[go: up one dir, main page]

MD4735C1 - Derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei ca inhibitori de Kinaze Janus-asociate (JAK) - Google Patents

Derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei ca inhibitori de Kinaze Janus-asociate (JAK) Download PDF

Info

Publication number
MD4735C1
MD4735C1 MDA20150073A MD20150073A MD4735C1 MD 4735 C1 MD4735 C1 MD 4735C1 MD A20150073 A MDA20150073 A MD A20150073A MD 20150073 A MD20150073 A MD 20150073A MD 4735 C1 MD4735 C1 MD 4735C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
cis
pyrrolo
cyclobutyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
MDA20150073A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20150073A2 (ro
MD4735B1 (ro
Inventor
Мэттью Фрэнк Браун
Эшли Эдвард ФЕНВИК
Марк Эдвард Флэнаган
Андреа Гонсалес
Тимоти Аллан Джонсон
Неелу КАЙЛА
Марк Дж. Миттон-Фрай
Джозеф Уолтер Стробах
Рут Е. Тенбринк
Джон Дэвид Тшупек
Райоманд Джал Унвалла
Майкл Л. Васкес
Михир Д. Парих
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of MD20150073A2 publication Critical patent/MD20150073A2/ro
Publication of MD4735B1 publication Critical patent/MD4735B1/ro
Publication of MD4735C1 publication Critical patent/MD4735C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei farmaceutic activi. Conform invenţiei, se revendică derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei cu formula IA: De asemenea, se revendică utilizarea lor în calitate de inhibitori de Kinaze Janus (JAK) şi compoziţii farmaceutice care îi conţin.

Description

DOMENIUL DE APLICARE A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşii pirolo[2,3-d]pirimidinici farmaceutic activi şi analogii lor. Astfel de compuşi sunt utili pentru inhibiţia Kinazei Janus (JAK). Această invenţie de asemenea este orientată la compoziţii ce conţin metode pentru producere a acestor compuşi, şi metode pentru tratamentul şi prevenirea condiţiilor mediate de JAK.
STADIUL TEHNICII
Protein kinazele sunt familii de enzime care catalizează fosforilarea resturilor specifice în proteine, în linii mari clasificate în tirozin şi serin/treonin kinaze. Activitatea nepotrivită a kinazei, rezultată din mutaţie, supra-expresie, sau reglare nepotrivită, dereglare sau dereglementare, precum şi supra- sau sub-producţia factorilor de creştere sau citokinezei a fost implicată în multe boli, inclusiv, dar fară a se limita la cancer, boli cardiovasculare, alergii, astm şi alte boli respiratorii, boli autoimune, boli inflamatorii, boli ale oaselor, boli metabolice, şi boli neurologice şi neurodegenerative aşa ca boala Alzheimer. Activitatea nepotrivită a kinazei declanşează o varietate de răspunsuri celulare biologice referitoare la creşterea celulei, diferenţierea celulei, supravieţuirea, apoptoza, mitogeneza, controlul ciclului celular, şi mobilitatea celulei implicate în bolile menţionate mai sus şi cele înrudite.
Astfel, protein kinazele au apărut ca o clasă importantă de enzime ca obiective pentru intervenţie terapeutică. În particular, familia JAK de tirozin kinaze proteice celulare (JAK1, JAK2, JAK3, şi Tyk2) joacă un rol central în semnalizarea citokinetică (Kisseleva şi al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka şi al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Prin legarea la receptorii lor, citokinazele activează JAK care apoi fosforilează receptorul citokinetic, astfel creând poziţii de andocare pentru semnalizarea moleculelor, în special, membrii al semnalului de transducere şi activator al transcripţiei (STAT) familie care în cele din urmă conduce la expresia de gene. Numeroase citokinaze sunt cunoscute ca activatori ai familiei JAK. Aceste citokinaze includ, familia IFN (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gama, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), familia gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23), familia gama C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), familia IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), familia într-un singur lanţ (EPO, GH, PRL, TPO), receptor ai tirozin kinazei (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), şi receptorii cuplaţi cu G-proteina (AT1).
Există o necesitate în compuşi noi care inhibă efectiv şi selectiv enzimele JAK specifice, şi JAK1 în particular, vs. JAK2. JAK1 care este un membru al familiei Janus de protein kinaze compuse din JAK1, JAK2, JAK3 şi TYK2. JAK1 este exprimat la variate nivele în toate ţesuturile.
Multe semnale ale receptorilor citokinetici prin perechile de JAK kinaze în următoarele combinaţii: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 sau JAK2/JAK2. JAK1 este mai pe larg împărecheată kinază JAK în acest context şi este necesară pentru semnalizarea de către receptorii citokinetici (IL-2RΓ) Γ-comuni, familia de receptori IL-6, familiile de receptori de Tipul I, II şi III şi familia de receptori IL-10. Studiile pe animale au arătat că JAK1 este necesară pentru dezvoltarea, funcţionarea şi homeostaza sistemului imun.
Modularea activităţii imune prin inhibiţia activităţii kinazei JAK1 se poate dovedi utilă în tratamentul diferitor tulburări imune (Murray, P.J. J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., şi al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., şi al., Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)), evitând în acelaşi timp eritropoietina (EPO) JAK2 dependentă şi trombopoietina (TPO) de semnalizare (Neubauer H., şi al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., şi al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
WO 2011/045702 [1], WO 2011/075334 [2], WO 2010/020905 [3] şi WO 2007/012953 [4] descriu compuşii pirolopirimidinici care sunt inhibitori ai kinazei Janus şi sunt utili pentru tratamentul afecţunilor mediate de kinazele Janus.
SUMARUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la un compus cu formula IA având structura:
sau o sare sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde
Y este -A-R5, unde A este o legătură, --(CH2)k-- sau --(CD2)k-- şi R5 este o catena alchil C1-C6 liniară sau ramificată, cicloalchil C3-C6, aril, sau --NRa'Rb', ori este o structură inelară biciclică sau monociclică nesaturată, saturată sau partial saturată sau o structură inelară biciclică ce contine un total de la cinci la unsprezece atomi având de la unul la trei heteroatomi selectaţi independent dintr-un grup constând din oxigen, azot, sau sulf, unde alchilul, cicloalchilul C3-C6, arilul, sau structura inelară monociclică sau biciclică menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, CN, hidroxi, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe şi cicloalchil C3-C6, unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup constând din halo, CN, hidroxi, CONH2, şi SO2CH3, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 lineară sau ramificată, cicloalchil C3-C6, aril, aril(catenă alchil C1-C6 lineară sau ramificată), heteroaril, sau heteroaril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi Rc', sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă constând din --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, aril, aril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), heteroaril, heteroaril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), halo, CN, hidroxi, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, sau cicloalchil C3-C6, unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxi, CF3, şi CONH2; j este 2, 3, 4 sau 5; k este 1, 2; 3, sau 4; şi p este 0, 1 sau 2.
În alte aspecte, prezenta invenţie de asemenea prevede:
compoziţii farmaceutice care includ un purtător farmaceutic acceptabil şi un compus cu formula IA;
metode pentru tratamentul afecţiunilor şi tulburărilor inclusiv miozita, vasculita, pemfigus, boala Crohn, lupus, nefrita, psoriazis, scleroză multiplă, tulburare depresivă majoră, allergie, astm, boala Sjogren, sindromul ochiului uscat, respingerea transplantului, cancer, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuncţie cardiopulmonară, boli respiratorii acute, sau caşexia prin administrarea la un subiect care necesită a unei cantităţi terapeutice efective a unui compus cu formula I sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestui;
metode de tratament a stărilor şi tulburărilor inclusiv dermatita atopică, eczema, psoriazis, scleroderma, lupus, prurit, alte stări ale pruritei, reacţii alergice inclusiv dermatita alergică la mamiferel, bolile alergice la cai inclusiv hipersensitivitate la înţepături, eczema de vară, mâncărime dulce la cai, heaves, boli inflamatorii ale căilor respiratorii, obstrucţia recurentă a căilor respiratorii, reacţie hipersensibilă a căilor respiratorii, şi boala pulmonară obstructivă cronică prin administrarea la un mamifer care necesită a unei cantităţi terapeutice efective a unui compus cu formula I, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestui; şi,
metode de preparare a compuşilor din prezenta invenţie. În continuare prezenta invenţie va fi înţeleasă din descrierea ce urmează şi care este prezentată doar cu titlu de exemplu. Prezenta invenţie se referă la o clasă de derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei. În particular, prezenta invenţie se referă compuşii pirolo[2,3-d]pirimidinici utili în calitate de inhibitori ai JAK, şi în special JAK1. Deşi prezenta invenţie nu este aşa de limitată, o apreciere a diverselor aspecte a invenţiei va fi obţinuta din discuţia următoare şi exemple.
Termenul “alchil”, singur sau în combinaţie, semnifică un grup de hidrocarburi aciclice, saturate cu formula CnH2n+1 care pot fi lineare sau ramificate. Exemplele de asemenea grupe includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izo-amil şi hexil. Cu excepţia cazurilor în care se prevede altfel, o grupă alchil conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon. Conţinutul de atomi de carbon în alchil şi în alte varietăţi de fragmente ce conţin hidrocarburi este indicat printr-un prefix ce desemnează numărul mai inferior sau mai superior de atomi de carbon în fragment, acesta este, prefixul Ci-Cj ce indică un fragment cu număr de la "i" întreg până la "j" întreg atomi de carbon, inclusiv. Astfel, de exemplu, C1-C6 alchil se referă la un alchil cu de la unul până la şase atomi de carbon, inclusiv.
Termenul “hidroxi,” aşa cum este utilizat aici, semnifică un radical OH. Termenul “heterociclic” semnifică un heterociclu saturat sau parţial saturat (adică nearomatic) care poate fi atasat prin atomul de azot din ciclu (când heterociclul este ataşat la atomul carbon) sau la un atom de carbon din ciclu (în toate cazurile). În acelaşi timp, atunci cand este substituit, substituentul poate fi localizat la atomul de azot din inel (dacă substituentul este legat printr-un atom de carbon) sau un atom de carbon din inel (în toate cazurile). Exemplele specifice includ oxiranil, aziridinil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oxepanil, oxazepanil and diazepinil.
Termenul “aril” se referă la o hidrocarbură aromatică monociclică sau biciclică care poate fi ataşată la un atom de carbon din inel. În acelaşi timp, atunci cand este substituit, substituentul poate fi localizat la atomul de carbon din inel. Exemplele specifice includ fenil, toluil, xilil, trimetilfenil, şi naftil. Exemplele de substituenţi aril includ alchil, hidroxil, halo, nitril, alcoxi, trifluorometil, carboxamido, SO2Me, benzil, şi benzil substituit.
Termenul “heteroaril” se referă la un heterociclu aromatic care poate fi ataşat printr-un atom de carbon din inel (în toate cazurile) sau la un atom de azot din inel cu o valenţă potrivită (când heterociclul este ataşat la un atom de carbon). În acelaşi timp, atunci cand este substituit, substituentul poate fi localizat la un atom de carbon din inel (în toate cazurile) sau la un atom de azot din inel cu o valenţă potvită (dacă substituentul este legat printr-un atom de carbon). Exemplele specifice includ tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil. Termenul "cicloalchil" semnifică o grupă hidrocarbonică monociclică, saturată cu formula CnH2n-1. Examplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, şi cicloheptil. Cu excepţia cazurilor când este specificat astfel, un grup cicloalchil conţine de la 3 până la 8 atomi de carbon.
Termenul “halo” şi “halogen” se referă la fluorură (F), clorură (Cl), bromură (Br) sau iodură (I).
Termenul "mamifer" se referă la om, şeptel sau animalele de companie.
Termenul “animal de companie” sau “animale de companie” se referă la animalele ţinute ca animale de companie sau animal de uz casnic. Exemplele de animale de companie includ câini, pisici, şi rozătoare inclusive hamsteri, purceluşi de guinea, gerbili şi altele asemenea, epuri, dihori şi păsări.
Termenul “şeptel” se referă la animale crescute într-un sector agricol pentru a obţine produse ca alimentele sau fibrele, sau pentru lucru. În unele exemple, şeptelul este potrivit pentru consumul mamiferelor, de exempli oameni. Exemplele de şepteluri de animale includ vite, capre, cai, porci, oi, inclusiv miei, şi iepuri, precum şi păsări, aşa ca găini, raţe şi curcani.
Termenul “tratare” sau “tratament” semnifică o ameliorare a simptomelor asociate cu o boală, tulburare sau stare, sau oprirea progresării sau agravarea acestor simptome. În dependenţă de boală şi starea pacientului, termemul “tratament” aşa cum este folosit aici poate include unul sau mai multe tratamente curative, paliative şi profilactice. Tratamentul poate de asemenea include administrarea unei formulări farmaceutice din prezenta invenţie în combinaţie cu alte terapii.
Termenul "terapeutic eficientă" indică capacitatea unui agent să prevină, sau să îmbunătăţească severitatea tulburării, evitând în acelaşi timp efectele adverse tipice asociate cu terapiile alternative. Fraza "terapeutic eficientă" trebuie să se înţeleagă ca echivalentă cu fraza "eficientă pentru tratament, prevenire, sau ameliorare", şi ambele sunt destinate să califice cantitate de fiecare agent pentru utilizarea în terapia combinată care va atinge obiectivul de îmbunătăţire în severitatea cancerului, bolilor cardiovasculare, sau durere şi inflamaţie şi frecvenţa incidenţei asupra tratamentului de fiecare agent în sine, evitând în acelaşi timp efectele adverse tipice asociate cu terapiile alternative.
“Farmaceutic aceptabil” semnifică potrivit pentru utilizare pentru mamifere, animalele de companie sau şeptelul de animale.
Dacă substituenţii sunt descrişi ca fiind “independent selectaţi” dintr-un grup, fiecare substituent este selectat independent de alţii. Prin urmare fiecare substituent poate fi identic la sau diferit de alţi substituent(ţi).
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşi noi care sunt modulatori selectivi ai JAK1 utili în tratamentul bolilor şi stărilor asociate cu dereglarea JAK1. Prezenta invenţie mai prevede compoziţii farmaceutice ce conţin modulatori aşa ca JAK1 precum şi metode pentru tratarea şi/sau prevenire a astfel de boli sau stări. În consecinţă, prezenta invenţie prevede un compus cu formula I, având structura:
Sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde R1 este hidrogen sau C1-C4 alchil, unde alchilul menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, şi C3-C6 cicloalchil; R2 şi R3 sunt fiecare independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, C1-C6 perfluoroalchil cu catena lineară sau ramificată, C1-C6 alcox cu catena lineară sau ramificată, C1-C6 perfluoroalcoxi cu catena lineară sau ramificată, halogen, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, (heteroaril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heterociclic, (C1-C6 alcoxil cu catena lineară sau ramificată)carbonil, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)amino-carbonilamino, sau (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aminocarbonil; R4 este selectat din hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C1-C6 perfluoroalchil cu catena lineară sau ramificată, aril, şi alchilaril; X este selectat din --NH-- şi --CRaRb--, unde (a) Ra şi Rb sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (aril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau (b) Ra şi Rb împreună formează o catenă ce conţine --(CRcRd)j--, unde Rc şi Rd sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, CF3, hidroxil, CONH2, sau SO2CH3; Y este -A-R5, unde A este o legătură, --(CH2)k-- sau --(CD2)k-- şi R5 este C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, sau --NRa'Rb', sau este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atomi, având de la unul până la trei heteroatom selectaţi independent din grupul ce constă din oxigen, azot, şi sulf, unde alchilul, C3-C6 cicloalchilul, arilul, sau structura inelară monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CONH2, şi SO2CH3, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, sau (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, unde alchilul şi cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi Rc', sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă ce conţine --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchil menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; j este 2, 3, 4 sau 5; k este 1, 2; 3, sau 4; p este 0, 1 sau 2; şi, n este 1 sau 2. În unul din exemple, invenţia prevede un compus cu formula IA, având structura:
Sau o sare farmaceutic acceptacilă a acestuia, unde Y este -A-R5, unde A este o legătură, --(CH2)k-- sau --(CD2)k-- şi R5 etes C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, sau --NRa'Rb', sau este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată, ce conţine un total de la cinci până la unsptezece atomi, având de la unul până la trei heteroatomi independent selectaţi din grupul ce conţine oxigen, azot şi sulf, unde alchilul , C3-C6 cicloalchilul, arilul, sau structura inelară monociclică sau biciclică este în continuare substuită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce include deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CONH2, şi SO2CH3, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, sau (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, unde alchilul sau cicloalchilul pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi Rc', sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă ce include --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchill, unde alchilul şi cicloalchilul pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce include halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; j este 2, 3, 4 sau 5; k este 1, 2; 3, sau 4; şi, p este 0, 1 sau 2.
În unul din exemple, invenţia descrie un compus cu formula IA, unde A este o legătură şi R5 este una C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil sau aril. În alt exemplu, invenţia descrie un compus cu formula IA unde A este o legătură sau--(CH2)k--, şi R5 este C3-C6 cicloalchil unde C3-C6 cicloalchilul este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce include halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, şi CN unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CONH2, şi SO2CH3; unde k este 1, 2, sau 3. Într-un alt exemplu, invenţia descrie un compus cu formula IA, unde A este o legătură sau --(CH2)k--, şi R5 este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atomi, având de la unul până la trei heteroatomi selectaţi independent din grupul ce include oxigen, azot, şi sulf, unde alchilul, C3-C6 cicloalchilul, aril, sutructura inelară monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil; unde k este 1, 2, sau 3.
În alt exemplu, invenţia descrie un compus cu formula IB, având structura:
Sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independentl hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, or (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, unde alchilul şi cicloalchilul menţionat pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi Rc, sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă ce include --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şiu Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; sau, (c) Ra' şi Rb' împreună formează o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atomi, având de la unul până la trei heteroatomi selectaţi independent din grupul ce include oxigen, azot, şi sulf, unde structura monociclică sau biciclică menţionată este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce include deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hiudroxil, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil; j este 2, 3, 4 sau5; şi p este 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie un compus cu formula IC, având structura:
Sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, sau (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, unde alchilul şi cicloalchilul menţionat pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi Rc, sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă ce include --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul menţionat pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; sau, (c) Ra' şi Rb' împreună formează o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atomi, având de la unul până la trei heteroatomi selectaţi independent din grupul ce constă din oxigen, azot, şi sulf, unde structura inelară monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce conţine deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil; j este 2, 3, 4 sau 5; şi, p este 0, 1 sau 2.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie un compus cu formula ID, având structura:
Sau o sare farmaceutic aceptabilă a acestuia, unde
Y este -AR5, unde A este o legătură sau --(CH2)k--, şi R5 este C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, sau este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atom, având de la unul până la trei heteroatomi selectaţi independent din grupul ce include oxigen, azot, şi sulf, unde alchilul, C3-C6 cicloalchilul, aril, sau structura inelară monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CONH2, şi SO2CH3, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, C3-C6 cicloalchil, aril, (aril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, (heteroaril)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, (heterociclic)C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, unde alchilul şi cicloalchilul menţionaţi pot fi substituiţi optional cu unul sau mai mulţi Rc', sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă ce include --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, aril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)aril, heteroaril, (C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; j este 2, 3, 4 sau 5; k este 1, 2, sau 3; şi, p este 0, 1 sau 2. Într-un exemplu, invenţia descrie un compus cu formula ID, unde R5 este un C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată sau C3-C6 cicloalchil.
Intr-un alt exemplu, invenţia descrie compusul cu formula ID, unde A este o legătură sau --(CH2)k--, şi R5 este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atomi, având de la unul până la trei heteroatomi selectaţi independent din grupul ce constă din oxigen, azot, şi sulf, unde alchilul, C3-C6 cicloalchilul, arilul, sau structura monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţinal cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, CN, hidroxil, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi C3-C6 cicloalchil; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, C1-C6 alchil cu catena lineară sau ramificată, sau C3-C6 cicloalchil, unde alchilul şi cicloalchilul pot fi substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxil, CF3, şi CONH2; k este 1, 2, sau 3; şi, p este 0, 1 sau 2. În alt exemplu, invenţia descrie compusul cu formula I, unde R5 este un inel nesaturat ce conţine un total de la cinci până la unsprezece atome, având unul sau doi heteroatomi independent selectaţi din grupul ce constă din oxigen, azot, şi sulf. În alte exemple, invenţiua descrie compusul cu formula I, unde R5e este furil, tiofuril, pirolil, pirazolil, oxazolil, azetidinil, piperidinil sau tiazolil, substituiţi opţional prinunul sau doi metili.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie compusul selectat din grupul ce constă din:
4-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}piridin-2-sulfonamida;
2,2,2-trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-etansulfonamida;
2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida;
N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propan-1-sulfonamida;
1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metansulfonamida;
N-{cis-3-[(butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-azetidin-3-sulfonamida;
3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-azetidin-1-sulfonamida;
(1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida;
(3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirolidin-1-sulfonamida;
(3S)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirolidin-1-sulfonamida;
N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-(oxetan-3-il)metan-sulfonamida;
1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metan-sulfonamida;
trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butansulfonamida;
cis-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclobutan-sulfonamida;
N-[cis-3-({[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
(1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida;
(1R,5R)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida;
(3R)-1-[({cis-3-[metiul(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}met-il)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril;
1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol;
N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
(3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}met-il)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril;
N-(cis-3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-(cis-3-{[(2-ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
N-metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutan-sulfonamida;
1-[3-(cianometil)oxetan-3-il]-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metansulfonamida;
cis-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutansulfonamida;
trans-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida;
N-(2-cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfuric diamida;
N-{(1S,3R)-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}propan-1-sulfonamida;
3-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}benzen-sulfonamida;
N-(ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}sulfuric diamida;
N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-sulfonamida;
2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-sulfonamida;
2-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]piridin-4-carbonitril;
(1S,3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]ciclopentancarbonitril;
(1R,3R)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil] ciclopentancarbonitril;
1-ciclopropil-N-{trans-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metan sulfonamida;
3-ciano-N-{trans-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirolidine-1-sulfonamida;
N-metil-N-{trans-3-[(propilsulfonil)metil]ciclobutil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; şi,
2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida; sau, o sare farmaceuric acceptabilă a acestora.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie compusul selectat dintre grupul ce constă din:
1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclo-butil}metansulfonamida;
trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butansulfonamida
N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propan-1-sulfonamida;
3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutan-sulfonamida; şi,
N-{(1S,3R)-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}propan-1-sulfonamida; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie compusul selectat din grupul ce constă din:
(3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}pirolidin-1-sulfonamida;
(1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida;
(1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida;
N-(2-cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfuric diamida; şi,
2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-sulfonamida; sau, o sate farmaceutic acceptabilă a acestora.
