ME00359B - Aerosolna formulacija za inhaliranje koja sadrži so tiotropijuma - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na aerosolnu formulaciju bez potisnog gasa, farmaceutski prihvatljive soli tiotropijuma, rastvorene u vodi. Formulacija, na osnovu pronalaska, naročito je pogodna za prevođenje delotvome supstance u stanje magle, pomoću atomizera (raspršivača, sprejera), da bi delotvorna supstanca mogla da se primeni inhalativno, prvenstveno kod astme i COPD-a.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na aerosolnu formulaciju bez potisnog gasa, farmaceutski prihvatljive soli tiotropijuma, rastvorene u vodi. Formulacija, na osnovu pronalaska, naročito je pogodna za prevođenje delotvome supstance u stanje magle, pomoću atomizera (raspršivača, sprejera), da bi delotvoma supstanca mogla da se primeni inhalativno. Prvenstvene indikacije su astma i/ili COPD.

Tiotropijum, hemijsko jedinjenje (lα, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil)oksi]-9, 9-dimetil-3-oksa-9-azoniatriciklo[3. 3. 1. 02, 4]nonan-bromid, poznato je kao titropijum-bromid, na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 Al. Bromidna so tiotropijuma ima sledeću hemijsku strukturu:

Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijum-bromid. Tiotropijum i njegove soli, predstavljaju veoma delotvome antiholinergike, pa zato mogu da budu od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronično opstruktivno oboljenje pluća). Farmakološki, takođe je interesantan monohidrat tiotropijumbromida.

Oba jedinjenja su prvenstveni predmet ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak se bavi sa tečnim vodenim formulacijama tih jedinjenja, koje se mogu inhalativno primeniti, pri čemu tečne formulacije, na osnovu pronalaska, moraju da zadovolje visoke standarde kvaliteta. Da bi se u plućima dobila optimalna raspodela delotvomih supstanci, nudi se primena (aplikacija) tečne formulacije, koja ne sadrži potisni gas, pomoću za to pogodnih inhalatora. Naročito su pogodni takvi inhalatori

koji malu količinu tečne formulacije, sa terapeutski potrebnom dozom, u toku kraćem od nekoliko sekundi mogu da prevedu u maglu, kao terapeutski-inhalativno pogodan aerosol. U okviru ovog pronalaska prednost imaju takvi atomizeri kod kojih se, prvenstveno već sa jednim ili sa dva poteza, količina manja od 100 µl, prvenstveno manja od 50 µl, a naročito je povoljno manja od 20 µl, rastvora delotvome supstance, može prevesti u aerosol, sa prosečnom veličinom čestica manjom od 20 pm, prvenstveno manjom od 10 pm, koji predstavlja takvu maglu, da udeo aerosola, koji može da se inhalira, već odgovara terapeutski delotvomoj količini. Jedan uređaj takve vrste, za dobijanje bez potisnog gasa, dozirane količine tečnog leka za inhalativnu primenu, podrbono je opisan, na primer, u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 91/14468, “Atomizing Device and Methods”, kao i u WO 97/12687, tu sa slikama 6a i 6b i uz za to odgovarajući opis. U jednom takvom atomizeru, rastvor leka se atomizira pomoću visokog pritiska, i do 500 bara, i prevodi u aerosol koji raspršen dospeva u pluća. U okviru opisa ovog pronalaska, navedene reference su izričito u celini uzete u obzir. U takvim inhalatorima formulacije rastvora smeštene su ujedan rezervoar. Pritom je potrebno da su upotrebljene formulacije delotvome supstance dovoljno stabilne pri skladištenju, a da su jednovremeno tako pripremljene da se, za medicinsku svrhu, ako je moguće, bez dalje manipulacije mogu direktno upotrebiti. Pored toga one ne smeju da sadrže bilo kakve sastojke, koji sa inhalatorom mogu međusobno tako da reaguju, da bi inhalator ili farmaceutski kvalitet rastvora, odnosno proizvedeni aerosol, mogli da pretrpe oštećenje.

Za prevođenje rastvora u stanje magle koristi se specijalna dizna, kao što je npr. opisuju WO 94/07607 ili WO 94/16530. Ovim se obe publikacije izričito uzimaju u obzir.

