MD4900C1

MD4900C1 - Compoziţie farmaceutică de pancreatină şi procedeu de preparare a acesteia

Info

Publication number: MD4900C1
Application number: MDA20220054A
Authority: MD
Inventors: Санджив ГУПТА; Раджив ГУПТА; Тг ЧАНДРАШЕКХАР; Свати МУКХЕРДЖИ; Винит БХАРДВАДЖ; Викас БАЛИ
Original assignee: Kusum Healthcare Private Limited
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2025-03-31
Also published as: PH12022553091A1; MD4900B1; WO2021250700A1; MX2022014395A; MD20220054A2; UA129226C2

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică solidă pentru administrare orală de pancreatină şi la un procedeu de preparare a acesteia.Compoziţia farmaceutică orală solidă, preparată prin procedeul, descris în prezenta invenţie, este, de asemenea, stabilă atunci când este supusă testării stabilităţii la temperatura de 30°C şi umiditatea relativă (RH) de 75% pentru o perioadă de cel puţin trei luni.

Description

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică solidă pentru administrare orală de pancreatină şi la un procedeu de preparare a acesteia.

Pancreatina este un extract derivat din glandele pancreatice porcine. Conţine diferite enzime digestive, precum lipaze, proteaze şi amilaze. Este utilizat în tratamentul insuficienţei pancreatice exocrine (IPE) cauzat de fibroza chistică, pancreatita cronică, pancreatectomie şi alte afecţiuni.

Pancreatina manifestă o activitate optimă în condiţii aproape neutre şi uşor alcaline. În condiţii gastrice, devine inactivată care rezultă în pierderea activitatăţii biologice. Datorită incompatibilităţii pancreatinei cu mediul acid prezent din stomacul uman, compoziţiile pancreatinei sunt în general acoperite cu un polimer de acoperire enterosolubil, astfel încât enzimele să rămână intacte în timpul tranzitului lor prin stomac, până când ajung în partea superioară a intestinului, cum ar fi duodenul.

În sursă se descrie o acoperire enterosolubilă care cuprinde cel puţin un agent de formare a filmului şi un plastifiant care este un amestec de alcool cetilic şi trietilcitrat, care sunt prezenţi în mod colectiv într-o cantitate mai mare de 3% din masă faţă de cel puţin un agent de formare a filmului şi în care raportul masă/masă dintre alcoolul cetilic şi trietilcitratul este de la 0,05:1 până la 1:1 [1]. Formulările C, D, E, F şi 1 conţinând numai trietilcitrat ca plastifiant sunt exemplificate că nu au atributele tehnice dorite şi, prin urmare, nu sunt compoziţii preferate.

În sursă se descrie procesul de fabricare a nucleelor de micropeleţi de pancreatină. Conform exemplelor prezentate în specificaţie, procesul utilizează 20% m/m sau mai mult liant în raport cu greutatea nucleului [2].

Există necesitatea de a oferi pacienţilor compoziţii de pancreatină, care nu numai că sunt în conformitate cu recomandările autorităţilor guvernamentale din domeniul sănătăţii care limitează utilizarea anumitor excipienţi, cum ar fi uleiul mineral (de exemplu, Codul Reglementărilor Federale al SUA, 21 CFR §201.302) şi plastifianţi monomerici esteri ai acidului ftalic, precum ftalatul de dibutil (de exemplu, Directiva 2003/36/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 26 mai 2003 pentru a 25-a modificare a Directivei 76/769/CEE a Consiliului), dar, de asemenea, previne aportul de cantităţi mari de aditivi pe lângă faptul că este eficient din punct de vedere al costurilor.

Solicitanţii au dezvoltat cu succes o compoziţie farmaceutică orală solidă ce conţine pancreatină, care evită ingestia unor cantităţi excesive de aditivi. Compoziţia farmaceutică orală solidă a prezentei invenţii este preparată printr-un procedeu, care nu este doar simplu, robust, dar este, de asemenea, viabil din punct de vedere comercial. În plus, compoziţia farmaceutică orală solidă preparată prin procedeul invenţiei este în conformitate cu recomandările autorităţilor guvernamentale din domeniul sănătăţii şi este, de asemenea, stabilă atunci când este supusă testării în condiţii de stres, de exemplu la temperatura de 30°C şi umiditatea relativă (RH) de 75% pentru o perioadă de cel puţin trei luni.

Un obiectiv principal al prezentei invenţii este de a furniza o compoziţie farmaceutică orală solidă de pancreatină.

Un alt obiectiv al prezentei invenţii este de a furniza o compoziţie farmaceutică orală solidă de pancreatină, în care respectiva compoziţie cuprinde un nucleu şi cel puţin un strat de acoperire enterosolubil peste nucleu.

Un alt obiectiv al prezentei invenţii este de a furniza un procedeu eficient din punct de vedere al costurilor de preparare a compoziţiei farmaceutice orale solide de pancreatină, în care respectiva compoziţie prezintă rezistenţă la acidul gastric, dizolvare şi stabilitate la depozitare, care este fie superioară sau comparabilă cu cea a produselor existente pe piaţă, în virtutea selecţiei excipienţilor şi procedeului de fabricare.

Următoarele exemple de realizare descriu în continuare obiectivele prezentei invenţii, cu toate acestea, invenţia divulgată nu este limitată la exemplele de realizare particulare descrise în continuare şi se extinde pentru a acoperi modificările evidente unui specialist în domeniu.

Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinde: a) un nucleu care conţine o cantitate de pancreatină eficientă terapeutic, cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, unde nucleul conţine cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportată la masa totală a nucleului; b) un strat de acoperire enterosolubil peste nucleu, care cuprinde cel puţin un agent de acoperire enterosolubil, un plastifiant şi cel puţin un agent antiaderent.

Într-un alt exemplu preferat de realizare a invenţiei, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinde: a) un nucleu care conţine o cantitate eficientă terapeutic de pancreatină cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, unde nucleul conţine cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportată la greutatea totală a nucleului; b) un strat de acoperire enterosolubil peste nucleu, care cuprinde cel puţin un agent de acoperire enterosolubil, un plastifiant care nu este prezent sub formă de amestec şi cel puţin un agent antiaderent.

