ME00207B

ME00207B - Sastav koji ne posjeduje askorbinsku kisjelinu i koji sadrži inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor hmg-coa reduktaze i stabilizujući agens

Info

Publication number: ME00207B
Application number: MEP-2008-308A
Authority: ME
Inventors: Wing Kee Philip Cho; Catherine R Petts; Robert Saklatvala; Christian Seiler; Shaun Fitzpatrick; William D Moor
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2011-02-10
Also published as: RS20080072A; PE20050128A1; DE60320652T2; HRP20050081A2; NO20082156L; WO2004010993A1; MEP30808A; CR9767A; RS50419B; EP1992343A1; NZ537611A; EA008888B1; AU2003261217B2; PL375065A1; AR040588A1; US20090253675A1; MXPA05001004A; US20070160666A1; BR0312933A; TW200412944A

Abstract

Trenutni patent obezbjeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan inhibitorapsorpcije holesterola i jedan inhibitor HMG-CoA reduktaze, jedan ili više antioksidansa,mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, magnezijum stearat i laktozu.Kompozicija ne treba da sadrži askorbinsku kisjelinu u cilju zadržavanja željene stabilnosti .

Description

Opis

OSNOVA PRONALASKA

Patent o kome je reč obuhvata farmaceutsku formulaciju za veliku količinu smeše i jedinice oralne doze, koja se sastoji od kombinacije inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktaze . posebno simvastatin, sa inhibitorom apsorpcije holesterola, posebno ezetimib ili farmaceutski prihvatljivim solima, sol vati ma ili estrima ovih jedinjenja koji su korisni za kontrolu lipida i za prevenciju i lečenje ateroskleroznih bolesti kao i pojava i stanja koja su sa ovim bolestima povezana, uz uslov da smeša nije sastavljena od askorbinske kiseline.

Već nekoliko decenija je jasno daje povećan nivo holesterola u krvi glavni faktor rizika za koronarnu bolest srca (CHD), i mnoge studije su pokazale da se rizik od pojave CHD može smanjiti terapijom sniženja nivoa lipida. Pre 1987. sredstva za snižavanje nivoa lipida su uglavnom bila ograničena na slabo zasićenu mast i holesterolsku dijetu, sekvestrante žučne kiseline (holestiramin i kolestipol), nikotinsku kiselinu (niacin), fibrate i probukol. Na žalost, sva ova lečenja su imala ograničenu efikasnost ili toleranciju, ili oboje. Značajne redukcije kod LDL (lipoprotein niske gustine) holesterola , koje su praćene povećanjima kod HDL (lipoprotein visoke gustine) holesterola , mogle su se postići kombinacijom dijete za snižavanje nivoa lipida i sekvestranata žučne kiseline . sa ili bez dodatka nikotinske kiseline. Ipak, ova terapija nije laka za primenu ili podnošljivost i stoga je često bila neuspešna osim u klinikama specijalizovanim za lipide. Fibrati dovode do umerene redukcije kod LDL holesterola, koja je praćena povećanjem HDL holesterola i značajnim smanjenjem triglicerida. i pošto se dobro podnose, ovi lekovi su imali širu primenu. Probukol prouzrokuje samo malu redukciju LDL holesterola i takođe redukuje HDL holesterol, što zbog jakog inverznog odnosa između nivoa

HDL holesterola i rizika od CHD se generalno smatra nepoželjnim. Uvođenjem lovastatina. prvog inhibitora HMG-CoA reduktaze koji je kao lek prvi bio na raspolaganju za prepisivanje 1987. prvi put su lekari mogli da postignu veliku redukciju holesterola u plazmi sa veoma malim brojem neželjenih efekata.

Nedavne studije su nedvosmisleno pokazale da lovastatin, simvastatin i pravastatin. svi članovi klase inhibitora HMG-CoA reduktaze, usporavaju progresiju ateroskleroznih lezija u koronarnim i karotidnim arterijama. Simvastatin i pravastatin su takođe pokazali sposobnost redukcije rizika od stanja koronarnih bolesti srca, a u slučaju simvastatina, veoma značajno smanjenje rizika od koronarne smrti a ukupna smrtnost je prikazana u Scandinavian Simvastatin Survival Study. Ova studija je takođe pružila neke dokaze za redukciju cerebrovaskulamih pojava.

Uprkos značajnom smanjenju rizika od koronarne bolesti i smrtnosti, koja je postignuta pomoću simvastatina, kod lečenih bolesnika je rizik još uvek značajan. Na primer, u Scandinavian Simvastatin Survival Studv smanjenje rizika od koronarne smrti od 42%, ipak je dovelo do smrti od ovih bolesti kod 5% lečenih pacijenata , tokom perioda od 5 godina, koliko je ova studija trajala.Dalja redukcija rizika je nesumnjivo potrebna.

