[go: up one dir, main page]

MD4793C1 - Noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin - Google Patents

Noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin Download PDF

Info

Publication number
MD4793C1
MD4793C1 MDA20160018A MD20160018A MD4793C1 MD 4793 C1 MD4793 C1 MD 4793C1 MD A20160018 A MDA20160018 A MD A20160018A MD 20160018 A MD20160018 A MD 20160018A MD 4793 C1 MD4793 C1 MD 4793C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
carbonyl
phenyl
tetrahydroisoquinoline
carboxamide
Prior art date
Application number
MDA20160018A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4793B1 (ro
MD20160018A2 (ro
Inventor
Джеймс Эдвард Пол Дэвидсон
Джеймс Брук МЮРРЕЙ
Ай-Джен ЧЕНЬ
Клэр Уолмсли
Марк ДОДСУОРТ
Йоханнес В.Г. МЕЙССНЕР
Пол БРОГ
Имре ФЕЕШ
Янош Татаи
Миклош Ньергеш
Андрас КОЦКИ
Золтан Славик
Оливье Женест
Тиран Арно Ле
Дигуарье Тьерри Ле
Жан-Мишель ХЕНЛИН
Жером-Бенуа Старк
Анна-Франсуаза ГИЙЮЗИС
Нантей Гийом Де
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Vernalis (R&D) Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier, Vernalis (R&D) Limited filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20160018A2 publication Critical patent/MD20160018A2/ro
Publication of MD4793B1 publication Critical patent/MD4793B1/ro
Publication of MD4793C1 publication Critical patent/MD4793C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi noi de izoindolină sau izochinolină, la un procedeu de obţinere a lor şi la compoziţii farmaceutice care le conţin. Prezenta invenţie se referă, în special, la compuşii cu formula (I):unde substituenţii sunt definiţi în descrierea invenţiei. Compuşii, conform invenţiei, au proprietăţi pro-apoptotice, fapt ce permite utilizarea lor în patologii care implică un defect în apoptoză, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul cancerului, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.Revendicări: 35

Description

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, la un procedeu de obţinere a lor şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin.
Compuşii din prezenta invenţie sunt noi şi posedă caracteristici farmacologice foarte valoroase în domeniul apoptozei şi oncologiei.
Apoptoza sau moartea programată a celulelor este un proces fiziologic, care este crucial pentru dezvoltarea embrionară şi menţinerea homeostazei tisulare.
Moartea celulară de tip apoptotic implică modificări morfologice, cum ar fi condensarea nucleului, fragmentarea ADN-ului şi, de asemenea, fenomene biochimice, cum ar fi activarea caspazelor, care deteriorează componentele structurale cheie ale celulei, cauzând astfel descompunerea şi moartea acesteia. Reglarea procesului de apoptoză este complexă şi implică activarea sau reprimarea mai multor căi de semnalizare intracelulară (Cori S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Dereglarea apoptozei este implicată în anumite patologii. Apoptoza sporită este asociată cu bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer şi ischemia. Şi dimpotrivă, deficitele în executarea apoptozei joacă un rol semnificativ în dezvoltarea cancerelor şi în chimiorezistenţa acestora, în bolile autoimune, bolile inflamatorii şi infecţiile virale. În consecinţă, absenţa apoptozei este una dintre caracteristicile fenotipice ale cancerului (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Proteinele anti-apoptotice din familia Bcl-2 sunt asociate cu numeroase patologii. Implicarea proteinelor din familia Bcl-2 este descrisă în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de colon, cancerul mamar, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul de vezica urinară, cancerul ovarian, cancerul de prostată, leucemia limfoidă cronică, limfomul folicular, mielomul, etc. Supraexpresia proteinelor anti-apoptotice din familia Bcl-2 este implicată în tumorigeneză, în rezistenţa la chimioterapie şi în pronosticul clinic al pacienţilor afectaţi de cancer. Prin urmare, există o necesitate terapeutică de compuşi care să inhibe activitatea anti-apoptotică a proteinelor din familia Bcl-2. Inhibitorii Bcl-2, care sunt deja cunoscuţi în literatura de specialitate, includ derivaţi ai 2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-carbonil)-4-(sulfonilcarbamoil)fenilului descrişi în [1] şi derivaţi ai 1-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenilului descrişi în [2]. Toţi aceşti compuşi sunt destinaţi tratamentului cancerului.
În particular, [1] dezvăluie derivaţi ai 1,2,3,4-tetraizochinolină-2-carbonilfenilului, precum şi metode de utilizare a acestor compuşi ca inhibitori ai proteinei Bcl-2. Compuşii dezvăluiţi în [1] prezintă următoarele caracteristici structurale care permit deosebirea lor de compuşii prezentei invenţii:
- un fragment fenil:
- prezenţa sistematică a unei grupări sulfonilcarbamoil (-CO-NH-SO2-Q) ataşată de fragmentul fenil.
[2] dezvăluie derivaţi ai 1-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenilului ca inhibitori ai Bcl-2. Cei mai relevanţi compuşi descrişi în [2], adică cei mai apropiaţi compuşi în ceea ce priveşte structura în raport cu prezenta invenţie, sunt derivaţi ai 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-sulfonamidei care inhibă membrii familiei Bcl-2:
Niciunul dintre compuşii prezentei invenţii nu prezintă un astfel de fragment.
Pe lângă faptul că sunt noi, compuşii din prezenta invenţie au proprietăţi pro-apoptotice, fapt ce permite utilizarea lor în patologii care implică un defect în apoptoză, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul cancerului, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
Prezenta invenţie se referă, în special, la compuşii cu formula (I):
unde:
♦ Het reprezintă o grupare heteroaril,
♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2 sau o grupare alchil(C1-C4)-OR6,
♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă o grupare heterocicloalchil,
♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil (C3-C10)-alchil(C1-C6), în care gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R7 reprezintă o grupare selectată dintre R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, în care R'7 şi R''7, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril, sau o grupare heteroaril,
♦ R8 şi R9 reprezintă, independent unul de celălalt, o grupare oxo sau un atom de halogen,
♦ p şi p' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 0, 1, 2, 3 sau 4,
♦ q şi q' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 1, 2 sau 3,
înţelegându-se că atunci când compusul cu formula (I) conţine o grupare hidroxi, această grupare poate fi substituită opţional cu una din următoarele grupări: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), în care M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil sau o grupare heterocicloalchil, ambele fiind compuse din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5,
înţelegându-se, de asemenea, că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil,
- "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având cel puţin un fragment aromatic şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar),
- "cicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, conţinând 3 -10 membri inelari, care poate include sisteme inelare condensate, cuplate sau spiro,
- "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, compusă din 3 - 10 membri inelari şi conţinând 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, înţelegându-se că gruparea biciclică poate fi condensată sau de tip spiro,
fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre: alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; o grupare alchenil (C2-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; o grupare alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; spiro (C3-C6); alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; alchil (C1-C6)-S-; hidroxil; oxo (sau N-oxid, dacă e cazul); nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR''-; NR'R''CO-; polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat; trifluorometoxi; alchilsulfonil (C1-C6); halogen; aril substituit opţional; heteroaril substituit opţional; ariloxi substituit opţional; ariltio substituit opţional; cicloalchil substituit opţional sau heterocicloalchil substituit opţional, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional sau o grupare aril,
enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Mai preferabil, prezenta invenţie se referă la compuşii cu formula (IA):
unde:
♦ W reprezintă o grupare C-A3 sau un atom de azot,
♦ X, Y şi Z reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că doar unul dintre ei reprezintă un atom de azot, în timp ce ceilalţi doi reprezintă atomi de carbon,
♦ A1, A2 şi A3, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare cicloalchil,
sau A3 reprezintă un atom de hidrogen (când W reprezintă o grupare C-A3), în timp ce A1 şi A2, împreună cu atomii care îi poartă, formează un inel Cy aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine 1 - 4 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
sau W reprezintă o grupare de azot, în timp ce A1 şi A2, împreună cu atomii care îi poartă, formează un inel Cy aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine 1 - 4 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2 sau o grupare alchil(C1-C4)-OR6,
♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil,
♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil (C3-C10)-alchil(C1-C6), unde gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R7 reprezintă o grupare selectată dintre R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, unde R'7 şi R''7, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril, sau heteroaril,
♦ R8 şi R9 reprezintă, independent unul de celălalt, o grupare oxo sau un atom de halogen,
♦ p şi p' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 0, 1, 2, 3 sau 4,
♦ q şi q' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 1, 2 sau 3,
înţelegându-se că atunci când compusul cu formula (I) conţine o grupare hidroxi, această grupare poate fi substituită opţional cu una din următoarele grupări: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), unde M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil sau heterocicloalchil, ambii fiind compuşi din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5,
înţelegându-se, de asemenea, că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil,
- "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având cel puţin un fragment aromatic şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar),
- "cicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, conţinând 3 -10 membri inelari, care poate include sisteme inelare condensate, cuplate sau spiro,
- "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, compusă din 3 - 10 membri inelari şi conţinând 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, înţelegându-se că gruparea biciclică poate fi condensată sau de tip spiro,
fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre: alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; gruparea alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional; gruparea alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional;spiro (C3-C6); alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional; alchil (C1-C6)-S-; hidroxil; oxo (sau N-oxid, dacă e cazul); nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR''-; NR'R''CO-; polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat; trifluorometoxi; alchilsulfonil (C1-C6); halogen; aril substituit opţional; heteroaril substituit opţional; ariloxi substituit opţional; ariltio substituit opţional; cicloalchil substituit opţional sau heterocicloalchil substituit opţional, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional sau o grupare aril,
fiind posibil ca fragmentul Cy definit în formula (IA) să fie substituit cu 1 - 3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, COOH, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se că R1' şi R1" au aceleaşi definiţii ca şi grupările R' şi R'' menţionate mai sus,
enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Compuşii cu formula (IA-1), enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, sunt mai preferaţi:
unde X, I, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (IA).
Compuşii cu formula (IA-2), enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, sunt şi mai preferaţi:
unde A1, A2, R3, R4, R7 şi T au definiţiile ca pentru formula (IA).
Printre acizii acceptabili farmaceutic pot fi menţionaţi, fără a se limita la acidul clorhidric, bromohidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, camforic, etc.
Printre bazele acceptabile farmaceutic pot fi menţionate, fără a se limita la hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de potasiu, trietilamină, terţ-butilamină etc.
Într-o variantă de realizare preferenţială a invenţiei, R4 reprezintă un fenil substituit în poziţia para cu o grupare cu formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), unde M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil sau heterocicloalchil, ambii fiind compuşi din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5, înţelegându-se că gruparea fenil poate fi substituită opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
Gruparea Het reprezintă în mod avantajos una din următoarele grupări: tetrahidroindolizină, indolizină sau 1,2-dimetil-1H-pirol. Gruparea 1,2-dimetil-1H-pirol este, în mod special, preferată. Alternativ, gruparea 5,6,7,8-tetrahidroindolizină este mai preferată.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, q = 1 şi q'= 1. Alternativ, q = 2 şi q'= 1.
Preferabil, T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare alchil (morfolin-4-il), o grupare dimetilaminometil sau o grupare alchil (alchilpiperazin-1-il). Mai preferabil, T reprezintă o grupare metil, o grupare (morfolin-4-il)metil, o grupare 3-(morfolin-4-il)propil sau o grupare (4-metilpiperazin-1-il)metil. Chiar şi mai preferabil, T reprezintă o grupare metil. Alternativ, T reprezintă, mai preferabil, o grupare (morfolin-4-il)metil.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare aril sau o grupare heteroaril. Mai exact, R3 este o grupare selectată dintre fenil, metil, etil, propil, butil, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină sau 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol. Mai preferabil, R3 reprezintă o grupare metil, propil sau butil. Chiar şi mai preferabil, R3 reprezintă o grupare metil.
Preferabil, R4 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, (în special un butil) sau o grupare aril. R4 reprezintă, în mod avantajos, o grupare fenil substituită opţional.
Se acordă preferinţă grupării R4, care este 4-hidroxifenil.
În mod avantajos, R7 reprezintă o grupare R'7-CO- sau R'7-O-CO-.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, R'7 reprezintă un aril substituit opţional, un cicloalchil substituit opţional sau un alchil substituit opţional. Mai preferabil, R'7 reprezintă o grupare naftalină, fenil sau indol substituită opţional. Cele mai preferate substituţii pentru gruparea fenil sunt alchil substituit opţional, ciano, alchinil, halogen, alcoxi substituit opţional, sau -NR'R''. Chiar şi mai preferabil, substituţii preferate pentru gruparea fenil sunt metil, etil, metoxi, cloro, bromo, ciano, 2-dimetilaminoetilamino, etinil, 2-dimetilaminoetoxi, 2-(dimetilamino)etil(metil)amino, dimetilcarbamoiletil.
Într-o variantă de realizare preferenţială, p=p'=0.
În special, invenţia se referă la următorii compuşi:
• N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetill-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• Hidroclorură de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil] - 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metilfenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metoxifenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etilfenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metoxifenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil;
• 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil;
• N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etinilfenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de naftalină-2-il;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-5-il;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-bromofenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro izochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil;
• 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil.
Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se utilizează compusul cu formula (II):
unde Het, R3, R4, R8, R9, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (I) şi Alk reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
funcţia ester a compusului cu formula (II) fiind hidrolizată în vederea obţinerii acidului carboxilic corespunzător, care ulterior este supus cuplării peptidice cu un compus formula (III):
unde R5 şi T au definiţiile ca pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (I).
compusul cu formula (IV) este deprotejat şi supus unei reacţii de acilare sau de sulfonilare, şi opţional poate fi supus acţiunii unui derivat de pirofosfat sau fosfonat în condiţii bazice, în vederea obţinerii compusului cu formula (I),
compusul respectiv cu formula (I) poate fi purificat conform unei tehnici de separare convenţionale, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare convenţionale,
înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate, conform cerinţelor de sinteză.
Mai exact, invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (IA-1), caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se utilizează compusul cu formula (V):
unde X, Y, W, A1 şi A2 au definiţiile ca pentru formula (IA) şi Alk reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
funcţia ester a compusului cu formula (V) fiind hidrolizată în vederea obţinerii acidului carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru formula (IA), în vederea obţinerii compusului cu formula (VI):
unde X, Y, W, A1, A2, R3 şi R4 au definiţiile ca pentru formula (IA),
compusul cu formula (VI) este apoi halogenat şi ulterior transformat în derivatul de borohidrură corespunzător cu formula (VII):
unde X, Y, W, A1, A2, R3 şi R4 au definiţiile ca pentru formula (IA), şi
RB1 şi RB2 reprezintă un hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau RB1 şi RB2 formează cu atomii de oxigen care îi poartă un inel metilat opţional,
compusul cu formula (VII) fiind în continuare supus cuplării cu un compus cu formula (VIII):
unde R8, R9, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (IA), şi
Alk' reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, şi
L reprezintă o grupare fugace selectată din halogen sau sulfonat,
pentru a obţine compusul cu formula (IIA-1):
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p', q, şi q' au definiţiile ca pentru formula (IA) şi Alk' are definiţia indicată mai sus.
funcţia ester a compusului cu formula (IIA-1) fiind hidrolizată pentru a obţine acidul carboxilic corespunzător, care ulterior este supus cuplării peptidice cu un compus formula (III):
unde R5 şi T au definiţiile ca pentru formula (IA),
pentru a obţine compusul cu formula (IVA-1):
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, q' au definiţiile ca pentru formula (IA),
compusul cu formula (IVA-1) este deprotejat şi supus unei reacţii de acilare sau de sulfonilare, şi opţional poate fi supus acţiunii unui derivat de pirofosfat sau fosfonat în condiţii bazice, pentru a obţine compusul cu formula (IA-1):
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (IA),
compusul dat cu formula (IA-1) poate fi purificat conform unei tehnici de separare convenţionale, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare convenţionale,
înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate, conform cerinţelor de sinteză.
Mai exact, atunci când una din grupările R3 sau R4 ale aminei NHR3R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, aceasta din urmă poate fi supusă în prealabil unei reacţii de protejare înainte de cuplarea cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (V), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, funcţia protejată rezultată este supusă ulterior unei reacţii de deprotejare în ultima etapă a procesului.
Compuşii cu formulele (III), (V), (VIII) şi amina NHR3R4 sunt disponibili comercial sau pot fi obţinuţi de către specialistul în domeniu prin reacţii chimice convenţionale descrise în literatura de specialitate.
Studiul farmacologic al compuşilor din invenţie a arătat că aceştia posedă proprietăţi pro-apoptotice. Capacitatea de a reactiva procesul apoptotic în celulele canceroase prezintă un interes terapeutic major în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
În special, compuşii conform invenţiei vor fi utili în tratamentul formelor de cancer rezistent la chimio- sau radioterapie, hemopatiilor maligne şi cancerului pulmonar cu celule mici.
Printre tratamentele de cancer prevăzute pot fi menţionate, fără a se limita la tratamentul cancerului de vezica urinară, cancerului cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, de esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici. Printre limfoamele non-Hodgkin, pot fi menţionate preferabil limfoamele foliculare, limfoamele cu celule de manta, limfoamele difuze cu celule mari B, limfoamele limfocitare mici şi limfoamele cu celule B ale zonei marginale.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice, care cuprind, cel puţin, un compus cu formula (I), în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate, în mod special, cele care sunt adecvate pentru administrarea orală, parenterală, nazală, per- sau transcutanată, rectală, perlinguală, oculară sau respiratorie, în special comprimatele sau drajeurile, comprimatele sublinguale, săculeţele, pliculeţele, capsulele, comprimatele sublinguale cu dizolvare lentă (glossettes), dropsurile, supozitoarele, cremele, unguentele, gelurile dermice, şi fiolele buvabile sau injectabile.
Doza variază în funcţie de sexul, vârsta şi greutatea pacientului, calea de administrare, natura indicaţiei terapeutice, sau orice tratamente asociate, şi variază între 0,01 mg şi 1 g în 24 ore în una sau mai multe administrări.
Pe lângă aceasta, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la asocierea unui compus cu formula (I) cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi, şi, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind acest tip de asociere şi utilizarea acestora în fabricarea medicamentelor pentru utilizarea în tratamentul cancerului.
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utilizaţi în asociere cu radioterapia în tratamentul cancerului.
În cele din urmă, compuşii din invenţie pot fi ataşaţi de anticorpi monoclonali sau fragmentele acestora sau ataşaţi de proteinele de eşafodaj (scaffold proteins), care pot sau nu pot fi asociate cu anticorpii monoclonali.
Prin fragmentele de anticorpi se va înţelege fragmente de tip Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc sau diacorpi, care au, în general, acelaşi caracter specific de legare ca şi anticorpul din care provin. Conform prezentei invenţii, fragmentele de anticorpi conform invenţiei pot fi obţinute pornind de la anticorpi prin metode cum ar fi digestia prin enzime, cum ar fi pepsina sau papaina, şi/sau prin clivajul punţilor disulfurice prin reducere chimică. În alt mod, fragmentele de anticorpi cuprinse în prezenta invenţie pot fi obţinute, de asemenea, prin tehnici de recombinare genetică bine cunoscute unui specialist în domeniu sau altfel prin sinteza peptidelor cu ajutorul, de exemplu, sintetizatoarelor automate de peptide, cum ar fi cele furnizate de compania Applied Biosistems, etc.
Prin proteinele de eşafodaj care pot fi ataşate sau nu de anticorpii monoclonali se va înţelege o proteină care conţine sau nu conţine o aranjare a lanţului de imunoglobuline şi care oferă o capacitate de ataşare similară unui anticorp monoclonal. Specialistul în domeniu ştie cum să selecteze eşafodajul proteic. Mai îndeosebi, este cunoscut faptul că, pentru a fi selectat, un asemenea eşafodaj trebuie să posede mai multe caracteristici, după cum urmează (Skerra A., J. Mol. Recogn, 13, 2000, 167-187): conservare filogenetică bună, arhitectură robustă cu o organizare moleculară tridimensională bine cunoscută (cum ar fi, de exemplu, cristalografia sau RMN), dimensiuni mici, fără sau doar un grad redus de modificări post-translaţionale, uşor în producere, exprimare şi purificare. Un asemenea eşafodaj proteic poate fi, dar fără limitare, o structură selectată din grupul ce constă din fibronectină şi, de preferinţă, domeniul zece al fibronectinei de tip III (FNfn10), lipocalin, anticalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4 ):257-75), derivatul proteinei Z din domeniul B al proteinei stafilococice A, tioredoxina A sau orice proteină cu un domeniu repetat cum ar fi o "repetare ankirină" (Kohl et al, PNAS, 2003, vol.100, nr. 4, 1700-1705), "repetare armadillo", "repetare bogată în leucină" sau "repetare tetratricopeptidă". De asemenea, poate fi menţionat un derivat de eşafodaj din toxine (cum ar fi, de exemplu, toxine de scorpion, de insecte, de plante sau moluşte) sau inhibitori de proteine ai sintazei neuronale a oxidului nitric (PIN).
Următoarele Procedee de obţinere şi Exemple ilustrează invenţia fără a o limita în vreun oarecare mod.