U WO 98/27959 prikazane su formulacije rastvora za gore opisani inhalator, koji kao dodatak sadrže dinatrijumovu so editinske kiseline (odn. dinatrijum-metilendiamin-tetra-acetat-dihidrat ili natrijum-edetat). Publikacija daje prednost formulacijama vodenih rastvora, koji treba da budu atomizirani, u aerosol koji može da se inhalira, pomoću prethodno opisanog inhalatora, sa koncentracijom natrijum-edetata od bar 50 mg/100 ml, kako bi se smanjili slučajevi anomalija prilikom atomiziranja. U primerima koji su dati nalazi se formulacija sa tio-tropijumbromidom, sa pH-vrednošću od 3, 2, odn. 3, 4. U takvoj formulaciji delotvoma supstanca je rastvorena u vodi. Udeo natrijum-edetata iznosi takođe 50 mg/100 ml.

Sada je ustvari neočekivano otkriveno da su formulacije vodenih rastvora, tiotropijum-ovih soli naročito stabilne onda kada je pH-vrednost ispod 3, 2, prvenstveno ispod 3, 1.

Osim toga, nađeno je da formulacije takve vrste, u poređenju sa formulacijama tiotropijumbromida poznatim na osnovu stanja tehnike, prilikom prevođenja u stanje magle, pomoću inhalatora Respimat®, imaju smanjeno rasipanje izbačene mase, ako je količina natrijum-edetata između 5 mg i 20 mg, na 100 g formulacije. Kvalitet spreja (mlaza) formulacije, na osnovu pronalaska je veoma dobar. Tako proizveden aerosol, za inhalacionu primenu, ima veoma dobra svojstva.

Pored toga, formulacija na osnovu pronalaska je poboljšane stabilnosti i smanjuje opterećenje pacijenta natrijum-edetatom.

Dakle, zadatak ovog pronalaska je da stvori vodenu formulaciju delotvorne supstance, sa farmaceutski prihvatljivom soli tiotropijuma, koja zadovoljava visoke standarde, koji su neophodni, da bi neki rastvor optimalno mogao da se atomizira pomoću prethodno pomenutih inhalatora. Pritom, formulacije na osnovu pronalaska moraju takođe da imaju i zadovoljavajući farmaceutski kvalitet, tj. one bi trebalo da su farmaceutski stabilne, u toku nekoliko godina, prvenstveno bar jednu godinu, a povoljnije je tokom dve godine.

Dalji zadatak sastoji se u tome, da se stvore formulacije rastvora, bez potisnog gasa, sa solima tiotropijuma, koji mogu da se atomiziraju pomoću inhalatora pod pritiskom, pri čemu je, u proizvedenom aerosolu, izneta masa reproduktivna u granicama nekog defmisanog opsega.

Dalji zadatak pronalaska sastoji se u tome, da sa stvori formulacija neke soli tiotropijuma, koja može da se inhalira, u obliku tečne formulacije sa vodom kao rastvaračem, koja je stabilna i koja na minimum svodi opterećivanje pacijenta hemijskim supstancama.

Na osnovu pronalaska, za formulaciju mogu da se upotrebe sve farmaceutski prihvatljive soli tiotropijuma. Kada se, u okviru ovog pronalaska, koristi naziv so tiotropijuma, to treba da se shvati kao pozivanje na tiotropijum. Pozivanje na tiotro-pijum odgovara slobodnom amonijumskom katjonu. So tiotropijuma sadrži odgova-rajući anjon, kao suprotan jon. U okviru ovog pronalaska, kao soli tiotropijuma koje se koriste, prvenstveno se podrazumevaju jedinjenja koja pored tiotropijuma, kao suprotan jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluolsulfonat i/ili metil-sulfat.

U okviru ovog pronalaska, kao so prednost ima tiotropijumbromid. Pozivanja na tiotropijumbromid, u okviru ovog pronalaska, podrazumevaju uvek pozivanja na sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tiotropijumbromida. One mogu, na primer, da u kristalnoj strukturi imaju uključene molekule rastvarača. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijumbromida prednost imaju one koje uključuju vodu (hidrati). U okviru ovog pronalaska, naročitu prednost ima unošenje tiotropijumbromid-monohidrata. Prvenstveno, formulacija ne sadrži i neku drugu delotvomu supstancu, koja nije tiotropijum ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U formulaciji, na osnovu pronalaska, so(li) tiotropijuma je(su) rastvorena(e) u vodi. Neki drugi još rastvarač nije upotrebljen. Pogotovo, formulacija ne sadrži potisne gasove.

