MX2007000524A - Metodo para la preparacion de pregabalina y sales de ella. - Google Patents
Metodo para la preparacion de pregabalina y sales de ella.Info
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Abstract
Un proceso para la preparacion de Pregabalina que comprende: a) combinar un hidroxido alcalino y agua; b) agregar CMH a una temperatura de 0 degree C a 40 degree C; c) agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0 degree C a 40 degree C; d) calentar, e) hacer reaccionar con un acido mineral fuerte; f) extraer con un alcohol de C4-8; y g) mezclar con una base para obtener Pregabalna (Formula I).
Description
MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE PREGABALINA Y SALES DE ELLA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procesos para preparar y purificar Pregabalina y sales de ella.
Antecedentes de la Invención
(S) -Pregabalina, ácido 3- (aminometil) -5-metil- (3S) -hexanoico, que también se denomina ácido (S)— (+) - (aminometilhexanoico) , tiene la fórmula empírica C8H?7N02 y un peso molecular de 159, y puede estar representado por la estructura química:
(S) -Pregabalina se ha desarrollado como un compuesto complementario de Gabapentina, NEURONTIN®, para su uso en el tratamiento de la epilepsia, el dolor, la ansiedad, y la fobia social. Tanto (S) -Pregabalina como gabapentina son análogos del ácido 4-aminobutírico (GABA) , un neurotransmisor que se piensa que cumple una función inhibitoria principal en el sistema nervioso central (SNC). (S) -Pregabalina (PRG) se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento del dolor de nervios asociado con la diabetes y herpes, a partir del 31 de diciembre de 2004. (S) -Pregabalina está disponible como LYRICA® en comprimidos para dosis de 25, 50, 75, 150, 200 y 300 mg.
Se ha descubierto que (S) -Pregabalina, que también se denomina ácido ?-amino butírico o (S) -3-isobutil GABA, activa la GAD
(desoxicarboxilasa de ácido L-glutámico) , tiene un efecto protector que depende de la dosis, sobre el ataque de apoplejía, y es un compuesto activo del SNC. Se ha descubierto que (S)- Pregabalina es útil en la terapia anticonvulsiva, debido a su activación de la GAD, promoviendo la producción de GABA, uno de los principales neurotransmisores inhibitorios del cerebro, que se libera en el 30 por ciento de las sinapsis cerebrales. (S)- Pregabnalina tiene actividad analgésica, anticonvulsiva, y ansiolítica.
La preparación de (S) -Pregabalina que se describe en DRUGS OF THE FUTÜRE, 24 (8), 862-870 (1999) se realiza de acuerdo con el siguiente esquema: 1
en donde el ácido (R) -(+) -3- (carbamoilmetil) -5-metilhexanoico de la fórmula 5, un producto intermedio clave en la síntesis, se convierte en (S) -Pregabalina a través de la degradación de Hoffmann con Br2/NaOH, seguido por la precipitación de (S)-Pregabalina, después del agregado de HCl.
Un proceso muy similar se revela en la Patente Estadounidense N° 5.616.793, en donde (S) -Pregabalina también se obtiene mediante la degradación de Hoffman, seguido por la precipitación de (S)-Pregabalina, después de agregar HCl. El producto se purifica adicionalmente mediante la cristalización desde una mezcla de isopropanol y agua.
Por lo tanto, existe una necesidad en el arte de un proceso para la preparación y purificación de Pregabalina y las sales de ella.
Extracto de la invención
En una realización, la presente invención provee un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende un hidróxido alcalino y agua; agregar ácido 3- (cabamoilmetil) -5-metilhexanoico (denominado CMH) a una temperatura de 0°C a 40°C; agregar bromo gota a gota, a una temperatura de 0°C a 40°C; calentar; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; extraer con un alcohol de C4-8 y mezclar con una base.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende combinar agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; agregar CMH a una temperatura de 5°C a 10°C; agregar bromuro, gota a gota, a una temperatura de 5°C a 10°C; calentar a una temperatura de 40°C a 100°C; hacer reaccionar un ácido mineral fuerte que se selecciona del grupo formado por H2S04, HCl, HBr y H3P04; calentar a una temperatura de 30°C a 40 °C; y mezclar con una base que se selecciona del grupo formado por diisopropilamina, dipropilamina, tributil amina, trietil amina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio.
