MX2007001238A - Oxopirazolocinolinas inmunomoduladoras como inhibidores de moleculas cd80. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a la N-(1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il) -4-(6, 9-difluoro-3 -oxo-1, 3-dihidro-pirazolo [4,3-c]cinolin-2-il) -benzamida que es un antagonista de CD80, util en el tratamiento de enfermedades que se benefician de la inmuno-inhibicion.

Description

OXOPIRAZOLOCINOLINAS INMUNOMODU ADORAS COMO INHIBIDORES DE MOLÉCULAS CD80 Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto antagonista de CD80 inmunoinhibidor que es la N-(l-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il ) -4- ( 6 , 9-difluoro-3-oxo-l , 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida, a un método para su preparación, a composiciones que la contienen, y a su uso para el tratamiento clínico de condiciones médicas que se benefician de la inmunomodulación, por ejemplo enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, asma, trasplante, lupus eritematoso sistémico y psoriasis . Antecedentes de la Invención El sistema inmune posee la capacidad de controlar la homeostasis entre la activación e inactivación de los linfocitos a través de varios mecanismos reguladores durante y después de una respuesta inmune. Entre estos mecanismos están aquellos que inhiben y/o desactivan específicamente una respuesta inmune. Por consiguiente, cuando un antígeno es presentado por las moléculas MHC con respecto al receptor de la célula T, las células T llegan a ser activadas apropiadamente sólo en la presencia de señales co-estimuladoras adicionales. En la ausencia de estas señales accesorias no existe activación de los linfocitos y es Ref .179046 inducido ya sea un estado de inactivación funcional llamado anergia o tolerancia, o la célula T es delecionada específicamente por apoptosis. Una de tales señales co-estimuladoras involucra la interacción de CD80 sobre las células que presentan un antigeno especializado con CD28 sobre las células T, y esta señal se ha demostrado que va a ser esencial para la activación total de la célula T. (Lenschow et al. (1996) Annu . Rev. Immunol . , 14, 233-258). Por lo tanto podría ser deseable proporcionar compuestos que inhiben esta interacción de CD80/CD28. La solicitud de patente internacional copendiente PCT/GB2004/001008 del mismo solicitante, se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las sales, hidratos o solvatos de los mismos, aceptables farmacéutica o veterinariamente : en donde Ri y R3 representan independientemente H; F; Cl; Br; -N02; -CN; alquilo de Ci-Ce substituido opcionalmente por F o Cl; o alcoxi de CrC6 opcionalmente substituido por F; R4 representa un grupo ácido carboxílico (-COOH) o un éster del mismo, o -C(=0)NR6R7, -NR7C(=0)R6, -NR7C (=0) 0R6, -NHC(=0)NR7R6 o -NHC(=S)NR7R6 en donde R6 representa H, o un radical de la fórmula -(Alq)m-Q en donde m es 0 ó 1. Alq es un radical de d -Ci2 alquileno, o C2-C?2 alquenileno, o C2-C12 alquinileno, recto o ramificado, divalente, opcionalmente substituido, o un radical carbocíclico de C3_C?2 divalente, cualquiera de tales radicales puede contener uno o más enlaces de -0-, -S- o -N(Re)- en donde Re representa H o alquilo de C?~C4, alquenilo de C3-C4, alquinilo de C3-C4 o cicloalquilo de C3-C6, y Q representa H; -NR9R?0 en donde R9 y Rio representan independientemente H; CrC 4 alquilo; alquenilo de C3-C4; alquinilo de C3-C4; cicloalquilo de C3-C6; un grupo éster; un grupo carbocíclico o heterocíclico substituido opcionalmente; o Rg y Rio forman un anillo cuando son tomados junto con el nitrógeno al cual los mismos están fijados, tal anillo está substituido opcionalmente; y R representa H o CrC6 alquilo; o cuando son tomados junto con el átomo o los átomos a los cuales los mismos están fijados, R6 y R forman un anillo heterocíclico monocíclico substituido opcionalmente que tiene 5, 6 ó 7 átomos del anillo; y X representa un enlace o un radical divalente de la fórmula -(Z)n-(Alq)- o -(Alq)-(Z)n- en donde Z representa -0-, -S- o -NH-, Alq es como se definió con relación a R6 y n es 0 ó 1. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto específico que está considerado dentro de la fórmula general (I) del documento PCT/GB2004/001008 mencionado anteriormente. La invención proporciona el compuesto N-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) -4- (6, 9-difluoro-3-oxo-l , 3-dihidro-pirazolo [4 , 3-c] cinolin-2-il) -benzamida de la fórmula (IA) : y las sales, hidratos y solvatos del mismo. El átomo de carbono del sistema de anillo de 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo enlazado al nitrógeno de benzamido es asimétrico, y por consiguiente el compuesto de la invención existe como los enantiómeros (R) o (S) o como una mezcla enantiomérica (RS) . En la estructura (IA) y en cualquier otra parte de aquí, el enlace entre este carbono y el nitrógeno de benzamido es mostrado como una orientación indefinida. Ambos enantiómeros (y por supuesto la mezcla) tienen una actividad antagonista de CD80, pero el enantiómero (R) es preferido actualmente. La invención incluye por lo tanto el