Un alt exemplu de realizare a prezentei invenţii descrie procesul de preparare a compoziţiei farmaceutice orale solide de pancreatină, care cuprinde etapa de amestecare a pancreatinei cu cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, granularea umedă a amestecului, măcinarea granulelor, extrudarea masei umede urmată de sferonizarea extrudatelor obţinute, uscarea peleţilor, acoperirea peleţilor cu o soluţie de polimer enterosolubil.

În compoziţia farmaceutică orală solidă a prezentei invenţii, excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic cuprind agenţi de legare, agenţi de acoperire enterosolubili, plastifianţi şi agenţi antiaderenţi.

Această specificaţie se încheie cu afirmaţii care evidenţiază şi susţin în mod distinct faptul că, ceea ce este considerat invenţie, poate fi înţeles mai uşor prin citirea următoarei descrieri detaliate a invenţiei şi studiul exemplelor incluse.

Termenul „compoziţie”, aşa cum este utilizat aici, ca şi în compoziţie farmaceutică, are scopul de a cuprinde un produs medicamentos care conţine pancreatină şi alt(e) ingredient(e) inert(e).

Asemenea compoziţii farmaceutice sunt sinonime cu „formulare” şi „formă dozată”. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei includ, dar nu se limitează la extrudaţi, peleţi, micropeleţi, microsfere, microcomprimate, granule, granulate, comprimate, comprimate cu eliberare modificată, mini-comprimate, capsule cu conţinut de peleţi şi altele. Preferabil, compoziţia farmaceutică se referă la capsule cu conţinut de peleţi acoperiţi cu un înveliş enterosolubil.

Termenul de „pancreatină”, aşa cum s-a utilizat aici, este sinonim cu „enzimă pancreatică”, „acid pancreatic” şi „pancrealipază”.

Termenul „eliberare imediată (EI)”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la compoziţiile farmaceutice care conţin pancreatină şi care nu conţin niciun agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active. Ca urmare, eliberarea substanţei active din compoziţie are ca rezultat o eliberarein vitroîntr-o perioadă scurtă de timp (de exemplu, mai puţin de o oră).

Termenul de „eliberare controlată (EC)”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la compoziţiile farmaceutice care conţin pancreatină şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, care conţin cel puţin un agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active.

Termenul de „eliberare întârziată (EÎ)”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la compoziţiile farmaceutice care cuprind pancreatină, cel puţin un agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active dependent de pH şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Pentru scopul acestei invenţii, compoziţiile cu înveliş enterosolubil sunt forme de dozare cu eliberare întârziată.

Termenul „aproximativ”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la orice valoare care se încadrează în intervalul definit de o variaţie de până la ±10% din valoare.

Termenul „micro”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la o compoziţie farmaceutică orală, dacă diametrul formei dozate orale sau toate dimensiunile sale (lungimea, înălţimea, lăţimea) sunt egale sau mai mici aproximativ de 5 mm.

Termenul „rezistenţă la acidul gastric”, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la capacitatea peleţilor enterosolubili de pancreatină de a preveni eliberarea substanţei active atunci când peleţii sunt expuşi la o cantitate de 800 mL suc gastric simulat (20 g clorură de sodiu + 70 mL acid clorhidric concentrat în 10 L de apă), folosind un aparat cu coş la o temperatură de 37±0,5°C şi o viteză de rotaţie de 100 rotaţii pe minut, timp de 60 minute şi prezintă dizolvare rapidă atunci când peleţii sunt expuşi la soluţia de tampon fosfat cu pH 6,0 (20 g clorură de sodiu şi 92 g dihidrogenfosfat de potasiu în 10 L de apă cu ajustarea pH-ului la 6,0±0,5 cu o soluţie de hidroxid de sodiu de 4M).

Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, procentele de masă exprimate aici se bazează pe masa finală a compoziţiei sau a formulării sau a formei dozate.

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică orală de pancreatină sau sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, eficientă din punct de vedere al costurilor.

Primul exemplu de realizare a prezentei invenţii furnizează o compoziţie farmaceutică orală solidă de pancreatină, unde compoziţia cuprinde:

a) un nucleu care conţine:

i. pancreatină mai mult de 95% din masă;

ii. cel puţin unui agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic mai puţin de 5% din masă;

iii. cel puţin un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic, unde procentele sunt exprimate în raport cu masa totală a nucleului;

b) un strat de acoperire enterosolubil peste nucleu, care conţine:

i. cel puţin un agent de acoperire enterosolubil;

ii. un plastifiant;

iii. cel puţin un agent antiaderent.

De către inventatorii prezentei invenţii s-a stabilit că compoziţia farmaceutică orală solidă de pancreatină, care conţine cel puţin unui agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în cantitate mai mică de 5% din masa nucleului şi acoperită cu un strat enterosolubil a prezentat o stabilitate excelentă la depozitare.

Termenul de „stabilitate la depozitare”, astfel cum s-a utilizat aici, se referă la stabilitatea compoziţiei farmaceutice orale solide de pancreatină la temperatura de 30°C şi umiditate relativă (RH) de 75% pentru o perioadă de cel puţin trei luni.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului menţionat mai sus, compoziţia farmaceutică solidă pentru administrare orală este o compoziţie cu eliberare imediată sau o compoziţie cu eliberare controlată. Termenul de compoziţie cu eliberare controlată este utilizat în mod interschimbabil cu compoziţia cu eliberare modificată şi include o compoziţie cu eliberare întârziată, o compoziţie cu eliberare prelungită sau o compoziţie cu eliberare susţinută. Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia farmaceutică solidă pentru administrare orală este o compoziţie cu eliberare întârziată.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului menţionat mai sus, compoziţia farmaceutică solidă pentru administrare orală este sub formă de pulbere, extrudate, peleţi, micropeleţi, microsfere, microcomprimate, granule, granulate, comprimate, comprimate cu eliberare modificată, mini-comprimate, capsule cu conţinut de peleţi şi altele. Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia farmaceutică orală solidă este sub formă de capsule cu conţinut de peleţi.