Izvesni hidroksi-supstituisani azetidinoni .kao što je ezetimib (opisan u U.S. Patent No.'s 5.767,115 i Re. 37721) su sada poznati kao korisni hipoholesterolemijski agensi u lečenju i prevenciji ateroskleroze. Holesteril estri su glavne komponente ateroskleroznih lezija . i glavna forma zaliha holesterola u ćelijama arterijskih zidova. Stvaranje holesteril estara je takođe ključni korak u intestinalnoj apsorpciji dijetarnog holesterola. Tako, inhibicija stvaranja holesteril estara i redukcija serumskog holesterola će verovatno dovesti do inhibicije progresije stvaranja ateroskleroznih lezija, smanjenja akumulacije holesteril estara u zidovima arterija, i blokirati intestinalnu apsorpciju dijetarnog holesterola.

Dalje smanjenje rizika se može postići kombinovanom terapijom koja se sastoji od inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao što je simvastatin. sa inhibitorom apsorbcije holesterola.kao stoje ezetimib, da bi se postigla kontrola lipida. ili lečenje ili smanjenje rizika od ateroskleroznih bolesti; kombinovano korišćenje ova dva aktivna agensa je opisano u U.S. Patent No. 5.846.966. Pošto se ezetimib može oralno davati jednom dnevno, kao i inhibitor

HMG-CoA reduktaze, kao što je simvastatin. korisno bi bilo kombinovati ova dva aktivna agensa u jednodoznom farmaceutskom obliku za oralnu primenu, kao što je tableta, upotrebom formulacije koja je stabilna i minimizira degradaciju aktivnih agenasa.

Patent koji se prezentuje zadovoljava ovu potrebu, pružanjem nove formulacije za bulk (u velikoj količini) farmaceutski sastav i farmaceutske jedinice doza za oralnu primenu.koja obuhvata simvastatin i ezetimib, koji se mogu proizvesti grubim procesom, koji daje završni produkt visokog kvaliteta sa minimalnom neželjenom degradacijom nusproizvodima i željenom stabilnošću tokom roka upotrebe, uz uslov da farmaceutski sastav nije sastavljen od askorbinske kiseline.

REZIME PATENTA

Patent koji se prezentuje pruža novu farmaceutsku formulaciju koja obuhvata inhibitor apsorpcije holesterola i inhibitor HMG-CoA reduktaze , koji ima traženu stabilnost, ali koji ne zahteva prisustvo askorbinske kiseline, niti zahteva prisustvo pre-gelatiniziranog škroba.

Još detaljnije, patent koji se prezentira obuhvata farmaceutski sastav koji sadrži od 1% do 20% po težini inhibitora apsorpcije holesterola kao Stoje ezetimib; od 1% do 80% po težini infibitora HMG-CoA reduktaze kao što je simvastatin; i od 0.01% do 2% po težini stabilizujućeg agensa kao stoje BHA. On dalje obuhvata od 1% do 80% po težini mikrokristalne celuloze; od 0.5% do 10% po težini hidroksipropil metilceluloze; od 0.1% to 4% po težini magnezijum stearata; i od 25% do 70% po težini laktoze. Ovaj sastav može opciono da se sastoji od jedne ili više sledećih supstanci: kroskarmeloza natrijum, limunska kiselina, askorbinska kiselina i propil galat. Mada ovaj sastav može da obuhvati askorbinsku kiselinu, nije neophodno uključiti askorbinsku kiselinu, da bi se dobili željeni rezultati. Slično, mada ovaj sastav može da uključi pre-gelatinizirani škrob, nije potrebno da se uključi pre-gelatinizirani škrob da bi se dobili željeni rezultati. Ovaj sastav se može pripremiti u bulk formi, a pogodan je i za formiranje individualnih doznih jedinica za oralnu upotrebu, kao što su tablete, koje su korisne u lečenju vaskulamih stanja, kao stoje hiperlipidemija uključujući hiperholesterolemiju i lečenju i prevenciji ateroskleroznih bolesti i stanja kao stoje infarkt miokarda.

Drugi aspekt patenta koji se prezentira je farmaceutskog sastava koji obuhvata od 1 do 20% po težini inhibitora apsorpcije holesterola kao što je ezetimib; od 1 do 80% po težini od

najmanje jednog inhibitora HMG-CoA reduktaze ; i od 0.005 do 10% po težini od bar jednog stabilizujućeg agensa. Dodatni aspekti biće očigledni iz detaljnog opisa koji sledi.

