pir¡d¡n-6-¡ptio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de preparación 237 y 116, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 37%.
Preparación 222 ?/-(3-terc-Butil-1-{3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi1fenil>-1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-([3-(2 Metoxifenil)ri ,2,4Uriazoloí4,3-a1piridin-6-¡ptio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 215 y 116, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 46%.
Preparación 223 N-(1-r3-(Benciloxi)fenil1-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-{[3-(2-clorofenil)[1 ,2,41triazolo[4,3-a1piridin-6-il]tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 118 y 205, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma amarillo pálido con un rendimiento del 59%.
Preparación 224 ?/-f1-r3-(Benciloxi)fenin-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-?/'-f2-((3-2-(benciloxi)fenil[1 ,2,41triazolo[4,3-a1p¡ridin-6-il)tio)bencil]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 118 y 46, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 58%.
Preparación 225 ?/-(1-(3-irterc-Butil(dimetil)sil¡l1oxi)fenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etill- 1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-r(3-isopropiiri ,2.4]triazolo[4,3-a1piridin-6-il)tiolbencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 43, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 69%.
Preparación 226 ?/-(1-(3-(fterc-Butil(dimetil)sil¡noxi)fenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etin-1H-pirazol-5-¡l)-?/'-(2-(r3-(2-fluorofenil)ri ,2,41triazolo[4,3-alp¡ridin-6-¡ntio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 214, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanquecina con un rendimiento del 48%.
Preparación 227 ?/-I1 -(3-(rterc-Butil(d¡metinsilil]ox¡)fenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etill- 1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-f[3-(2-metoxifenil)n .2.41triazolor4,3-alp¡ridin-6- il]t¡o)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 120 y 215, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 53%.
Preparación 228 ?/-(1-[3-(Benciloxi)fenin-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-iD-?/'-(2-{[3-(2-etilfenil)f1 ,2,4]triazolo[4.3-a]pirid¡n-6-intio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 204 y preparación 17, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121 , con un rendimiento del 41 %.
Preparación 229 ?/-(1-[3-(Benc¡loxi)fenill-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)- /'-f2-((3-r2-(met¡ltio)fenil1[1 ,2,41triazolo[4,3-a1pirid¡n-6-il)t¡o)benc¡l]urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 207 y 63, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121 , en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 52%.
Preparación 230 N-(1-r4-(Benciloxi)fenip-3-ri-metil-1-(metiltio)etil1-1H-p/razo/-5-il)- ?/'-(2-n3-(2-metilfen¡l)[1 ,2,41triazolo[4.3-a1pir¡din-6-int¡o)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 92 y 206, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121 , con un rendimiento del 19%.
Preparación 231 ?/-r2-((3-r4-(Bencilox¡)-2-clorofenilip .2.41triazolo[4.3-a1piridin-6-il)tio)bencin-?/'-f3-terc-butil-1-(3.4-d¡fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 95 y 217, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121 , en forma de un polvo pálido con un rendimiento del 59%.
Preparación 232 ?/-{2-(f3-r5-(Benciloxi)-2-clorofenill[1.2,4ltriazolo[4,3-a1piridin-6-il)tio)bencil1-?/'-r3-terc-butil-1-(3.4-d¡fluorofenil)-1/-/-pirazol-5-¡l]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 218 y 95, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121 , en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 40%.
Preparación 234 6-Bromo-3-(2-isopropilfenil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirid¡na El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 25 y 2-isopropilbenzaldehído, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 189. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado en forma de un líquido amarillo con un rendimiento del 35%.
Preparación 235 [3-(2-lsopropilfenil)[1 ,2,41triazolo[4,3-a]piridin-6-il]metanol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 234 y alcohol 2-mercaptobencílico, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 35. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el producto deseado en forma de un aceite pardo oscuro con un rendimiento del 45%.
Preparación 236 6-(r2-(Az¡dometil)fenil]tio)-3-(2-isopropilfenil)f1.2.41tr¡azolor4,3-alpiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 235 y difenilfosforil azida, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 39, en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 66%.
Preparación 237 Clorhidrato de (2-{f3-(2-lsoprop¡lfenil)[1 ,2,4]triazolor4,3-a]piridin-6-il1tio)bencil)amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 236, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 214, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 80%.
Preparación 238 ?/-(2-([3-(2-Fluorofenil)f1 ,2,41triazolor4,3-a1pirid¡n-6-il]tio)bencil)-?/'-(3-f1-metil-1-(metiltio)et¡l]-1-(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil>-1H-pirazol-5-il)urea Una mezcla del producto de la preparación 117 (399 mg, 0.78 mmol), el producto de la preparación 214 (307 mg, 0J8 mmol) y N,N-etildiisopropilamina (0.30 ml, 1J0 mmol) en dimetiisulfóxido (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0.5 M, con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 40%, 266 mg.
Preparación 239 ?/-(2-([3-(2-Metoxifenil)[1 ,2.41triazolo[4,3-alpihd¡n-6-¡l1t¡o)bencin-?/'-(3-[1 -metil-1 -(metiltio)etin-1-(3-[2-(tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-2-iloxi)etoxi1fenil)-1H-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 117 y 215, usando el mismo procedimiento que el descrito para el producto de la preparación 238, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 45%.
Preparación 240 1-f3-(Benciloxi)fenil]-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 47 y clorhidrato de 3-benciloxifenilhidrazina, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 7. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido rosa con un rendimiento del 91%.
Preparación 241 3-í5-Amino-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-1-il]fenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 240, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 99, en forma de una espuma amarilla con un rendimiento del 49%.
Preparación 242 1-(3-(rterc-butil(dimetil)sililloxi)fenil)-3-(1 ,1-dimetilprop¡l)-1/-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 241 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 69%.
Preparación 243 ?/-[1 -(3-(f terc-Butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-3-(1 , 1 -dimetilpropil)- 1 H-pirazol-5-il1-?/'-r2-({3-[2-(metiltio)fen¡liri .2,41triazolof4,3-a]pirid¡n-6-il)tio)bencil]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 242 y 207, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 169, con un rendimiento del 47%.
Preparación 244 1 -[4-(Benciloxi)fenip-3-terc-butil-1 /-/-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir de 4.4-dimetil-3-oxopentano nitrilo y clorhidrato de 4-benciloxifenilhidrazina, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 7, en forma de un polvo rosa pálido con rendimiento cuantitativo.
Preparación 245 4-(5-Amino-3-terc-butil-1 /-/-pirazol-1 -iQfenol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 244, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 99, en forma de un polvo pardo pálido con un rendimiento del 72%.
Preparación 246 3-terc-Butil-1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)fenil)-1/-/-pirazol-5- amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 245 y cloruro de terc-butildimetilsililo, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 99, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 18%.
Preparación 247 [3-terc-butil-1-(4- fterc-butil(dimet¡l)silil1oxi)fenil)-1H-pirazol-5-illcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 246 y cloroformiato de fenilo, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 116 con rendimiento cuantitativo.
Preparación 248 ?/-r3-terc-butil-1-(4-(rterc-but¡l(d¡metil)sil¡noxi)fenil)-1/-/-pirazol-5-¡l1-?/'-(2-(r3-(2-fluorofenil)í1 ,2,41triazolo[4,3-a1piridin-6-¡ntio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 214 y 247, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de un cristal incoloro con un rendimiento del 93%.
Preparación 249 (5-Bromopiridin-2-il)hidrazona de 4-(metiltio)benzaldehído El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 25 y 4-(metiltio)benzaldehído, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 30, en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 92%.