En una realización, la presente invención provee un proceso para la preparación de la sal alcalina de Pregabalina que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; agregar CMH a una temperatura de 0°C a 40°C; agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 40°C y calentar; en donde la sal alcalina de Pregabalina es, preferentemente, sodio de Pregabalina.
En otra realización, la presente invención provee un proceso para la preparación de Pregabalina preparando la sal alcalina de Pregabalina, y convirtiéndola en Pregabalina.
Descripción Detallada de la Invención
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "CMH" se refiere al enantiómero R de CMH ((R)-CMH) o al racemato de CMH.
R.-CMH CMH
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "Pregabalina" se refiere al enantiómero S de Pregabalina ( (S) -Pregabalina) o al racemato de Pregabalina.
(S) -Pregabalina Pregabalina
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, cuando se utiliza el racemato de CMH, se obtiene el racemato de Pregabalina.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, cuando se utiliza (R)-CMH, se obtiene (S) -Pregabalina.
Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "sal alcalina de Pregabalina" se refiere al enantiómero S de la sal alcalina de Pregabalina o a la sal alcalina de racemato de Pregabalina.
Sal alcalina de (S) -Pregabalina Sal alcalina de Pregabalina en donde M es un metal alcalino.
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar Pregabalina, en donde se obtiene con altos rendimientos y pureza. El proceso comprende mantener a baja temperatura la solución acuosa del hidróxido alcalino cuando se combina con CMH, y cuando se agrega bromo, gota a gota. Por lo tanto, el control de la temperatura durante los agregados, permite controlar la cantidad de impurezas que se forman durante la reacción. El proceso también incluye purificar Pregabalina mediante la preparación de su sal acida, sin aislarla, seguido por extracciones selectivas de la sal acida de Pregabalina utilizando solventes y/o mezclas de solventes cuidadosamente elegidos. Dado que generalmente se necesita una forma altamente pura, generalmente más del 99,5 por ciento, de cualquier fármaco, para el tratamiento humano, un método que combina el control de la formación de impurezas y una purificación final fácil es particularmente ventajoso.
La presente invención provee un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; agregar CMH a una temperatura de 0°C a 40°C; agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 40°C; calentar; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; extraer con un alcohol de C4-8 y mezclar con una base.
Preferentemente, la preparación de Pregabalina puede hacerse combinando agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; agregar CMH a una temperatura de 5°C a 10°C; agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 5°C a 10°C; calentar a una temperatura de 40°C a 100°C; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte que se selecciona del grupo formado por H2S04, HCl, HBr y H3P04; calentar a una temperatura de.4c30°C a 40°C; extraer con un alcohol de C4-s que se selecciona del grupo formado por butanol, iso-butanol, 2-butanol, pentanol e iso-pentanol, y mezclar con una base que se selecciona del grupo formado por diisopropilamina, dipropilamina, tributil amina, trietil amina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio.
La presente invención además provee un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende combinar agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; agregar CMH a una temperatura de 5°C a 10°C; agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 5°C a 10°C; calentar a una temperatura de 40°C a 100°C; hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte que se selecciona del grupo formado por H2S04, HCl, HBr y H3P04; calentar a una temperatura de 30°C a 40°C y mezclar con una base que se selecciona del grupo formado por diisopropilamina, dipropilamina, tributil amina, trietil amina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio.
La presente invención también provee un proceso para la preparación de la sal alcalina de Pregabalina que comprende combinar un hidróxido alcalino y agua; agregar CMH a una temperatura de 0°C a 40°C; agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 40°C; y calentar; en donde la sal alcalina de Pregabalina es preferentemente, sodio de Pregabalina.
La presente invención también provee un proceso para la preparación de Pregabalina preparando la sal alcalina de Pregabalina, y convirtiéndola en Pregabalina.
Preferentemente, el metal alcalino se selecciona del grupo formado por sodio, potasio, litio, y cesio. Más particularmente, el metal alcalino es sodio.
Preferentemente, el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio. Preferentemente, se utiliza una solución acuosa del hidróxido alcalino. Generalmente, la solución acuosa del hidróxido alcalino se concentra. Preferentemente, la concentración es de 5 a 20 molar, más preferentemente de 5 a 10 molar. Generalmente, esas soluciones tienen un pH de por lo menos 13, preferentemente por lo menos 14.
Preferentemente, se agrega bromo en una cantidad de 1 equivalente en moles a 1,4 equivalente en moles por cada equivalente en moles de CMH. Preferentemente, el agregado gota a gota se hace durante un período de 12 minutos a 180 minutos, más preferentemente de 30 a 45 minutos.
Preferentemente, el calentamiento, después de agregar bromo, se hace a una temperatura de 60 °C a 85°C.
Preferentemente, el calentamiento, después de agregar bromo, se hace durante 15 minutos a 4 horas, más • preferentemente, durante 15 minutos a una hora, antes de agregar un ácido mineral fuerte.
Preferentemente, el enfriamiento a una temperatura de 40°C a 20°C se hace antes de agregar el ácido mineral fuerte.
Preferentemente, el ácido mineral fuerte es H2S0 .
Preferentemente, cuando se agrega el ácido mineral fuerte, se puede obtener una sal de Pregabalina con el ácido mineral fuerte.
Preferentemente, después de agregar el ácido, se hace el calentamiento a una temperatura de 30°C a 35°C. Preferentemente, se obtiene un pH inferior a 3 cuando se agrega el ácido mineral fuerte.
Preferentemente, la sal se puede purificar sin aislarla. Esta sal se purifica mediante extracciones selectivas con alcohol de C4_8. Las extracciones son selectivas debido a la diferencia en la solubilidad de la sal en agua contra la solubilidad de las impurezas en agua. Preferentemente, las extracciones con alcohol de C4-8 se hacen antes de agregar la base. El alcohol de C4-s preferido es iso-butanol.
Preferentemente, la fase orgánica obtenida del proceso de extracción se enfría a una temperatura de 10°C a 0°C, más preferentemente de 2°C, luego se filtran las sales inorgánicas obtenidas en la reacción. Preferentemente el filtrado se combina con una base, para obtener un precipitado de Pregabalina. Optativamente, la fase orgánica se puede combinar con la base sin filtrar las sales inorgánicas. Preferentemente, la base es una base orgánica o una base inorgánica. La base orgánica preferida es una amina secundaria o terciaria. Preferentemente, la amina secundaria es diisopropoilamina o dipropilamina. Más preferentemente, la amina secundaria es diisopropilamina. Una amina terciaria preferida es tributil amina o trietil amina. Más preferentemente, la amina terciaria es tributil amina. Preferentemente, la base inorgánica es un hidróxido alcalino o un carbonato alcalino. Un hidróxido alcalino preferido es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o hidróxido de cesio. Más preferentemente, el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio, un carbonato alcalino preferido es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de potasio. Más preferentemente, el carbonato alcalino es carbonato sodio. La base inorgánica más preferida es carbonato alcalino, más preferentemente, carbonato de sodio. La base más preferida es una base orgánica, más preferentemente, una amina terciaria, y aún más preferentemente, tributila ina.
Cuando se prepara la sal alcalina de Pregabalina, el paso de calentamiento, después de agregar bromo, comprende además agitar a una temperatura de 40°C 'a 80°C, más preferentemente de 50°C. Preferentemente, después de agitar a 50°C, se hace el enfriamiento a una temperatura de 10°C a 0°C, más preferentemente a 0°C, para obtener un precipitado de la sal, que luego se recupera. La sal alcalina de Pregabalina se puede recuperar mediante filtración, lavado, preferentemente con agua y secado bajo vacío, preferentemente a una temperatura de 45°C.
Preferentemente, la conversión de la sal alcalina de Pregabalina en Pregabalina puede hacerse mezclando la sal; agregando un ácido mineral fuerte y agregando una base.
Preferentemente, la mezcla de la sal alcalina con un ácido mineral fuerte provee la sal acida de Pregabalina, que se purifica mediante extracción, como se describió anteriormente. Después de esto, a la fase orgánica se agrega una base, proveyendo Pregabalina también como se describió anteriormente.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para los expertos en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se define también haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del verdadero alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación de Sodio de Pregabalina (PRG-Na)
Un reactor de 0,5 litro se cargó con 160 ml de agua y 58 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C a 15°C y se agregaron 40 g de CMH. La mezcla se agitó y se agregaron 40 g de Br2 gota a gota durante un período de 45 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla lse calentó a 85°C durante 15 minutos, se agitó a 50°C durante una hora y se enfrió a 0°C. El Pregabalina-Na se filtró, se lavó con 40 ml de agua y se secó a 45°C bajo vacío, y produjo un rendimiento del 90 por ciento.