DETALJAN OPIS PATENTA

Patent koji se prezentira je usmeren na formule inhibitora HMG-CoA reduktaze i inhibitora apsorpcije holesterola . Preciznije, inhibitor HMG-CoA reduktaze je statin, koji obuhvata, na primer , simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, pitavastatin i rosuvastatin. Inhibitor apsorpcije holesterola može se odabrati od bilo kojih koji su objavljeni u U.S. Patents Nos. RE 37,721; 5,688,990; 5,656,624; 5,624,920; 5,698,548; 5,627,176; 5,633,246; 5,688,785; 5,688,787; 5,744,467; 5,756,470; 5,767,115 i U.S. Patent Application No. 10/166,942 podnet Juna 11, 2002, koji su ovde inkorporirani na osnovu referenci. Metode pravljenja takvih jedinjenja su takođe objavljene u ovim patentima Posebno, patent o kome je ovde reč je usmeren na formulu simvastatina i ezetimiba

Simvastatin se prodaje širom sveta i prodaje u U.S. pod zaštićenim imenom ZOCOR®. Metode za njegovo pravljenje su opisane u U.S Patent No.’s 4,444,784; 4,916,239; 4,820,850; među drugim patentima i štampanim publikacijama Simvastatin je dole prikazan kao strukturalna formula I:

Ezetimib se sada prodaje u U.S. pod zaštićenim imenom ZET1A®. ZETIA® formulacija sadrži ezetimib .kao jedini aktivni sastojak. Metode za pravljenje ezetimiba su opisane u U.S. Patent No.'s 5,631,365; Re. 37721; 5,846,966; 5,767,115, 6.207.822; U.S. Application No. 10/105,710 podnetoj 25 marta, 2002 i PCT No. 93/02048. Ezetimib je dole prikazan kao strukturalna formula 11, i može biti u anhidrovanom ili hidratisanom obliku:

Kao dodatak aktivnim agensima inhibitoru HMG-CoA reduktaze i inhibitoru apsorpcije holesterola, posebno simvastatinu i ezetimibu, instant oralni farmaceutski sastav može sadržati jednu ili više supstancu izabranu između mikrocristalne celuloze, hidroksipropil metilceluloze (HPMC), magnezijum stearata, laktoze i povidona (PVP). Ovaj sastav takođe sadrži jedan ili više stabilizujućih agenasa , uključujući antioksidantntne agense kao što su, na primer, butil-hidroksianizol (BHA), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), propil galat, askorbinska kiselina, limunska kiselina, dinatrijum edeteat i kalcijum metabisulfit, sa BHA, propil galatom i njihovim kombinacijama koje se ovde preferijaju, i kombinacije BHA sa propil galatom, koja se najviše preferira Opciono, jedna ili više supstanci izabranih među sledećim : croscarmellose natrijum (CCNa), limunska kiselina mlečna kiselina jabučna kiselina , sukcinska kiselina , vinska kiselina i etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA) i njihove soli, se takođe mogu uključiti u ovaj sastav . Posebno, mada askorbinska kiselina može biti uključena u ovaj sastav, ovaj sastav ne zahteva prisustvo askorbinske kiseline, kao komponente da bi se dobili dobri rezultati. Slično, ovaj sastav ne zahteva prisustvo pregelatiniziranog škroba kao komponente da bi se dobili dobri rezultati . mada pregelatiniziranied škrob, može biti uključen u ovaj sastav ako se to želi. Kada se termin "askorbinska kiselina" ovde koristi, namera je da se obuhvatii slobodna kiselina, kao i njene soli, kao što je natrijum askorbat.

Poznato je da askorbinska kiselina ima tendenciju da obezboji sastav, farmaceutski i na drugi način, kada je je ona jedna od komponenata Kada se koristi u farmaceutskim tabletama ov aj efekat obezbojavanja može da iziskuje upotrebu premaza preko tableta da se obezbojavanje zamaskira. Pošto se sastav ovog patenta može fonnulisati bez askorbinske kiseline, takve tablete koje su formirane bez askorbinske kiseline .mogu se pripremiti.bez dodatnih procesa kao što je dodavanje premaza u obliku filma. Naravno, premaz u obliku filma se može dodati ako se to želi. na primer u estetske svrhe, ali ne postoji sama potreba za dodavanjem premaza da se maskira

obezbojavanje,prouzrokovano askorbinskom kiselinom.

Kako su ovde korišćeni, termini "farmaceutski sastav" i "sastav" obuhvataju i bulk (u velikoj količini) sastav i individualne jedinice oralne doze (tablete, pilule i slično) koje se sastoje od dva farmaceutski aktivna agensa, na primer simvastatina i ezetimiba, sa farmaceutski inaktivnim ekcipijensom , koji je ovde opisan (aktivni agens i ekscipijens se ovde zajedno označavaju, kao "komponente" sastava). Bulk sastav je materijal koji još nije formiran u individualne jedinice orahe doze. Forma koja se preferira za oralnu jedinicu doze ovog farmaceutskog sastava , je tableta.

Osim u operativnim primerima. ili gde je drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju kvantitet sastojaka, uslove reakcije, koji su inače korišćeni u ovoj specifikaciji i zahtevima, treba da budu shvaćeni kao modifikovani u svim slučajevima kada je korišćen termin "oko."