Preparación 250 6-Bromo-3-f4-(metiltio)fen¡ll[1.2,41triazolof4,3-a1piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 249, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 184, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 72%.
Preparación 251 r2- 3-r4-(Metiltio)feninri ,2,4ltriazolof4,3-alpiridin-6-il)tio)fenipmetanol El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 250 y alcohol 2-mercaptobencílico, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 35, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 58%.
Preparación 252 Bromhidrato de r2-((3-[4-(met¡ltio)fenil1[1 ,2,41triazolo[4,3-aloiridin-6-il)tio)bencil]am¡na Se añadió bromuro de tionilo (235 µl, 3.03 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 251 (384 mg, 1.01 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano. La solución se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota amoniaco metanólico 7 M (15 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de silice, eluyendo con metanol:acetato de etilo, 20:80 a 50:50, produjo posteriormente el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 40%, 154 mg.
Preparación 253 ?/-{1-[3-(benciloxi)fenill-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-?/'-[2- 3-[4-(metiltio)fenil1[1 ,2,4]triazolof4.3-a1piridin-6-il)t¡o)benc¡l]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 252 y 63, usando el mismo procedimiento que el descrito para el producto de la preparación 121 , en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 65%.
Preparación 254 ?/-[2-((3-r2-(Bencilox¡)fenipri .2,41triazolo[4,3-alpirid¡n-6-intio)bencin-?/'-[3-terc-butil-1-(3-fluorofenil)-1/-/-pirazol-5-il]urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 62 y 46, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 85%.
Preparación 255 ?/-(2-([3-(2-lsopropilfenil)f1 ,2,41triazolof4.3-a]piridin-6-¡ntio)bencil)-?/'-(3-[1 -metil-1 -(metilt¡o)etin-1-(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]fenil)-1H-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 237 y 117, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 48%.
Preparación 256 ?/-(1-r4-(Benciloxi)fenin-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-?/'-(2-(f3-(2-clorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il1tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de las preparaciones 103 y 205, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 219, en forma de una espuma con un rendimiento del 74%.
Preparación 257 ?/-f3-terc-Butil-1-(4-hidroxifen¡l)-1H-pirazol-5-ill-?/'-(2-([3-(2-clorofenil)[1 ,2,41triazolo[4,3-a1pirid¡n-6-¡ptio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 256, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 101. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente triturando con éter dietílico produciendo el compuesto del titulo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 47%.
EJEMPLO 1 ?/-{3-terc-Butil-1-r4-(metiltio)fenin-1H-pirazol-5-il)-A ,-(2-r(3- isoprop¡lf1,2,41triazolor4,3-alpiridin-6-il)t¡o1bencil>urea El producto de la preparación 7 (0.13 g, 0.50 mmol) se añadió a una solución de ?/,?/'-carbonildiimidazol (0.49 g, 3.00 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con salmuera y se agitó enérgicamente durante 15 minutos. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto de la preparación 43 (0.15 g; 0.49 mmol) se añadió a una solución del residuo y ?/-etildiisopropilamina (65 mg, 0.50 mmol) en 1.4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, 100:0 a 97.5:2.5. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se volvió a purificar dos veces usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, 100:0 a 97.5:2.5 produciendo el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.20 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.72 (d, 1 H), 6.80 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.48 (d, 1 H), 7.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). EMBR: m/z API-EN 586.7 [MH]+ EJEMPLOS 2 A 12 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1 , usando el producto de la preparación 43, ?/,?/'-carbonildiimidazol y el material de partida pirazol apropiado. Las reacciones se monitorizaron por análisis de ccf y se agitaron a temperatura ambiente durante 20-48 horas.
EJEMPLO 3 Reacción realizada solo en diclorometano. Purificada usando columna de sílice Biotage®, eluyendo con acetato de etilo.
EJEMPLO 4 Reacción realizada solo en diclorometano. Purificada usando columna de sílice ISCO companion ®, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0, 50:50, 20:80.
EJEMPLO 5 Purificada por columna de sílice ISCO companion , eluyendo con acetato de etilo.
EJEMPLO 9 El producto en bruto se purifica adicionalmente por recristalización en diclorometano/éter dietílico produciendo compuesto final.
EJEMPLO 11 Compuesto en bruto se purifica adicionalmente usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con acetato de etilo.
EJEMPLO 13 /V-r3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-p¡razol-5-in- V'-(2-{r3-(2-cloro-4- hidroxifenil)f1,2,41triazolo[4,3-alp?ridin-6-iptio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de preparación 21 y 45, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 54%. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.30 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 6.30 (s, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.20-7.32 (m, 10H), 7.40 (d, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 1 H). EMBR: m/z API-EN 638.5 [MH]+ EJEMPLO 14 /tf-r3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in- V -(2 r3-(2-cloro-5- hidroxifenil)f1.2,41triazolor4,3-alpiridin-6-il1tio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de preparación 21 y 44, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 , con un rendimiento del 51%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.45 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H). EMBR: m/z API-EN 638.5 [MHf EJEMPLO 15 ?/-l3-ri,1-Dimetil-2-fmetiltio)etin-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-A/'-|2-r(3- isopropilf1,2,41triazolof4,3-alpiridin-6-il)tiolbencil)urea El producto de la preparación 15 (209 mg, 0.80 mmol) se añadió a una solución de ?/,?/'-carbonildiimidazol (810 mg, 5.00 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto de la preparación 43 (215 mg, 0.64 mmol) se añadió a una solución del residuo y N-etildiisopropilamina (129 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con ácido clorhídrico 0.1 M (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 85:15. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se cristalizó en acetato de etilo produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 55%, 206 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.29 (s, 6H), 1.34 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 3.55 (m, 1 H), 4.40 (d, 2H), 6.29 (s, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.38 (t, 1 H), 7.46 (m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.60 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA 586 [MHf. Microanálisis: C33H35N7OS2 0.2H2O requiere (%): C 63.17; H 6.05; N 16.63; encontrado (%) C 63.03; H 6.00, N 16.42.