Proceduri generale
Toţi reactivii obţinuţi din surse comerciale au fost folosiţi fără purificare suplimentară. Solvenţii anhidri au fost obţinuţi din surse comerciale şi au fost folosiţi fără uscare suplimentară. Cromatografia rapidă a fost realizată folosind ISCO CombiFlash Rf 200i cu cartuşe de silicagel pre-ambalate (SiliaSep™ F60 (40-63µm, 60Å). Cromatografia în strat subţire a fost realizată cu plăci de 5 x 10 cm, acoperite cu silicagel de tip Merck 60 F254. S-a efectuat încălzirea cu microunde cu un instrument CEM Discover® SP.
CL-SM analitică
Compuşii conform prezentei invenţii au fost caracterizaţi prin cromatografia lichidă de înaltă performanţă-spectroscopia de masă (CLIP-SM) cu un detector de masă cu rezoluţie rapidă Agilent HP1200 6140 cu sursă multi-mod şi un interval m/z (raportul masă/sarcină) cuprins între 150 şi 1000 unităţi de masă atomică (uma) sau un detector de masă Agilent HP1100 1946D cu sursă ESI şi un interval m/z cuprins între 150 şi 1000 uma. Condiţiile şi metodele enumerate mai jos sunt identice pentru ambele maşini.
Detectarea: detectarea UV la 230, 254 şi 270 nm. Volumul de injectare: 2µl Fazele mobile: A - apă + 10 mMol / formiat de amoniu + 0,08% (v/v) acid formic la pH de circa 3,5.
B - 95% Acetonitril + 5% A + 0,08% (v/v) acid formic
Procedeul A (3,75 min; fie ionizare pozitivă (poz) sau pozitivă şi negativă (poz/neg)
Coloană: Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C.
Gradientul:
Timpul (min.) Solventul A (%) Solventul B (%) Debitul (ml/min) 0 95 5 2 0,25 95 5 2 2,50 95 5 2 2,55 5 95 3 3,60 5 95 3 3,65 5 95 2 3,70 95 5 2 3,75 95 5 2
Metoda B (1,9 min; ionizare pozitivă (poz) sau pozitivă şi negativă (poz/neg)
Coloană: Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C.
Gradientul:
Timpul (min.) Solventul A (%) Solventul B (%) Debitul (ml/min) 0 95 5 1,1 0,12 95 5 1,1 1,30 5 95 1,1 1,35 5 95 1,7 1,85 5 95 1,7 1,90 5 95 1,1 1,95 95 5 1,1
CLIP preparativă
Unii compuşi din invenţie au fost purificaţi prin CLIP preparativă. Aceasta s-a efectuat pe un sistem de autopurificare Waters FractionLinx MS, cu o coloană Gemini® 5 µm C18(2), 100 mm × 20 mm i.d. de la Phenomenex, funcţionând la un debit de 20 cm3min-1 cu detectare UV cu sistem de diode (210-400 nm) şi colectarea în funcţie de masă. Gradienţii utilizaţi pentru fiecare compus sunt prezentaţi în Tabelul 1.
La pH 4: solventul A = 10 mM acetat de amoniu în apă pentru CLIP + 0,08% v/v acid formic. Solventul B = 95% v/v acetonitril pentru CLIP + 5% v/v solventul A + 0,08% v/v acid formic.
La pH 9: solventul A = 10 mM acetat de amoniu în apă pentru CLIP + 0,08% v/v soluţie de amoniu. Solventul B = 95% v/v acetonitril pentru CLIP + 5% v/v solventul A + 0,08% v/v acid de amoniu.
Spectrometrul de masă a fost un spectrometru Waters Micromass ZQ2000, funcţionând în moduri de ionizare prin electropulverizare a ionilor pozitivi sau negativi, cu o gamă de scanare a greutăţii moleculare de 150-1000.
Procedeul de obţinere 1a: 6-[(Nonafluorobutansulfonil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
Etapa A: 7-Formil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se dizolvă 6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de terţ-butil (15,0 g, 0,06 mol) în 96 ml de 7% de dimetoximagneziu în soluţie de metanol (0,06 mol) şi se agită timp de 30 de minute la temperatura camerei. Amestecul de reacţie se concentrează apoi şi se co-evaporă cu toluen în vederea obţinerii unei pudre, care se pune apoi în suspensie în toluen (300 ml). Se adaugă paraformaldehidă (6,32 g, 0,21 mol) şi suspensia se încălzeşte la reflux. Se adaugă încă 6,32 g de paraformaldehidă (0,21 mol) şi se lasă să se agite timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei, se diluează cu acetat de etil şi se spală cu HCl 1N. Faza organică se separă şi cea apoasă se spală cu acetat de etil. Fazele organice se combină, se filtrează printr-un tampon de celită şi filtratul se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Se prelevă materialul brut în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (220 g de silice, diclorometan până la 3% metanol/diclormetan) pentru a se obţine cu atenţie regioizomerul nedorit sub formă de ulei. Fracţiile rămase se combină, se concentrează până la formarea unui solid şi se purifică din nou pe CombiFlash (220 g de silice, izo-hexan până la 30% de acetat de etil / izo-hexan). Produsul se obţine în raport de 2:1 în favoarea regioizomerului dorit.
CL/SM (C15H19NO4) 177 [M-Boc+H]+; TR 1,29 (Procedeul B)
Etapa B: 6-Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
La o soluţie agitată de 6,4 g de amestec de regioizomeri de aldehidă obţinut în Etapa A (circa 4,22 g, 15,23 mmol) în metanol (250 ml) se adaugă cianură de sodiu (0,75 g, 0,02 mol). După 1 minut, se adaugă dioxid de mangan activat (10,03 g, 115,4 mmol) şi amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un tampon de celită şi se concentrează. Materialul brut se purifică pe CombiFlash ((220 g de silice, izo-hexan până la 20% acetat de etil / izo-hexan) şi se usucă sub vid în vederea obţinerii unui solid.
CL/SM (C16H21NO5) 208 [M-Boc+H]+; TR 1,40 (Procedeul B)
Etapa C: 6-[(Nonafluorobutansulfonil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxlat de 2-terţ-butil 7-metil
La o soluţie de fenol obţinut în Etapa B (5,97 g, 19,41 mmol) în diclormetan (10 ml) răcită până la 0°C se adaugă trietilamină (8,1 ml, 58,23 mmol), apoi fluorură de nonafluorobutan sulfonil (10,46 ml, 58,23 mmol). După adăugarea completă, amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de o zi, după care se adaugă 10,46 ml de reactiv de sulfonilare şi se menţine agitarea timp de încă o zi. Ulterior se adaugă 20,92 ml şi amestecul de reacţie se agită timp de încă 4-5 zile. Amestecul se răceşte până la 0°C şi se adaugă apă (100 ml). Se extrage amestecul cu diclormetan şi straturile organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Materialul brut se prelevă în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (120 g de silice, izo-hexan până la 10% de acetat de etil / izo-hexan), şi se usucă sub vid în vederea obţinerii unui ulei care se cristalizează lent până la formarea unui solid.
CL/SM (C20H20NO7F9S) fără ionizare; TR 1,62 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 1b: 6-(Trifluorometansulfoniloxi)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
La o soluţie de fenol din Etapa B a Procedeului de obţinere 1a (2,06 g, 6,70 mmol) şi piridină (1,27 ml, 20,1 mmol) în diclormetan (75 ml) se adaugă anhidridă triflică (1,69 ml, 10,05 mmol) la -10 - 0 °C timp de 30 min. Amestecul se agită la 0 °C timp de 2 ore, apoi se adaugă apă cu gheaţă (50 ml) şi amestecul se acidulează cu acid clorhidric apos diluat pentru a se obţine pH 2-3. Amestecul se extrage cu acetat de etil şi extractele organice se spală succesiv cu saramură şi soluţie apoasă saturată de sulfat de cupru, se usucă pe sulfat de magneziu, şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului.
Procedeul de obţinere 1c: 7-Formil-6-(trifluorometansulfoniloxi)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de produs din Etapa A a Procedeului de obţinere 1a (3,1 g, 11,2 mmol) în diclormetan anhidru (50 ml), răcită într-o baie de gheaţă, se adaugă piridină (4,52 mL, 56 mmol), după care se adaugă lent anhidridă triflică (2,75 ml, 16,8 mmol). Amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura ambiantă şi se lasă să se agite timp de circa 16 ore.
Amestecul de reacţie se diluează cu apă rece ca gheaţa, se acidulează cu HCl diluat până la ~ pH 3, şi apoi se extrage în acetat de etil, şi se spală cu soluţie apoasă saturată de sulfat de cupru. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se evaporă. Materialul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silice, se eluează cu un gradient de izo-hexan până la 25% acetat de etil/izo-hexan în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de amestec cu regioizomerul corespunzător (5-formil-6-(trifluorometansulfoniloxi)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil).
Procedeul de obţinere 1d: 6-Bromo-2,3-dihidro-1H-izoindol-2,5-dicarboxilat de 2-terţ-butil 5-metil
Etapa A: Acidul 5-bromobenzen-1,2,4-tricarboxilic
S-a adăugat bromotrimetil benzen (40,7 g, 205 mmol) la un amestec de apă (3,25 l), permanganat de potasiu (232 g, 1,468 mol) şi carbonat de sodiu (28,5 g, 206 mmol). A fost agitat amestecul la reflux timp de 60 de ore. S-a adăugat prin picurare etanol (820 ml), şi amestecul rezultat s-a filtrat fierbinte prin celită, apoi s-a lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă. Filtratul a fost acidulat cu HCl apos concentrat şi solventul organic a fost înlăturat sub vid. Produsul solid a fost izolat prin filtrare.
Etapa B: Acidul 6-bromo-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-carboxilic
Produsul din Etapa A (42,8 g, 148 mmol) şi bromoura de amoniu (43,5 g, 444 mmol) au fost pulverizate fin şi omogenizate. S-a încălzit amestecul solid rezultat la 230 - 240 °C timp de 2 ore în timp ce se amesteca cu grijă fiecare 15 min. Amestecul a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, apoi s-a adăugat la apă (230 ml), s-a acidulat până la un pH 1-2 cu HCl apos concentrat şi s-a extras cu porţii multiple de acetat de etil. Extractele organice combinate au fost evaporate, şi solidul rezultat a fost triturat cu o cantitate minimă de acetat de etil, şi apoi cu etanol în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de solid.
Etapa C: 6-Bromo-2-[(4-metoxifenil)metil ]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-carboxilat de (4-metoxifenil)metil
S-a adăugat produsul din Etapa B (40 g, 148 mmol), 1-(clorometil) -4-metoxibenzen (48,7 g, 311 mmol) şi carbonatul de potasiu (61,3 g, 444 mmol) la DMF (760 ml) şi amestecul s-a încălzit la 45 °C timp de circa 16 ore. S-a adăugat apă (1140 ml), şi precipitatul rezultat a fost izolat prin filtrare, dizolvat în cloroform (1100 ml), şi uscat (sulfat de sodiu). După evaporare s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid.
Etapa D: {6-Bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}metanol
Produsul din Etapa C (55,4 g, 108,5 mmol) a fost pus în suspensie în THF uscat (165 ml) şi s-a adăugat prin picurare boran-THF (1M în THF; 542 ml, 542 mmol) sub argon. Peste 30 min amestecul a fost încălzit până la 60 °C timp de 6 ore. S-a adăugat prin picurare metanol (244,5 ml) (care eliberează gaz) şi soluţia rezultată s-a evaporat sub presiune redusă până la un volum de 300 ml. S-a adăugat metanol (170 ml) şi soluţie apoasă de 10% HCl (220 ml) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 70 °C timp de 3,5 ore. Soluţia s-a evaporat sub presiune redusă, iar reziduul a fost separat în carbonat de potasiu apos saturat şi diclormetan. Faza apoasă a fost extrasă cu diclormetan, şi extractele organice combinate au fost concentrate sub vid şi purificate prin cromatografia rapidă pe coloană, fiind eluate cu un gradient de 5 - 60% acetat de etil/hexan în vederea obţinerii produsului dorit.
Etapa E: 5-Bromo-6-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de compus din Etapa D (11,3 g, 32,5 mmol) în acid trifluoroacetic (145 ml) a fost încălzită cât mai rapid posibil la 200 °C sub iradiere cu microunde timp de 7 min. S-a înlăturat acidul trifluoroacetic sub vid, s-a adăugat hidroxid de sodiu apos de 10% (185 ml), şi amestecul rezultat a fost triturat/omogenizat cu grijă, apoi extras cu câteva porţii de diclormetan. Extractele organice combinate au fost evaporate, apoi dizolvate într-un amestec 1:1 de metanol/diclormetan (210 ml) şi s-a adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (1,2 echiv.). Peste 40 min, s-a înlăturat solventul sub vid şi materialul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice, s-a eluat cu 1:1 hexan/acetat de etil în vederea obţinerii produsului.
Etapa F: 5-Bromo-6-formil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
S-a dizolvat produsul din Etapa E (5 g, 15,2 mmol) în diclormetan (63,5), şi s-a adăugat periodinan Dess-Martin (8,4 g, 19,8 mmol) în porţii. Peste o oră, amestecul a fost concentrat sub vid şi materialul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice, s-a eluat cu un gradient de 2%-15% acetat de etil/hexan în vederea obţinerii produsului dorit.
Etapa G: 6-Bromo-2,3-dihidro-1H-izoindol-2,5-dicarboxilat de 2-terţ-butil 5-metil
Compusul din Etapa F (1,63 g, 5,0 mmol), dioxidul de mangan (8,69 g, 100 mmol), cianura de sodiu (1,47 g, 30 mmol) şi acidul acetic (601 mg, 10,0 mmol) s-au pus în suspensie în metanol (50 ml) şi amestecul a fost agitat timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, concentrat sub vid, şi reziduul a fost separat în acetat de etil şi apă. Faza organică a fost concentrată sub vid şi purificată prin cromatografia rapidă pe coloană de silice, fiind eluată cu un gradient de 0% - 10% acetat de etil/hexan în vederea obţinerii produsului dorit.
Procedeul de obţinere 1e: 5-Bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Etapa A: Acidul 6-bromo-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-carboxilic
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 1d (1 g, 2,81 mmol) în dioxan (5 ml) se adaugă o soluţie de monohidrat de hidroxid de litiu (236 mg, 5,62 mmol) în apa (5 ml), şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 90 °C. Peste 40 min, amestecul de reacţie se lasă să se răcească, şi se diluează cu apă şi se acidulează până la ~ pH 2 cu soluţie apoasă de HCl 2N. Se extrage amestecul cu acetat de etil, şi extractele organice se usucă si se evaporă sub presiune redusă în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C14H16BrNO4) 342 [M+H]+; TR 2,30 (Procedeul A)
Etapa B: 5-Bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de produs din Etapa A (933 mg, 2,73 mmol) în DMF (10 ml) se adaugă trietilamină (1,33 ml, 9,55 mmol), HBTU (1,04 g, 2,73 mmol), apoi produsul din Procedeul de obţinere 2a (832 mg, 2,73 mmol) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu apă şi precipitatul rezultat se filtrează şi se spală cu apă. Solidul se prelevă în acetat de etil, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se evaporă. Materialul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, fiind eluat cu un gradient de izo-hexan în amestec de 1:1 acetat de etil/izo-hexan în vederea obţinerii produsului sub formă de spumă.
CL/SM (C28H34BrN3O4) 556 [M+H]+; TR 2,35 (Procedeul A)
Procedeul de obţinere 1f: 5-Bromo-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 1e, substituind produsul din Procedeul de obţinere 2a utilizat în Etapa C cu hidroclorura de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină obţinută din Procedeul de obţinere 2b.
CL/SM (C24H27BrN2O3) 471 [M+H]+; TR 2,76 (Procedeul A)
Procedeul de obţinere 1g: Acidul 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Etapa A: 2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etanamină
La o soluţie de 2-(4-metoxifenil)etanamină (25,0 g, 0,165 mol) în acid acetic glacial (300 ml) s-a adăugat prin picurare o soluţie de bromo (31,7 g, 0,198 mol) în acid acetic glacial (200 ml). S-a format imediat un precipitat alb, iar amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 48 de ore. S-a filtrat solidul alb şi s-a spălat cu hexan în vederea obţinerii sării de hidrobromoură. S-a evaporat soluţia iniţială şi s-a spălat cu o cantitate mică de acid acetic şi hexan. Aceste săruri au fost dizolvate în apă şi pH-ul a fost ajustat până la 8. Suspensia a fost extrasă cu DCM şi uscată, şi concentrată sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa B: N-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamidă
S-a dizolvat 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanamină (600 mg) în 6 ml de TFAA şi 6 ml de DCM şi amestecul a fost agitat timp de o oră. Apoi a fost răcit într-o baie de gheaţă şi la amestec s-a adăugat 24 ml de apă. Faza organică s-a spălat cu apă de câteva ori, s-a uscat şi concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Etapa C: 1-(6-Bromo-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanonă
La o soluţie de 40% acid sulfuric în acid acetic (150 ml) s-a adăugat N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamidă (15,5 g, 52,4 mmol) şi paraformaldehidă (2,4 g, 80 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore, s-a turnat în apă rece şi s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie de hidrogencarbonat de sodiu, s-a uscat şi concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă (eluent: gradient n-hexan:EtOAc).
Etapa D: 1-(6-Bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon
Sub atmosferă de argon s-a adăugat lent o soluţie de 1-(6-bromo-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon (1 mmol) în 20 ml de DCM la o solutie răcită în prealabil de tribromură de bor (1 mmol) în 30 ml de DCM la -30 °C. Soluţia rezultată a fost încălzită lent până la -12 °C şi a fost agitată timp de 16 ore. S-a stins reacţia prin adăugarea gheţei şi produsul a fost extras cu EtOAc. Faza organică a fost spălată cu apă şi soluţie apoasă saturată de NaCl şi s-a uscat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă (eluent: gradient n-hexan:DCM).
Etapa E: 6-Bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7-il trifluormetansulfonat
S-a dizolvat 1-(6-bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanon (5,72 g, 17,7 mmol) şi 2,2 ml de piridină (2,12 g, 26,5 mmol) în DCM (130 ml). La 0°C s-a adăugat prin picurare 21,2 ml (21,2 mmol) de anhidridă trifluormetansulfonică (1M în DCM) şi temperatura a fost lăsată să se încălzească până la temperatura camerei. Atunci când amestecul de reacţie a atins o conversie corespunzătoare, acesta a fost diluat cu saramură. Straturile au fost separate şi fazele organice au fost uscate cu Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă folosind heptan şi acetat de etil în calitate de eluenţi pentru a obţine 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7-il trifluorometansulfonat.
Etapa F: Acidul 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
S-a dizolvat 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7-il trifluorometansulfonat (912 mg, 2,0 mmol) şi 146 mg (dppf)PdCl2 (0,2 mmol) în 15 ml de DMF şi 5 ml de H2O. S-a adăugat 560 µl de TEA (404 mg, 4,0 mmol) şi amestecul a fost agitat la 75°C sub atmosferă de CO (1 bar). Atunci când amestecul de reacţie a atins transformarea corespunzătoare, acesta a fost diluat cu DCM, extras cu HClaq 0,2 M. Straturile au fost separate, fazele organice au fost uscate cu Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă folosind DCM şi metanol în calitate de eluenţi în vederea obţinerii acidului 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic.
Procedeul de obţinere 1ha: 1-{6-Bromo-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroetan-1-onă
La o soluţie de acid din Procedeul de obţinere 1g (2 g, 0,01 mol) în N,N-dimetilformamidă (15 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (1,98 ml, 11,36 mmol), amina din Procedeul de obţinere 2a (1,39 g, 5,96 mmol) şi HBTU (2,15 g, 5,68 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid, apoi dizolvat din nou în acetat de etil şi spălat cu apă şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat sub vid şi purificat prin cromatografia rapidă pe coloană (40 g de silice, diclormetan până la 3% metanol în diclormetan).
CL/SM (C26H27BrF3N3O3) 566 [M+H]+; TR 1,26 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 1hb: 1-{6-Bromo-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroetan-1-onă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 1ha, substituind amina din Procedeul de obţinere 2a cu amina din Procedeul de obţinere 2b.