Kako je ovde planirano, ukupna težina pojedinačne oralne jedinice doze, na primer , težina jedne tablete, je određena sabiranjem težina svih komponenti (na primer, dva aktivna agensa i ekscipijensi) u jedinici doze, i ne uključuje težinu bilo kog premaza, koji se ,opciono može eksterno primeniti na jedinicu doze, pošto je ona formirana iz bulk sastava. Ona takođe ne uključuje ni jedan rastvarač.koji je korišćen tokom procesa granulacije, a koji je kasnije uklonjen za vreme sušenja Ukupna težina pojedinačne oralne jedinice doze, kao što je gore definisano, koristi se, kao osnova za proračun procenta težine , svake od komponenti koje sačinjavaju jedinicu doze. Ipak. jedinice doza , koje se sastoje od ovde opisanih komponenti, koje nisu premazane, , kao i one koje su premazane voskovima, bojama, i slično, su obuhvaćene u okviru ovog patenta.

Ukupna težina bulk sastava . koji se sastoji od komponenti koje su ovde opisane će neizbežno varirati, u skladu sa količinom bulk sastava, koji se želi proizvesti. U svrhu proračuna procenta težine svake od komponenti , koje ulaze u sastav bilo koje količine bulk sastava, težine svih ovih komponenti ( to jest. dva aktivna agensa i ekscipijenasa) u datoj kočini bulk sastava, sabiraju se. da bi se odredila ukupna težina bulk sastava. Kao što će biti shvaćeno u praksi, bulk sastav ne bi sadržavao nijedan rastvarač koji je korišćen u procesu granulacije. niti materijale za premaz kao komponente, i stoga takvi materijali za premaz i rastvarači. neće biti obuhvaćeni proračunom ukupne težine bulk sastavu

U praksi se podrazumeva da raspon težina komponenti i količine specifične težine, koje se ovde koriste da opišu sastav pojedinačne oralne jedinice doze, se mogu proporcionalno izmeriti da bi se napravio bulk sastav. Naravno, količine komponenti procenta težine koji je ovde korišćen . primenljive su na individualne oralne jedinice doze , kao i na bulk sastav.

Mada ukupna težina farmaceutskih doznih jedinica može da po želji varira, iz praktičnih razloga, poželjno je da ukupna težina pojedinačne oralne jedinice doze bude u rasponu od 50 mg do lOOOmg, a praktično od 100 mg do 800 mg.

U jednom otelotvorenju ovog patenta, farmaceutski sastav se sastoji od aktivnog agensa inhibitora apsorbcije holesterola , kao što je ezetimib, u količini koja je od 1% do 20% težine sastava , a posebno od 1.25% do 10%; aktivnog agensa inhibitora HMG-CoA reduktaze , kao što je simvastatin, u količini, koja je od 1% do 80% težine sastava , a posebno od l%do 20%, i još određenije od 5% do 10%; i bar jednim stabilizujućim agensom, kao što je BHA, u količini koja je od 0.005% do 20% po težini, naročito od 0.01% do 2%, još određenije od 0.01% do 0.05%, i najpreciznije oko 0.02%. U jednom aspektu ovog otelotvorenja, sastav dalje obuhvata od 0% do 0.2% (to jest, 0.2% ili manje), posebno od 0.001% do 0.05%, i najodređenije oko 0.005% težine propil galata. Kao primer .jedinica oralne doze, koja ima ukupnu težinu u rasponu od 100 mg do 800 mg , može sadržati od 1.25% do 10% težine ezetimiba, od 5% do 10%> težini simvastatina .oko 0.02% BHA, i opciono oko 0.005% težine propil galata.

U okviru otelotvorenja ovog primera, farmaceutski sastav, kao primer ali bez ograničenja na jedinicu oralne doze, koja ima ukupnu težinu u rasponu od 100 mg do 800 mg, dalje sadrži težinskim procentima određene količine sledećih ekscipijenasa: od 1% do 80%, posebno od 5% do 20%, i najodređenije oko 15% microkristalne celuloze; od 0.5% do 10%, posebno od 1% do 4%, i najodređenije oko 2% HPMC; i od 0.1% do 4%, posebno od 0.5% do 2%, i najodređenije oko 1.5% magnezij um stearata

Lakzoza je takođe jedna komponenta ovog sastava i može se koristiti u varirajućim količinama da se postigne tražena ukupna težina tablete. Na primer, ako je za pojedinačnu jedinicu doze. kombinovana težina svih komponeni. osim laktoze 36.77 mg. onda se može dodati 63.23 mg da se dobije ukupna težina jedinice doze od 100 mg. Ako jeza pojedinačnu jedinicu doze. kombinovana težina svih komponenti, osim laktoze 73.54 mg. onda se može

dodati 126.46 mg laktoze , da se dobije ukupna težina jedinice doze od 200 mg.. Kako se može shvatiti u praksi, takve količine komponenti , mogu se proporcionalno podešavati da bi se dobio bulk sastav. Generalno, oko 25% do 70% težine sastava je sastavljeno od laktoze.