În alt exemplu, invenţia descrie compusul selectat din grupul ce constă din:
(3R)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]pirolidin-3-carbonitril;
1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol;
N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina;
(3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]pirolidin-3-carbonitril; şi,
sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-un alt exemplu, invenţia descrie compusul selectat din grupul ce constă:
(1R,3R)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]ciclo-pentancarbonitril;
(1S,3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil]ciclo-pentancarbonitrila;
2-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]piridin-4-carbonitril;
N-[cis-3-({[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; şi,
N-{cis-3-[(butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Exemplele preferate în mod particular includ 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pyrimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiiazol-5-sulfonamida, N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3-ilmetansulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metansulfonamida; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutansulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida; şi, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a cestora.
Prezenta invenţie oferă de asemenea o compoziţie farmaceutică sau veterinară care conţine un compus cu formula I, IA, IB, IC sau ID, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.
Prezenta invenţie oferă de asemenea o metoda de tratare a unei tulburări sau stări în legătură cu dereglare a JAK, şi în special a JAK1, la un subiect, care presupune administrarea către subiect a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus care are structura reprezentată de formula I, IA, IB, IC sau ID, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. În anumite exemple, tulburarea sau starea tratată de metodă este selectată dintre artrita reumatoidă, miozite, vasculite, urticarie, boala Crohn, colite ulcerative, boala Alzheimer, lupus, nefrite, psoriazis, dermatite atopice, tulburări tiroidiene autoimune, scleroză multiplă, tulburări majore de depresie, alergie, astm, boala Sjogren, sindromul ochiului uscat, rejecţie de organ transplantat, xeno transplantare, diabet de Tipe I şi complicaţii de la diabet, cancer, leucemie, leucemia limfoblastică a celulelor de tip T, leucemia celulelor T adulte activată de celule de tip B, limfoma celulelor difuze largi B, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuzie cardiopulmonară, tulburare pulmonară obstructivă cronică, boli respiratorii acute, şi caşexia, cuprinzând etapa administrării către subiect a unei cantităţi eficiente de compoziţie care coniţne un compus cu formula I, IA, IB, IC sau ID. În anumite exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată în conformitate cu metoda este de la 0.01 mg/kg greutate corporală/zi pâna la 100 mg/ kg greutate corporală/zi. În anumite alte exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată în conformitate cu metoda este cantitatea terapeutic eficientă de la.1 mg/kg de greutate corporală/zi până la 10 mg/kg de greutate corporală/zi. În practicarea metodei, compusul cu formula I este preferabil selectat dintre N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida, N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3-ilmetansulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metansulfonamida; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutansulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida; şi, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Prezenta invenţie prezintă suplimentar o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări sau stări selectate dintre dermatite atopice, eczema, scleroderma, prurita, alte stări pruritice, reacţii alergice inclusiv dermatitele alergice la mamifere, boli alergice la cai inclusiv sensibilitate la înţepături, eczema de vară, mâncărime dulce la cai, heaves, boală respiratorie inflamatorie, obstrucţia recurentă a căilor respiratorii şi reacţie hipersensibilă a căilor respiratorii prin administrarea către un mamifer a unei cantităţi terapeutic eficiente a unui compus cu formula I, IA, IB, IC sau ID, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestora.
În anumite exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată în conformitate cu metoda este de la.01 mg/kg de greutate corporală/zi până la 100 mg/kg de greutate corporală/zi. În anumite alte exemple, cantitatea terapeutic eficientă utilizată în conformitate cu metoda cea în care cantitatea terapeutic eficientă este de la.1 mg/kg de greutate corporală/zi până la 10 mg/kg de greutate corporală/zi. În conformitate cu metoda, mamiferul tratat cu compusul prezentei invenţii este selectat dintre animalele de companie, câini, şi şeptel. În anumite exemple, compusul cu formula I, IA, IB, IC sau ID, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, poate fi administrat în conformitate cu metoda oral, marental, sau topic.
La practicarea metodei, compusul cu formula I este preferabil selectat dintre N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3-ilmetansulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-cyclobutansulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida; şi, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril; sau, o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Compuşii care au aceeaşi formulă moleculară dar diferă după natură sau secvenţa de legare a atomilor acestora sau aranjamentul atomior acestora în spaţiu sunt denumiţi "izomeri". Izomeri care diferă după aranjamentul atomilor acestora în spaţiu sunt denumiţi "stereoizomeri". Va fi apreciat de specialiti în domeniu că compusul cu formula I, IA, IB, IC sau ID poate exista ca diastereomeri cis- şi trans- achirali.
În domeniul compuşilor descrişi sunt incluşi toţi izomerii (de ex. cis-, trans-, sau diastereomeri) compuşilor descrişi aici individual cât şi în orice amestecuri. Toate aceste forme, inclusiv enantiomerii, diastereomerii, cis, trans, syn, anti, solvaţii (inclusiv hidraţii), tautomerii, şi amestecuri ale acestora, sunt incluşi în compuşii descrişi. Amestecurile stereoizomerice, de ex. amestecuri de diastereomeri, pot fi separate în izomerii corespunzători ai acestora într-o manieră cunoscută prin intermediul metodelor potrivite de separare. Amestecurile diastereomerice de exemplu separaţi în izomerii corespunzători ai acestora într-o manieră cunoscută prin intermediul cristalizării fracţionate, cromatografie, distribuţie între solvenţi, şi proceduri similare. Această separare poate avea loc atât la nivelul unuia dintre compuşii iniţiali cât şi într-un compus cu formula I, IA, IB, IC sau ID în sine. Enantiomerii pot fi separaţi prin formarea sărurilor diastereomerice, de exemplu prin formarea sărurilor cu un acid chiral enantiomeric pur, sau prin intermediul cromatografiei, de exemplu prin HPLC, utilizând substraturi cromatografice cu liganzi chirali.
La utilizarea terapeutică pentru tratarea tulburărilor la mamifere, un compus al prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acesuia pot fi administrate oral, parenteral, topic, rectal, transmucozal, sau intestinal. Administrările paranterale includ injecţii indirecte pentru a genera efect sistemic sau invecţii directe în zona afectată. Administrarea topică include tratamentul pielii sau organelor uşor accesibile prin aplicarea locală, de exemplu, ochi sau urechi. Aceasta de asemenea include livrarea transdermală pentru a genera un efect sistemic. Administrarea rectală include forma de supozitoare. Căile preferate de administrare sunt cea orală şi parenterală.
Săruri farmaceutic acceptabile a compuşilor cu formula I, IA, IB, IC sau ID includ săruri bazice şi de adiţie acidă ale acestora. Săruri de adiţie acidă potrivite sunt obţinute din acizi care formează săruri netoxice. Exemplele includ sărurile acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bicarbonat/carbonat, bisulfat/sulfat, borat, camzilat, citrat, ciclamat, edizilat, ezilat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, hexafluorofosfat, hibenzat, hidroclorură/clorură, hidrobromură/bromură, hidroiodură/iodură, izetionat, lactat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napzilat, nicotinat, nitrat, orotat, oxalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogeno fosfat/dihidrogeno fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, succinat, tannat, tartrat, tozilat, trifluoroacetat şi xinofoat.
Saruri bazice potrivite sunt formate din baze care formează săruri netoxice. Exemplele includ sărurile de aluminiu, arginină, benzatină, calciu, colină, dietilamină, diolamină, glicină, lizină, magneziu, meglumină, olamină, potasiu, sodiu, trometamină şi zinc.
Hemisăruri ale acizilor şi bazelor pot fi de asemenea formate, de exemplu, săruri de hemisulfat şi hemicalciu. Pentru o recapitulare a sărurilor potrivite, vezi Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, şi Use by Stahl şi Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Săruri farmaceutic acceptabile a compuşilor cu formula I, IA, IB, IC sau ID pot fi obţinute, respectiv, prin una sau mai multe dintre următoarele trei metode: (i) prin reacţia compusului cu formula I, IA, IB, IC sau ID cu acidul sau baza dorită; (ii) prin înlăturarea unei grupări protectoare labile la acid- sau bază dintr-un precursor potrivit al compusului cu formula I, IA, IB, IC sau ID sau prin deschiderea ciclului unui precursor ciclic potrivit, de exemplu, o lactonă sau lactam, utilizând baza sau acidul dorit; sau (iii) transformarea unei sări a compusului cu formula I, IA, IB, IC sau ID în alta prin reacţia cu un acid sau o bază corespunzătoare sau prin intermediul unei coloane de schimb de ioni potrivită. Toate trei reacţii sunt de obicei executate în soluţie. Sarea rezultantă poate precipita şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sarea rezultantă poate varia de la ionizat complet până la aproximativ neionizat.
Compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii pot fi obţinute prin metode bine cunoscute în domeniu, de ex., prin intermediul amestecării convenţionale, dizolvare, granulare, producere de drageuri, levigare, emulsifiere, încapsulare, captare, liofizare sau uscarea prin pulverizare.
Compoziţiile farmaceutice pentru utilizarea în conformitate cu prezenta invenţie pot fi formulate în mod convenţional, utilizând unul sau mai mulţi purtători farmaceutic acceptabili care conţin excipienţi şi materiale auxiliare, care facilitează procesarea compusului activ în preparatele, care pot fi utilizate farmaceutic. Formularea adecvată depinde de calea aleasă de administrare. Excipienţi şi purtători farmaceutic acceptabili sunt în general cunoscuţi specialiştilor în domeniu şi sunt astfel incluşi în prezenta invenţie. Asemenea excipienţi şi purtători sunt descrişi, de exemplu, în “Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Formele invenţiei pot fi proiectate pentru a avea acţiune scurtă, eliberare rapidă, acţiune îndelungată, şi eliberare prelungită. Astfel, formele famaceutice pot fi formulate pentru eliberare controlată sau eliberare lentă.
Compoziţiile farmaceutice potrivite pentru utilizarea în prezenta invenţie includ compoziţii în care ingredientele active sunt conţinute într-o cantitate suficientă pentru a atinge scopul propus, adică, controlul sau tratamentul tulburărilor sau afecţiunilor. Mai specific, o cantitate terapeutic eficientă înseamnă o cantitate de compus eficientă pentru a preveni, atenua sau ameliora simptomele/semnele bolii sau pentu a prelungi supravieţuirea subiectului tratat.
Cantitatea de component activ, care este un compus al prezente invenţii, într-o compoziţie farmaceutică şi unitate de dozaj a acesteia, poate fi modificată sau ajustată pe larg în dependenţă de modul de administrare, potenţa unui compus particular şi concentraţia dorită. Determinarea unei cantităţi terapeutic eficiente se încadrează în aptitudinea specialiştilor în domeniu. În general, cantitatea de component activ va varia între 0.01% şi 99% din greutatea compoziţiei.
În general, o cantitate terapeutic eficientă de dozaj de component activ se va încadra între 0.01 şi 100 mg/kg de greutate corporală/zi, preferabil de la aproximativ 0.1 până la aproximativ 10 mg/kg de greutate corporală/zi, mai preferabil de la aproximativ 0.3 la 3 mg/kg de greutate corporală/zi, şi chiar mai preferabil aproximativ 0.3 la 1.5 mg/kg de greutate corporală/zi. Trebuie să fie înţeles că dozajele pot varia în dependenţă de necesităţile fiecărui subiect şi gravitatea tulburărilor sau bolilor tratate.
Doza dorită poate fi prezentată în mod convenabil în dose singulare sau ca doze divizate administrate la intervale de timp corespunzătoare, de exemplu, ca două, trei, patru sau mai multe sub-doze pe zi. Sub-doza în sine poate fi împărţită suplimentar, de ex., într-un număr de adminstrări cu intervale discrete; cum ar fi mai multe inhalări dintr-un insuflator sau prin aplicarea mai multor picături în ochi.
De asemenea, trebuie înţeles că doza iniţial administrată poate fi crescută mai sus de nivelul superior pentru a ajunge mai repede la concentraţia dorită în de plasmă. Pe de altă parte, doza iniţială poate fi mai mică decât optimul şi doza zilnică poate fi crescută progresiv pe parcursul unui curs de tratament în dependenţă de fiecare situaţie în parte. Dacă este dorit, doza zilnică poate de asemenea fi divizată în mai multe doze pentru administrarea, de ex., de două până la patru ori pe zi.
Compuşii prezentei invenţii sunt direcţionaţi către compuşii pirolo[2,3-d]pirimidinici utili în calitate de inhibitori Janus Kinase (JAK-i). Aceştia sunt utili ca agenţi terapeutici în legătură cu tratamentul sau prevenirea unei tuburări sau stări selectate dintre artrita reumatoidă, miozita, vasculita, urticaria, boala Crohn, colită ulcerativă, boala Alzheimer, lupus, nefrită, psoriazis, dermatită atopică, boli tiroidiene autoimune, scleroză multiplă, tulburări majore depresive, alergie, astm, boala Sjogren, sindromul ochiului uscat, rejecţia de organ transplantat, xeno transplantare, diabet de Tip I şi complicaţiile de la diabet, cancer, leucemie, leucemia limfoblastică acută a celuleor de tip T, leucemia celulelor adulte de tip T activate de celule de tip B, limfoma difuză largă a celulelor B, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuncţie cardiopulmonară, tulburare pulmonară obstructivă cronică, boală respiratorie acută, caşexia, şi alte indicaţii unde ar fi dorită o imunosupresie/imunomodulare, cuprinzând etapa administrării către subiect a unei cantităţi eficiente de compus al prezentei invenţii.
Există cerinţe substanţiale pentru agenţi siguri şi eficienţi pentru a controla tulburările asociate cu JAK, cum ar fi dermatita atopică, atât la oameni cât şi la animale. Piaţa pentru tratarea dermatitei atopice la animale este momentan dominat de corticosteroide, care cauzează efecte secundare dureroase şi nedorite la animale, în special la animalele de companie cum ar fi câinii. Antihistaminele sunt de asemenea utilizate, dar sunt puţin eficiente. O formulare canină a ciclosporinei (ATOPICATM) este la moment comercializată pentru dermatita atopică, dar este scumpă şi are o eficienţă scăzută. În plus, mai sunt probleme cu GI toleranţa cu ATOPICATM. Compuşii prezentei invenţii sunt inhibitori JAK cu eficienţă selectivă împotriva JAK1. Aceşti compuşi trebuie să ofere o alternativă utilizării de steroizi şi oferă rezoluţie pentru prurite cronice şi inflamaţii care pot persita la dermatita atopică sau regresează încet după înlăturarea alergenului sau agentului cauzal, cum ar fi dermatitele alergice la înţepături de purici.
Compuşii prezentei invenţii pot fi administraţi în formă farmaceutic acceptabilă atât singur sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi suplimentari care modulează sistemul imunitar al mamiferului sau cu agenţi anti-inflammatori. Aceşti agenţi pot include dar fără a se limita la ciclosporina A (de ex., Sandimmune™ sau Neoral™, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, deoxispergualina, micofenolat (de ex., Cellcept™, azatioprina (de ex., Imuran™), daclizumab (de ex., Zenapax™), OKT3 (de ex., Orthocolone™), AtGam, aspirina, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, şi steroide anti-inflamatorii (de ex., prednisolona sau dexametasona). Aceşti agenţi pot fi administraţi ca parte a unei, sau în forme de dozaj separate, pe acelaşi, sau diverse căi de administrare, şi cu acelaşi sau diverse orare de administrare în conformitate cu practica farmaceutică standard cunoscută unui specialist în domeniu.
În consecinţă, invenţia oferă metode de tratare sau prevenire a unei afecţiuni, stări sau tulburări asociate cu JAK la un subiect, cum ar fi un subiect uman sau un mamifer ne-uman, cuprinzând adminstrarea unei cantităţi eficiente de unul sau mai mulţi compuşi descrişi aici la un subiect. Subiecţi potriviţi care pot fi trataţi includ animale domestice sau sălbatice, animele de companie, cum ar fi câini, pisici, cai şi altele; efective de animale inclusiv, vaci şi alte rumegătoare, porci, păsări de curte, iepuri şi altele; primate, de exemplu maimuţe, cum ar fi maimuţele rhesus şi cynomolgus (cunoscute de asemenea ca mâncătoare de crabi sau cu coada lungă), marmote, tamarini, cimpanzei, macaci şi altele; şi rozători, cum ar fi şobolani, şoareci, gerbili, porcuşori de guinea şi altele. Într-un exemplu, compusul este administrat într-o formă farmaceutic acceptabilă, opţional într-un purtător farmaceutic acceptabil.
Stările în care tratarea selectivă a căii JAK sau modularea kinazelor JAK, în special JAK1, sunt avute în vedere ca fiind utile terapeutic includ, artrita, astmul, bolile autoimune, cancer sau tumori, diabet, unele boli de ochi, tulburări sau stări, inflamaţii, inflamaţii intestinale, alergii sau stări, boli neurodegenerative, psoriazis, şi rejecţie de transplant. Stări care pot beneficia de la inhibiţia selectivă a JAK1 sunt discutate detaliat mai jos.
În consecinţă, compusul cu formula I, IA, IB, IC sau ID, sau săruri farmaceutic acceptabile ale acestuia, şi compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utilizate pentru a trata o varitate de stări sau boli cum ar fi următoarele:
Artrita, inclusiv artrita reumatoidă, artrita juvenilă, şi artrita psoriatică;
Boli şi tulburări autoimune, inclusiv cele desemnate ca fiind afecţiuni autoimune ale unui singur organ sau ale unui singur tip de celule, de exemplu tiroidita Hashimoto, anemia hemolitică autoimună, gastrita atrofică autoimună a anemiei pernicioasă, encefalomielita autoimună, orhita autoimună, boala Goodpasture, trombocitopenia autoimună, oftalmia simpatetică, miastenia gravis, boala Graves, ciroză biliară primară, hepatită agresivă cronică, colită ulcerativă şi glomerulopatie membranoasă, cele desemnate că implică tulburări autoimune sistemice, de exemplu lupus eritematozic sistemic, artrită reumatoidă, sindrom Sjogren, sindrom Reiter, polimiozită-dermatomiozită, scleroză sistemică, poliartrita nodosa, scleroză multiplă şi pemfigus bulos, şi boli autoimune adiţionale, care pot fi bazate pe celule de tip O (umoral) sau bazate pe celule de tip T, inclusiv sindromul Cogan, spondilită anchilozantă, granulomatoză Wegener, alopecie autoimună, diabet de tip I sau juvenil, sau tiroidita;
Cancer sau tumori, inclusiv cancerul tractului alimentar/gastrointestinal, cancer de colon, cancer hepatic, cancer de piele inclusiv tumoarea mastcitelor şi carcinoma celulelor scuamoase, cancer de sân şi mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, limfoma, leucemia, inclusiv leucemia mielogenoasă acută şi leucemia mielogenoasă cronică, cancer renal, cancer pulmonar, cancer muscular, cancer de oase, cancerul vezicii urinare, cancer cerebral, melanoma inclusiv orală şi melanoma metastatică, sarcoma Kaposi, mielomele inclusiv mieloma multiplă, tulburări mieloproliferativă, retinopatie diabetică proliferativă, sau tulburări angiogenic asociate inclusiv tumorile solide;
Diabet, inclusiv diabetul de Tip I sau complicaţii ale diabetului;
Afecţiuni, stări şi tulburări ale ochilor, inclusiv afecţiuni imune ale ochilor, cheratoconjunctivita, conjunctivita vernale, uveita inclusiv uveita asociated cu boala Behcet şi uveita indusă de lentile, cheratita, cheratita herpetică, cheratita conică, distrofie epitelială corneală, cheratoleucoma, urticarie oculară, ulcer Mooren, sclerita, oftalmopatie Grave, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, cheratoconjunctivita sicca (ochi uscat), flictenula, iridociclita, sarcoidoza, oftalmopatie endocrină, ofthalmita simpatetică, conjunctivita alergică, sau neovascularizarea oculară;
Inflamaţii intestinale, alergii sau stări inclusiv boala Crohn şi/sau colita ulcerativă, boala inflamatorie a intestinului, boala celiacă, proctita, gastroenterita eosinofilică, sau mastocitoza;
Afecţiuni neurodegenerative inclusiv boala neuronilor motori, boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, boala Huntington, ischemia cerebrală, sau boala neurodegenerativă cauzată de răni traumatice, lovituri, glutamat neurotoxicitate sau hipoxie; ischemic/reperfuziunea rămilor în atac cerebral, ischemia miocardială, ischemia renală, atac de cord, hipertrofie cardiacă, ateroscleroza şi arterioscleroza, hipoxia organelor, sau agregarea trombocitelor;
Afecţiuni, stări sau tulburări ale pielii inclusiv dermatita atopică, eczema, psoriazis, scleroderma, prurita sau alte stări pruritice;
Reacţii alergice inclusiv dermatite alergice la mamifere (inclusiv bolile alergice la cai cum ar hipersensibilitatea la înţepături), eczema de vară, mâncărime dulce la cai, heaves, boli inflamatorii ale căilor respiratorii, obstrucţia recurentă a căilor respiratorii, reacţie hipersensibilă a căilor respiratorii, şi boala pulmonară obstructivă cronică;
Astm şi alte boli obstructive recurent ale căilor respiratorii, inclusiv atmul cronic sau învechit, astm târziu, bronşită, astm bronhial, astm alergic, astm intrinsic, astm extrinsic, sau astm la praf;
Rejecţie de transplant, inclusiv rejecţia de transplant de ţesut pancreatic, rejecţia transpaltului de măduvă de oase, boala grafă-contra-gazdă, rejecţie de organe şi celule cum ar fi măduva de oase, cartilaj, cornee, inimă, disc intervertebral, insuliţă, rinichi, limb, ficat, plămân, muţchi, mioblast, nerv, pancrea, piele, intestin mic, sau trahee, sau xeno transplantare; şi
Alt exemplu oferă o metodă de inhibiţie selectivă a enzimei JAK1, care include contactarea enzimei JAK sau cu o cantitate ne-terapeutică sau o cantitate terapeutic eficientă de unul sau mai mulţi compuşi discutaţi în prezenta invenţie. Asemenea metode se pot defăşura in vivo sau in vitro. Contactul In vitro poate implica un test de screening pentru a determina eficienţa unuia sau mai multor compuşi împotriva enzimei selectate la diverse cantităţi şi concentraţii. Contactul in vivo cu o cantitate terapeutic eficientă a unuia sau mai multor compuşi poate implica tratamentul bolii, tulburării sau stării descrise, sau profilaxia rejecţiei de transplant de organ la un animal în care are loc contactul. Efectul unuia sau mai multor compuşi asupra ezimei JAK şi/sau animalei gazdă pot de asemenea fi determinate şi măsurate. Metodele de determinare a activităţii JAK le includ pe cele descrise în Exemple la fel şi cele descrise în WO99/65908, WO 99/65909, WO01/42246, WO02/00661, WO02/096909, WO2004/046112 şi WO2007/012953.