În conformitate cu o altă variantă de realizare a aspectului menţionat mai sus, acoperirea este aplicată pentru a obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 5% până la aproximativ 35%. Într-un exemplu preferat de realizare a aspectului menţionat mai sus, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 10% până la aproximativ 30%. Într-un alt exemplu preferat de realizare al aspectului menţionat mai sus, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 20% până la aproximativ 30%. De preferinţă, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 26% până la aproximativ 30%.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, peleţii acoperiţi enterosolubil sunt aproape sferici şi au un diametru în intervalul de la aproximativ 0,5 mm până la aproximativ 2,5 mm. Într-un exemplu de realizare preferat, peleţii acoperiţi enterosolubil au un diametru cuprins de la aproximativ 0,55 mm până la aproximativ 2,0 mm. Mai preferabil, peleţii acoperiţi enteric au un diametru în intervalul de la aproximativ 0,6 mm până la aproximativ 1,95 mm. Totuşi mult mai preferabil, peleţii acoperiţi enterosolubil au un diametru în intervalul de la aproximativ 0,6 mm până la aproximativ 1,70 mm.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă conţine o cantitate eficientă terapeutic de pancreatină. Pancreatina conform compoziţiei prezentei invenţii este prezentă într-o cantitate de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 1000 mg.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, este furnizată o compoziţie farmaceutică orală solidă conţinând o cantitate de pancreatină eficientă din punct de vedere terapeutic, preparată prin granulare umedă, extrudare-sferonizare, granulare uscată, amestecare uscată sau proces de compresie directă. Alte tehnici de formulare sunt, de asemenea, luate în considerare în scopul prezentei invenţii. Granularea umedă poate fi efectuată utilizând mixerul granulator rapid, granulator cu pat fluidizat, mixerul planetar şi alte dispozitive asemănătoare; amestecarea uscată poate fi efectuată utilizând blenderul V sau blenderul de bază, iar granularea uscată poate fi efectuată utilizând tehnici de compactare cu role sau precomprimare sau prin orice altă metodă cunoscută în domeniu. Orice solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic poate fi utilizat pentru procedee, cum ar fi granularea umedă şi extrudarea. Solvenţii preferabili includ, dar nu se limitează la, apă, esteri, cum ar fi acetatul de etil, cetone, cum ar fi acetona, alcooli precum metanol, etanol, izopropanol, butanol, diclormetan, cloroform, dimetilacetamidă (DMA), dimetilsulfoxid (DMSO), eteri, cum ar fi dietileter sau amestecuri ale acestora. Solventul preferabil utilizat în procesul de fabricare al prezentei invenţii este compatibil cu enzimele.

Termenul de „excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic”, aşa cum este utilizat aici, se referă la excipienţi, care sunt utilizaţi în mod obişnuit în compoziţiile farmaceutice. Excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic pot include agenţi de legare sau lianţi, agenţi de acoperire enterosolubili, plastifianţi, agenţi antiaderenţi şi alţii.

Agentul de legare sau liantul potrivit este selectat din grupul care include polietilenglicol 1500, polietilenglicol 2000, polietilenglicol 3000, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), polioxietilenă, copolimeri de polioxietilen-polioxipropilen, gumă arabică, acid alginic, carbomer, carboximetilceluloză sodică, ceratonia, ulei din seminţe de bumbac, dextrină, dextroză, gelatină, gumă de guar, ulei vegetal hidrogenat de tip 1, hidroxietilceluloză, hidroxipropilceluloză, hidroxipropilceluloză slab substituită, silicat de magneziu şi aluminiu, maltodextrină, maltoză, metilceluloză, celuloză microcristalină, polidextroză, polietilenoxid, povidonă, alginat de sodiu, amidon, amidon pregelatinizat, acid stearic, zaharoza şi zeina sau amestecuri ale acestora. Într-o formă de realizare preferată, agentul de legare este hidroxipropilmetilceluloza sau polietilenglicolul 8000 sau un amestec al acestora.

În conformitate cu un alt exemplu de realizare a aspectului menţionat mai sus, nucleul este lipsit complet de agent liant.

În conformitate cu un alt exemplu de realizare a aspectului menţionat mai sus, raportul dintre agentul liant şi substanţa activă (SA) conţinută în nucleu este mai mic de aproximativ 0,05.

Agenţii de acoperire enterosolubili potriviţi includ agar, polimerii Carbopol™(carbomer) (de exemplu, polimeri pe bază de acid acrilic cu greutate moleculară mare, reticulaţi), carboximetilceluloză, carboximetiletilceluloză, caragenină, acetat de celuloză ftalat, acetat de celuloză succinat, acetat de celuloză trimelitat, chitină, extract de proteine din porumb, etilceluloză, gumă arabică, hidroxipropilceluloză, acetat de hidroxipropilmetil succinat, acetat dehidroxipropil metilceluloză succinat, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, copolimer acid metacrilic-metacrilat de etil, metilceluloză, pectină, polivinil acetat ftalat, alcool polivinilic, şelac, alginat de sodiu, acetat de amidon ftalat şi/sau copolimer de stiren/acid maleic sau amestecuri ale polimerilor de acoperire enterosolubili menţionaţi. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul de acoperire enterosolubil acceptabil din punct de vedere farmaceutic este ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză, de exemplu HPMCP HP55, HPMCP HP55S sau HPMCP HP50.

Plastifiantul potrivit este selectat din grupul care cuprinde triacetină, triacetină acetilată, tributil citrat, tributirat de gliceril, monogliceridă diacetilată, ulei de rapiţă, ulei de măsline, ulei de susan, acetil tributil citrat, acetil trietil citrat, sorbitol, dietil oxalat, dietil malat, dietil fumarat, dietil malonat, polietilenglicol, alcool laurilic, alcool tridecilic, alcool miristilic, alcool pentadecilic, alcool cetilic, alcool heptadecilic, alcool stearilic, alcool nonadecilic, alcool arachic, alcool arahic, alcool behenilic, alcool carnaubilic, ceril alcool, corianyl alcool, melissyl alcool, esteri ai acizilor graşi ai glicerolului, glicerolul, propilenglicol şi acizii graşi ai sorbitanului. Într-un exemplu de realizare preferat, plastifiantul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este citratul de trietil.

