CN105326813A

CN105326813A - 帕罗西汀缓释组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105326813A
Application number: CN201410355326.6A
Authority: CN
Inventors: 刘荣; 李伟
Original assignee: Guangzhou Bositao Controlled Release Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guangzhou Bositao Controlled Release Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-07-22
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2034-07-22
Also published as: CN105326813B

Abstract

本发明提供了一种帕罗西汀缓释组合物，包括含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层，含药丸芯包括帕罗西汀或其药学可接受的盐、填充剂和粘合剂；隔离包衣层包括隔离材料和增塑剂；缓释包衣层包括缓释材料和抗粘剂。本发明还提供制备所述缓释药物组合物的方法，及其在制备抗抑郁药物和抗精神疾病药物中的用途。本发明通过大量剂型处方优化筛选，获得了具有良好药物释放行为的帕罗西汀缓释组合物，同时，该缓释组合物具有较好的圆整度、堆密度和收率，并且制备方法简单，成本较低，具有良好的应用前景。

Description

帕罗西汀缓释组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及帕罗西汀缓释组合物及其制备方法。

背景技术

(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-{[(3',4'-亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，又名帕罗西汀(paroxetine)，是一种高效选择性的5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreceptorinhibitors,SSRI)，通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT的有效浓度，从而激活患者的精神运动，提高情绪，并起到镇静抗焦虑的作用。

帕罗西汀结构式如下：

其盐酸盐半水合物分子式为C19H20FNO3·HCl·1/2H2O，分子量：374.8(自由基形式329.4)，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、味微苦。

盐酸帕罗西汀普通片胃肠道副反应发生率较高(25％)，患者在服药后产生恶心、呕吐等副作用，原因与普通片剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关，因此有必要制备成肠溶缓释制剂。

肠溶制剂是指在规定时间内在胃中不释放或者几乎不释放药物，而进入肠中，在肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂。肠溶制剂具有避免药物对胃粘膜的强烈刺激，避免药物受到胃酸或胃内酶类的破坏，提供延迟释放作用，将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至此部位，提高生物利用度等优势。

英国葛兰素史克制药公司开发了盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，商品名为PaxilCR，于1999年2月经美国FDA批准上市，用于治疗各种类型的抑郁症。US5422123公开了帕罗西汀控释片，该片剂为双层结构，一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层，另一层为亲水基质的含药层，肠衣膜延缓了药物释放的启动，直到片剂离开胃以后才启动药物释放，在体内也可达到控制药物释放速率的作用，使患者有更稳定的血浆药物浓度，更好的疗效和耐受性。

中国专利CN103371982A公开了盐酸帕盐酸罗西汀肠溶控释片新处方及新制备方法，该片为双层片，一层以羟丙甲纤维素(HPMCK4M)为亲水基质的含药层，一层以山嵛酸甘油酯和乙基纤维素为控释材料的不含药溶蚀层，两层均通过湿法制粒后压片制得，与本发明所制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊存在差异。但控释片剂可能存在释药不稳定、局部刺激大或生物利用度低，个体差异大等问题，仍需要开发释药性能更好、处方更优的剂型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有更好释药特性、处方更优的帕罗西汀缓释组合物及其制备方法。

本发明的第一方面涉及一种帕罗西汀缓释组合物，包括含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层，其中：

所述含药丸芯包括帕罗西汀或其药学可接受的盐、填充剂和粘合剂；

所述隔离包衣层包括隔离材料和增塑剂；

所述缓释包衣层包括缓释材料和抗粘剂。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，还包括最外层的胶囊层，优选地，所述胶囊层为1号肠溶胶囊。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述帕罗西汀或其药学可接受的盐：隔离材料：缓释材料重量比为(3～5)：1：(3～5)。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述隔离包衣层增重为3-5％。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述缓释包衣层增重为10-20％。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述帕罗西汀药学可接受的盐为盐酸帕罗西汀。