EJEMPLOS 16 A 20 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 15, usando el producto de la preparación 43, N,N -carbonildiimidazol y el material de partida pirazol adecuado. Las reacciones se monitorizaron por análisis de ccf y se agitaron a temperatura ambiente durante 0.5-18 horas. n Datos Rendimiento H H3 1 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 128 (s, 6H), 134 67% (d, 6H), 196 (s, 3H), 234 (s, 3H), 276 (s, 2H), 355 (m, 1H), 439 (d, 2H), 626 (s, 1H), 700 (t, 1H), 710 (d, 1H), 723-733 (m, 8H), 769 (d, 1H), 827 (s, 1H), 860 (s, 1H) EMBR m/z IQPA 600 [MHf Microanalisis C32H37N7OS2 requiere (%) C 6408, H 622, N 1635, encontrado (%) C 6379, H 620, N 1614 H 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 133 (d, 6H), 157 76% (s, 6H), 189 (s, 3H), 355 (m, 1H), 440 (d, 2H), 636 (s 1H), 706 (m, 1H), 710 (d, 1H), 726 (d, 4H), 740 (m, 1H), 748 (m, 4H), 770 (d, 1H), 838 (s, 1H), 860 (s, 1H) EMBR m/z IQPA 572 [MHf Microaná sis C3oH37N7OS2 requiere (%) C 6302, H 582, N 1715, encontrado (%) C 6275, H 580, N 1709 -OCH2Ph 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 137 (d, 6H), 168 (s, 77% 6H), 195 (s, 3H), 317 (m, 1H), 458 (d, 2H), 498 (s, 2H), 615 (sa, 1 H), 646 (s, 1 H), 680 (d, 1 H), 695 (d, 1H), 700 (d, 1H), 706 (sa, 1H), 709 (t, 1H), 717 (t, 1H), 723-737 (m, 9H), 746 (s, 1H), 772 (s, 1H) EMBR m/z IQPA 678 [MHf Microaná sis C33H35N7OS202H20 requiere (%) C 6317, H 605, N 1663, encontrado (%) C 6303, H 600, N 1642 H 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 138 (d, 6H), 165 (s, 58% 6H), 198 (s, 3H), 318 (m, 1H), 461 (d, 2H), 648 (s, 1H), 700-765 (m, 13H), m/z EN 606 [MHf C33H32CIN7OS2 requiere (%) C 5944, H 532, N 1617, encontrado (%) C 5929, H 519, N 1607 H 1H RMN (400MHz, CDCI3) d 135 (d, 6H), 165 (s, 87% 6H), 198 (s, 3H), 315 (m, 1H), 462 (d, 2H), 649 (s, 1H), 720-765 (m, 13H), m/z EN 640 [MHf C33H32F3N7OS2-04 H20 requiere (%) C 5719, H 486, N 1500, encontrado (%) C 5755, H 511, N 1515 EJEMPLOS 21 A 23 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 15, usando el producto de la preparación 46, ?/,?/'-carbonildiimidazol y el material de partida pirazol apropiado. Las reacciones se monitorizaron por análisis de ccf y se agitaron a temperatura ambiente durante 0.5-18 horas.
EJEMPLO 24 ?/-r3-ferc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-in-?/'-(2-r(3- isopropiiri,2,41triazolo[4,3-a1piridin-6-¡l)tio]bencil)urea Una solución del producto de ejemplo 12 (0.26 g, 0.45 mmol) en diclorometano (5.5 ml) se enfrió a 10°C, se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 5.5 ml, 5.50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió gota a gota una solución de etilendiamina (15% en agua, 25 ml) y la mezcla se acidificó posteriormente ácido clorhídrico 6M a pH 1. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 96:4 a 92:8, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico produjo el compuesto del título con un rendimiento del 35%, 88 mg. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.20 (s, 9H), 1.40 (d, 6H), 3.60 (m, 1 H), 4.40 (d, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.85 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.72 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.60 (s, 1H), 9.70 (s, 1 H). EMBR: m/z API-EN 556.8 [MHf EJEMPLO 25 ?/-r3-ferc-Butil-1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-?/'-{2-rf3- isopropilf1,2,41triazolof4,3-a1piridin-6-il)tio1bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de ejemplo 11 , usando un procedimiento similar al ejemplo 24. El compuesto en bruto se purificó usando una columna de sílice Flashmaster®, eluyendo con diclorometano:amoniaco 7 M en metanol, 100:0 a 95:5, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 84%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.20 (s, 9H), 1.35 (d, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.60 (d, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.60 (sa, 1 H). EMBR: m/z API-EN 570.6 [MHf EJEMPLO 26 ?M1 -(3-Hidroxifenil)-3-n -metil-1 -f metiltio)etin-1 H-pirazol-5-iiµ/V'- 2- r(3-isopropil[1,2,41triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de ejemplo 18, usando un procedimiento similar al del ejemplo 24. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se recristalizó en acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.34 (d, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 3.56 (m, 1 H), 4.41 (d, 2H), 6.34 (s, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.88 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.79 (s, 1 H). EMBR: m/z IQPA 588 [MHf EJEMPLOS 27 a 29 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 24, usando el material de partida urea apropiado Las reacciones se monitorizaron por análisis de ccf y se agitaron a temperatura ambiente durante 0.5-1 0 horas.
EJEMPLO 30 Ácido 3-(3-terc-Butil-5-{3-r2-(3-isopropil-ri.2,41triazolor4.3-a1piridin-6- ilsulfanil)-bencin-ureido)-pirazol-1-il)-benzoico Una mezcla del producto de ejemplo 5 (68.5 mg, 0.11 mmol) y solución de hidróxido sódico 2 M (1 ml) en dioxano (2 ml) se calentó a 90°C durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y la fase acuosa se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético, 95:5:0.5. Las fracciones relevantes se concentraron al vacío y el residuo se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del titulo con un rendimiento del 27%, 16.8 mg. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.31 (s, 9H), 1.41 (d, 6H), 3.48 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 6.28 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H), 7.52-7.65 (m, 3H), 8.02 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H). EMBR: m/z IQPA 582 [MHf.
Microanálisis: C3?H33N7O3S. 0.55 DCM requiere (%): C 60.11 ; H 5.45; N 15.55; encontrado (%) C 59.76; H 5.57, N 15.42.
EJEMPLO 31 Ácido 4-(3-ferc-butil-5-(r((2-rf3-isopropiiri,2,41triazolor4,3-a1piridin-6- il)tiolbencil)amino)carbonil]amino)-1 fí-pirazol-1 -iQbenzoico Una mezcla del producto de ejemplo 4 (130 mg, 0.21 mmol) y solución de hidróxido sódico 2 M (1.5 ml) en dioxano (3 ml) se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó después con acetato de etilo (10 ml) y se extrajo con solución de hidróxido sódico (2 x 5 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:ácido acético, 95:5:0.5 a 90:10:1. Las fracciones relevantes se concentraron al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío a 50°C produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 6%, 7 mg. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.31 (s, 9H), 1.41 (d, 6H), 3.47 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 6.28 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.24-7.39 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (d, 1 H), 8.09 (d, 2H), 8.27 (s, 1 H). EMBR: m/z EN607 [MNaf EJEMPLO 32 /V-ß-terc-ButiM -(4-hidroxifenil )-1 H-pirazol-S-ill-Ar-tt-H 3- isopropiiri.2141triazolof4,3-alpiridin-6-il)tio]bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de ejemplo 10, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 24, en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 46%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 1.35 (d, 6H), 3.56 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.03 (m, 1 H), 7.12 (dd, 1H), 7.19-7.34 (m, 6H), 7.71 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.74 (s, 1H). EMBR: m/z API-EN 556.4 [MHf EJEMPLO 33 ? -r3-terc-Butil-1-(3-cloro^4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-in-?/' 2-rf3- isopropiiri,2,41triazolof4,3-a1piridin-6-il)tio1benc¡l>urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 94 y 43, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: amoniaco metanólico 7 M, 100:0 a 97.5:2.5. Después se realizó una purificación adicional usando cromatografía en columna de fase inversa en gel de sílice C18, eluyendo con agua/amoniaco metanólico 7 M (98:2):acetonitrilo/amoniaco metanólico 7 M (98:2), 75:25 a 25:75, produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 22%. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.25-1.47 (m, 15H), 3.15 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 6.30 (s, 1 H) 6.67 (d, 1 H), 6.81 (m, 2H), 7.07 (m, 1 H), 7.17-7.31 (m, 4H), 7.36 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H). LCEM m/z 604/606 [M+Hf EJEMPLO 34 ?