Ejemplo 2: Preparación de Pregabalina a partir de Sodio de Pregabalina
Un reactor de 0,1 litro se cargó con 12 ml de agua y 7,5 g de Pregabalina-Na. La mezcla se agitó y se agregó una solución acuosa al 32 por ciento de HCl gota a gota para reducir el pH a 0. La solución luego se extrajo con 25 ml de iso-butanol, la capa orgánica se separó y se agregó tributil amina, Bu3N, en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4,6. La mezcla luego se enfrió a 0°C, y el precipitado de Pregabalina resultante se filtró y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo un rendimiento del 45 por ciento. Pureza del 98,6%.
Ejemplo 3: Preparación de Pregabalina a partir de Sodio de Pregabalina
Un reactor de 0,1 litro se cargó con 12 ml de agua y 7,5 g de Pregabalina-Na. La mezcla se agitó y se agregó una solución acuosa al 32 por ciento de HCl gota a gota en una cantidad suficiente para reducir el pH a 0. La solución luego se extrajo con 25 ml de pentanol, la capa orgánica se separó y se agregó Bu3N en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4,6. La mezcla luego se enfrió a 0°C, y el precipitado de Pregabalina se filtró y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo un rendimiento del 72 por ciento. Pureza del 98%.
Ejemplo 4: Preparación de Pregabalina
Un reactor de 0,2 litro se cargó con 60 ml de agua y 17,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C a 15°C, y se agregaron 15 g de CMH. Luego, se agregaron 15 g de Br2 gota a gota durante un período de 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se calentó a 80°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, es decir a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Se agregó una solución acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para proveer un pH de 1. La solución luego se dividió en dos porciones.
La Porción I se extrajo con 37 ml de iso-butanol, la capa orgánica se separó y se agregó Bu3N en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4. La Pregabalina precipitó, se filtró y se lavó con 10 ml de iso-butanol. Después de secar a 55°C bajo vacío, se obtuvo Pregabalina como cristales blancos con un rendimiento del 71 por ciento. Pureza del 97,2%.
La Porción II se extrajo con 37 ml de pentanol, la capa orgánica se separó, y se agregó Bu3N en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4. La Pregabalina precipitó, se filtró y se lavó con 10 ml de pentanol. Después de secar a 55°C bajo vacío, se obtuvo Pregabalina como cristales blancos con un rendimiento del 71 por ciento. Pureza del 93,1%.
Ejemplo 5: Preparación de Pregabalina
ün reactor de 0,1 litro se cargó con 60 ml de agua y 17,6 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C a 15°C, y se agregaron 15 g de CMH. La mezcla se agitó y se agregaron 15 g de Br2 gota a gota durante un período de 45 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se calentó a 85°C durante 15 minutos y luego se enfrió a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Luego se agregaron 12,4 ml de H2S0 gota a gota en una cantidad suficiente para reducir el pH a 1 y la solución resultante se dividió en dos porciones.
La Porción I se extrajo con 37 ml de iso-butanol. La capa orgánica se separó y se agregó Bu3N en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4, la Pregabalina precipitó, se filtró y se lavó con 10 ml de iso-butanol. Después de secar a 55°C bajo vacío, se obtuvo Pregabalina como cristales blancos con un rendimiento del 63 por ciento. Pureza del 99,1%.
La Porción II se extrajo con 37 ml de pentanol, la capa orgánica se separó, y se agregó Bu3N en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4. La Pregabalina que precipitó se filtró y se lavó con 10 ml de pentanol. Después de secar a 55°C bajo vacío, se obtuvo Pregabalina como cristales blancos con un rendimiento del 61 por ciento. Pureza del 96,6%.
Ejemplo 6: Preparación de Pregabalina
Un reactor de 0,2 litro se cargó con 60 ml de agua y 17,65 g de NaOH. La solución resultante se enfrió a una temperatura de 10°C a 15°C, y se agregaron 15 g de CMH. Luego se agregaron 15 g de Br2 gota a gota durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se calentó a 80°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, es decir a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Luego se agregaron 75 ml de iso-butanol y una solución acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para proveer un pH de 2. La fase orgánica se separó y Pregabalina precipitó después de agregar 14 ml de Bu3N. La mezcla se enfrió a 2°C, y el sólido se filtró, se lavó y se secó a 55 °C bajo vacío, proporcionando un rendimiento del 61 por ciento. Pureza del 98,7%.