在本发明的实施方案中，所述帕罗西汀药学可接受的盐为半水合盐酸帕罗西汀。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或多种。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液、羟丙甲纤维素(HPMCE5)和羟丙基纤维素(HPC)水溶液中的一种或多种。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述隔离材料选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和羟丙基纤维素(HPC)中的一种多种。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种，优选聚乙二醇400。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述的缓释材料为尤特奇NE30D(EudragitNE30D)、尤特奇RL30D(EudragitRL30D)、尤特奇RS30D(EudragitRS30D)和乙基纤维素(EC)中的一种或多种，优选尤特奇NE30D(EudragitNE30D)。

根据本发明第一方面任一项所述的缓释组合物，所述的抗粘剂为硬脂酸或滑石粉，优选滑石粉。

本发明的第二方面提供本发明第一方面任一项所述的缓释组合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)将帕罗西汀或其药学上可接受的盐和包含填充剂和粘合剂的辅料制成湿颗粒；

2)将步骤1)所得湿颗粒作挤出滚圆处理并干燥，制成含药素丸；

3)将包含隔离材料和增塑剂的辅料配制成隔离包衣液，将步骤2)所得含药素丸投入流化床，喷洒所述隔离包衣液，干燥，制成隔离丸；

4)将包含缓释材料和抗粘剂的辅料配制成缓释包衣液，将步骤3)所得隔离丸投入流化床，喷洒所述缓释包衣液，干燥，制得所述缓释药物组合物，任选的，还包括将所得缓释药物组合物过筛的步骤，优选的，过16-30目筛。

根据本发明的第二方面任一项所述的制备方法，还包括将所述缓释组合物填充于胶囊的步骤，所述胶囊优选为1号肠溶胶囊。

根据本发明的第二方面任一项所述的制备方法，其特征在于以下(1)～(6)项中的一项或多项：

(1)所述填充剂选择微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或一种以上混合物；

(2)所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液、羟丙甲纤维素(HPMCE5)和羟丙基纤维素(HPC)水溶液中的一种或多种，优选地，所述粘合剂的浓度为1-5％。

(3)所述隔离材料选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和羟丙基纤维素(HPC)中的一种或多种；

(4)所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种，优选聚乙二醇400。

(5)所述缓释材料选自尤特奇NE30D(EudragitNE30D)、尤特奇RL30D(EudragitRL30D)、尤特奇RS30D(EudragitRS30D)和乙基纤维素(EC)中的一种或多种，优选尤特奇NE30D(EudragitNE30D)；

(6)所述的抗粘剂选自硬脂酸或滑石粉，优选滑石粉。

在本发明的实施方案中，步骤2)中所述的挤出滚圆的条件为挤出转速为60-100rpm，滚圆转速为400-800rpm。

在本发明的实施方案中，步骤2)中收集30-40目之间的含药素丸。

在本发明的实施方案中，步骤3)中控制隔离包衣增重为3-5％。

在本发明的实施方案中，步骤4)中控制缓释包衣增重为10-20％。在本发明的实施方案中，步骤3)和4)中流化包衣的条件为选自以下a)-d)中的至少一种：

a).控制物料温度在30-40℃；

b).控制风机频率在30-40Hz；

c).控制喷洒包衣液雾化压力在0.15-0.2MPa；

d).控制喷液速度在5-35rpm。

本发明所述“含药素丸”与“含药丸芯”具有相同的含义，均表示在制剂过程中经步骤1)和步骤2)后制得的未包覆隔离包衣层和缓释包衣层的含药颗粒。

本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的缓释组合物在制备抗抑郁药或抗精神疾病药物中的用途。

本发明通过大量剂型处方优化筛选，获得了具有良好药物释放行为的帕罗西汀缓释组合物，同时，该缓释组合物具有较好的圆整度、堆密度和收率，并且制备方法简单，成本较低，具有良好的应用前景。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

附图说明

图1是本发明的一个具体实施例的自制不同缓释包衣层增重的盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊和PaxilCR在pH7.5trisbuffer中释放度曲线图对比图；

图2是本发明的一个具体实施例的自制盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊和PaxilCR在0.1NHCl溶液中释放度曲线对比图；