/-(3-terc-Butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-? '-f2-rf3- isopropilf1,2,4ltriazolo[4,3-alpiridin-6-il)tio1bencil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir de los productos de las preparaciones 90 y 43, usando un procedimiento similar al descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice Biotage®, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 95:5:0:5. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 90:10, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 5%. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.32 (s, 9H), 1.42 (d, 6H), 3.49 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.21 (d, 1 H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.54 (m, 1 H), 7.61 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (d, 1 H), 8.74 (s, 1H). EMBR IQPA m/z 541 [M+Hf EJEMPLO 35 ?/-r3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-?/,-(2-{r3-(2-cloro-3- metox¡fenil)M.2,41triazolor4,3-a1piridin-6-iptio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 21 y 216, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación 121. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 56%. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.29 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 5.79 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.07-7.38 (m, 101-1), 7.41-7.49 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H). LCEM m/z 652.6 [M+Hf EJEMPLO 36 V-r3-ferc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-?/'-f2-fr3-(2-cloro-3- hidroxifeniDtl^^ltriazolo^.S-alpiridin-e-illtiolbenciDurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de ejemplo 36, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 72. El compuesto en bruto se recristalizó en diclorometano/metanol: éter dietílico, en forma de un sólido con un rendimiento del 23%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.21 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.20-7.36 (m, 11 H), 7.88 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 10.67 (s, 1 H) LCEM m/z 638.6 [M+Hf EJEMPLO 37 ? 1 -r3-(2-H¡droxietoxi)fenill-3-n -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-i l)-?/- (2-f(3-isopropiiri,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-il)tiolbencil>urea Se añadió ácido para-toluenosulfónico (20 mg) a una solución del producto de la preparación 173 (72 mg, 0.1 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 98%, 62 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.34 (d, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 6.36 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.03 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.39 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 632 [M+Hf EJEMPLOS 38 a 42 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 37, usando el material de partida apropiado y ácido para-toluenosulfónico EJEMPLO 43 ?/-(3-terc-Butil-1-r3-(2-hidroxietoxi)fenin-1H-pirazol-5-il)-/V'-(2-ir3-(2- fluorofenilU1.2.4ltriazolor4.3-alpiridin-6-illtio)bencil)urea Una solución del producto de la preparación 219 (215 mg, 0.29 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido acético (4 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 92:8. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró con diclorometano/éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 26%, 50.2 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 3.68 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.85 (t, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.00-7.1 1 (m, 3H), 7.21-7.44 (m, 8H), 7.65 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H). LCEM m/z 652.6 [M+Hf EJEMPLO 44 N 3-ferc-But¡l-1-r3-(2-hidroxietoxi)fenin-1H-pirazol-5-il)-?f'-(2 r3- (2-isopropilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-alpiridin-6-il1tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 221 , usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 43, en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 66%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.07 (d, 6H), 1.24 (s, 9H), 2.75 (m, 1 H), 3.68 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.86 (t, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.01 (m, 3H), 7.16-7.36 (m, 7H), 7.47 (m, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.31 (s, 1 H). LCEM m/z 676.2 [M+Hf EJEMPLO 45 V 3-terc-Butil-1-r3-(2-hidroxietoxi)fenin-1H-pirazol-5-il)-?/,-(2-ir3- (2-metoxifenil)f1,2,41tr¡azolor4,3-a1piridin-6-il]tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 222, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 43, en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 45%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (s, 9H), 275 (m, 1 H), 3.68-3.70 (m, 5H), 4.01 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.86 (t, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 6.94 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.13-7.34 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). LCEM m/z 664.6 [M+Hf EJEMPLO 46 ?/-r3-terc-Butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-¡n- V'-(2-ir3-(2- hidroxifenil)[1,2,4]triazolor4l3-a]piridin-6-intio)bencil)urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1 ml, 1 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto de la preparación 121 (186 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano (25 ml) y agua (25 ml) y se continuó agitando a 0°C durante 10 minutos más. Se añadió amoniaco 0.88 (5 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 95:5. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 48%, 78 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.23 (s, 9H), 4.35 (d, 2H), 6.23 s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.04-7.55 (m, 7H), 7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). EMBR IQPA m/z 608 [M+Hf EJEMPLOS 47 a 69 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 46, usando el material de partida apropiado y 4-6 equivalentes de tribromuro de boro. aLos compuestos en bruto se trituraron con éter dietílico en lugar de recristalizar en acetato de etilo.
EJEMPLO 48 El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 95:5, seguido de trituración del residuo con éter dietílico.
EJEMPLO 66 El Compuesto en bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol EJEMPLO 70 ?M3-terc-Butil-1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-5-il)-rV'-(2- r3-(2- hidroxifenil)[1,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-¡l]tio}bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 167, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 46, con un rendimiento del 75%. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.32 (s, 9H), 4.48 (s, 2H), 6.30 (s, 1 H), 7.01 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 5H), 7.44 (m, 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 591 EJEMPLO 71 N-(3-terc Butil-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-5-il)-?T-(2-(r3-( 2- hidroxifenil)ri,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-intio1bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 168, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 46, en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 18%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (s, 9H), 4.46 (s, 2H), 6.49 (s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 10.45 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 591 [M+H]+ EJEMPLO 72 V-r3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in- V'-(2-ir3-(2- hidroxifenil)[1l2,4]triazolof4,3-a1piridin-6-il)tio]bencil)urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 5.05 ml, 5.05 mmol) a una solución del producto de la preparación 124 (0.18 g, 0.25 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (1.5 ml) y se continuó agitando durante 10 minutos más antes de añadir 1 ,2-diaminoetano (1.5 ml). Después, la mezcla se agitó enérgicamente y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6M. La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con diclorometano (5 ml) y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La recristalización del residuo en diclorometano:metanol, 50:50, produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 36%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.25 (s, 1 H), 7.02-7.59 (m, 14H), 7.81-7.91 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.53 (s, 1H).
LCEM m/z 604.6 [M+H]+ EJEMPLOS 73 a 79 Los siguientes compuestos, de fórmula general que se muestra a continuación se prepararon por un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 72, usando el material de partida apropiado y 4-6 equivalentes de tribromuro de boro.