Agenţii antiaderenţi potriviţi includ dimeticonă şi ulei de ricin.

În conformitate cu un alt exemplu de realizare a aspectului menţionat mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă este lipsită de un amestec de plastifianţi.

Al doilea aspect al prezentei invenţii furnizează un procedeu de preparare a unei compoziţii farmaceutice orale solide de pancreatină, unde procedeul cuprinde următoarele etape:

a) amestecarea pancreatinei cu cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

b) prepararea dispersiei sau a soluţiei unui alt agent de legare într-un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

c) granularea amestecului obţinut la etapa a) cu dispersia sau soluţia de agent de legare obţinută la etapa b);

d) trecerea materialului granulat obţinut la etapa c) printr-o sită potrivită;

e) extrudarea masei umede obţinute la etapa d) într-un extruder;

f) sferonizarea extrudatelor obţinute la etapa e) într-un sferonizator;

g) uscarea peleţilor obţinuţi la etapa f) la o temperatură adecvată;

h) acoperirea peleţilor obţinuţi la etapa g) cu o soluţie sau dispersie a agentului de acoperire enterosolubil, în care agentul de legare este prezent într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportat la masa totală a nucleului.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, agentul de legare utilizat în procedeul de prepararea a unei compoziţii farmaceutice orale solide care conţine pancreatină, poate fi acelaşi sau diferit.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, temperatura adecvată pentru uscarea peleţilor este temperatura la care se obţine o pierdere din masă prin uscare nu mai mare de 3%.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 20% până la aproximativ 30%.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului menţionat mai sus, temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul procesului de acoperire este menţinută la temperaturi cuprinse între 25°C şi 45°C. De preferinţă, temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul procesului de acoperire este menţinută la temperaturi cuprinse între 25°C şi 40°C.

Procedeul invenţiei face posibilă prepararea unei compoziţii farmaceutice orale solide de pancreatină, unde compoziţia este stabilă şi procedeul este adecvat şi, de asemenea, economic şi, prin urmare, fezabil pentru producţia industrială.

Al treilea aspect al prezentei invenţii se referă la compoziţia farmaceutică orală solidă de pancreatină, preparată printr-un procedeu, care cuprinde următoarele etape:

b) prepararea dispersiei sau a soluţiei unui alt agent de legare în cel puţin un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

e) extrudarea masei umede obţinută la etapa d) într-un extruder;

f) sferonizarea extrudatelor obţinute la etapa e) într-un sferonizator;

g) uscarea peleţilor obţinuţi la etapa f) într-un uscător cu vid la o temperatură adecvată;

h) acoperirea peleţilor obţinuţi la etapa g) cu o soluţie sau dispersie a agentului de acoperire enterosolubil,în care agentul de legare este prezent într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportat la masa totală a nucleului.

Conform unei variante de realizare a aspectului de mai sus, agentul de legare utilizat la prepararea unei compoziţii farmaceutice orale solide de pancreatină poate fi acelaşi sau diferit.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, nucleul nu conţine/este lipsit complet de agent de legare.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, raportul dintre agentul de legare şi ingredientul farmaceutic activ (IFA) din nucleu este mai mic de aproximativ 0,05.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, temperatura adecvată pentru uscarea peleţilor este temperatura pentru a obţine prin uscare o pierdere din masă nu mai mare de 3%.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 5% până la aproximativ 35%. Într-un exemplu preferat de realizare a aspectului de mai sus, acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 20% până la aproximativ 30%.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, temperatura compoziţiei farmaceutice solide, în timpul acoperirii este menţinută la temperaturi cuprinse între 25°C şi 45°C. De preferinţă, temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul acoperirii este menţinută la temperaturi cuprinse între 25°C şi 40°C.

Conform unei alte realizări a aspectului de mai sus, procedeul se desfăşoară la o umiditate relativă cuprinsă în intervalul de la 18% până la 65%. De preferinţă, procedeul se desfăşoară la o umiditate relativă în intervalul de la 40% până la 65%. Mai preferabil, procedeul se desfăşoară la o umiditate relativă cuprinsă în intervalul de la 50% până la 65%.

Al patrulea aspect al prezentei invenţii se referă la o compoziţie farmaceutică orală solidă stabilă cu eliberare întârziată, care cuprinde:

(a) un nucleu care conţine pancreatină într-o proporţie mai mare de aproximativ 95% din masă, raportat la masa nucleului şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

(b) un strat de acoperire enterosolubil, care conţine aproximativ de la 80% până la aproximativ 95% din masă polimer enterosolubil, agent antiaderent în proporţie de 0% până la aproximativ 5% din masă, plastifiant în proporţie de 0% până la aproximativ 10% din masă în raport cu masa stratului de acoperire;

unde nucleul conţine un agent de legare într-o cantitate mai mică de 5% din masă, raportat la masa nucleului.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, raportul dintre agentul de legare şi ingredientul farmaceutic activ (IFA) din nucleu este mai mic de aproximativ 0,05.

În conformitate cu un alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, nucleul care conţine pancreatină este sub formă de pulbere, granule, granulate, drajeuri, peleţi, micropeleţi, microsfere, microcomprimate, minicomprimate sau comprimate.

În conformitate cu un exemplu preferat de realizare a aspectului de mai sus, nucleul conţine pancreatină în proporţie de aproximativ 95,5% din masă şi cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic în proporţie de aproximativ 4,5% din masă, raportat la masa nucleului.

În conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a aspectului de mai sus, nucleul conţine pancreatină în proporţie de aproximativ 100% din masă şi cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în proporţie de 0% din masă, raportat la masa nucleului.

În conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a aspectului de mai sus, stratul de acoperire enterosolubil conţine aproximativ 85% până la aproximativ 95% din masă polimer enterosolubil, agent antiaderent în proporţie de 0% până la aproximativ 3% din masă, plastifiant în proporţie de 0% până la aproximativ 5% din masă, raportat la masa stratului de acoperire.