CL/SM (C22H20BrF3N2O2) 481 [M+H]+; TR 1,46 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 2a: Dihidroclorură de (3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolină carboxilat de benzil
La o soluţie de 5 g de acid (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolină carboxilic (16 mmol) în 160 ml de diclormetan se adaugă 1,5 ml de morfolină (17,6 mmol), şi apoi 9 ml de N,N,N-trietilamină (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (19,2 mmol) şi 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte şi apoi acesta se toarnă în soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol). Produsul este obţinut sub formă de spumă.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4H aromatic); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizochinolină); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroizochinolină); 3,55-3,3 (m, 8H morfolină); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroizochinolină)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolină carboxilat de benzil
La o soluţie de 5,3 g de produs obţinut în Etapa A (13,9 mmol) în 278 ml de tetrahidrofuran se adaugă 14 ml de BH3Me2S (27,8 mmol) la temperatura ambiantă. Amestecul se încălzeşte timp de 4 ore la 80°C. Se lasă să revină la temperatura ambiantă şi apoi se adaugă 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. Amestecul de reacţie se încălzeşte din nou la 80°C timp de 2 ore. Ulterior se evaporă tetrahidrofuranul, după care se adaugă lent metanol şi apoi 5,6 ml de acid clorhidric 5N (27,8 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte şi apoi la 80°C timp de o oră. Ulterior la amestecul de reactie se adaugă o soluţie saturată de NaHCO3 la 0°C până când se atinge pH 8, şi apoi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul indicat în titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,43-7,30 (vârf fără rezoluţie, 5H benzil); 7,19 (m, 4H aromatic); 5,16 (m, 2H, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroizochinolină); 4,58 (m, 1H dihidroizochinolină); 3,50 (m, 4H morfolină); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroizochinolină); 2,42-2,28 (vârf fără rezoluţie, 5H, 4H morfolină, 1H morfolină); 2,15 (dd, 1H morfolină)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
Etapa C: (3S)-3-[4-(Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 4,9 g de compus din Etapa B (13,4 mmol) în 67 ml de etanol se adaugă 0,980 g de dihidroxid de paladiu (20% în greutate) la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se pune sub 1,2 bari de hidrogen la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Acesta se trece ulterior printr-un filtru Whatman şi apoi paladiul se clăteşte de câteva ori cu etanol. Se evaporă filtratul până la uscare. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,12-7,0 (vârf fără rezoluţie, 4H aromatic); 3,92 (s, 2H tetrahidroizochinolină); 3,60 (t, 4H morfolină); 2,98 (m, 1H tetrahidroizochinolină); 2,68 (dd, 1H tetrahidroizochinolină); 2,5-2,3 (vârf fără rezoluţie, 8H, 1H tetrahidroizochinolină, 6H morfolină, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
Etapa D: Dihidroclorură de (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Bază liberă obţinută în Etapa C se dizolvă într-un volum minim de diclormetan. La soluţia agitată la temperatura camerei se adaugă soluţie de HCl 1M îneter dietilic (3 echiv). Se agită reacţia timp de 15 minute, după care se adaugă eter dietilic. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu eter dietilic, apoi se usucă sub vid în vederea obţinerii produsului.
Procedeul de obţinere 2b: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: 3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 3-metilizochinolină şi NiCl2*6H2O (1,2 echiv.) în metanol (3 ml/mmol), răcită până la 0°C, se adaugă borhidrură de sodiu (12 echiv.), în porţii, timp de o oră. Amestecul de reactie se agită la temperatura ambiantă timp de o oră, apoi se stinge prin adăugarea apei. Se înlătură solventul sub presiune redusă, iar reziduul se separă în acetat de etil şi apă. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, şi se evaporă în vederea obţinerii produsului brut.
Etapa B: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Produsul din Etapa A (4,5 g) se dizolvă într-un amestec de 1:9 izopropanol/heptan (55 ml), şi soluţia rezultată este injectată repetat pe o coloană IC (50 x 500 mm, 20 um mărimea particulei), fiind eluată cu 5:95 amestec de 2-propanol/heptan conţinând 0,05% dietilamină, cu un debit de 50 ml/min la temperatura ambiantă. În aceste condiţii (R)-izomerul a eluat ca fracţiunea a doua.
Procedeul de obţinere 2c: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]-carbamat de terţ-butil
Etapa A: (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de benzil
Acest compus se obţine cu ajutorul unui protocol din literatură (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistri 63, 195, 2009) pornind de la 15 g de (3S) -1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetanol (91,9 mmol) în prezenţa cloroformiatului de benzil şi trietilaminei dizolvate în diclormetan. După purificare pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,15 (s, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,28 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, CH2OH); 2,93 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,86 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină)
IR: ν OH: 3416 cm-1; ν <C=O 1694 cm-1; ν>C-H aromatic: 754 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(Azidometil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
Acest compus este obţinut cu ajutorul unui protocol din literatură (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) pornind de la 23 g de compus obţinut în Etapa A (77,3 mmol) în prezenţa difenilfosforilazidei şi trifenilfosfinei dizolvate în THF. După purificare pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,19 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,53 (m, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,30 (m, 1H, H tetrahidroizochinolină); 3,28 (m, 2H, CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,78 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină)
IR: ν N3: 2095 cm-1; ν <C=O:1694 cm-1; ν >C-H aromatic: 754 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 20,9 g (64,5 mmol) de compus azido, obţinut în Etapa B, în 650 ml de THF, se adaugă succesiv 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfină şi 157 ml de apă. Tot amestecul este încălzit la reflux timp de 2 ore şi 30 de minute. Amestecul de reacţie este apoi concentrat până la uscare şi uleiul rezidual este prelevat în eter izopropilic. Apare un precipitat alb, care se filtrează şi se spală cu eter izopropilic. Filtratul este apoi concentrat până la uscare, după care se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,20 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75-4,3 (m, 2H, H tetrahidroizochinolină); 4,30 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,90 (m, 2H, CH2NH2); 2,45 (m, 2H, H tetrahidroizochinolină); 1,40 (m, 2H, NH2)
IR: ν NH2: 3400-3300 cm-1; ν <C=O: 1688 cm-1
Etapa D: (3S)-3-{[(terţ-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 18,4 g (62,1 mmol) de compus obţinut în Etapa C în 630 ml de diclormetan se adaugă succesiv 17,5 ml (124 mmol) de trietilamină şi, în porţii, 14,9 g (68,3 mmol) de dicarbonat di-terţ-butil. Se agită amestecul întreg la temperatura ambiantă timp de 2 de ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat, după care se adaugă acetat de etil. Faza organică se spală succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie saturată de NaCl, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi soluţie saturată de NaCl. După uscare, concentrare până la uscare şi purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,15 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,51 (m, 1H, H tetrahidroizochinolină); 4,36 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,95 (m, 3H, H tetrahidroizochinolină + CH2NHBoc); 2,71 (d, 1H, H tetrahidroizochinolină); 1,34 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3351 cm-1; ν <C=O: 1686 cm-1
Etapa E: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]carbamat de terţ-butil
La o soluţie de 21 g (53 mmol) de compus obţinut în Etapa D în 600 ml de acetat de etil se adaugă 2,1 g de paladiu-pe-carbon de 10%. Se agită amestecul întreg la temperatura ambiantă sub 1,3 bari de presiune de dihidrogen timp de 5 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi apoi se concentrează până la uscare. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 2H, H tetrahidroizochinolină); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,65 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină); 2,40 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolină); 1,40 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν NH: 3386-3205 cm-1 (NH amidă); ν <C=O: 1688 cm-1; ν NH: 1526 cm-1 (NH amină)
Procedeul de obţinere 2d: Hidroclorură de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (3S)-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3 g (10,30 mmol) de acid [(3S)-2 (terţ-butoxicarbonil) -1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]acetic în 100 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 1,10 ml (11,32 mmol) de morfolină şi, tot prin picurare, 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamină, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclormetan şi 1,70 g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. Se agită tot amestecul la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Apoi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (diclormetan/MeOH), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifatici, CH2 alfa - tetrahidroizochinolină N); 3,60 (m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,00 şi 2,70 (2 dd, 2H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifatici, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu)
IR: ν C=O: 1687; 1625 cm-1
Etapa B: Hidroclorură de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etanon
La o soluţie de 2,88 g (7,18 mmol) de compus, obţinut în Etapa A, în 16 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 80 ml (80 mmol) de soluţie eterică de HCl 1M. Tot amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 15 ore, apoi suspensia se filtrează şi precipitatul se spală cu eter. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, NH2 +); 7,30-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,30 (m, 2H, H alifatici, CH2 alfa - tetrahidroizochinolină N); 3,80 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 3,70-3,40 (2m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,15 şi 2,8 (m, 4H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină şi CH2CO)
IR: ν -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν C=O: 1620 cm-1
Etapa C: Hidroclorură de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Se prepară o soluţie de 2,2 g (7,44 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 22 ml de MTBE şi 5 ml de soluţie de diclormetan. După răcire într-o baie de gheaţă la 0°C, se adaugă, prin picurare, 15 ml (15 mmol) de soluţie 1M de LiAlH4 în tetrahidrofuran. Se agită ulterior amestecul întreg la temperatura ambiantă timp de 6 ore. Se pune la 0°C, şi apoi se adaugă, prin picurare, 1 ml de soluţie de NaOH 5M. Se agită amestecul întreg la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Ulterior solidul se filtrează şi se spală cu MTBE şi apoi cu diclormetan, şi filtratul se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut se diluează cu diclormetan şi se adaugă, prin picurare, 6,3 ml de soluţie eterică de HCl 1M. Se agită amestecul întreg la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se filtrează. Cristalele astfel obţinute se spală cu eter etilic. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2 +); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,30 (s, 2H, H alifatici, CH2 alfa - tetrahidroizochinolină N); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H alifatici, CH2 alfa - morfolină N); 3,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifatici, CH alfa - morfolină O şi CH2-morfolină); 3,15 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină); 3,10 (m, 2H, H alifatic, CH alfa - morfolină O); 2,90 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifatic, CH2-tetrahidroizochinolină)
IR: ν NH+ / -NH2 +: între 3500 şi 2250 cm-1; ν C=C: slab 1593 cm-1; ν aromatic C-H: 765 cm-1
Procedeul de obţinere 2e: {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etil} carbamat de terţ-butil
Etapa A: (3S)-3-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
Compusul din titlu este obţinut pornind de la acidul (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-3-carboxilic conform unui protocol din literatură (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistri Letters, 14, 1795, 2004).
Etapa B: (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 10,6 g de compus din Etapa A (35,6 mmol) în 350 ml de CH2Cl2 anhidru plasat la 0°C se adaugă succesiv 10,1 ml de trietilamină (71,2 mmol) şi apoi, prin picurare, 3,1 ml de clorură de metansulfonil (39 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Ulterior se efectuează hidroliza prin adăugarea lentă a apei. Produsul se extrage de câteva ori cu CH2Cl2. Fazele organice sunt ulterior combinate şi spălate succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaCl, soluţie saturată de NaHCO3 şi soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. Ulterior ele se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt), produsul estimat este obţinut sub formă de spumă.
CL/SM: m/z = (M + H)+ = 375
Etapa C: (3S)-3-(Cianometil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,4 g de compus obţinut în Etapa B (41,02 mmol) în 250 ml de DMSO anhidru se adaugă 22 mg (449 mmol) de cianură de sodiu. Ulterior tot amestecul este încălzit la 60°C timp de 12 ore. Se lasă să se răcească şi apoi amestecul de reacţie se diluează prin adăugarea acetatului de etil. Ulterior se efectuează hidroliza folosind soluţie saturată de NaHCO3. După extragerea de încă două ori cu acetat de etil, fazele organice se combină, se spală cu H2O, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografie pe silicagel (hexan/AcOEt 7/3), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 307,1
Etapa D: (3S)-3-(2-Aminoetil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,4 g de compus obţinut în Etapa C (50,3 mmol) în 300 ml de THF anhidru plasat la 0°C se adaugă, prin picurare, o soluţie 1N de BH3-THF. Amestecul de reacţie se lasă să revină treptat la temperatura ambiantă şi apoi tot amestecul se agită timp de 14 ore. Ulterior amestecul de reacţie se hidrolizează prin adăugarea lentă a soluţiei saturate de NH4Cl. După extragerea de două ori cu acetat de etil, fazele organice se combină şi se usucă pe MgSO4. După concentrarea până la uscare, produsul estimat este obţinut sub formă de spumă, care se foloseşte direct, fără purificare, în următoarea etapă de protejare.
Etapa E: (3S)-3-{2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,6 g de compus obţinut în Etapa D (50,3 mmol) în 670 ml de CH2Cl2 se adaugă succesiv, în porţii, 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O, 14 ml (100,6 mmol) de trietilamină şi DMAP în cantitate catalitică. Se agită tot amestecul la temperatura ambiantă timp de 5 ore. Amestecul de reacţie se hidrolizează apoi cu apă şi se extrage de două ori cu CH2Cl2. Fazele organice se combină, se spală cu apă şi se usucă pe MgSO4. După concentrare până la uscare şi purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient heptan/AcOEt), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
CL/SM: m/z = (M + H)+ = 411
Etapa F: {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etil}carbamat de terţ-butil
La o soluţie de 10,4 g de compus obţinut în Etapa E (25,5 mmol) în 210 ml de MeOH anhidru se adaugă 2,71 g (2,55 mmol) de Pd/C 10%. Amestecul întreg este degazat timp de 30 de minute şi apoi se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 16 ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi se concentrează până la uscare. Produsul estimat este obţinut sub formă de solid, care se prelevă într-un amestec de pentan/Et2O (90/10), se triturează şi se filtrează. După uscare, produsul este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 6,83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3,85 (s, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 3,09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2,73 (m, 1H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,70 şi 2,39 (2m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 1,63 (m, 2H, H alifatici); 1,38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, -3201 cm-1 (amină, amidă); ν: >C=O: 1683 cm-1 (amidă); ν: >NH: 1524 cm-1 (amidă); ν: >C=O: 1168 cm-1
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 277
Procedeul de obţinere 2f: Dihidroclorură de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
Procedura este similară celei din Etapa A a Procedeului de obţinere 1'.
Etapa B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoat de terţ-butil
La o suspensie de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) în 30 ml de MTBE se adaugă, prin picurare, o soluţie de 5 g de 3-morfolino-3-oxopropanoat de terţ-butil (21,81 mmol) în 20 ml de MTBE anhidru. Această suspensie se agită la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se adaugă compusul obţinut în Etapa A sub formă de pudră. Amestecul se agită la 60°C timp de 30 ore. Se adaugă 100 ml de soluţie saturată de clorură de amoniu. Soluţia rezultată se extrage cu diclormetan. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (diclormetan/MeOH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H)
IR (RTA - reflexia totală atenuată) cm-1: ν: >C=O: 1731 (ester);ν: >C=O: 1644 (amidă); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1115; γ : >CH-Ar : 815-746-709
Etapa C: Acidul 2-({(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoic
La o soluţie de 9,5 g (17,97 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 40 ml de dioxan se adaugă, prin picurare, 20 ml de o soluţie 4M de HCl în dioxan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 48 de ore şi apoi soluţia se concentrează până la uscare. După uscare, produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H)
IR (RTA) cm-1 : ν : -OH : 3500 - 2000 ; ν : >C=O : 1727 (acid) ; ν : >C=O : 1634 (amidă) ; ν : -SO2 : 1330-1155
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-onă
La o soluţie de 7,80 g (16,51 mmol) de compus obţinut în Etapa C în 100 ml de DMSO se adaugă 1,16 g (19,83 mmol) de clorură de sodiu solidă şi apoi, prin picurare, 5 ml de apă. Amestecul se agită la 130°C timp de o oră şi apoi soluţia se concentrează până la 3⁄4. Apoi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie saturată de clorură de litiu şi apoi cu soluţie saturată de NaCl. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (ciclohexan/acetat de etil), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (cvad., 2 H)
IR (RTA) cm-1: ν: >C=O: 1639 ; ν : -SO2 : 1331-1156 ; γ : >CH-Ar : 815-675
Etapa E: (3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 6,0 g (14,0 mmol) de compus, obţinut în Etapa A, în 60 ml de MTBE şi 14 ml de diclormetan se adaugă 1,06 g(28 mmol) de LAH în porţii timp de 5 minute. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de apă şi se agită timp de 15 minute. Ulterior se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de soluţie de hidroxid de sodiu 5M şi se agită timp de 15 minute. Se diluează apoi amestecul de reacţie cu MTBE şi diclormetan. Se filtrează suspensia şi precipitatul se spală cu MTBE şi diclormetan. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (diclormetan/EtOH/NH4OH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,68 (d, 2 H), 7б32 (d, 2 H); 7.1 (masiv, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H)
IR (RTA) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
Etapa F: (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 1,50 g (3,62 mmol) de compus obţinut în Etapa E în 20 ml de metanol anhidru se adaugă 2,0 g (82,3 mmol), în porţii, de aşchii de magneziu. Amestecul se agită în prezenţa ultrasunetelor timp de 96 de ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează, solidul se spală de câteva ori cu metanol, iar filtratul se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (diclormetan/EtOH/NH4OH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t, 2 H); 7,1 (d + t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H)
IR (RTA) cm-1: ν: >NH2+/NH+ : 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR):
Formule brute: C16 H24 N2 O
[M+H]+ calculat: 261,1961
[M+H]+ măsurat: 261,1959
Etapa G: Dihidroclorură de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Bază liberă obţinută în Etapa F se dizolvă într-un volum minim de diclormetan. La soluţia agitată la temperatura camerei se adaugă soluţie de HCl 1M în eter dietilic (3 echiv). Se agită reacţia timp de 15 minute, după care se adaugă eter dietilic. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu eter dietilic, apoi se usucă sub vid în vederea obţinerii produsului.
Procedeul de obţinere 2g: Dihidroclorură de N,N-dimetil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]amină
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 2a, substituind morfolina utilizată în Etapa A cu N,N-dimetilamină.
Procedeul de obţinere 2h: Trihidroclorură de (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 2a, substituind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-metil-piperazină şi folosind 4,5 echivalenţi de soluţie de HCl 1M în eter dietilic în Etapa D (etapa de salificare).
Procedeul de obţinere 3a: 4-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]-N-metilanilină
La o soluţie de 3,69 g de 4-metilamino-fenol (30 mmol) şi 3,20 g de imidazol (47 mmol) în 65 ml de diclormetan, care conţine 1% etanol, se adaugă, prin agitare rapidă la temperatura ambiantă, 5,88 g de clorură de terţ-butil-dimetilsilil (39 mmol). Peste 30 de minute amestecul se toarnă în 160 ml de apă. Faza organică se separă şi faza apoasă se extrage cu 50 ml de diclormetan. Fazele organice combinate se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, după care se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (hexan/acetat de etil 100:1) în vederea obţinerii produsului (6,2 g, 87%) sub formă de ulei.
Procedeul de obţinere 3b: 4-(Benziloxi)-N-fenilanilină
S-a adăugat bromură de benzil (1,79 ml, 15,08 mmol) la un amestec de 4-hidroxidifenilamină (2,54 g, 13,71 mmol), carbonat de cesiu (5,58 g, 1,25 echiv.) şi iodură de potasiu (283 mg, 0,1 echiv.) în acetonă (20 ml).
Amestecul a fost agitat şi încălzit la 50°C timp de 1 oră şi 25 minute. După aceasta, s-a adăugat o altă porţie de bromură de benzil (0,2 echiv.) şi carbonat de cesiu (0,2 echiv.) şi amestecul a fost încălzit timp de 45 min. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura camerei, apoi s-a diluat cu acetat de etil, s-a filtrat, şi solventul s-a înlăturat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografia rapidă (Combiflash; 120g SilaSep coloană de silice), fiind eluat cu 0-20% acetat de etil în gradient de hexan în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de solid.
CL/SM (C19H17NO) 276 [M+H]+; TR 1,48 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 3c: 4-(Benziloxi)-N-etilanilină
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]carbamat de terţ-butil
La un amestec de N-(4-hidroxifenil)carbamat de terţ-butil (25 g, 0,12 mol) şi carbonat de potasiu (24,77 g, 0,18 mol) în DMF (400 ml) s-a adăugat bromură de benzil (22,48 g, 0,13 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 16 ore. Reacţia a fost lăsată să se răcească până la temperatura ambiantă, şi s-a adăugat apă (100 ml), ceea ce a dus la precipitarea unui solid alb. Ulterior s-a adăugat apă (500 ml) şi suspensia rezultată a fost agitată timp de 30 min. Materialul solid a fost izolat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub vid. Acest material solid a fost apoi dizolvat în diclormetan (250 ml), uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub vid pentru a se obţine materialul dorit (32,05 g, 0,11 mmol) sub formă de solid cristalin alb.
CL/SM(C18H21NO3) 200 [M-Boc+H]+; TR 1,45 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-etilcarbamat de terţ-butil
La o soluţie răcită de compus obţinut în Etapa A (5 g, 16,7 mmol) în THF (50 ml) s-a adăugat hidrură de sodiu (1,34 g, 33,4 mmol), în porţii, şi amestecul rezultat s-a lăsat să se agite timp de 40 min. S-a adăugat iodoetan (2,69 ml, 33,4 mmol) şi reacţia a fost lăsată să se agite la temperatura ambiantă timp de o oră si apoi la 40°C timp de circa 16 ore. Reacţia a fost răcită, stinsă cu apă şi apoi extrasă cu acetat de etil. Faza organică a fost spălată succesiv cu soluţie apoasă de tiosulfat de sodiu, soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid, şi apoi adsorbit pe izolut şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 80 g RediSep™ cartuş de silice), fiind eluat într-un gradient de izo-hexan cu 15% acetat de etil în izo-hexan în vederea obţinerii produsului dorit (5,37 g, 16,4 mmol).
CL/SM (C20H25NO3) 228 [M-Boc+H]+; TR 1,52 (Procedeul B)
Etapa C: 4-(Benziloxi)-N-etilanilină
La o soluţie de compus obţinut în Etapa B (5,37 g, 16,4 mmol, 1 echiv.) în diclormetan (50 ml) s-a adăugat acid trifluoroacetic (5 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi alcalinizat cu hidroxid apos de sodiu 1M. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid şi apoi adsorbit pe izolut şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 40 g RediSep™ cartuş de silice), fiind eluat într-un gradient de izo-hexan până la 25% acetat de etil în izo-hexan în vederea obţinerii produsului sub formă de ulei de culoare gălbuie (3,24 g, 14,25 mmol).