Sinteza chimică
Următoarele scheme şi descrierile scrise oferă detalii generale referitor la obţinerea compuşilor prezentei invenţii.
SULFONAMIDE
Compuşii cu formula I, în care p este 2, X este NH, Y este AR5,şi A este o legătură, pot fi obţinuţi conform Schemei 1.
Va fi evident pentu specialiştii din domeniu că grupele funcţionale sensibile (GF) pot fi protejate sau deprotejate la necesitate pe parcursul sintezei unul compus din invenţie. Protecţia şi deprotecţia poate fi realizată prin metode convenţionale, aşa cum este descris, de exemplu, în “Protective Groups in Organic Synthesis” de T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), şi referinşele de acolo. Astfel, în Schema 1, Etapa 1, un compus cu formula II, unde Q1 este halogen, este tratat cu un agent de protecţie, obţinându-se un compus cu formula III, unde PG1  este o grupă de protecţie arilsulfonil aşa ca benzensulfonil, sau preferabil para-toluensulfonil (“tozil”). Grupa de protecţie poate fi instalată prin reacţia compusului cu formula II cu o arilsulfonil clorură, preferabil tozil clorura, în prezenţa de o bază aşa ca soluţia apoasă de hidroxid de sodium şi un solvent organic ca acetona. Reacţia de obicei decurge la 0°C până şa aproximativ 50°C, preferabil la aproximativ 23°C (temperatura camerei). Alternativ, bazele ca hidrura de sodiu şi tert-butoxidul de potasiu pot fi folosite, utilizând un solvent potrivit ca N,N-dimetilformamida sau tetrahidrofuran. Unii compuşi cu formula II sunt cunoscuţi din literatură şi au fost obţinuţi prin metode descrise mai sus. De exemplu, sinteza compusului cu formula II, unde Q1 este Cl şi R2 şi R3 sunt hidrogen au fost raportaţi anterior, de exemplu în WO 2007 012953.
În Schema 1, Etapa 2, compusul protejat cu formula III este combinat cu 1-2 echivalenţi de o amină cu formula IV în prezenţă de 1-3 echivalenţi de o bază şi un solvent protic, obţinându-se un compus cu formula V. Bazele portivite sunt trietilamina, diizopropiletilamina, şi carbonat de potasiu în timp ce solvenţii potriviţi includ metanol, etanol, alcool diizopropilic şi apa sau amestecurile acestora. Reacţia de obicei decurge la aproximativ 23°C până la 150°C, preferabil la 75°C. De menţionat că amina cu formula IV conţine o grupă amină secundară care este protejată cu o grupă protectoare PG2 care poate fi înlăturată în condiţiile care nu conduc la pierderea grupei PG1. Grupele protectoare potrivite PG2 includ t-butoxilcarbonil (“Boc”) şi (“Cbz”), preferabil benziloxicarbonil.
În Schema 1, Etapa 3, grupa de protecţie PG2 este înlăturată din compusul cu formula V în condiţiile care nu conduc la pierderea lui PG1, obţinându-se o amină primară (sau o sare a acesteia) cu formula VI. În cazurile când PG2 este benziloxicarbonil, grupa protectoare benziloxicarbonil poate fi înlăturată prin hidrogenoliza unde compusul cu formula V este expus la hidrogen sau un reagent de transfer de hidrogen ca ciclohexena în prezenţă de catalizator de hidrogenare ca hidroxidul de paladiu, folosind un solvent aşa ca metanol, acid acetic sau, preferabil, etanol. Alternativ, când PG2 este benziloxicarbonil, grupa protectoare benziloxicarbonil poate fi înlăturată prin tratarea compusului cu formula V cu o soluţie de bromură de hidrogen (apriximativ 6 echivalenţi) în acid acetic opţional în prezenţa unui solvent potrivit ca acetat de etil la o temperatură de la minus 20°C până la 40°C, preferabil mai puţin de 25°C. Această ultimă metodă de deprotecţie este preferată când n este 1, R2, R3 şi R4 sunt hidrogen, R1 este metil, PG1 este tozil şi PG2 este benziloxicarbonil şi conduce la amina cu formula VI în formă de sare dihidrobromură. Când PG2 este t-butoxicarbonil, grupa protectoare t-butoxicarbonil poate fi înlăturată prin tratare cu un exces de un acid aşa ca acid clorhidric sau acid trifluoroacetic într-un solvent ca diclorometan sau 1,4-dioxan.
În Schema 1, Etapa 4, amina primară cu formula VI (sau sarea acesteia) este transformată într-un derivat sulfonamidic potrivit cu formula VII prin tratare cu un derivat activat al acidului sulfonic cu formula VIII, unde Q2 este halogen, O-alchil sau O-aril în prezenţa unei baze. Cel mai frecvent, VIII este un derivat sulfonil clorură unde Q2 este Cl. Multe sulfonil cloruri pot fi obţinute din surse comerciale. De asemenea, unele metode existente pentru obţinerea sulfonil clorurilor, care sunt bine cunoscute pentru specialiştii din domeniu şi au fost desrise în texte ca “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley & Sons (1985). De obicei, amina cu formula VI este tratată cu un derivat sulfonil clorură cu formula VIII unde Q2 este Cl în prezenţa a cel puţin un echivalent de o bază aşa ca trietilamina sau diizopropilamina într-un solvent potrivit aşa ca diclorometan, tetrahidrofuran sau acetonitril. Când o sare a unei amine este utilizată, un echivalent adăugator de bază se foloseşte pentru fiecare echivalent de acid ce formează sarea. De exemplu, la folosirea unei sari dihidrobromură, doi extra echivalenţi de bază sunt folosiţi. Reacţia poate decurge de la aproximativ minus 20°C până la aproximativ 50°C, preferabil de pornit reacţia la 0°C şi apoi de o încălzit până la 23°C (temperatura camerei).
În cele din urmă, in Schema 1, Etapa 5, derivatul sulfonamidic cu formula VII este deprotectat, obţinându-se un compus cu formula 1, unde p este 2, X este NH, Y este AR5 şi A este o legătură. De obicei sunt folosite două metode, alegerea cărora este determinată de compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale în moleculă. Prima metodă implică expunerea compusului cu VII la un exces (aproximativ 4 echivalenţi) de bază aşa ca hidroxidul de litiu sau hidroxid de sodiu. Reacţia decurge într-un amestec de solvent ce conţine apă şi un alcool ca metanol sau etanol. Ea poate de asemenea decurge într-un amestec de apă şi tetrahidrofuran, şi, opţional un alcool ca metanol sau etanol. Reacţia poate decurge la o temperatură de aproximativ 23°C până la 100°C, de obicei aproximativ 60°C. A doua metodă, este preferată în cazurile când în moleculă este prezentă o funcţionalitate sensibilă la hidroxid, include reacţia compusului cu formula VII cu un exces de fluorură de tetrabutlamoniu (4-25 echivalenţi) într-un solvent ca 1,2-dimetoxietan sau, preferabil tetrahidrofuran. Deprotecţia este realizată la o temperatură de la 0°C până la 60°C, preferabil de aproximativ 23°C.
Compuşii cu formula II, unde Q1 este halogen, sunt comercial accesibili sau sunt cunoscuţi din literatura chimică. De exemplu, 4-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, unde Q1 este Cl şi R2 şi R3 sunt ambii hidrogen, este un compus uşor disponibilă din comerţ.
Compuşii cu formula IV sunt cunoscuţi în literatura chimică sau poate fi obţinută prin reacţii chimice standard bine cunoscute pentru o persoană din domeniu.
O metodă alternativă de obţinere a compuşilor din invenţie unde p este 2, X este NH, Y este AR5, A este o legătură, este reprezentată în Schema 2.
În Schema 2, Etapa 1, un compus cu formula IX este combinat cu un derivat benziloxicarbamat cu formula X în prezenţa unei baze (1-5 echivalenţi), obţinându-se un derivat benziloxicarbamat cu formula XI. Reacţia este realizată într-un solvent aşa ca apa sau un alcool ca etanol, opţional cu adiţie de un co-solvent miscibl aşa ca tetrahidrofuran. Bazele potrivite includ carbonat de potasiu, carbonat de ceziu, triethilamina şi diizopropiletilamina. Reacţia decurge de la aproximativ 23°C până la aproximativ 100°C. Unde n este 1, R2, R3 şi R4 sunt hidrogen, şi R1 este metil, condiţiile preferenţiale de decurgere a reacţiei este apa, folosind carbonat de potasiu (3 echivalenţi) în calitate de bază, pornind reacţia de la aproximativ 23°C şi apoi încălzind-o până la 95°C.
În Schema 2, Etapa 2, derivatul benziloxicarbamat cu formula XI este deprotectat prin expunere la hidrogen sau la un reagent de transfer de hidrogen aşa ca ciclohexena în prezenţă de catalizator de hidrogenare cum este hidroxidul de paladiu. În acelaşi timp, în condiţiile de deprotecţie, atomul de clor din poziţia 2 ai inelului 7H-pirolo[2,3-d]pirimidinic este substituit prin hydrogen, obţinându-se o sare hidroclorura aminei cu formula XII. Reacţia decurge într-un solvent aşa ca metanol sau etanol la o temperatură de aproximativ 50°C până la aproximativ 80°C. Când R2, R3 şi R4 sunt hidrogen, şi R1 este metil, condiţiile preferate de decurgere a reacţiei sunt în etanol la aproximativ 78°C, folosind hidroxid de paladiu în calitate de catalizator, şi ciclohexena (aproximativ 20 echivalenţi) în calitate de reagent de transfer de hidrogen.
În cele din urmă, în Schema 2, Etapa 3, hidroclorura aminei cu formula XII este transformată într-o sulfonamidă cu formula I, unde p este 2, X este NH, Y este AR5, A este o legătură prin reacţia cu un derivat ai acidului sulfonic activat cu formula VIII, unde Q2 este halogen, O-alchil sau O-aril în prezenţă de cel puţin doi echivalenţi de bază. Cel mai frecvent, VIII este un derivat sulfonil clorură unde Q2 este Cl. Bazele potrivite includ trietilamina, diizopropiletilamina şi carbonat de potasiu. Solvenţii potriviţi includ N,N-dimetilformamida, şi un amestec de tetrahidrofuran şi apa. Reacţia poate decurge la temperature de aproximativ minus 20°C până la 50°C preferabil la 23°C. Alternativ, hidroclorura aminei cu formula XII este iniţial tratată cu aproximativ 2 echivalenţi de trimetilclorosilan în prezenţă de aproximativ 2-3 echivalenţi de bază aşa ca bis(dimetilsilil)amida de litiu sau bis(dimetilsilil)amida de sodiu într-un solvent aprotic potrivit ca tetrahidrofuranul. Când, după aproximativ 1 oră, aproximativ 1.2 echivalenţi de sulfonil clorură cu formula VIII, Q2 este Cl se adaugă, obţinându-se, după prelucrare, sulfonamida cu formula I, unde p este 2, X este NH, Y este AR5, A este o legătură. Reacţia poate decurge la o temperatură de aproximativ minus 20°C până la aproximativ 50°C, preferabil la aproximativ 23°C.
Compuşii cu formula IX, sunt comercial accesibili sau sunt cunoscuţi în literatura chimică. De exemplu, 2,4-dicloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, unde R2 şi R3 sunt ambii hidrogen, este comercial accesibilă. Sinteza sa este descrisă în PCT Publicaţia Internaţională No. WO2007/012953.
SULFAMIDE
Compuşii cu formula I, unde p este 2, X este NH, şi Y este NRaRb, pot fi obţinuţi în conformitate cu Schema 3.
În Schema 3, Etapa 1, o amină cu formula VI (sau sarea acesteia), unde PG1 este o grupă de protecţie arilsulfonil aşa ca benzensulfonil, sau preferabil tozil, este transformat în derivatul oxazolidinonic cu formula XIII. Iniţial, o soluţie de N-clorosulfonilizocianat (1 echivalent) se adaudă atent la soluţia de 2-bromoetanol (1 echivalent) la o temperatură de aproximativ -40°C până la aproximativ 10°C, preferabil de aproximativ 0°C. Subsecvent, după 0.5 până la 2 ore, o soluţie de amină cu formula VI (1 echivalent) şi o bază ca trietilamina sau diizopropiletilamina (aproximativ 3 echivalenţi, plus un echivalent la fiecare mol de acid ce formează sare) se adaugă lent şi reacţia se încălzeşte până la aproximativ 23°C pentru un interval de timp de la 10 până la 24 ore. Solvenţii potriviţi pentru reacţie includ cloroform sau preferabil diclorometan.
În Schema 3, Etapa 2, derivatul oxazolidinonic cu formula XIII interacţionează cu 1-3 echivalenţi de o amină cu formula HNRaRb, în prezenţa unei baze (2-5 echivalenţi), obţinându-se derivatul sulfamidic cu formula XIV. Bazele potrivite includ trietilamina şi diizopropiletilamina. Reacţia preferabi decurge la o încălzire de la 90°C până la aproximativ 150°C într-o veselă rezistentă la presiune, folosind un solvent potrivit ca N,N-dimetilformamida sau acetonitrilul.
In Schema 3, Etapa 3, compusul cu formula XIV este deprotejat, înlăturând gruparea de protecţie arilsulfonil PG1, obţinându-se derivatul sulfamidic cu formula 1, unde p este 2, X este NH, şi Y este NRaRb. Reacţia poate fi realizată prin una din cele două metode generale descrise în Schema 1, Etapa 5. Din nou, alegerea metodei de deprotecţie este determinat de compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale din moleculă. Alternativ, sulfamidele cu formula XIV pot fi obţinute direct din o amină cu formula VI (sau sarea acesteia). Astfel, în Schema 3, Etapa 4, amina cu formula VI (sau sarea acesteia) este tratată cu sulfamoil clorura cu formula Cl-SO2NRaRb şi o bază ca trietilamina sau diizopropiletilamina aşa cum este descris în Schema 1, Etapa 4. Sulfamoil clorurile cu formula Cl-SO2NRaRb pot fi obţinute, în schimb, din aminele cu formula HNRaRb în corespundere cu procedurele revizuite de W. R. Bowman şi R. J. Marmon în “Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 2”, Pergamon (1995).
Compuşii cu formula I, unde p este 2, X este NH, şi Y este NRaRb pot fi de asemena obţinuţi direct dintr-o amină cu formula XII (sau sarea acesteia). Astfel, în Schema 3, Etapa 5, amina cu formula XII (sau sarea acesteia) este tratată cu o sulfamoil clorură cu formula Cl-SO2NRaRb şi o bază ca trietilamina sau diizopropiletilamina aşa cum este descris în Schema 1, Etapa 4. Aminele cu formula XII se obţin aşa cum este descris în Schema 2. Aminele cu formula XII (sau sarea acesteia) pot fi obţinute prin înlăturarea grupei protectoare arilsulfonil PG1 dintr-un compus cu formula VI (cu referinţă la Schema 1). Deprotecţia poate fi realizată prin una sau două metode generale de deprotecţie descrise în Schema 1, Etapa 5. Alegerea metodei de deprotecţie este determinată de compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale din moleculă.
SULFONAMIDE INVERSATE
Compusul cu formula I, unde p este 2, X este CH2, şi Y este NRaRb, poate fi obţinut în corespundere cu Schema 4.
În Schema 4, Etapa 1, un compus cu formula III (cu referire la Schema 1), este combinat cu un aminoalcool cu formula XV în prezenţa unei baze şi un solvent polar, obţinându-se un compus cu formula XVI. Bazele potrivite includ trietilamina şi diizopropiletilamina în timp ce solvenţii potriviţi includ metanol, alcool diizopropilic şi acetona. Reacţia de obicei decurge la aproximativ 23°C până la aproximativ 70°C. Preferabil, o cantitate catalitică (aproximativ 1 mole %) iodura de potasiu se adaugă la reacţie.
În Schema 4, Etapa 2, compusul cu formula XVI este transformat într-un compus cu formula XVII, unde LG este o grupare fugace bromo, iodo, metansulfonat sau, preferabil, para-toluensulfonat. Metodele de instalare a unor asemenea grupări fugace sunt foarte bine cunoscute de personele din domeniu şi au fost descrise în texte ca “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley & Sons (1985). În cazul când LG este para-toluensulfonat, compusul cu formula XVI este tratat cu para-toluensulfonil clorură în prezenţă de o bază ca trietilamina, diizopropiletilamina sau N,N-dimetilaminopiridina într-un solvent aprotic ca diclorometan sau tetrahidrofuran. Reacţia decurge la o temperatură de aproximativ -10°C până la aproximativ 40°C, preferabil, începând la aproximativ 0°C şi lăsând-o să se încălzească până la aproximativ 23°C.
În Schema 4, Etapa 3, compusul cu formula XVII este combinat cu o sarea a acidului tioacetic, preferabil tioacetat de potasiu, obţinând-se un derivat tioesteric cu formula XVIII. Reacţia poate fi realizată într-un solvent polar ca N,N-dimetilformamida sau N-metilpirolidina, la o temperatură de aproximativ 23°C până la aproximativ 80°C, preferabil la aproximativ 55°C.
În Schema 4, Etapa 4, derivatul tioesteric cu formula XVIII este convertit în derivatul acidului sulfonic cu formula XIX prin reacţia cu o soluţie de peroxid de hidrogen, de obicei 30% din greutate. Reacţia este realizată într-un solvent acidic ca acidul formic sau acetic la o temperatură de aproximativ 0°C până la aproximativ 40°C, preferabil la aproximativ 23°C.
În Schema 4, Etapa 5, derivatul acidului sulfonic cu formula XIX este convertit în derivatul sulfonil clorură cu formula XX. Unele metode de efectuare a unor asemenea transformări a acestei grupe functionale sunt cunoscute în literatură. Metoda preferată prevede trarea compusului cu formula XIX cu un exces (3-15 echivalenţi) de tionil clorură în prezenţa unei cantităţi catalitice de N,N-dimetilformamida într-un solvent aprotic ca diclorometan sau cloroform. Reacţia poate decurge de la aproximativ minus 20°C până la aproximativ 100°C, preferabil începând reacţia la 0°C, şi apoi încâlzind-o până la aproximativ 75°C.
Alternativ, în Schema 4, Etapa 6, derivatul tioesteric cu formula XVIII poate fi direct convertit în derivatul sulfonil clorură cu formula XX prin tratament cu un agent de clorurare. Unele metod pentru efectuarea unor asemenea transformări a acestei grupe funcţionale sunt cunoscute în literatură. Agenţii de clorurare includ clorul gazos şi N-clorosuccinimida, şi reacţia este de obicei efectuată în prezenţa unui acid ca acidul clorhidric sau acid acetic. Sistemele de solvenţi apoşi amestecaţi ca apa şi diclorometan şi apa şi acetonitril sunt frecvent utilizate.
În Schema 4, Etapa 7, derivatul sulfonil clorură cu formula XX este combinat cu 1-3 echivalenţi de o amină cu formula HNRaRb, formând un derivat sulfonamidic cu formula XXI. Reacţia este realizată în prezenţa de cel puţin un echivalent de o bază ca trietilamina sau diiozopropiletilamina la o temperatură de la aproximativ minus 20°C până la aproximativ 50°C, preferabil, iniţiind reacţia la aproximativ 0°C şi încălzind-o până la aproximativ 23°C. Reacţia este realizată într-un solvent aprotic ca tetrahidrofuran sau diclorometan.
În cele din urmă în Schema 4, Etapa 8, grupa protectoare arilsulfonil PG1 este înlăturată, obţinându-se un compus cu formula I, unde p este 2, X este CH2, şi Y este NRaRb. Reacţia poate fi realizată prin una din cele două metode generale de deprotecţie descrise pentru Schema 1, Etapa 5. Alegerea metodei de deprotecţie este determinată de compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale din moleculă. Aminoalcoolii cu formula XV sunt cunoscuţi în literatura chimică sau pot fi obţinuţi prin metode bine cunoscute în domeniu.
SULFONE, Sulfoxizi şi Tioeteri
Compusul cu formula I, unde p este 0, 1, sau 2, X este CH2, Y este AR5 şi A este o legătură, poate fi obţinut în corespundere cu Schema 5.
În Schema 5, Etapa 1, un compus cu formula XVII (cu referire la Schema 4) este tratat cu 1-2 echivalenţi de un tiol cu formula R5SH în prezenţă de 1-2 echivalenţi de bază, formând sulfura cu formula XXIII. Bazele potrivite includ hidrura de sodiu, bis(trimetilsilil)amida de sodiu, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN) şi preferabil, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ena (DBU). Reacţia este realizată într-un solvent ca N,N-dimetilformamida sau N-metilpirolidinona la temperatura de la aproximativ 0°C până la aproximativ 50°C, preferabil la aproximativ 23°C.
În Schema 5, Etapa 2, compusul cu formula XXIII este deprotejat, înlăturând gruparea protectoare arilsulfonil PG1 cu formarea compusului cu formula XXIV. Reacţia poate fi realizată prin una din cele două metode generale de deprotecţie descrise în Schema 1, Etapa 5. Alegerea metodei de deprotecţie este determinat prin compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale din moleculă.
În Schema 5, Etapa 3, o sulfură cu formula XXIV este oxidat, formând o sulfonă cu formula I, unde p este 2, X este CH2, Y este AR5 şi A este o legătură. Unele metode sunt cunoscute în literatură şi toate includ folosirea unui oxidant ca acidul meta-cloroperbenzoic, peroxid de hidrogen, sau peroximonosulfat de potasiu (Oxone®). O metodă preferată include tratarea compusului cu formula XXIV cu 2 echivalenţi de peroximonosulfat de potasiu (Oxone®) într-un amestec de solvenţi format din tetrahidrofuran, etanol şi apă la o temperatură de aproximativ 23°C. Sulfura cu formula XXIV poate fi de asemenea oxidată în condiţii moi, de exemplu folosind 1 echivalent de acid meta-clorobenzoic într-un solvent ca diclorometan la aproximativ 0°C, formând un sulfoxid cu formula I, unde p este 1, X este CH2, Y este AR5 şi A este o legătură.