Ejemplo 7: Preparación de Pregabalina
ün reactor de 0,2 litro se cargó con 60 ml de agua y 17,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C a 15°C, y se agregaron 15 g de CMH. Luego se agregaron 15 g de Br2 gota a gota durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se calentó a 80°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, es decir a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Luego se agregaron 75 ml de pentanol y luego una solución acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para proveer un pH de 2. La fase orgánica se separó y Pregabalina precipitó después de agregar 14 ml de Bu3N. La mezcla se enfrió a 2°C, y el sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proporcionando un rendimiento del 52 por ciento. Pureza del 96,9%.
Ejemplo 8: Preparación de Pregabalina
Un reactor de 0,2 litro se cargó con 110 ml de agua y 27,65 g de NaOH. La solución se enfrió a una temperatura de 10 °C a 15°C, y se agregaron 23,5 g de CMH. Luego se agregaron 23,5 g de Br2 gota a gota durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se calentó a 80°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente, es decir a una temperatura de entre 20°C y 25°C. Luego se agregó una solución acuosa al 32 por ciento de HCl en una cantidad suficiente para proveer un pH de 2. La mezcla luego se extrajo con 138 ml de isobutanol y la fase orgánica se separó. Pregabalina precipitó después de agregar diisopropiletil amina en una cantidad suficiente para proveer un pH de 4. La mezcla se enfrió a 2°C, y el sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proporcionando un rendimiento del 43 por ciento. "Pureza del 96,9%.
Ejemplo 9: Preparación de Pregabalina
Un reactor (1 litro) se cargó con agua (200 ml) y NaOH (34,7 g) .
La solución se enfrió a 5°C y se agregó CMH (40 g) . Se agregó Br2
(34,7 g) gota a gota (15 minutos), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (120 ml) y luego una solución de H2S04 -66% (40 ml) (pH = 3) . La mezcla se calentó a 33°C, luego las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se enfriaron a 2°C durante 2,5 horas y se filtraron para remover las sales inorgánicas. El filtrado se calentó a temperatura ambiente y se agregó Bu3N (41,6 g) a la fase orgánica. La mezcla se calentó hasta la disolución y luego se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y la torta se lavó con i-BuOH (40 ml) . Una muestra (3 g) se secó a 45°C en un horno de vacío toda la noche. La pérdida de peso fue del 32%. Esto implica un rendimiento calculado del 79,4%. Pureza del 99,5%.
Ejemplo 10: Preparación de (S) -Pregabalina
Un reactor (0,2 litro) se cargó con agua (150 ml) y NaOH (32,3 g) . La solución se enfrió a 5°C y se agregó (R) -CMH (30 g) . Se agregó Br2 (25,9 g) gota a gota (15 minutos), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (90 ml) y luego una solución de H2S0 - 66% (32 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (75 ml) . Se agregó Bu3N (32,6 ml) a las fases orgánicas combinadas. La mezcla se calentó hasta la disolución y luego se enfrió a 2°C y se agitó durante 1,5 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío toda la noche, proveyendo un rendimiento calculado del 80,4%. Pureza total: 99,7% de área mediante HPLC.
Ejemplo 11: Preparación de (S) -Pregabalina
Un reactor (0,2 litro) se cargó con agua (50 ml) y NaOH (10,8 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 15°C y se agregó (R) -CMH (10 g) . Se agregó Br2 (8,6 g) gota a gota (15 minutos), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron iso-butanol (60 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (10 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (25 ml) . Se agregó Bu3N (9,9 g) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,88% de área mediante HPLC.
Ejemplo 12; Preparación de (S) -Pregabalina
Un reactor (0,2 litro) se cargó con agua (165 ml) y NaOH (35,5 g) para obtener una solución. La solución se enfrió a 15°C y se agregó (R)-CMH (33 g) . Se agregó Br2 (28,51 g) gota a gota (15 minutos), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25°C. La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 minutos y luego se enfrió a 15°C. Se agregaron iso-butanol (100 ml) y luego una solución de H2S04 (66%) (33 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con iso-butanol (83 ml) . Se agregó Bu3N (34,2 g) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se enfrió a 2°C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó y se secó a 55°C bajo vacío, proveyendo (S) -PREGABALINA con una pureza total del 99,88% de área mediante HPLC.