CL/SM (C15H17NO) 228 [M+H]+; TR 1,03 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 3d: 4-(Benziloxi)-N-propilanilină
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 3c, substituind iodoetanul utilizat în Etapa B cu 1-iodopropan.
CL/SM (C16H19NO) 242 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 3e: 4-(Benziloxi)-N-butilanilină
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 3c, substituind iodoetanul utilizat în Etapa B cu 1-iodobutan.
CL/SM (C17H21NO) 256 [M+H]+; TR 1,56 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 3f: 4-({4-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 4-Bromo-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
O soluţie de brom (6,58 ml, 0,13 mol) în acid acetic (60 ml) se adaugă, prin picurare, cu ajutorul unei pâlnii de picurare la o soluţie de 1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril (15,0 g, 0,12 mol) în acid acetic (300 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 24 de ore. Apoi amestecul de reacţie se toarnă într-un pahar de laborator care conţine 300 ml de apă. Solidul format este filtrat şi clătit cu apă. Apoi acesta se dizolvă în diclormetan (300 ml) şi faza organică se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului estimat sub formă de solid.
RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H)
Etapa B: 4-({4-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
O soluţie de compus din etapa precedentă (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (2,02 g, 9,04 mmol), terţ-butoxid de sodiu (1,45 g, 15,06 mmol) şi 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,13 g, 0,30 mmol) în toluen (20 ml) este purjată cu azot. Se adaugă tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,28 g, 0,30 mmol), iar apoi amestecul de reacţie este încălzit la 90°C până la sfârşitul reacţiei (monitorizată prin TLC). Se opreşte încălzirea şi se lasă amestecul să revină la temperatura ambiantă. Se adaugă apă (75 ml) şi amestecul se extrage cu acetat de etil (3 x 75 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu saramură şi apoi sunt concentrate. Produsul în stare brută este absorbit pe silicagel şi purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel cu un amestec de acetat de etil şi heptan (0 - 30%). Produsul astfel obţinut este dizolvat în stare fierbinte în heptan şi se lasă să se precipite prin agitare la temperatura ambiantă, şi apoi la 0°C. Solidul este filtrat şi procedura se repetă pe filtrat pentru a se obţine compusul estimat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (s larg, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
SM (ESI+): [M+H]+ măsurat: 342,3
Procedeul de obţinere 4a: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: Acidul 1-formilpiperidină-2-carboxilic
La un amestec de acid DL-pipecolinic (33,45 g, 259 mmol) în acid formic (250 ml), răcit până la 0 °C, se adaugă anhidridă acetică (171 ml, 1,81 mol), prin picurare, timp de circa 60 de minute. Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei, se agită timp de circa 16 ore şi apoi se răceşte într-o baie de apă cu gheaţă. Se adaugă apă (250 ml), se agită amestecul timp de 10 minute, şi apoi se concentrează sub vid. Se adaugă toluen şi se evaporă sub vid (3 x 50 ml) pentru a înlătura în mod azeotropic apa şi acidul acetic, şi apoi reziduul se dizolvă în diclormetan (60 ml), se filtrează printr-o frită hidrofobă şi filtratul se evaporă sub vid în vederea obţinerii produsului sub formă de ulei.
Etapa B: 5,6,7,8-Tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
La o soluţie agitată de acid pipecolinic formilat obţinut în Etapa A (13,26 g, 84,48 mmol) în dicloretan (100 ml) se adaugă clorură de tosil (17,69 ml, 92,8 mmol), apoi metil-alfa-cloroacrilat (15,4 ml, 151,86 mmol). Apoi se adaugă, prin picurare, trietilamină (23,52 g, 168,74 mmol). Amestecul de reactie se agită timp de 10 minute, înainte de încălzirea la reflux. Dupa 3 ore reacţia se răceşte până la temperatura camerei şi se adaugă o altă porţie de metil-alfa-cloroacrilat (6,0 ml, 59,1 mmol), după care se adaugă prin picurare trietilamină (11 ml, 78,9 mmol) şi reacţia se încălzeşte la reflux timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească până la temperatura camerei, se împarte în diclormetan şi HCl 1M, se filtrează printr-un tampon de celită şi se separă fazele. Faza organică se spală succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură. Extractul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid şi apoi este adsorbit pe silicagel şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 220 g cartuş de silice RediSep™), fiind eluat într-un gradient de izo-hexan până la 30% acetat de etil în izo-hexan în vederea obţinerii unui ulei.
CL/SM (C10H13NO2) 180 [M+H]+; TR 1,13 (Procedeul B)
Etapa C: Acidul 5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilic
La o soluţie de ester obţinut în Etapa B (2 g, 11,2 mnol) în dioxan (15 ml) se adaugă o soluţie de LiOH (936 mg, 22,3 mmol) în apă (15 ml) şi amestecul de reacţie se agită la 100 °C timp de 5 ore. Apoi amestecul de reacţie este răcit, diluat cu apă, acidulat până la ~ pH 2 cu HCl 2M şi precipitatul rezultat se filtrează şi spală cu apă şi apoi se usucă sub vid în vederea obţinerii produsului sub formă de pudră.
CL/SM (C9H11NO2) 166 [M+H]+; TR 1,72 (Procedeul A)
Etapa D: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Acidul obţinut în Etapa C (1 g, 6,05 mmol) este supus azeotropiei cu un volum minim de toluen şi apoi este dizolvat în diclormetan anhidru (50 ml). Acesta este răcită până la -10 °C sub azot şi se adaugă prin picurare clorură de oxalil (2M în diclormetan, 3 ml, 6,05 mmol), după care se agită timp de o oră menţinând temperatura la -10 °C. La amestecul de reacţie se adaugă prin picurare o soluţie de piridină (0,73 ml, 9,08 mmol) şi 4-(benziloxi)-N- metilanilină (1,42 g, 6,7 mmol) în diclormetan (3 ml) la -10 °C şi apoi se lasă să se încălzească până la temperatura ambiantă. Peste 4 ore se mai adaugă piridină (0,24 ml, 3 mmol) şi se menţine agitarea la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie este încărcat pe o coloană din silice pre-ambalată şi se purifică într-un gradient de izo-hexan până la 40% acetat de etil/izo-hexan în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de pudră.
CL/SM (C23H24N2O2) 361 [M+H]+; TR 2,68 (Procedeul A)
Etapa E: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-bromo-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus obţinut în Etapa D (3,49 g, 9,68 mmol) în tetrahidrofuran (35 ml), răcită până la -78 °C sub azot, se adaugă N-bromosuccinimidă (1 echiv.), în porţii, şi apoi amestecul rezultat se agită timp de o oră. Se lasă amestecul de reacţie să se încălzească până la temperatura ambiantă, apoi se diluează cu acetat de etil şi se spală cu soluţie de tiosulfat de sodiu 10%, soluţie saturată de bicarbonat de sodiu şi saramură. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silicagel într-un gradient de izo-hexan până la 1:1 acetat de etil/izo-hexan, apoi se triturează cu eter şi se filtrează pentru a se obţine o pudră.
CL/SM (C23H23N2O2Br) 439 [M+H]+; TR 2,74 (Procedeul A)
Etapa F: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de bromură obţinută în Etapa E (6,47 g, 14,73 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (83 ml), răcită până la -78°C, se adaugă, prin picurare, soluţie de n-butil-litiu în hexani (2,17 M, 7,47 mL, 16,20 mmol) timp de circa 20 min. Peste încă 15 minute, se adaugă, prin picurare, 2-izopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (3,61 ml, 17,67 mmol) şi se continuă agitarea timp de 15 min. Amestecul de reacţie se stinge la -78 °C prin adăugarea a 20 ml de soluţie saturată de clorură de amoniu, după care s-a lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se împarte în apă şi acetat de etil şi fazele se separă. Faza organică se spală cu apă, soluţie saturată de NaCl, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi filtratul se concentrează sub vid până la formarea unui solid. Ulterior solidul se triturează cu eter dietilic, se filtrează, se spală cu eter rece şi se usucă sub vid în vederea obţinerii produsului sub formă de pudră.
CL/SM (C29H35BN2O4) 487 [M+H]+; TR 1,59 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4b N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 1,2-Dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de etil
La o soluţie răcită de 2-metil-1H-pirol-3-carboxilat (5 g, 32,64 mmol) în THF (50 ml) se adaugă 60% NaH în ulei mineral (2,61 g, 65,28 mmol) şi amestecul rezultat se agită la 0 °C timp de 40 minute. Apoi se adaugă iodură de metil (4,07 ml, 65,28 mmol) şi se lasă să se agite timp de o oră. Amestecul de reacţie se stinge prin adăugarea, prin picurare, a apei (20 ml) şi apoi se extrage cu acetat de etil (20 ml x 2). Extractele organice se spală succesiv cu soluţie apoasă de tiosulfat de 10% şi saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se prelevă în diclormetan şi se încarcă pe izolut pentru purificare pe CombiFlash (120 g de silice, Hex până la 20% EtOAc/Hex) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de ulei.
CL/SM (C9H13NO2) 168 [M+H]+; TR 1,11 (Procedeul B)
Etapa B: Acidul 1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilic
La o soluţie de produs din Etapa A (5,3 g, 31,7 mmol) în 1,4-dioxan (60 ml) se adaugă LiOH 1M (2,66 g, 63,4 mmol) în apă (60 ml) şi amestecul de reacţie se agită la 100 °C timp de circa 16 ore. Amestecul se lasă să se răcească până la temperatura ambiantă, se diluează cu apă şi se acidulează cu HCl 2M. Precipitatul rezultat se colectează prin filtrare în vid în vederea obţinerii produsului dorit. Filtratul se extrage cu acetat de etil şi extractele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează pentru a obţine o recoltă suplimentară de produsul dorit.
CL/SM (C7H9NO2) fără ionizare; TR 0,71 (Procedeul B)
Etapa C: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Acidul obţinut din Etapa B (1 g, 7,19 mmol) se dizolvă în diclormetan (20 ml) şi la acesta se adaugă 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamină (1,15 g, 8,62 mmol) şi se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul se concentrează până la formarea unui ulei, care se dizolvă din nou în toluen (50 ml). Se adaugă o solutie de 4-(benziloxi)-N-metilanilină (1,84 g, 8,62 mmol) în toluen (10 ml) şi amestecul rezultat se agită la reflux timp de 2 ore. Amestecul se lasă să se răcească până la temperatura ambiantă şi se lasă să stea timp de circa 16 ore. Amestecul se împarte în acetat de etil şi apă, se separă, şi fazele organice se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică pe CombiFlash (80 g de silice, Hex până la 60% EtOAc) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de solid.
CL/SM (C21H22N2O2) 335 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Etapa D: N-[4-(Benziloxi)fenil]-5-bromo-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Se dizolvă produsul din Etapa C (1,74 g, 5,19 mmol) în THF (20 ml) si se răceşte până la -78 °C. Apoi se adaugă, în porţii, N-bromosuccinimidă (924 mg, 5,19 mmol) până la adăugarea completă şi apoi se agită timp de 15 minute. Se lasă amestecul de reacţie să se încălzească până la temperatura ambiantă, se diluează cu acetat de etil şi se spală succesiv cu 10% soluţie de tiosulfat de sodiu, soluţie saturată de bicarbonat de sodiu şi saramură. Fazele organice se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Materialul brut se prelevă în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (80 g de silice, Hex până la 70% EtOAc/Hex) pentru a obţine produsul sub formă de solid.
CL/SM (C21H21N2O2Br) 413 [M+H]+; TR 1,42 (Procedeul B)
Etapa E: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Se combină bromura din Etapa D (1,74 g, 4,21 mmol) şi 2-izopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan (0,94 g, 5,05 mmol) şi se dizolvă în THF anhidru (20 ml). Se răceşte amestecul de reacţie până la - 78 °C sub azot, apoi se adaugă, prin picurare, n-BuLi 2M (2,13 ml, 4,25 mmol) timp de 50 de minute. Ulterior se stinge amestecul de reacţie prin adăugarea soluţiei apoase saturate de clorură de amoniu, şi se lasă să se încălzească până la temperatura ambiantă, se diluează în acetat de etil şi se spală cu apă, apoi cu saramură. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la formarea unui ulei, care se solidifică după adăugarea eterului. După evaporarea repetată şi uscarea sub vid se obţine produsul dorit.
CL/SM (C27H33BN2O4) 461 [M+H]+; TR 1,51 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4c: N,1,2-Trimetil-N-fenil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4b, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina utilizată în Etapa C cu N-metilanilină.
CL/SM (C20H27BN2O3) 355 [M+H]+; TR 1,39 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4d: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4b, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina utilizată în Etapa C cu dibutilamină.
CL/SM (C21H37BN2O3) 377 [M+H]+; TR 1,55 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4e: N-{4-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]fenil}-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4a, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina în Etapa D cu 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]-N-metilanilina din Procedeul de obţinere 3a.
Procedeul de obţinere 4f: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-fenil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4a, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina în Etapa D cu 4-(benziloxi)-N-fenilanilină din Procedeul de obţinere 3b.
Procedeul de obţinere 4g: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4b, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina utilizată în Etapa C cu 4-(benziloxi)-N-etilanilina din Procedeul de obţinere 3c.
CL/SM (C28H35BN2O4) 475 [M+H]+; TR 1,49 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4h: N-[4-(Benziloxi)fenil]-1,2-dimetil-N-propil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4b, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina utilizată în Etapa C cu 4-(benziloxi)-N-propilanilina din Procedeul de obţinere 3d.
CL/SM (C29H37BN2O4) 489 [M+H]+; TR 1,57 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 4i: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 4b, substituind 4-(benziloxi)-N-metilanilina utilizată în Etapa C cu 4-(benziloxi)-N-butilanilina din Procedeul de obţinere 3e.
CL/SM (C30H39BN2O4) 503 [M+H]+; TR 1,55 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 5a: Acidul 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
Esterul boronic obţinut în Procedeul de obţinere 4a (1,22 g, 2,50 mmol) şi triflatul obţinut în Procedeul de obţinere 1b (1,1 g, 2,50 mmol) se pun în suspensie în 15 ml de N,N-dimetilformamidă anhidră şi amestecul este degazat (barbotare cu N2) timp de 45 de minute. Se adaugă Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) şi bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)-fosfină) dicloropaladiu (II) (88,5 mg, 0,13 mmol) şi amestecul rezultat este sigilat şi încălzit imediat în microunde la 130° C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie se concentrează şi se dizolvă din nou în acetat de etil, se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografia rapidă pe CombiFlash (120 g de silice, diclormetan până la 20% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C39H43N3O6) 650 [M+H]+; TR 1,54 (Procedeul B)
Etapa B: Acidul 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
La o soluţie de ester obţinut în Etapa A (730 g, 1,12 mmol) în dioxan (10 ml) se adaugă o soluţie de LiOH (94 mg, 2,24 mmol) în apă (5 ml). Ulterior amestecul este încălzit la 90°C timp de circa 16 ore. Se adaugă încă 94 mg de LiOH (2,24 mmol) în apă (5 ml) şi se agită timp de o oră pentru a încheia reacţia. Amestecul se răceşte, se diluează cu apă şi se acidulează până la ~ pH 4 cu HCl apos diluat. Se agită precipitatul care se formează, timp de 30 de minute, şi apoi se filtrează, se spală cu apă rece şi se usucă sub vid în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C38H41N3O6) 636 [M+H]+; TR 1,46 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 5b: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-litio
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
Esterul boric din Procedeul de obţinere 4b (1 g, 1,7 mmol) şi nonaflatul din Procedeul de obţinere 1a (0,94 g, 2,04 mmol) se dizolvă în DMF (20 ml) şi este degazat (barbotare cu azot) timp de 20 de minute. Se adaugă carbonat de cesiu (1,3 g, 4,04 mmol) şi bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (60 mg, 0,085 mmol) şi amestecul rezultat este încălzit imediat în microunde la 130 °C timp de 30 de minute. Se evaporă DMF, şi reziduul se dizolvă în acetat de etil, se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Materialul brut se prelevă în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (120 g de silice, Hex până la 70% EtOAc/Hex) pentru a obţine produsul sub formă de spumă.
CL/SM (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; TR 1,55 (Procedeul B)
Etapa B: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-litio
La o soluţie de ester obţinută în Etapa A (2,17 g, 3,48 mmol) în dioxan (20 ml) se adaugă o soluţie apoasă de LiOH (2 M; 3,48 ml, 6,96 mmol), şi amestecul rezultat se încălzeşte la reflux timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie este lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă şi substanţele solide sunt înlăturate prin filtrare. Soluţia se concentrează pentru a obţine produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C36H39N3O6) 610 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 5c: Acidul 2-[(terţ-Butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Etapa A: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
Procedura este ca în Etapa A a Procedurii 5b, substituind N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă cu produsul din Procedura 4c.
Etapa B: Acidul 2-[(terţ-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Procedura este ca în Etapa B a Procedurii 5a, substituind 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-metil cu produsul din Etapa A.
Procedeul de obţinere 5d: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-litio
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 5b, substituind N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă cu produsul din Procedura 4d.
Procedeul de obţinere 5e: Acidul 2-[(terţ-Butoxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Etapa A: 6-[1-({4-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]fenil}(metil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-formil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se dizolvă triflatul din Procedeul de obţinere 1c (610 mg, 1,49 mmol), esterul boric din Procedeul de obţinere 4e (910 mg, 1,79 mmol) şi carbonatul de potasiu (412 mg, 2,98 mmol) în THF/apă şi sunt degazate (barbotare cu azot) timp de 15 minute. La acestea se adaugă tetrakis(trifenifosfină)paladiu(0) (5mol%) şi amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 45 min. Se diluează amestecul de reacţie cu acetat de etil, se spală cu apă, apoi cu saramură, şi fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă sub presiune redusă. Produsul brut astfel obţinut se purifică pe CombiFlash (40 g de silice, izohexan până la acetat de etil) în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C37H49N3O5Si) 644 [M+H]+; TR 1,71 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-metil
Procedura este ca în Etapa B din Procedeul de obţinere 1a, substituind 2:1 amestecul de izomeri de 7-formil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilatul de terţ-butil şi 5-formil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilatul de terţ-butil cu 6-[1-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}(metil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-formil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilatul de terţ-butil. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura externă de 45 °C timp de 24 de ore pentru a facilita încheierea de-sililării parţial observate.
Etapa C: Acidul 2-[(terţ-Butoxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic
Procedura este ca în Etapa B a Procedeului de obţinere 5a, substituind 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-metil cu 6-{1-[(4-hidroxifenill)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-metil.
Procedeul de obţinere 5f: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](etil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-litio
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 5b, substituind N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamida cu produsul din Procedura 4g.
CL/SM (C37H41N3O6) 624 [M+H]+; TR 1,50 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 5g: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](propil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilat de 2-terţ-butil 7-litio
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 5b, substituind N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă cu produsul din Procedura 4h.
CL/SM (C38H43N3O6) 638 [M+H]+; TR 1,54 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6aa: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, sare a acidului bis-trifluoroacetic
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid obţinut în Procedeul de obţinere 5a (150 mg, 0,24 mmol) în N,N-dimetilformamidă (2 ml) se adaugă trietilamină (0,13 ml, 0,96 mmol), HBTU (91 mg, 0,24 mmol) şi dihidroclorură de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină obţinută în Procedeul de obţinere 2a (72 mg, 0,24 mmol). Se agită amestecul de reacţie la temperatura camerei timp de 15 min şi apoi se diluează cu apă, şi suspensia rezultată se agită. Ulterior se extrage produsul cu acetat de etil şi extractul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Materialul brut se purifică pe CombiFlash (12 g de silice, diclormetan până la 4% metanol/diclormetan) şi apoi se usucă sub vid pentru a obţine produsul sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C52H59N5O6) 850 [M+H]+; TR 1,49 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, sare a acidului bis-trifluoroacetic
Materialul Boc-protejat obţinut în Etapa A (173 mg, 0,2 mmol) se dizolvă în diclormetan (10 ml) şi la acesta se adaugă acid trifloroacetic (1 ml). Amestecul de reacţie se lasă să se agite timp de o oră la temperatura ambiantă, şi apoi se concentrează sub vid. Reziduul se triturează în eter dietilic pentru a se obţine un precipitat care se filtrează şi se usucă sub vid.
CL/SM (C47H51N5O4) 750 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6ab: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie agitată de acid obţinut din Procedeul de obţinere 5a (0,87 g, 1,36 mmol) în DMF (10 ml) s-a adăugat diizopropiletilamină (0,47 ml, 2,72 mmol) şi (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2b (210 mg, 1,43 mmol), apoi HBTU (516 mg, 1,36 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de o oră, apoi s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice au fost spălate succesiv cu bicarbonat de sodiu apos şi saramură, apoi au fost uscate pe sulfat de magneziu şi evaporate sub vid. Produsul brut a fost prelevat în diclormetan, încărcat pe izolut şi purificat pe CombiFlash (40 g de silice, gradient izohexan până la acetat de etil) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de spumă.