Se observă că ordinea Etapelor 2 şi 3 în Schema 5, poate fi inversate opţional aşa ca etapa de oxidare să fie realizată înainte de etapa de deprotecţie.
Compuşii cu formula I, unde p este 0, X este CH2, Y este AR5 şi A este o legătura sunt obţinuţi în Schema 5, Etapa 4 prin înlăturarea grupării de protecţie arilsulfonil PG1 din compusul cu formula XXIII. Reacţia poate fi realizată prin una din cele două metode generale de deprotecţie descrise în Schema 1, Etapa 5. Din nou, alegerea metodei de deprotecţie este determinată de compatibilitatea condiţiilor cu alte grupe funcţionale din moleculă.
În Schema 5, Etapa 5, compuşii cu formula XXIII sunt obţinuţi alternative dintr-un derivat tioacetat cu formula XVIII. Iniţial, tioacetatul cu formula XVIII este dizolvat într-un solvent ca etanol, metanol, sau apa (sau un amestec al acestora). O bază potrivită aşa ca carbonat de potasiu sau carbonat de ceziu (aproximativ 2 echivalenţi) se adaugă şi azotul se barbotează prin soluţie pentru a înlătura oxigenul. Apoi se adaugă un agent de alchlare cu formula R5-LG, unde LG is o grupare fugace aşa ca bromo, iodo, methanesulfonat sau, para-toluen-sulfonat. Reacţia este realizată la o temperatură de la aproximativ minus 20°C până la aproximativ 30°C. Preferabil, reacţia porneşte la aproximativ 0°C şi apoi este încălzită până la aproximativ 23°C.
Mulţi tioli cu formula R5SH şi agenţi de alchilare cu formula R5-LG pot fi obţinuţi din surse comerciale. De asemenea, unele metode ce există pentru prepararea unor asemenea compuşi, sunt bine cunoscute pentru specialiştii din domeniu şi au fost descrise în texte ca “Advanced Organic Chemistry” de J. March, John Wiley & Sons (1985).
Se observă că unii compuşi din invenţie pot fi obţinuţi prin transformările grupelor funcţionale la ultima etapă a sintezei, de exemplu, prin modificarea chimică a grupelor R4 sau R5 după realizarea Etapelor 4 sau 5 din Schema 1, Etapa 3 în Schema 2, Etapele 2, 3 sau 4 în Schema 3, Etapele 7 sau 8 Schema 4 şi Etapele 2, 3, 4 şi 5 în Schema 5. Asemenea transformări ale grupelor funcţionale pot include o etapă sau mai multe etape, de exemplu, reducerea unui ester într-un alcool, reoxidarea într-o aldehidă, adiţia unui reagent organomagezian cu formarea unui alcool secondar, reoxidarea într-o cetonă şi, în sfârşit, adiţia unui reagent organomagezian conduce la un alcool terţiar.
În executarea sintezei compuşilor din invenţie, un specialist în domeniu va recunoaşte necesitatea de a forma şi a controla amestecul de reacţie înainte de prelucrare pentru a monitoriza progresul reacţiilor şi decide dacă reacţia trebuie continuată sau dacă este gata să fie prelucrată pentru a obţine produsul dorit. Metodele obţinuite pentru controlul amestecurilor de reacţie includ cromatografia în strat subţire (CSS), cromatografia cu lichide/spectroscopia de masă (CLSM), şi rezonanţa magnetică nucleară (RMN).
Un specialist în domeniu va recunoaşte de asemenea că compusii din invenţie pot fi obţinuţi ca un amestec de diastereomeri sau izomeri geometrici (de ex., substituţia cis şi trans într-un inel cicloalcanic). Aceşti izomeri pot fi separaţi prin tehnici cromatografice standard, aşa ca cromatografie pe fază normală pe silica gel, cromatografie cu lichide de presiune înaltă preparativă pe fază inversă sau cromatografie cu fluide supercritice. Un specialist în domeniu va recunoaşte de asemenea că unii compuşi din invenţie sunt chirali şi aceştea pot fi obţinuţi ca racemic sau amestec scalemic de enantiomeri. Unele metode sunt valabile şi sunt bine cunoscute pentru specialiştii din domeniu pentru separarea enantiomerilor. O metodă preferată pentru separarea de rutină a enantiomerilor este cromatografia cu fluide supercritice cu implicarea unei faze chirale staţionare.
EXEMPLE DE REALIZARE A INVENŢIEI
Cu excepţia cazurilor când se specifică astfel, reacţiile au fost efectuate în atmosferă de azot. Cromatografia pe silicagel a fost realizată, folosind silicagel de 250-400 mesh şi azot sub presiune (~10-15 psi) pentru eluarea solventului prin coloană (“cromatografie rapidă (flash)”). În cazurile indicate, soluţiile şi amestecurile de reacţie au fost concentrate la rotarvapor sub presiune redusă.
Exemplul 1: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}etansulfonamida
Etapa 1: Benzil [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamat şi benzil [trans-3-(metilamino)ciclobutil]carbamat
O soluţie de metilamină de 33% (1000 mL, 9.13 mol) în etanol absolut s-a adăugat la un amestec format din benzil (3-oxociclobutil)carbamat (WO2012/75381 A1 şi WO2012/09678 A1) (200 g, 0.913 mol) şi acid acetic (88 mL) în etanol (1000 mL) agitat la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 1.5 ore, apoi agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Borohidrura de litiu (41 g, 2.05 mol) s-a adăugat în porţii la amestecul de reacţie la -70°C. După adiţia completă, amestecul de reacţie a fost agitat la -70°C timp de 1 oră şi apoi lăsat să revină la temperatura camerei pentru 12 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (400 mL), şi concentrat sub vacuum pentru a elimina etanolul. Stratul apos a fost acidulat cu acid clorhidric concentrat până la un pH 2, spălat cu acetat de etil (2 x 1000 mL), tratat cu soluţie de hidroxid de sodiu de 10 % până la pH 9-10 şi apoi extras cu diclorometan (3 x 1000 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de clorură de sodiu (1000 mL), uscat pe sulfat de sodiu, şi concentrat, obţinându-se produsul crud, lichid brun deschis. Acesta a fost dizolvat în diclorometan (400 mL) şi răcit până la 0°C. La soluţia obţinută s-a adăugat soluţia de HCl de 4M în dioxan (300 mL). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 minute, şi apoi la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi rămăşiţa solidă a fost recristalizată dintr-un amestec de metanol şi eter metil terţ-butilic, obţinându-se izomerul cis-, solid alb (111.09 g, 52%). 1H RMN: (400 MHz, D2O): δ 7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C13H18N2O2; 234.137, găsit (M + H+); 235.1.
Izomerul trans- a fost izolat din soluţia mamă, folosind cromatografia cu fluide supercritice.
Etapa 2: Benzil {cis-3-[(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino]-ciclobutil}carbamat
La soluţia carbonatului de potasiu (20.47 g, 148 mmol) în apă (180 mL) s-a adăugat benzil [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamat (13.57 g, 50.2 mmol), urmat de 2,4-dicloro-7H-pirolo(2,3-d)pirimidină (9.0 g, 47.9 mmol) la temperatura camerei. După terminarea adiţiei, amestecul de reacţie a fost agitat la 95°C peste noapte. Amestecul a fost filtrat, obţinându-se un produs solid. Produsul de pe filtru a fost spălat cu apă şi uscat sub vacuum, obţinându-se compusul din titlu (16.5 g, 89.7%), solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (sm 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H20ClN5O2; 385.131, gasit (M + H+); 386.1.
Etapa 3: cis-N-Metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorura
Un amestec format din {cis-3-[(2-cloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)-amino]ciclobutil}carbamat (13.0 g, 34.0 mmol), Pd(OH)2 (40.3 g, 40.8 mmol) şi ciclohexenă (72.5 mL, 0.71 mol) în etanol (300 mL) a fost agitat la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un filtru cu Celite®, care apoi a fost apălat cu metanol. Filtratul a fost concentrat sub vacuum, obţinându-se compusul din titlu (4.8 g, 66%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (l, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (l, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C11H15N5; 217.133, găsit (M + H+); 218.1.
Etapa 4: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}etansulfonamida
La o soluţie a „cis-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorurii (100 mg, 0.39 mmol) în tetrahidrofuran (0.8 mL) s-a adăugat bis(trimetilsilil)amida de litiu (soluţie de 1M în tetrahidrofuran) (0.9 mL, 0.9 mmol) şi clorotrimetilsilan (94 mg, 0.88 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 45 minute şi apoi s-a adăugat lent 2,2,2-trifluoroetansulfonil clorura (86 mg, 0.47 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore şi apoi împărţit între diclorometan şi apă. Stratul apos a fost extras de doua ori cu diclorometan şi straturile organice unite au fost concentrate, obţinându-se produsul crud, solid cafeniu deschis. Materialul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un ametec de diclorometan şi metanol (93:7), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (93 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (s.l., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C13H16F3N5O2S; 363.098, găsit (M + H+); 363.9.
Următorii compuşi, Exemplele 2-7, au fost obţinuţi din cis-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorură (Exemplul 1, Etapa 3) într-o manieră similară cu cea descrisă în Exemplul 1, Etapa 4, substituind sulfonil clorura indicată prin 2,2,2-trifluoroetansulfonil clorură.
Exemplul 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida
Acest compus a fost obţinut folosind 1-propansulfonil clorura. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un amestec de diclorometan şi metanol (93:7), obţinându-se compusul din titlu, solid cafeniu deschis (78% randament). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s.l., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96 (m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C14H21N5O2S; 323.142, găsit (M + H+); 324.1.
Exemplul 3: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}propan-1-sulfonamida
Acest compus a fost preparat folosind 2-metil-1propansulfonil clorura. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un amestec de diclorometan şi metanol (93:7), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s.l., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87 (d, 2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H23N5O2S; 337.157, găsit (M + H+); 338.0.
Exemplul 4A şi Exemplul 4B: cis- şi trans-3-(Cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida
Aceşti compuşi au fost preparaţi folosind un amestec de (~1:1) format din cis- şi trans-3-(cianometil)ciclobutansulfonil clorura. Amestecul crud de izomeri cis şi trans a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, aluat cu gradient de diclorometan şi metanol (100:0 la 10:1), obţinându-se un amestec (420 mg) de compuşi din titlu, solid alb (67%). Izomerii cis şi trans au fost separaţi prin cromatografie cu fluide supercritice.
cis-izomer 4A: 160 mg (21%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.76-3.67 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22N6O2S; 374.152, găsit (M + H+); 375.3.
trans-izomer 4B: 155 mg (20%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H), 2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22N6O2S; 374.152, găsit (M + H+); 374.9.
Amestecul de cis- şi trans-3-(cianometil)ciclobutansulfonil cloruri a fost obţinut după cum urmează:
Etapa 1: [3-(Benziloxi)ciclobutiliden]acetonitril
La suspensia rece a hidrurii de sodiu (125 mg, 3.12 mmol) în tetrahidrofuran (12 mL) la 0°C s-a adăugat dietil cianometilfosfonat (1.21 g, 3.40 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră înainte de adăugarea unei soluţii de 3-(benziloxi)ciclobutanonă (500 mg, 2.84 mmol) în tetrahidrofuran (8 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, şi apoi diluată cu apă. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (3 x 25mL) şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (100:0 la 85:15) obţinându-se compusul din titlu (450 mg, 80%), uleios galben.
Etapa 2: [3-(Benziloxi)ciclobutil]acetonitril
Un amestec de [3-(benziloxi)ciclobutiliden]acetonitril (10.2 g, 51 mmol,) şi Pd/C de 10% (2.0 g) în tetrahidrofuran anhidru a fost presurizat la 50 psi cu hidrogen şi agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Apoi amestecul a fost filtrat şi concentrat sub vacuum. Amestecul a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (100:0 la 80:20), obţinându-se compusul din titlu (7 g, 70%), uleios incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 5 H), 4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H), 1.81-1.759 (m, 2 H).
Etapa 3: (3-Hidroxiciclobutil)acetonitril
La soluţia [3-(benziloxi)ciclobutil]acetonitril (1 g, 5.00 mmol) în acetonitril (15 mL) s-a adăugat cu picătira iodotrimetilsilan (1.5 g, 7.50 mmol) la 0°C. Amestecuul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost diluat cu trietilamină, concentrat şi apoi purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradinet din eter de petrol şi acetat de etil (1:0 la 1:1), obţinându-se compusul din titlu (340 mg, 62%), uleios galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.55-4.15 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).
Etapa 4: 3-(Cianometil)ciclobutil-4-metilbenzensulfonat
La soluţia de (3-hidroxiciclobutil)acetonitril (333 mg, 3.0 mmol) în diclorometan anhidru (25 mL) s-a adăugat 4-dimetilaminopiridina (732 mg, 6.0 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute după care s-a adăugat p-toluensulfonil clorura (859 mg, 4.5 mmol). Amestecul obţinut a fost agitat la temperatura camerei peste noaptre. Amestecul a fost spălat cu apă (2 x 15mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (10:0 la 7:3), obţinându-se compusul din titlu (520 mg, 65% yield), uleios incolor.
Etapa 5: S-[3-(Cianometil)ciclobutil] etantioat
Amestecul format din 3-(cianometil)ciclobutil 4-metilbenzensulfonat (1.5 g, 5.7 mmol) şi tioacetat de potasiu (1.29 g, 3.00 mmol) în N,N-dimetilformamidă (8 mL) a fost încălzit la 80°C peste noapte. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil (15 mL), spălat cu apă (30 mL) şi soluţie de clorură de sodiu (2 x 30 mL), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie preparativă în strat subţire, eluat cu un amestec de eter de petrol şi acetat de etil (3:1), obţinându-se compusul din titlu (750 mg, 78%), uleios incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.12-3.92 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H), 1.97-1.90 (m, 1 H).
Etapa 6: 3-(Cianometil)ciclobutansulfonil clorura
Un amestec format din N-clorosuccinimidă (1.6 g, 12.0 mmol) în HCl concentrat (3 mL) şi acetonitril (12 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. Apoi s-a adăugat S-[3-(cianometil)ciclobutil] etantioat (507 mg, 3.0 mmol) în acetonitril (3 mL) la 0°C şi agitat timp de 10 minute. Amestecul a fost diluat cu bicarbonat se sodiu apos (50 mL), şi extras cu eter metil terţ-butilic (3 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un amestec de eter de petrol şi acetat de etil (100:0 la 50:50), obţinându-se compusul din titlu (400 mg, 69%), uleios glaben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.45-4.40 (m, 1H), 3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).
Exemplul 5: 1-[3-(Cianometil)oxetan-3-il]-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida
Acest compus a fost obţinut din [3-(cianometil)oxetan-3-il]metansulfonil clorură. Compusul crud a fost purificat folosind cromatografia preparativă în strat subţire prin eluţie cu acetat de etil, obţinându-se compusul din titlu, solid alb (32%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14-7.13 (m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H), 4.52-4.50 (m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22N6O3S; 390.147, găsit (M + H+); 391.0.
[3-(Cianometil)oxetan-3-il]metansulfonil clorura
Etapa 1: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metil 4-metilbenzensulfonat
Acest compus a fost preparat, urmând procedura din Exemplul 4 Etapa 4, prin substituţia [3-(Hidroximetil)-3-oxetanil]acetonitrilului prin (3-hidroxiciclobutil)acetonitril. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un amestec de eter de petrol şi acetat de etil (1:0 la 1:1), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (10%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31 (s, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s, 3H).
Etapa 2: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metil tiocianat
Soluţia formată din [3-(cianometil)oxetan-3-il]metil 4-metilbenzensulfonat (150 mg, 0.53 mmol) şi tiocianat de potasiu (104 mg, 1.07 mmol) a fost agitată în etanol (10 mL). Reacţia a fost încălzită la 85°C şi agitată timp de 16 ore. Solvent a fost evaporat, obţinându-se compusul crud din titlu, solid alb.
Etapa 3: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metansulfonil clorura
Clorul gazos a fost barbotat prin soluţia de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metil tiocianat (0.53 mmol, crud) în apă (10 mL) la 0°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost extras cu eter metil tert-butilic (2 x 20 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu (20 mg, 18%).
Exemplul 6: N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3-ilmetansulfonamida
Acest compus a fost obţinut, folosind oxetan-3-ilmetansulfonil clorura. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un amestec din diclorometan şi metanol (85:15), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (23%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83 (m, 2 H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H21N5O3S; 351.136, găsit (M + H+); 352.1.
Oxetan-3-ilmetansulfonil clorura
Etapa 1: Oxetan-3-ilmetil tiocianat
Acest compus a fost obţinut în corespundere cu procedura din Exemplul 5, Etapa 2, substituind oxetan-3-ilmetil 4-metilbenzensulfonatul (WO2012/117000A1) prin [3-(cianometil)oxetan-3-il]metil 4-metilbenzensulfonat, obţinându-se compusul crud din titlu, solid alb (100%).
Etapa 2: Oxetan-3-ilmetansulfonil clorura
Acest compus a fost obţinut în formă crudă (25% randament), urmând procedura din Exemplul 5 Etapa 3, substituind oxetan-3-ilmetil tiocianatul prin [3-(cianometil)oxetan-3-il]metil tiocianat.
Exemplele 7A şi 7B: cis- şi trans-3-(Cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida
Aceşti compuşi au fost obţinuţi, folosind un amestec de (~1:1) a cis- şi trans-3-(cianometil)-3-metilciclobutansulfonil clorura. Amestecul crud de cis- şi trans izomeri a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol: acetat de etil (10:1 la 1:15), obţinându-se un amestec (70 mg) de compuşi din titlu, solid brun (28%). Apoi izomerii cis şi trans au fost separaţi prin cromatografie cu fluide supercritice (CFS).
cis-izomer (7A): 26 mg (10%); CFS timp de retenţie = 7.11 minute; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H24N6O2S; 388.168, găsit (M + H+); 389.1.
trans-izomer (7B) 24 mg (10%); CFS timp de retenţie = 11.35 minute; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33 (m, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H24N6O2S; 388.168, găsit (M + H+); 389.0.
Amestecul de cis- şi trans-3-(cianometil)-3-metilciclobutansulfonil cloruri a fost obţinut cum urmează:
Etapa 1: 1-Metil-3-metilenciclobutancarbonitril
La o soluţie de 3-metilenciclobutancarbonitril (35.0 g, 373.0 mmol) în tetrahidrofuran (200 mL) s-a adăugat cu picătura bis(trimetilsilil)amida de litiu (450 mL, 1M) la -78°C. Soluţia a fost agitată timp de 1 oră la -78°C la reacţie, adăugându-se iodometan (30 mL, 448 mmol). După 1 oră, amestecul a fost încălzit până la temperatura camerei şi agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu clorură de amoniu apoasă (380 mL) şi extrasă cu eter metil tert-butilic (3 x 400 mL). Straturile organiece unite au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin distilare la presiune redusă, obţinându-se compusul din titlu (20 g, 50%), uleios transparent. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3H).
Etapa 2: Acis 1-metil-3-metilenciclobutancarboxilic
La soluţia de 1-metil-3-metilenciclobutancarbonitril (10.0 g, 93.3 mmol) în apă (50 mL) şi etanol (50 mL) s-a adăugat hidroxid de potasiu (25.6 g, 466.6 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit până la reflux şi agitat peste noapte. Etanolul a fost eliminat la presiune redusă, şi soluţia a fost răcită sub 10°C, acidulată cu acid clorhidric concentrat până la pH 1. Faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (3 x 150 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu (9 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).
Etapa 3: Etil 1-metil-3-metilenciclobutancarboxilat
La soluţia de acid 1-metil-3-metilenciclobutancarboxilic (6 g, 47.6 mmol) în diclorometan (30 mL) la 0°C s-a adăugat cu picătura tionil clorura (11.0 mL, 143 mmol). Soluţia a fost agitată la 0°C timp de 1 oră. Trei picături de N,N-dimetilformamida s-au adăugat la soluţie. Soluţia a fost agitată la 0°C timp de 30 minute. Solventul a fost evaporat şi la reziduu s-au adăugat diclorometan (20 mL) şi etanol (125 mL). Soluţia obţinută a fost agitată timp de 16 ore la temperatura camerei. Solventul a fost evaporat şi apa (20 mL) s-a adăugat la reziduu. Stratul apos a fost extras cu diclorometan (4 x 20 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (20:1 to 10:1), obţinându-se compusul din titlu (5 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 3 H).
Etapa 4: (1-Metil-3-metilenciclobutil)metanol
Un amestec din etil 1-metil-3-metilenciclobutancarboxilat (4.55 g, 29.5 mmol), hidrură de aluminiu-litiu (2.8 g, 72 mmol) în tetrahidrofuran (50 mL) a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat Na2SO4·10H2O (3.7 g, 11.5 mmol) şi amestecul obţinut a fost agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Solidele au fost separate prin filtrare şi filtratul a fost concentrat în vacuum. Reziduul a fost extras cu diclorometan (3 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu (2.6 g, 79%), uleios incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H).
Etapa 5: (1-Metil-3-metilenciclobutil)metil 4-metilbenzensulfonat
Acest compus a fost obţinut, urmând Exemplul 4, Etapa 4, substituind (1-metil-3-metilenciclobutil)metanolul prin (3-hidroxiciclobutil)acetonitril. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (20:1 to 4:1), obţinându-se compusul din titlu (70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).
Etapa 6: (1-Metil-3-metilenciclobutil)acetonitril
Un amestec din (1-metil-3-metilenciclobutil)metil 4-metilbenzensulfonat (2.5 g, 9.4 mmol), cianură de potasiu (1.3 g, 19 mmol) şi N,N-dimetilformamidă (8mL) a fost agitat peste noapte la 70°C. La amestec s-au adăugat apă (10 mL) şi eter metil tert-butilic (20 mL) şi stratul organic a fost separat. Faza apoasă a fost extrasă cu ester metil tert-butilic (3 x 30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu (15 mL), uscate pe sulfat de sodiu, şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (10:1 la 5:1), obţinându-se compusul din titlu (1.1 g, 97%), uleios brun deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.88-4.87 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
Etapa 7: (1-Metil-3-oxociclobutil)acetonitril
Ozonul gazos a fost barbotat prin soluţia de (1-metil-3-metilenciclo-butil)acetonitril (1.08 g, 8.91 mmol) în diclorometan (30 mL) la -78°C timp de 10 minute. După curăţarea soluţiei cu azot gazos, la ea s-a adăugat cu picătura dimetilsulfura (10 mL) la -78°C. Soluţia a fost agitată timp de -78°C şi solventul a fost eliminat la presiune redusă. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (20:1 to 8:1), obţinându-se compusul din titlu (920 mg, 84%), uleios incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.11-3.06 (m, 2 H), 2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3 H).