Na osnovu pronalaska, formulacija prvenstveno sadrži samo jednu jedinu so tiotropijuma, prvenstveno tiotropijumbromid ili tiotropijumbromid-monohidrat.

Razume se da formulacija može da sadrži takođe i smešu različitih soli i solvata tiotropijiuma.

Koncentracija tiotropijumove soli, računata prema udelu tiotropijuma u gotovom preparatu sa lekom, zavisi od terapeutskog efekta koji se želi. Za većinu oboljenja za koja je tiotropijumu odgovarajući lek, koncentracija tiotropijuma je između 0, 01 g na 100 g formulacije i 0, 06 g na 100 g formulacije. Pošto gustina formulacije iznosi 1, 00 g/cm3, onda količini od 100 g formulacije odgovara zapremina od 100 ml. U okviru opisa ovog pronalaska, oznaka, na 100 ml, odn. /100 ml, uvek znači na 100 ml formulacije, ukoliko nije drukčije rečeno. Povoljna je količina od 0, 015 g/100 ml do 0, 055 g/100 ml, a povoljnija je količina od 0, 02 g/100 ml do 0, 05 g/100 ml. Najpovoljnija je količina od 0, 023 ± 0, 001 g na 100 ml formulacije do 0, 045 + 0, 001 g na 100 ml formulacije.

Formulacija na osnovu pronalaska ima pH-vrednost između 2, 7 i 3, 1, povoljno je između 2, 8 i 3, 05, povoljnije je između 2, 80 i 3, 0 a još povoljnije je 2, 9.

Dodavanjem farmakološki podnošljivih soli može da se podesi pH-vrednost.

Primeri, za povoljne neorganske soli, koje se odnose na to, jesu: sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri za naročito povoljne organske kiseline jesu: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibama kiselina, fumama kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Povoljne neorganske kiseline su sona kiselina, sumporna kiselina. Mogu takođe da se upotrebe i kiseline koje sa delotvomom supstancom već grade adicionu so sa kiselinom. Od organskih kiselina povoljne su askorbinska kiselina, fumama kiselina i limunska kiselina, pri čemu je najpovoljnija limunska kiselina. U datom slučaju, mogu takođe da se upotrebe i smeše navedenih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje pored svojih kiselinskih svojstava imaju i druga svojstva,

npr. kao sredstva koja daju ukus ili kao antioksidansi, kao na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina.

Od navedenih kiselina, izričito se, sa najvećom prednošću, mogu navesti sona kiselina i limunska kiselina.

U datom slučaju, za tačno podešavanje (titriranje) pH-vrednosti mogu se takođe upotrebiti i farmakološki podnošljive baze. Kao baze, pogodni su, na primer, alkalni hidroksidi i alkalni karbonati. Najpovoljniji alkalni jon je natrijumov jon. Ako se takve baze koriste, treba voditi računa o tome da soli, koje pritom nastaju od njih, koje su tada prisutne u gotovoj formulaciji leka, budu farmakološki prihvatljive sa gore navedenim solima.

Na osnovu pronalaska, formulacija sadrži editinsku kiselinu (EDTA) ili neku njenu poznatu so, npr. natrijum-EDTA, odn. dinatrijum-EDTA-dihidrat (natrijum-edetat), kao stabilizator ili stvaraoca kompleksa. Povoljna je upotreba natrijum-edetata.

Pritom, sadržaj natrijum-edetata iznosi, između 5 mg/100 ml formulacije i 20 mg/100 ml formulacije, povoljno je između 5 mg/100 ml formulacije i 15 mg/100 ml formulacije, povoljnije je između 8 mg/100 ml formulacije i 12 mg/100 ml formulacije, a najpovoljnije je 10 mg/100 ml formulacije.

Ako se koristi neka druga so editinske kiseline, ili kiselina kao takva, upotrebljavaju se analogne količine stvaraoca kompleksa.