图3是本发明的一个具体实施例的自制盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊和PaxilCR在pH7.5trisbuffer溶液中释放度曲线对比图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

原辅料：

盐酸帕罗西汀(浙江华海/5320-09-006)

PaxilCR(葛兰素史克/A053830)

羟丙甲纤维素(湖州展望/201207074)；

羟丙基纤维素(美国Aqualon/37332)；

乳糖(德国美剂乐/1311)；

微晶纤维素(旭化成/6262)；

聚维酮K30(美国国际特品/053323091)；

聚乙二醇400(广东光华/20120419)；

滑石粉(广西龙胜华美/1306131)；

尤特奇(赢创德固赛/C130714136)；

1号肠溶胶囊(安徽黄山胶囊)。

实施例1处方组成1

(1)含药丸芯

(2)隔离包衣层

(3)缓释包衣层

制备过程如下：

1)制备含药丸芯：

a.湿法制粒：按处方量，称取半水合盐酸帕罗西汀及辅料，置于湿法制粒机中，低速混合300s，加入4％的HPMC水溶液，在90s内加完，开启低速搅拌桨和切割刀，使成湿粒，出料。

b.挤出滚圆，干燥过筛：将湿粒置挤出滚圆机中，控制挤出机转速为80rpm，滚圆机转速为600-700rpm，得到圆整度较好的含药素丸，置流化床中45℃干燥28分钟，收集30-40目的含药素丸。

2)包隔离衣：

a.配包衣液：按处方量称取羟丙基纤维素、聚乙二醇和水，搅拌均匀。

b.包衣：将含药丸芯置于流化床中，调节风机频率30Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度6-10rpm，控制隔离包衣层增重约在3％，40℃干燥13min，制得隔离丸。

3)包缓释衣：

a.配包衣液：按处方量称取尤特奇水分散体、滑石粉和水，搅拌均匀。

b.包衣：将隔离丸置于流化床中，调节风机频率35-40Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度10-30rpm，控制缓释包衣层增重约在14％，40℃干燥15min，过16-30目筛，制得缓释微丸。

4)胶囊填充：根据含量计算装量，将所得缓释微丸填充于1号肠溶型胶囊。

上述制备方法可得到规格为37.5mg的盐酸帕罗西汀肠溶胶囊。

实施例2处方组成2

(1)含药丸芯

(2)隔离包衣层

(3)缓释包衣层

制备过程如下：

1)制备含药丸芯：

a.湿法制粒：按处方量，称取半水合盐酸帕罗西汀及辅料，置于湿法制粒机中，低速混合300s，加入4％的HPMC水溶液，在100s内加完，开启低速搅拌桨和切割刀，使成湿粒，出料。

b.挤出滚圆，干燥过筛：将湿粒置挤出滚圆机中，控制挤出机转速为90rpm，滚圆机转速为600-800rpm，得到圆整度较好的含药素丸，置流化床中45℃干燥25分钟，收集30-40目的含药素丸。

2)包隔离衣：

b.包衣：将含药丸芯置于流化床中，调节风机频率32Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度6-8rpm，控制隔离包衣层增重约在4％，40℃干燥15min，制得隔离丸。

3)包缓释衣：

b.包衣：将隔离丸置于流化床中，调节风机频率32-40Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度8-30rpm，控制缓释包衣层增重约在15％，40℃干燥15min，过16-30目筛，制得缓释微丸。

上述制备方法可得到规格为37.5mg的盐酸帕罗西汀肠溶胶囊。

实施例3处方组成3

(1)含药丸芯

(2)隔离包衣层

(3)缓释包衣层

制备过程如下：

1)制备含药丸芯：

a.湿法制粒：按处方量，称取半水合盐酸帕罗西汀及辅料，置于湿法制粒机中，低速混合300s，加入4％的HPMC水溶液，在120s内加完，开启低速搅拌桨和切割刀，使成湿粒，出料。

b.挤出滚圆，干燥过筛：将湿粒置挤出滚圆机中，控制挤出机转速为80rpm，滚圆机转速为600-800rpm，得到圆整度较好的含药素丸，置流化床中45℃干燥30分钟，收集30-40目的含药素丸。