Etapa 8: (3-Hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitril
La soluţia de (1-metil-3-oxociclobutil)acetonitril (400 mg, 3.25 mmol) în tetrahidrofuran (15 mL) s-a adăugat borohidrura de sodiu (246 mg, 6.5 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. S-a agăugat acetona (2 mL) şi apoi solventul a fost evaporat. La reziduu s-a adăugat apa (10 mL) şi faza apoasă a fost extrasă cu diclorometan (4 x 15 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografie pe coloană, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (10:1 la 1:1), obţinându-se compusul din titlu (300 mg, 74%), uleios incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.38-4.34 (m, 2 H), 2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H), 1.33-1.12 (m, 3 H).
Etapa 9: 3-(Cianometil)-3-metilciclobutil 4-metilbenzensulfonat
Acest compus a fost obţinut, urmând Exemplul 7, Etapa 5, substituind (3-hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitrilul prin (1-metil-3-metilenciclobutil)metanol. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (20:1 to 4:1), obţinându-se compusul din titlu (36%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
Etapa 10: S-[3-(Cianometil)-3-metilciclobutil]etantioat
Acest compus a fost obţinut cu un randament de 89% (crud), urmând procedura din Exemplul 4, Etapa 5, substituind 3-(cianometil)-3-metilciclobutil 4-metilbenzensulfonatul prin 3-(cianometil)ciclobutil 4-metilbenzensulfonat. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.12 (s, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H) 1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 1 H), 1.13 (s, 3H).
Etapa 11: 3-(Cianometil)-3-metilciclobutansulfonil clorura
Acest compus a fost obţinut, urmând Exemplul 4 Etapa 6, substituind S-[3-(cianometil)-3-metilciclobutil] etantioatul prin S-[3-(cianometil)-ciclobutil] etantioat. Compusul crud a fost purificat, folosind cromatografia pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (90:10 la 30:70), obţinându-se compusul din titlu, lichid galben (66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.45-4.38 (m, 1 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.42-1.40 (m, 3 H).
Exemplul 8: 4-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}piridin-2-sulfonamida
Etapa 1: 2-(Benziltio)izonicotinonitril
Suspensia hidrurii de sodiu de 60% în ulei mineral (8.36 g, 210.0 mmol) a fost suspendat în tetrahidrofuran (100 mL). O soluţie de benzil mercaptan (21.5 g, 173 mmol) în tetrahidrofuran (50 mL) s-a adăugat cu picătura. O suspensie groasă s-a format pe durata adiţiei. 4-Ciano-2-cloropiridina (12.5 g, 90.2 mmol) s-a adăugat şi amestecul format a fost agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. După diluarea atentă cu apă, amestecul a fost împărţit între apă şi eter dietilic. Stratul eteric a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat la presiune redusă. La rezuduu s-a adăugat heptan, formându-se rapid un solid. Solidele au fost colectate prin filtrare, spălate cu heptan, şi uscate, obţinându-se (33.02 g, 84%) compus din titlu, solid albiu. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, 1 H), 7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C13H10N2S; 226.056, găsit (M + H+); 227.1.
Etapa 2: 4-cianopiridin-2-sulfonil clorura
La amestecul din 2-(benziltio)izonicotinonitril (8.92 g, 39.4 mmol) în diclorometan (139 mL) şi apă (31 mL) agitat mecanic s-a adăugat cu picătura sulfuril clorura (22.5 mL, 278 mmol), la o temperatură constantă a amestecului sub 3°C. După adăugarea completă, amestecul a fost agitat timp de 30 minute şi răcit în continuare în baia cu gheaţă. Suspensia de apă (50 mL) şi gheată (20 g) s-a adăugat. Faza apoasă a fost extrasă de două ori cu diclorometan. Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu şi concentrate la presiune redusă, obţinându-se compusul crud din titlu.
Etapa 3: 4-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-yl)amino]ciclobutil}piridin-2-sulfonamida
Soluţia 4-cianopiridin-2-sulfonil clorurii (9.7 g, 47.9 mmol) în N,N-dimetilformamidă (10 mL) s-a adăugat la o soluţie de cis-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorură (8.0 g, 36.8 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (150 mg, 0.03 mmol) în N,N-dimetilformamidă (90 mL) la temperatura camerei. Diizopropiletilamina (13 mL, 77 mmol) s-a adăugat şi amestecul obţinut a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil (200 mL) apoi s-a adăugat soluţia apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Pentru a dizolva precipitatul solid s-a adăugat apa. Faza apoasă a fost extrasă de trei ori cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost spălate de patru ori cu soluţie de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrate la presiune redusă. Un amestec de acetat de etil şi hexan de 1:1 s-a adăugat la reziduu. Solidul a fost colectat prin filtrare şi apoi dizolvat cu diclorometan şi o cantitate minimă de metanol. Soluţia obţinută a fost trecută printr-un filtru cu silicagel, eluat cu soluţie de metanol de 5% în diclorometan. Solvenţii au fost evaporaţi, obţinându-se un solid la care s-a adăugat o soluţie de metanol de 10% în diclorometan. Amestecul a fost agitat puţin şi lăsat peste noapte. Solidul a fost filtrat, spălat cu diclorometan şi uscat obţinându-se compusul din titlu (5.58 g, 39%), solid albiu. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s.l., 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H), 4.80-4.91 (m, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H17N7O2S; 383.116, găsit (M + H+); 384.1.
Exemplul 9: 3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamida
Etapa 1: Metil 3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}amino)-sulfonil]benzoat
La suspensia cis-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorurii (1.8 g, 8.29 mmol) în N,N-dimetilformamidă (100 mL) s-a adăugat în porţii trietilamina (6.7 mL, 49 mmol) la 0°C. Metil 3-(clorosulfonil)benzoatul (2.3 g, 9.9 mmol) s-a adăugat la 0°C. Amestecul obţinut a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Solventul a fost eliminat în vacuum. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluându-l cu un gradient din metanol în diclorometan (3% to 10%), obţinându-se compusul din titlu (1.6 g, 47%), solid galben.
Etapa 2: 3-(Hidroximetil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-yl)amino]ciclo-butil}benzensulfonamida
La soluţia metil 3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}amino)sulfonil]benzoatului (800 mg, 1.92 mmol) în tetrahidrofuran (120 mL) s-a adăugat hidrura de aluminiu-litiu (0.25 g, 6.7 mmol) la 0°C. Reacţia a fost încălzită până la 25°C şi agitată timp de 3 ore. Reacţia a fost diluată cu apă (2 mL) şi agitată timp de 15 minute. Amestecul de reacţie a fost filtrat. Solidul de pe filtru a fost agitat în (50 mL) şi filtrat din nou. Filtratele combinate au fost concentrate până la uscat, obţinându-se compusul din titlu (430 mg, 58%), solid galben.
Etapa 3: 3-Formil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}benzensulfonamida
La soluţia 3-(hidroximetil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamidei (400 mg, 1.03 mmol) în cloroform (50 mL) şi metanol (5 mL) s-a adăugat dioxid de mangan (0.89 g, 10.0 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi solidul de pe filtru a fost spălat cu cloroform (3 x 25 mL). Filtratele combinate au fost concentrate. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluându-l cu un gradient din metanol în diclorometan (2% to 8%), obţinându-se compusul din titlu (240 mg, 60%), uleios.
Etapa 4: 3-(1-Hidroxietil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamida
La soluţia 3-formil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamidei (260 mg, 0.68 mmol) în tetrahidrofuran (20 mL) s-a adăugat bromură de metilmagneziu (1.8 mL, 5.4 mmol) la 0°C sub azot. Reacţia a fost agitată la 25°C peste noapte şi apoi diluată cu clorură de amoniu apoasă (10 mL). Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil (3 x25 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu (60 mg, 22%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32 (d, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H23N5O3S; 401.152, găsit (M + H+); 402.2.
Etapa 5: 3-Acetil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}benzensulfonamida
La soluţia 3-(1-hidroxietil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamidei (60 mg, 0.15 mmol) în cloroform (30 mL) şi metanol (5 mL) s-a adăugat dioxid de mangan (190 mg, 2.2 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 45°C peste noapte. Apoi amestecul de reacţie a fost filtrat şi solidul a fost spălat cu cloroform (3 x 25 mL). Filtratele combinate au fost concentrate. Reziduul a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu (15 mg, 25%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H21N5O3S; 399.136, găsit (M + H+); 400.1.
Etapa 6: 3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamida
La soluţia 3-acetil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzensulfonamidei (240 mg, 0.58 mmol) în tetrahidrofuran (20 mL) s-a adăugat bromura de metilmagneziu (2.4 mL, 7.2 mmol) la 0°C sub azot. Reacţia a fost agitată la 25°C timp de 2 ore şi diluată cu clorură de amoniu apoasă (10 mL). Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil (3 x 25 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu (101 mg, 42%), solid alb. 1H RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C20H25N5O3S; 415.168, găsit (M + H+); 416.0.
Exemplul 10: 1-Ciclopropil-N-{trans-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida
Acest compus a fost sintetizat pornind de la benzil [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamat (Exemplul 1, Etapa 1), urmând procedurile similare celor descrise pentru Exemplul 1, Etapele 2 şi 3, obţinându-se trans-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorura. La hidroclorura obţinută (60 mg, 0.28 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (76 mg, 0.55 mmol), H2O (5 mL) şi ciclopropilmetansulfonil clorura (52 mg, 0.33 mmol). Amestecul a fost agitat timp de două ore, diluat cu diclorometan, spălat cu soluţie de clorură de sodiu, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat. Produsul crud a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu, solid alb (7 mg; 8%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.14 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H,), 6.72 (d, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 4.07-4.06 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.01-2.99 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 1 H), 0.720-0.69 (m, 2 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat prin C15H21N5O2S; 335.142, găsit (M + H+); 336.1.
Exemplul 11: N-{(1S,3R)-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}propan-1-sulfonamida
Acest compus a fost obţinut, urmând Exemplul 10 substituind (1S,3R)-N-benzil-N'-metilciclopentan-1,3-diamina prin benzil [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamat, (1R,3S)-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclopentan-1,3-diamin hidroclorura prin trans-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorură, şi propan-1-sulfonil clorura prin ciclopropilmetansulfonil clorură, obţinându-se compusul dim titlu, solid albiu (11%). Compusul crud a fost purificat preparativ folosind cromatografia de lichide de înaltă performaţă. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.08 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H,), 6.65 (s, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4 H), 1.06 (t, 3 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat prin C15H23N5O2S; 337.157, găsit (M + H+); 337.8.
(1S,3R)-N-benzil-N'-metilciclopentan-1,3-diamina a fost obţinută cum urmează:
Etapa 1: Benzil [(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat
Acidul trifluoroacetic (15 mL, 190 mmol) s-a adăugat la soluţia benzil tert-butil (1R,3S)-ciclopentan-1,3-diilbiscarbamat (obţinut cum este descris în WO2011/086053A1) (5.02 g, 15.0 mmol) în diclorometan (75 mL) la temperatura camerei. Reacţia a fost agitată timp de 2 ore şi apoi a fost concentrată, obţinându-se compusul din titlu, uleios brun deschis (6.70 g, crud)
Etapa 2: Benzil [(1R,3S)-3-(benzilamino)ciclopentil]carbamat
Triacetoxihidroboratul de sodiu (4.38 g, 20.0 mmol) s-a adăugat la soluţia benzil [(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat (5.23 g, 15.0 mmol) şi benzaldehidă (1.7 mL, 16.0 mmol) în diclorometan (75 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat timp de 21 ore şi apoi s-a adăugat soluţia apoasă de hidroxid de sodiu de 1 M până la mediu bazic. Stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 25 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu (50 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Materialul crud a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un amestec de diclorometan şi metanol (100:0 la 88:12), obţinându-se compusul din titlu, uleios galben (3.47 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.31 (m, 5 H), 7.30-7.26 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 4.17-4.07 (m, 1 H) 3.76-3.68 (m, 2 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.02-1.51 (m, 6 H).
Etapa 3: (1S,3R)-N-Benzil-N'-metilciclopentan-1,3-diamina
Hidrura de aluminiu-litiu (1.02 g, 26.9 mmol) s-a adăugat în porţii la soluţia benzil [(1R,3S)-3-(benzilamino)ciclopentil]carbamat (3.47 g, 10.7 mmol) în tetrahidrofuran (70 mL) la temperatura camerei. Reacţia a fost încălzită până la reflux timp de 3.5 ore. Apoi amestecul a fost răcit într-o baie cu gheată şi diluată secvenţial cu apă (1.0 mL), soluţie apoasă de hidroxid de sodiu de 15% (1.0 mL) şi apă (3.0 mL). Suspensia a fost diluată cu acetat de etil şi filtrată prin Celite. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost dizolvat în soluţie apoasă de acid clorhidric de 0.5 M. Amestecul a fost spălat cu eter dietilic (2 x 20 mL) şi la soluţia apoasă s-a adăugat hidroxid de sodiu până la mediu bazic (pH~11). Amestecul obţinut a fost extras cu diclorometan (3 x 25 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Materialul crud a fost cromatografiat pe silicagel, eluându-l cu un amestec de diclorometan şi metanol (90:10), obţinându-se compusul din titlu, uleios galben (204 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.20 (m, 5 H), 3.74 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 1 H),1.87-1.81 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 2 H), 1.46-1.39 (m, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C13H20N2; 204.163, găsit (M + H+); 205.1.
Exemplul 12: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida
Etapa 1: Benzil [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]carbamat
4-Cloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (15 g, 48.7 mmol) şi benzil [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamatul (17.2 g, 63.5 mmol) au fost amestecaţi cu alcool izopropilic (180 mL) şi diizopropiletilamina (28 mL, 161 mmol). Suspensia formată a fost încălzită la 75°C timp de 6 ore. Reacţia a fost răcită până la temperatura camerei, filtrată, spălată cu alcool izopropilic (150 mL) şi uscată în etuvă la 50°C, obţinându-se compusul din titlu (23.5 g, 95%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H).
Etapa 2: cis-N-Metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutan-1,3-diamin dihidrobromura
Benzil [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]carbamatul (15.2 g, 30.1 mmol) a fost suspendat în acetat de etil (45 mL) şi acid acetic (45 mL). La suspensie s-a adăugat lent soluţia HBr de 4M în acid acetic (45 mL, 180 mmol), menţinând temperatura sub 25°C. Suspensia formată a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Solidul a fost colectat prin filtrare, spălat cu acetat de etil (450 mL), şi uscat la 40°C, obţinându-se compusul din titlu (16 g; 100%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H21N5O2S; 371.142, găsit (M + H+); 372.1.
Etapa 3: ({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]tio}metil)benzen
Un amestec din (3,3-difluorociclobutil)metil 4-metilbenzensulfonat (vezi WO2010/032200A1) (4 g, 14.5 mmol), benzil imidotiocarbamat (3.53g, 17.4 mmol), soluţie de hidroxid de sodiu (1.45 g, 36.2 mmol, dizolvat în 16 mL apă) şi N,N-dimetilformamidă (16 mL) a fost agitat la 60°C timp de 16 ore. S-au adăugat apă (40 mL) şi acetat de etil (150 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă (40 mL), separat, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Residuul a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (100:0 to 95:5), obţinându-se compusul din titlu, ileios incolor (3.2 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.24 (m, 5 H), 5.71 (s, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.57-2.55 (m, 2 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
Etapa 4: (3,3-Difluorociclobutil)metansulfonil clorura
Acest compus a fost obţinut, urmând procedura din Exemplul 8 Etapa 2, substituind S-[3-(cianometil)-3-metilciclobutil] etantioatul prin 2-(benziltio)izonicotinonitril, obţinându-se compusul din titlu, uleios incolor (93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3,): δ 3.88-3.86 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 3 H), 2.61-2.49 (m, 2 H).
Etapa 5: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonamida
Soluţia (3,3-difluorociclobutil)metansulfonil clorurii (2.5 g, 12.19 mmol) în 10 mL diclorometan s-a adăugat cu picătura la soluţia cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutan-1,3-diamin dihidrobromurii (3.25 g, 6.10 mmol) şi trietilaminei (3.08 g, 30.49 mmol) în diclorometan (150 mL) la 0°C imp de 15 minute. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. S-a adăugat apă (50 mL) şi stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 150 mL), şi straturile organice combinate au fost separate, uscate pe sulfat de sodiu. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din diclorometan şi metanol (100:0 la 90:10), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (2.0 g, 61%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C23H27F2N5O4S2; 539.147, găsit (M + H+); 540.1.
Etapa 6: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida
Soluţia formată din 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonamida (2 g, 3.71 mmol) şi hidroxid de litiu monohidrat (780 mg, 18.6 mmol) în etanol (40 mL) şi apă (20 mL) a fost agitat la 60°C timp de 4 ore. Etanolul a fost evaporat şi stratul apos rămas a fost neutralizat până la pH 7 cu acid clorhidric şi extras cu diclorometan (2 x 200 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate, şi purificate preparativ prin prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu (800 mg, 56%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.73-6.62 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 4 H), 2.63-2.61 (m, 1 H), 2.56-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H21F2N5O2S; 385.138, găsit (M + H+); 386.1.
Următorii compuşi, Exemplele 13-14, au fost obţinuţi din cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-yl}ciclobutan-1,3-diamin dihidrobromură (Exemplul 12, Etapa 2) într-o maneră similară celei descrise în Exemplul 12, Etapa 5, substituind sulfonil clorura indicată prin (3,3-difluorociclobutil)metansulfonil clorură şi folosind metoda de deprotecţie ilustrată în Exemplul 12, Etapa 6.
Exemplul 13: 3,3-Difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida
Acest compus a fost obţinut folosind 3,3-difluorociclobutansulfonil clorura utilizând procedura din Publicaţia PCT No. WO2011/068881. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi acetat de etil (80:20 to 10:90), obţinându-se compusul din titlu, solid albicios (22% în 2 etape). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.01-2.93 (m, 4 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.32-2.25 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H19F2N5O2S; 371.123, gasit (M + H+); 372.1.
Exemplul 14: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida
Acest compus a fost obţinut ca un solid alb, folosind ciclopropilmetansulfonil clorura (73% în 2 etape). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s.l., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 4.84-4.97 (m, 1 H), 3.54-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.93 (d, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.29-2.22 (m, 2 H), 0.96-1.09 (m, 1 H), 0.53-0.64 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H19F2N5O2S; 335.142, găsit (M + H+); 336.0.
Exemplul 15: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclobutil}azetidin-3-sulfonamida
Etapa 1: tert-Butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]amino}sulfonil)azetidin-1-carboxilat
cis-N-Metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutan-1,3-diamin dihidrobromura (7.0 g, 18.8 mmol) a fost trecută în stare de bază prin tratare la agitare cu un excess de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu de 1N timp de 3 minute şi apoi extrasă cu diclorometan. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Baza rămasă liberă a fost extrasă cu diclorometan (200 mL), răcită până la 0°C şi tratată cu trietilamină (13 mL, 94 mmol) şi tert-butil 3-(clorosulfonil)azetidin-1-carboxilat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Amestecul crud a fost spălat cu apă, soluţie de clorură de sodiu, apoi uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat, obţinându-se produsul crud, solid alb. Solidul a fost cristalizat, folosind un amestec de diclorometan şi eter dietilic, obţinându-se compusul din titlu, solid alb (9.61 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.19 (s, 1 H), 7.92-8.01 (m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 4.76-4.65 (m, 1 H), 4.18 (s.l., 2 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.64-2.78 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C26H34N6O6S2; 590.198, găsit (M + H+); 591.45.
Etapa 2: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidin-3-sulfonamida
Clorura de acetil (0.20 mL, 2.8 mmol) s-a adăugat la soluţia tert-butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]amino}sulfonil)azetidin-1-carboxilat (1.64 g, 2.78 mmol) în diclorometan anhidru (18 mL) şi metanol (7 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Precipitatul alb a fost filtrat şi dizolvat în soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (20 mL). Soluţia obţinută a fost extrasă cu diclorometan (3 x 20 mL) şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu (810 mg, 60%), solid alb. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C21H26N6O4S2; 490.146, găsit (M + H+); 491.0.
Etapa 3: 1-Ciclopropil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidin-3-sulfonamida
N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidin-3-sulfonamida (810 mg, 1.65 mmol), metanol (10 mL), site moleculare, şi [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silan (0.53 mL, 2.64 mmol) au fost combinate într-un vas de reacţie cu etanş. Vasul a fost umplut cu azot şi s-a adăugat acid acetic (1.28 mL, 8.26 mmol). Vasul a fost sigilat şi încălzit până la 80°C timp de 2 ore. Apoi amestecul a fost răcit până la temperatura camerei, s-a adăugat borohidrură de sodiu (273 mg, 4.13 mmol). Vasul a fost sigilat din nou şi încălzit încet până la 40°C timp de 1.5 ore. Amestecul crud a fost filtrat printr-un filtru cu Celite, spălându-l cu metanol. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost dizolvat în soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Soluţia obţinută a fost extrasă cu diclorometan (5 x 20 mL), şi straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu (576 mg, 74%), solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.23 (s, 1 H), 7.95-8.05 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 4.69-4.83 (m, 1 H), 3.94-4.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.67-2.79 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H), 0.43-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C24H30N6O4S2; 530.177, găsit (M + H+); 531.0.
Etapa 4: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}azetidin-3-sulfonamida
Soluţia carbonatului de ceziu (976 mg, 3.0 mmol) în apă (5 mL) s-a adăugat la soluţia 1-ciclopropil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidin-3-sulfonamidei (530 mg, 1.0 mmol) în etanol (10 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit până la reflux timp de 16 ore. După eliminarea solventului, materialul rămas a fost dizolvat în apă şi extras cu un amestec de diclorometan şi metanol (96:4; 3 x 10 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Solidul crud a fost cristalizat din metanol, obţinându-se compusul din titlu (225 mg, 59%)m solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.10 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m, 3 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 0.46-0.41 (m, 2 H), 0.34-0.31 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H24N6O2S; 376.168, găsit (M + H+); 377.0.