În conformitate cu un alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, compoziţia farmaceutică se prezintă sub forma de peleţi cu eliberare întârziată, care cuprind:

(a) un nucleu care conţine pancreatină în proporţie de 95,5% din masă, raportat la masa nucleului şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

(b) un strat de acoperire enterosolubil, care conţine aproximativ 93% din masă polimer enterosolubil, agent antiaderent în proporţie de aproximativ 2,00% din masă, plastifiant în proporţie de aproximativ 5% din masă, raportat la masa stratului de acoperire;

unde nucleul, menţionat mai sus este în mare parte lipsit de liant.

Termenul„în mare parte lipsit de liant” se referă la un conţinut mai mic de aproximativ 10% din masă a cel puţin unui agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în raport cu masa totală a nucleului.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, nucleul mai conţine un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic într-o cantitate mai mică de 5% din masă, raportat la masa nucleului.

Într-un exemplu preferat de realizare a aspectului de mai sus, nucleul cuprinde un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic în proporţie de 4,51% din masă, raportat la masa nucleului.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, nucleul nu conţine /este lipsit complet de agent de legare.

Conform unui alt exemplu de realizare a aspectului de mai sus, învelişului enteosolubil cuprinde polimer enterosolubil în proporţie de 93% din masă, agent antiaderent în proporţie de 2,00% din masă, plastifiant în proporţie de 5% din masă raportat la masa stratului de acoperire.

Compoziţia farmaceutică solidă pentru administrare orală, preparată prin procedeul de mai sus, poate fi supusă testului de dizolvarein vitroconform prevederilor Farmacopeei Statelor Unite (USP) pentru a determina viteza cu care substanţa activă este eliberată din forma dozată în mediul tampon, după expunere la mediul acid, iar conţinutul substanţei active în soluţie poate fi determinat potenţiometric.

Conform unei alte variante de realizare a aspectului de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă, preparată conform invenţiei, prezintă un profil de dizolvare, care este comparabil cu cel al produsului de referinţă Creon®capsule cu eliberare întârziată, comercializate de către compania Abbvie.

În conformitate cu o altă variantă de realizare a aspectului de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă de pancreatină este o compoziţie acoperită cu film. Acoperirea poate fi efectuată prin aplicarea filmului sub formă de soluţie/suspensie/amestec utilizând orice tehnică de acoperire convenţională cunoscută în domeniu, cum ar fi acoperirea prin pulverizare într-un dispozitiv convenţional de acoperire, acoperire în pat fluidizat, acoperire prin imersie sau acoperire prin compresie. Raportul creşterii masei prin acoperire va fi variat, în funcţie de profilul de eliberare a medicamentului necesar. Solvenţii adecvaţi utilizaţi pentru prepararea soluţiei sau dispersiei pentru acoperire sunt selectaţi din grupul care includ apă, etanol, clorură de metilen, alcool izopropilic, acetonă, metanol, diclormetan şi combinaţii ale acestora.

În conformitate cu o altă formă de realizare a aspectului de mai sus, compoziţia farmaceutică solidă pentru administrare orală care cuprinde pancreatină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este plasată în capsule sau plicuri, sau poate fi comprimată pentru a forma micrcomprimate sau comprimate. De preferinţă, compoziţia farmaceutică orală solidă de pancreatină este plasată în capsule de gelatină sau capsule de HPMC. Capsulele pot fi acoperite în continuare cu un strat enterosolubil pentru a obţine profilul dorit de eliberare a substanţei active. Capsulele care conţin peleţi de pancreatină acoperiţi enterosolubil sunt ambalate în flacoane sau în blistere.

De preferinţă, compoziţia farmaceutică orală solidă de pancreatină este plasată în capsule de gelatină sau capsule de HPMC cu dimensiunile de „2”, „1” sau „0”. Mai preferabil, compoziţia farmaceutică orală solidă cu conţinut de pancreatină este plasată în capsule de gelatină de dimensiunea „1”.

După ce a fost descrisă invenţia cu referire la anumite exemple de realizare preferate, alte exemple de realizare vor deveni evidente pentru un specialist în domeniu prin luarea în considerare a specificaţiei. Invenţia este definită în continuare prin referire la următoarele exemple care descriu în detaliu procesul de preparare şi testare a compoziţiei farmaceutice cu conţinut de pancreatină. Va fi evident pentru cei calificaţi în domeniu că multe modificări, atât la materiale, cât şi la metode, pot fi practicate fără a se îndepărta de scopul de aplicare al invenţiei.

Exemple

Următoarele exemple sunt prezentate pentru a ilustra invenţia şi nu trebuie să limiteze domeniul de aplicare al prezentei invenţii.

Exemplele 1-4

Peleţii nucleului cu conţinut de pancreatină de 95,5% (m/m) au fost preparaţi utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 1:

Tabelul 1

Ingredient Funcţia Ex. 1 (%, m/m) Ex. 2 (%, m/m) Ex. 3 (%, m/m) Ex. 4 (%, m/m) Pancreatină Substanţa activă 95,5 95,5 95,5 95,5 Macrogol 8000 Liant 0,5 0,5 0,5 0,5 Hipromeloză Liant 4,0 4,0 4,0 4,0 Alcool izopropilic Solvent QS QS QS QS Diclormetan Solvent QS NA QS QS Apă Solvent NA QS NA NA

NA = Nu se aplică

QS = cât este necesar

Peleţii nucleului preparat conform tabelului 1 au fost acoperiţi cu un înveliş enterosolubil utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 2:

Tabelul 2

Ingredient Funcţia Ex. 1 (%, m/m) Ex. 2 (%, m/m) Ex. 3 (%, m/m) Ex. 4 (%, m/m) Ftalat de hipromeloză Polimer de acoperire enterosolubil 93,0 90,5 90,5 88,0 Trietilcitrat Plastifiant 5,0 7,5 7,5 10,0 Dimeticonă Agent antiaderent 2,0 2,0 2,0 2,0 Acetonă Solvent QS QS QS QS

QS = cât este necesar

Procedeul pentru Exemplele 1, 3 şi 4.