EJEMPLO 73 El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por recristalización en diclorometano/metanol:éter dietílico EJEMPLO 74 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2 a 92:8 EJEMPLO 75 El compuesto en bruto se recristalizó en diclorometano/ metanol: éter dietílico EJEMPLO 78 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 97:3 a 94:6, seguido de trituración con diclorometano/metanol: éter dietílico (x3) EJEMPLO 79 El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 95:5, seguido de trituración con diclorometano EJEMPLO 80 ?r-IS-terc-Butil-l-rS-í?-hidroxietoxDfenin-IH-pirazol-S-iD- V ?- rS^S- hidroxifeni0[1,2,41triazolo[4,3-alpiridin-6-il1tio>bencil)urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1M en diclorometano, 1.6 ml, 1.6 mmol) a una solución del producto de la preparación 122 (270 mg, 0.33 mmol) en diclorometano (10 ml), se enfrió a -78°C y la mezcla se agitó durante 90 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más, dejando aumentar la temperatura a 25°C y se inactivo posteriormente con metanol (10 ml) y amoniaco 0.88 (3 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 90:10. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/metanol produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 56%, 120 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 3.70 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.86 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.03 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.54 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 81 ?/-{r3-terc-Butil-1-(3-hidroxifenil)-1A -pirazol-5-m-?/ -r2-f(3-r2- (2-hidroxietoxi)fenil][1,214ltr¡azolo[4,3-a]pirid¡n-6-il)tio)benc¡nurea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1M en diclorometano, 1.3 ml, 1.3 mmol) a una solución del producto de la preparación 174 (214 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (10 ml), a -78°C, y la mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos más dejando aumentar la temperatura a 0°C. La mezcla se volvió a enfriar a -78°C, se inactivo con metanol (5 ml) y se dejó aumentar la temperatura a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó después con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 93:7:1. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/metanol produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 47%, 79 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.23 (s, 9H), 3.52 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.36 (d, 2H). 4.72 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.01 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.17-7.28 (m, 7H), 7.58 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 82 ?M1 -(4-Etilfenil)-3-p -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-il)-N'-(2-(r3- (2-hidroxifenil)[1,2l4]triazolor4,3-alpiridin-6-il]tio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 157, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 81 , en forma de un sólido con un rendimiento del 60%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.19 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 4.37 (d, 2H), 6.34 (s, 1 H), 7.03 (m, 3H), 7.18-7.37 (m, 9H), 7.43 (m, 1 H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 83 ?/-Í1 -(3-Etilfenil)-3-M -metil-1 -f metiltio)etil1-1 H-pirazol-5-il>-/V'-(2-(r3- (2-hidroxifenil)f1,2,4ltriazolo[4,3-alpiridin-6-intio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 158, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/diclorometano produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 52%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.17 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.64 (q, 2H), 4.37 (d, 2H), 6.35 (s, 1 H), 7.01 (m, 3H), 7.05 (d, 1 H), 7.19-7.29 (m, 8H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 84 ?/.(2-(r3-(2-Hidroxifenil)ri.2.41triazoloí4,3-alpiridin-6-intio)bencin- V 1-f4- metoxi-3-metilfenil)-3-f1 -metil-1 -(metiltio)et¡n-1H-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 159, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 43%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.56 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.32 (s, 1 H), 6.99-7.06 (m, 4H), 7.18-7.26 (m, 7H), 7.43 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 10.45 (s, 1H) EMBR IQPA m/z 666 [M+H]+ EJEMPLO 85 ?M1 -(3-Clorofenol)-3-f1 -metil-1 -(metiltioletilM H-pirazol-5-il)-?/'-(2-f f3- (2-hidroxifenil)rit2,41triazolor4,3-alpiridin-6-¡ntio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 154, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 44%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.55 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 6.35 (s, 1 H), 6.87-7.32 (m, 8H), 7.34-7.62 (m, 6H), 7.82 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 608/610 [M+H]+ EJEMPLO 86 A/.f2-ir3-(5-Cloro-2-hidroxifenil)f1,2.41triazolor4,3-a1piridin-6-¡ntio>bencin- A ,-r3-ri-metil-1-(metiltio)etin-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-inurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 165, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con metanol produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 26%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.56 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.35 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.22 (m, 8H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.75 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 608/610 [M+H]+ EJEMPLO 87 A/-(2- r3-f5-Cloro-2-hidroxifenil)ri.2.41triazolor4,3-alpiridin-6-intio>bencin- ?T-re-p -metil-1 -(metiltio)etill-l -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-illurea El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la preparación 166, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 24%. H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.56 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.01 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.25 (m, 9H), 7.47 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.75 (s, 1H). EMBR IQPA m/z 608/610 [M+Hf EJEMPLO 88 ?f-(2 r3-(5-Cloro-2-h¡droxifenil)n,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-intio)bencil)- ?f'-r3-r i,1-dimetil-2-(metiltio)etin-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-inurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 149, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 81. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol produciendo el producto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 52%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.26 (s, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 6.27 (s, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.16-7.35 (m, 9H), 7.47 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.27 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 684/686 [M+H]+ EJEMPLO 89 ?/-(2-ir3-(2-Et¡lfenil)ri.2,41triazolor4.3-a1piridin-6-intio)bencil)-?/'-(1-f3- hidroxifeniO-3-p -metil-1 -(metiltio)etin-l H-p/razo/-5-i Purea Una solución del producto de la preparación 228 (280 mg, 0.38 mmol) en diclorometano (6 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 1.9 ml, 1.9 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con metanol (10 ml) y la temperatura se dejó aumentar a 25°C. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con amoniaco 0.88 (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99.75:0.25 a 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 59%, 146 mg. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 0.96 (t, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.45 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.95 (d, 1 H), 7.10-7.37 (m, 8H), 7.37 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 650 [M+H]' EJEMPLO 90 ?f 1-(4-Hidroxifenil)-3-M -metil-1 -(metiltio)etin-l H-pirazol-5-il>-? '-(2- r3-(2- metilfeniHri,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-intio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 230, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 89, en forma de un sólido con un rendimiento del 10%. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d: 1.61 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.19-7.52 (m, 11 H), 7.66 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H). EMBR IQPA m/z 636 [M+H]+ EJEMPLO 91 ?M1 -(3-Hidroxifenil)-3-n -metil-1 -(metiltio)etin-l H-pirazol-5-i !)-/¥'-( 2-ff3- (2-metilfenil)M,2,41triazolo[4,3-a1piridin-6-intio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 160, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 89, en forma de un sólido con un rendimiento del 66%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.62 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.44 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.93 (m, 2H), 7.04 (d, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.24-7.45 (m, 9H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 636 [M+H]+ EJEMPLO 92 ? 1 -(3.5-Dimetilfenil)-3-n -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-il>-?/'-(2-ir3- (2-hidroxifenil)ri,2,41triazolof4,3-alpiridin-6-intio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 164, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 89. El compuesto en bruto se trituró con acetato de etilo/metanol produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 59%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.37 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 4.37 (d, 2H), 6.44 (s, 1 H), 7.02 (m, 6H), 7.10 (m, 5H), 7.42 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.81 (d, 1H), 8.05 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 93 N-{3-terc-butil-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-in-A/'-r2-((3-r2- (metiltio)fenil1[1,2,41triazolof4,3-a1piridin-6-il)tio)bencil1urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0.74 ml, 0.74 mmol) a una solución del producto de la preparación 229 (107 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (5 ml), a -78°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con amoniaco metanólico (7 M, 5 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 68%, 64 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.22 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.21 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.23-7.34 (m, 7H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.83 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 636 [M+H]+ EJEMPLO 94 ?M1 -(4-Fluorofen¡l)-3-p -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-il)-N '-(2-f Í3- (2-hidroxifenil)ri,2.41triazolor4.3-alpiridin-6-intio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 152, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 93, en forma de un sólido con un rendimiento del 41%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.57 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.34 (s, 1 H), 7.01 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 640 [M+H]+ EJEMPLO 95 ?f 1-(3.4-Difluorofenil)-3-n-metil-1-(metiltio)etill-1H-pirazol-5-¡l)-/V'-(2HT3- (2-hidroxifenil)ri,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio)benciHurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 156, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 93. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con acetonitrilo:agua/ácido trifluoroacético (5.95:0.1):acetonitrilo, 100:0 a 0:100, produciendo el producto deseado con un rendimiento del 3%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.65 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.19 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 9H), 7.61 (m, 2H), 8.71 (s, 1 H).