Exemplul 16: N-(Ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfamida
Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida
La soluţia clorosulfonil izocianatului (1.76 mL, 20.6 mmol) în diclorometan (150 mL) s-a adăugat cu picătura soluţia de 2-bromoetanol (1.43 mL, 20.6 mmol) în diclorometan (80 mL) la 0°C. După 30 minute la 0°C, s-a adăugat cu picătura soluţia de cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutan-1,3-diamin dihidrobromură (11.0 g, 20.6 mmol) şi trietilamină (10.42 g, 103.2 mmol) în diclorometan anhidru (80 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost dizolvată în diclorometan (1 L), spălată cu soluţie apoasă de acid clorhidric de 1M (2 x 800 mL) şi soluţie de clorură de sodiu (500 mL). Soluţia a fost uscată pe sulfat de sodiu şi concentrată, obţinându-se compusul din titlu, solid alb (8.5 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C21H24N6O6S2; 520.120, găsit (M + H+); 521.4.
Etapa 2: N-(Ciclopropilmetil)-N'-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]sulfamida
O soluţie de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (150 mg, 0.29 mmol), ciclopropanemetilamina (51 mg, 0.72 mmol) şi trietilamina (116 mg, 1.15 mmol) în acetonitril (3 mL) a fost agitat timp de 15 minute la 100°C la iradiere cu microunde. Amestecul de reacţie a fost concentrat, obţinându-se compusul crud din titlu (146 mg, 100% randament crud) ulei galben. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C22H28N6O4S2; 504.161, găsit (M + H+); 505.2.
Etapa 3: N-(Ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfamida
O soluţie de N-(ciclopropilmetil)-N'-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]sulfamida (146 mg, 0.29 mmol), hidroxid monohidrat de litiu (48 mg, 1.15 mmol) în etanol (5 mL) şi apă (2.5 mL) a fost agitat la 100°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid şi produsul crud a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu (14 mg, 14%) solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.85-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.71 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.05-1.03 (m, 1 H), 0.57-0.52 (m, 2 H); 0.30-0.25 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H22N6O2S; 350.152, găsit (M + H+); 351.2.
Următorii compuşi, Example 17-18, au fost preparate din N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (Exemplu 16, Etapa 1) într-o maneră similară celei descrise în Exemplu 16, Etapa 2, substituind aminele indicate prin ciclopropanemetilamina, şi folosind metoda de deprotecţie ilustrată în Exaemplu 16, Etapa 3.
Exemplele 17A şi 17B: (R)- şi (S)-3-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}prolidin-1-sulfonamida
Aceşti compuşi au fost preparaţi, folosind hidroclorid racemic pirolidin-3-carbonitril. Amestecul racemic crud a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinîndu-se solid alb (60 mg, 52% în 2 etape). Enantiomerii au fost separaţi prin cromatografie cu fluide supercritice.
Enantiomerul A (17A): 24 mg (21%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H21N7O2S; 375.148, găsit (M + H+); 376.1. Chiral HPLC timp de retenţie = 5.97 minute.
Enantiomerul B (17B): 25 mg (21%).1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m, 2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentu C16H21N7O2S; 375.148, găsit (M + H+); 376.1. Chiral HPLC timp de retenţie = 5.16 minute.
Exemplul 18: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-sulfonamida
Acest compus a fost preparat, folosind 2-metil-2,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazol hidroclorid. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, obţinându-se compusul din titlu solid albiu (24% prin 2 etape). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.08 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 4.42-4.41 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.22 (m, 3H). LC/MS (masa exactă) calculat prin C17H22N8O2S; 402.159, găsit (M + H+); 403.2 şi (M + Na); 425.1.
Exemplul 19: N-{cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida
Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida
Un amestec de N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (208 mg, 0.40 mmol), 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan (50 mg, 0.50 mmol), trietilamina (220 µL, 1.58 mmol) în acetonitril (15 mL), a fost încălzit într-un balon special de 20 mL în reactorul cu microunde timp de 1 oră la 120°C. Excesul de solvent a fost evaporat şi uleiul rezultat a fost diluat cu diclormetan. Soluţia a fost spălată cu soluţia apoasă de clorură de amoniu şi soluţie saturată de clorură de sodiu. Materialul crud a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat cu formarea uleiului. Acesta a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din metanol şi diclorometan (0:100 la 5:100), obţinându-se compusul din titlu, ca o spumă (82 mg, 30%). 1H RMN(CDCl3): δ 8.38 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H), 3.58 (d, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.83-.275 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 2.04 (d, 1 H), 1.18 (t, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat prin C23H28N6O5S2; 532.156, găsit (M + H+); 533.
Etapa 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida
N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamida (229 mg, 0.43 mmol) s-a adăugat la soluţia de 1M tetrabutilamonium fluorid în tetrahidrofuran (6.5 mL, 6.4 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 ore. Amestecul a fost concentrat şi materialul rămas a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu amestec din metanol în etil acetat (1:9). A fost izolat ulei galben care a fost triturat cu amestec din etil acetat şi heptan, obţinându-se solid galben. Solidul a fost împărţit între etil acetat şi apă. Stratul apos a fost extras cu etil acetat şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate, obţinându-se un solid albiu. Acesta a fost triturat cu dietil eter şi apoi alcool izopropilic, obţinându-se compusul din titlu solid alb (14 mg, 9%). 1H RMN (CD3OD) δ 8.08 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.62 (d, 2 H), 3.86-8.84 (m , 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.56-3.49 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 2.05-2.03 (d, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H22N6O3S; 378.147, găsit (M + H+); 379.5.
Următorii compuşi, Exemple 20-24, au fost obţinuţi din N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-sulfonamida (Exemplu 16, Etapa 1) într-o manieră similară cu cea descrisă în Exemplu 16, Etapa 2, substituind aminele indicate prin ciclopropanemetilamina, şi folosind metoda de deprotecţie ilustrată în Exemplu 19, Etapa 2.
Exemplul 20: 3-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}azetidin-1-sulfonamida
Acest compus a fost preparat folosind azetidin-3-carbonitril. Compusul crud a fost purificat folosind cromatografia de lichide de înaltă performanţă, obţinându-se compusul din titlu (23% în 2 etape), solid galben. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H19N7O2S; 361.132, găsit (M + H+); 362.1.
Exemplul 21: N-{cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-sulfonamida
Acest compus a fost preparat, folosind 4-(1H-pirazol-3-il)piperidina. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu amestec din diclorometan şi metanol (9:1). Materialul izolat a fost triturat cu eter dietilic şi apoi etil acetat, obţinându-se compusul din titlu (10% în 2 etape), solid alb. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8.09 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.71-6.60 (m, 1 H), 6.22-6.08 (m, 1 H), 4.92-4.73 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 5 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.90 (m, 2 H) and 1.83-1.65 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H26N8O2S; 430.190, găsit (M + H+); 431.1.
Exemplul 22: N-(2-Cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfamida
Acest compus a fost preparat, folosind 3-metilaminopropionitril. Compusul crud a fost purificat prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă, obţinându-se compusul din titlu (7% în 2 etape). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H21N7O2S; 363.148, găsit (M + H+); 364.0.
Exemplele 23 şi 27: (1S,5S)-1-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida şi (1R,5R)-1-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida
Aceşti compuşi au fost preparaţi folosind 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril racemic. Compusul racemic crud a fost purificat ca solid alb (92 mg, 21% în 2 etape) prin cromatografie pe silicagel, eluat cu gradient din diclorometan şi metanol (30:1 la 5:1). Enantiomerii din titlu au fost separaţi prin cromatografie cu fluide supercritice.
Enantiomer 23: 41 mg (9%); SFC timp de retenţie = 4.28 minute; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H21N7O2S; 387.148, găsit (M + H+); 388.1.
Enantiomer 27: 40 mg (9%); SFC timp de retenţie = 4.84 minute 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H21N7O2S; 387.148, găsit (M + H+); 388.1.
Racemic 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril a fost preparat după cum urmează:
Etapa 1: Racemic terţ-butil rac-1-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat
1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (6.5 g, 15.2 mmol) a fost adăugat la soluţia formată din racemic terţ-butil-1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat (Synlett 2009, 921) (2.5 g, 11.7 mmol) în diclorometan anhidru (60 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Amestecul a fost diluat cu diclorometan (60 mL), spălat cu soluţie saturată de sulfit de sodiu, soluţie saturată de bicarbonate de sodiu (30 mL) şi soluţie de clorură de sodiu (50 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat, obţinându-se compusul uleios incolor (1.7 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H), 3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H), 1.19-1.06 (m, 1 H).
Etapa 2: Racemic terţ-butil-1-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat
Carbonat de potasium (3.89 g, 28.2 mmol) şi hidroxilamina hidroclorid (671 mg, 9.7 mmol) s-a adăugat la soluţia din terţ-butil racemic 1-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat (1.7 g, 8.05 mmol) în diclorometan anhidru (40 mL) la temperatura camerei şi apoi agitat timp de 16 ore. Amestecul a fost diluat cu etil acetat (80 mL), şi spălat cu apă (30 mL) apoi cu soluţie de clorură de sodiu (30 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu gradient din eter de petrol şi etil acetat (0:100 la 83:17), obţinându-se compusul din titlu (1.6 g, 88%), ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).
Etapa 3: Racemic terţ-butil-1-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat
La soluţia formată din racemic terţ-butil-1-[(hidroxiimino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat (925 mg, 4.09 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (100 mL) s-a adăugat metil N-(trietilamonium sulfonil)carbamat (2.92 g, 12.3 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 3 ore. După evaporarea solventului reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu amestec din eter de petrol şi etil acetat (5:1), obţinându-se compusul din titlu (570 mg, 67%), ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).
Etapa 4: Racemic 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril
La soluţia formată din racemic terţ-butil-1-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat în trifluoroacetic acid (1 mL) şi diclorometan (10 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul a fost înlăturat, obţinându-se compusul din titlu (205 mg, 100%), ulei cafeniu.
Exemplul 24: Racemic 3-ciano-N-{trans-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}pirolidin-1-sulfonamida
Acest compus a fost sintetizat folosind procedeu din Exemplu 10, substituind 3-cianopirolidin-1-sulfonil clorura prin ciclopropilmetansulfonil clorură. Produsul crud a fost purificat preparativ, folosind cromatografia de lichide de înaltă performanţă, obţinându-se compusul din titlu albiu solid (5%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 4.00-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.369 (s, 3 H), 2.78-2.70 (m, 2 H), 2.53-2.47 (m, 2 H); 2.39-2.36 (m, 1 H); 2.27-2.24 (m, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H21N7O2S; 375.148, găsit (M + H+); 375.9.
Racemic 3-cianopirolidin-1-sulfonil clorid
La soluţia din racemic pirolidin-3-carbonitril (53 mg, 0.4 mmol) şi trietilamina (101 g, 1 mmol) în diclorometan uscat (1.0 mL) s-a adăugat prin picurare la soluţia de sulfuril clorură (64.8 mg, 0.48 mmol) în diclorometan (3.0 mL) la -78°C. Reacţia a fost agitată la -78°C timp de 30 minute, şi apoi lăsată să se încălzească la temperatura camerei timp de 1 oră. Soluţia reactantă a fost spălată cu acid clorhidric apos de 1M (5 mL) şi soluţie de clorură de sodiu (5 mL), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat, obţinându-se compusul din titlu, ulei incolor (68 mg, crud).
Exemplul 25: N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: cis/trans-Etil 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]ciclobutanecarboxlat
La soluţie formată din amestec de cis- şi trans-etil 3-aminociclobutancarboxilat hidroclorură (cis/trans = 10:1) (WO2009/60278) (10 g, 55.7 mmol) şi trietilamina (19.4 mL, 139.1 mmol.) în diclorometan (370 mL) la 0°C s-a adăugat prin picurare di-terţ-butil dicarbonat (15.8 g, 72.3 mmol). După adăugarea completă, amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost evaporat la presiune redusă şi reziduu obţinut a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu gradient din eter de petrol şi etil acetat (10:1 la 3:1), obţinându-se amestec din titlu, solid alb (19 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).
Etapa 2: cis/trans-[3-(Metilamino)ciclobutil]metanol
Litiu aluminium hidrid (9.14 g, 240.4 mmol) a fost suspendat în tetrahidrofuran uscat (350 mL). Amestecul a fost răcit până la 0°C şi soluţia din cis/trans etil 3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]ciclobutancarboxilat (cis/trans = 10:1) (11.7 g, 48.1 mmol) în tetrahidrofuran uscat (170 mL) s-au adăugat prin picurare. După adăugarea completă, amestecul rezultat a fost încălzit la reflux peste noapte. După ce a fost răcit până la temperatura camerei, reacţia a fost diluată cu tetrahidrofuran (1.5 L) şi apoi răcită până la 0~5°C. Porţiuni mici de Na2SO4.10H2O s-a adăugat până când gazul a mai încetat să se degaje. Amestecul a fost filtrat pentru a îndepărta solidul, care a fost spălat cu tetrahidrofuran în cantităţi mari (500mL). Filtratul a fost concentrat până la sec, obţinându-se amestecul din titlu (cis/trans = 10:1) ulei (10 g, >100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 2.34-2.43 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.48- 1.57 (m, 2 H).
Etapa 3: cis/trans-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanol
Potasium iodid (173 mg) şi trietilamina (13 mL, 93.8 mmol) s-au adăugat la soluţia de cis/trans-[3-(metilamino)ciclobutil]metanol (6.0 g, 52.1 mmol) în acetonă (250 mL). 4-Cloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (14.4 g, 46.9 mmol) apoi s-a adăugat, şi amestecul rezultat a fost încălzit la reflux peste noapte. După evaporarea solventului la presiune redusă, reziduu a fost diluat cu diclorometan (500 mL). Soluţia a fost diluată secvenţial cu apă (300 mL), 2% acid citric apos (300 mL) şi soluţie de clorură de sodiu (300 mL), şi apoi uscat pe sulfat de sodiu. După filtrare, soluţia a fost filtrată şi concentrată, obţinându-se amestec din titlu, solid deschis (15.3 g, 85%). O porţie (5.0 g) de amestec de cis/trans-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-ciclobutil]metanol a fost separat prin cromatografia cu fluide supercritice, folosind coloana Chiralpak-AD:
cis izomer, 4.6 g: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H22N4O3S: 386.14, găsit (M + H+): 387.3
trans izomer, 0.4 g: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H22N4O3S: 386.14, găsit (M + H+): 387.3
Etapa 4: cis-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzensulfonat
La soluţia de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanol (20 g, 51.8 mmol) şi N,N-dimetilaminopiridina (12.6 g, 103.6 mmol) în diclorometan (500 mL) la 0°C s-a adăugat p-toluensulfonil clorid (14.8 g, 77.7 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore şi apoi spălat cu apă (500 mL). Apele de spălare combinate au fost extrase cu diclorometan (2 x 800 mL). Straturile organice combinate au fost uscate, filtrate şi concentrate sub vacuum. Reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu gradient din diclorometan şi metanol (100:0 la 95:5), obţinându-se compusul din titlu (23 g, 82%) solid alb. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C26H28N4O5S2: 540.150, găsit (M + H+): 541.3.
Etapa 5: S-{[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}etantioat
La soluţia formată din tioacetat de potasiu (678 mg, 5.93 mmol) în N,N-dimetilformamida (5 mL) s-a adăugat soluţia din [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzensulfonat (2.0 g, 3.70 mmol) în N,N-dimetilformamidă (6 mL) prin picurare timp de 5 minute la temperatura camerei. Amestecul apoi a fost încălzit până la 50-55°C peste noapte. Amestecul a fost răcit până la temperatura camerei şi stins prin turnarea în soluţia saturată apoasă de bicarbonat de sodiu (60 mL). Amestecul a fost extras cu etil acetat (3 x 30 mL) şi straturile organice combinate au fost spălate cu apă (3 x 30 mL), soluţie de clorură de sodiu (30 mL). După uscarea pe Na2SO4 soluţia a fost concentrată. Reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din diclorometan şi metanol (100:0 to 80:20), obţinându-se compusul din titlu (1.2 g, 73%), solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H), 2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C21H24N4O3S2: 444.129, găsit (M + H+): 445.1.
Etapa 6: Acid [cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonic
La o soluţie de S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil} etantioat (580 mg, 1.31 mmol), în acid formic (10 mL) la temperatura camerei s-a adăugat 30% soluţia apoasă de peroxid de hidrogen (0.7 mL, 6.92 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost turnată în soluţia apoasă de 33% bisulfit de sodiu (1.12 mL) şi apoi agitat timp de 10 minute. Soluţia apoasă de 33% hidroxid de sodiu (1.8 mL) a fost adăugată până la ajustarea pH-ului 5. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solidul a fost filtrat prin filtrare, spălat cu apă (10 mL) şi uscat în vacuum la 60°C, obţinându-se compusul din titlu (634 mg, crude), solid alb. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H22N4O5S2; 450.103, găsit (M + H+); 451.3.
Etapa 7: cis-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonil clorura
Tionil clorura (0.3 ml, 3.33 mmol) s-a adăugat prin picurare timp de 5 minute la soluţia formată din acid cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonic (150 mg, 0.33 mmol) în diclorometan (20 mL) la 0°C. Două picături de N,N-dimetilformamidă s-au adăugat la soluţie, care apoi a fost încălzit până la 75°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit şi solventul a fost evaporat. Reziduu a fost spălat cu diclorometan anhidru (3 x 10 mL), obţinându-se compusul crud din titlu (170 mg), solid galben. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H21ClN4O4S2; 468.069, găsit (M + H+); 469.2.
Etapa 8: N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La amestec format din 4,4-difluoropiperidina (77 mg, 0.64 mmol) şi trietilamina (97 mg, 0.96 mmol) în tetrahidrofuran (20 mL) la 0°C s-a adăugat prin picurare la soluţia de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonil clorură (150 mg, 0.320 mmol) în tetrahidrofuran (10 mL). Amestecul s-a lăsat să se răcească până la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost evaporat şi reziduu a fost amestecat în etil acetat (80 mL). Soluţia a fost spălată cu soluţia de clorură de sodiu (30 mL), uscată pe sulfat de sodiu şi concentrată, obţinându-se compusul crud din titlu (134 mg), solid alb. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C24H29F2N5O4S2; 553.651, găsit (M + H+); 554.3.
Etapa 9: N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonl]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (134 mg, 0.24 mmol) şi hidroxid de litiu monohidrat (51 mg, 1.21 mmol) s-au combinat în amestec cu etanol (14 mL) şi apă (7 mL) şi apoi încălzit până la 50°C peste noapte. Reacţia a fost concentrată sub vacuum şi diluată cu etil acetat (100 mL). Soluţia obţinută a fost spălată cu soluţia de clorură de sodiu (30 mL), uscată pe sulfat de sodiu şi concentrată. Reziduu a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, eluat cu amestec de etil acetat şi metanol (20:1), obţinându-se compusul din titlu (31 mg, 32.3 %), solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.6, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H). LC/MS (masa exactă) calculat pntru C17H23F2N5O2S; 399.154, găsit (M + H+); 400.3.
Exemplele de la 26 la 29. Următorii compuşi au fost realizaţi pornind de la cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metansulfonil clorura (Exemplul 25, Etapa 7), în conformitate cu procedurile din Exemplul 25, Etapa 8 (sulfonilarea) şi etapa 9 (deprotecţia), substituind amina prin 4,4-difluoropiperidin în Etapa 8.
Exemplull 26: 1-[({cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
Compusul din titlu (31mg) a fost preparat folosind 4-(trifluorometil)piperidin-4-ol în etapa de sulfonilare şi a fost deprotejat folosind în metoda din Exemplul 25, Etapa 9. Compusul a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performaţă, eluat cu amestec de etil acetat şi metanol (20:1). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.6, 1 H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.36 (m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 3 H), 2.25-2.21 (m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 4 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H24F3N5O3S; 447.155, găsit (M + H+); 448.3.
Exemplele 28 şi 29: (3R) şi (3S)-1-[({cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirolidin-3-carbonitril
Compuşii din titlu (330 mg total) au fost preparate folosind pirolidin-3-carbonitril îmbogăţit cu 80:20 de amestec scalemic de (3R)-pirolidin-3-carbonitril şi (3S)-pirolidin-3-carbonitril enantiomeri în etapa de sulfonilare şi a fost deprotejat folosind metoda din Exemplul 19, Etapa 2. Compusul a fost purificat prin cromatografie cu silicagel, eluat cu un gradient din eter de petrol şi etil acetat (10:1 to 1:10). LC/MS m/z=375.2 (M+1). Enantiomerii au fost separaţi preparativ prin cromatografie cu fluide supercritice:
3R-enantiomer(28): 178 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22N6O2S; 374.15, găsit (M + H+); 375.2. Chiral HPLC timp de retenţie = 2.65 minute
3S-enantiomer(29): 31 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H), 2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22N6O2S; 374.15, găsit (M + H+); 375.2 Chiral HPLC timp de retenţie = 2.53 minute
Exemplul 30: N-{cis-3-[(Butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: N-{cis-3-[(Butiltio)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
O soluţie de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzensulfonat din Exemplul 25, Etapa 4 (23 g, 42.6 mmol) a fost agitat în N-metilpirolidină (100 mL). Apoi 1,8-diazabicicloundec-7-ena (12.8 g, 85.2 mmol) şi 1-butantiol (7.8 g, 85.2 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Reacţia a fost agitată la temperatură camerei timp de 16 ore. Apa (200 mL) şi etil acetat (500 mL) s-au adăugat. Stratul apos a fost extras cu etil acetat (2 x 500 mL) şi straturile organice combinate au fost uscate şi concentrate. Reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din diclorometan şi metanol (100:0 la 90:10), obţinându-se compusul din titlu (11.8 g, 91%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H24N4S; 304.172, găsit (M + H+); 305.3.