a) Pancreatina şi Macrogolul 8000 au fost cernute prin sită potrivită. Amestecul cernut a fost amestecat pentru o perioadă corespunzătoare de timp.

b) Materialul cernut de la etapa a) a fost amestecat într-un granulator mixer rapid.

c) Cantitatea necesară de alcool izopropilic a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil şi s-a adăugat hipromeloză sub agitare până s-a format o dispersie omogenă.

d) Cantitatea necesară de diclormetan a fost adăugată la dispersia de mai sus sub agitare continuă pentru a forma o soluţie de liant.

e) Materialul obţinut la etapa b) a fost granulat folosind soluţia de liant obţinută la etapa d).

f) Materialul granulat obţinut la etapa e) a fost trecut printr-o sită corespunzătoare.

g) Masa umedă obţinută la etapa f) a fost extrudată într-un extruder.

h) Extrudatele obţinute la etapa g) au fost sferonizate într-un sferonizator.

i) Peleţii obţinuţi la etapa h) au fost uscaţi pentru a obţine o pierdere din masă prin uscare nu mai mare de 3%.

j) Cantitatea necesară de acetonă a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil şi s-a adăugat ftalatul de hipromeloză sub agitare până când s-a obţinut o soluţie limpede.

k) Trietilcitratul şi dimeticona au fost adăugate la soluţia obţinută la etapa j).

l) Peleţii obţinuţi la etapa i) au fost acoperiţi cu soluţia obţinută la etapa k) pentru a obţine creşterea în greutate ţintă de la 15% până la 30%.

m) Peleţii acoperiţi obţinuţi la etapa l) au fost uscaţi menţinând temperatura produsului între 25°C şi 40°C pentru o perioada suficientă de timp.

n) Peleţii obţinuţi la etapa m) au fost plasaţi în capsule de gelatină.

Procedeul pentru Exemplul 2.

Procedeul include următoarele etape:

a) Pancreatina şi Macrogolul 8000 au fost cernute prin sită potrivită. Amestecul cernut a fost amestecat timp de o perioadă corespunzătoare de timp.

b) Materialul cernut de la etapa a) a fost amestecat într-un granulator cu malaxor rapid.

c) Cantitatea necesară de alcool izopropilic a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil şi s-a adăugat hipromeloză sub agitare până la formarea unei dispersii omogene.

d) Cantitatea necesară de apă purificată a fost adăugată la dispersia de mai sus sub agitare continuă pentru a forma o soluţie de liant.

e) Materialul obţinut la etapa b) a fost granulat utilizând soluţia de liant abţinută la etapa d).

f) Materialul granulat obţinut la etapa e) a fost trecut printr-o sită potrivită.

g) Masa umedă obţinută la etapa f) a fost extrudată într-un extruder.

h) Extrudatele obţinute la etapa g) au fost sferonizate într-un sferonizator.

j) Cantitatea necesară de acetonă a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil la care s- a adăugat sub agitare ftalat de hipromeloză, până s-a obţinut o soluţie limpede.

l) Peleţii obţinuţi la etapa i) au fost acoperiţi cu soluţia obţinută la etapa k) pentru a obţine o creşterea în greutate ţintă de la 15% până la 30%.

n) Peleţii obţinuţi la etapa m) au fost plasaţi în capsule de gelatină.

Exemplul 5

Peleţii nucleului cu conţinut de pancreatină de 96,0% (m/m) au fost preparaţi utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 3:

Tabelul 3

Ingredient Funcţia Ex. 5 (%, m/m) Pancreatină Substanţă activă 96,0 Hipromeloză Liant 4,0 Alcool izopropilic Solvent QS Diclormetan Solvent QS

QS = cât este necesar

Peleţii nucleului preparat conform tabelului 3 au fost acoperiţi cu un înveliş enterosolubil utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 4:

Tabelul 4

Ingredient Funcţia Ex. 5 (%, m/m) Ftalat de hipromeloză Polimer de acoperire enterosolubil 88,0 Trietilcitrat Plastifiant 10,0 Dimeticonă Agent antiaderent 2,0 Acetonă Solvent QS

QS = cât este necesar

Procedeul include următoarele etape:

a) Pancreatina a fost cernută printr-o sită potrivită.

b) Cantitatea necesară de alcool izopropilic a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil la care s-a adăugat hipromeloză sub agitare, până la formarea unei dispersii omogene.

c) Cantitatea necesară de diclormetan a fost adăugată la dispersia de mai sus, sub agitare continuă, pentru a forma o soluţie de liant.

d) Materialul obţinut la etapa a) a fost granulat utilizând soluţia de liant obţinut la etapa c).

e) Materialul granulat obţinut la etapa d) a fost trecut printr-o sită potrivită.

f) Masa umedă obţinută la etapa e) a fost extrudată într-un extruder.

g) Extrudatele obţinute la etapa f) au fost sferonizate într-un sferonizator.

h) Peleţii obţinuţi la etapa g) au fost uscaţi pentru a obţine o pierdere din masă prin uscare nu mai mare de 3%.

i) Cantitatea necesară de acetonă a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil la care s- a adăugat sub agitare ftalat de hipromeloză, până s-a obţinut o soluţie limpede.

j) Trietilcitratul şi dimeticona au fost adăugate la soluţia obţinută la etapa i).

k) Peleţii obţinuţi la etapa h) au fost acoperiţi cu soluţia obţinută la etapa j) pentru a obţine o creşterea în greutate ţintă de la 15% până la 30%.

l) Peleţii acoperiţi obţinuţi la etapa k) au fost uscaţi menţinând temperatura produsului între 25°C şi 40°C pentru o perioada suficientă de timp.

m) Peleţii obţinuţi la etapa l) au fost plasaţi în capsule de gelatină.