EJEMPLO 96 hidrox¡fenil)f1,2,4]tr¡azolor4,3-a]piridin-6-¡ntio)bencil)urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 0.85 ml, 0.85 mmol) a una solución del producto de la preparación 153 (150 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (10 ml), se enfrió a -40°C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con metanol (5 ml), se diluyó con agua (30 ml) y diclorometano (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se basificó con amoniaco 0.88 (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 45%, 61 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.58 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 10.44 (s, 1H). EMBR IQPA m/z 640 [M+H]+ EJEMPLO 97 /7-r3-ferc-Butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-ill-?f'-(2-(r3-(2- hidroxifenil)ri.2.41triazolor4.3-a1piridin-6-intio)bencil)urea Se añadió gota a gota tribromuro de boro (2 M en diclorometano, 0.63 ml, 1.26 mmol) a una solución del producto de la preparación 138 (300 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (2.5 ml) enfriada a -45°C y la mezcla se agitó durante 45 minutos a esta temperatura. Después, se añadió más tribromuro de boro (2 M en diclorometano, 0.63 ml, 1.26 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -45°C. La mezcla de reacción se inactivo posteriormente con dimetilamina (40% en agua, 2 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (10 ml) y el sistema bifásico se acidificó con ácido clorhídrico 4 M. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 10ml), y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 90:10, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 29%, 76.9 mg. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.21 (s, 1 H), 6.91-7.04 (m, 5H), 7.17-7.41 (m, 8H), 7.51 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 10.60 (sa, 1H). LCEM IQPA m/z 620 [M+H]+ EJEMPLO 98 ?-r3-ferc-Butil-1-(3-metox¡fenil)-1H-pirazol-5-il1-^'-(2 r3-(2- hidrox¡fenil)ri,2,41tr¡azolor4,3-a1p¡r¡din-6-¡ntio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de 139, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 97. El compuesto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa en columna en gel de sílice C18, eluyendo con agua:acetonitrilo, 67:33 a 33:67, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico produciendo el producto deseado con un rendimiento del 11 %. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.25 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.24 (s, 1 H), 6.90-7.06 (m, 6H), 7.18-7.25 (m, 5H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.53 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 10.40 (sa, 1 H). LCEM IQPA m/z 620 [M+H]+ EJEMPLO 99 ¿V-[3-(1 ,1 -DimetilpropilH -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-ill-?f '-(2 f3- (2-hidroxifenil)f1,2,4]triazolor4,3-a1piridin-6-il1tio>bencil)urea El producto de la preparación 141 (203 mg, 0.29 mmol) se suspendió en ácido bromhídrico (5.7 M en ácido acético glacial, 4 ml, 22.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 81%, 144 mg. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 0.73 (t, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.54 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.19 (s, 1 H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.15-7.33 (m, 10H), 7.45 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H). EMBR ENI m/z 618 [M+H]+ EJEMPL0 100 ?f-f 3-(1.1 -DimetilpropilH -r3-(2-hidroxietoxi)fenilM H-pirazol-5-il>-?r-(2-fr3- (2-hidroxifeniDfl, 2.4]triazolo[4,3-a1piridin-6-¡ptio)bencil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de la preparación 170, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 99, en forma de un sólido con un rendimiento del 21%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 0.76 (1 , 3H), 1.20 (s, 6H), 1.56 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.05 (m, 5H), 7.23 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.53 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H). LCEM m/z 665 [M+H]+ EJEMPLO 101 ?/-r3-ferc-But»l-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-in-/V-r2-((3-r2-(2- hidrox¡etoxi)fenil]f1,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-il>tio)benc¡nurea Una mezcla del producto de ejemplo 47 (100 mg, 0.17 mmol), 2-(2-bromoetoxi)tetrahídro-2/-/-piran (30 ml, 0.20 mmol) y carbonato potásico (32 mg, 0.25 mmol) en /,?/-dimetilformamida (3 ml) se calentó a 60°C durante 18 horas. Se añadió más 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (15 µl, 0.10 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó después con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (3 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (20 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5 a 92:8. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 97.5:2.5 a 95:5, produciendo el compuesto del titulo en forma de un sólido con un rendimiento del 23%, 24.5 mg. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.24 (s, 9H), 3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 6.25 (s, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.92 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 5H), 7.15 (m, 1 H), 7.20-7.39 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H) EJEMPLO 102 <V-(2-ir3-(2-Etilfenil)ri.2,41triazolor4.3-alpiridin-6-intio)bencil)-A/ -(1-r3-(2- hidroxietoxOfenip-3-M -metil-1 -(metiltio)etip-1H-pirazol-5-il)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del producto de ejemplo 89, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 101 , con un rendimiento del 52%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.01 (t, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 6.47 (s, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.90-7.36 (m, 13H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 695 [M+H]' EJEMPLO 103 ?/-r2-((3-r2-(2-Hidroxietoxi)feninri,2.41triazolor4,3-a1piridin-6-il)tio)bencin- N'-\Z-\ 1 -metil-1 -(metiltio)etill-l -(4-metilfenilH H-pirazol-5-illurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 172, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 101 , con un rendimiento del 34%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.57 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.36 (d. 2H), 4.70 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.10-7.34 (m, 11H), 7.58 (m, 2H), 7.81 (d, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (s, H) EMBR IQPA m/z 681 [M+H]+ EJEMPLO 104 ?/-(3-terc-Butil-1-r3-(2-hidroxietoxi)fenin-1H-pirazol-5-il)-?/,-(2- r3-(2- etilfenil)f1.2.41triazolor4,3-a1piridin-6-¡ntio)bencil)urea Una solución del producto de la preparación 204 (360 mg, 1 mmol) en dimetiisulfóxido (5 ml) se añadió a una solución del producto de la preparación 116 (490 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (1 ml), agua (10 ml), hidróxido sódico 1 M (10 ml) y salmuera (10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (5 ml), se añadió ácido para-toluenosulfónico (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 31%, 208.3 mg. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.07 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.52 (q, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.13 (sa, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.01 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 662 [M+H]+ EJEMPLO 105 ?f-f3-ferc-Butil-1-r3-(2-h¡droxietoxi)fen¡n-1H-pirazol-5-il)-rV'-(2-|f3-(2- metilfenil)ri,2,41triazolo[4,3-a]piridin-6-illtio)bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 116 y 206, usando el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 104, en forma de un sólido con un rendimiento del 36%. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d: 1.31 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.18 (sa, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.00 (m, 3H), 7.09 (sa, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.35 (m, 6H), 7.45 (d, 1 H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 648 [M+H]+ EJEMPLO 106 /V 3-ferc-Butil-1-r4-(h¡droximetil)fenil1-1H-pirazol-5-il)-?/' 2-r(3- isopropiiri,2,41triazolof4,3-a]piridin-6-il)tiolbencil)urea Se añadió dihidrato de fluoruro tetraetilamónico (60 mg, 0.40 mmol) a una solución del producto de la preparación 136 (200 mg, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, se añadió más dihidrato de fluoruro tetraetilamónico (60 mg, 0.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1M (20 ml) y diclorometano (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml), y la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.metanol, 99:1 a 92.5:7.5, seguido de trituración con diclorometano/éter dietílico, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 41%, 68.8 mg. 1H RMN (300MHz, CDCI3) d: 1.27 (s, 9H), 1.29 (d, 6H), 3.18 (m, 1 H), 4.33 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.69 (sa, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.07-7.25 (m, 7H), 7.36 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H). LCEM m/z 570 [M+H]+ EJEMPLO 107 A 41 -(3-Hidroxifenil)-3-n -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-il)-?f '-(2 f3- (2-metox¡fenil)[1l2,4ltriazolo[4,3-alpiridin-6-intio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 227, usando un procedimiento similar la descrito para el ejemplo 106, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 65%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.58 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.32 (s, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.86 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.22 (m, 8H), 7.56 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H). LCEM m/z 652 [M+H]+ EJEMPLO 108 V-r3-ferc-Butil-1-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-?/'-{2-rí3- isopropil[1 ,2141triazolof4,3-a1piridin-6-¡l )tio1bencil)urea Se añadió dihidrato de fluoruro tetraetilamónico (2.78 g, 15.0 mmol) a una solución del producto de la preparación 137 (951 mg, 1.39 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró posteriormente al vacío y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1 M (25 ml) y diclorometano (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5 a 90:10, seguido de trituración con diclorometano/metanol: éter dietílico, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 11 %, 83J mg. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 1.37 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.38 (m, 1 H), 4.42 (d, 2H), 6.19 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.47 (m, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.30 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H) LCEM m/z 570.6 [M+H]+ EJEMPLO 109 A/-(2- r3-(2-Fluorofenil)ri,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-intio>bencil)-/V-ri-(4- hidroxifenil)-3-f1 -metil-1 -(metiltio)et¡n-1H-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 163, usando un procedimiento similar como el descrito para el ejemplo 108, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 26%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.56 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 4.36 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.23 (m, 7H), 7.44 (m, 2H), 7.66 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.16 (d, 2H), 9.72 (s, 1 H) LCEM m/z 640 [M+H]+ EJEMPLO 110 ?M1 -(3-Hidroxifenil)-3-n -metil-1 -(metiltiotetilH H-pirazol-5-il)-?