Etapa 2: N-{cis-3-[(Butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-{cis-3-[(Butiltio)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (12 g, 39.5 mmol) s-a dizolvat în amestec de tetrahidrofuran (200 mL), etanol (200 mL) şi apă (200 mL). Peroxomonosulfatul de potasiu (48.6 g, 79.0 mmol) s-a adăugat şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Apoi amestecul a fost filtrat; solidele au fost spălate cu amestec de tetrahidrofuran (40 mL), etanol (40 mL) şi apă (20 mL). Filtratele au fost tratate cu soluţia aposă de 10% bisulfit de sodiu (200 mL) şi agitat la temperatura camerei timp de 20 minute. Soluţia apoasă saturată de bicarbonat de sodiu s-a adăugat până la ajustarea pH la ~7. Amestecul a fost extras cu diclorometan (3 x 800 mL) şi straturile oganice combinate au fost uscate şi concentrate sub vacuum. Reziduu crud a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din diclorometan şi metanol (100:0 to 95:5), obţinându-se compusul din titlu (11.4g, 86%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.13 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.13-5.10 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.29-2.25 (m, 2 H),1.86-1.78 (m, 2 H), 1.55-1.50 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C16H24N4O2S; 336.162, găsit (M + H+); 337.3
Exemplul 31: N-Metil-N-(trans-3-((propilsulfonil)metil)ciclobutil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Compuşii din titlu au fost obţinuţi din amestec de cis şi trans izomeri (50 mg), începând cu cis şi trans-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzen sulfonat (cis/trans = 10:1) (Exemplul 25, Etapa 4), în conformitate cu procedurile similare descries în Exemplul 30, Etapa 1 şi 2, folosind propan-1-tiol în loc de butan-1-tiol în Etapa 2. Amestecul din cis şi trans izomeri a fost purificat prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă, eluat cu un gradient din apă şi acetonitril (95:5 la 5:95). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H22N4O2S; 322.15, găsit (M + H+); 323.2
Cis şi trans izomeri au fost apoi separaţi prin comatografia cu fluide supercritice.
trans izomer (31), 12 mg: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2 H), 2.88-2.86 (m, 1 H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.40-2.38 (m, 2 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.12-1.10 (m, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H22N4O2S; 322.15, găsit (M + H+); 323.2
cis izomer, 36 mg: 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.33-3.32 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.24-2.22 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.13-1.09 (m, 3 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C15H22N4O2S; 322.15, găsit (M + H+); 323.2
Exemplul 32: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfanil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Azotul a fost barbotat printr-un amestec de S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil} etantioat Exemplul 25, Etapa 5 (190 mg, 0.43 mmol) şi carbonat de potasiu (129 mg, 0.94 mmol) în metanol (10 mL) la 0°C timp de 2 minute. 2-Ciclopropiletil 4-metilbenzensulfonat (159 mg, 1.53 mmol) apoi s-a adăugat şi soluţia şi a fost agitată timp de 6 ore la temperatura camerei. Diclorometan (30 mL) şi apă (20 mL) s-au adăugat şi stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 20 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Produsul crud a fost purificat preparativ prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă, folosind etil acetat-eter de petrol (1:2), obţinându-se compusul din titlum solid alb (62 mg, 31%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C24H30N4O2S2; 470.18, găsit (M + H+); 471.1
Etapa 2: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Un amestec de N-(cis-3-{[(2-ciclopropiletil)sulfanil]-metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (24 mg, 0.051 mmol) şi peroxomonosulfatul de potasiu (49 mg, 0.079 mmol) în tetrahidrofuran (1.2 mL), apă (0.6 mL) şi etanol (1.2 mL) a fost agitat la temperatură camerei timp de 20 minute. Bisulfitul de sodiu apos s-a adăugat, urmat de diclorometan (20 mL). Stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 20 mL) şi straturile organice combinate au fost extrase cu soluţie de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Materialul crud a fost folosit direct în următoarea etapă. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C24H30N4O4S2; 502.17, găsit (M + H+); 503.3
Etapa 3: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Un amestec de N-(cis-3-{[(2-ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (49 mg, 0.097 mmol) şi hidroxid de litiu (30 mg, 1.3 mmol) în apă (5 mL) şi etanol (10 mL) a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Apoi, diclorometan (20 mL) s-a adăugat şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Produsul crud a fost purificat prin cromatografia de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă, folosind un gradient din apă şi acetonitril (95:5 la 5:95), obţinându-se compusul din titlu (14 mg, 40%) solid alb. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 6.70 (d, 2 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.33 (m, 2 H), 3.20-3.17 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 0.89-0.86 (m, 2 H), 0.56-0.52 (m, 2 H), 0.18-0.17 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H24N4O2S; 348.16, găsit (M + H+); 349.1
Exemplul 33: N-[cis-3-({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]sulfonil}-metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: N-[cis-3-({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]sulfanil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Azotul a fost barbotat în amestec din S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil} etantioat, Exemplul 25, Etapa 5 (250 mg, 0.56 mmol) şi carbonat de potasiu (194 mg, 1.41 mmol) în metanol (100 mL) timp de două minute la 0°C urmat de adiţia (3,3-difluorociclobutil)metil 4-metilbenzensulfonat (preparat aşa cum este descris în WO2004/032834) (310 mg, 1.12 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 6 ore la temperatura camerei, filtrat, şi concentrat, obţinându-se compusul din titlu (270 mg, crude), solid alb. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22F2N4S; 352.15, găsit (M + H+); 353.2
Etapa 2: N-[cis-3-({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Un amestec de N-[cis-3-({[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfanil}-metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (45 mg, 0.13 mmol) şi peroxomonosulfat de potasiu (157 mg, 0.26 mmol) în amestec cu tetrahidrofuran (20 mL), apă (10 mL) şi etanol (20 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 minute. Bisulfit de sodiu apos apoi s-a adăugat, urmat de diclorometan (20 mL). Stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 20 mL) şi straturile organice combinate au fost extrase cu soluţie de clorură de sodiu, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Produsul crud a fost purificat prin cromatografia de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă folosind gradient de apă-acetonitril (95:5 to 5:95), obţinându-se compusul din titlu, solid alb (34 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.29 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 2.84 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37-2.34 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22F2N4O2S; 384.14, găsit (M + H+); 385.1.
Exemplele 34A şi 34B: (1R, 3R) şi (1S, 3S)-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]ciclopentancarbonitril
Amestecul de compuşi din titlu (1R, 3R) şi (1S, 3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil]ciclopentan-carbonitril a fost preparat din S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil} etantioat Exemplul 25, Etapa 5, în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 30, etapele 1 şi 2.
Compusul din titlu (180 mg) a fost separat preparativ prin cromatografia cu fluide supercritice folosind coloana Chiralpak AS:
(1R, 3R) enantiomer 34A: 60 mg, 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (d, 1 H), 6.70-6.69 (d, 1 H), 5.17-5.11 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 5 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 4 H), 2.37-2.13 (m, 6 H), 2.03-1.91 (m, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22F2N4O2S; 373.16, găsit (M + H+); 374.1
(1S, 3S) enantiomer 34B: 27 mg, LC/MS (masa exactă) calculat pentru C17H22F2N4O2S; 373.16, găsit (M + H+); 374.1
Intermediarul 3-cianociclopentil 4-metilbenzensulfonat folosit în etapa 1 a fost obţinut după cum urmează:
3-Cianociclopentil 4-metilbenzensulfonat
4-Metilbenzen-1-sulfonil clorura (6.9 g, 36 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amina (100 mg) s-au adăugat la soluţia compusului 3-hidroxiciclopentan-carbonitril (J. Org. Chem. 2007, 72, 7423) (2 g, 18 mmol) şi trietilamina ( 5.5 g, 54 mmol) în diclorometan (100 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 ore apoi stinsă la adiţia soluţiei apoase saturate de bicarbonate de sodiu (20 mL). Amestecul a fost extras cu diclorometan (4 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu şi concentrate. Reziduu a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu amestec de eter de petrol şi etil acetat (1:1), obţinându-se compusul din titlu, ulei galben (0.5 g, 11% yield). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C13H15NO3S; 265.08, găsit (M + 23); 287.9.
Exemplul 35: Racemic N-metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: terţ-Butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)pirolidin-1-carboxilat
O soluţie de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzensulfonat din Exemplul 25, Etapa 4 (2 g, 3.7 mmol) a fost agitată în N-metilpirolidină (40 mL). 1,8-Diazabicicloundec-7-ena (1.13 g, 7.4 mmol) şi esterul terţ-butil al acidului 3-mercapto-pirolidin-1-carboxilic (1.13 g, 5.6 mmol) apoi s-au adăugat la amestecul de reacţie. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Apa (200 mL) şi etil acetat (500 mL) s-au adăugat. Stratul apos a fost extras cu etil acetat (2 x 500 mL) şi straturile organice combinate au fost uscate şi concentrate sub vacuum, obţinându-se compusul din titlu, solid alb (2.6 g, 118%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C28H37N5O4S2; 571.23, găsit (M + H+): 572.1.
Etapa 2: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{cis-3-[(pirolidin-3-ilsulfanil)metil]ciclobutil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La soluţia formată din terţ-butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)pirolidin-1-carboxilat (2.6 g, 4.5 mmol) în metanol (15 mL) s-a adăugat soluţie de acid hidrocloric de 3M în metanol (40 mL). Soluţia obţinută a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Soluţia a fost concentrată cu formarea produsului crud, care a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluat cu un gradient de diclorometan şi metanol (100:0 to 85:15), obţinându-se compusul din titlu, ulei incolor (1.7 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.29 (s, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.96 (m, 1 H), 2.92-29 (m, 1 H), 2.72-2.01 (m, 3 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29-2.15 (m, 2 H), 2.03-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.65 (m, 1 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C23H29N5O2S2; 471.18, găsit (M + 23): 494.
Etapa 3: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfanil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La soluţia formată din N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{cis-3-[(pirolidin-3-ilsulfanil)metil]ciclobutil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (472 mg, 1 mmol) în diclorometan (50 mL) s-a adăugat acetona (174 mg, 3 mmol), 4Å site moleculare (40 mg) şi cianoborohidrura de sodiu (189 mg, 3 mmol). Soluţia obţinută a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi diluată cu diclorometan (70 mL) şi apă (70 mL). Stratul apos a fost extras cu diclorometan (2 x 50 mL) şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu (100 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrat, obţinându-se compusul din titlu (500 mg, 97% yield), ulei incolor. LC/MS (masa exactă) calculat pentru C26H35N5O2S2; 513.22, găsit (M + H+); 514.1.
Etapa 4: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Amestec format din N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfanil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (500 mg, 1.0 mmol) şi peroxomonosulfat de potasiu (1.23 g, 2.0 mmol) în tetrahidrofuran (20 mL), apă (10 mL), şi etanol (20 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Soluţia de reacţie a fost diluată cu etil acetat (100 mL) şi apă (50 mL). Stratul apos a fost extras cu etil acetat (3 x 50 mL) şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de clorură de sodiu (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate, obţinându-se compusul din titlu, ulei incolor (420 mg, 90%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C26H35N5O4S2; 545.21, găsit (M + H+): 546.3.
Etapa 5: N-Metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfonil}metil)-ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Amestec format din N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (330 mg, 0.6 mmol) şi hidroxid de litiu (126 mg, 3 mmol) în amestec cu apa (5 mL) şi etanol (10 mL) a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul apoi a fost concentrat şi reziduu a fost extras cu etil acetat. Stratul organic a fost spălat cu soluţie de clorură de sodiu, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Produsul crud a fost purificat prin cromatografia de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă, folosind gradient apa şi acetonitril (95:5 to 5:95) obţinându-se compusul din titlu (89 mg, 38%) solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (s, 3 H) 3.05-3.22 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 1H), 2.58-2.77 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.12 (d, 6H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C19H29N5O2S; 391.20, găsit (M + H+); 392.3
Exemplul 36: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Etapa 1: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)sulfanil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La soluţia formată din 3-cloro-4-fluorotiofenol (93 mg, 0.55 mmol) în tetrahidrofuran (1.5 mL) s-a adăugat 50% hidroxid de sodiu apos (44 mg, 0.55 mmol) şi etanol (1.5 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Soluţia de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzensulfonat din Exemplul 25, Etapa 4 (200 mg, 0.37 mmol) în tetrahidrofuran (1.5 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul combinat a fost încălzit la 40°C peste noapte. Reacţia a fost concentrată şi purificată pe coloana cu silicagel, eluat cu un gradient din heptan şi etil acetat (90:10 la 0:100), obţinându-se compusul din titlu (69 mg, 49.6%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.89 (s, 1 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H).
Etapa 2: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4-fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
La soluţia formată din N-(cis-3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfanil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (75 mg, 0.2 mmol) în diclorometan (10 mL) s-a adăugat acid 3-clorobenzoperoxoic (107 mg). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte şi apoi concentrată. Reziduu crud a fost cromatografiat pe silicagel, eluat cu un gradient din diclorometan şi amoniac de 2M în metanol (80:20), obţinându-se compusul din titlu (48 mg, 59.2%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H) 7.37-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18-5.10 (m, 1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.32 (m, 5 H), 2.59-2.54 (m, 2 H), 2.44-2.42 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H18ClFN4O2S; 408.08, găsit (M + H+); 409
Exemplul 37: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil) sulfonil]piridin-4-carbonitril
Etapa 1: 2-({[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridin-4-carbonitril
1,8-Diazabicicloundec-7-ena (24.6 g, 161 mmol) şi 2-mercapto-izonicotinonitrilul (16.1 g, 118 mmol) s-au adăugat la soluţia formată din [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-metil metansulfonat (50 g, 110 mmol) în N-metilpirolidină (250 mL). Reacţia a fost încălzită până la 50°C peste noapte. Adiţional 2-mercaptoizonicotinonitril (8.1 g, 59 mmol) s-a adăugat pentru a duce reacţia până la sfârşit. Amestecul a fost răcit până la 0°C şi apoi reacţia a fost stopată prin picurarea apei. Solidele au fost colectate prin filtrare, spălate cu apă, şi uscate sub vacuum la 50°C, obţinându-se compusul din titlu, solid galben strălucitor (45.8 g, 82.8%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C25H24N6O2S2; 504.14, găsit (M + H+); 505.1
Etapa 2: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfanil]piridin-4-carbonitril
La soluţia formată din 2-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridin-4-carbonitril (45.3 g, 89.8 mmol) în tetrahidrofuran (180 mL) s-a adăugat la soluţia de fluorură de tetrabutilamoniu de 1M în tetrahidrofuran (269 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit până la reflux timp de 6 ore şi apoi răcit până la temperatura camerei. Apa s-a adăugat prin picurare timp de 45 minute. Solidele au fost colectate prin filtrare şi spălate cu amestec din 20% tetrahidrofuran (33 mL) şi apă (97 mL).Filtratul a fost uscat sub vacuum la 50°C , obţinându-se compusul din titlu, solid cafeniu (25 g, 79%). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H18N6S2; 350.13, găsit (M + H+); 351.1
Etapa 3: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]piridin-4-carbonitril
Peroxomonosulfatul de potasiu (236.8 g, 385.2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul format din 2-[({cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfanil]piridin-4-carbonitril (22.5 g, 64.2 mmol) în metanol (337 mL) şi apă (56 mL) la 0°C. Reacţia a fost agitată la 3°C timp de 20 ore. Reacţia a fost stinsă folosind 10% de soluţie apoasă de bisulfat de sodiu (40 mL). şi suspenzia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Soluţie apoasă de 10% de carbonat de potasiu s-a adăugat până la pH de la 4 la 5. Materialul a fost filtrat şi clătit cu apă. Filtratul a fost uscat sub vacuum la 40°C, obţinându-se solid incolor. Acest material a fost pus în tetrahidrofuran (50 mL) şi încălzit până la reflux timp de 3 ore. Amestecul a fost răcit până la temperatură camerei şi filtrat pentru a colecta solidul, care a fost uscat sub vacuum la 40°C, obţinându-se compus sub forma unei pulberi de culoare cafeniu deschisă (17.3 g, 70.46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11.97 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.33-8.28 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H) 7.1 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.54-2.48 (m, 3 H), 2.09-2.07 (m, 2 H). LC/MS (masa exactă) calculat pentru C18H18N6O2S2; 382.12, găsit (M + H+); 383.1.
Exemplul 38. 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Etapa 1: 2-Metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Trietilamina (62.0g, 0.613 mol) s-a adăugat la soluţia formată din cis-N-metil-N-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutan-1,3-diamin hidroclorid (22.2.g, 0.102 mol) în diclorometan (250 mL). 2-Metiltiazol-5-sulfonil clorura (28.0g, 0.142 mol) în diclorometan (250 mL) s-a adăugat timp de 30 minute la temperatura camerei la amestecul de reacţie. După 1.5 ore solventul a fost înlăturat la presiune redusă şi solidul obţinut a fost dizolvat în etilacetat:diclorometan 4:1 (400 mL). Soluţia a fost filtrată printr-un filtru de silicagel 40 g, spălată cu etilacetat (800 mL) şi diclorometan (100 mL). Solventul din filtrat a fost înlăturat la presiune redusă, obţinându-se un solid (59 g). Solidul a fost purificat folosind coloana cromatografică cu silicagel, eluat cu diclorometan:etilacetat 1:1, obţinându-se compus din titlu (44.4 g, 81%); m/z (CI) 533 [M+H]+.
Etapa 2: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida
Hidroxidul de litiu (12.1g, 0.505 mol) în apă (290 mL) s-a adăugat la 2-metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida (43.8g, 82.2 mmol) în alcool izopropilic (435 mL) şi amestecul a fost încălzit până la 60°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei amestecul a fost filtrat, spălat cu apă (145 mL). Filtratul a fost ajustat la un pH de 6-7 folosind acid clorhidric apos de 6M. Suspenzia de reacţie a fost concentrată la presiune redusă. Apă (370 mL) s-a adăugat şi amestecul a fost răcit până la 0°C. solventul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă rece (150 ml) apoi uscat în vacuum la 60°C peste noapte, obţinându-se compus din titlu (25.0g, 80%); 1H RMN (DMSO-d6): δ 11.66-11.71 (1 H), 8.44-8.47 (1 H), 8.11-8.08 (2 H), 7.16-7.17 (1 H),6.63-6.65 (1 H), 4.86-4.94 (1 H), 3.58-3.68 (1 H), 3.22 (3 H), 2.74 (3 H), 2.40-2.46 (2 H), 2.10-2.18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]+.
Evaluarea Biologică
Testul enzymatic JAK Caliper la1mM ATP
Obiectul pentru testare a fost solubilizat în dimetilsulfoxid (DMSO) până la concentraţia stocului de 30 mM. O serie de 11 probe de diluţie au fost create în DMSO cu o concentraţia maximă de 600 µM. Cestile cu compusul testat de asemenea conţineau godeurile de control cu un inhibitor cunoscut pentru a confirma inhibiţia de 100% şi godeuri de control negatice cu conţinut de DMSO pentru a confirma non-inhibiţia. Placile cu compus au fost diluate de la 1 la 60, rezultând o concentration maxinală a compusului final testat de 10 µM şi o concentraţie de 2% a DMSO.
Obiectul pentru testare şi controale testate au fost adăugate în 384 de ceşti. Amestecurile de reacţie conţineau 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM clorură de magneziu, 0.01% albumină din ser bovin (BSA), 0.0005% Tween 20, 1 mM ATP şi 1 µM substrat peptidic. Testele JAK1 şi TYK2 conţineau 1 µM de peptidă IRStidă (5FAM-KKSRGDYMTMQID) şi testele JAK2 şi JAK3 conţineau 1 µM de peptidăe JAKtidă (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Testele a fost iniţiate prin adiţia enzimei 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK3 sau 1 nM TYK2 şi a fost incubate la temperatura camerei timp de trei ore pentr JAK1, 60 minute pentru JAK2, 75 minute pentru JAK3 sau 135 minute pentru TYK2. Concentraţia enzimelor şi timpii de incubaţie au fost optimizaţi pentru fiecare preparare de enzimă nouă şi au fost modificate uşor în timp pentru a sigura o fosforelare de 20%-30%. Testările au fost oprite la o concentraţie finală de 10 mM EDTA, 0.1% Reagent de acoperire şi 100 mM HEPES, pH=7.4. Ceştile pentru testare au fost plasate într-un dispozitov de tip Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000), şi fiecare godeu a fost eşantionat folosind condiţii de separare potrivite pentru a mpsura peptidele nefosforilate şi cele fosforilate.
Tabel 1. Datele pentru testul enzimatic JAK CaliperTM la 1 mM ATP.
Structura Exemplu JAK1 IC50 (nM) JAK2 IC50 (nM) JAK3 IC50 (nM) Tyk2 IC50 (nM) 1 22 381 >9220 1020 2 29 803 >10000 1250 3 14 542 >10000 479 4B 6 607 >10000 965 4A 18 1400 >10000 2710 5 6 313 8090 878 6 28 933 >10000 2380 7A 31 2020 >10000 5240 7B 16 750 >10000 2440 8 3 700 >10000 260 9 231 5630 >10000 6670 10 1030 7180 >10000 >10000 11 29 574 5950 2040 12 6 413 >9670 770 13 5 177 8840 323 14 42 1200 >10000 1870 15 6 597 >10000 4910 16 51 1100 >10000 1780 17A 5 308 >10000 337 17B 13 434 >9770 1120 18 46 1080 >10000 7380 19 34 1150 >10000 2030 20 4 171 5500 332 21 1 52 3120 365 22 22 412 >10,000 1190 23 8 551 >10000 565 27 17 987 >10000 1970 24 241 3370 >10000 7870 25 9 373 >10000 713 26 6 88 1880 358 28 5 179 5270 444 29 17 372 >9930 1100 30 9 220 >6710 553 31 67 946 >10000 3610 32 14 426 >10000 1460 33 5 161 6570 582 34B 9 309 >10000 840 34A 37 801 >10000 3280 35 106 3760 >10000 >10000 36 4 85 3190 242 37 6 569 >8880 418 38 4.6 512 >10000 546
Test de fosforilare STAT3 alpha HWB INF indus
Obiectele pentru testare au fost pregătite ca stocuri de 30 mM în 100% DMSO, şi apoi diluate până la 5 mM. O serie de 10 probe de diluţie au fost create în DMSO cu o concentraţie maximă de 5 mM. Diluarea ulterioară a fost efectuată prin adiţie a 4 µL soluţie a obiectului pentru testare menţionat în 96 µL de PBS cu o concentraţie maximă de 200 µM.