U jednom aspektu ovog otelotvorenja. croscarmellose natrijum se opciono može uključiti kao komponenta u ovom sastavu. Shodno tome, od 0% do 10% (to jest , 10% ili manje), posebno od 2% do 4%, i najodređenije oko 3% po težini croscarmellose natrijum se može uključiti u ovaj sastav.

U drugom aspektu ovog otelotvorenja, limunska kiselina se može opciono uključiti kao komponenta ovog sastava .Prema tome, od 0% do 10% (to jest, 10% ili manje), posebno od 0.1% do 1.25%, i najodređenije oko 0.25% po težini limunske kiseline se može uključiti ovaj sastav.

Kao dodatak .opciono se u ovaj sastav mogu uključiti jedna ili više sledećih supstanci: mlečna kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina i EDTA.

U drugom otelotvorenju ovog patenta, farmaceutski sastav se sastoji od 1% do 20% inhibitora apsorbcije holesterola , kao što je ezetimib; od 1% do 80% jednog od inhibitora HMG-CoA ređuktaze, kao što je statin ; i bar jednog stabilizujućeg agensa u količini koja se kreće od 0.005% do 10% težine sastava, a posebno od 0.01% do 5%, i još određenije od 0.01% do 2%.

U jednom aspektu ovog otelotvorenja, stabilizujući agens je jedan antioksidant. U daljem aspektu, antioksidant se selektuje iz grupe koja se sastoji od butil-hidroksianizol, limunske kiseline i dinatrijum eđeteata i njihove mešavine.

U drugom aspektu ovog otelotvorenja, ovaj sastav dalje obuhvata jednu ili više komponenti selektovanih iz grupe koja sadrži natrijum lauril sulfat, croscarmellose natrijum. povidon. mikrokristalnu celulozu i laktozu monohidrat.

U trećem otelotv orenju ovog patenta . dobija se jedna oralna jedinica doze koja sadrži od 5 mg do 20 mg. i posebno 10 mg. ezetimiba; od 5 mg do 80 mg. i posebno dozna količina koja

seselektuje od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg iSOmg, simvastatina ; i od 0.002 mg do 0.004 mg BHA po mg simvastatina. Još određenije , ovaj sastav takođe opciono obuhvata od 0.0005 mg do 0.001 mg propil galatapomg simvastatina. Na primer, ovaj sastav se može sastojati od 0.01 mg do 16 mg, i posebno od 0.02 mg do 0.16 mg BHA, i dodatno se može sastojati od O.OOl mg do 0.05 mg, i posebno od 0.005 mg do 0.04 mg propil galata. Mada se to ne zahteva, poželjno je uvođenje propil galata u ovaj sastav.

U jednom aspektu trećeg otelotvorenja jedinica doze kao dodatak sadrži od 1 mg do 640 mg, i posebno od 15 mg do 120 mg mikrokristalne celuloze; od 0.5 mg do 80 mg. i posebno od 2 mg do 16 mg HPMC; od 0.1 mg do 32 mg, i posebno od 1.5 to 12 mg magnezijum stearata; i laktoze.

Kao što je gore pojašnjeno, količina laktoze u jedinici doze je stvar izbora, i može se selektovati da se postigne tražena ukupna količina tablete. Generalno, oko 1000 mg ili manje laktoze po jedinici doze, na primer od oko 25 mg do 1000 mg, može se koristiti da bi se proizvela jedinica doze, koja je praktične veličine.

U drugom aspektu trećeg otelotvorenja, croscarmellose natrijum se može opciono uključiti kao komponenta u ovom sastava Na primer, oralna jedinica doze može sadržati od 0 mg do 80 mg (to jest, 80 mg ili manje) croscarmellose natrijum, i posebno od 3 mg do 24 mg croscarmellose natrijum.

U drugom aspektu trećeg otelotvorenja. limunska kiselina može opciono biti uključena kao komponenta u ovom sastavu. Na primer, oralna jedinica doze može sadržati od 0 mg do 80 mg (to jest 80 mg ili manje), i posebno od 0.25 mg do 2 mg limunske kiselina .

Dodatno, jedna ili vise sledećih supstancrmlečna kiselina, jabučna kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina i FJDTA može se opciono uključiti u jedinicu doze.

U četvrtom otelotvorenju ovog patenta, obezbeđen je metod lečenja jedne ili više bolesti, koje su povezane sa vaskulamim stanjem . kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje . davanjem pacijentu terapeutski efektivne količine farmaceutskog sastav a ovog patenta . Postoji takođe metod lečenja jedne ili više bolesti povezanih sa vaskulamim stanjem. kod pacijenta kome

je potrebno takvo tečenje, davanjem pacijentu terapeutski efektivne količine farmaceutskog sastava ovog patenta.