CL/SM (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; TR 1,62 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Produsul Boc-protejat din Etapa A (0,90 g, 1,18 mmol) a fost dizolvat în diclormetan (10 ml) şi la acesta s-a adăugat TFA (1 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de o oră, apoi solventul a fost înlăturat sub presiune redusă, iar solventul rezidual a fost înlăturat sub vid intens. Adăugarea eterului la uleiul rezultat a provocat solidificarea uleiului. Amestecul a fost agitat timp de 45 min, apoi răcit, filtrat şi spălat cu eter rece în vederea obţinerii produsului dorit. Concentraţia filtratului a dus la obţinerea unui alt produs solid. Substanţele solide combinate au fost uscate sub vid în vederea obţinerii produsului.
CL/SM (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6ba: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis trifluoroacetic
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se prelevă sarea de litiu din Procedeul de obţinere 5b (1,07 g, 1,74 mmol) în DMF (10 ml) şi la aceasta se adaugă trietilamină (0,97 ml, 6,96 mmol), HBTU (660 g, 1,74 mmol), şi dihidroclorură de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină obţinută în Procedeul de obţinere 2a (0,58 g, 1,91 mmol) şi amestecul rezultat se agită apoi timp de 15 minute la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Se usucă extractul organic pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Se prelevă materialul brut în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (40 g de silice, diclorometan până la 5% MeOH/diclormetan) pentru a obţine produsul dorit.
CL/SM (C50H57N5O6) 824 [M+H]+; TR 1,44 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis trifluoroacetic
Produsul Boc-protejat din Etapa A (705 mg, 0,86 mmol) se dizolvă în diclormetan (10 ml) şi la acesta se adaugă acid trifluoroacetic (1,33 ml). Apoi amestecul rezultat este lăsat să se agite la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează sub vid şi reziduul se triturează cu eter pentru a se obţine un precipitat, care se filtrează şi se usucă sub vid pentru a oferi produsul dorit.
CL/SM (C45H49N5O4) 724 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6bb: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2b.
CL/SM (C41H42N4O3) 639 [M+H]+; TR 1,18 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6bc: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu dihidroclorura de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină obţinută din Procedeul de obţinere 2d.
CL/SM (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6bd: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu dihidroclorura de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2f. Substanţa intermediară a fost izolată sub formă de bază liberă.
CL/SM (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; TR 1,03 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6be: N-[4-(Benziloxi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu dihidroclorura de dimetil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]amină din Procedeul de obţinere 2g.
CL/SM (C43H47N5O3) 682 [M+H]+; TR 1,02 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6bf: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului tris-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu trihidroclorura de (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2h.
CL/SM (C46H52N6O3) 737 [M+H]+; TR 1,04 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6ca: N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu acidul 2-[(terţ-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic din Procedeul de obţinere 5c.
CL/SM (C38H43N5O3) 618 [M+H]+; TR 0,93 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6cb: N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2b; şi substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu acidul 2-[(terţ-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic din Procedeul de obţinere 5c.
Procedeul de obţinere 6cd: N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu dihidroclorura de (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2f; şi substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu acidul 2-[(terţ-Butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic din Procedeul de obţinere 5c. Substanţa intermediară a fost izolată sub formă de bază liberă.
CL/SM (C40H47N5O3) 646 [M+H]+; TR 0,91 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6ce: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamida; sare a acidului tris-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu trihidroclorura de (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2h, şi substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu acidul 2-[(terţ-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic din Procedeul de obţinere 5c.
CL/SM (C39H46N6O2) 631 [M+H]+; TR 0,91 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6da: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului bis-trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul 2-terţ-butil 7-litio din Procedeul de obţinere 5d.
CL/SM (C39H53N5O3) 631 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6db: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din Procedeul de obţinere 2b; şi substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio din Procedeul de obţinere 5d.
Procedeul de obţinere 6dc: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind dihidroclorura de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A cu tetrahidroizochinolină; şi neutralizând soluţia de produs în Etapa B cu soluţie apoasă diluată de hidroxid de sodiu.
CL/SM (C34H44N4O2) 541 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6e: Dihidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este ca în Etapa A a Procedeului de obţinere 6aa, substituind acidul 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic în Etapa A cu acidul 2-[(terţ-butoxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxilic din Procedeul de obţinere 5e.
CL/SM (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Etapa B: Dihidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Compusul obţinut în Etapa A (135 mg, 0,18 mmol) se dizolvă în acetat de etil (6,75 ml) şi la acesta se adaugă HCl concentrat (148 ul, 1,78 mmol) şi se lasă să se agite timp de 30 de minute. Apoi se adaugă, prin picurare, IPA minim pentru a stimula precipitarea. După aceasta solidul se filtrează, se spală cu acetat de etil şi se usucă sub vid timp de noapte pentru a se obţine un solid.
CL/SM (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; TR 0,89 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6f: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](etil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio din Procedeul de obţinere 5f; şi neutralizând soluţia de produs în Etapa B cu soluţie apoasă diluată de hidroxid de sodiu.
CL/SM (C46H51N5O4) 738 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6g: N-[4-(Benziloxi)fenil]-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-propil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Procedeul de obţinere 6ba, substituind 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio în Etapa A cu 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](propil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2,7-dicarboxilatul de 2-terţ-butil 7-litio din Procedeul de obţinere 5g; şi neutralizând soluţia de produs în Etapa B cu soluţie apoasă diluată de hidroxid de sodiu.
CL/SM (C47H53N5O4) 752 [M+H]+; TR 1,17 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 6h: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(benziloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
O soluţie de tetrahidrofuran/apă (5:1, 7 ml) a fost degazată timp de 20 min. La un amestec de ester boronat din Procedeul de obţinere 4i (246 mg, 0,49 mmol) şi bromură din Procedeul de obţinere 1ha (332,78 mg, 0,59 mmol) urmată de 7 ml de soluţie stoc. Acesta a fost degazat timp de încă 5 min şi la această soluţie s-a adăugat carbonat de cesiu (319,05 mg, 0,98 mmol, 2 echiv.) şi bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină) dicloropaladiu(ii) (17,33 mg, 0,02 mmol, 0,05 echiv) şi apoi s-a încălzit până la 95 °C în microunde timp de 40 min. Amestecul de reacţie a fost diluat în acetat de etil şi spălat cu saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub vid, apoi adsorbit pe izolut şi purificat pe CombiFlash (12 g de silice, diclormetan până la 4% metanol în diclormetan).
CL/SM (C50H54F3N5O5) 862 [M+H]+; TR 1,53 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa A (138 mg, 0,16 mmol) în etanol (6 ml) a fost adăugată o soluţie de carbonat de potasiu (132,75 mg, 0,96 mmol) în apă (1,2 ml) şi amestecul s-a lăsat să se agite la reflux timp de o oră. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă şi solventul organic a fost concentrat sub vid. Soluţia obţinută a fost spălată cu acetat de etil. Faza organică a fost spălată cu apă şi clorură saturată de sodiu. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub vid. Produsul a fost folosit direct în etapa următoare, ţinând cont de transformarea cantitativă.
CL/SM (C48H55N5O4) 766 [M+H]+; TR 1,23 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 7aa: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 5-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de bromură din Procedeul de obţinere 1e (845 mg, 1,45 mmol), ester boric din Procedeul de obţinere 4a (886 mg, 1,82 mmol) şi carbonat de cesiu (991 mg, 3,04 mmol) în THF (9,0 ml) şi apă (3,6 ml) este degazat prin purjare cu azot, apoi prin barbotare cu azot timp de 5 min. Amestecul se încălzeşte până la 60 °C, în acest punct se adaugă catalizatorul PdCl2(Ata-Phos)2 (54 mg, 0,8 mmol) şi amestecul de reacţie este lăsat să se agite timp de 3 ore.
Amestecul se lasă să se răcească până la temperatura camerei, apoi se diluează cu acetat de etil şi se spală succesiv cu apă şi saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi se concentrează sub vid.
Materialul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă pe coloană (40 g silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) în vederea obţinerii produsului sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C51H57N5O6) 836 [M+H]+; TR 1,53 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie agitată de produsul din Etapa A (850 mg, 1,02 mmol) în diclormetan (20 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (5 ml) şi amestecul se agită timp de o oră. Se adaugă apă, apoi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N până când faza apoasă devine bazică. Faza organică se separă apoi, se usucă pe sulfat de magneziu, şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; TR 1,12 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 7ab: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Etapa A: 5-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de THF (20 ml) si apă (8 ml) este degazat prin cicluri multiple de evacuare/ purjare cu azot şi barbotare cu azot prin amestec. Se adaugă ulterior 20 ml de acest amestec prin seringă la un amestec de bromură din Procedeul de obţinere 1f (0,88 g, 1,87 mmol), ester boric din Procedeul de obţinere 4a (1,09 g, 2,25 mmol) şi carbonat de cesiu (1,22 g, 3,74 mmol) sub azot. Apoi se adaugă PdCl2(Ata-Phos)2 (66 mg, 0,09 mmol) şi amestecul de reacţie este încălzit imediat sub iradierie cu microunde la 95 °C timp de 20 min.
Amestecul de reacţie este diluat cu acetat de etil (100 ml) şi se spală succesiv cu apă (2 x 50 ml), apoi cu NaCl saturat (apos) (2 x 50 ml), se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă (Combiflash; 80g, fiind eluat cu gradient 0-80% acetat de etil în hexan) în vederea obţinerii produsului sub formă de spumă.
CL/SM (C47H50N4O5) 751 [M+H]+; TR 1,61 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
La o soluţie de produs din Etapa A (152 mg, 0,20 mmol) în diclormetan (3 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (0,7 ml) şi amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Solventul a fost eliminat sub vid şi solidul rezultat a fost triturat cu eter colectat prin filtrare.
CL/SM (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; TR 2,39 (Procedeul A)
Procedeul de obţinere 7ba: Hidroclorură de N-(4-Benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-Bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilat de terţ-butil
S-a dizolvat acidul 6-bromo-2-terţ-butoxicarbonil-izoindolină-5-carboxilic (0,70 g), TBTU (0,823 g) şi DMAP (25 mg) în diclormetan (35 ml) şi s-a adăugat diizopropiletilamină (1,75 ml). Peste 3 minute de agitare la temperatura camerei s-a adăugat hidroclorură de 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metil]morfolină (0,656 g) şi a fost agitat timp de o oră. După încheierea reacţiei, amestecul s-a diluat cu diclormetan (100 ml) şi s-a spălat cu apă (50 ml), s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a evaporat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (diclormetan / metanol, gradient 1-10%) pentru a se obţine compusul din titlu.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C28H34BrN3O4
[M+H]+ calculat: 556,1813
[M+H]+ măsurat: 556,1790
IR ν: C-H: 2930 cm-1; >C=O: 1697, 1635 cm-1; C-O-C: 1113 cm-1
Etapa B: 5-[4-[(4-Benziloxifenil)-metil-carbamoil]-1,5-dimetil-pirol-2-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilat de terţ-butil
Produsul din Etapa A (284 mg, 0,51 mmol) şi N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă (205 mg, 0,61 mmol) din Etapa C a Procedeului de obţinere 4b s-au dizolvat în dimetilacetamidă (5 ml), apoi a fost barbotat azot prin soluţie timp de 5 min. La amestec s-a adăugat acetat de potasiu (0,11 g, 1,12 mmol) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (20 mg), apoi acesta a fost încălzit pâna la 140 °C, după care peste 20 min de agitare s-a adăugat apă (20 µl). S-a continuat agitarea la 140 °C sub atmosferă de azot timp de încă 16 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura camerei, apoi s-a evaporat. Reziduul a fost împărţit în diclormetan (50 ml) şi apă (10 ml). Faza organică a fost spălată cu apă (10 ml), uscată pe Na2SO4 şi evaporată. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (diclormetan / metanol, gradient 1-10%) pentru a oferi compusul din titlu.
Etapa C: Hidroclorură de N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Produsul din Etapa B (140 mg) a fost agitat în HCl 4M în soluţie de dioxan (15 ml) timp de 30 min la temperatura camerei. După încheierea reacţiei toţi solvenţii au fost înlăturaţi pentru a se obţine 170 mg de produsul din titlu.
Procedeul de obţinere 7bb: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă din Etapa C a Procedeului de obţinere 4b (150 mg, 0,45 mmol), bromură din Procedeul de obţinere 1f (317 mg, 0,67 mmol), acetat de potasiu (88 mg, 0,9 mmol) în dimetilacetamidă (2 ml) este degazat prin barbotare cu azot gazos timp de 20 min. Se adaugă diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (31,5 mg, 0,04 mmol) şi reacţia este încălzită la 144 °C. Peste 8 ore se adaugă încă 2 porţii de 0,1 echiv. de diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu. Reacţia este lăsată apoi să se agite timp de circa 16 ore. Se lasă amestecul de reacţie să se răcească până la temperatura ambiantă, apoi este concentrat sub vid. Reziduul este împărţit între acetat de etil şi apă, separat, şi faza organică este spălată cu apă, uscată (sulfat de magneziu) şi concentrată sub vid. Materialul brut este purificat prin cromatografia rapidă pe coloană (24 g de silice, gradient izohexan până la acetat de etil) în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C45H48N4O5) 725 [M+H]+; TR 1,57 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa A (260 mg, 0,36 mmol) în diclormetan (5 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (1 ml) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul este separat în apă şi diclormetan, şi alcalinizat cu hidroxid de sodiu apos 1M. Faza organică se usucă (sulfat de magneziu), se evaporă şi se purifică pe CombiFlash (12 g silice, diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C40H40N4O3) 625 [M+H]+; TR 1,20 (Procedeul B)
Procedeul de obţinere 7fa: Hidroclorură de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]indolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-(4-Benziloxifenil)-N-metil-indolizină-1-carboxamidă
Se dizolvă acidul indolizină-1-carboxilic (0,4 g, 5,6 mmol) în amestec de diclormetan/THF (40/40 ml), apoi se adaugă 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamină (0,8 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 10 minute. După încheierea formării clorurii de acil, amestecul s-a evaporat şi dizolvat din nou în diclormetan uscat (50 ml). S-a adăugat hidroclorură de 4-benziloxi-N-metilanilină (1,67 g, 6,7 mmol) şi trietilamină (2,34 ml, 16,75 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Soluţia s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi saramură, apoi s-a uscat pe Na2SO4 şi s-a evaporat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografia rapidă pe silicagel (diclormetan / metanol, gradient 1-10%) pentru a se obţine materialul dorit.
Etapa B: 5-[1-[(4-Benziloxifenil)-metil-carbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilat de terţ-butil
Compusul din Procedeul de obţinere 1e (278 mg, 0,5 mmol) şi produsul din Etapa A (240 mg, 0,70 mmol) au fost dizolvaţi în dimetilacetamidă (5 ml), apoi a fost barbotat azot prin soluţie timp de 5 min. La amestec s-a adăugat acetat de potasiu (0,11 g, 1,12 mmol) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (20 mg), s-a încălzit până la 110 °C, apoi după 20 min de agitare s-a adăugat apă (20 µl). S-a continuat agitarea la 110 °C sub atmosferă de azot timp de încă 5 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, apoi s-a evaporat. Reziduul a fost dizolvat în THF, filtrat printr-un tampon de celită şi după îndepărtarea solventului prin evaporare, produsul brut a fost purificat prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient). pH-ul fracţiunilor combinate corespunzătoare a fost ajustat până la 10 prin Na2CO3, apoi acetonitrilul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Solidul precipitat a fost filtrat, apoi uscat în vederea obţinerii compusului din titlu.
Etapa C: Hidroclorură de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]indolizină-1-carboxamidă
Produsul din Etapa B (167 mg) a fost agitat în HCl 4M în soluţie de dioxan (15 ml) timp de 30 min la temperatura camerei. După încheierea reacţiei toţi solvenţii au fost îndepărtaţi în vederea obţinerii produsului dorit.
Procedeul de obţinere 7fb: Hidroclorură de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]indolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 5-[1-[(4-Benziloxifenil)-metil-carbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este ca în Etapa B a Procedeului de obţinere 7fa, substituind 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilatul de terţ-butil cu compusul din Procedeul de obţinere 1f. Produsul este purificat prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
Etapa B: Hidroclorură de N-(4-benziloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]indolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa C a Procedeului de obţinere 7fa, substituind 5-[1-[(4-benziloxifenil)-metil-carbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolină-2-carboxilatul de terţ-butil cu produsul din Etapa A.
Următoarele exemple sunt obţinute folosind compuşii din Procedeele de obţinere corespunzătoare descrise mai sus. Atunci când o procedură specifică nu este descrisă detaliat, Exemplul corespunzător poate fi obţinut prin repetarea procedurii descrise pentru Exemplele analogice (adică structura cărora este asemănătoare), care au fost descrise în altă parte în descriere, selectând materialele iniţiale adecvate şi utilizând cunoştinţele de bază ale specialistului în domeniu.
Exemplul 1: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este descrisă în Etapa A a Procedeului de obţinere 6e.
CL/SM (C45H53N5O6) 760 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Exemplul 2: Dihidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este descrisă în Etapa B a Procedeului de obţinere 6e.
CL/SM (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; TR 0,89 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H45N5O4
[M+H]+ calculat: 660,3544
[M+H]+ măsurat: 660,3522
Exemplul 3: 3-[2-(Benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: Benzensulfonat de 4-{N-metil 3-[2-(benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-amido}fenil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6e (35 mg, 0,05 mmol) în diclormetan (1 ml) se adaugă trietilamină (52 µl, 0,375 mmol) şi amestecul se răceşte până la 0 °C. Se adaugă, prin picurare, clorură de benzensulfonil (17 µl, 0,13 mmol), şi amestecul rezultat se agită la 0 °C timp de o oră. Amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan, se spală cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 1M, apoi saramură şi se usucă pe sulfat de magneziu. Se înlătură solventul sub vid, şi produsul brut este purificat pe CombiFlash (4 g de silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan).
CL/SM (C52H53N5O8S2) 798 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Etapa B: 3-[2-(Benzensulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se dizolvă produsul din Etapa A în metanol (2 ml), se adaugă hidroxid de potasiu (10 echiv.) şi amestecul rezultat se lasă să se agite la temperatura ambiantă timp de 7 ore. În urma concentrării sub vid şi purificării pe CombiFlash (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) se obţine produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6S
[M+H]+ calculat: 800,3476
[M+H]+ măsurat: 800,3485
Exemplul 4: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-fenilmetansulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în procedeul din Exemplul 3, substituind clorura de benzensulfonil în Etapa A cu clorură de fenilmetansulfonil.
CL/SM (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; TR 1,23 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O6S
[M+H]+ calculat: 814,3633
[M+H]+ măsurat: 814,3602
Exemplul 5: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(naftalină-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în procedeul din Exemplul 3, substituind clorura de benzensulfonil în Etapa A cu clorură de naftalină-2-sulfonil.
CL/SM (C50H51N5O6S) 850 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C50H51N5O6S
[M+H]+ calculat: 850,3633
[M+H]+ măsurat: 850,3624
Exemplul 6: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa A a Procedeului de obţinere 7aa (16 mg, 0,02 mmol) în etanol (10 ml) la 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul se filtrează prin celită, ulterior se eluează cu metanol, şi se înlătură solvenţii sub presiune redusă.
CL/SM (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H51N5O6
[M+H]+ calculat: 746,3912
[M+H]+ măsurat: 746,3909
Exemplul 7: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare dihidroclorurată
Exemplul 6 (45 mg, 0,05 mmol) a fost dizolvat într-o cantitate minimă de metanol şi la acesta s-a adăugat soluţie 4M de HCl în 1,4-dioxan (1 ml), şi amestecul s-a lăsat să se agite la temperatura ambiantă timp de circa o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat apoi cu eter dietilic uscat (circa 5 ml) şi precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu o cantitate minimă de eter dietilic rece în vederea obţinerii produsului.
CL/SM (C39H43N5O4) 646 [M+H]+; TR 0,89 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H43N5O4
[M+H]+ calculat: 646,3388
[M+H]+ măsurat: 646,3385
Exemplul 8: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare hidroclorurată
Etapa A: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs obţinut din Procedeul de obţinere 7aa (50 mg, 0,07 mmol) în diclormetan (2 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,1 mmol) şi amestecul s-a răcit până la 0 °C. La soluţia rezultată s-a adăugat, prin picurare, clorură de 2-fenilacetil (0,102 mmol) şi peste 5 min amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid, adsorbit pe izolut, şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 40 g cartuş de silice RediSep™), fiind eluat într-un gradient de izo-hexan până la 25% acetat de etil. Reziduul a fost apoi dizolvat în etanol (5 ml) şi la acesta s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul a fost filtrat prin celită, ulterior eluat cu metanol, şi solventul a fost înlăturat sub presiune redusă. Reziduul a fost adsorbit pe izolut şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™), fiind eluat într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; TR 1,18 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare hidroclorurată
Produsul din Etapa A a fost dizolvat în alcool izopropilic (0,5 ml) şi s-a adăugat HCl eteric (1M; 0,13 ml). Amestecul a fost agitat timp de 30 min, apoi concentrat sub vid. În urma triturării reziduului cu eter s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O5
[M+H]+ calculat: 764,3806
[M+H]+ măsurat: 764,3807
Exemplul 9: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorură de 3-fenilpropanoil.