Slično, kao što je već za natrijum-edetat navedeno, važi i za moguće druge uporedive dodatke, koji imaju svojstvo da stvaraju kompleks, čak i onda kada u odnosu na EDTA ili njene soli nemaju prednost, da se mogu upotrebiti umesto njih, kao na primer, nitrilo-trisirćetna kiselina i njene soli.

U okviru ovog pronalaska, pod supstancama koje stvaraju kompleks prvenstveno se podrazumevaju molekuli koji su u stanju da stvore kompleksnu vezu. Sa takvim jedinjenjima prvenstveno treba da budu kompleksirani katjoni, naročito je povoljno katjoni metala.

U formulaciju na osnovu pronalaska, mogu da se dodaju i druga farmakološki podnošljiva pomoćna sredstva.

U vezi sa nazivom pomoćna i dodatna sredstva, podrazumevaju se sva farmakološki podnošljiva i terapeutski korisna sredstva koja nisu delotvome supstance, ali koja se zajedno sa delotvomom supstancom mogu formulisati u farmakološki pogodnom rastvaraču, radi poboljšanja kvalitetnih svojstava formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance nemaju neželjeno farmakološko dejstvo, ili u skladu sa terapijom koja je potrebna to je dejstvo beznačajno ili bar ne postoji. U pomoćna i dodatna sredstva ubrajaju se, npr. još stabilizatori, stvaraoci kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi, koji produžavaju rok upotrebljivosti (trajanja) gotove formulacije leka, supstance koje daju ukus, vitamini i/ili uobičajeni, na osnovu stanja tehnike, poznati dodaci. U dodatke se ubrajaju i farmakološku neškodljive soli, kao na primer natrijum-hlorid.

U povoljna pomoćna sredstva ubrajaju se antioksidansi, kao na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije upotrebljen za podešavanje pH-vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični, vitamini i provitamini, koji se nalaze u ljudskom organizmu.

Konzervansi mogu da se upotrebe radi zaštite formulacije od kontaminacije patogenim klicama. Kao konzervansi pogodna su, na osnovu stanja tehnike poznata sredstva, naročito benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati, kao natrijum-benzo-at, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prvenstveno se formulaciji na osnovu pronalaska, dodaje benzalkonijumhlorid. Pritom, količina benzalkonijum-hlo-rida iznosi između 5 mg/100 ml formulacije i 20 mg/100 ml formulacije, povoljno je između 5 mg/100 ml formulacije i 15 mg/100 ml formulacije, povoljnije je između 8 mg/100 ml formulacije i 12 mg/100 ml formulacije, a najpovoljnije je 10 mg/100 ml formulacije.

Formulacije koje imaju prednost sadrže, osim vode, kao rastvarača i tiotropijumove soli, samo još benzalkonijumhlorid, natrij um-edetata i kiselinu potrebnu za podešavanje pH-vrednosti, prvenstveno sonu kiselinu.

Kao što je već pomenuto tiotropijumbromid je opisan u EP 418 716 Al.

Kristalni tiotropijumbromid-monohidrat se može dobiti pomoću postupka za pripremanje, koji će u daljem biti detaljno opisan.

Za pripremanje kristalnog monohidrata, prema ovom pronalasku, potrebno je da se tiotropijumbromid, koji je na primer dobijen prema uputstvu za pripremanje objavljenom u EP 418 716 Al, stavi u vodu, da se zagreje, da se sa aktivnim ugljem izvrši prečišćavanje, pa da posle odvajanja aktivnog uglja i laganog hlađenja, postepeno izkristališe tiotropijumbromid-monohidrat.

Prvenstveno se postupa kao što je u daljem opisano.

U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu, pomeša se rastvarao sa tiotropijumbro-midom, koji je dobijen, na primer, prema uputstvu za pripremanje objavljenom u EP 418 715 Al. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi se, 0, 4 do 1, 5 kg, povoljno je 0, 6 do 1 kg, a povoljnije je ca. 0, 8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva, uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, a naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura se određuje na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno, smeša se zagreva u opsegu od 80-90 °C. U taj rastvor se unosi aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi, 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju se aktivni ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijumbromida, razmulja u vodi. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida, za pripremanje mulja aktivnog uglja, upotrebi se, 70 do 200 g, povoljno je 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivni ugalj pre unošenja u rastvor tiotropimbromida, prethodno razmuljan u vodi, preporučuje se da se prvo ispere sa istom količinom vode. Posle dodavanja aktivnog uglja, pri konstantnoj temperaturi se meša još, između 5 do 60 minuta, povoljno je između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša profiltrira da bi se uklonio aktivni ugalj. Filter se zatim ispere vodom.