/-(2- f(3-isopropilf1,2,41triazolor4,3-a1piridin-6-il)tio1bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 225, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 108, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 53%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.24 (s, 9H), 1.38 (d, 6H), 3.58 (m, 1 H), 4.41 (d, 2H), 6.23 (s, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.87 (m, 2H), 7.01-7.17 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.67 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 9.72 (s, 1 H). LCEM m/z 632.6 [M+H]+ EJEMPLO 111 ?/-(2 r3-(2-Fluorofenil)f1,2,41triazolor4,3-alpiridin-6-illtio)bencil)-^-(1-(3- hidroxifenil)-3-n -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 226, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 108, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 53%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.57 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.32 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.86 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.28 (m, 6H), 7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H) LCEM m/z 640 [M+H]+ EJEMPLO 112 V-r3-f1.1-Dimetilpropil)-1-(3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-in-?/'-r2-((3- r2-(metiltio)fenil1f1,2,4ltriazolof4,3-alpiridin-6-il)tio)bencil]urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 243, usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 108, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 31%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 0.75 (t, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.57 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 6.20 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.87 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 7.24-7.37 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 9.77 (s, 1H). LCEM m/z 650 [M+H]+ EJEMPLO 113 A/-r3-ferc-Butil-1-(4-hidroxifenin-1H-pirazol-5-in-A/,-(2-(r3-(2- fluorofenipri,2,41triazolo[4,3-alpiridin-6-intio>bencil)urea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 248, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 108, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 95%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H), 4.37 (d, 2H), 6.14 (s, 1 H), 6.85 (d, 2H), 7.18-7.30 (m, 8H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.68 (m, 1 H), 7.76-7.87 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCEM m/z 608 [M+H]+ EJEMPLO 114 A/-r3-terc-Butil-1-(3-hidroxifen¡l)-1H-pirazol-5-in-?/'-r2-((3-r4- (metiltio)feninri,2,41triazolor4,3-a]piridin-6-il)tio)benc¡nurea El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 253, usando el mismo procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 97, en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 78%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 1.21 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.21 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.83 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H). EMBR IQPA m/z 636 [M+H]+ EJEMPLO 115 ?f 1-r3-(2-Hidroxietoxi)fen¡n-3-n -metil-1 -(metiltio)etill-l H-pirazol-5-i D- V'- (2-ir3-(2-isopropilfenil)ri.2,41triazolor4,3-a1piridin-6-int¡o)bencil)urea Se añadió ácido para-toluenosulfónico (63 mg, 3.3 mmol) a una solución del producto de la preparación 255 (262 mg, 3.3 mmol) en metanol (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con agua, se basificó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y el precipitado resultante se retiró por filtración produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 76%. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d: 1.09 (d, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.89 (s, 3H), 2.75 (m, 1 H), 3.69 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.88 (sa, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.03 (m, 2H), 7.26 (m, 8H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.63 (s, 1H). LCEM m/z 708 [M+H]+ Los siguientes compuestos se han preparado por analogía con los procedimientos descritos previamente.
A=EMARm/z B = EMBR :m/z [M-H]- Los compuestos que se proporcionan en la lista2 pueden prepararse por analogía a los procedimientos descritos previamente. En otra realización de la invención, un grupo preferido de compuestos es aquel en el que cada sustituyente es como se especifica en la siguiente lista. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre la lista2: ?/-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-¡l}tio)benc¡l]urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxífenil)-1H-pirazol-5-il]-?/,-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-but¡l-1-(3-cloro-4-hidroxifen¡l)-1H-pirazol-5-il]-?/,-[2-({3-[2-(met?ltio)fenil][1 ,2,4]thazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-ferc-butil-1-(3-cloro-4-h?drox?fenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3- isopropil [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[3-ferc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-íerc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]píridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[4-(2-hídroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifeníl)-1H-pirazol-5-il]-?/-[2-({3- [2-(metíltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-íerc-butíl-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-¡l]-?/-{2-[(3-isopropil[1 , .2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[3-terc-butil-1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tío]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metíl-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(2-hídroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol- 5-il}-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol- 5-¡l}-?/-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pi din-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-¡l}tio)bencil]urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etíl]-1 H-pirazol- 5-il}-?/-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol- 5-il}-?/'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-p¡razol- 5-¡l}-?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridín-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol- 5-il}-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridín-6- il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 , 1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridín-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H- pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]thazolo[4,3-a]piridín-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1-(4-cloro-3-hídroxifenil)-3-[1 ,1-dimet¡l-2-(metiltio)etil]-1H- pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[3-(2-hídroxietox¡)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡r¡din-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxífenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]thazolo[4,3-a]piridin-6-l}tio)bencil]urea ?/-{1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-[1 , 1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridín-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1 -(4-cloro-3-hídroxifenil)-3-[1 , 1 -dimetil-2-(metiltío)etil]-1 /-/-pirazol-5-il}-?/-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietíl)tio]fen¡l}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il)tio]bencil}urea N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/- -p¡razol-5-il]-?/-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1 -(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 , 1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]- ?/-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡rid¡n-6-il}tio)bencil]urea N-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilprop¡l)-1/-/-pirazol-5-il]- ?/-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]- ?/-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]- ?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea N-[1 -(4-cloro-3-hidroxifeníl)-3-( 1 , 1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1 -(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1 , 1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[l-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1 /-/-pirazol-5-il]-?/- {2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[l-(4-cloro-3-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1r -pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]píridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[3-rerc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡din-6-¡l}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-h¡droxifenilo)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-íerc-butil-l-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3- [2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirídin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[3-terc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-?/'-{2-[(3- isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[3-ferc-butil-1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[l-metil-1-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}- /'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[4-(2-hidroxíetoxi)fenil][l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6-¡l}tio)bencil]urea ?/-{1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-¡l}-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridín-6- il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[l.1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H- pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 , 1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H- pirazol-5-il}-?/'-[2-({3-[3-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il}tio)bencil]urea ?/-{1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 , 1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il}tio)bencíl]urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1/-y-pirazol-5-il}-?/-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-{2-[(3-{2-[(2-hídroxietil)t¡o]fenil}[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/-[2-({3-[2-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-( 1 , 1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]- ?/-[2-({3-[3-(2-hidrox¡etox¡)fenil][1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirid¡n-6-¡l}tio)bencil]urea ?/-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1 -(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1 , 1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-?