CL/SM (C48H51N5O5) 778 [M+H]+; TR 1,19 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O5
[M+H]+ calculat: 778,3963
[M+H]+ măsurat: 778,3973
Exemplul 10: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 7, substituind Exemplul 6 cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab.
CL/SM (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; TR 1,04
Exemplul 11: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 7aa (50 mg, 0,068 mmol) în diclormetan (2 ml) se adaugă DIPEA (17 ul, 0,10 mmol) şi amestecul se răceşte până la 0 °C. Se adaugă, prin picurare, clorură de propionil (9 ul, 0,10 mmol), şi peste 30 min amestecul este diluat cu diclorometan, spălat succesiv cu soluţie apoasă 1M de NaOH şi saramură, uscat pe sulfat de magneziu, şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe coloană (4 g de silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) s-a obţinut produsul sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; TR 1,30 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa A (18,7 mg, 0,024 mmol) în etanol (5 ml) la 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul se filtrează prin celită, ulterior se eluează cu metanol, şi se înlătură solvenţii sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografia rapidă pe coloană (4 g de silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Etapa C: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se dizolvă produsul din Etapa B în alcool izopropilic (0,5 ml) şi se adaugă HCl eteric (1M; 0,13 ml). Amestecul se agită timp de 30 min, apoi se concentrează sub vid. În urma triturării reziduului cu eter s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C42H47N5O5) 702 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H47N5O5
[M+H]+ calculat: 702,3650
[M+H]+ măsurat: 702,3684
Exemplul 12: Hidroclorură de 3-{2-benzoil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorură de benzoil.
CL/SM (C46H47N5O5) 750 [M+H]+; TR 1,17 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O5
[M+H]+ calculat: 750,3650
[M+H]+ măsurat: 750,3648
Exemplul 13: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este descrisă în Exemplul 6, substituind produsul obţinut în Etapa A a Procedeului de obţinere 7aa cu produsul obţinut în Etapa A a Procedeului de obţinere 7ab.
CL/SM (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; TR 1,42 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H44N4O5
[M+H]+ calculat: 661,3384
[M+H]+ măsurat: 661,3352
Exemplul 14: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab.
CL/SM (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O4
[M+H]+ calculat: 679,3279
[M+H]+ măsurat: 679,3298
Exemplul 15: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de 3-fenilpropanoil.
CL/SM (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; TR 2,57 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H44N4O4
[M+H]+ calculat: 693,3435
[M+H]+ măsurat: 693,3441
Exemplul 16: Hidroclorură de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu cloroformiat de fenil.
CL/SM (C46H47N5O6) 766 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O6
[M+H]+ calculat: 766,3599
[M+H]+ măsurat: 766,3602
Exemplul 17: Hidroclorură de N-terţ-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Etapa A: 5-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-terţ-butil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 7aa (30 mg, 0,04 mmol) în diclormetan (2 ml) se adaugă DIPEA (10 ul, 0,06 mmol) şi amestecul se răceşte până la 0 °C. Se adaugă izocianat de terţ-butil (7 ul, 0,06 mmol) şi reacţia se agită timp de 10 min, apoi se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu NaOH apos 1M şi saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Se prelevă materialul brut în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de solid sticlos, care a fost utilizat direct în următoarea etapă.
Etapa B: N-terţ-Butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Se dizolvă produsul din Etapa A (25 mg) în EtOH şi la acesta se adaugă 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul se lasă să se agite sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Se filtrează amestecul de reacţie prin celită, se eluează cu metanol şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; TR 2,20 (Procedeul A)
Etapa C: Hidroclorură de N-terţ-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa B în alcool izopropilic (0,5 ml) se adaugă HCl eteric (1M; 0,17 ml, 0,17 mmol) şi amestecul este agitat timp de 30 min. Solventul se înlătură sub vid şi în urma triturării cu eter se obţine produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C44H52N6O5) 745 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H52N6O5
[M+H]+ calculat: 745,4072
[M+H]+ măsurat: 745.4081
Exemplul 18: Hidroclorură de 3-[2-(etansulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de etansulfonil.
CL/SM (C41H47N5O6S) 738 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O6S
[M+H]+ calculat: 738,3320
[M+H]+ măsurat: 738,3316
Exemplul 19: Hidroclorură de 3-[2-(benzensulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de benzensulfonil.
CL/SM (C45H47N5O6S) 786 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H47N5O6S
[M+H]+ calculat: 786,3320
[M+H]+ măsurat: 786,3339
Exemplul 20: 3-{2-Ciclopropancarbonil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A şi Etapa B din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de ciclopropancarbonil.
CL/SM (C39H40N4O4) 629,7 [M+H]+; TR 2,41 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H40N4O4
[M+H]+ calculat: 629,3122
[M+H]+ măsurat: 629,3129
Exemplul 21: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-feniletansulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de 2-feniletan-1-sulfonil.
CL/SM (C47H51N5O6S) 814 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Exemplul 22: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(piridină-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de piridină-3-sulfonil.
CL/SM (C44H46N6O6S) 787 [M+H]+; TR 1,09 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H46N6O6S
[M+H]+ calculat: 787,3272
[M+H]+ măsurat: 787,3243
Exemplul 23: 3-[2-(2-Benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(benziloxi)fenil]-3-[2-(2-benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 7ab (52 mg, 0,07 mmol) în tetrahidrofuran (3 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (37 µl, 0,21 mmol) şi HBTU (27 mg, 0,07 mmol), apoi acidul 2-metil-3-fenilpropanoic (17 mg, 0,10 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore, apoi s-a divizat în acetat de etil şi apă, s-a uscat pe sulfat de magneziu şi s-a concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe coloană (silice; gradient izo-hexan până la acetat de etil) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C52H52N4O4) 797 [M+H]+; TR 2,91 (Procedeul A)
Etapa B:3-[2-(2-Benzilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Produsul din Etapa A a fost dizolvat în etanol (10 ml) şi la acesta s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost lăsat să se agite sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, eluat cu metanol şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe coloană (silice; gradient izo-hexan până la acetat de etil) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; TR 2,64 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O4
[M+H]+ calculat: 707,3592
[M+H]+ măsurat: 707,3600
Exemplul 24: 3-(2-{2-[(4-Clorofenil)metil]propanoil}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Exemplul 10 (20 mg, 0,03 mmol) în diclormetan (3 ml) s-a adăugat TEA (13 ul, 0,09 mmol), HATU (12 mg, 0,03 mmol) şi acid 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoic (6 mg, 0,03 mmol), şi a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 10% metanol/diclormetan.
CL/SM (C45H45N4O4Cl) 741 [M+H]+; TR 2,71 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H45N4O4Cl
[M+H]+ calculat: 741,3202
[M+H]+ măsurat: 741,3246
Exemplul 25: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[(4-metilfenil)metil]propanoil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 2-metil-3-(4-metilfenil)propanoic.
CL/SM (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; TR 2,70 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H48N4O4
[M+H]+ calculat: 721,3748
[M+H]+ măsurat: 721,3740
Exemplul 26: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetic.
CL/SM (C44H41N4O5F3) 763 [M+H]+; TR 2,70 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H41N4O5F3
[M+H]+ calculat: 763,3102
[M+H]+ măsurat: 763,3102
Exemplul 27: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Etapa A: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se dizolvă produsul din Procedeul de obţinere 6ab (95 mg, 0,12 mmol) în etanol (5 ml) şi la acesta se adaugă 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul se lasă să se agite sub atmosferă de hidrogen timp de circa 6 ore. Se filtrează amestecul de reacţie prin celită, se eluează cu metanol şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; TR 1,43 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
Se dizolvă produsul din Etapa A în diclormetan (2 ml) şi se adaugă acid trifluoroacetic (0,1 ml). După agitare timp de circa 16 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este concentrat sub vid şi supus azeotropiei cu toluen (x3) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de sare a acidului trifluoroacetic.
CL/SM (C36H38N4O3) 575 [M+H]+; TR 1,00 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H38N4O3
[M+H]+ calculat: 575,3017
[M+H]+ măsurat: 575,2998
Exemplul 28: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa B a Exemplului 29, substituind compusul din Etapa A cu Exemplul 10, şi substituind ciclohexilacetaldehida cu piridină-2-carbaldehidă.
CL/SM (C41H41N5O3) 652 [M+H]+; TR 1,06 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H41N5O3
[M+H]+ calculat: 652,3282
[M+H]+ măsurat: 652,3269
Exemplul 29: 3-[2-(2-Ciclohexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Etapa A a Procedeului de obţinere 7ab (150 mg, 0,20 mmol) în diclormetan (5 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (0,5 ml) şi amestecul de reacţie se agită timp de circa 16 ore. Amestecul este diluat cu diclormetan, spălat cu hidroxid de sodiu apos 1N, uscat (sulfat de magneziu) şi condensat sub presiune redusă. În urma purificării pe CombiFlash (4 g de silice; diclormetan până la 10% metanol/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit sub formă de răşină.
CL/SM (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; TR 1,2 (Procedeul B)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-[2-(2-ciclohexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie agitată de produsul din Etapa A (57,5 mg, 0,088 mmol) în THF (2 ml) se adaugă ciclohexilacetaldehidă (13,4 mg, 0,11 mmol), apoi triacetoxiborohidrură de sodiu (22,5 mg, 0,106 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de circa 16 ore. Amestecul este concentrat sub presiune redusă, şi purificat pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 3% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului dorit sub formă de răşină.
CL/SM (C50H56N4O3) 761 [M+H]+; TR 1,37 (Procedeul B)
Etapa C: 3-[2-(2-Ciclohexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa B (13 mg, 0,019 mmol) în diclormetan (2 ml), răcită până la 0 °C, se adaugă triclorură de bor (soluţie 2M în diclormetan; 0,1 ml, 0,2 mmol). Peste 5 ore amestecul de reacţie se stinge prin adăugarea metanolului, şi se concentrează sub vid. În urma purificării prin CLIP preparativă s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C43H50N4O3) 671 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H50N4O3
[M+H]+ calculat: 671,3956
[M+H]+ măsurat: 671,3955
Exemplul 30: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpropil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa B a Exemplului 29, substituind compusul din Etapa A cu Exemplul 10, şi substituind ciclohexilacetaldehida cu 3-fenilpropanal.
CL/SM (C44H46N4O3) 679 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H46N4O3
[M+H]+ calculat: 679,3643
[M+H]+ măsurat: 679,3612
Exemplul 31: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 7ab (50 mg, 0,07 mmol) în diclormetan (3 ml) s-a adăugat trietilamină (29,2 µl, 0,21 mmol) şi HATU (27 mg, 0,07 mmol), apoi acidul 2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetic (14,46 mg, 0,07 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă. Faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe coloană (silice; gradient diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C51H47N7O4S) 854 [M+H]+; TR 2,77 (Procedeul A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
O soluţie de produs din Etapa A (1 echiv, 46 mg) în diclormetan (5 ml) a fost răcită până la 0 °C şi la aceasta s-a adăugat triclorură de bor (1M în diclormetan, 100 µl). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore, şi apoi a fost stins cu metanol şi divizat în diclormetan şi apă. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; gradient diclormetan până la 10% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C44H41N7O4S) 764 [M+H]+; TR 2,44 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H41N7O4S
[M+H]+ calculat: 764,3014
[M+H]+ măsurat: 764,2994
Exemplul 32: 3-[2-(3-Ciclohexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-[2-(3-ciclohexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 7ab (52 mg, 0,066 mmol) în THF (3 ml) se adaugă DIPEA (37 µl, 0,21 mmol) şi HBTU (27 mg, 0,07 mmol), apoi acidul 3-ciclohexilpropionic (18 µl, 0,10 mmol) şi amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore.
Amestecul de reacţie este divizat în apă şi acetat de etil, separat, şi faza organică este uscată (sulfat de magneziu) şi concentrată sub vid. În urma purificării prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, eluării cu un gradient de izo-hexan până la acetat de etil s-a obţinut produsul sub formă de răşină.
CL/SM (C51H56N4O4) 789 [M+H]+; TR 3,00 (Procedeul A)
Etapa B: 3-[2-(3-Ciclohexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa A (50 mg, 0,06 mmol) în etanol (10 ml) la Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul este filtrat prin celită, eluat cu metanol, şi apoi concentrat sub vid. Materialul brut este purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice, eluat cu un gradient de diclormetan până la 5% metanol/diclormetan în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C44H50N4O4) 699 [M+H]+; TR 2,76 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H50N4O4
[M+H]+ calculat: 699,3905
[M+H]+ măsurat: 699,3926
Exemplul 33: 3-{2-Benzil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa B a Exemplului 29, substituind compusul din Etapa A cu compusul din Exemplul 10, şi substituind ciclohexilacetaldehida cu benzaldehidă.
CL/SM (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; TR 1,11 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O3
[M+H]+ calculat: 651,3330
[M+H]+ măsurat: 651,3300
Exemplul 34: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-propanoil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de propanoil.
CL/SM (C39H42N4O4) 631 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H42N4O4
[M+H]+ calculat: 631,3279
[M+H]+ măsurat: 631,3252
Exemplul 35: 3-{2-Benzoil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de benzoil.
CL/SM (C43H42N4O4) 679 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O4
[M+H]+ calculat: 679,3279
[M+H]+ măsurat: 679,3331
Exemplul 36: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab.
CL/SM (C44H44N4O4) 693 [M+H]+; TR 1,32 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H44N4O4
[M+H]+ calculat: 693,3435
[M+H]+ măsurat: 693,3447
Exemplul 37: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de 3-fenilpropanoil.
CL/SM (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; TR 1,36 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O4
[M+H]+ calculat: 707,3592
[M+H]+ măsurat: 707,3557
Exemplul 38: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-fenilmetanesulfonil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de fenilmetansulfonil.
CL/SM (C46H49N5O6S) 800 [M+H]+; TR 1,15 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6S
[M+H]+ calculat: 800,3476
[M+H]+ măsurat: 800,3487
Exemplul 39: 3-[2-(Benzensulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de benzensulfonil.
CL/SM(C42H42N4O5S) 715 [M+H]+; TR 1,7 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O5S
[M+H]+ calculat: 715,2949
[M+H]+ măsurat: 715,2937
Exemplul 40: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-fenilmetansulfonil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de fenilmetansulfonil.
CL/SM (C43H44N4O5S) 729 [M+H]+; TR 1,37 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H44N4O5S
[M+H]+ calculat: 729,3105
[M+H]+ măsurat: 729,3135
Exemplul 41: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(naftalină-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de naftalină-2-sulfonil.
CL/SM (C46H44N4O5S) 765 [M+H]+; TR 1,44 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H44N4O5S
[M+H]+ calculat: 765,3105
[M+H]+ măsurat: 765,3140
Exemplul 42: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(benziloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 7aa (40 mg, 0,05 mmol) în DMF (2 ml) s-a adăugat trietilamină (28 µl, 0,2 mmol) şi HBTU (19 mg, 0,05 mmol), apoi hidroclorură de acid 2-(piridin-3-il)acetic (9,4 mg, 0,05 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid şi utilizat direct în etapa următoare.
CL/SM (C53H54N6O5) fără ionizare; TR 1,20 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Produsul din Etapa A (25 mg, 0,03 mmol) a fost dizolvat în diclormetan (2 ml) şi răcit până la 0 °C. La acesta s-a adăugat triclorură de bor (1M; 0,15 ml, 0,15 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat pe gheaţă/apă şi extras cu diclormetan. Extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol /diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C46H48N6O5) 765 [M+H]+; TR 0,95 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H48N6O5
[M+2H]2+ calculat: 383,1916
[M+2H]2+ măsurat: 383,1952
Exemplul 43: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este descrisă în Etapele A şi B din Exemplul 44.
CL/SM (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O5
[M+H]+ calculat: 723,3541
[M+H]+ măsurat: 723,3546
Exemplul 44: N-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 5-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](fenil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de THF (20 ml) si apă (8 ml) este degazat prin cicluri multiple de evacuare/ purjare cu azot şi barbotare cu azot prin amestec. Se adaugă 4 ml de acest amestec cu ajutorul unei seringi la un amestec de ester boric din Procedeul de obţinere 4f (117 mg, 0,28 mmol), bromură din Procedeul de obţinere 1f (169 mg, 0,36 mmol) şi carbonat de cesiu (182 mg, 0,56 mmol). Azotul este barbotat prin amestec timp de 3 minute. Se adaugă bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (10 mg, 5 mol %) şi amestecul de reacţie este încălzit imediat la 95 °C sub iradiere cu microunde timp de 30 minute.
Amestecul de reacţie este diluat cu acetat de etil (30 ml) şi spălat
succesiv cu apă (2 x 30 ml) şi NaCl saturat (apos) (1 x 50 ml), uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi evaporat. Materialul brut este purificat prin cromatografia rapidă (Combiflash, 12g de silice, fiind eluat cu gradient 0-100% acetat de etil în hexan) în vederea obţinerii produsului sub formă de ulei.
CL/SM (C52H52N4O5) 813 [M+H]+; TR 1,66 (Procedeul B)
Etapa B: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
O soluţie de produs din Etapa A (94 mg, 0,12 mmol) în etanol (5 ml) este hidrogenată pe 10% catalizator Pd/C sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul a fost filtrat prin celită, eluat cu etanol, şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe silicagel (CombiFlash Rf, 4g de coloană de silice SiO2), fiind eluat cu 0-100% acetat de etil în hexan, s-a obţinut produsul sub formă de solid.
CL/SM (C45H46N4O5) 723 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B)
Etapa C: N-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa B (40 mg, 0,055 mmol) în diclormetan anhidru (4 ml) sub azot se adaugă acid trifluoroacetic (180 ul, 2,33 mmol) şi amestecul de reacţie se agită timp de circa 16 ore. Amestecul este diluat cu diclormetan (25 ml) şi spălat succesiv cu soluţie apoasă de NaOH 1M (20 ml) şi soluţie apoasă saturată de NaCl (20 ml). Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi se evaporă. Materialul brut este purificat de cromatografia rapidă pe silicagel (CombiFlash Rf, 4g, coloană SilaSep), fiind eluat cu 0-15% metanol în diclormetan, în vederea obţinerii unui solid sticlos. În urma triturării cu eter dietilic şi evaporării s-a obţinut produsul sub formă de solid.
CL/SM (C40H38N4O3) 623 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H38N4O3
[M+H]+ calculat: 623,3017
[M+H]+ măsurat: 623,3028
Exemplul 45: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C42H40N4O5) 681 [M+H]+; TR 1,36 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40N4O5
[M+H]+ calculat: 681,3071
[M+H]+ măsurat: 681,3057
Exemplul 46: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O5
[M+H]+ calculat: 695,3228
[M+H]+ măsurat: 695,3193
Exemplul 47: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Procedura este descrisă în Etapa A a Procedeului de obţinere 6ab.
CL/SM (C48H52N4O5) 765 [M+H]+; TR 1,62 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa A (50 mg, 0,07 mmol) în etanol (5 ml) la Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul este filtrat prin celită, eluat cu metanol, şi apoi concentrat sub vid. Materialul brut este purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice, eluat cu un gradient de diclormetan până la 5% metanol/diclormetan în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; TR 1,42 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H46N4O5
[M+H]+ calculat: 675,3541
[M+H]+ măsurat: 675,3571
Exemplul 48: N-terţ-Butil-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu 2-izocianato-2-metilpropan.
CL/SM (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O4
[M+H]+ calculat: 674,3701
[M+H]+ măsurat: 674,3706
Exemplul 49: 3-{2-[2-(4-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-{2-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu clorura de 2-(4-clorofenoxi)acetil.
CL/SM (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; TR 1,56 (Procedeul B)
Etapa B: 3-{2-[2-(4-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 42, substituind produsul din Etapa A a Exemplului 42 cu produsul din Etapa A a Exemplului 49.
CL/SM (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; TR 1,37 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ calculat: 729,2838
[M+H]+ măsurat: 729,2809
Exemplul 50: 3-{2-[2-(3-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 49, substituind clorura de 2-(4-clorofenoxi)acetil în Etapa A cu clorura de 2-(3-clorofenoxi)acetil.
CL/SM (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; TR 1,37 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ calculat: 729,2838
[M+H]+ măsurat: 729,2871
Exemplul 51: N-(4-Hidroxifenil)-3-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H44N4O5
[M+H]+ calculat: 709,3392
[M+H]+ măsurat: 709,3382
Exemplul 52: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de 2-fenoxiacetil.
CL/SM (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O5
[M+H]+ calculat: 695,3228
[M+H]+ măsurat: 695,3252
Exemplul 53: 3-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 24, substituind produsul din Exemplul 10, cu produsul din Exemplul 27, şi substituind acidul 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoic cu acidul 2-(4-cianofenil)acetic.