Za to se na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebi, 140 do 400 g, povoljno je 200 do 320 g, najpovoljnje je ca. 270 g vode.

Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20-25 °C. Hlađenje se prvenstveno izvodi brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, moguće je posle hlađenja na 20 do 25 °C, da se nastavi sa hlađenjem na ispod 20 °C, naročito je povoljno na 10 do 15 °C.

Posle obavljenog hlađenja, mesa se još između 20 minuta i 3 sata, povoljno je između 40 minuta i 2 sata, a naričito je povoljno oko jedan sat, radi potpune kristalizacije. Nastali kristali se zatim izdvajaju filtriranjem, ili odsisavanjem rastvarača. Ako bi bilo potrebno, kristali se podvrgavaju daljem stupnju pranja, a preporučuje se da se kao rastvarač za pranje koriste voda ili aceton. Na lmol unetog tiotropijumbromida, može se za pranje dobijenog kristalnog tiotropijumbromid-monohidrata, upotrebiti 0, 1 do 1, 0 lit., povoljno je 0, 2 do 0, 5 lit., a naročito je povoljno oko 0, 3 lit. rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha koji cirkuliše, sve dok sadržaj vode ne bude od 2, 5-4, 0%.

Prema tome, jedan od aspekta ovog pronalaska odnosi se takođe i na formulacije rastvora, gore opisane vrste, za koje je upotrebljen kristalni tiotropijumbromid-monohidat, koji se može dobiti prema prethodno opisanom načinu rada.

Formulacije leka, na osnovu pronalaska, sa tiotropijumovim solima, upotrebljavaju se prvenstveno pomoću inhalatora prethodno opisane vrste, da bi se pomoću njega pripremili aerosolovi bez potisnog gasa, na osnovu pronalaska. Zbog toga se na ovom mestu još jednom izričito ukazuje na prethodno opisane patentne dokumente, koji se ovim uzimaju u obzir.

Kao što je napred navedeno, jedan dalje razvijeni primer izvođenja prednosnog inhalatora je opisan u WO 97/12687 i prikazan na njegovoj Fig. 6. Ovaj raspršivač (Respimat®) se prvenstveno može primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku sa soli tiotropijuma kao aktivnom materijom. Zbog svog cilindričnog oblika i podesne veličine koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa sobom. Raspršivač raspršuje defmisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da nastaje aerosol koji se može inhalirati.

U suštini prednosni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko-nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa

- kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje na jednom svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,

- šupljim klipom sa telom ventila,

- pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip i koja se nalazi u gornjem delu kućišta,

- ustavljačko-nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta,

- kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,

- donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.

Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i deo opisa pronalaska koji se odnosi na njih. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara po hodu klipa, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 10 do 15 mikrolitara.

Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.

Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno mikrostrukturirana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturirana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 99/16530; taj dokument je ovde uključen kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.

Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više mikrostrukturisanih kanala koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 do 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4, 5 do 6, 5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.

U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°.

Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara.

Zahvaljujući tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.

Kao što je već napred navedeno, tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.

Ustavljačko-natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa.

Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, a pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.

Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prsten je postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko-nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavljačko-nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.

Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.

Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pogonski deo u gornjem delu kućišta pomera po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, a ispred mlaznice.

U raspršivaču eventualno mogu biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišćene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.

Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde uključene kao reference.

Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga se primenjuju fiziološki provereni materijali.

Na Fig. la/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, prikazan je raspršivač (Respimat®), pomoću koga se vodeni preparat za aerosol prema pronalasku može prvenstveno inhalirati.

Na Fig. laje prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na Fig. lb prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.

Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) mlaznice za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko-nateznog mehanizma, pruža se delimično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska

prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.

Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta (69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge potiskuje se donji deo (70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73) kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).

U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75). Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).

Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje aerosolnih preparata prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.