/'-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)bencil]urea ?/-[1-(3-ciano-4-hídroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]- ?/-{2-[(3-isopropíl[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirid¡n-6-il)tio]bencil}urea ?/-[1-(3-ciano-4-hidroxifenil)-3-(1 ,1-dimetilpropil)-1/-/-pirazol-5-il]- ?/-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)tio]fenil}[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]bencil}urea ?/-{3-/erc-butil-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-{3-íerc-butil-l-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-{3-íerc-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-{3-íe?C-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/'-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)et¡l]-1H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{1 -[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[l.2.4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol- 5-il}urea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/'-{3-[1 , 1 -dimetil-2-(meti!tio)etil]-1 -[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 H- pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hídroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-(1 ,1-dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 -/-pirazol-5-iljurea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/-{3-(1 ,1-dímetilpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fen¡l]-1H-pirazol-5-iljurea ?/-(2-{[3-(5-cloro-2-hidroxífenil)[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pir¡din-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-(1 ,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5- iljurea ?/-(2-{[3-(2-cloro-5-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/'-{3-(1 ,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hídroxietox¡)fenil]-1/-/-pirazol-5- iljurea ?/-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidrox¡etox¡)fenil]-1H-pirazol-5-il}-?/-(2-{[3- (3-c¡ano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-{3-íerc-butil-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-? '-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)urea ?/-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1/-/-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/'-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1 H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}bencil)-?/-{3-[1 ,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(3-ciano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-¡l]tio}bencil)-?/-{3-(1 ,1-dimetílpropil)-1-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}urea ?/-(2-{[3-(3-cíano-4-hidroxifenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il]tio}bencil)-?/'-{3-(1 ,1-dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-1/-/-pirazol-5- iljurea ?/-[3-íerc-butil-1-(3-hidroxifenilo)-1H-pirazol-5-il]-?/-(2-{[3-(2- etilfenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tío}bencil)urea

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): (i) o una sal y/o solvato (incluyendo hidrato) farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CH3, S(O)pCH3, S(O)pCH2CH3, CH2CH3, H o CH2S(O)pCH3; R1a es CH3 o CH2CH3, donde cada uno de CH3 y CH2CH3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes hidroxi; R2 es heteroarilo, heterociclilo, arilo, o carbociclilo; R3 es heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbocíclilo o R7; R7 es alquilo (C Cß) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, NR5R6, alcoxi (C?-C6), -S(O)palquilo (C C6), CO2H, CONR5R6, heteroarilo, heterociclilo, arilo, carbociclilo, ariloxi, carbocicliloxi, heteroariloxi y heterocicliloxi); p es 0, 1 ó 2; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo (C?-C4), estando dicho alquilo (C C ) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, (estando cada uno de dichos piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más OH); cada "arilo" significa independientemente fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, CONR5R6, NR5R6, R8 y R9, cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo (C Cß), alcoxi (C C6), -CO2alquilo (C C6), -S(O)palquilo (C C6), -COalquilo (C C6) y cicloalquilo (C3-C7); cada R8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: alcoxi (CrC6) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO2H, CONR5R6 y NR5R6), -S(O)palquilo (CrC6) (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halo, CO2H, CONR5R6 y NR5R6), OH, halo, NR5R6, CO2H, CONR5R6, y R9; R9 es heteroarilo2, heterociclilo2, arilo2, carbociclilo2, aril2oxi, carbociclil2oxi, heteroaril2oxi o heterociclil2oxi; "arilo2" significa fenilo o naftilo, estando dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, - CN, -CO2H, OH, NR5R6, y CONR5R6; "carbociclilo" significa un sistema de anillo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 y R9; "carbociclilo2" significa un sistema de anillo mono o biciclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, NR5R6, OH y CONR5R6; cada "heterociclilo", y "heterociclilo2", independientemente, significa un grupo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O, y S; cada "heteroarilo" y cada "heteroarilo2P independientemente, significa un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S (donde el número total de átomos de S en el anillo no excede de 1 , y el número total de átomos de O en el anillo no excede de 1); cada grupo "heterociclilo" y cada grupo "heteroarilo" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, OH, NR5R6, CONR5R6, R8 y R9, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C?-C6); y cada grupo "heterociclilo2" y cada grupo "heteroarilo2" está, independientemente, opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, -CN, -CO2H, NR5R6, OH y CONR5R6, y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de nitrógeno en el anillo con uno o más sustítuyentes seleccionados independientemente entre H y alquilo (C C6).
2.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es CH3, SCH3, CH2CH3 o CH2SCH3.
3.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R1a es CH3.
4.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 es: 3-piridilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo (C Cd), alcoxi (C-i-Cß) y CF3), o fenilo (opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (d-Cß), OH, -S alquilo (C C6) (donde dicho -S alquilo (C-?-C6) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (CrC6) (donde dicho alcoxi (C?-C6) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF3 y halo).
5.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C C4), OH, -S alquilo (C C ) (donde dicho -S alquilo (C-?-C4) está opcionalmente sustituido con OH), alcoxi (CrC ) (donde dicho alcoxi (C C4) está opcionalmente sustituido con OH), CN, CF3 y halo).
6.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, OH, CN, CF3, Cl, F y -OCH2CH2OH).
7.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cuando R2 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, la sustitución está en las posiciones 3 y/o 4 de dicho fenilo.
8.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque cuando R2 es fenilo sustituido, dicho fenilo está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi.
9.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R2 es fenílo sustituido con: 3-cloro y 4-hidroxi, 3-ciano y 4-hidroxi, 3-hidroxi, 4-hidroxi, 3-hidroxietoxi, 3-hidroxi y 4-cloro, o 3-hidroxi y 4-ciano.
10.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: OH, CN, alquilo (CrC6) (estando dicho alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), alcoxi (C C6) (estando dicho alcoxí (C C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), -S-alquilo (CrC6) (estando dicho -S-alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y halo), o R3 es alquilo (C C6).
11.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R3 es fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: CN, Cl, F, OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, -S-alquilo (C C4) (estando dicho -S-alquilo (C?-C ) opcionalmente sustituido con OH), metoxi, etoxi (estando dicho etoxi opcionalmente sustituido con OH)), o R3 es isopropilo.
12.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, F, CN, OH, -S-metilo, metoxí, -SCH2CH2OH y -OCH2CH2OH.
13.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque cuando R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo está sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
14.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido con: 2- hidroxi y 5-cloro, 2-hidroxi y 3-cloro, 3-hidroxi y 2-cloro, 5-hidrox¡ y 2-cloro, 3-ciano y 4-hidroxi, 2-hidroxi, o 2-OCH2CH2OH.
15.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque cuando R3 es fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre -S-metilo y -SCH2CH2OH, dicho -S-metilo o -SCH2CH2OH está presente en la posición orto del fenilo.
16.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.
17.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque p es 0.
18.- El compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque al menos uno de R2 y R3 es fenilo sustituido y en el que dicho fenilo sustituido está sustituido con al menos un sustituyente hidroxi.
19.- El uso de un compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre el grupo constituido por: asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica bronquial mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por molestias patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores medioambientales, asma esencial de origen desconocido o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección por bacterias, hongos, protozoos o virus, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome sibilante en la infancia y bronquiolitis; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema; enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía crónica eosinofílíca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular; lesión pulmonar aguda y bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.
20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado entre el grupo constituido por neumonía crónica eosinofílica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD caracterizada por obstrucción irreversible progresiva de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias posterior a terapia con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias asociada con hipertensión pulmonar.
21.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde en la enfermedad, trastorno o afección es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
22.- El uso de un compuesto, sal y/o solvato de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por TNF, o una enfermedad, trastorno o afección mediada por p38.
23.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal y/o solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
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