CL/SM (C45H43N5O4) 718 [M+H]+; TR 1,29
Exemplul 54: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; TR 2,65 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O4
[M+H]+ calculat: 707,3592
[M+H]+ măsurat: 707,3556
Exemplul 55: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Etapa A: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de compus din Etapa A a Procedeului de obţinere 7ab (400 mg, 0,53 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul este filtrat prin celită, concentrat sub presiune redusă şi purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice în vederea obţinerii produsului sub formă de solid sticlos.
CL/SM (C40H44N4O5) 661 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; sare a acidului trifluoroacetic
La o soluţie de produs din Etapa A (300 mg) în diclormetan (5 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (exces) şi amestecul se lasă să se agite la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează sub vid şi se triturează cu eter în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C35H36N4O3) 561 [M+H]+; TR 1,01 (Procedeul B)
Etapa C: Clorură de 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carbonil
La o soluţie de produs din Etapa B (100 mg, 0,15 mmol) în diclormetan (2 ml), răcită până la 0 °C, se adaugă DIPEA (61 ul, 0,37 mmol), urmată de adăugarea în porţii a trifosgenului (44 mg, 0,15 mmol). Amestecul de reacţie este lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă şi se agită timp de o oră, apoi se împarte în diclormetan şi HCl apos 1M. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi se concentrează sub vid în vederea obţinerii produsului sub formă de amestec de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de triclorometil şi clorură de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carbonil, care a fost utilizată direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
CL/SM (C37H35Cl3N4O5) 721 [M+H]+; TR 1,44, (C36H35ClN4O4) 623 [M+H]+; TR 1,32 (Procedeul B)
Etapa D: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa C (50 mg, 0,07 mmol) în acetonitril (2 ml) se adaugă metilamină (2M în THF; 346 ul, 0,69 mmol) şi DIPEA (61 ul, 0,31 mmol) şi amestecul se agită timp de circa 16 ore. Se înlătură solventul sub vid şi reziduul se separă în acetat de etil şi apă, faza organică se usucă pe sulfat de magneziu şi solventul se înlătură sub vid. Se dizolvă reziduul în 1,4-dioxan (2 ml) şi se adaugă, prin picurare, o soluţie apoasă 1M de NaOH (5 ml). Peste o oră amestecul este diluat cu apă, acidulat cu HCl apos 1M, şi extras cu acetat de etil. Extractele organice sunt uscate pe sulfat de magneziu şi concentrate sub presiune redusă. În urma purificării pe CombiFlash (4 g de silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) se obţine produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C37H39N5O4) 618 [M+H]+; TR 2,27 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H39N5O4
[M+H]+ calculat: 618,3075
[M+H]+ măsurat: 618,3069
Exemplul 56: 3-[2-(Etansulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A şi Etapa B din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu clorura de etansulfonil.
CL/SM (C38H42N4O5S) 667 [M+H]+; TR 1,27 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H42N4O5S
[M+H]+ calculat: 667,2949
[M+H]+ măsurat: 667,2935
Exemplul 57: 3-{2-Etil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C38H42N4O3) 603 [M+H]+; TR 1,05 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H42N4O3
[M+H]+ calculat: 603,3330
[M+H]+ măsurat: 603,3270
Exemplul 58: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-aminofenil
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-nitrofenil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 7ab (43 mg, 0,07 mmol) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat cloroformiat de 4-nitrofenil (18 mg, 0,09 mmol) şi s-a lăsat să se agite la temperatura ambiantă circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu HCl 1N, NaHCO3 şi saramură. Faza organică s-a uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid, apoi s-a prelevat presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM (C50H47N5O7) 830 [M+H]+; TR 1,58 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-aminofenil
La o soluţie de compus din Etapa A (54 mg, 0,07 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită şi concentrat sub presiune redusă.
CL/SM (C43H43N5O5) 708 [M-H]-; TR 1,26 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N5O5
[M+H]+ calculat: 710,3337
[M+H]+ măsurat: 710,3302
Exemplul 59: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil] -5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-acetamidofenil
Se dizolvă 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il} -7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-aminofenil [Exemplul 58] (23 mg, 0,03 mmol) în diclormetan (5 ml), apoi se adaugă DIPEA (0,17 ml, 1 mmol) şi se răceşte până la 0 °C. Se adaugă clorură de acetil (3 µl, 0,04 mmol) şi amestecul de reactie se agită timp de circa 16 ore la temperatura ambiantă. Se adaugă amoniac în metanol (7 N; 1 ml) şi amestecul rezultat se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 şi saramură, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Produsul este purificat prin FlashChrom (24 g de silice, diclormetan până la 5% metanol/diclormetan).
CL/SM (C45H45N5O6) 752 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H45N5O6
[M+H]+ calculat: 752,3443
[M+H]+ măsurat: 752,3461
Exemplul 60: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A şi Etapa B din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu izocianat de fenil.
CL/SM(C42H41N5O4) 680 [M+H]+; TR 1,29 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H41N5O4
[M+H]+ calculat: 680,3231
[M+H]+ măsurat: 680,3225
Exemplul 61: N-Benzil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Etapa A şi Etapa B din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu izocianat de benzil.
CL/SM(C43H43N5O4) 694 [M+H]+; TR 1,28 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N5O4
[M+H]+ calculat: 694,3388
[M+H]+ măsurat: 694,3392
Exemplul 62: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de benzil
O soluţie de produsul obţinut din Exemplul 10 (53 mg, 0,08 mmol) în diclormetan (5 ml) a fost răcită până la 0 °C şi la aceasta s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,18 mmol) şi cloroformiat de benzil (14,7 mg, 0,09 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 min, apoi s-a diluat cu diclormetan şi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia rapidă pe coloană (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; gradient diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C43H42N4O5) 695 [M+H]+; TR 1,40 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O5
[M+H]+ calculat: 695,3228
[M+H]+ măsurat: 695,3241
Exemplul 63: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Procedura este cea descrisă în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7bb, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM(C40H38N4O5) 655 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H38N4O5
[M+H]+ calculat: 655,2915
[M+H]+ măsurat: 655,2897
Exemplul 64: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat
Etapa A: 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil carbonat de 4-nitrofenil
La o soluţie de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetanol (148 mg, 1 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (261 µl, 1,5 mmol) în DCM (10 ml) s-a adăugat cloroformiat de 4-nitrofenil (202 mg, 1 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă. După concentrarea sub vid, purificarea prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; acetat de etil) s-a obţinut materialul dorit.
CL/SM(C15H11N3O5) 314 [M+H]+; TR 1,19 (Procedeul B)
Etapa B: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil
La o soluţie de produs din Exemplul 10 (10 mg, 0,02 mmol) în tetrahidrofuran (1 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (11 µl, 0,06 mmol), apoi produsul din Etapa A (6 mg, 0,02 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. După acest interval de timp, s-a mai adăugat N,N-diizopropiletilamină (11 µl, 0,06 mmol) şi produsul din Etapa A (6 mg, 0,02 mmol) pentru a provoca transformarea deplină. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; gradient de izo-hexan până la acetat de etil), urmată de evaporare şi triturare cu eter dietilic s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C44H42N6O5) 735 [M+H]+; TR 2,48 (Procedeul A)
Exemplul 65: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-iioindol-2-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7bb, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu 1-(4-izocianatofenil)-4-metilpiperazină.
CL/SM (C47H51N7O4) 776 [M-H]-; TR 2,18 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N7O4
[M+2H]2+ calculat: 389,7074
[M+2H]2+ măsurat: 389,7107
Exemplul 66: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpirolidină-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: Clorură de 3-fenilpirolidină-1-carbonil
O solutie de hidroclorură de 3-fenilpirolidină (50 mg, 0,27 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,14 ml, 0,81 mmol) în diclormetan (2 ml) a fost răcită până la 0°C. La aceasta s-a adăugat trifosgen (81 mg, 0,27 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost ulterior diluat cu apă şi produsul a fost extras în diclormetan, uscat pe sulfat de magneziu şi purificat prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; gradient de izo-hexan până la 10% acetat de etil în izo-hexan) în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C11H12NOCl) 210 [M+H]+; TR 2,56 (Procedeul A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpirolidină-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă pentru Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu clorura de acid obţinută în Etapa A din Exemplul 66.
CL/SM (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; TR 2,68 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O4
[M+H]+ calculat: 734,3701
[M+H]+ măsurat: 734,3673
Exemplul 67: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpirolidină-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă pentru Etapa A din Exemplul 11, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Exemplul 27, şi substituind clorura de propionil cu clorura de acid obţinută în Etapa A din Exemplul 66.
CL/SM (C47H49N5O4) 748 [M+H]+; TR 2,71 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O4
[M+H]+ calculat: 748,3857
[M+H]+ măsurat: 748,3815
Exemplul 68: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM(C15H11N3O5) 669 [M+H]+; TR 1,35 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O5
[M+H]+ calculat: 669,3071
[M+H]+ măsurat: 669,3045
Exemplul 69: Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Etapa A:Dihidroclorură de N-[4-(benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se dizolvă produsul din Etapa A a Procedeului de obţinere 6aa (549 mg, 0,65 mmol) în metanol (5 ml), apoi se adaugă o soluţie de HCl în dioxan (4 M; 10 ml) şi amestecul se lasă să se agite timp de circa 16 ore. Se adaugă eter, ceea ce duce la precipitarea unui solid, care este colectat prin filtrare şi spălat cu eter în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C47H51N5O4) 750[M+H]+; TR 1,09 (Procedeul B)
Etapa B: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Produsul din Etapa A (100 mg, 0,12 mmol) se dizolvă în diclormetan (5 ml) şi la acesta se adaugă DIPEA (174 ul, 1 mmol) şi soluţia se răceşte până la 0°C. Se adaugă cloroformiat de fenil (18 ul, 0,14 mmol) şi amestecul se agită timp de 30 minute înainte de a fi diluat cu diclormetan, se spală succesiv cu NaOH 1M şi saramură, şi apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Se îndepărtează solventul sub vid, iar reziduul este prelevat în diclormetan şi purificat pe CombiFlash (12 g de silice; diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului sub formă de solid.
CL/SM (C54H55N5O6) 870[M+H]+; TR 1,45 (Procedeul B)
Etapa C:Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa B (96,6 mg, 0,11 mmol) în etanol (5 ml) la o cantitate catalitică de 10% Pd/C şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen gazos timp de circa 16 ore. Se filtrează amestecul prin celită şi se evaporă, după care reziduul se dizolvă într-o cantitate minimă de alcool izopropilic. La soluţia rezultată se adaugă HCl eteric (1M, 0,5 ml), apoi eter, şi produsul solid este colectat prin filtrare în vid.
CL/SM (C47H49N5O6) 780[M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O6
[M+H]+ calculat: 780,3756
[M+H]+ măsurat: 780,3791
Exemplul 70: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa.
CL/SM(C15H11N3O5) 778 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Exemplul 71: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu izocianatul de fenil.
CL/SM(C43H43N5O4) 694 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N5O4
[M+H]+ calculat: 694,3388
[M+H]+ măsurat: 694,3356
Exemplul 72: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H44N4O3
[M+H]+ calculat: 665,3486
[M+H]+ măsurat: 665,3477
Exemplul 73: N-Benzil-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu izocianatul de benzil.
CL/SM(C44H45N5O4) 708 [M+H]+; TR 1,3 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H45N5O4
[M+H]+ calculat: 708,3544
[M+H]+ măsurat: 708,3556
Exemplul 74: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Etapa A: Clorură de 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
O soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ab (50 mg, 0,08 mmol) în diclormetan (5 ml) a fost răcită până la 0 °C şi la aceasta s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,3 mmol), apoi trifosgen (22,3 mg, 0,08 mmol), şi amestecul s-a lăsat să se agite la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost separat în diclormetan şi HCl apos 1M, şi extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu. După concentrarea sub vid, materialul a fost folosit direct în etapa următoare, presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM (C44H43N4O4Cl) 727 [M+H]+; TR 1,54 (Procedeul B)
Etapa B: 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
La o soluţie de produs obţinut în Etapa A (62 mg, 0,08 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,40 mmol) şi N-metilanilină (80,4 mg, 0,75 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat succesiv cu bicarbonat de sodiu apos şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; TR 1,56 (Procedeul B)
Etapa C: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
La o soluţie de produs obţinut în Etapa B (60 mg, 0,08 mmol) în etanol (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul a fost filtrat prin celită, ulterior fiind eluat cu metanol, şi solventul a fost înlăturat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; TR 1,35 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H45N5O4
[M+H]+ calculat: 708,3544
[M+H]+ măsurat: 708,3543
Exemplul 75: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb.
CL/SM (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; TR 1,27 (Procedeul B)
Exemplul 76: N-terţ-Butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu izocianatul de terţ-butil.
CL/SM (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; TR 1,29 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H45N5O4
[M+H]+ calculat: 660,3544
[M+H]+ măsurat: 660,3529
Exemplul 77: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu izocianatul de fenil.
CL/SM (C47H50N6O5) 779 [M+H]+; TR 1,12
Exemplul 78: N-Benzil-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu izocianatul de benzil.
CL/SM (C48H52N6O5) 793 [M+H]+; TR 1,12
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H52N6O5
[M+H]+ calculat: 793,4072
[M+H]+ măsurat: 793,4067
Exemplul 79: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind N-metilanilina în Etapa B cu N-benzilmetilamină.
CL/SM (C38H41N5O4) 632 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H41N5O4
[M+H]+ calculat: 632,3231
[M+H]+ măsurat: 632,3232
Exemplul 80: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 7bb (50 mg, 0,08 mmol) în diclormetan (2 ml), răcită până la 0 °C, se adaugă DIPEA (28 ul, 0,16 mmol) şi clorură de fenilacetil (13 ul, 0,10 mmol). După agitare timp de 10 min, amestecul de reacţie este diluat cu diclormetan, spălat succesiv cu soluţie apoasă de NaOH 1M şi saramură, uscat (sulfat de magneziu) şi concentrat sub vid. Materialul brut este purificat pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 3% metanol/diclormetan) în vederea obţinerii produsului.
CL/SM (C48H46N4O4) 743 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
O solutie de produs din Etapa A (59 mg, 0,08 mmol) în etanol a fost adăugată la 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. În urma filtrării prin celită, evaporării solvenţilor sub vid, şi purificării pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O4
[M+H]+ calculat: 653,3122
[M+H]+ măsurat: 653,3137
Exemplul 81: N-terţ-Butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind N-metil anilina în Etapa B cu N-terţ-butilmetilamina.
CL/SM (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; TR 1,38 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O4
[M+H]+ calculat: 674,3701
[M+H]+ măsurat: 674,3720
Exemplul 82: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab.
CL/SM (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N5O4
[M+H]+ calculat: 694,3388
[M+H]+ măsurat: 694,3395
Exemplul 83: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidine-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind N-metilanilina cu hidroclorura de 3-fenilazetidină.
CL/SM (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; TR 2,62 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H45N5O4
[M+H]+ calculat: 720,3544
[M+H]+ măsurat: 720,3536
Exemplul 84: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidine-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind N-metilanilina cu hidroclorura de 3-fenilazetidină.
CL/SM (C46H47N5O4) 734 [M+H]+; TR 2,66 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O4
[M+H]+ calculat: 734,3701
[M+H]+ măsurat: 734,3668
Exemplul 85: N-Benzil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Etapa A: N-Benzil-5-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa A şi Etapa B a Exemplului 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind N-metilanilina în Etapa B cu N-benzilmetilamina.
CL/SM (C51H51N5O4) 798 [M+H]+; TR 1,55 (Procedeul B)
Etapa B: N-Benzil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Produsul din Etapa A (46 mg, 0,06 mmol) a fost dizolvat în diclormetan (5 ml) şi răcit până la 0 °C. La acesta s-a adăugat, prin picurare, triclorură de bor (1M în diclormetan; 0,18 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră, apoi s-a stins prin adăugarea metanolului (5 ml) şi s-a concentrat sub vid. Materialul brut a fost separat în acetat de etil şi apă, şi extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat (sulfat de magneziu) şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C44H45N5O4) 708 [M+H]+; TR 1,36 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H45N5O4
[M+H]+ calculat: 708,3544
[M+H]+ măsurat: 708,3542
Exemplul 86: 3-{2-[2-(2-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-{2-[2-(2-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 11, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de propionil cu clorura de 2-(2-clorofenoxi)acetil.
CL/SM (C50H47N4O5Cl) 819 [M+H]+; TR 1,53 (Procedeul B)
Etapa B: 3-{2-[2-(2-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 85, substituind produsul în Etapa A din Exemplul 85 cu produsul din Etapa A în Exemplul 86.
CL/SM (C43H41N4O5Cl) 729 [M+H]+; TR 1,35 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N4O5Cl
[M+H]+ calculat: 729,2838
[M+H]+ măsurat: 729,2820
Exemplul 87: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(fenilamino)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 2-(fenilamino)acetic.
CL/SM (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; TR 2,58 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N5O4
[M+H]+ calculat: 694,3388
[M+H]+ măsurat: 694,3357
Exemplul 88: Hidroclorură de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este cea descrisă în Exemplu 69, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6aa cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba.
CL/SM (C45H47N5O6) 754 [M+H]+; TR 1,17 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H47N5O6
[M+H]+ calculat: 754,3599
[M+H]+ măsurat: 754,3598
Exemplul 89: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa.
CL/SM (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O5
[M+H]+ calculat: 752,3806
[M+H]+ măsurat: 752,3797
Exemplul 90: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[(2S)-2-fenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul (2S)-2-fenilpropanoic.
CL/SM (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; TR 2,65 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O4
[M+H]+ calculat: 707,3592
[M+H]+ măsurat: 707,3589
Exemplul 91: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[(2R)-2-fenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul (2R)-2-fenilpropanoic.
CL/SM (C45H46N4O4) 707 [M+H]+; TR 2,66 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O4
[M+H]+ calculat: 707,3592
[M+H]+ măsurat: 707,3589
Exemplul 92: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[(fenilcarbamoil)metil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 7ab, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu 2-cloro-N-fenilacetamidă.
CL/SM (C43H43N5O4) 694 [M+H]+; TR 1,18 (Procedeul B)
Exemplul 93: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de benzil
Procedura este ca în Exemplul 62, substituind produsul din Exemplul 10 cu produsul din Exemplul 27.
CL/SM (C44H44N4O5) 709 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H44N4O5
[M+H]+ calculat: 709,3384
[M+H]+ măsurat: 709,3387
Exemplul 94: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de benzil
Etapa A: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, sare a acidului trifluoroacetic
La o soluţie de produs din Etapa A a Procedeului de obţinere 6aa (43 mg, 0,065 mmol) în diclormetan (5 ml) se adaugă acid trifluoroacetic (0,4 ml) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Solventul se înlătură sub vid în vederea obţinerii produsului dorit, care este folosit direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
CL/SM (C40H45N5O4) 660 [M+H]+; TR 0,87 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de benzil
Se dizolvă produsul din Etapa A (43 mg, 0,06 mmol) în diclormetan (2 ml) şi se răceşte până la 0 °C. La acesta se adaugă trietilamină (42 ul, 0,3 mmol), apoi cloroformiat de benzil (9 ul) şi amestecul se agită timp de 15 minute. Amestecul de reactie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie apoasă de NaOH 1M şi saramură. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează, iar reziduul se prelevă în metanol. La soluţia metanolică se adaugă NaOH apos 1M şi amestecul se încălzeşte timp de 2 ore la 50°C. Amestecul de reactie se concentrează sub vid, se separă în acetat de etil şi saramură, şi fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu. După evaporare, produsul brut este purificat prin cromatografia rapidă pe coloană de silice (4 g), fiind eluat cu un gradient de diclormetan până la 5% metanol/diclormetan.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O6
[M+H]+ calculat: 794,3912
[M+H]+ măsurat: 794,3908
Exemplul 95: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 1-fenilciclopropan-1-carboxilic.
CL/SM (C46H48N4O4) 721 [M+H]+; TR 2,72 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H48N4O4
[M+H]+ calculat: 721,3748
[M+H]+ măsurat: 721,3740
Exemplul 96: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 2-(4-{[2-(Morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetat de etil
Într-o eprubetă termorezistentă s-a adăugat 2-(4-bromofenil)acetat de etil (317 mg, 1,3 mmol), 2-(morfolin-4-il)etan-1-amină (257 µl, 1,96 mmol), fosfat tribazic de potasiu (386 mg, 1,82 mmol) şi (2-bifenil)di-terţ-butilfosfină (0,1 mol%), apoi toluen (6 ml). Amestecul de reacţie a fost degazat cu azot, după care s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu(0) (0,05 mol %). Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 100°C sub azot timp de circa 6 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi încărcat pe o coloană pentru purificare pe silice într-un gradient de izo-hexan până la acetat de etil.
CL/SM (C16H24N2O3) 293 [M+H]+; TR 1,74 (Procedeul A)
Etapa B: 2-(4-{[2-(Morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetat de sodiu
La o soluţie de produs obţinut în Etapa A (61 mg, 0,21 mmol) în metanol (5 ml) s-a adăugat NaOH 2M (21 µl, 0,42 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un tampon de vată şi concentrat sub vid, apoi triturat cu eter, filtrat şi solvenţii au fost înlăturaţi sub vid.