U jednom aspektu svih otelotvorenja ovog patenta, količina ezetimiba po jedinici doze je 10 mg, a količina simvastatina po jedinici doze, se bira od:

(a) 5 mg, gde je simvastatin od 1% do 20%, i posebno

5% težine sastava;

(b) 10 mg, gde je simvastatin od 1% do 20%, i posebno 10% težine sastava ;

(c) 20 mg, gde je simvastatin od 2 % do 20%, i posebno 10% težine sastava ;

(d) 40 mg, gde je simvastatin 4 % do 20%, i posebno 10% težine sastava; i

(e) 80 mg, gde je simvastatin 8% do 20%, i posebno 10% težine sastava.

Specifičnije, kada je količina simvastatina 5% težine sastava, onda je količina ezetimiba 10% težine sastava, i kada je količina simvastatina 10% težine sastava, onda se količina ezetimiba selekttije od:

(a) 1% do 20%, i posebno 10% težine sastava

(b) 1 % do 20%, i posebno 5% težine sastava

(c) 1 % do 20%, i posebno 2.5% težine sastava

(d) 1 % do 20%, i posebno 1.25% težine sastava.

U drugom aspektu svih otelotvorenja ovog patenta, BHA i propil galat su uključeni u

sastav.

U još jednom aspektu svih otelotvorenja ovog patenta, askorbinska kiselina nije prisutna u sastavu. Posebno, askorbinska kiselina nije prisutna u sastavu, i jedinice doza u obliku tableta, koje su formirane iz bulk sastava i nemaju film premaz preko tableta.

U još jednom aspektu svih otelotv orenja ovog patenta, pregelatiniziran škrob nije prisutan u sastavu . Posebno, pregelatiniziran škrob i askorbinska kiselina su oba odsutna iz ovog sastava. Još preciznije, pregelatiniziran škrob i askorbinska kiselina su oba odsutna iz ovog sastava. i BH A i propil galat su oba uključena u ovaj sastav.

Jedan primer u okviru ovog patenta obuhvata jedan sastav koji se sastoji od ezetimiba

simvastatina, BHA i propil galata, gde su odsutni iz sastava ili jedno ili oboje, askorbinska kiselina i pregelatiniziran škrob. Jedan drugi primer obuhvata farmaceutsku doznu jedinicu u obliku tablete, koja se sastoji od ezetimiba, simvastatina, BHA i propil galata, gde su askorbinska kiselina i film premaz preko tablete oba odsutna u doznoj jedinici,ili još preciznije, gde su askorbinska kiselina, pregelatiniziran škrob i film premaz preko tablete svi odsutni iz dozne jedinice.

Tečnost za granulaciju (vezivno sredstvo) se koristi da sakupi bulk prah da bi se poboljšala procesna svojstva ovog bulk materijala. Za instant sastav, smeša etanola i vode je pogodna da se koristi kao. Različiti odnosi voda : etanol se mogu koristiti, na primer u rasponu od 10:1 do 1:3 vode prema etanolu , na zapreminskoj osnovi. Posebno, vezivno sredstvo je 3:1 odnos, na zapreminskoj osnovi, vode prema etanolu. Ukupna količina dodatog vezivnog sredstva može da varira u zavisnosti od razmere operacije (rada). Uobičajen raspon za vezivno sredstvo kako se koristi kod instant sastava je od oko 15 do 30% težini sastava, i posebno oko 25%. Vezivno sredstvo se uklanja korišćenjem tehnike koja je u praksi poznata kao tray sušenje, fluid bed sušenje, mikrotalasno sušenje i vakuumsko sušenje pre kompresije bulk materijala u tablete.

Instant farmaceutski sastav u bulk i tablet formi, može se pripremiti pomoću sledećih procesa Laktoza, mikrokristalna celuloza, simvastatin, ezetimib, hidroksipropil metilceluloza i croscarmellose natrijum se mešaju u granulatoru sa mikserom velike moći usitnjavanja da bi se postigla uniformna distribucija svake komponente. Granulirajući rastvarač se priprema rastvaranjem BHA i propil galata u etanolu i limunska kiselina se rastvara u vodi.

Vodeni i etanolni rastvori se onda mešaju i raspršavaju na ležište u kome je prašak u granulatoru sa mikserom velike moći usitnjavanja . Rezultirajuća vlažna masa se onda suši i prosejava. Zatim se Jubrikujc dodavanjem magnezijum stearata. Finalna lubrikovana smeša praška se kompresuje u tablete.

Još specifičniji primeri oralnih doznih jedinica su sledeći. Oralne dozne jedinice koje su opisane u Primerima 1 - 6 se mogu napraviti od odgovarajućeg bulk sastava određenje srazmere, a pomoću procesa koji su gore opisani.

Oralna dozna jedinica koja je opisana u Primeru 7 može se pripremiti na način kako je to dole opisano.