compuesto en la forma del enantiómero (R) , así como el enantiómero (S) , y las mezclas enantioméricas (RS) . El compuesto (IA) puede existir en la forma de tautómeros, tales como (IB) e (IC): La invención incluye todas las formas tautoméricas de la N-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-4- (6, 9-difluoro-3-oxo-1, 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida, incluyendo en particular aquellas de las fórmulas (IA), (IB), e (IC) . El compuesto de la invención es un antagonista de CD80. El mismo inhibe la interacción entre CD80 y CD28 y por consiguiente la activación de las células T, modulando por esto la respuesta inmune. En consecuencia, la invención también incluye: (i) la N-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilH-(6, 9-difluoro-S-oxo-1, 3-dihidro-pirazólo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida, o una sal, hidrato o solvato de la misma aceptable farmacéutica o veterinariamente, para su uso en el tratamiento de las condiciones que se benefician de la inmunomodulación, y en particular para la inmuno-inhibición. (ii) el uso de la N- ( 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -4- (6, 9-difluoro-3-oxo-l, 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida o una sal, hidrato o solvato de la misma aceptable farmacéutica o veterinariamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones que se benefician de la inmunomodulación, y en particular para la inmuno-inhibición . (iii) un método de inmunomodulación, y en particular de inmuno-inhibición, en mamíferos, incluyendo los seres humanos, que comprende la administración a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento, de una dosis inmunomoduladora efectiva de N- (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -4- (6, 9-difluoro-3-oxo-1, 3-dihidro-pirazólo [4,3-c]cinolin-2-il) -benzamida o una sal, hidrato o solvato de la misma aceptable farmacéutica o veterinariamente. (iv) una composición farmacéutica o veterinaria que comprende la N- ( 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -4- ( 6, 9-difluoro-3-oxo-l, 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida o una sal, hidrato o solvato de la misma aceptable farmacéutica o veterinariamente, junto con un excipiente o portador aceptable farmacéutica o veterinariamente. Las condiciones que se benefician de la inmunomodulación incluyen: Encefalomielitis diseminada aguda Insuficiencia adrenal Angiitis alérgica y granulomatosis Amilodosis Espondilitis anquilosante Asma Enfermedad de Addison autoinmune Alopecia autoinmune Hepatitis activa crónica autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Neutrogena autoinmune Púrpura trombocitopénica autoinmune Enfermedad de Behcet Degeneración cerebelar Hepatitis activa crónica Polirradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica Neuropatía crónica con gamopatía monoclonal Poliarteritis nodosa clásica Hiperplasia adrenal congénita Criopatías Dermatitis herpetiforme Diabetes Síndrome miasténico de Eaton-Lambert Encefalomielitis Epidermólisis bulosa adquirida Eritema nodoso Enteropatía sensible al gluten Síndrome de Goodpasture Síndrome de Guillain-Barre Tiroiditis de Hashimoto Hipertiroidismo Hemacromatosis idiopática Glomerulonefritis membranosa idiopática Vasculitis aislada del sistema nervioso central Enfermedad de Kawasaki Enfermedad renal de cambios mínimos Enfermedades de vasculitis misceláneas Enfermedad del tejido conectivo mezclado Neuropatía motriz multifocal con bloqueo de conducción Esclerosis múltiple Miastenia grave Síndrome de opsoclonia-mioclonia Penfigoide Pénfigo Anemia perniciosa Polimiositis/dermatomiositis Enfermedades artríticas post-infecciosas Esclerosis biliar primaria Psoriasis Enfermedades artríticas reactivas Enfermedad de Reiter Retinopatía Artritis reumatoide Colangitis esclerosante Síndrome de Sjogren Síndrome del hombre rígido Tiroiditis subaguda Lupus eritematoso sistémico Enfermedades de vasculitis necrotizante sistémica Esclerosis sistémica (escleroderma) Arteritis de Takayasu Arteritis temporal Tromboangiitis obliterante Síndrome poliglandular autoinmune del tipo I y del tipo II Colitis ulcerativa Uveitis Granulomatosis de egener Las sales de N- (1-aza-biciclo [2.2.2 ] oct-3-il) -4- ( 6, 9-difluoro-3-oxo-1, 3-dihidro-pirazolo[4, 3-c]cinolin-2-il) -benzamida incluyen las sales de adición acida y las sales básicas aceptables fisiológicamente. Las sales de adición acida adecuadas están formadas de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas están formadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Como se mencionó anteriormente, la invención incluye una composición farmacéutica o veterinaria que comprende el compuesto de la invención junto con un excipiente o portador aceptable farmacéutica o veterinariamente. En tales composiciones, se entenderá que el nivel de la dosis específica para cada paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la causa y severidad de la enfermedad particular que esté padeciendo la terapia. Los intervalos de dosificación únicos, típicos, son desde 10 mg hasta 1000 mg. Los niveles de dosificación óptima y la frecuencia de dosificación óptima, serán determinados por ensayo clínico. El compuesto puede ser preparado para la administración por cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables oralmente pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, grageas, preparaciones liquidas o de gel, tales como soluciones o suspensiones parenterales estériles, orales, o tópicas. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosificación unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, maíz-almidón, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tabletado, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice, desintegrantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en la forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden ser presentadas como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes, convencionales. Para la aplicación tópica a la piel, el fármaco puede estar compuesto como una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o ungüento que pueden ser utilizadas para el fármaco son las formulaciones convencionales bien conocidas en el arte, por ejemplo como se describe en los textos estándares de farmacéutica tales como la British Pharmacopoeia . Para aplicación tópica al ojo, el fármaco puede ser compuesto en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso, estéril, adecuado. Los aditivos, por ejemplo los amortiguadores tales como metabisulfito de sodio o edetato de disodio; los conservadores incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato y nitrato fenil mercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa, también pueden estar incluidos. El ingrediente activo puede ser administrado también parenteralmente en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración utilizada, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, un conservador y agentes amortiguadores, pueden ser disueltos en el vehículo. El fármaco también puede ser formulado para administración como una solución de rociado nasal o de inhalación, o para inhalación como un polvo. El siguiente ejemplo describe la preparación del compuesto de la invención por una ruta conveniente. Otras rutas para el compuesto están disponibles, utilizando la química de la literatura estándar, y por medio de las rutas descritas en el documento PCT/GB2004/001008. Ejemplo Preparación de la (R) -N- (1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-il) -4- (6, 9-difluoro-3-oxo-l, 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] -cinolin-2-il) -benzamida Un frasco de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, agitador magnético y un aparato de burbujeo del gas se carga con el ácido 4- (6, 9-difluoro-3-oxo-1, 3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzoico (300 mg) . Se agrega cloruro de tionilo (5 ml) y la suspensión roja obtenida se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Durante el calentamiento se observó la evolución de un gas. Después de 2 h de reflujo la solución roja clara fue enfriada a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso fue eliminado bajo vacío. La mezcla se evapora a sequedad para dar un polvo rojo.

El polvo fue suspendido en éter dietílico (20 ml) . El diclorhidrato de la (R) - (+) -3-aminoquinuclidina (174 mg) se mezcla con éter dietílico (10 ml) y etil-diisopropil-amina (0.566 g, 0.762 ml) y se agrega a la suspensión de cloruro ácido. [Nota : El uso de la forma (S) del diclorhidra to de 3-aminoquinuclidina conduj o a la preparación del enan tiómero (S) del compuesto deseado]. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 días de agitación, fue detectable el pico del producto [M+H]+ 451, así como la materia prima del ácido carboxílico. La mezcla de reacción se apaga con agua (50 ml) y los sólidos fueron colectados por filtración y se lavan con agua. Los sólidos fueron triturados con una solución de bicarbonato de sodio saturada, se filtran y se lavan con agua. El producto fue purificado entonces por CLAR para dar la amida. MS: MH+ = 451.2 RMN (d6 DMSO, 500 MHz) 1.74 (m, 1H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.14 (m, 1H) ; 2.22 (m, 1H) ; 2.54 (s, 1H) ; 3.24 (m, 4H) ; 3.70 (t, 1H) ; 4.32 (m, 1H) ; 7.42 (dt, 1H) ; 7.60 (m, 1H) ; 7.99 (d, 2H) ; 8.36 (d, 2H) ; 8.58 (d, 1H) ; 9.58 (s a, 1H) . El compuesto fue probado en el aparato BIAcore y los ensayos de fluorescencia resueltos con el transcurso del tiempo, homogéneos (TR-Fret) descritos posteriormente. Los resultados son como sigue: BIAcore : KD = 0 . 35 nM TR-Fret : EC50 = 0 . 