Exemplul 6

Peleţii nucleului cu conţinut de pancreatină de 100,0% (m/m) au fost preparaţi utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 5:

Tabelul 5

Ingredient Funcţia Ex. 6 (%, m/m) Pancreatină Substanţa activă 100,0 Alcool izopropilic Solvent QS Apă Solvent QS

QS = cât este necesar

Peleţii nucleului preparat conform tabelului 5 au fost acoperiţi cu un înveliş enterosolubil utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 6:

Tabelul 6

Ingredient Funcţia Ex. 6 (%, m/m) Ftalat de hipromeloză Polimer de acoperire enterosolubil 93,0 Trietilcitrat Plastifiant 5,0 Dimeticonă Agent antiaderent 2,0 Acetonă Solvent QS

Procedeul include următoarele etape:

a) Pancreatina a fost cernută printr-o sită potrivită.

b) Cantitatea necesară de alcool izopropilic a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil şi sub agitare continua s-a adăugat cantitatea necesară apă purificată pentru a forma o soluţie.

c) Materialul obţinut la etapa a) a fost granulat utilizând soluţia obţinută la etapa b).

d) Materialul granulat obţinut la etapa c) a fost trecut printr-o sită corespunzătoare.

e) Masa umedă obţinută la etapa d) a fost extrudată într-un extruder.

f) Extrudatele obţinute la etapa e) au fost sferonizate într-un sferonizator.

g) Peleţii obţinuţi la etapa f) au fost uscaţi pentru a obţine o pierdere din masă prin uscare nu mai mare de 3%.

h) Cantitatea necesară de acetonă a fost plasată într-un recipient din oţel inoxidabil la care s- a adăugat sub agitare ftalat de hipromeloză, până s-a obţinut o soluţie limpede.

i) Trietilcitratul şi dimeticona au fost adăugate la soluţia obţinută la etapa h).

j) Peleţii obţinuţi la etapa g) au fost acoperiţi cu soluţia obţinută la etapa i) pentru a obţine o creşterea în greutate ţintă de la 15% până la 30%.

k) Peleţii acoperiţi la etapa j) au fost uscaţi menţinând temperatura produsului între 25°C şi 40°C pentru o perioada suficientă de timp.

l) Peleţii obţinuţi la etapa k) au fost plasaţi în capsule gelatinoase.

Exemplul 7

Profilul de dizolvare al peleţilor enterosolubili de pancreatină, preparaţi conform exemplelor 1 - 6 a fost determinat în 800 ml suc gastric simulat fără enzime (20 g clorură de sodiu + 70 mL acid clorhidric concentrat în 10 L de apă), utilizând un aparat cu coş la temperatura de 37±0,5°C şi viteza de rotaţie de 100 rotaţii pe minut timp de 60 de minute, urmată de determinarea în 800 mL soluţie tampon fosfat pH 6,0, folosind un aparat cu palete la o temperatură de 37±0,5°C şi viteza de rotaţie de 100 rotaţii pe minut, timp de 30 de minute. Soluţia tampon fosfat la pH 6,0 a fost preparată prin dizolvarea a 20 g clorură de sodiu şi 92 g dihidrogenfosfat de potasiu în 10 L de apă, cu ajustarea pH-ului la 6,0 ± 0,5 cu soluţie de hidroxid de sodiu de 4M. Testul de dizolvare a fost efectuat cu utilizarea produsului de referinţă disponibilă în comerţ - CREON®capsule, fabricat de către compania Abbvie, în comparaţie cu compoziţiile preparate conform exemplelor 1 - 6. Datele de dizolvare obţinute după 30 de minute în mediu de tampon (soluţie de tampon fosfat, pH 6,0) sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7

Condiţii de stabilitate Timpul de dizolvare CREON® Ex. 1 (%) Ex. 2 (%) Ex. 3 (%) Ex. 4 (%) Ex. 5 (%) Ex. 6 (%) Iniţial 30 minute 105 120 120 102 109 121 101 12 luni la 30°C±2° /75%± 5% RH 95 109 110 107 101 114 94

Din tabelul 7 se poate observa că peleţii enterosolubili de pancreatină, preparaţi conform exemplelor 1-6, au eliberat mai mult de 75% din substanţa activă în decurs de 30 de minute în soluţia tampon fosfat la pH 6,0 după expunerea la sucul gastric simulat fără enzime, iar profilul de dizolvare a fost fie superior sau comparabil cu formula de referinţă disponibilă în comerţ - CREON®capsule, fabricată de către compania Abbvie. Din datele din tabelul 7 este evident că peleţii enterosolubili de pancreatină, preparaţi conform exemplelor 1-6 au prezentat caracteristici de eliberare întârziată dorite.

Exemplul 8

Capsulele cu conţinut de peleţi enterosolubili de pancreatină, preparate conform exemplelor 1 - 6 au fost supuse testelor de stabilitate conform recomandărilor ICH, la temperatura/umiditatea relativă de 30°±2°C/75%±5% RH, timp de cel puţin 3 luni. Formulările au fost, de asemenea, testate în condiţii mai stricte, la temperatura/umiditatea relativă de 40°±2°C/75%±5% RH, timp de cel puţin 3 luni. Forma dozată - capsule, a fost ambalată în blistere, iar conţinutul de lipază din peleţi (Ph. Eur UI/Capsulă) la intervale de timp specificate (valoarea iniţială şi puncte de timp din studiul de stabilitate) a fost determinată prin metoda potenţiometrică. S-a constatat că formele dozate sub formă de capsule prezintă rezultatele menţionate în tabelul 8.

Tabelul 8

Condiţii de stabilitate CREON® Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 Valoare iniţială 11867 11637 11244 11441 12422 10919 11171 6 luni la 40° ± 2°C/ 75% ± 5% RH 9384 9687 10605 9530 9627 9965 9726 12 luni la 30° ± 2°C/75% ± 5% RH 9534 9863 10352 9947 11321 10862 9639

Din analiza conţinutului de lipază al peleţilor (Ph. Eur UI/Capsulă) preparaţi conform exemplelor 1 - 6, este evident că compoziţia preparată conform prezentei invenţii este o compoziţie sinergică, prin care compoziţia prezintă caracteristici de stabilitate dorite de cel puţin trei luni, datorită selecţiei atente a excipienţilor, a raportului masei şi procesului de fabricaţie utilizat.