Granulacija Ezetimiba: BHA i limunska kiselina u količinama koje su gore opisane za ezetimib granulaciju. rastvoreni su u 70:30 voda / alkohol smeši. Povidon (PVP) i askorbinska kiselina u količinama koje su gore opisane za ezetimib granulaciju. rastvoreni su u vodi. Ezetimib. laktoza. pola croscarmellose natrijuma i pola mikrokristalne celuloze u količini koja je gore

opisana za ezetimib granulaciju .izmešano je u Hobart mikseru.Tokom mešanja, BHA rastvor koji je gore opisan, dodat je ezetimib smeši. Rezultujuća smeša je granulirana pomoću rastvora povidona/askorbinske kiseline , koji je gore opisan. Rezultirajuća vlažna masa je granulirana kao što je gore opisano , a onda mešana sa drugom polovinom croscarmellose natrijum i mikrokristalne celuloze.

Simvastatin Granulacija: BHA i limunska kiselina u količini koja je gore opisana

za granulaciju simvastatina, rastvoreni su u smeši 7:3 voda/alkohol . Povidon (PVP) i askorbinska kiselina u količini koja je gore opisana za granulaciju simvastatina, rastvoreni su u vodi. Simvastatin, laktoza, pola croscarmelose natrijum i pola mikrokristalne celuloze, u količini koja je gore opisana za granulaciju simvastatina, izmešano je u Hobart mikseru . Tokom mešanja, BHA rastvor koji je gore opisan, dodat je simvastatin smeši. Rezultirajuća smeše je granulovana pomoću gore opisanog rastvora povidon/askorbinske kiseline. Rezultirajuća vlažna masa je granulirana kao što je gore opisano . a onda mešana sa drugom polovinom croscarmellose natrijum i mikrokristalne celuloze.

Mešovite Granule: Ezetimib granule i simvastatin granule su zajedno mešane u Turbula mikseru. Magnezijum stearat je mešan sa smešom granula i kompresovana u tablete na sličan način kako je gore opisano.

Prema tome. u drugom ( primeru ) otelotvorenja, patent o kome je ovde reč pruža terapeutsku kombinaciju koja obuhvata (a) prvu količinu od oko 1% do 20% po težini bar jednog inhibitora apsorpcije sterola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihove solvate i od 0.005% do 10% po težini bar jednog prvog stabilizujućeg agensa ; i (b) drugu količinu od 1% do 80% po težini bar jednog inhibitora HMG CoA reduktaze i od 0.005% do 10% po težini bar jednog drugog stabilizujućeg agensa, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju ateroskleroze. Prvi stabilizujući agens i drugi stabilizujući agens mogu biti isti ili hemijski različiti i obuhvataju .na primer, gore navedene stabilizujuće agense .

Kako je ovde korišćen. termin, "terapeutska kombinacija" znači primenu dva ili više terapeutska agensa, kao što je inhibitor(i) apsorpcije sterola i inhibitor( i) HMG CoA reduktaze. da se spreči ili leči ateroskleroza ili bilo koja druga stanja povezana sa tim. kao [to

je gore navedeno. Takva primena obuhvata zajednicu primenu ovih terapeutskih agenasa. bitno je da to bude istovremeno, na primer u jednoj tableti ili kapsuli , koja ima stalan odnos aktivnih sastojaka ili u više odvojenih kapsula za svaki terapeutski agens. Takođe , takva primena obuhvata upotrebu svake vrste terapeutskih agenasa na sekvencijski način U oba slučaja, lečenje pomoću kombinovane terapije će doprineti povoljnim efektima u lečenju aterosklerotičnih stanja. Potencijalna prednost u kombinovanoj terapiji koja je ovde izložena, može biti redukcija tražene količine pojedničnog terapeutskog jedinjenja ili krajnje totalne količine terapeutskih jedinjenja. koje su efektivne u lečenju aterosklerotičnih stanja. Korišćenjem kombinacija terapeutskih agenasa. nuspojave pojedinačnih jedinjenja se mogu redukovati u poređenju sa monoterapijom. što može poboljšati pozitivan efekat kod pacijanata. Takođe, terapeutski agensi se mogu selektovati da bi se dobio širi spektar pozitivnih efekata ili načina primene.

Efikasne doze koje se razlikuju od određenih doziranja koja su ovde utvrđene i gore navedena, mogu se primeniti kao konsekvenca varijacija u odgovorima (reakcijama ) sisara koji su lečeni aktivnim agansima koji su korišćeni u prezentiranom patentu prema gore navedenim indikacijama. Namera je stoga, da se ovaj patent defmiše u okvirima zahteva koji slede, a da se ti zahtevi interpretiraju na najširi mogući način koji je razumski prihvatljiv.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od 1% do 20 masenih % inhibitora apsorpcije holesterola, od 1% do 80 masenih % simvastatina; od 0.01% do 2 masenih% najmanje jednog stabilizujućeg agensa i limunske kiseline do maksimalno 10 masenih %, uz uslov daje kompozicija bez askorbinske kiseline.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time stoje maseni % limunske kiseline od 0.1% do 1.25%.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time stoje maseni % limunske kiseline oko 0.25%

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je stabilizujući agens izabran iz grupe koju čine butiliran hidroksianizol (BHA), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), propil galat, edetat dinatrijum, kalcijum metabisulfit i njihove kombinacije.