La 96 de ceşti din polipropilenă (VWR 82007-292) s-au adăugat 90 µl de HWB per ceaşcă, urmată de adiţia a 5 µL soluţie a obiectului pentru testare preparată mi sus pentru a obţine o concentraţie maximă de 10 µM. Conţinutul ceştii a fost amestecat şi ceaşca incubată pentru 45 minute la 37ºC. La fiecare ceaşcă s-au adăugat 5 µL de alfa IFN uman (Universal Type I IFN, R&D Systems #11200-2; cu o concentraţie finală de 5000U/mL) sau D-PBS (control nestimulat), amestecat şi incubat timpde 15 minute la 37ºC. Reaction a fost întreruptă prin adăugare de Lyse/Fix Buffer [BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer (BD #558049)] în toate ceştile câte 1000 µL/ceaşcă şi incubate timpde 20 minute la 37ºC; după spălare cu soluţie tampon FACS [D-PBS (Invitrogen cat# 14190) ce conţine 0.1 % BSA şi 0.1% azida de sodiu], 400 µL de metanol/apă de 90% răcit cu gheaţă s-a adăugat în fiecare ceaşcă şi acestea au fost incubate în gheaţă timp de 30 minute. S-a mai efectuatr a spălare cu soluţue tampon FACS rece şi toate probele au fost la final resuspendate în 250 µL/ceaşcă de Alexa Fluor 647 conjugat cu anticorpul (BD #557815) anti-fosfo-STAT3 (pY705) doriţi la o diluţie de 1:125 în buferul FACS. După o incubare peste noapte la 4 grade toate probele au fost transferate pe un support-U (Falcon #353077) pentru 96 de ceşti de polipropilen şi verificate cu dispozitivul de citometrie de flux. Valorile IC50 obţinute pentru exemplele 1 la 9, 11-23, 25-38 au fost cuprinse în intervalul de la 22 până la 2610 nM.
Testul proliferării celulelor T canine in vitro
Activarea celulelor T joacă un rol cheie într-o varietate de boli inflamatorii şi autoimune aşa ca astmul, alergiile şi prurite. Deoarece activarea celulelor T poate, în parte, poate fi declanşată de citochineză ca semnalul pe calea JAK-STAT, inhibitorul JAK poate fi eficient împotriva unor boli care includ activarea aberantă a celulelor T.
Metode: Sângele canin integral a fost recoltat în tuburi cu heparină sodică de la 29 de câini de vânătoare şi 23 de câini de rasă amestecaţi. Sângele integral (20 µL) a fost adăugat în 96 de ceşti (Costar 3598) cu 180 µL de mediu (RPMI 1640, Gibco #21870-076, cu 1% de ser bovin fetal inactivat prin încălzire, Gibco #10082-39, 292 µg/mL L-glutamină, Gibco #250030-081, 100 u/mL penicillin and 100µg streptomicină per mL, Gibco #15140-122) ce conţine vehicolul de control sau compusul pentru testare (0.001 to 10 µM), concanavalina A (ConA; 1 µg/mL, Sigma C5275), şi interleukina-2 canină (IL-2; 50 ng/mL, R&D Systems 1815-CL/CF). Ceştile ce conţineau sânge integral, mediu cu vehicil de control şi nu conţineau ConA sau IL-2 au fost folosite în calitate de controale de bază. Ceştile au fost incubate la 37° C timp de 48 ore. Timidina tritiată, 0.4 µCi/ceşcă (Perkin Elmer, Net027A-005MC), s-a adăugat pentru următoarele 20 ore. Ceţtile au fost îngheţate şi apoi decongelate, spălate şi filtrate, folosind un colector de culele Brandel MLR-96 şi foi de filtru preumezite (Wallac 1205-401, Perkin Elmer). Filterele au fost uscate la 60° C timp de o oră (Precision 16EG convection oven) şi plasate în pungi pentru probe de filtre (Wallac 1205-411, Perkin Elmer) cu 10 mL de scintilant (Wallac 1205-440, Perkin Elmer). Filtrele sigilate au fost numărate de un contor de scintilaţie lichidă LKB Wallac 1205 Betaplate. Datele au fost colectate prin programul Gterm Betaplate v1.1 şi transformate în procent de inhibiţie, calculat folosind formula următoare:
Datele au fost prezentate grafic ca procent de inhibiţie folosind GraphPad Prism 4.0, şi curbele IC50 au fost ajustate folosind analiza punct cu punct.
Exemplul 38 a avut o IC50 de 48.5 nM în acest test. Această valoare sugerează că compuşii din prezentă invenţie sunt eficienţi în inhibiţia proliferarii celulelor T, un element cheie în bolile resultate din dereglarea JAK.
1. WO 2011/045702 A1 2011.04.21
2. WO 2011/075334 A1 2011.06.23
3. WO 2010/020905 A1 2010.02.25
4. WO 2007/012953 A2 2007.02.01

Claims (13)

1. Compus cu formula IA având structura:
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, unde Y este -A-R5, unde A este o legătură, --(CH2)k-- sau --(CD2)k-- şi R5 este o catena alchil C1-C6 liniară sau ramificată, cicloalchil C3-C6, aril, sau --NRa'Rb', ori este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată sau o structură inelară biciclică ce conţine un total de la cinci la unsprezece atomi având de la unul la trei heteroatomi selectaţi independent dintr-un grup constând din oxigen, azot, sau sulf, unde alchilul, cicloalchilul C3-C6, arilul, sau structura inelară monociclică sau biciclică menţionată este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din deuteriu, halo, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, CN, hidroxi, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe şi cicloalchil C3-C6, unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup constând din halo, CN, hidroxi, CONH2, şi SO2CH3, unde (a) Ra' şi Rb' sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, cicloalchil C3-C6, aril, aril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), heteroaril, sau heteroaril (catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi Rc', sau (b) Ra' şi Rb' împreună formează o catenă constând din --(CRc'Rd')j--, unde Rc' şi Rd' sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, aril, aril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), heteroaril, heteroaril(catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată), halo, CN, hidroxi, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, sau --S(O)pRe; unde Re şi Rf sunt independent hidrogen, deuteriu, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, sau cicloalchil C3-C6, unde alchilul sau cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul ce constă din halo, CN, hidroxi, CF3, şi CONH2; j este 2, 3, 4 sau 5; k este 1, 2, 3 sau 4; şi p este 0, 1 sau 2.
2. Compus, conform revendicării 1, unde A este o legătură şi R5 este o catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, cicloalchil C3-C6 sau aril.
3. Compus, conform revendicării 1, unde A este o legătură sau --(CH2)k--, şi R5 este cicloalchil C3-C6, unde cicloalchilul C3-C6 menţionat este în continuare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, şi CN unde alchilul şi cicloalchilul menţionat poate fi substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din halo, CN, hidroxi, CONH2, şi SO2CH3; unde k este 1, 2, sau 3.
4. Compus, conform revendicării 1, unde A este o legătură sau --(CH2)k--, şi R5 este o structură inelară monociclică sau biciclică nesaturată, saturată sau parţial saturată ce conţine un total de la cinci la unsprezece atomi, având de la unul la trei heteroatomi selectaţi independent dintr-un grup ce constă din oxigen, azot, şi sulf, unde alchilul, cicloalchilul C3-C6, arilul menţionaţi, sau structură inelară monociclică sau biciclică este în continuare substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintr-un grup ce constă din deuteriu, halo, catenă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, CN, hidroxi, CF3, --NRa'Rb', --ORe, --S(O)pRe şi cicloalchil C3-C6; unde k este 1, 2, sau 3.
5. Compus, conform revendicării 1, selectat dintr-un grup ce constă din: 4-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}piridin-2-sulfonamidă; 2,2,2-trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-etansulfonamidă; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamidă; N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propan-1-sulfonamidă; 1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metansulfonamidă; 3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-azetidin-1-sulfonamidă; (1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-sulfonamidă; (3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirolidin-1-sulfonamidă; (3S)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-pirolidin-1-sulfonamidă; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- metan-sulfonamidă; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butansulfonamidă; cis-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butan-sulfonamidă; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamidă; (1R,5R)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamidă; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutan-sulfonamidă; cis-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutansulfonamidă; trans-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- ciclobutansulfonamidă; N-(2-cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- diamidă sulfurică; 3-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- benzensulfonamidă; N-(ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}diamidă sulfurică; N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-sulfonamidă; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-2,6-dihidropirolo- [3,4-c]pirazol-5(4H)-sulfonamidă; şi, 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamidă; sau, o sare farmaceutic acceptabilă al acestuia.
6. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazol-5-sulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
7. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propan-1-sulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
8. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
9. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metansulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
10. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutansulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
11. Compus, conform revendicării 1, unde compusul este (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-sulfonamida, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
12. O compoziţie farmaceutică sau veterinară ce conţine un compus conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un purtător farmaceutic acceptabil.
13. Compus, conform revendicării 1, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei tulburări sau afecţiuni selectate dintre artrita reumatoidă, miozita, vasculita, pemfigus, boala Crohn, colită ulcerativă, boală Alzheimer, lupus, nefrită, psoriazis, dermatită atopică, tulburări tiroidiene autoimune, scleroză multiplă, tulburări depresive majore, alergie, astm, boală Sjogren, sindromul ochiului uscat, respingerea transplantului de organ, xenotransplantarea, diabet de Tipul I şi complicaţii cauzate de diabet, cancer, leucemie, leucemie limfoblastică acută a celulelor T, leucemia celulelor T la adulţi activată de celulele de tip B, limfom difuz al celulelor B largi, boala inflamatorie a intestinului, şoc septic, disfuncţie cardiopulmonară, tulburare pulmonară obstructivă cronică, boala respiratorie acută, şi caşexia.
MDA20150073A 2013-02-22 2014-02-11 Derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei ca inhibitori de Kinaze Janus-asociate (JAK) MD4735C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361767947P 2013-02-22 2013-02-22
PCT/IB2014/058889 WO2014128591A1 (en) 2013-02-22 2014-02-11 Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20150073A2 MD20150073A2 (ro) 2016-01-31
MD4735B1 MD4735B1 (ro) 2020-12-31
MD4735C1 true MD4735C1 (ro) 2021-07-31

Family

ID=50151346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20150073A MD4735C1 (ro) 2013-02-22 2014-02-11 Derivaţi ai pirolo[2,3-d]pirimidinei ca inhibitori de Kinaze Janus-asociate (JAK)

Country Status (47)

Country Link
US (3) US9035074B2 (ro)
EP (2) EP3290421B1 (ro)
JP (2) JP6145179B2 (ro)
KR (1) KR101787858B1 (ro)
CN (2) CN105008362B (ro)
AP (1) AP2015008664A0 (ro)
AR (1) AR094857A1 (ro)
AU (1) AU2014220357B2 (ro)
BR (1) BR112015019634B1 (ro)
CA (1) CA2900703C (ro)
CL (1) CL2015002303A1 (ro)
CR (1) CR20150395A (ro)
CU (1) CU24275B1 (ro)
CY (3) CY1119502T1 (ro)
DK (2) DK3290421T3 (ro)
DO (1) DOP2015000206A (ro)
EA (1) EA027879B1 (ro)
ES (2) ES2647525T3 (ro)
FR (1) FR22C1006I2 (ro)
GE (1) GEP201606600B (ro)
HR (2) HRP20171599T2 (ro)
HU (3) HUE037192T2 (ro)
IL (1) IL240132B (ro)
LT (3) LT3290421T (ro)
LU (1) LUC00261I2 (ro)
MA (1) MA38347A1 (ro)
MD (1) MD4735C1 (ro)
ME (2) ME02904B (ro)
MX (1) MX374338B (ro)
MY (1) MY177476A (ro)
NL (1) NL301155I2 (ro)
NO (2) NO3052752T3 (ro)
NZ (1) NZ710411A (ro)
PE (1) PE20151764A1 (ro)
PH (1) PH12015501779B1 (ro)
PL (2) PL3290421T3 (ro)
PT (2) PT3290421T (ro)
RS (2) RS58245B1 (ro)
SG (1) SG11201505816UA (ro)
SI (2) SI3290421T1 (ro)
TN (1) TN2015000355A1 (ro)
TR (1) TR201902525T4 (ro)
TW (1) TWI507408B (ro)
UA (1) UA111804C2 (ro)
UY (1) UY35337A (ro)
WO (1) WO2014128591A1 (ro)
ZA (1) ZA201505454B (ro)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2605652T3 (pl) 2010-08-18 2018-04-30 Samumed, Llc Diketony i hydroksyketony jako aktywatory szlaku sygnalizacji kateninowej
AU2014209141B2 (en) 2013-01-24 2018-05-10 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors
PE20151721A1 (es) 2013-02-22 2015-12-07 Samumed Llc Y-dicetonas como activadores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
EP3290421B1 (en) * 2013-02-22 2019-01-02 Pfizer Inc Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak)
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
KR102165385B1 (ko) 2014-08-20 2020-10-15 사뮤메드, 엘엘씨 피부 노화 및 주름의 치료 및 예방을 위한 감마-디케톤
WO2016192563A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 南京明德新药研发股份有限公司 Janus激酶抑制剂
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CA3251507A1 (en) 2015-10-16 2025-05-21 Abbvie Inc Use of a solid dosage form comprising (3s,4r)-3-ethyl-4-(3h-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide for treating rheumatoid arthritis
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
WO2017143014A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
IL279926B2 (en) * 2018-07-06 2023-12-01 Pfizer Manufacturing process and intermediates for a pyrrolo[2,3- d]pyrimidine compound and use thereof
MX2021005334A (es) * 2018-11-05 2021-06-23 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos quimicos.
CN111499641B (zh) * 2019-01-30 2021-06-04 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种jak抑制剂及其制备方法
KR102820235B1 (ko) 2019-02-15 2025-06-16 화이자 인코포레이티드 결정질 피리미디닐-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐메타논 화합물 및 이의 용도
WO2020182159A1 (zh) 2019-03-14 2020-09-17 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
WO2020261041A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of abrocitinib
ES3019413T3 (en) * 2019-09-11 2025-05-20 Pfizer Treatment of hidradenitis suppurativa with a jak inhibitor
KR20220088699A (ko) 2019-09-27 2022-06-28 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증 및 관련 상태의 치료 방법
WO2021198980A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
CN113637018A (zh) 2020-04-27 2021-11-12 苏州晶云药物科技股份有限公司 磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
US20230219963A1 (en) * 2020-05-28 2023-07-13 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
TW202227434A (zh) * 2020-09-08 2022-07-16 瑞士商葛德瑪控股公司 新穎jak抑制劑化合物、其合成方法及其用途
CA3191598A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Gilles Ouvry Novel jak inhibitor compounds, method for synthesizing same and use thereof
CN116847850A (zh) 2021-02-02 2023-10-03 辉瑞公司 治疗慢性手部湿疹的给药方案
KR20230019801A (ko) * 2021-08-02 2023-02-09 한국화학연구원 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118255769A (zh) * 2022-12-28 2024-06-28 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种立体异构体的制备方法及中间体
ES2993658B2 (es) * 2023-06-27 2025-07-02 Moehs Iberica Sl (3-(metil(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutilo)carbamato de bencilo o una sal del mismo, procedimiento para su preparacion y su uso en la sintesis de abrocitinib
WO2025008772A2 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Improved manufacturing process and intermediates for a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and use thereof
ES3040374A1 (es) 2024-04-30 2025-10-30 Moehs Iberica Sl Cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
EP0674641B1 (en) 1992-12-17 1999-03-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
JPH06329674A (ja) 1993-05-20 1994-11-29 Teijin Ltd ４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JPH06329675A (ja) 1993-05-20 1994-11-29 Teijin Ltd ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体
JPH08134068A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Teijin Ltd ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体
US6051578A (en) 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
RS50087B (sr) * 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1175421A1 (en) 1999-04-30 2002-01-30 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
EP1244668B1 (en) 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
ATE446298T1 (de) 2001-11-30 2009-11-15 Osi Pharm Inc Verbindungen, die für adenosin a1 und a3 rezeptoren spezifisch sind, und deren anwendungen
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004032834A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1572649A2 (en) 2002-11-21 2005-09-14 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
MX2008001334A (es) * 2005-07-29 2008-03-24 Pfizer Prod Inc Derivados de pirrolo [2,3-d]pirimidina, sus intermedios y sintesis.
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
GB0526246D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
US20080200458A1 (en) 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders
JP2011503103A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質輸送の調節方法
AU2008326184A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
PT2384326E (pt) * 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
AP2011005611A0 (en) 2008-09-18 2011-04-30 Pfizer Ltd Amide compounds useful in therapy.
EP2488524B1 (en) * 2009-10-15 2013-07-03 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
HUE033099T2 (en) 2009-12-01 2017-11-28 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
WO2011104652A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Pfizer Inc. Veterinary compositions
PT2592933T (pt) 2010-07-16 2017-05-23 Gaweco Anderson Inibidores de mif e suas utilizações
EP2593425B1 (en) 2010-07-16 2018-10-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
BR112013013659B8 (pt) 2010-12-03 2024-02-27 Epizyme Inc Compostos moduladores de enzimas epigenéticas, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos da dita composição farmacêutica para tratar câncer, câncer hematológico ou leucemia
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2012169649A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Indazole- and pyrrolopyridine-derivative and pharmaceutical use thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
SMT201800497T1 (it) * 2011-12-21 2018-11-09 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivato di pirrolo ad anello eteroarilico a sei elementi, relativo metodo di preparazione, e relativi usi medicinali
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR20150028299A (ko) 2012-07-20 2015-03-13 조에티스 엘엘씨 야누스 키나제 (ｊａｋ) 억제제 투여요법
JP2014133739A (ja) 2012-12-12 2014-07-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬
EP3290421B1 (en) * 2013-02-22 2019-01-02 Pfizer Inc Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak)
JP6585158B2 (ja) 2014-08-12 2019-10-02 ファイザー・インク ヤヌスキナーゼの阻害に有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US9545405B2 (en) 2017-01-17
EA027879B1 (ru) 2017-09-29
AP2015008664A0 (en) 2015-08-31
CL2015002303A1 (es) 2015-12-18
LT2958921T (lt) 2017-11-27
RS58245B1 (sr) 2019-03-29
GEP201606600B (en) 2017-01-10
IL240132A0 (en) 2015-09-24
JP2016509049A (ja) 2016-03-24
HRP20190152T1 (hr) 2019-03-22
HK1213881A1 (zh) 2016-07-15
KR101787858B1 (ko) 2017-10-18
CN105008362B (zh) 2017-06-06
PE20151764A1 (es) 2015-12-03
PH12015501779A1 (en) 2015-12-02
RS56503B1 (sr) 2018-02-28
HUS2200003I1 (hu) 2022-02-28
PL3290421T3 (pl) 2019-05-31
CN107089985A (zh) 2017-08-25
DK3290421T3 (en) 2019-03-18
DOP2015000206A (es) 2016-02-15
LTC2958921I2 (ro) 2024-03-25
IL240132B (en) 2020-09-30
NZ710411A (en) 2017-11-24
LTPA2022502I1 (ro) 2022-03-10
NO3052752T3 (ro) 2018-06-16
AU2014220357A1 (en) 2015-08-06
MA38347A1 (fr) 2017-10-31
WO2014128591A1 (en) 2014-08-28
SI2958921T1 (sl) 2017-12-29
US20150246048A1 (en) 2015-09-03
NL301155I2 (nl) 2022-02-23
PT2958921T (pt) 2017-11-20
EP2958921B1 (en) 2017-09-20
CR20150395A (es) 2015-09-23
UA111804C2 (uk) 2016-06-10
CU24275B1 (es) 2017-10-05
UY35337A (es) 2014-09-30
ZA201505454B (en) 2016-07-27
LT3290421T (lt) 2019-02-25
TR201902525T4 (tr) 2019-03-21
HUE037192T2 (hu) 2018-08-28
MD20150073A2 (ro) 2016-01-31
NO2022004I1 (no) 2022-02-01
SG11201505816UA (en) 2015-09-29
CA2900703C (en) 2017-11-28
EP3290421B1 (en) 2019-01-02
JP6145179B2 (ja) 2017-06-07
MX2015010928A (es) 2015-10-29
LUC00261I2 (ro) 2025-04-25
EP2958921A1 (en) 2015-12-30
FR22C1006I1 (fr) 2022-03-25
TN2015000355A1 (fr) 2017-01-03
CN107089985B (zh) 2019-06-07
SI3290421T1 (sl) 2019-03-29
KR20150109434A (ko) 2015-10-01
TWI507408B (zh) 2015-11-11
US9549929B2 (en) 2017-01-24
HRP20171599T2 (hr) 2018-11-16
AU2014220357B2 (en) 2017-04-27
CA2900703A1 (en) 2014-08-28
CN105008362A (zh) 2015-10-28
BR112015019634B1 (pt) 2022-09-20
HRP20171599T1 (hr) 2017-12-01
US20140243312A1 (en) 2014-08-28
TW201443055A (zh) 2014-11-16
US20150225408A1 (en) 2015-08-13
PH12015501779B1 (en) 2015-12-02
MX374338B (es) 2025-03-06
FR22C1006I2 (fr) 2023-01-27
US9035074B2 (en) 2015-05-19
CY1119502T1 (el) 2018-03-07
HUE041778T2 (hu) 2019-05-28
MY177476A (en) 2020-09-16
MD4735B1 (ro) 2020-12-31
EA201591255A1 (ru) 2016-03-31
AR094857A1 (es) 2015-09-02
ES2713052T3 (es) 2019-05-17
EP3290421A1 (en) 2018-03-07
CY2022003I1 (el) 2022-03-24
CY2022003I2 (el) 2022-03-24
PT3290421T (pt) 2019-03-01
JP2017165762A (ja) 2017-09-21
ME03301B (me) 2019-07-20
DK2958921T3 (da) 2017-11-06
BR112015019634A2 (pt) 2019-12-17
ES2647525T3 (es) 2017-12-22
CU20150078A7 (es) 2016-01-29
PL2958921T3 (pl) 2018-01-31
CY1121468T1 (el) 2020-05-29
ME02904B (me) 2018-04-20
NL301155I1 (ro) 2021-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2958921B1 (en) Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak)
EP3180344B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN107074852B (zh) ROR-γ的二氢吡咯并吡啶抑制剂
JP6387391B2 (ja) 眼科疾患の処置に有用な補体因子Ｂ阻害剤としての２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル誘導体
HK1243063A1 (en) Pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of janus-related kinases (jak)
HK1213881B (en) Pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of janus-related kinases (jak)
HK1243063B (zh) 作为詹纳斯相关激酶(jak)抑制剂的吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物
OA17460A (en) Pyrrolo [2, 3 - D]pyrimidine derivatives as inhibitors of Janus-Related Kinases (JAK).

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued