MX2007001630A - Dispositivos oftalmicos para mejora de vision y metodos y composiciones relacionados - Google Patents

Abstract

Se describen dispositivos, métodos y composiciones para mejorar la visión o tratar enfermedades, desordenes o lesiones del ojo. Dispositivos oftálmicos, tales como injertos en aposición córneos, insertos córneos, e implantes córneos a todo el espesor, se elaboran de un material que es efectivo para facilitar el crecimiento de los nervios a través de o sobre el dispositivo. El material puede incluir una cantidad de colágeno mayor a 1%(p/p), tal como entre aproximadamente 10%(p/p) y aproximadamente 30%(p/p). El material puede incluir polímeros de colágeno y/o un segundo biopolímero sintético soluble en agua entrelazado utilizando química EDC/NHS. El material adicionalmente puede comprender un polímero sintético. Los dispositivos se colocan en un ojo para corregir o mejorar la visión de un individuo o para tratar una enfermedad, desorden o lesión del ojo de un individuo.

Description

DISPOSITIVOS OFTALMICOS PARA MEJORA DE VISIÓN Y MÉTODOS Y COMPOSICIONES RELACIONADOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de de la Solicitud Provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/601,270, presentada en agosto 13, 2004, el contenido total de la cual aquí se incorpora por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a dispositivos, métodos y composiciones para mejorar la visión de un individuo o para tratar una herida traumática de un ojo o una enfermedad o desorden oftálmico en un individuo. En particular, la invención se refiere a injertos sobrepuestos de córnea, insertos o incrustaciones de córnea e implantes de córnea que son hechos de un material que proporciona uno o más beneficios al individuo. 2. Descripción de la Técnica Relacionada La patente de los E.U.A. No. 5,713,957 describe injertos sobrepuestos de córnea que comprenden un material ocularmente biocompatible no biodegradable y no hidrogelado y que tiene una porosidad suficiente para permitir el pasaje a través del recubrimiento de los componentes de fluido de los tejidos que tienen un peso de fluido molecular mayor que 10,000 Daltons. La Patente de los E.U.A. No. 5,716,633 describe un hidrogel de PHEMA /colágeno, para promover el crecimiento de las células epiteliales y regeneración del estroma. El hidrogel-colágeno puede estar proporcionado como un lente óptico para ser fijado a la membrana de Bowman, la cual es efectiva para promover y soportar el crecimiento de la célula epitelial o conectar el epitelio de la córnea sobre la superficie anterior de los lentes. El hidrogel colágeno es un polímero de hidrogel formado por la polimerización por radicales libres de una solución de monómero hidrofílico gelificada y reticulada en la presencia de una solución acuosa de material de colágeno para formar una retícula polimérica tridimensional para anclar el colágeno. La concentración final de colágeno en el recubrimiento es de aproximadamente de 0.3% a aproximadamente de 0.5% (peso/peso). La patente de los E.U.A. No. 5,836,313 describe métodos para formar queratoprótesis compuesta ¡mplantable. Los métodos proporcionan queratoprótesis diseñada para proporcionar un substrato adecuado para el crecimiento de la célula epitelial de la córnea. La queratoprótesis esta formada por la colocación de tejido de córnea en un molde que tiene una forma de implante de córnea y reticular con una solución polimérica para unirse químicamente a un hidrogel biocompatible que tiene un espesor entre aproximadamente 50 y 100 mieras para el tejido de la córnea forme la queratoprótesis. O, una solución polimérica esta colocada entre el tejido de la córnea y un hidrogel preformado y luego polimerizado de manera que la solución polimérica se acopla al hidrogel y al tejido de la córnea. La patente de los E.U.A. No. 6,454,800 describe una incrustación de córnea o un implante de córnea que comprende una superficie con una pluralidad de indentaciones en superficie que soportan la conexión y el crecimiento de células del tejido. La patente de los E.U.A. No. 6,689,165 describe un dispositivo sintético para el aumento y el reemplazo de la córnea que incremente la adhesión y la migración de la célula epitelial de la córnea utilizando agentes mejoradores de córnea ligados.

Algunos problemas asociados con la existencia de materiales basados en colágenos son que los materiales basados en colágeno no son óptimamente claros, lo cual puede deberse a la formación de, o a la conversión en, un material de base fibrosa, lo cual resulta en una dispersión indeseable de la luz. Por lo tanto permanece la necesidad de un material que sea biocompatible, oftálmicamente aceptable, y que sea adecuado para colocar en el ojo para mejorar la visión del individuo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Un dispositivo oftálmico comprende un cuerpo que incluye una composición efectiva en la facilitación del crecimiento del nervio a través o sobre el cuerpo cuando el dispositivo es colocado en un ojo de un individuo. En ciertas modalidades, el dispositivo es un dispositivo oftálmico que mejora la visión. En modalidades alternativas, el dispositivo es un dispositivo oftálmico terapéutico. Puede entenderse que los presentes dispositivos que mejoran la visión son dispositivos estructurados para corregir uno o más errores de refracción. En otras palabras, puede entenderse que los presentes dispositivos son dispositivos que corrigen errores de refracción. El cuerpo de los dispositivos presentes puede estar formado para que tenga una potencia o energía óptica. La composición de la presente invención es ópticamente clara y puede comprender una cantidad de colágeno entre aproximadamente de 1% (peso/volumen o peso/peso) y aproximadamente de 50% (p/v o p/p). En ciertas modalidades, la cantidad de colágeno es mayor que 2.5% (p/p o p/v). Como se utiliza aquí, la cantidad de colágeno y/u otro componentes de las composiciones y dispositivos deben entenderse que son cualquiera de porcentajes p/p o p/v sin apartarse del espíritu de la invención. En modalidades adicionales, la cantidad de colágeno es mayor que aproximadamente de 5.0%. Por ejemplo, el material puede comprender una cantidad de colágeno entre aproximadamente de 10% y aproximadamente de 30%. En ciertas modalidades, el material comprende una cantidad de colágeno reticulado entre aproximadamente de 1 % y aproximadamente de 50%, en donde el colágeno esta reticulado utilizando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC; CAS # 1892-57-5) y N-hidroxisucinimida. En modalidades adicionales, la cantidad de colágeno reticulado está entre 2.5% y aproximadamente de 50%. El material puede comprender un primer polímero de colágeno reticulado con un segundo polímero de colágeno. En ciertas modalidades, los dispositivos oftálmicos divulgados aquí están manufacturados sin glutaraldehído. Por ejemplo, los dispositivos oftálmicos no utilizan glutaraldehído como un reticulador en su fabricación. El glutaraldehído no puede ser deseable o preferida de utilizarse como un agente reticulados debido a que los requerimientos de manejo y seguridad para la glutaraldehído y/o las presentes composiciones y dispositivos. En ciertas modalidades, los dispositivos oftálmicos se fabrican sin componentes citotóxicos, o en otras palabras, se fabrican utilizando componentes que tiene una reducida citotoxicidad. El dispositivo anterior puede ser un injerto de córnea, una incrustación de córnea, o un implante de córnea en todo su espesor, tal como un dispositivo configurado para reemplazar una córnea natural de un individuo. Los presentes dispositivos son transparentes, y pueden estar producidos de composiciones que son transparentes antes de las composiciones sean formadas en los dispositivos.

El material del dispositivo precedente también puede comprender uno o más agentes mejoradores del crecimiento de las células o uno o más biopolímeros adicionales. Un método para elaborar un dispositivo oftálmico, tales como un dispositivo que corrige un error de refracción, de acuerdo con la presente descricpción comprende polímeros de colágeno reticulados que utilizan 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y N-hidroxisuccinimida (EDC y NHS). El reticulado ocurre en un pH ácido, tal como un pH de aproximadamente de 5.0 a aproximadamente de 5.5. El método puede también comprender uno o más pasos de adición de un agente mejorador de crecimiento de las células a las composiciones reticuladas. El método comprende la colocación de la composición en un molde, y permitir que la composición se cure para formar un dispositivo oftálmico. Cualquier característica o combinación de las características descritas aquí son incluidas dentro del alcance de la presente invención siempre que las características incluidas en cualquiera de tales combinaciones no son mutuamente inconsistentes como será aparente del contexto, esta especificación, y el conocimiento de una persona con habilidades en la técnica. Además, cualquier característica o combinación de características puede ser específicamente excluida de cualquier modalidad de la presente invención. Ventajas y aspectos adicionales de la presente invención son aparentes de la siguiente descripción detallada, dibujos, ejemplos y reivindicaciones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es una ilustración de una vista seccional de un adaptador en pieza T de un sistema para producir las composiciones y dispositivos presentes. La FIGURA 2 es una ilustración de una vista seccional de un adaptador Luer femenino de un sistema para producir las composiciones y dispositivos presentes. La FIGURA 3 es una vista en planta de un adaptador en T de la FIGURA 1 con un tabique y dos jeringas acopladas aquí para producir las dispositivos y composiciones presentes. La FIGURA 4 es una gráfica de un conteo de células en función del tiempo de un material de hidrogel recombinante humano designado F1. La FIGURA 5 es una gráfica de un conteo de células en función del tiempo de un material de hidrogel recombinante humano designado F3. LA FIGURA 6 es una gráfica de conteo de células en función del tiempo para un material hidrogel recombinante humano designado F6. La FIGURA 7 es una fotografía de un material hidrogel recombinante humano designado F3 localizado en una rata. La FIGURA 8 es una ilustración de una modalidad de los presentes dispositivos oftálmicos que corrigen errores de refracción. La FIGURA 8A es una ilustración de una configuración de borde de lentes de una modalidad de los presentes injertos. La FIGURA 9 es una gráfica de proporción de dilatado como una función de la proporción en mol de EDC a H2. La FIGURA 10 es una gráfica de una resistencia a la tensión como función de la proporción en mol de EDC a NH2.

La FIGURA 11 proporciona gráficas de la resistencia a la tensión como una función de la concentración del colágeno (panel izquierdo) y la proporción de expansión como función de la concentración del colágeno (panel derecho). La FIGURA 12 proporciona gráficos de flujo de calor como función de la temperatura para composiciones que tiene diferentes proporciones en mol de EDC a NH2 (panel izquierdo), y el flujo de calor como función de temperatura para composiciones que tienen diferentes composiciones CSC (panel derecho). La FIGURA 3 es una gráfica de la longitud neurita como función del sulfato de condroitina para la proporción en peso del colágeno seco. DESCRIPCIÓN DETALLADA Un ojo humano típico tiene unos lentes y un iris. La cámara posterior esta localizada posterior al iris y la cámara anterior esta localizada anterior al iris. El ojo tiene una córnea qué consiste de cinco capas, como se discutió aquí. Una de las capas, el epitelio de la córnea, se alinea a la superficie exterior anterior de la córnea. El epitelio de la córnea es un epitelio escamoso estratificado que se extiende lateralmente hacia el limbo. Las cinco capas de la córnea incluyen el epitelio de la córnea, la membrana de Bowman, el estroma, la membrana de Descemet, y el endotelio. El epitelio de la córnea usualmente es de aproximadamente 5 a 6 capas de células de espesor (aproximadamente 50 micrómetros de espesor), y generalmente se regenera cuando la córnea es herida. El epitelio de la córnea proporciona una superficie de refracción relativamente lisa y ayuda a prevenir la infección del ojo. El estroma de la córnea es una estructura laminada de colágeno, la cual contiene células, tales como fibroblastos y queratocitos, dispersas allí. El estroma constituye aproximadamente del 90% del espesor de la córnea. La porción anterior del estroma, la cual es subyacente al epitelio, es a celular y es conocido como membrana de Bowman. La membrana de Bowman esta localizada entre el epitelio y el estroma y se cree que protege la córnea contra daños. El endotelio de la córnea típicamente es un monocapa de unas células escamosas o cuboidales bajas que deshidrata la córnea mediante la remoción de agua de la córnea. La córnea de un adulto humano es típicamente aproximadamente de 500 µ m (0.5 mm) de espesor y está típicamente desprovista de vasos sanguíneos. Los dispositivo oftálmicos han sido inventados para proporcionan uno o más beneficios a un individuo, tales como una persona, que desea que mejore su visión o quien está en la necesidad de tratamiento de una enfermedad, desorden o daño traumático del ojo. Los dispositivos descritos aquí pueden estar considerados como injertos sobrepuestos de córnea, incrustaciones de córnea, o implantes de córnea en todo su espesor. Los presentes dispositivos pueden mejorar la visión de un individuo quien ha reducido su visión o proporcionan visión a un individuo quien no tenía visión. Los dispositivos descritos aquí específicamente excluyen lentes intraoculares. Como se utiliza aquí, "ópticamente claro" se refiere a al menos 85% de transmisión de la luz blanca. En ciertas modalidades, "ópticamente claro" se refiere a una claridad óptica que es equivalente a la de una córnea saludable, por ejemplo, que tiene más de 90% de transmisión de luz blanca y menos de 3% de dispersión. Como se usa aquí, "injerto sobrepuesto de córnea" es un implante oftálmico o dispositivo configurado, tal como estructurada y dimensionado, para ser localizado entre el epitelio o una capa de célula epitelial y la membrana de Bowman de los ojos de un individuo, tales como el ojo un hombre o un animal. En comparación, unos lentes de contacto están configurados para localizarse sobre el epitelio de un ojo. Un injerto de córnea puede descansar totalmente sobre la membrana de Bowman, o puede incluir uno o más porciones que se extiendan dentro de la membrana de Bowman. Tales porciones constituyen una menor porción del dispositivo, tal como lentes del 50% del área o volumen del dispositivo. Como se utiliza aquí, una "incrustación de córnea" es un dispositivo o implante configurado para ser colocado en el estroma de un ojo. Las incrustaciones de córnea pueden colocarse en el estroma mediante la formación de un colgajo o una bolsa en el estroma. Las incrustaciones de córnea están colocadas debajo de la membrana de Bowman de un ojo. Como se utiliza aquí, un "implante de córnea en todo su espesor", se refiere a un dispositivo que esta configurado para reemplazar todo o parte de una córnea no saludable de un ojo localizado antes del humor acuoso del ojo. Los presentes dispositivos oftálmicos tienen una reducida citotóxicidad o no son citotóxicos y proporcionan uno o más beneficios a un individuo en el que se coloca el dispositivo. Por ejemplo, los dispositivos proporcionan uno o más de los siguientes: (i) un índice refractivo deseado, (ii) una claridad óptica deseada (para luz visible, transmisión óptica y dispersión de luz igual o mejor que aquella del material de córnea de humano saludable de comparable espesor), (iii) una energía óptica deseada, tales como una energía óptica que aumenta la visión, (iv) comodidad mejorada, (v) una salud epitelial y córnea mejorada, y (vi) beneficio terapéutico, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad, desorden o herida traumática de un ojo. Los presentes dispositivos oftálmicos son transparentes o están formados de un material transparente. Algunos ejemplos dé tales dispositivos incluyen dispositivos que son ópticamente claros.

Los beneficios precedentes, también como otros, pueden obtenerse mediante la formación del dispositivo de un material que es (i) se le puede dar forma, tales, como moldeable, para formar una matriz con una energía óptica aceptable, (ii) ópticamente clara o visualmente transparente, y (iii) efectiva en la facilitación del crecimiento del nervio a través y/o sobre el dispositivo. Cuando el dispositivo es un injerto soberpuesto de córnea, el dispositivo es efectivo en la facilitación de la re- epitelialización sobre la superficie anterior del dispositivo. El dispositivo está formado de un material que tiene suficiente propiedades mecánicas o estructurales para sobrevivir al manejo, implante, lo cual puede incluir la sutura, y el desgaste de la instalación. El dispositivo proporciona o permite suficientes nutrientes e intercambio de gas para promover un ojo saludable. Los dispositivos que son producidos en moldes, tales como injertos sobrepuestos de córnea, están formados de un material que puede moldearse al tamaño y forma apropiados, incluyendo un gradiente terminal y una curvatura correctiva de la visión, como se discutió aquí. En una modalidad de la presente invención, un dispositivo oftálmico que mejora la visión comprende un cuerpo que incluye un material que es efectivo para facilir el crecimiento de nervio a través del cuerpo cuando el dispositivo se coloca en un ojo de un individuo. Mediante la facilitación del crecimiento del nervio a través del cuerpo, las córneas de los individuos que reciben el dispositivo o los dispositivos mantienen su sensibilidad al tacto. El cuerpo está formado para tener una energía óptica. Por lo tanto, el cuerpo puede entender que es un cuerpo de lente. Como se discutió aquí, el dispositivo puede estar configurado, tales como en tamaño y forma, para ser un injerto de córnea, una incrustación de córnea, o un implante de córnea en todo sus espesor. En ciertas modalidades, los presentes dispositivos para corrección de error refractivo pueden no tener energía o potencia óptica. Por ejemplo, puede entenderse que los dispositivos que corrigen error refractivo de acuerdo con la presente descripción son piezas en tosco o precursores de forma que pueden colocarse entre el epitelio de la córnea de un paciente y membrana de Bowman, o en el estroma de la córnea del paciente. Para injertos sobrepuestos de córnea, el material para el cual el requerimiento se produce proporciona para o permite gas y nutriente, tales como glucosa, intercambio entre la membrana de Bowman y el epitelio para mantener un epitelio viable totalmente funcionando. Otros nutrientes incluyen factores o agentes para promover o mejorar la supervivencia, el crecimiento, y la diferenciación de células, tales como las células epiteliales. El intercambio debe ser comparable con o mejor que la córnea de un humano saludable. La permeabilidad del material de los nutrientes y/o de los fármacos puede ser monitoreados utilizando la técnicas convencionales. Además, el movimiento de los nutrientes y/o de los fármacos a través del material no debería causar que cambien las propiedades ópticas del material. Los injertos sobrepuestos o lentículas son totalmente biocompatibles, permiten rápida adhesión epitelial al injerto sobrepuesto, y permiten la restauración de la innervación de los nervios y la sensibilidad, por ejemplo la sensibilidad al tacto. Los presentes dispositivos oftálmicos pueden comprender un componente de matriz extracelular (ECM = ExtraCellular Matrix). En ciertos dispositivos, el material del cuerpo comprende, consiste esencialmente de, o consiste de, colágeno. El colágeno puede estar unido transversalmente, por ejemplo mediante el uso de EDC/NHS en la manufactura de los dispositivos. La cantidad de colágeno proporcionada en los presentes dispositivos de hidrogel es mayor que la que convenientemente se utiliza en otros dispositivos oftálmicos. Por ejemplo, la cantidad de colágeno proporcionada en los presentes dispositivos es típicamente mayor que 1% (p/p) o (p/v), como se discutió aquí. En ciertas modalidades, la cantidad de colágeno es mayor que 2.5%. Por ejemplo, la cantidad de colágeno puede ser aproximadamente de 5.0% o más. En ciertas modalidades- de los presentes dispositivos, la cantidad de colágeno esta entre aproximadamente de 1% (p/p) y aproximadamente de 50% (p/p), tales como desde entre 2.5% y aproximadamente de 50%. Por ejemplo, la cantidad de colágeno es mayor que aproximadamente de 6% (p/p). O, el material puede comprender una cantidad de colágeno entre aproximadamente de 10% (p/p) y aproximadamente de 30% (p/p). Como esta entendido por personas de ordinarias habilidades en la técnica, aproximadamente 15% en peso de una córnea humana hidratada es colágeno (Maurice D M: The Cornea and Sclera, pp489-600. The Éye, Vol. 1 , Second ed., Ed. H Davson. Academic Press, New York, 1969). Por lo tanto, los presentes dispositivos incluyen una cantidad de colágeno que es mayor que la que existe en los dispositivos oftálmicos y es mucho más similar a la cantidad de colágeno presente en córneas humanas. Además, la cantidad y tipo de colágeno proporcionados en los presentes dispositivos son efectivas en el suministro en el índice refractivo deseado, una claridad óptica deseada, que tiene forma, permite el manejo, el implante, y la sutura del dispositivo en el ojo, y el desgaste después de la instalación. La porción remanente del dispositivo oftálmico, tales como una porción basada en no colágeno, puede ser un líquido, tales como agua o salino, o puede también incluir uno o más polímeros adicionales, tales como biopolímeros y similares. Por ejemplo, un dispositivo oftálmico que comprende aproximadamente de 24% (p/p) de colágeno, como se describió aquí, puede incluir aproximadamente de 76% (p/p) de un líquido, tales como agua o solución salina. En otras palabras, en un estado hidratado, el dispositivo oftálmico puede tener un componente colágeno que es 24% del peso del dispositivo oftálmico hidratado. Como otro ejemplo, un dispositivo oftálmico puede comprender un componente colágeno que es 24% del . peso del dispositivo hidratado, y un segundo componente polimérico que es 6% del peso del dispositivo hidratado, y 70% del peso es un líquido. Como se entiende por personas con destreza ordinaria en la técnica, en el estado no hidratado, la cantidad de colágeno en el dispositivo puede ser un porcentaje mayor que en el estado hidratado. El colágeno comprende tres cadenas polipéptido y es helicoidal en estructura. Como se utiliza aquí, el término "polímero colágeno" se intenta referir a una molécula colágeno triple helicoidal. El colágeno es una molécula tipo varilla con una longitud y diámetro de aproximadamente de 300 nm y aproximadamente de 1.5 nm, respectivamente. Una molécula de colágeno tiene una secuencia ácida amino llamada un "telopéptido" en ambas terminales -N y -C, lo cual incluye la mayoría de la antigenicidad del colágeno. El atelocolágeno se mediante la digestión de la pepsina, [DeLustro et al., J Biomed Mater Res. 1986 Jan; 20(1 ):109-20] y esta libre de telopéptidos, indicando que tiene baja inmunogeniticidad [Stenzel et al., Annu Rev Biophys Bioeng. 1974; 3(0):231-53]. El colágeno utilizado en los dispositivos arriba mencionados puede obtenerse o derivarse de cualquier fuente adecuada de colágenos incluyendo fuentes animales, levaduras y bacteriales. Por ejemplo, el colágeno puede ser un colágeno humano, un colágeno bovino, un colágeno porcino, un colágeno avícola, un colágeno murino, un colágeno equino, entre otros, o el colágeno puede ser colágeno recombinante. El colágeno recombinante en los presentes dispositivos pueden incluir uno o más características estructurales o físicas que no están presentes en el colágeno obtenido de fuentes animales normales ya que el colágeno recombinante se obtiene de bacterias, levaduras, plantas o animales transgenicos. Por ejemplo, el colágeno humano recombinante puede incluir diferentes componentes glicosilación que puede no estar presente en los colágenos derivados de animales y procesados. Además, el colágeno recombinante puede tener diferentes grados de reticulado con relación a colágeno derivado de animales, lo cual puede ser de composición variable. La variación en grados de reticulado en colágenos derivados de animales puede resultar en inconsistencias y variables químicas y físicas propiedades del colágeno que pueden no ser deseable. Al igual que de pureza estrechamente controlada, el colágeno recombinante humano no está asociado con contaminación viral y/o de prion, lo cual puede estar asociado con colágeno derivado de animales. El colágeno útil en los presentes dispositivos esta disponible públicamente o puede ser sintetizado utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, el colágeno recombinante puede obtenerse de Fibrogen (de cultivo por bioreactor de levaduras multigenicas) o Pharming (Holanda) (de la leche de las vacas o conejos transgenicos), o colágeno recombinante que puede prepararse y obtenerse utilizando los métodos divulgados en la Publicación PCT No. WO 93/07889 o WO 94/16570. En ciertos dispositivos, el colágeno puede ser colágeno tipo I. Los dispositivos también pueden hacerse de atelocolágeno (es decir, colágeno sin telopéptidos). En ciertas modalidades, el colágeno es un colágeno de tipo no desnaturalizado. El atelocolágeno puede obtenerse de compañías tales como Koken de Japón (Proveedor A, como se utiliza aquí), en el cual el colágeno bovino esta disponible como 3.5% (p/v) en una composición neutral, 3.0% (p/v) en una composición acida, 10% (p/v) en una composición acida, y en la cual el colágeno porcino esta disponible como 3.0% (p/v) en urta composición acida, o como un polvo de colágeno porcino de acido, congelado y secado. El polvo de colágeno porcino acido, congelado y secado puede obtenerse también de Nippon Ham (Japón) (Proveedor B, como se utiliza aquí). Becton Dickinson (Proveedor C, como se utiliza aquí) proporciona composiciones acídicas al 0.3% y composiciones de colágeno acídicas al 10%. De los diferentes tipos de colágeno, el atelocolágeno I proporciona más facilidad de solución, manejo y claridad en el dispositivo final. Este colágeno (bovino, porcino o recombinante, ya sea en solución neutral o acida, o como un polvo ácido, secado por congelamiento) esta disponible de algunas compañías, como se describió antes. El congelado porcino acido, colágeno y drenado se disuelve fácilmente para dar soluciones acuosas homogéneas (no opalescentes) en agua fría arriba del 33% (p/v) de concentración por agitación a 4 grados C. El pH de tales composiciones colágenas claras, tales como soluciones, es de aproximadamente 3 (Proveedor B) o aproximadamente de 5 (Proveedor A). Las composiciones de colágenos acídicos comerciales tan bajas como 0.3% (p/v), pueden estar concentradas por medio de evaporación al vació con agitación a 0 grados - 4 grados C para dar soluciones claras de arriba de aproximadamente de 10% (p/v) de la concentración de colágeno final, lo cual puede por lo tanto utilizarse en la manufactura de los presentes dispositivos. Dispositivos oftálmicos relativamente duros o fuertes puede obtenerse utilizando colágeno tipo I que no ha sido desnaturalizado (es decir, que pierde todo o una porción substancial de su conformación triple hélice para convertirse en gelatina) durante el aislamiento y la purificación.

La calorimetría de exploración diferencial (DSC = Differential Scanning Calorimetry) es una herramienta útil para determinar la calidad de las soluciones de colágeno de los proveedores basados en su contenido de triple hélice (Tabla 1). Por el contenido cercano perfecto de triple helix, la entalpia DSC de la desnaturalización (? Hdenature) está en el rango 65 - 70 J/g (basado en el peso de colágeno seco). De los datos de DSC, los resultados de ? Hdenature indican que soluciones de colágenos porcinos, acídicas, comerciales, secas por congelado y algunas de las soluciones de colágenos bovinos comerciales, están en la forma totalmente de triple hélice. Las soluciones de colágeno con contenido bajo de triple hélice (? Hdenature < 5 J/g, Proveedor C, Tabla 1) tienen relativamente baja viscosidad y producen geles débiles comparados con las composiciones o soluciones de las mismas concentraciones de los colágenos con cercanos al 100% de contenido de triple hélice. Las composiciones de colágeno (soluciones) con ? Hder>ature > aproximadamente 60 J/g se encontraron para hacer dispositivos oftálmicos aceptables. Tabla 1. Entalpia de desnaturalización de soluciones de colágeno En ciertas modalidades, incluyendo las descritas anteriormente, el material del cuerpo puede comprenden uno polímeros de colágeno que están reticulados. O, dicho en forma diferente, el material del cuerpo puede comprender dos o más polímeros de colágenos reticulados. Por ejemplo, el material del cuerpo puede comprenden un primer polímero de colágeno, un segundo polímero de colágeno, y un tercer polímero de colágeno. Otros materiales pueden comprender más de tres polímeros de colágeno. Los polímeros reticulados pueden entenderse que son un componente de colágeno del dispositivo oftálmico. Por lo tanto, un dispositivo oftálmico que aumenta la visión de acuerdo con la presente invención puede comprender un componente de colágeno que tiene una cantidad de colágeno entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 50% (p/p) y formado para tener una energía óptica. Como se discutió aquí, en ciertas modalidades, la cantidad de colágeno es mayor que 2.5%, tal como al menos aproximadamente 5.0%. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el colágeno es mayor que aproximadamente 6% (p/p). Por ejemplo, la cantidad de colágeno esta entre aproximadamente de 10% (p/p) y aproximadamente de 30% (p/p). Por ejemplo, la cantidad de colágeno puede estar entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 24% (p/p). En ciertos dispositivos, el colágeno es el único polímero expandióle en agua (por ejemplo hidrogel) del dispositivo. En otros dispositivos, el colágeno puede ser el único dispositivo o lentes que forman el polímero. Por ejemplo, el dispositivo puede comprender 100% del colágeno en un estado seco. Como se discutió arriba, en ciertos dispositivos, el colágeno puede ser reticulado, o al menos reticulado parcialmente, utilizando EDC/NHS, por ejemplo. Los polímeros de colágeno utilizados en la manufactura de las composiciones y dispositivos de la presente invención pueden ser de la misma fuente de colágeno o de diferentes fuentes de colágeno. O, dicho en forma diferente, un tipo único de colágeno, por ejemplo un atelocolágeno tipo I (el cual contiene una pluralidad de cadenas polímero de colágeno), se procesa de una manera efectiva para permitir que los polímeros de colágeno se reticulan entre sí. En una modalidad, los polímeros de colágeno son colágenos recombinantes. En otras modalidades, ambos polímeros de colágeno se derivan de la misma fuente animal. Los polímeros de colágeno individuales en una composición única pueden tener diferentes pesos moleculares. Puede entenderse que los presentes dispositivos que corrigen los errores refractivos comprenden colágenos recombinantes reticulados. La cantidad de colágeno presente en tales dispositivos es mayor que la encontrada en otros dispositivos para corregir errores refractivos basados en colágeno que han sido previamente divulgados. Tales dispositivos pueden formarse para tener una energía óptica. Los dispositivos aquí descritos son transparentes. Por ejemplo, los dispositivos deberán ser óptimamente claros. Por ejemplo, el dispositivo deberá proporcionar mínima dispersión de luz (comparable a o mejor que el tejido de córnea humano saludable) cuando el dispositivo se coloca en un ojo de un individuo. Además, el dispositivo divulgado aquí tiene un índice refractivo. En ciertas modalidades, el índice refractivo esta entre aproximadamente 1.34 y aproximadamente 1.37. Por ejemplo, el índice refractivo puede estar entre 1.341 y 1.349. Cuando el dispositivo esta configurado como un injerto sobrepuesto de córnea o una incrustación de córnea, el dispositivo está configurado para colocarse en un ojo saludable de un individuo, como se compara al ojo en el cual la córnea estádañada o enferma cuando un implante total de córnea puede necesitarse. En ciertas modalidades de los presentes dispositivos, los dispositivos no tienen un tinte amarillo o un color amarillo. Por ejemplo, los dispositivos pueden estar diseñadas para reducir o eliminar un tiente amarillo o un color amarillo que puede estar asociado con algunas de las composiciones que contienen colágenos. El presente dispositivo tiene una superficie anterior y una superficie posterior. Por lo tanto, el cuerpo o el componente colágeno del dispositivo pueden tener una superficie anterior y una superficie posterior. Las superficies anterior y posterior son superficies generalmente opuestas. La superficie anterior del dispositivo se refiere a la superficie que esta orientada lejos de la retina cuando el dispositivo está colocado en un ojo, y la superficie posterior esta orientada hacia la retina cuando el dispositivo esta colocado en un ojo. Cuando el dispositivo es un injerto sobrepuesto de córnea, la superficie posterior estará adyacente a, y puede contactar, la membrana de Bowman, y la superficie anterior estará adyacente a y puede contactar el epitelio de la córnea. Cuando el dispositivo es una incrustación de córnea, la superficie anterior estará adyacente o estará orientada hacia la membrana de Bowman, y la superficie posterior estará en el estroma orientada hacia la retina del ojo. Cuando el dispositivo es implante de córnea total, la superficie anterior estará orientada hacia el epitelio de la córnea, y la superficie posterior esta adyacente y puede estar en contacto con el endotelio de la córnea. El presente dispositivo puede no comprender modificación de superficie adicional, o el dispositivo puede comprender una modificación de superficie que afecta el crecimiento de las células y/o diferenciación en cualquiera o ambas superficies anterior y posterior. Por ejemplo, un injerto sobrepuesto de córnea puede no incluir ninguna modificación de superficie que afecte el crecimiento de las células en la superficie anterior o posterior. Como se utiliza aquí, "crecimiento de la célula" se refiere a una expansión de una célula o una población de las células. Por lo tanto, el crecimiento de la célula se refiere al crecimiento físico de una célula del individuo, tal como un incremento en el área de la superficie, el volumen, y similares, la proliferación de una célula o células, tales como la división de las células y la migración de células, en algunos casos para formar una multicapa estratificada como las que se encuentran en la córnea humana saludable. Crecimiento de la célula se refiere a crecimiento de células nerviosas, tales como la extensión de uno o más procesos neuronales sobre, bajo o a través del dispositivo, y para el crecimiento o la migración o la proliferación de células epiteliales o células de endotelio sobre una superficie del dispositivo. Como se utiliza aquí, "diferenciación celular" se refiere a los cambios morfológicos, bioquímicos y fisiológicos que se llevan a cabo en una célula única o en una población de células precursoras totipotentes, multipotentes o inmaduras (incluyendo células madre) para lograr su fenotipo final. En ciertas modalidades de los presentes dispositivos, las células epiteliales crecen sobre el recubrimiento de la córnea y están estrechamente acopladas a ellas, por ejemplo directamente acopladas al injerto sobrepuesto, específicamente la superficie anterior del injerto sobrepuesto. En ciertos injertos sobrepuestos de córnea, el cuerpo o el componente colágeno incluye una modificación de la superficie posterior efectiva para la reducción del crecimiento de la célula epitelial bajo el recubrimiento cuando el injerto sobrepuesto se coloca en un ojo de un individuo. Además, o alternativamente, injertos sobrepuestos de córnea pueden incluir un cuerpo o un componente colágeno que incluye una modificación efectiva de la superficie anterior en la promoción del crecimiento de la célula epitelial, que incluye migración, sobre la superficie anterior del recubrimiento cuando el recubrimiento esta colocado en un ojo de un individuo. En forma relacionada, los implantes de córnea total pueden incluir un cuerpo o un componente de colágeno que incluye una modificación efectiva de la superficie posterior en la reducción del crecimiento de células del endotelio sobre la superficie posterior de los implantes de la córnea de espesor total cuando el implante se coloca en un ojo. Los implantes de córnea de espesor total puede no incluir modificaciones de la superficie anterior. Ejemplos de modificaciones de superficie que puede reducir el crecimiento de la células incluyen el suministro de una película monómera de plasma polimerizado fluorado, tales como CF4 o C3F8 en una o ambas superficies anterior y posterior, proporcionando una baja energía de superficie libre en una o ambas superficies, y/o elaborando una o las dos superficies hidrofilicas. Las superficies pueden estar hechas de un recubrimiento de alginato hidrofilico sobre la superficie o superficies. Los dispositivos pueden incluir uno o más agentes mejoradores del crecimiento de las células que facilitan el crecimiento de las células en o a través del dispositivo. En ciertas modalidades, el agente mejorador del crecimiento de las células comprende un péptido. Por ejemplo, el agente mejorador del crecimiento de las células puede ser un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos que incluye RGD, YIGSR, o IKVAV. El colágeno I en si mismo es una fuente rica de secuencias RGD. En ciertas modalidades, el agente mejorador del crecimiento de la célula es un factor neurotrofico o sus porciones bioactivas o neurotróficas de la molécula. Por ejemplo, el factor neurotrófico puede ser un factor de crecimiento de nervios (NGF = nerve growth factor), un factor de crecimiento del epidérmico (EGF = epidermal growth factor o HB-EGF) o factor de crecimiento del fibroblasto básico (bFGF = basic fibroblast growth factor o FGF-2). El agente mejorador del crecimiento de la célula puede estar Integralmente formado con el componente de colágeno o cuerpo del dispositivo, o en otras palabras, el agente mejorador del crecimiento de la célula puede estar proporcionado substancialmente a través del dispositivo. En comparación, algunos dispositivo oftálmicos solo incluyen péptidos proporcionados en una superficie del dispositivo. En ciertas modalidades, los dispositivos oftálmicos basados en colágeno comprenden un componente colágeno que fue procesado en un pH acido en la manufactura del dispositivo. Un pH acido es particularmente útil cuando el componente de colágeno comprende un primer polímero de colágeno reticulado a un segundo polímero de colágeno. El pH acídico utilizado en la manufactura de tales dispositivos es típicamente menor que aproximadamente 6.0, por ejemplo, el pH puede estar entre aproximadamente 5.0 y aproximadamente 5.5. Durante el mantenimiento de un pH acídico y mediante la prevención o reducción de súbitos incrementos de pH durante ajustes de pH, se reduce la fibrilogénesis del colágeno. Además, mediante el mantenimiento del pH arriba de aproximadamente 5.0, el colágeno no se degrada tan rápidamente como si el pH fuera menor que 5.0. Los polímeros de colágeno pueden estar retlculados utilizando cualquier agente o molécula pequeña o polimérica reactivo colágeno. La química de la unión trasversal puede emplear métodos convencionales que son rutinarios para las personas con habilidades ordinarias en la técnica o reactivos nuevos. Mediante la unión trasversal de los polímeros de colágeno, los dispositivos mantienen su claridad óptica y son capaces de resistir biodegradación. En ciertas modalidades, los polímeros de colágeno son reticulados utilizando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC; CAS #1892-57-5) y N-hidroxisuccinimida (NHS). En otras palabras, un agente de reticulado utilizado en la manufactura del dispositivo es EDC/NHS. Los polímeros de colágeno y el agente de reticulado de EDC/NHS son mezclados en un pH acídico en tanto que evita súbitos cambios en el pH. Después de una mezcla suficiente, las porciones de las composiciones mezcladas son colocadas en un molde, y se deja que curen en el molde para formar un dispositivo oftálmico. Una ventaja del uso de la química EDC/NHS soluble en agua para el colágeno reticulado y CSC es que resulta en una longitud de enlace cero (amida). Esto reduce la posibilidad de que substancias tóxicas injertadas lixivien a los tejidos. Además, reactivos no reactivos y reacciones por productos del EDC/NHS son solubles en agua y por lo tanto pueden removerse fácilmente después de la formación del gel. En ciertas modalidades, los polímeros de colágeno sean reticulados utilizando un reticulador o agente de reticulado que tiene una citotoxicidad reducida. Tales reticuladores preferiblemente no irritan o causan una reacción negativa cuando los dispositivos oftálmicos están colocados en un ojo de un individuo. En algunas modalidades, el reticulador es diferente a glutaraldehído. Aunque el gluíaraldehido puede ser un agente de reticulado útil en ciertas modalidades, el gluíaraldehido puede no ser preferido de debido a los requerimientos de manejo y seguridad. En modalidades adicionales, el proceso puede además comprender el uso de al menos uno de los siguienfes componentes: poli(ácido N- isopropilacrilamida-co-acrílico), un sulfato de condroitina, un sulfato de queratan, un sulfato dermatan, elastina, quitosano, ?,?-carboximetilqultosano, acido hialurónico, aldehido acido hialurónico, y alginato, los cuales pueden estar mezclados con las composiciones de colágeno. Por tanto, los dispositivos oftálmicos pueden comprender un componente de colágeno, tales como una matriz de polímero de colágenos reticulados, y uno o más polímeros no colágenos, que incluye biopolímeros. Los polímeros sin colágeno pueden estar reticulados y/o pueden estar reticulados a los polímeros de colágeno para formar una red o matriz de polímeros reticulada. En ciertas modalidades, las composiciones son mezcladas en conjunto a través de canales o pasajes relativamente estrechos para inducir un alto corte entre las composiciones diferentes. En una modalidad, las composiciones están mezcladas utilizando un sistema basado en jeringas. La mezcla depende del bombeo de jeringas a través de canales estrechos para inducir altos cortes entre la solución de colágeno, viscoso y los reactivos. El diámetro del canal esta colocado para acomodar la viscosidad y resistencia a reventado de las jeringas en otros dispositivos similares. Para viscosidades altas (por ejemplo, 20-30% (p/v) de soluciones de colágeno), en jeringas de pequeño volumen de con émbolos de jeringas pequeños diámetros se utilizan porque presiones más altas pueden obtenerse a mano. El mezclado ocurre en un pH acídico, tal como entre aproximadamente 5.0 y aproximadamente 5.5 y a una temperatura reducida, tales como entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente 5 grados C. Comparado con otros dispositivos oftálmicos, los presentes dispositivos están manufacturados sin el uso de células vivas. Por lo tanto, los presentes inventores han inventado nuevos métodos de manufacturar composiciones y dispositivos oftálmicos con concentraciones relativamente altas, y casi fisiológicas, de colágeno sin el uso de células de córnea vivas. Además, los presentes dispositivos están substancialmente o totalmente libres de un componente sintético dendrimerico, el cual se ha sido utilizado para incrementar la capacidad de reticulación de colágeno en otros dispositivos. Adicionales materiales compatibles en los nervios pueden utilizarse en la manufactura de los presentes dispositivos. Tales materiales pueden ser manufacturados utilizando los métodos descritos aquí y probados para compatibilidad con los nervios, tales como el crecimiento de los nervios, utilizando métodos convencionales que son rutinarios para personas con habilidades ordinarias en la técnica, tales como sistemas de cultivo de células, y similares. Por ejemplo, los materiales pueden probarse e identificarse utilizando los métodos divulgados en la WO 2004/015090, presentada en agosto 11 , 2003. Los dispositivos divulgados aquí están configurados, tales como en tamaño y forma, para colocarse en un ojo aproximadamente de la región de la córnea del ojo. Cuando el dispositivo es un injerto sobrepuesto de córnea, el recubrimiento puede tener un diámetro desde aproximadamente 4 mm hasta aproximadamente 12 mm, tales como aproximadamente de 6 mm. El injerto sobrepuesto también puede tener una terminal de menor espesor que aproximadamente de 30 ¿u m, por ejemplo, entre aproximadamente 10 µ ?? y aproximadamente 30 ?t?. El recubrimiento también puede tener un espesor central de aproximadamente de 70 µ m.

Los moldes en forma de injerto sobrepuesto pueden manufacturarse de polipropileno y pueden tener diámetros de 4 mm, 6 mm, 8 mm, o 12 mm. Los moldes deberán ser relativamente rígidos (es decir, no flexibles durante el cierre), y transparentes para permitir una visualización de carga. Los moldes están configurados para proporcionan un borde de injerto sobrepuesto de ahusamiento fino (es decir, aproximadamente de 10 µ m) en el extremo del injerto sobrepuesto o un borde de injerto sobrepuesto un poco más empinado (es decir, aproximadamente de 30 µ m). El molde de implante de córnea (sean totales o de espesor parcial) puede tener diámetros de aproximadamente de 12 mm. Los moldes de transplante están configurados con una curvatura y espesor deseados de la córnea. Si es necesario, el dispositivo oftálmico (es decir, el hidrogel) pueden ser trepado si se necesita para el procedimiento del transplante. Un ejemplo de uno de los presentes dispositivos que corrigen los errores refractivos se ilustran en las Figuras 8 y 8A. Los injertos sobrepuestos de córnea divulgados aquí pueden también estar configurados para corregir una o más aberraciones de de frente de onda del ojo de un individuo. Una descripción de la tecnología ya las medidas del frente de onda y las aberraciones del frente de onda se proporciona en la patente de los E.U.A. No. 6,086,204 (Magnate) y WO 2004/028356 (Altmann). Los injertos sobrepuestos de córnea pUsden estar configurados para corregir una aberración de frente de onda mediante la configuración del molde en una configuración deseada la cual permite que el... injerto sobrepuesto asuma la forma correcta. Los métodos de uso de las medidas de aberración de frente de onda en los injertos sobrepuestos de córnea se describen en la solicitud de patente de los E.U.A. No. 60/573,657, presentada en mayo 20, 2004. Los injertos sobrepuestos pueden también estar ablandados para corregir una aberración de frente de onda. Por ejemplo, los recubrimientos pueden ser erosionados utilizando un dispositivo de láser o tipo láser, un torno, u otros dispositivos en forma de lentes adecuados. Los injertos sobrepuestos de córnea descritos aquí también pueden incluir una pluralidad de zonas diferentes. Por ejemplo, los injertos sobrepuestos de córnea pueden incluir una zona óptica y una zona periférica. Típicamente, la zona óptica esta unida por medio de la zona periférica, o en otras palabras, la zona óptica está en general centralmente localizada respecto a un eje óptico, tal como un eje óptico central, del recubrimiento y de la zona periférica que esta dispuesto entre un borde de la zona óptica y el borde periférico del recubrimiento de la córnea. Pueden proporcionarse zonas adicionales y configuraciones de recubrimientos con el recubrimiento, dependiendo de la deficiencia visual particular experimentada por el paciente. Además, los presentes injertos sobrepuestos de córnea pueden tener zonas de unión, tales como dos o más zonas que no tienen una unión visual u ópticamente detectable. Las zonas de los recubrimientos pueden ser suaves y continuas, y los recubrimientos pueden estar ópticamente optimizados para corregir no solo los errores refractivos, sino también otras aberraciones ópticas del ojo y/o independientemente del dispositivo óptico o en combinación con la corrección de errores refractivos. Como esta comprendido por personas con habilidades en la técnica, un injerto de córnea puede estar estructurado para corregir deficiencias visuales que incluyen, y no están limitadas a, miopía, hiperopía, astigmatismo, y presbiopía. El recubrimiento puede mejorar o mejorar las deferencias visuales por medio de cualquiera de los medios ópticos o de los medios físicos impuestos en el estroma del ojo, o una combinación de estos. Por lo tanto, el injerto de córnea puede ser un lente monofocal o un lente multifocal incluyendo, sin limitaciones, lentes bifocales. Además, o alternativamente, el injerto sobrepuesto de córnea puede ser un lente tórico. Por ejemplo, el injerto sobrepuesto puede incluir una región torica que puede ser efectiva cuando se coloca en un ojo con astigmatismo para corregir o reducir los efectos del astigmatismo. El injerto sobrepuesto puede incluir una región tórica localizada en la superficie posterior del recubrimiento, o el Injerto sobrepuesto puede incluir una región torica localizada en la superficie anterior. Ventajosamente, los Injertos sobrepuestos tórlcos pueden utilizarse sin el requerimiento de lastres para mantener la orientación adecuada del recubrimiento en el ojo en vista de que el recubrimiento puede ayudar en una posición relativamente fija a través del epitelio del aparato. Sin embargo, un lastre puede proporcionarse si se desea. En ciertas modalidades, el recubrimiento puede incluir un lastre, tales como prisma, o puede incluir una o más reglones adelgazadas, tales como una o más zonas delgadas inferior y/o superior. En recubrimientos configurados para corregir la presbiopía, el recubrimiento puede incluir uno o más diseños, tales como zonas concéntricas, esféricas (ya sea con aberraciones esféricas positivas y/o negativas), difractivas, y/o multl zonas refractivas. La presente Invención también incluye composiciones, tales como composiciones sintéticas o de origen no natural. Las composiciones pueden estar total o parcialmente sintéticas. Por ejemplo, la invención se refiere a composiciones que son ópticamente claras. Tales composiciones pueden utilizarse en la manufactura de uno o más dispositivos oftálmicos divulgados aquí. Alternativamente, las composiciones pueden utilizarse en montajes no oftálmicos como composiciones no oftálmicas, o pueden ser utilizadas en ambientes oftálmicos y no proporcionar una corrección de error refractivo. En otra modalidad, una composición, de acuerdo con la presente divulgación, comprende una cantidad de colágeno que es mayor que aproximadamente 1% (p/p) en un estado hidratado y es ópticamente claro. Como se discutió aquí, la cantidad de colágeno puede ser mayor que 2.5%, tal que al menos aproximadamente 5.0%. Por ejemplo, la composición puede comprender una cantidad de colágeno entre aproximadamente 1% (p/p), o 2.5%, o aproximadamente 5.0% y aproximadamente 30% (p/p) en un estado hidratado. En ciertas modalidades, la composición puede comprender aproximadamente 6% (p/p) de colágeno. En otras modalidades, la composición puede comprender una cantidad de colágeno entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 24% (p/p). La composición puede comprender una cantidad de colágeno reticulado que es mayor que aproximadamente 1% (p/p) en un estado hidratado, en donde el colágeno esta reticulado utilizando EDC/NHS. Las presentes composiciones pueden comprender dos o más polímeros de colágeno. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden un primer polímero de colágeno reticulado a un segundo polímero de colágeno como se describo anteriormente. Las composiciones pueden estar substancialmente o completamente libres de agentes citotóxicos, tales como glutaraldehido. Los dispositivos oftálmicos aquí descritos pueden colocarse en un ojo utilizando cualquier metodología o técnica adecuadas. Por ejemplo, los injertos sobrepuestos de córnea pueden colocarse sobre la membrana de Bowman de un ojo mediante la remoción o la separación de una porción del epitelio de la membrana de Bowman. En ciertas situaciones, una cantidad de alcohol, tal como etanol, pueden aplicarse al epitelio de la córnea para deslaminar el epitelio del ojo. El alcohol puede estar en una concentración de aproximadamente de 10% a aproximadamente 60%, por ejemplo aproximadamente 20% o aproximadamente 50%. Calentar el etanol de aproximadamente de 37 grados C (es decir, la temperatura del cuerpo) puede ser efectivo para mejorar la remoción del epitelio. Esta técnica de remoción del epitelio es similar a la técnica LASEK que convenientemente se esta practicando. En otras situaciones, un injerto sobrepuesto de córnea puede colocarse sobre la membrana Bowman mediante la colocación del injerto sobrepuesto bajo un colgajo del epitelio o una cavidad del epitelio. Tales colgajos y cavidades pueden hacerse utilizando un instrumento de corte, una herramienta de disección, y similares. Ejemplos de métodos de colocación de injerto de córnea en un ojo están divulgados en la solicitud de patente de los E.U.A. No. 10/661,400, presentada en septiembre 12, 2003, y la solicitud de patente de los E.U.A. No. 60/573,657, presentada en mayo 2.0, 2004. Los injertos sobrepuestos de córnea pueden colocarse en un ojo mediante la formación de una cavidad intraestromal o un colgajo córnea, y la colocación del inserto en la bolsa o bajo el colgajo. Los implantes de córnea totales pueden colocarse en un ojo mediante la remoción de una porción dañada o enferma de una córnea y la colocación del implante de córnea en o cerca de la región de la porción removida de la córnea. Los dispositivos oftálmicos divulgados aquí, pueden colocarse en un ojo utilizando fórceps, o cualquier otro colocador adecuado, tales como los descritos en la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 10/661,400, presentada en septiembre 12, 2003, y la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/573,657, presentada en mayo 20, 2004.

Para facilitar la colocación del dispositivo oftálmico en el ojo, el dispositivo puede incluir un componente de visualización. El componente de visualización puede ser cualquier característica adecuada que permite que el dispositivo sea fácilmente visto mientras esta siendo insertado o colocado en un ojo. Por ejemplo, el componente de visualización puede incluir una o más marcas, las cuales también pueden ayudar con la posición de rotación del dispositivo, o el componente de visualización puede incluir un tinte, tales como unos tintes biocompatible o no citotóxicos, o un agente colorante. Detalles adicionales respecto a los presentes dispositivos oftálmicos y métodos relacionados para la manufactura y uso de los dispositivos, se proporcionan en los ejemplos siguientes, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no limitan la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de injertos sobrepuestos de córnea a base de colágeno. Típicamente, 0.5 ml_ - 2.0 mL de una solución de colágeno en un amortiguador acuoso se mezclaron con 0.01 mL - 0.50 mL de un agente reticulados en un amortiguador acuoso a aproximadamente 0 grados C sin atrapar burbujas de aire. En algunas composiciones, se agregó a la composición un segundo biopolímero además del colágeno. Para mezclar las composiciones, se conectaron jeringas que contenían las composiciones a una pieza en T Tefzel (Uptight Fitings), formando un micro-múltiple que permitió a través de la mezcla de la solución de colágeno viscoso y/o neutralización controlada sin súbitas variaciones en el pH. Una súbita variación de pH frecuentemente permite la fibrilogenesis irreversible del colágeno para dar matrices opacas. Más específicamente, un primer adaptador Luer fue utilizado para retener un tabique, cortado a la medida para embonar ajustadamente en la parte inferior del hueco enroscado de la T. Los tabiques fueron cortados a la medida de los tabiques "Ice Blue" de la Restek Corporation de propósito general de 17 mm 22397. Una primera jeringa con una solución de amortiguador, tal como el amortiguador MES (ácido 2-[N-morfolino] etansulfónico) se aseguró en el segundo adaptador Luer y cualesquiera burbujas de aire se expulsaron con la solución de amortiguador. Una solución de colágeno se colocó en una segunda jeringa la cual fue luego conectada al tercer adaptador Luer de la pieza en T Tefzel (como se muestra en la Figura 1) ajustada con tres adaptadores Luer (FIGURA 2). El conjutnto total se muestra en la FIGURA 3. La solución de colágeno se mezcló completamente con la solución de amortiguador MES mediante repetidos bombeos entre la primera y segunda jeringas a través de la T de manera que fluyo a través de los canales de los orificios estrechos (por ejemplo entre aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 0.25 mm) en la pieza en T fuertemente cizalló el líquido. El pH se ajusto a 5.0 - 5.5. La mezcla de colágeno/amortiguador fue luego mezclada con solución EDC y NHS (proporción EDC:NHS a 1:1 equivalentes molares) a 0 grados C-4 grados C al dirigir de las composiciones a través del múltiple utilizando otra jeringa. Las alícuotas de cada solución homogénea substancialmente fueron inmediatamente surtidas a los moldes del injerto sobrepuesto y curadas primero a temperatura ambiente por 5 a 24 horas, tales como 15 horas, y luego a 37 grados C por 15 a 24 horas, en medio ambiente de 100% de humedad a ambas temperaturas.

Cada muestra de injerto sobrepuesto final fue cuidadosamente separada de sus moldes después de la inmersión en fosfato amortiguadorado salino (PBS = phosphate buffered saline) durante 2 horas. En algunos casos, tales geles fueron sumergidos en una solución acuosa de un segundo biopolímero reactivo para dar además una unión trasversal y agregar nuevos factores biológicos. Finalmente, los hidrogeles de injerto sobrepuesto reticulado se sumergieron en solución PBS (PBS 0.5%, que contiene cloroformo al 1%) a 20 grados C para terminar cualquier residuo reactivo y extraer los subproductos de reacción. Estos injertos sobrepuestos estériles, de equilibrio hidratado fueron minuciosamente enjuagados en PBS antes de todas las pruebas. Para geles preparados de algunas químicas de colágeno/EDC-NHS, en concentraciones más altas de colágeno (10% y superiores), los geles primero fueron impregnados en pH de amortiguador 9.1 para terminar cualquier reactividad residual y darle la extracción adecuada de los productos de reacción antes de almacenarlos en PBS saturado de cloroformo. Esta extracción básica removió los problemas de toxicidad del epitelio para tales ejemplos. Para muchas estequiometrias, el impregnado en PBS saturado cloroformo, permitido por la remoción de los residuos de cloroformo dió geles estériles, no citotóxicos. Ejemplo 2 Dispositivos oftálmicos con agentes mejoradores de crecimiento de las células Los agentes mejoradores del crecimiento de la células, tales como el pentapéptido (YIGSR, la unidad activa en una macromolécula laminina) solo o en combinación con péptidos sinergisticos tales como uno que contenga, IKVAV, IGF sinergistico, y substancias péptidas P que promueven la salud epitelial, EGF, NGF, FGF o porciones de estas moléculas que pueden incorporase en cualquiera de los dispositivos de colágeno/EDC-NHS, reticulados, que incluyen aquellos con un segundo bio-polímero reactivo EDC-NHS. Para YIGSR, el acople de este agente mejorador del crecimiento de la célula puede lograrse a través de la reactividad del grupo terminal amina libre de un residuo de tirosina en el agente. La extracción extensa después de la gelación puede utilizarse para remover cualquier agente mejorador del crecimiento de la célula no ligado. Detalles específicos de la formulación de los dispositivos oftálmicos se proporcionan en los Ejemplos 3-13 y en la Tabla 2, enseguida. Ejemplo 3 Un dispositivo oftálmico se hizo como se describió en el Ejemplo 1 utilizando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) con N-hidroxisuccinimida (NHS) + colágenos en pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados C-4 grados C elevados a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDCrNHS = 1:1. Ejemplo 4 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 ^utilizando COP + EDC-NHS + colágenos a pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados C - 4 grados C elevados a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1. [COP, copolímero, poli(ácido N- isopropilacrilamida-co-acrílico) se preparó mediante la polimerización del radical libre de NiPAAm y AAc en 1 ,4-dioxano con 2,2'-azobis- isobutironitrilo iniciador bajo nitrógeno a 70 grados C]. Ejemplo 5 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando EDC-NHS + sulfato de condroitina C (ChS) + colágenos con pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C elevado a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de EDC:NHS = 1:1 de los equivalentes molares. Ejemplo 6 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + ?,?-carboximetilquitosano (CMC) con un pH 5.5 en un amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevados a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1. Ejemplo 7 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + ?,?-carboximetilquitosano (CMC) con pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevados a 21 grados C durante 2 horas, luego + segunda reticulación cuando el gel se sumergió en quitosano (1% de solución acuosa, 5000 Da) en PBS durante 4 horas. Finalmente 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1. Ejemplo 8 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + ácido hialuronico (HA) y a un pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevados a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1. Ejemplo 9 .

Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + sulfato de condroitina (ChS) + ácido hialuronico (HA) a un pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevado a 21 grados C durante 15 horas, luego elevado a 37 grados C durante 15 horas. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1 :1. Ejemplo 10 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + aldehido ácido hialuronico (HA-CHO) + cianoborohidruro de sodio a pH 7 - 8 en PBS a 0 grados - 4 grados C, elevado a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. El HA-CHO se preparó de HA (0.1 g) mediante la separación por oxidación con peryodato de sodio (0.05 g) durante 2 horas a 21 grados C. La solución acuosa fue dializada contra agua durante 2 días. Ejemplo 11 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + alginato a pH 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevado a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1 . Ejemplo 12 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando glutaraldehido ("Glut", diluido al 1% en agua)+ colágenos con un pH 5.5 en amortiguador MES a 0 grados - 4 grados C elevado a 21 grados C durante 2 horas, luego + una segunda reticulación cuando el gel se sumergió en quitosano (1% de solución acuosa, 5000 Da) en PBS durante 4 horas. Los geles en sus moldes se elevaron a 37 grados C durante 15 horas antes de la remoción bajo PBS. Ejemplo 13 Un dispositivo oftálmico se hizo como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando colágenos + EDC-NHS + quitosano a pH de 5.5 en amortiguador MES, a 0 grados - 4 grados C, elevados a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1:1. Ejemplo 14 Un dispositivo oftálmico se elaboro como el descrito en el Ejemplo 1 utilizando EDC-NHS + sulfato de condroitina C (ChS) + colágenos con un pH 7-8 en amortiguador PBS, a 0 grados - 4 grados C elevado a 21 grados C durante 15 horas, luego 15 horas a 37 grados C. Proporción de equivalentes molares de EDC:NHS = 1 :1. Todos los dispositivos de los Ejemplos 3 a 14 dieron geles robustos, claros y flexibles con todos los colágenos comerciales y las proporciones de reactivos indicadas en la Tabla 2, a continuación. Algunos hidrogeles para aplicaciones de recubrimiento estuvieron caracterizados por DSC, claridad óptica e índice refractivo, medidas, propiedades tensiles (rigidez, máxima resistencia tensil, elongación a la ruptura, Tabla 2) y desempeño in vivo. De las medidas DSC en los gels después de la reacción para todos los ejemplos, un incremento en la temperatura de desnaturalización y un decremento en ? Hdenature se encontraron, consistentes con la reticulación del colágeno. Los índices refractivos de de todas las formulaciones en la Tabla 2 estuvieron en el rango de 1.341 a 1.349. Ejemplo 15 Desempeño del injerto sobrepuesto in vitro (Tabla 2) Los métodos divulgados por Li y colaboradores PNAS 100:15346-15351 (2003) fueron utilizados para evaluar como las células epiteliales (células epiteliales de córnea inmortalizadas de humanos, HCEC) crecen a confluencia sobre los hidrogeles (días a confluencia), para evaluar como las células HCEC se estraticaron sobre los hidrogeles, y evaluar el crecimiento del nervio del ganglio de la raíz dorsal joven sobre y dentro de los hidrogeles (reportado últimamente como crecimiento micron/día cuando los datos estuvieron disponibles). Las córneas humanas restauran su epitelio en 3-5 días después de la remoción completa. La duración de la prueba in vitro fue usualmente aproximadamente de 6 a 8 días, pero las mejores formulaciones permitieron la reepitelisación para confluencia dentro de 3 a 5 días o menos. Para geles más densos (>5% de colágeno),, el nervio extensivo creció más (300 mieras de extensión) y se encontró en las pruebas in vitro para muchas formulaciones. El crecimiento hacia adentro del nervio disminuye rápidamente cuando la rigidez del gel se incrementó, pero se vió en un microscopio de mayor profundidad. Tabla 2. Composición y desempeño de hidrogeles+ (continuación Tabla 2) ¦^Abreviaturas: Col colágeno; Glut glutaraldehído; HA ácido hialurónico; ChS sulfato de condroitina C; Col-NH2 contenido de colágeno de amina libre; ácido AFDP, porcino drenado congelado; epi. epitelial; ND no determinado. *500 µ p\ de espesor, 12 mm de diámetro de implantes a menos que se indique de otra manera. Los datos estrés, deformación y la rigidez de la sutura se sacan del método como se describe por Li y colaboradores PNAS 100:15346-15351 (2003). **terminación: las neuritas del higrogel sobre creció del DRG. En: neuritas crecieron en el hidrogel a la longitud indicada en 6 días. Tabla 2 (cont.) (continuación tabla 2) +Abreviaturas: Col colágeno; Glut glutaraldehído; HA ácido hialurónico; ChS sulfato de condroitina C; Col-NH2 contenido de amina libre de colágeno; AFDP ácido, porcino drenado congelado; epi. epitelial; ND no determinado. *500 / m de espesor, 12 mm de diámetro de implantes a menos que se indique lo contrario. Estrés, deformación y rigidez de datos desde un método de sutura como el divulgado por Li y colaboradores PNAS 100:15346-15351 (2003). ""Terminación: neuritas del sobre crecimiento DRG del hidrogel. En: neuritas que crecieron en el hidrogel para la longitud indicada en 6 días. EJEMPLO 16 Desempeño del recubrimiento In vivo Los injertos sobrepuestos se prepararon como se describo en el Ejemplo 1. Un primer grupo de recubrimientos fueron preparados de 10% (p/v) colágeno porcino con EDC/NHS. Un segundo grupo de recubrimientos se prepararon de 3.5% (p/v) de colágeno bovino con sulfato de crondoitina (CSC) y EDC/NHS. Los recubrimientos tuvieron un diámetro de aproximadamente de 6 mm, un espesor central de aproximadamente de 70 µ ??, y 30 m de los bordes inclinados. Para implante de los injertos sobrepuestos, el epitelio de un puerco fue tratado con etanol al 45% durante 30 a 45 segundos. Una incisión de mariposa se hizo y se formo una bolsa en el epitelio. Los injertos sobrepuestos fueron coloreados con tinte azul no citotóxico (Gel-CodeMR) para visualización. Los recubrimientos precoloreados fueron insertados en la cavidad. Un lente de contacto de protección fue suturado sobre el ojo.

La inspección visual se llevo a cabo para evaluar la inflamación, el enrojecimiento, y/o la invasión vascular de la córnea. Se utilizaron exámenes con una lámpara de hendidura para valorar la claridad de la córnea. Se utilizó un tonopen para medir la presión intraocular. Se utilizo un estesiometro cochet-Bonnet para determinar la sensibilidad al tacto de la córnea. La sensibilidad al tacto puede ser útil para evaluar la presencia de nervios funcionales, lo cual pudo corroborarse con la imagen con focal in vivo y la inmunohistoquímica de las córneas cosechadas con implantes. La topografía de la córnea fue examinada con un Sistema de Topografía Córnea PAR (CTS) inmediatamente antes del implante y tres semanas después de la cirugía. La topografía de la córnea fue llevada a cabo mediante la alineación del ojo de un puerco anestesiado con el CTS. Una solución diluida de lágrimas fluorescentes y artificiales se aplicó al ojo para cubrir la superficie de la córnea y permitir la visualización de una rejilla objetivo. El instrumento del plano focal fue ajustado para poner la rejilla objetivo en foco y la superficie anterior de la córnea. Una imagen digital de la rejilla se capturo. Se analizó la imagen digital para proporcionar una medida de la forma de la superficie anterior de la córnea. Mediante la comparación de la imagen digital antes y después del implante del injerto sobrepuesto se pudo utilizar para evaluar cambios en la forma de la córnea debido al lugar de colocación del injerto sobrepuesto. La microscopía confocal in vivo permite imágenes de diferentes profundidades de la córnea en cerdos vivos a capturar, y por lo tanto permite la respuesta del ojo al dispositivo oftálmico que debe monitorearse. Por ejemplo, la microscopía con focal puede utilizarse para monitorear la presencia de nervios en el dispositivo. La microscopía confocal in vivo fue llevada a cabo mediante el examen de cerdos anestesiados con un Nidek Confoscan 3 in vivo que es un microscopio con focal antes del implante del dispositivo oftálmico y 3 semanas después de la cirugía. Lágrimas artificiales se colocaron en el ojo para examen. Dos gotas de un anestésico local se aplicaron al ojo para reducir el movimiento del globo ocular. Los lentes confocales (inmersión de gel) fue brindado en contacto con la córnea con una capa de gel en la superficie frontal de los lentes para igualar el índice refractivo. El instrumento de plano focal se ajusto para proporcionar el endotelio de la córnea en foco, y por lo tanto las imágenes de la córnea fueron tomadas como el plano focal de los lentes que fueron escaneados a través de una igual profundidad para el espesor de la córnea. La inmunohistoquímica se utilizo en adición al examen histopatologico del hematoxilina y eosina (H&E) secciones de tejidos coloreados para determinar si el epitelio de la córnea se recuperaba sobre el recubrimiento y rápidamente indicaba la adhesión y la interacción con los injertos sobrepuestos subyacentes. La inmunohistoquímica también fue utilizada para establecer la presencia o ausencia de nervios y cualquier infiltración de células inmunes e inflamatorias. Tinción de anti-neurofilamento teñido fue desempeñado en la mitad de las córneas, con y sin recubrimientos implantados antes de la permeabilización con detergente, utilizando técnicas convencionales. La inmunofluorescencia fue utilizada para visualizar anticuerpo ligado. Las córneas que recibieron un injerto de córnea, como se discutió antes, sanaron bien y permanecieron ópticamente claros con una mínima o ningún enrojecimiento o inflamación. No hubo signos de infiltración vascular. Las presiones infraoculares normales se observaron. Las córneas post-operativas exhibieron sensibilidad de tacto. Las medidas topográficas indicaron que los injertos sobrepuestos implantados fueron capaces de efectuar cambios en la topografía de la córnea. Los injertos sobrepuestos resultaron en un cambio de aproximadamente 50 /¿ m en espesor en elevación de la córnea central. El epitelio adherio bien a los injertos sobrepuestos. El microscopio de la córnea in vivo reveló buena estructura de la córnea general con nervios subepiteliales y estromas, y células del epitelio a través del endotelio. H&E de coloreados crio-sectons mostraron integración de los recubrimientos en las córneas anfitrionas. La inmunohistoquímica demostró poco sino cualquier cambio, en la adhesividad de las células en las córneas implantadas con recubrimiento comparadas a las córneas no caracadas utilizando un colorante para E-caderina. la tinción para queratina 3 y E-caderina fue comparable a los controles. El colágeno tipo VII de colorante para fibras para el ensanchamiento de la fibra con la membrana de la base compleja mostró menos colorantes distintivos que los controles. El colorante para a ß ¡ntegrina mostró localización en el epitelio basal de las células en ambos controles operados y no tratados. El anticuerpo anti-neurofilamento 200 coloreado mostró la presencia de nervios en el sitio del implante en córneas con recubrimientos. Tinción del anticuerpo anti CD 45 no reveló reacción inflamatoria o inmune. EJEMPLO 17 Erosión de injertos sobrepuestos de córnea Los injertos sobrepuestos de colágeno/EDC y colágeno/quitosano fueron erosionados utilizando un láser encimero VISX Star S4 (Tabla 3). Las medidas de la topografía de la superficie de los recubrimientos se obtuvieron antes y después de tratamiento con un Sistema de Topografía de Córnea PAR (CTS = Corneal Topography System). Para tratamiento, los injertos sobrepuestos fueron removidos desde la solución de almacenaje y se dejaron en una superficie esférica hecha de PMMA.

La cirugía de queratectomóa fototerapéutica (PTK = Phototherapeutic keratectomy) envía un número uniforme de pulsos de láser (o energía) para toda una zona de erosión. La cirugía de queratectomia fotorefractiva (PRK) varía la densidad de los pulsos sobre la zona de erosión para lograr un cambió deseado en la curvatura. AZD se refiere al diámetro de la zona de ablación. La profundidad es la profundidad pronosticada del tratamiento en una córnea humana como se reporta por el fabricante del láser. TABLA 3: Parámetros de Erosión.

Cirugía Tipo AZD (mm) Esfera (D) Cyl (D) Profundidad ( µ t?) 1 PTK 5 — — 10 2 PTK 5 — — 20 3 PRK 6 2 0 26 +2 4 PRK 6 0 19 5 PRK 6 4 - 51 +4 0 6 PRK 6 0 38 7 PRK 6 4 30 Los mapas de diferencia se generaron desde las topografías pre- y post-operación de los injertos sobrepuestos de colágeno/EDC para mostrar los efectos de la erosión.

Se esperó que las erosiones PTK prqdujeran una región central azul completamente constante en ~5 mm en diámetro (por el mapa de diferencia). Un pequeño gradiente en la cantidad de tejido removido se espero en vista de que el injerto sobrepuesto estaba en una superficie curva. Se esperaba que las erosiones PRK de esfera miope que removieran el máximo de tejido centralmente profundo. La profundidad del tejido removido se espero que gradualmente disminuyera a cero en el borde de la zona de ablación. Las correcciones de esfera hiperópica se esperó que dejaran el diámetro central 1 mm sin tocar y que removiera tejido máximamente en el borde de la zona de tratamiento, una zona de transición que también se espero que creara periféricamente hasta 9 mm desde el centro. Los mapas de diferencia después de la corrección hiperópica se esperaron que mostraran un anillo redondo azul alrededor de una zona verde central. El mapa de diferencia de la corrección astigmática miopica espero que apareciera que fuera similar al mapa de la corrección esférica miope excepto su patrón azul que se espero que fuera elíptico. ____ Los mapas de diferencia de los injertos sobrepuestos erosionados demostraron los antes mencionados patrones de remoción de tejidos esperados en todos los mapas de diferencia. La profundidad máxima de tejido removido apareció ser mayor que lo pronosticado para la córnea humana. Por ejemplo, la proporción en la cual el injerto de córnea fue removido fue entre aproximadamente 1.7 y aproximadamente 2 veces la proporción de la remoción dé la córnea. La diferencia entre la proporción de ablación del material de recubrimiento y una córnea no fue uniforme a través de las muestras. Las diferencias de proporción pueden deberse a, entre otras cosas, la profundidad de las medidas de tratamiento, las densidades del material y la aspereza de la superficie, y el contenido de agua del material.

Los injertos sobrepuestos de colágeno/quitosano se observaron que removieron o. erosionaron en una proporción más rápida que los injertos sobrepuestos de colágeno/EDC. La diferencia podría deberse a motivos de hidratación. Por ejemplo, los recubrimientos postoperatorios colágeno/quitosano pueden haber tenido un contenido de agua menor que los injertos sobrepuestos de colágeno/EDC. El dispositivo oftálmico también puede comprender un componente incrementadamente fuerte, tal como uretano. EJEMPLO 18 Dispositivos oftálmicos de colágeno humano recombinante Los hidrogeles de colágeno reticulados se prepararon mediante la mezcla de 0.3 mi de de colágeno humano recombinante tipo I 13.7 % en peso obtenido de FibroGen (San Francisco, CA) y 0.3 mi de ácido morfolinoetanolsulfonico (MES) 0.625 M que utiliza un sistema basado en jeringa como se describió aquí. La mezcla ocurrió a una temperatura reducida al realizar el mezclado en un baño con agua con hielo. Después que se obtuvo una solución homogénea, 57 µ \ de EDC/NHS se inyectaron en la mezcla en una proporción equivalente molar a grupos amina libres de colágeno (Col-NH2) de 3:3:1. Para ajustar el pH de la solución a aproximadamente 5, NaOH (2N) se agrega a la mezcla. La mezcla se vacía en moldes de vidrio o plástico y se dejaron a temperatura ambiente con 100% de humedad durante 16 horas. Los moldes subsecuentemente se fueron transfiriendo en una incubadora para post-cura a 37 grados C por 5 horas.

Otros hidrogeles con colágeno humano recombinante tipo I con proporciones de EDC/NHS a grupos de colágeno Col-NH2 de 1:1:1 y 6:6:1 fueron también preparados utilizando este método. El índice refractivo (Rl) se determinó en un refractómetro VEE GEE. La transmisión óptica se midió a longitudes de onda de luz blanca.de 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, y 650 nm. Las medidas de propiedades tensiles directas, tales como el esfuerzo, la deformación a laruptura, y módulo, fueron determinadas en un probador electromecánico lnstron (Modelo 3340). El tamaño de las muestras fue de 5 mm x 5 mm x 0.5 mm. El contenido de agua de los hidrogeles fue calculado de acuerdo a la siguiente ecuación: (W-W0)/p% en donde W0 y W denotan pesos de muestras secadas y inchadas, respectivamente. Un hidrogel dé colágeno humano recombinante con una proporción de EDC/NHS/ColI-NH2 de 1/1/1 (equivalentes molares) F1) tuvo un índice refractivo de 1.3457+-0.0013. Un hidrogel de colágeno humano recombinante con una proporción de EDC/NHS/Coll-NH2 de 3/3/1 (equivalentes molares) (designado F3) tuvo un índice refractivo de 1.3451+-0.0002. Un hidrogel de colágeno humano recombinante con una proporción de EDC/NHS/Coll-NH2 de 6/6/1 (equivalentes molares) (diseñados F6) tuvo un índice refractivo de 1.3465+0.0001. La Tabla 4 sintetiza la transmisión óptica de los diferentes hidrogeles. TABLA 4. Transmisión Óptica Blanco 450 500 550 800 850 -onda (nm) Promedio de Transmisión (%) F1 86.7±0.9 69.7±1.2 76.0±1.3 79.2±1.4 82.4±1.3 84.9± 1.4 F3 90.7±2.5 85.8+3.5 86.4±2.9 86.7±2.6 88.0±2.4 89.6± 2.6 F6 75.5±1.5 48.7±0.4 57.7±1.1 62.7±1.1 67.6+1.4 71.6± 1.7 El material de hidrogel designado F3 apareció que muestra las propiedades ópticas más aceptables. Visualmente, o macroscópicamente, F3 apareció tener la más grande transparencia comparada a los otros hidrogeles recombinantes humanos. La Tabla 5 proporciona las propiedades mecánicas de los presentes hidrogeles recombinantes humanos. TABLA 5. Propiedades Mecánicas Muestras · · . ¦ F1 F3 F6 Promedio 62.6± Máximo 9.9 117.2±36.9 149.9±57.7 Esfuerzo (KPa) Muestras F1 F3 F6 Esfuerzo a la 67.1 + Ruptura Promedio 21.0 110.5±49.7 99.5±60.8 (KPa) Tensión a la 62.60± Ruptura Promedio 6.82 50.20±7.55 23.51±9.03 (%) Módulo Promedio 0.281 ± (MPa) 0.032 0.525±0.124 1.949±0.939 El hidrogel F3 parece tener unos módulos relativamente bajos, pero otras propiedades mecánicas aceptables. La Tabla 6 proporciona los valores de contenido de agua para los materiales de hidrogel. TABLA 6. Contenidos de Agua Equilibrados Muestras F1 F3 F6 Contenido de Agua 92.82±0.68 92.63±0.61 9i:40±0.38 1%} .

Es claro que los hidrogeles son o están altamente hidratados.

En el presente ejemplo, un indicador de pH fue agregado al amortiguador MES para ayudar a monitorear los cambios de pH. El indicador particular utilizado en este ejemplo es Alizarin Red S (Sigma Aldrich). La FIGURA 4 es una gráfica de crecimiento de células epiteliales de córnea humana en una muestra de colágeno recombinante humano F1 sobre un periodo de 7 días. La FIGURA 5 es una gráfica de crecimiento de células epiteliales de córnea humano en la muestra de colágeno recombinante humano F3 sobre un periodo de 7 días. La FIGURA 6 es una gráfica de crecimiento de células epiteliales de córnea humana de una muestra de colágeno recombinante humano F6 sobre un periodo de 7 días. El crecimiento de las células observado en los materiales de hidrogel recombinante fue mayor que los observados para los experimentes de control. La FIGURA 7 es una fotografía que demuestra que el material de hidrogel F3 persistió in vivo por al menos 30 días. EJEMPLO 19 Composiciones de Colágeno-poli(NIPAAm-co-AAC) Se preparó una composición utilizando los métodos reticulados EDC/NHS descritos aquí (Ejemplo 4). Las concentraciones del colágeno de partida fueron de 15%. La concentración final de colágeno füe de 11%. La concentración final de poli(NIPAAm-co-Aac) fue de 3%. La concentración total de solidó en el gel fue de 14%. Este material tuvo un índice refractivo de 1.3542, una resistencia a la tensión de 11g-fuerza, una elongación de 3.3 mm, y un módulo de 3.8 g-fuerza/mm del método de desprendimiento de sutura como lo describen Li et al. PNAS 100:15346-15351 (2003).

La temperatura de desnaturalizado se incrementó de 40 grados C antes de la reticulado a 50 grados C después de la unión transversal. El material tuvo una mayor transmisión ópticas y menor dispersión que la córnea humana o la córnea del conejo. Por ejemplo, con luz blanca, el porcentaje de transmisión fue de aproximadamente del 102% para el material de hidrogel, y aproximadamente 93% para la córnea humana, y 78% para la córnea de conejo. El hidrogel tuvo porcentajes de transmisión de aproximadamente de 90%, 96%, 100%, 101%, y 103% para longitudes de onda de luz de 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, y.650 nm, respectivamente. La córnea humana y la córnea de conejo exhibieron porcentajes de transmisiones menores que 100% en todas las pruebas de longitudes de onda, y exhibieron porcentajes de transmisión que fueron consistentemente menor que el material de hidrogel de cada longitud de onda. El material de hidrogel demostró confluencia de células epiteliales de la córnea en siete días después del implante. EJEMPLO 20 Composiciones de sulfatas de Colágeno/condroitina Se desarrollaron matrices biosintéticas con alta claridad óptica y resistencia-a la tensión utilizando colágeno I, con sulfato de condroitina (CSC) como un equivalente de proteoglicano. Los hidrogeles con más de 30% (p/ppt) de CSC de colágeno en peso seco se prepararon bajo condiciones controladas, sin fibrilogénesis de colágeno o coagulación la cual puede causar pérdida de claridad óptica. Los hidrogeles estuvieron caracterizados físicamente y bioquímicamente. La prueba in vitro mostró que las células epiteliales de córnea humana (HCECs) crecieron bien en superficies de gel y se estratificaron exitosamente. La matriz dió buen soporte de crecimiento de los nervios. Los resultados similares se obtuvieron también in vivo. Las composiciones se prepararon similares al Ejemplo 14 descrito aquí. El CSC fue covalentemente ligada al colágeno utilizando química EDC y NHS. Se prepararon geles de colágeno (3.5 p/v%) y CSC con diferente proporciones en peso seco de CSC para a colágeno y diferente proporciones equivalentes en moles de EDC a colágeno-NH2, mediante el uso de técnicas de reticulado de EDC/NHS (equivalente molares 1:1), como discutió aquí. Todos los geles fueron visualmente transparentes. Las composiciones tuvieron más alta transmisión de luz y baja dispersión de luz en comparación con la córnea humana (aproximadamente de 87% de transmisión y 3% de dispersión progresiva), como se mostró en la as Tabla 7. TABLA 7. Transmisión y dispersión de luz Los índices refractivos estuvieron entre 1.34-1.35, lo cual es cercano al índice refractivo de la córnea humana (1.376).

La proporción de dilatación de los geles hechos mediante el uso de diferentes proporciones en mol de EDC a NH2-colágeno se midió y calculó mediante la siguiente ecuación: Proporción de dilatación = (Ww-Wd)/pd en donde Ww es el peso del gel hidratado y Wd es el peso del gel seco. El reticulado de colágeno-CSC utilizando EDC/NHS resulta en la formación de uniones transversales entre ácido carboxílico y grupos amina. Los resultados (FIGURA 9) sugirieron que el incremento de las proporciones de EDC a NH2-colágeno disminuyó la proporción de hinchado del gel colágeno-CSC porque introdujo más redes condensadas. Las medidas de las propiedades mecánicas de los implantes fueron llevadas a cabo mediante el método de desprendimiento de sutura como el descrito por Li et al. PNAS 100:15346-15351 (2003). Los implantes fueron totalmente hidratados en PBS.y retirados a una velocidad de 10mm/minuto. La resistencia a la tensión fue monitoreada en ruptura del implante (500 // m en espesor y 12mm en diámetro). La resistencia a la tensión de los geles fue aumentada mediante el incremento de proporción molar de EDC a NH2 (FIGURA 10). Sin embargo, el material se volvió frágil cuando la cantidad de EDC se incrementó substancialmente, por lo tanto la resistencia a la tensión disminuyó un poco cuando la proporción molar de EDC a NH2-colágeno fue de 2 o mayor. La resistencia a la tensión del gel también puede aumentarse mediante el incremento de concentración de colágeno, como se muestra en la FIGURA 11 (ver el uso de colágeno al 10% en lugar de 3.5%). La resistencia a la tensión fue incrementada de 2.65 a 10.02 gramos-fuerza y la proporción de dilatación disminuyó de 21.5 a 12.1.

La eficiencia del reticulado fue evaluada mediante calorimetría de exploración diferencial (DSC). Calentar el colágeno o hidrogeles de colágeno de reticulado inducirá una transición estructural de la estructura helicoidal triple nativa a una temperatura dependiendo de la naturaleza y del grado del reticulado. La solución de colágeno e hidrogeles de colágeno reticulados totalmente hidratados, estuvieron caracterizados en una bandeja herméticamente sellada y la temperatura de las muestras fue incrementada en una proporción constante de 2 grados C/minuto. La temperatura en el máximo pico fue registrada como la temperatura desnaturalización. Como la proporción de EDC a NH2 se incremento, la temperatura desnaturalización se ha incrementado de 42.4 grados C a 56.6 grados C (FIGURA 12A), lo cual sugiere que la introducción de uniones transversales covalentes incremento la estabilidad de la triple helicoidal, y por lo tanto incremento la temperatura desnaturalización. La temperatura de desnaturalización del gel colágeno-CSC fue más alta que el gel solo colágeno (FIGURA 12B). Sin embargo, el cambio del CSC a la proporción de mol de colágeno en colágeno-CSC geles no afecto la temperatura de desnaturalización. El crecimiento in vitro de las células epiteliales de la córnea humana de una línea de células establecidas se observo. El crecimiento de nervio fue llevado a cabo in vitro, utilizando ganglios de raíces dorsales implantados en el gel. Las neuritas crecieron durante 7 días, los geles fueron dilatados por neurofilamentos y la extensión de las neuritas fue medida. Las neuritas crecieron bien en todos los geles de colágeno-CSC (FIGURA 13). El incremento de la concentración de CSC de 5% a 20% aumentó grandemente la longitud de la extensión de las neuritas dentro de los geles. Ningún beneficio adicional fue aparente en los geles que contenían 30% deC SC (Figura 13). Se observaron una excelente cobertura epitelial e integración del implante. Ejemplo 21 Composiciones de Colágeno Tipo III Materiales. Un colágeno tipo III humano recombinante (5.1 % p/p de FibroGen Inc), ácido morfolinoetanilsulfónico 0.625 M [MES, que contiene indicador de pH Alizarina rojo S (6.5 mg/100 mi de agua)], 1-étil-3-(3-dimetil aminopropil)carbodiimida HCI (EDC), N-hidroxi-succinimida (NHS). Los hidrogeles fueron hechos de solución de colágeno tipo III, 18.3% (p/p). 0.3 mi de colágeno tipo III humano recombinante 18.2 % en peso (concentrado de colágeno tipo III recombinante humano 5.1 % p/p FibroGen Inc) y 0.3 mi de MES (0.625 M) se mezclaron en dos jeringas libres de burbujas conectadas con una T de plástico en baño en agua con hielo. Después de que se formó una solución homogénea, 33.5 mg de EDC y 20.1 mg de NHS se disolvieron en 0.125 mi de MES, de los cuales 57 µ \ fueron tomadas e inyectados en las jeringas de arriba en una proporción molar de EDC:NHS:colágeno-NH2 de 3:3:1. No se agregó solución de NaOH porque la mezcla apareció rosa, indicando un pH aproximadamente de 5.-La mezcla se mezclo completamente y se envió en moldes de vidrio (de espesor 434 µ ??) y se dejo a temperatura ambiente, a 100% de humedad, durante 16 horas. . Luego los moldes se transfirieron en una incubadora para post-cura a 37 grados C durante 5 horas. Los hidrogeles planos resultantes se removieron y se lavaron en 10 mM PBS con amortiguador fresco siendo reemplazados en intervalos de 8 horas. Los hidrogeles obtenidos fueron sumergidos en PBS 10 mM que contenían cloroformo al 1 % y guardados en refrigerador a 4 grados C.

Los hidrogeles de colágeno adicional tipo III con proporciones de EDC:NHS:colágeno-NH2 de 2:2:1 y 1:1:1 también fueron preparados utilizando el método descrito anteriormente. Todos los geles obtenidos fueron transparentes. Los hidrogeles se hicieron también de solución colágeno tipo III 5.1% (p/p). 0.3 mi de colágeno tipo III humano recombinante 5.1 % en peso y 50 µ I de MES (0.625 M) se mezclaron en dos jeringas libres de burbujas conectadas con una T de plástico en baño en agua con hielo. Después de que se formó una solución homogénea, 9.3 mg de EDC y 5.6 mg de NHS se disolvieron in 0.125 mi de MES, de los cuales 57 µ I fueron tomados e inyectados en las jeringas arriba mencionadas en una proporción molar de EDC:NHS:colágeno-NH2 de 3:3:1. No se agregó ninguna solución NaOH porque la mezcla apareció rosa, indicando un pH de aproximadamente de 5. La mezcla fue mezclada completamente y vaciada en moldes de vidrio (de espesor 434 µ m) y dejada a temperatura ambiente con 00% de humedad durante 16 horas. Luego los moldes fueron transferidos a una incubadora para ppst-cura a 37 grados C durante 5 horas. Los hidrogeles planos resultantes fueron tomados fueron sacados y lavados en 10 mM PBS con amortiguador fresco siendo reemplazados en intervalos de 8 horas. Finalmente los hidrogeles obtenidos fueron sumergidos en PBS 10 mM que contenían cloroformo al 1 % y guardados en un refrigerador a 4 grados C. El gel resultante fue ópticamente claro. El contenido de colágeno final por 18.3% p/p de las concentraciones de partida del colágeno fue de 8.36 % (p/v) (cálculo basado en los factores de dilución después de agregar cada componente) o aproximadamente 10% (p/v) (medido).

El contenido de colágeno final por 5.1% p/p de las concentraciones de partida del colágeno fue de 3.76 % (p/v) (cálculo basado en los factores de dilución después de agregar cada componente) o aproximadamente 4% (p/v) (medido). Mientras que esta invención ha sido descrita con respecto a varios ejemplos y modalidades específicas, debe entenderse que la invención no está limitada a éstas, y que otras modalidades están dentro del alcance de la invención. Una cantidad de publicaciones, patentes, y solicitudes de patente han sido citadas anteriormente. Cada una de las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (51)

1. REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo oftálmico para mejorar la visión, que comprende un cuerpo que incluye un material en una cantidad efectiva en la facilitación del crecimiento del nervio a través o sobre el cuerpo cuando el dispositivo esta colocado en un ojo de un individuo, el cuerpo se forma para tener una energía óptica.
2. 2. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material comprende una cantidad de colágeno entre aproximadamente 1 % (p/p) y aproximadamente 50% (p/p).
3. 3. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque material comprende una cantidad de colágeno entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 30% (p/p).
4. 4. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material comprende polímeros de colágenos retículados.
5. 5. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material comprende colágenos recombinantes.
6. 6. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el cuerpo esta estructurado como un injerto sobrepuesto de córnea, una incrustación de córnea, o un implante total de córnea.
7. 7. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el material además comprende un agente mejorador de crecimiento celular.
8. 8. El dispositivo de reivindicación 7, caracterizado porque el agente mejorador de crecimiento de la célula es un péptido.
9. 9. Un dispositivo oftálmico para mejorar la visión, que comprende un componente de colágeno que tiene una cantidad de colágeno entre aproximadamente 1 % (p/p) y aproximadamente 50% (p/p) y formado para tener una energía óptica.
10. 10. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de colágeno es entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 30% (p/p). 1 .
11. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el componente de colágeno esta formado como un dispositivo seleccionado del grupo que consiste de un injerto de córnea configurados a colocarse en el estroma de a córnea de un individuo, un implante de córnea total configurado para reemplazar una porción de a córnea de un individuo, y un incrustación de córnea configurados para colocarse entre una capa de célula de epitelio y membrana Bowman de un individuo.
12. 12. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el colágeno es el único polímero dilatable en agua del dispositivo.
13. 13. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo es ópticamente claro.
14. 14. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el componente de colágeno comprende colágeno que fue procesado en un pH acídico.
15. 15. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el pH ácido esta entre aproximadamente 5.0 y aproximadamente 5.5.
16. 16. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el componente de colágeno esta formado para tener una superficie anterior y una superficie posterior.
17. 17. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el componente de colágeno esta formado como un injerto sobrepuesto de córnea, y el componente de colágeno incluye una superficie seleccionada del grupo que consiste de una superficie que no tiene modificación superficial, una superficie posterior que tiene una modificación de superficie posterior efectiva en la reducción del crecimiento celular epitelial bajo el recubrimiento cuando el recubrimiento esta colocado en el ojo de un individuo, y una superficie anterior que tiene una modificación de superficie anterior efectiva en la promoción del crecimiento de la célula epitelial sobre la superficie anterior del recubrimiento cuando el recubrimiento esta colocado en un ojo de un individuo.
18. 18. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el componente de colágeno esta formado como un implante total de córnea, y el componente de colágeno incluye una superficie seleccionada del grupo que consiste de una superficie posterior que tiene una modificación de superficie posterior efectiva en la reducción del crecimiento de la células endoteliales sobre la superficie posterior del implante cuando el implante esta colocado en un ojo de un individuo, y una superficie anterior que no incluye ninguna modificación de la superficie anterior.
19. 19. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque al menos una de la superficie anterior y la superficie posterior comprenden una película de monómero de plasma polimerizado fluorado.
20. 20. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la película de monómero de plasma polimerizado fluorado comprende CF4 o C3F8.
21. 21. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque al menos uno de la superficie anterior y la superficie posterior tienen una baja energía de superficie libre efectiva en la reducción de la adhesión de las células allí.
22. 22. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque al menos uno de la superficie anterior y la superficie posterior es suficientemente hidrofílica para reducir la adhesión de las células allí.
23. 23. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos uno de la superficie anterior y la superficie posterior comprende un revestimiento de alginato.
24. 24. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el componente de colágeno comprende unos polímeros de colágenos reticulados.
25. 25. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el componente de colágeno comprende un colágeno seleccionado del grupo que consiste de un colágeno recombinante, atelocolágeno, colágeno tipo I y tipo III.
26. 26. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el componente de colágeno comprende colágeno recombinante.
27. 27. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el componente de colágeno esta producido mediante un proceso de reticulado de polímeros de colágeno utilizando l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y N-hidroxisuccinimida.
28. 28. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el componente de colágeno además comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de poli(ácido N-isopropilacrilamida-co-acrílico), sulfato de chondroitin, quitosano, ?,?-carboximetilquitosano, ácido hialuronico, aldehido ácido hialuronico, y alginato.
29. 29. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el componente de colágeno esta producido mediante un proceso de reticulado de los polímeros de colágenos utilizando una unión trasversal además del glutaraldehido.
30. 30. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque que tiene un índice refractivo entre aproximadamente 1.34 y aproximadamente 1.37.
31. 31. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende un agente mejorador del crecimiento celular.
32. 32. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente mejorador del crecimiento de la célula comprende un péptido.
33. 33. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el péptido tiene una secuencia amino ácido de RGD, YIGSR, o IKVAV.
34. 34. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es efectivo en la facilitación del crecimiento de los nervios hacia adentro en el dispositivo.
35. 35. El dispositivo de reivindicación 31 , caracterizado porque el agente mejorador del crecimiento de la célula esta seleccionado del grupo que consiste de factores neurotroficos, factores de crecimiento de los nervios y factores de crecimiento de la epidermis.
36. 36. El dispositivo de reivindicación 31, caracterizado porque el agente mejorador del crecimiento de la célula se proporciona substancialmente en todo el dispositivo.
37. 37. Un método de elaboración de un dispositivo oftálmico para mejorar la visión, comprende combinar polímero de colágenos con agentes reticulados en un pH ácido; formar y combinar en un dispositivo oftálmico para mejorar la visión que tiene una energía óptica y es efectivo en la facilitación del crecimiento de los nervios a través o sobre el dispositivo.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el paso de combinar comprende la mezcla de los polímeros de colágeno y el agente de reticulado en un sistema configurado para producir alta fuerzas de corte en la composición.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la combinación ocurre a una temperatura entre aproximadamente 0 grados C y aproximadamente de 5 grados C.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los polímeros de colágenos son obtenidos de la misma fuente de colágeno.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los polímeros de colágenos comprende colágeno recombinante.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el dispositivo oftálmico así producido comprende un componente de eolágeno que tiene una cantidad de colágeno entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 50% (p/p).
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque además comprende la adición de un agente mejorador de crecimiento de las células a la combinación.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 37, que además comprende la cura de la combinación.
45. 45. Un injerto sobrepuesto de córnea, que comprende una cantidad de colágeno mayor que aproximadamente 1% (p/p) en un estado hidratado, y que es ópticamente claro.
46. 46. El recubrimiento de de córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque el recubrimiento comprende polímeros de colágenos reticulados.
47. 47. El injerto de córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque la cantidad de colágeno está entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 30% (p/p).
48. 48. El injerto de córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque el cantidad de colágeno es mayor que aproximadamente 6% (p/p).
49. 49. El recubrimiento de la córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque la cantidad de colágeno esta entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 24% (p/p).
50. 50. El recubrimiento de la córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque las composiciones no es una córnea de origen natural.
51. 51. El recubrimiento de la córnea de la reivindicación 45, caracterizado porque el recubrimiento comprende colágeno recombinante reticulado.