82 nM Ensayo de Interacción Biomolecular BIAcore El CD80 humano biotinilado (hCD80-BT) es una forma soluble recombinante de una molécula receptora unida a la membrana (CD80) que se aglutina a CD28 para iniciar la activación de las células T. La interacción entre CD80 y CD28 ha sido investigada extensamente (Collins et al, 2002). La HLA-A2-tax humana biotinilada es la forma soluble recombinante de una molécula receptora unida a la membrana utilizada como una proteína de control, y no se espera que interactúe con el compuesto. El sistema BIAcore S51™ fue utilizado para seleccionar los compuestos de los ejemplos 1-4 anteriores. Un chip sensor CM5 de la serie S fue equipado sobre BIAcore S51™. La estreptavidina fue unida a la superficie de carboximetilo utilizando la unión de amina estándar. La superficie del chip fue activada con EDC 0.2 M/NHS 0.05 M, seguida por la aglutinación de la estreptavidina (0.25 mg/ml en acetato de sodio al 10 mM de pH 5.0) y la saturación de los sitios no ocupados con etilendiamina 1 M. El chip sensor BIAcore S51 tiene dos puntos sensores separados para la inmovilización de proteínas. hCD80-BT fue inmovilizado sobre la superficie recubierta con estreptavidina de un punto del sensor hasta que una respuesta de aproximadamente 3000 RU fue observada. Una proteína para controlar la aglutinación no específica del compuesto fue inmovilizada sobre un segundo punto del sensor. La proteína de control utilizada para estos experimentos fue una forma soluble, biotinilada, de la proteína HLA humana. Las series de dilución del compuesto (1000 nM - 0.5 nM) fueron preparadas en un amortiguador que se encuentra fluyendo (10 mM, pH 7.4, NaCl 150 mM, 0.005 % de P20; 5 % de DMSO) . BIAcore S51™ fue corrida a una velocidad de flujo de µl/minuto utilizando un amortiguador que se encuentra fluyendo. Los compuestos y las soluciones estándares de DMSO para la corrección de los datos para los efectos del solvente, fueron inyectados. Los datos fueron registrados automáticamente y fueron analizados utilizando el software de evaluación de BIAcore S51. Referencias Collins AV et al. (2002) Immunity 17, 201-210 "The interaction properties of costimulatory molecules revisited". Ensayo de Fluorescencia Resuelto durante el Transcurso del Tiempo, Homogéneo El compuesto fue probado en un ensayo de fluorescencia resuelto durante el transcurso del tiempo, homogéneo, libre de células (HT-Fret) para determinar su actividad como un inhibidor de la interacción de CD80-CD28.

En el ensayo, el europio y la aloficocianina (APC) están asociados con CD28 y CD80 indirectamente (por medio de enlazadores de anticuerpos) para formar un complejo, el cual lleva al europio y la APC en proximidad estrecha para generar una señal. El complejo comprende las siguientes seis proteínas: la etiqueta de fluorescencia 1, el anticuerpo enlazador 1, la proteína de fusión de CD28, la proteína de fusión de CD80, el anticuerpo enlazador 2, y la etiqueta fluorescente 2. La tabla que se da enseguida describe estos reactivos con mayor detalle.

Durante la formación del complejo, el europio y la APC son llevados en proximidad y una señal es generada. La interacción no específica fue medida substituyendo un fragmento de Fab de ratón (C215) para la proteína de fusión del fragmento de Fab de ratón CD80 (1.9 µg/ml) . El ensayo fue llevado a cabo en placas de 384 cavidades negras en un volumen final de 30 µl . Amortiguador de ensayo: Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM de pH 7.8, que contiene 0.1 % de BSA (p/v) agregado justo previo a su uso. Los compuestos fueron agregados a los reactivos anteriores en series de concentración que varían entre 100 µm 1 JnM. La reacción fue incubada durante 4 horas a temperatura ambiente. Se hicieron mediciones dobles utilizando un contador de multietiquetas Wallac Víctor 1420. Primera medición: excitación 340 nm, emisión 665 nm, retardo 50 µs, tiempo de la ventana 200 µs . Segunda medición: excitación 340 nm, emisión 615 nm, retardo 50 µs, tiempo de la ventana 200 µs . Los conteos fueron corregidos automáticamente para la fluorescencia cruzada, el apagado y la corrección del fondo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto, caracterizado porque es la N-(l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-(6,9-difluoro-3-oxo-l,3-dihidro-pirazolo [4, 3-c] cinolin-2-il) -benzamida, o una sal, hidrato o solvato de la misma.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en la forma del enantiómero R.
3. 3. Una composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente o portador aceptable farmacéutica o veterinariamente.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque se usa en el tratamiento de las condiciones que se benefician de la inmunomodulación.
5. 5. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las condiciones que se benefician de la inmunomodulación.
6. 6. Un método de inmunomodulación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, caracterizado porque comprende la administración a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento, de una dosis inmunomoduladora efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
7. 7. Un compuesto para su uso de conformidad con la reivindicación 4, para su uso de conformidad con la reivindicación 5 o un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la inmunomodulación es la inmuno-inhibición.
8. 8. Un compuesto para su uso de conformidad con la reivindicación 4, para su uso de conformidad con la reivindicación 5 o en un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la condición es una enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, asma, trasplante, lupus eritematoso sistémico o psoriasis.