2)包隔离衣：

b.包衣：将含药丸芯置于流化床中，调节风机频率30Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度5-10rpm，控制隔离包衣层增重约在3％，40℃干燥18min，制得隔离丸。

3)包缓释衣：

b.包衣：将隔离丸置于流化床中，调节风机频率32-35Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度8-32rpm，控制缓释包衣层增重约在12％，40℃干燥13min，过16-30目筛，制得缓释微丸。

上述制备方法可得到规格为37.5mg的盐酸帕罗西汀肠溶胶囊。

实施例4处方组成4

(1)含药丸芯

(2)隔离包衣层

(3)缓释包衣层

制备过程如下：

1)制备含药丸芯：

b.挤出滚圆，干燥过筛：将湿粒置挤出滚圆机中，控制挤出机转速为70rpm，滚圆机转速为600-700rpm，得到圆整度较好的含药素丸，置流化床中45℃干燥32分钟，收集30-40目的含药素丸。

2)包隔离衣：

b.包衣：将含药丸芯置于流化床中，调节风机频率30Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度6-10rpm，控制隔离包衣层增重约在4％，40℃干燥16min，制得隔离丸。

3)包缓释衣：

b.包衣：将隔离丸置于流化床中，调节风机频率32-36Hz、物料温度30-40℃、雾化压力0.15-0.2MPa、喷液速度10-30rpm，控制缓释包衣层增重约在15％，40℃干燥12min，过16-30目筛，制得缓释微丸。

上述制备方法可得到规格为37.5mg的盐酸帕罗西汀肠溶胶囊。

实验例1自制盐酸帕罗西汀缓释微丸(规格：37.5mg)物理性质

本发明通过圆整度、堆密度和收率这三个方面来考察自制的盐酸帕罗西汀缓释微丸的物理性质。上述三个物理参数是通过下面的方法测试的，未注明具体条件者，按照常规条件进行：

圆整度：将1g微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动前倾斜平面与水平所夹的角(Φ)。

堆密度：取适量微丸使其缓缓通过一玻璃漏斗，倾倒至一量筒内，测定微丸的体积，计算微丸的堆密度。

收率：收集16-30目之间的微丸，称重，除以理论微丸量，计算收率。

表1

	圆整度Φ(°)	堆密度(g/ml)	收率(％)
				实施例1	14.6	0.857	85.6
实施例2	14.3	0.868	86.8
				实施例3	13.8	0.851	85.9
实施例4	14.4	0.872	86.3

实验例2粘合剂浓度影响实验

按处方组成1的主药和辅料组成，分别以纯水，浓度分别为1％、3％、5％和7％的HPMCE5作为粘合剂考察粘合剂浓度对制粒影响。结果，以水作为粘合剂，成型性差，物料粘性较差致细粉多；用1％-5％浓度的粘合剂时，制备的微丸圆整、光滑、不易破碎、收率高；用7％浓度的粘合剂时，微丸粘结成团，因此粘合剂浓度控制在1-5％。

实验例3隔离包衣层增重筛选试验

按实施例1处方组成1的主药和辅料组成，分别以隔离层包衣增重为1％、3％、5％对缓释包衣过程的影响。结果，增重为1％隔离层的微丸在包缓释衣过程中易破碎，细粉多，收率低；增重为3％和5％隔离层的微丸在包缓释衣过程中不易破碎，收率高；如增重再高，将浪费材料和包衣时间，因此选择增重为3-5％的隔离衣层。