5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time stoje stabilizujući agens izabran od od BHA, propil galata i njihove kombinacije.

6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je dodatni stabilizujući agens kombinacija BHA i propil galata.

7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 5 ili 6, naznačena time što je maseni % BHA od 0.01% do 0.05%.

8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što sadrži oko 0.02% BHA.

9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je maseni % propil galata 0.2% ili manje.

10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što sadrži od 0.001% do 0.05 masenih % propil galata.

11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što sadrži oko 0.005 masenih % propil galata.

12. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što dodatno sadrži od 5% do 20 masenih % mikrokristalne celuloze; od 1% do 4 masena % hidroksipropil metilceluloze; i od 0.5% do 2 masena % magnezijum stearata.

13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačena time što dodatno sadrži do 10 masenih % kroskarmeloze natrijuma.

14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što sadrži od 2% do 4 masena % kroskarmeloze natrijum.

15. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačena time što je inhibitor apsorpcije holesterola ezetimib.

16. Kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što sadrži od 1.25% do 10% ezetimiba i od 1% do 20% simvastatina.

17. Kompozicija prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što sadrži od 5% do 10% simvastatina.

18. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, naznačena time što je bez preželatiniziranog škroba.

19. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je u obliku jedinice oralne doze.

20. Kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što sadrži od 5 mg do 20 mg ezetimiba; od 5 mg do 80 mg simvastatina; od 0.002 mg do 0.004 mg BHA po mg simvastatina i do 80 mg limunske kiseline.

21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 20, naznačena time što sadrži od 0.25 do 2 mg limunske kiseline.

22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 20 ili 21, naznačena time što sadrži 10 mg ezetimiba i količinu doze simvastatina izabranu od 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg.

23. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 20 do 22, naznačena time što dodatno sadrži 0.0005 mg do 0.001 mg propil galata po mg simvastatina.

24. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 20 do 23, naznačena time što dodatno sadrži od 1 mg do 640 mg mikrokristalne celuloze; od 0.5 mg do 80 mg hidroksipropil metilceluloze; od 0.1 mg do 32 mg magnezijum stearata; i od 25 mg do 1000 mg laktoze.

25. Kompozicija prema patentnom zahtevu 24, naznačena time što sadrži od 15 mg do 120 mg mikrokristalne celuloze; od 2 mg do 16 mg hidroksi propil metilceluloze; i od 1.5 do 12 mg magnezijum stearata.

26. Kompozicija prema bilo kom od patentih zahteva 20 do 25, naznačena time što dodatno sadrži do 80 mg kroskarmeloza natrijuma.

27. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 19 do 26, naznačena time što je u obliku tablete koja je bez omotača u obliku filma.

28. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 19-27, naznačena time što ne sadrži preželatinizirani škrob.

29. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što se u osnovi sastoji od: 10.0 mg simvastatina; 10.0 mg ezetimiba; 15.0 mg mikrokristalne celuloze; 58.23 mg laktoze; 2.0 mg HPMC; 3.0 mg kroskarmeloza natrij uma; 0.25 mg limusnke kiseline; 0.005 mg propil galata; 0.02 mg BHA; i 1.5 mg magnezij um stearata.

30. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što se u osnovi sastoji od: 20.0 mg simvastatina; 10.0 mg ezetimiba; 30.0 mg mikrokristalne celuloze; 126.45 mg laktoze; 4.0 mg HPMC; 6.0 mg kroskarmeloza natrijuma; 0.5 mg limunske kiseline; 0.01 mg propil galata; 0.04 mg BHA; i 3.0 mg magnezijum stearata.

31. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što se u osnovi sastoji od: 40.0 mg simvastatina; 10.0 mg ezetimiba; 60.0 mg mikrokristalne celuloze; 262.90 mg laktoze; 8.0 mg HPMC; 12.0 mg kroskarmeloza natrijuma; 1.0 mg limunske kiseline; 0.02 mg propil galata; 0.08 mg BHA; i 6.0 mg magnezijum stearata.

32. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 19, naznačena time što se u osnovi sastoji od: 80.0 mg simvastatina; 10.0 mgezetimiba; 120.0 mg mikrokristalne celuloze; 535.84 mg laktoze; 16.0 mg HPMC; 24.0 mg kroskarmeloza natrij uma; 2.0 mg limunske kiseline; 0.04 mg propil galata; 0.16 mg BHA; i 12.0 mg magnezij um stearata.

33. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za primenu u lečenju hiperlipidemije ili u lečenju ili prevenciji aterosklerotičke bolesti i događaja kao stoje infarkt miokarda.