Compoziţia preparată conform prezentei invenţii demonstrează nu doar o stabilitatea de depozitare dorită, timp de cel puţin trei luni, dar prezintă, de asemenea, şi o eliberarea întârziată dorită a substanţei active din forma dozată. Capacitatea mare de încărcare a substanţei active împreună cu dimensiunea mică a particulelor de peleţi, le face potrivite pentru a fi plasate în capsule cu dimensiuni care pot fi uşor administrate.

Deşi această invenţie a fost descrisă în detaliu cu referire la anumite exemple de realizare preferate, trebuie apreciat faptul că prezenta invenţia nu se limitează la acele exemple de realizare exacte. Mai degrabă, având în vedere prezenta dezvăluire, care descrie cel mai bun mod actual pentru punerea în aplicare a invenţiei, multe modificări şi variaţii ar fi evidente persoanelor calificate în domeniu fără a se îndepărta de domeniul de aplicare şi esenţa acestei invenţii.

1. EP 1931316 B2 2017.02.22

2. EP 1931317 B1 2008.12.24

Claims

1. Compoziţie farmaceutică solidă pentru administrare orală conţinând pancreatină, unde compoziţia cuprinde: a) un nucleu care conţine: i. pancreatină mai mult de 95% din masă; ii. cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic în cantitate mai mică de 5% din masă; iii. cel puţin un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic, unde procentele sunt exprimate în raport cu masa nucleului; b) un strat de acoperire enterosolubil peste nucleu, care conţine: i. cel puţin un agent de acoperire enterosolubil; ii. un plastifiant; iii. cel puţin un agent antiaderent.

2. Compoziţie farmaceutică orală solidă, conform revendicării 1, în care compoziţia farmaceutică orală solidă este sub formă de pulbere, extrudaţi, peleţi, micropeleţi, microsfere, microcomprimate, granule, granulate, comprimate, comprimate cu eliberare modificată, mini-comprimate, peleţi plasaţi în capsule.

3. Compoziţie farmaceutică orală solidă, conform revendicării 1, în care se aplică o acoperire pentru a obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 5% până la aproximativ 35%.

4. Compoziţie farmaceutică orală solidă, conform revendicării 1, în care pancreatina este prezentă într-o cantitate de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 1000 mg.

5. Compoziţie farmaceutică orală solidă, conform revendicării 1, în care raportul dintre agentul de legare şi pancreatina din nucleu este mai mic de aproximativ 0,05.

6. Compoziţie farmaceutică orală solidă, conform revendicării 1, în care compoziţia este lipsită de amestec de plastifianţi.

7. Procedeu pentru prepararea compoziţiei farmaceutice orale solide conţinând pancreatină, în care procedeul cuprinde următoarele etape: a) amestecarea pancreatinei cu cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic; b) prepararea dispersiei sau a soluţiei unui alt agent de legare într-un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic; c) granularea amestecului obţinut la etapa a) cu dispersia sau soluţia de agent de legare obţinută la etapa b); d) trecerea materialului granulat obţinut la etapa c) printr-o sită potrivită; e) extrudarea masei umede obţinută la etapa d) într-un extruder; f) sferonizarea extrudatelor obţinute la etapa e) într-un sferonizator; g) uscarea peleţilor obţinuţi la etapa f) la o temperatură adecvată; h) acoperirea peleţilor obţinuţi la etapa g) cu o soluţie sau dispersie a agentului de acoperire enterosolubil, în care agentul de legare este prezent într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportat la masa totală a nucleului.

8. Procedeu, conform revendicării 7, în care temperatura adecvată pentru uscarea peleţilor este temperatura pentru a obţine prin uscare o pierdere din masă nu mai mare de 3%.

9. Procedeu, conform revendicării 7, în care acoperirea se efectuează până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ 20% până la aproximativ 30%.

10. Procedeu, conform revendicării 7, în care temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul acoperirii se menţine la temperaturi cuprinse între 25°C şi 45°C.

11. O compoziţie farmaceutică orală solidă conţinând pancreatină, preparată printr-un procedeu care cuprinde următoarele etape: a) amestecarea pancreatinei cu cel puţin un agent de legare acceptabil din punct de vedere farmaceutic; b) prepararea dispersiei sau soluţiei unui alt agent de legare într-un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic; c) granularea amestecului obţinut la etapa a) cu dispersia sau soluţia agentului de legare obţinută la etapa b); d) trecerea materialului granulat obţinut la etapa c) printr-o sită potrivită; e) extrudarea masei umede obţinute la etapa d) într-un extruder; f) sferonizarea extrudatelor obţinute la etapa e) într-un sferonizator; g) uscarea peleţilor obţinuţi la etapa f) la o temperatură adecvată într-un uscător cu vid; h) acoperirea peleţilor obţinuţi la etapa g) cu o soluţie sau dispersie a agentului de acoperire enterosolubil, în care agentul de legare este prezent într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportat la greutatea totală a nucleului.

12. O compoziţie farmaceutică orală solidă conţinând pancreatină, preparată printr-un procedeu, conform revendicării 11, temperatura adecvată pentru uscarea peleţilor este temperatura pentru a obţine prin uscare o pierdere din masă nu mai mare de 3%.

13. Compoziţie farmaceutică orală solidă stabilă cu eliberare întârziată, cuprinde: a) un nucleu care conţine pancreatină într-o cantitate mai mare de 95% din masă, în raport cu masa nucleului şi cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic; b) un strat de acoperire enterosolubil conţinând între 80% până la 95% din masă polimer enterosolubil, agent antiaderent în proporţie de la 0% până la 5% din masă, plastifianţi în proporţie de la 0% până la aproximativ 10% din masă, în raport cu greutatea stratului de acoperire; unde nucleul conţine un agent de legare într-o cantitate mai mică de 5% din masă raportată la masa nucleului.

14. Compoziţie farmaceutică orală solidă stabilă cu eliberare întârziată, conform revendicării 11, în care stratul de acoperire enterosolubil conţine 90,5% din masă polimer enterosolubil, agent antiaderent în proporţie de 2,0% din masă, plastifiant în proporţie de 7,5% din masă în raport cu masa stratului de acoperire.