Claims (44)
1. Un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende: a) combinar un hidróxido alcalino y agua; b) agregar CMH a una temperatura de 0°C a 40°C; c) agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de Q°C a 40°C, d) calentar; e) hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte; f) extraer con un alcohol de C_8; y g) mezclar con una base para obtener Pregabalina.
2. Un proceso para la preparación de Pregabalina que comprende: a) combinar agua y un hidróxido alcalino que se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio; b) agregar CMH de la fórmula a una temperatura de 5°C a 10°C; c) agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 5°C a 10°C; d) calentar a una temperatura de 40°C a 100 °C; e) hacer reaccionar con un ácido mineral fuerte que se selecciona del grupo formado por H2S0 , HCl, HBr y H3P04; f) calentar a una temperatura de 30°C a 40°C; y g) mezclar con una base que se selecciona del grupo formado por diisopropilamina, dipropilamina, tributil amina, trietil amina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de potasio para obtener Pregabalina.
3. Un proceso para la preparación de una sal alcalina de Pregabalina que comprende: a) combinar un hidróxido alcalino y agua; b) agregar CMH 5 a una temperatura de 0°C a 40°C; c) agregar bromo, gota a gota, a una temperatura de 0°C a 40°C; y d) calentar.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal alcalina se selecciona del grupo formado por sodio, litio, potasio y cesio Pregabalina.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal alcalina es sodio de Pregabalina.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que además comprende convertir la sal alcalina de Pregabalina en Pregabalina.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la conversión de la sal alcalina de Pregabalina en Pregabalina se hace mezclando la sal alcalina de Pregabalina con un ácido mineral fuerte, y agregando una base.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde el hidróxido alcalino se selecciona del grupo formado por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de cesio.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 8, en donde el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el hidróxido alcalino está en la forma de una solución acuosa.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la concentración de la solución acuosa es de 5 a 20 molar.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde CMH se agrega, en el paso a, a una temperatura de 5°C a 10°C.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde el bromo se agrega, en el paso b, a una temperatura de 5°C a 10°C.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el bromo se agrega en una cantidad de 1 equivalente en moles a 1,4 equivalente en moles por cada equivalente en moles de CMH.
15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agregado gota a gota, en el paso b, se hace durante un período de 12 minutos a 180 minutos.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde el calentamiento, en el paso c) se hace a una temperatura de 40°C a 100°C.
17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 16, en donde el calentamiento, en el paso c, se hace a una temperatura de 60°C a 85°C.
18. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el calentamiento, en el paso c, se hace durante 15 minutos a 4 horas.
19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el enfriamiento a una temperatura de 40°C a 20°C se hace antes del paso e.
20. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en donde el ácido mineral fuerte se selecciona del grupo formado por H2S04, HCl, HBr y H3P04.
21. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 20, en donde el ácido mineral fuerte es H2S0.
22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 7, en donde se obtiene un pH inferior a 3 cuando se agrega el ácido mineral fuerte.
23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el calentamiento, en el paso f, se hace a una temperatura de 30°C a 35°C.
24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 7, en donde se hacen extracciones con un alcohol de C4-8, antes de agregar una base.
25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 24, en donde el alcohol de C_8 se selecciona del grupo formado por butanol, iso-butanol, 2-butanol, pentanol e iso-pentanol .
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el alcohol de C4-8 es iso-butanol.
27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, que además comprende enfriar a una temperatura de 10°C a 0°C, y filtrar las sales inorgánicas, antes de agregar la base.
28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en donde la base es una base orgánica.
29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la base orgánica es una amina secundaria o terciaria.
30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la amina secundaria es diisopropilamina o dipropilamina.
31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la amina secundaria es diisopropilamina.
32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la amina terciaria es tributil amina o trietil amina.
33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la amina terciaria es tributil amina.
34. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en donde la base es una base inorgánica.
35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la base inorgánica es un hidróxido alcalino o un carbonato alcalino.
36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o hidróxido de cesio.
37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el hidróxido alcalino es hidróxido de sodio.
38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el carbonato alcalino es carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio.
39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 , en donde el carbonato alcalino es carbonato de sodio.
40. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 7, en donde la base es tributilamina.
41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el paso d además comprende agitar a una temperatura de 40°C a 80°C.
42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que además comprende enfriar a una temperatura de 10°C a 0°C, después del paso d, para obtener un precipitado de la sal.
43. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en donde CMH es R-CMH.
44. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en donde Pregabalina es (S) -Pregabalina.
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