隔离层增重计算方法：(包完隔离层微丸总重-含药素丸)/含药素丸总重*100％

实验例4缓释包衣层增重筛选试验

释放度实验采用天大天发溶出仪和安捷伦HPLC测定。

释放度测定：

按《中国药典》(2005年版二部)附录XD中第二法规定进行，搅拌桨(带沉降篮)，转速150rpm，水浴温度(37.0±0.5)℃，溶出介质为0.1NHCl溶液750mL。将盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊置于沉降篮中，投入溶出杯中2h后，将片转移到另一台溶出仪中，其搅拌桨转速为150rpm，水浴温度(37.0±0.5)℃，溶出介质为pH7.5TrisBuffer溶液1000mL，分别于1，2，4，6h取样5mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度的溶出介质5mL，去续滤液进行HPLC测定。

按上述方法，测试根据实施例1处方组成1制得的肠溶缓释胶囊，比较缓释包衣层增重在5％、10％、15％、20％和25％时和PaxilCR在pH7.5TrisBuffer溶液中释放度曲线，如图1所示。

结果，缓释包衣层增重5％时，药物释放过快；缓释包衣层增重25％时，6h不能完全释放；缓释包衣层增重为10％、15％、20％时，与PaxilCR释放曲线相似，符合要求，因此缓释包衣层增重控制在10-20％。

缓释包衣层增重计算方法：(包完缓释包衣层微丸总重-包隔离包衣层微丸总重)/包隔离包衣层微丸总重*100％

实验例5盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊释放行为测试试验

释放度实验按照实验例4中所述方法测定。

分别测定实施例1-4中各处方制得的盐酸帕罗西汀肠溶缓释胶囊在0.1NHCl溶液和pH7.5TrisBuffer溶液中的释放行为，并与PaxilCR比较，结果见图2和图3所示。

Claims

1.一种帕罗西汀缓释组合物，包括含药丸芯、隔离包衣层和缓释包衣层，其中：

所述隔离包衣层包括隔离材料和增塑剂；

所述缓释包衣层包括缓释材料和抗粘剂。

2.根据权利要求1所述的缓释组合物，还包括最外层的胶囊层，优选地，所述胶囊层为1号肠溶胶囊。

3.根据权利要求1所述的缓释组合物，其特征在于：所述帕罗西汀或其药学可接受的盐：隔离材料：缓释材料重量比为(3～5)：1：(3～5)。

4.根据权利要求1所述的缓释组合物，其特征在于：所述隔离包衣层增重为3-5％。

5.根据权利要求1所述的缓释组合物，其特征在于：所述缓释包衣层增重为10-20％。

6.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述帕罗西汀药学可接受的盐为盐酸帕罗西汀。

7.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预交化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液、羟丙甲纤维素(HPMCE5)或羟丙基纤维素(HPC)水溶液中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述隔离材料选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)和羟丙基纤维素(HPC)中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油和乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种，优选聚乙二醇400。

11.根据权利要求1所述的缓释组合物，所述的缓释材料选自尤特奇NE30D(EudragitNE30D)、尤特奇RL30D(EudragitRL30D)、尤特奇RS30D(EudragitRS30D)和乙基纤维素(EC)中的一种或多种，优选尤特奇NE30D(EudragitNE30D)。

12.根据权利要求1所述的缓释药物组合物，所述的抗粘剂选自硬脂酸或滑石粉，优选滑石粉。

13.权利要求1-12任一项所述的缓释组合物的制备方法，其包括以下步骤：

4)将包含缓释材料和抗粘剂的辅料配制成缓释包衣液，将步骤3)所得隔离丸投入流化床，喷洒所述缓释包衣液，干燥，制得所述缓释组合物，任选的，还包括将所得缓释药物组合物过筛的步骤。

14.根据权利要求13所述的制备方法，还包括将所述缓释组合物填充于胶囊的步骤，所述胶囊优选为1号肠溶胶囊。

15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于以下(1)～(6)项中的一项或多项：

(2)所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)水溶液、羟丙甲纤维素(HPMCE5)或羟丙基纤维素(HPC)水溶液中的一种或多种，优选地，所述粘合剂的浓度为1-5％。

(6)所述的抗粘剂选自硬脂酸或滑石粉，优选滑石粉。

16.权利要求1-12任一项所述的缓释组合物在制备抗抑郁药或抗精神疾病药物中的用途。