Ako se formulacija, na osnovu pronalaska, atomizira pomoću prethodno opisanog uređaja (Respimat®), trebalo bi da ispuštena masa odgovara, pri najmanje 97%, povoljno je najmanje 98%, svih delovanja (aktiviranja) inhalatora (pritiskom ili pritiscima), nekoj defmisanoj količini, sa opsegom tolerancije od maksimalno 25%, povoljno je 20% te količine. Povoljno je da se jednim pritiskom, kao defmisana masa, ispusti između 5 i 30 mg formulacije, naročito je povoljno između 5 i 20 mg.

Formulacija, na osnovu pronalaska, može takođe da se atomizira i pomoću drugih inhalatora, osim prethodno opisanih, na primer, pomoću jet-stream-inhalatora.

Primeri

I. Primer sinteze tiotropijumbromid-monohidrata

U pogodnu reakcionu posudu uneto je 25, 7 kg vode i 15, 0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0, 8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4, 4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijum-bromid pa je dodato 4, 3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8, 6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča za sušenje, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.

Prinos: 13, 4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).

II. Primeri formulacija

100 ml preparata sa lekom sadrži:

Preostali sastojak je odgovarajuća (pogodna) voda. odn. voda za injekcionu primenu, gustine 1, 00 g/cm3, na temperaturi od 15 °C do 31 °C.

Dalji primeri 13 do 24:

Analogni primerima 1 do 12, ali sa 9 mg natrijum-edetata.

Dalji primeri 25 do 36:

Analogni primerima 1 do 12, ali sa 11 mg natrijum-edetata. Dalji primeri 37 do 48:

Analogni primerima 1 do 12, ali sa 9 mg benzalkonijumhlorida.

Dalji primeri 49 do 60:

U daljim primerima količina benzalkonijumhlorida iznosila je 8, odn. 12 mg. U daljim primerima količina natrijum-edetata iznosila je 8, odn. 12 mg.

Među primerima, primeri 1 do 4 su najpovoljniji.

Claims (28)

1.    Preparat sa lekom, koji se sastoji od •    jedne ili od više tiotropijumove(vih) soli, kao delotvome(nih) supstance(ci), u koncentraciji računatoj prema tiotropijumu, između 0, 01 g na 100 ml formulacije i 0, 06 g na 100 ml formulacije, pri čemu je (su) so(li) tiotropijuma, u preparatu sa lekom, potpuno rastvorena(e), •    vode kao jedinog rastvarača, •    kiseline, za podešavanje pH-vrednosti, između 2, 7 i 3, 1, prvenstveno 2, 8 i 3, 05, •    farmakološki podnošljivog konzervansa, •    farmakološki prihvatljivog kompleksirajućeg sredstva i/ili stabilizatora i/ili, u datom slučaju, jednog ili više drugih farmakološki prihvatljivog(ih) pomoćnog(ih) sredstva(ava) i dodatka(aka).

2.    Preparat sa lekom, prema zahtevu 1, naznačen time, što je so tiotropijuma, so sa HBr, HC1, HJ, monometilestrom sumporne kiseline, metansulfonskom kiselinom i/ili p-toluolsulfonskom kiselinom.

3.    Preparat sa lekom, prema zahtevu 1, naznačen time, što je delotvoma supstanca samo tiotropijumbromid.

4.    Preparat sa lekom, prema zahtevu 1, naznačen time. što je delotvoma supstanca samo tiotropijumbromid-monohidrat.

5.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je kao kompleksirajuće sredstvo upotrebljena etidinska kiselina, ili neka njena farmakološki podnošljiva so.

6.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je kao kompleksirajuće sredstvo upotrebljen natrijum-edetat.

7.    Preparat sa lekom, prema zahtevu 6, naznačen time, što je natrijum-edetat prisutan u količini, između 5 mg/100 ml formulacije i 20 mg/100 ml formulacije, prvenstveno između 8 mg/100 ml formulacije i 12 mg/100 ml formulacije.

8.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je pH-vred-nost, između 2, 8 i 3, 0, prvenstveno iznosi 2, 9.

9.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je pH-vred-nost podešena pomoću neorganske kiseline, prvenstveno sone kiseline.

10.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što koncentracija, računata prema tiotropijumu, iznosi između 0, 02 g/100 ml formulacije i 0, 05 g/100 ml formulacije, prvenstveno između 0, 023 ± 0, 001 g na 100 ml formulacije, pa do 0, 045 ± 0, 001 g na 100 ml formulacije.

11.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što preparat sadrži benzalkonijumhlorid, kao konzervans.

12.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što preparat, pored vode, tiotropijumove soli, benzalkonijumhlorida, natrijum-edetata, sone kiseline i, u datom slučaju, natrijum-hlorida, ne sadrži bilo kakve druge pomoćne supstance i dodatke.

13.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što se 100 ml formulacije priprema rastvaranjem 0, 057 g tiotropijumbromid-monohidrata, 10 mg bezvodnog benzalkonijumhlorida, 10 mg natrijum-edetata, u vodi ad 100 ml, i dodavanjem IM sone kiseline radi podešavanja pH-vrednosti na 2, 9.

14.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što se 100 ml formulacije priprema rastvaranjem 0, 028 g tiotropijumbromid-monohidrata, 10 mg bezvodnog benzalkonijumhlorida, 10 mg natrijum-edetata, u vodi ad 100 ml, i dodavanjem IM sone kiseline radi podešavanja pH-vrednosti na 2, 9.

15.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što se 100 ml formulacije priprema rastvaranjem tiotropijumove soli, u količini koja odgovara masi od 0, 045 g tiotropijuma, 10 mg bezvodnog benzalkonijumhlorida, 10 mg natrijum-edetata, u vodi ad 100 ml, i dodavanjem IM sone kiseline radi podešavanja pH-vrednosti na 2, 9.

16.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što se 100 ml formulacije priprema rastvaranjem tiotropij umove soli, u količini koja odgovara masi od 0, 023 g tiotropijuma, 10 mg bezvodnog benzalkonijumhlorida, 10 mg natrijum-edetata, u vodi ad 100 ml, i dodavanjem IM sone kiseline radi podešavanja pH-vrednosti na 2, 9.

17.    Preparat sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 16, za primenu kao lek za inhalativnu upotrebu.

18.    Upotreba preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 17, radi atomiziranja (prevođenja u stanje magle) u inhalatoru. prema WO 91/14468, ili nekom inhalatoru, kao na slikama 6a i 6b, opisanom u WO 97/12687.

19. Upotreba preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 17, radi atomiziranja u inhalatoru, koji određene količine formulacije sa lekom, primenom pritisaka od 100 do 600 bara, kroz diznu sa najmanje jednim otvorom na dizni, dubine od 2 do 10 mikrometara i širine od 5 do 15 mikrometara, prevodi u maglu aerosola koja može da se inhalira.

20.    Upotreba, prema zahtevu 19, naznačena time, što najmanje jedan otvor dizni, sačinjavaju najmanje dva otvora dizni, koji su u odnosu na pravac otvora dizni, jedan prema drugom nagnuti pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni.

21.    Upotreba, prema zahtevu 19 ili 20, naznačena time, što defmisana količina iznosi 10 do 50 mikrolitara.

22.    Upotreba, prema nekom od zahteva 19 do 21, naznačena time što je veličina inhalatora, od 9 do 15 cm po dužini, i 2 do 4 cm po širini.

23.    Upotreba, prema nekom od zahteva 19 do 22, naznačena time, što ispuštena masa formulacije, u najmanje 97% svih dejstava inhalatora, iznosi između 5 i 30 mg, sa opsegom tolerancije od 25%.

24.    Upotreba, prema zahtevu 23, naznačena time, što ispuštena masa formulacije, u najmanje 97% svih dejstava inhalatora, iznosi između 5 i 30 mg, sa opsegom tolerancije od 20%.

25.    Upotreba, prema nekom od zahteva 23 ili 24, naznačena time, što se ispuštena masa postiže u najmanje 98% svih dejstava inhalatora.

26.    Upotreba preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 17, kao leka, naročito za tretiranje astme i/ili COPD-a.

27.    Postupak za tretiranje astme i/ili COPD-a, primenom preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 17, naročito pomoću inhalatora, prema zahtevima 18 do 25.

28. Postupak za pripremanje preparata sa lekom, prema nekom od zahteva 1 do 17, putem mešanja pojedinačnih komponenata.