CL/SM (C14H20N2O3) 265 [M+H]+; TR 0,50 (Procedeul A)
Etapa C: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ab (40 mg, 0,05 mmol) în diclormetan (3 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (20 µl, 0,15 mmol) şi HBTU (20 mg, 0,5 mmol), apoi sare de sodiu din Etapa B (23 mg, 0,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan), apoi triturării cu eter, s-a obţinut produsul dorit sub formă de pudră de culoară crem.
CL/SM (C57H62N6O5) 911 [M+H]+; TR 2,51 (Procedeul A)
Etapa D:N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
O solutie de produs din Etapa C (68 mg, 0,07 mmol) în etanol a fost adăugată la 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. În urma filtrării prin celită, evaporării solvenţilor sub vid, şi purificării pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C50H56N6O5) 819 [M-H]-; TR 2,21 (Procedeul A)
Exemplul 97: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 96, substituind 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina în Etapa A cu 1-metilpiperazină.
CL/SM (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; TR 2,20 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H54N6O4
[M+H]+ calculat: 791,4279
[M+H]+ măsurat: 791,4268
Exemplul 98: Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil
Procedura este cea descrisă pentru Exemplu 99, substituind 3-metilfenol în Etapa B cu 4-metilfenol.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Exemplul 99: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-metilfenil
Etapa A: Clorură de 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 6aa (150 mg, 0,17 mmol) în diclormetan (5 ml), răcită până la 0 °C, se adaugă DIPEA (89 ul, 0,51 mmol), urmată de adăugarea în porţii a trifosgenului (52 mg, 0,17 mmol). După agitarea timp de o oră, amestecul de reacţie se separă în diclormetan şi HCl apos 1M, şi faza se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează în vederea obţinerii unui amestec de 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de triclorometil şi clorură de 6-(1-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil, care este utilizată direct în următoarea etapă fără purificare suplimentară, şi presupunând transformarea cantitativă.
Etapa B: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-metilfenil
La o soluţie de produs din Etapa A (30 mg) în acetonitril (5 ml) se adaugă carbonat de potasiu (17 mg, 0,123 mmol) şi 3-metilfenol (13 ul, 0,123 mmol) şi amestecul se încălzeşte la 65°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei, se diluează cu acetat de etil şi se spală cu saramură. Fazele organice se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Se prelevă materialul brut în diclormetan, se încarcă pe izolut şi se purifică pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 5% metanol/diclormetan).
Etapa C: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-metilfenil
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa B (30 mg, 0,03 mmol) în etanol la 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. În urma filtrării prin celită, evaporării şi purificării pe CombiFlash (4 g de silice, diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit. Fracţiunile corespunzătoare au fost combinate şi concentrate în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O6
[M+H]+ calculat: 794,3912
[M+H]+ măsurat: 794,3925
Exemplul 100: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metilfenil
Procedura este cea descrisă pentru Exemplu 99, substituind 3-metilfenol în Etapa B cu 2-metilfenol.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O6
[M+H]+ calculat: 794,3912
[M+H]+ măsurat: 794,3877
Exemplul 101: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O5
[M+H]+ calculat: 683,3235
[M+H]+ măsurat: 683,3213
Exemplul 102: 5-{2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H39FN4O4
[M+H]+ calculat: 671,3035
[M+H]+ măsurat: 671,3039
Exemplul 103: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O5
[M+H]+ calculat: 669,3079
[M+H]+ măsurat: 669,3084
Exemplul 104: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O5
[M+H]+ calculat: 683,3235
[M+H]+ măsurat: 683,3210
Exemplul 105: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 4-clorofenil
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H37ClN4O5
[M+H]+ calculat: 689,2532
[M+H]+ măsurat: 689,2539
Exemplul 106: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 4-fluorofenil
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H37FN4O5
[M+H]+ calculat: 673,2828
[M+H]+ măsurat: 673,2832
Exemplul 107: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 4-metilfenil
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O5
[M+H]+ calculat: 669,3079
[M+H]+ măsurat: 669,3065
Exemplul 108: Hidroclorură de 3-{2-[2-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 96, substituind 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina în Etapa A cu (2-aminoetil)dimetilamină.
CL/SM (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; TR 2,20 (Procedeul A)
Exemplul 109: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(1-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(1-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ab (43 mg, 0,06 mmol) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat bază Hunig (32 µl, 0,18 mmol) şi HBTU (23 mg, 0,06 mmol), apoi acid 1-fenilciclopropan-1-carboxilic (9 mg, 0,06 mmol), şi a fost agitată la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă, apoi cu HCl apos 1M şi cu saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi încărcat pe o coloană şi purificat în acetat de etil în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C53H52N4O4) 809 [M+H]+; TR 2,92 (Procedeul A)
Etapa B:N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(1-fenilciclopropancarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
O soluţie de produs din Etapa A (47,6 mg, 0,06 mmol) în diclormetan anhidru (5 ml) a fost răcită până la 0 °C şi la aceasta s-a adăugat triclorură de bor (1M în DCM, 120 µl, 0,12 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul s-a stins cu metanol (5 ml) şi diluat cu diclormetan. Faza organică a fost spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan, după care a urmat triturarea cu eter şi uscarea sub vid.
CL/SM (C46H46N4O4) 719 [M+H]+; TR 2,65 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H46N4O4
[M+H]+ calculat: 719,3592
[M+H]+ măsurat: 719,3556
Exemplul 110: N-Etil-5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H39N5O4
[M+H]+ calculat: 606,3082
[M+H]+ măsurat: 606,3078
Exemplul 111: N-Benzil-5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H41N5O4
[M+H]+ calculat: 668,3239
[M+H]+ măsurat: 668,3203
Exemplul 112: 5-{2-Acetil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H36N4O4
[M+H]+ calculat: 577,2817
[M+H]+ măsurat: 577,2782
Exemplul 113: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: Acidul 2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetic
La o suspensie de acid 4(bromometil)fenil acetic (100 mg, 0,44 mmol) în acetonitril (2 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (126 mg, 0,88 mmol) şi N-metilpiperazină (100 µl, 0,88 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi spălat cu acetat de etil. Filtratul a fost alcalinizat cu hidroxid de sodiu metanolic si apoi s-a concentrat sub vid. Materialul brut a fost dizolvat în metanol şi încărcat pe o coloană PE-AX, care au fost umezită în prealabil cu diclormetan. Coloana a fost apoi spălată cu diclormetan şi metanol, şi produsul eluat cu 10% acid formic/diclormetan.
CL/SM (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; TR 0,42 (Procedeul A)
Etapa B: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ab (50 mg, 0,08 mmol) în diclormetan (3 ml) s-a adăugat trietilamină (56 µl, 0,4 mmol) şi HBTU (30 mg, 0,08 mmol), apoi acidul obţinut în Etapa A (30 mg, 0,1 mmol) în diclormetan (2 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 2 ore. Apoi a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. Amestecul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de 10 g de silice într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan.
CL/SM (C57H62N6O4) 448 [M+2H]2+; TR 2,51 (Procedeul A)
Etapa C: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Se adaugă o soluţie de produs din Etapa B (44 mg, 0,05 mmol) în etanol la 10% Pd/C (catalitic) şi amestecul se agită sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. În urma filtrării prin celită, evaporării şi purificării prin cromatografie pe coloană (4 g de silice, diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit. În urma triturării cu eter dietilic s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C50H56N6O4) 803 [M-H]-; TR 2,20 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C50H56N6O4
[M+2H]2+ calculat: 403,2254
[M+2H]2+ măsurat: 403,2252
Exemplul 114: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
O soluţie de produs obţinut din Procedeul de obţinere 6cb (50 mg, 0,08 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (70 µl, 0,4 mmol) a fost dizolvată în diclormetan (5 ml) şi răcită până la 0 °C. La aceasta s-a adăugat fenilcloroformiat (11 µl, 0,09 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan, apoi spălat cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 4% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C41H40N4O4) 653 [M+H]+; TR 1,48 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O4
[M+H]+ calculat: 653,3122
[M+H]+ măsurat: 653,3159
Exemplul 115: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este cea descrisă în Exemplul 114, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb cu produsul din Procedeul de obţinere 6ca.
CL/SM (C45H47N5O5) 738 [M+H]+; TR 1,28 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H47N5O5
[M+H]+ calculat: 738,3650
[M+H]+ măsurat: 738,3655
Exemplul 116: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(4-metoxifenil)propil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H46N4O4
[M+H]+ calculat: 683,3599
[M+H]+ măsurat: 683,3608
Exemplul 117: N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 114, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb cu produsul din Procedeul de obţinere 6ca, şi substituind cloroformiatul de fenil cu clorura de fenilacetil.
CL/SM (C46H49N5O4) 736 [M+H]+; TR 1,23 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O4
[M+H]+ calculat: 736,3857
[M+H]+ măsurat: 736,3828
Exemplul 118: N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 114, substituind cloroformiatul de fenil cu clorura de fenilacetil.
CL/SM (C42H42N4O3) 651 [M+H]+; TR 1,40 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O3
[M+H]+ calculat: 651,3330
[M+H]+ măsurat: 651,3344
Exemplul 119: Hidroclorură de N,1,2-Trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Produsul din Procedeul de obţinere 6cb (22 mg, 0,03 mmol) a fost dizolvat în acetat de etil (10 ml) şi spălat cu bicarbonat de sodiu saturat (10 ml). Faza organică a fost separată, uscată pe sulfat de magneziu şi concentrată sub vid. Solidul a fost apoi dizolvat în metanol (2 ml) şi la acesta s-a adăugat HCl 1M în eter dietilic (0,15 ml, 5 echiv.), a fost agitat timp de 30 min, şi apoi concentrat sub vid. Solidul a fost apoi triturat într-o cantitate mică de eter etilic şi substanţele solide au fost izolate prin filtrare. Acestea au fost spălate cu eter rece înainte de a fi uscate sub vid timp de o oră.
CL/SM (C34H36N4O2) 533 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Exemplul 120: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-fluorofenil
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de 4-fluorofenil.
CL/SM (C47H48N5O6F) 798 [M+H]+; TR 1,22 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N5O6F
[M+H]+ calculat: 798,3661
[M+H]+ măsurat: 798,3663
Exemplul 121: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metoxifenil
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de 4-metoxifenil.
CL/SM (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O7
[M+H]+ calculat: 810,3861
[M+H]+ măsurat: 810,3826
Exemplul 122: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Etapa A: 6-(1-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Procedura este cea descrisă în Etapa A din Exemplul 11, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de propionil cu cloroformiatul de 4-clorofenil.
CL/SM (C54H54ClN5O6) 904 [M+H]+; TR 1,51 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 85, substituind produsul din Etapa A în Exemplul 85 cu produsul din Etapa A în Exemplul 122.
CL/SM (C47H48ClN5O6) 814 [M+H]+; TR 1,27 (Procedeul B)
Exemplul 123: 3-{2-[2-(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 96, substituind 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina în Etapa A cu (2-aminoetil)dimetilamină, şi substituind 2-(4-bromofenil)acetatul de etil în Etapa A cu 2-(3-bromofenil)acetatul de metil.
CL/SM (C48H54N6O4) 777 [M-H]-; TR 2,23 (Procedeul A)
Exemplul 124: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-(trifluorometil)fenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina în Etapa B cu 4-(trifluorometil)fenol.
CL/SM (C48H48N5O6F3) 848 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H48N5O6F3
[M+H]+ calculat: 848,3629
[M+H]+ măsurat: 848,3615
Exemplul 125: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-(trifluorometoxi)fenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina în Etapa B cu 4-(trifluorometoxi)fenol.
CL/SM (C48H48N5O7F3) 864 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H48N5O7F3
[M+H]+ calculat: 864,3579
[M+H]+ măsurat: 864,3576
Exemplul 126: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etilfenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina în Etapa B cu 4-etilfenol.
CL/SM (C49H53N5O6) 808 [M+H]+; TR 1,32 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H53N5O6
[M+H]+ calculat: 808,4069
[M+H]+ măsurat: 808,4026
Exemplul 127: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina în Etapa B cu 4-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C48H48N6O6) 805 [M+H]+; TR 1,18 (Procedeul B)
Exemplul 128: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metoxifenil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 8, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind clorura de 2-fenilacetil cu cloroformiatul de 2-metoxifenil.
CL/SM (C48H51N5O7) 810 [M+H]+; TR 1,20 (Procedeul B)
Exemplul 129: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapele A şi B din Exemplul 113, substituind N-metilpiperazina în Etapa A cu morfolină.
CL/SM (C56H59N5O5) 882 [M+H]+; TR 2,51 (Procedeul A)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
O soluţie de produs din Etapa A (49 mg, 0,06 mmol) în diclormetan anhidru (5 ml) a fost răcită până la 0 °C şi la aceasta s-a adăugat triclorură de bor (1M în DCM, 170 µl, 0,17 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul a fost stins cu metanol (5 ml) şi diluat cu diclormetan. Faza organică a fost spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 7% metanol în diclormetan, după care a urmat triturarea cu eter şi uscarea sub vid.
CL/SM (C49H53N5O5) 792 [M+H]+; TR 2,20 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H53N5O5
[M+2H]2+ calculat: 396,7096
[M+2H]2+ măsurat: 396,7104
Exemplul 130: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 3-fenilpropanoic.
CL/SM (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O5
[M+H]+ calculat: 766,3963
[M+H]+ măsurat: 766,3955
Exemplul 131: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic cu acidul (2E)-3-fenilprop-2-enoic.
CL/SM (C47H49N5O5) 764 [M+H]+; TR 1,15 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O5
[M+H]+ calculat: 764,3806
[M+H]+ măsurat: 764,3779
Exemplul 132: 5-[2-(3-Ciclohexilpropanoil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 3-ciclohexilpropanoic.
CL/SM (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Exemplul 133: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H43N4O5
[M+H]+ calculat: 743,3228
[M+H]+ măsurat: 743,3234
Exemplul 134: N-(4-Hidroxifenil)-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H47N4O4
[M+H]+ calculat: 755,3592
[M+H]+ măsurat: 755,3595
Exemplul 135: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(3-metoxifenil)propanoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 23, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic în Etapa A cu acidul 3-(2-metoxifenil)propanoic.
CL/SM (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H53N5O6
[M+H]+ calculat: 796,4069
[M+H]+ măsurat: 796,4068
Exemplul 136: N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[(2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic cu acidul (2E)-3-(2-metoxifenil)prop-2-enoic.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 1,16 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O6
[M+H]+ calculat: 794,3912
[M+H]+ măsurat: 794,3908
Exemplul 137: 5-{2-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind acidul 2-metil-3-fenilpropanoic cu acidul (2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-enoic.
CL/SM (C47H47N5O5Cl2) 832 [M+H]+; TR 1,27 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H47N5O5Cl2
[M+H]+ calculat: 832,3027
[M+H]+ măsurat: 832,3000
Exemplul 138: 3-{2-[3-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)propanoil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este cea descrisă în Exemplul 96, substituind 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina în Etapa A cu (2-aminoetil)dimetilamină, şi substituind 2-(4-bromofenil)acetatul de etil în Etapa A cu 3-(4-bromofenil)propanoatul de metil.
CL/SM (C49H56N6O4) 791 [M-H]-; TR 2,22 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H56N6O4
[M+H]+ calculat: 793,4436
[M+H]+ măsurat: 793,4411
Exemplul 139: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil
Procedura este ca în Exemplul 11, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de propionil cu cloroformiatul de 4-metilfenil.
CL/SM (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; TR 1,22 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+H]+ calculat: 768,3756
[M+H]+ măsurat: 768,3723
Exemplul 140: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 11, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de propionil cu cloroformiatul de 4-clorofenil.
CL/SM (C52H52N5O6Cl) 878[M+H]+; TR 1,48 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorofenil
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 85, substituind produsul în Etapa A din Exemplul 85 cu produsul din Etapa A în Exemplul 140.
CL/SM (C45H46N5O6Cl) 788 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N5O6Cl
[M+H]+ calculat: 788,3209
[M+H]+ măsurat: 788,3191
Exemplul 141: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-carbamoilfenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina cu 4-hidroxibenzamidă.
CL/SM (C48H50N6O7) 823 [M+H]+; TR 1,06 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H50N6O7
[M+H]+ calculat: 823,3814
[M+H]+ măsurat: 823,3788
Exemplul 142: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-(dimetilcarbamoil)fenil
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina cu 4-hidroxi-N,N-dimetilbenzamidă.
CL/SM (C50H54N6O7) 851 [M+H]+; TR 1,11 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C50H54N6O7
[M+H]+ calculat: 851,4127
[M+H]+ măsurat: 851,4094
Exemplul 143: 4-(1H-imidazol-1-il)fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat
Procedura este ca în Exemplul 74, substituind produsul din Procedeul de obţinere 7aa în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6aa, şi substituind N-metilanilina cu 4-(1H-imidazol-1-il)fenol.
CL/SM (C50H51N7O6) 846 [M+H]+; TR 1,03 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C50H51N7O6
[M+2H]2+ calculat: 423,7023
[M+2H]2+ măsurat: 423,7023
Exemplul 144: 3-[2-(2-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 113, substituind N-metilpiperazina în Etapa A cu dimetilamina.
CL/SM (C47H51N5O4) 748 [M-H]-; TR 2,18 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O4
[M+H]+ calculat: 750,4014
[M+H]+ măsurat: 750,3984
Exemplul 145: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind acidul 1-fenilciclopropan-1-carboxilic în Etapa A cu acidul 2-(4-cianofenil)acetic.
CL/SM (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N5O4
[M+H]+ calculat: 692,3231
[M+H]+ măsurat: 692,3199
Exemplul 146: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 4-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Exemplul 147: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 4-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C42H39N5O5) 694 [M+H]+; TR 1,29 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H39N5O5
[M+H]+ calculat: 694,3024
[M+H]+ măsurat: 694,3044
Exemplul 148: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-ciano-2-metoxifenil
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 7aa, şi substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 4-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C49H50N6O7) 835 [M+H]+; TR 1,19 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H50N6O7
[M+H]+ calculat: 835,3814
[M+H]+ măsurat: 835,3833
Exemplul 149: 5-{2-[2-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-carboxamida-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 96, substituind 2-(morfolin-4-il)etan-1-amina în Etapa A cu (2-aminoetil)dimetilamină, şi substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa C cu produsul obţinut din Procedeul de obţinere 6cb.
CL/SM (C46H52N6O3) 737[M+H]+; TR 1,13 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H52N6O3
[M+H]+ calculat: 737,4174
[M+H]+ măsurat: 737,4173
Exemplul 150: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6cb, şi substituind acidul 1-fenilciclopropan-1-carboxilic în Etapa A cu acidul 2-(4-cianofenil)acetic.
CL/SM (C43H41N5O3) 676[M+H]+; TR 1,36 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N5O3
[M+H]+ calculat: 676,3282
[M+H]+ măsurat: 676,3249
Exemplul 151: 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 109, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ab în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ca, şi substituind acidul 1-fenilciclopropan-1-carboxilic în Etapa A cu acidul 2-(4-cianofenil)acetic.
CL/SM (C47H48N6O4) 761[M+H]+; TR 1,19 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O4
[M+H]+ calculat: 761,3810
[M+H]+ măsurat: 761,3811
Exemplul 152: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
Procedura este ca în Etapa A şi B din Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 4-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C46H46N6O5) 763 [M+H]+; TR 1,26 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H46N6O5
[M+H]+ calculat: 763,3602
[M+H]+ măsurat: 763,3572
Exemplul 153: 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat
Procedura este ca în Exemplul 489, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab.
CL/SM (C47H52N6O5) 779 [M-H]-; TR 2,27 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H52N6O5
[M+2H]2+ calculat: 391,2072
[M+2H]2+ măsurat: 391,2081
Exemplul 154: 3-[2-(2-{4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetat de metil
La o soluţie de 4-hidroxifenilacetat de metil (50 mg, 0,3 mmol) în acetonă (5 ml) s-a adăugat carbonat de cesiu (196 mg, 0,6 mmol), apoi hidroclorură de 2-dimetilaminoetil clorură (45 mg, 0,31 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. La acesta s-a adăugat iodură de sodiu (45 mg, 0,3 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de circa 48 de ore. Amestecul de reacţie a fost răcit până la temperatura ambiantă, diluat cu diclorometan şi spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid şi încărcat pe o coloană de silice de 10 g pre-ambalată şi purificată prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 10% metanol în diclormetan în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C13H19NO3) 238 [M+H]+; TR 1,49 (Procedeul A)
Etapa B: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetat de sodiu
La o soluţie de 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetat de metil (19 mg, 0,08 mmol) în metanol (3 ml) s-a adăugat hidroxid de sodiu (2M, 80 µl, 0,16 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 48 de ore. Amestecul a fost concentrat sub vid în vederea obţinerii produsului dorit şi a fost prelevat presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM (C12H17NO3) 224 [M+H]+; TR 0,53 (Procedeul A)
Etapa C: N-[4-(Benziloxi)fenil]-3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o suspensie de produs din Etapa B (16 mg, 0,06 mmol) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat produsul din Procedeul de obţinere 6ab (50 mg, 0,06 mmol), apoi trietilamină (27 µl, 0,19 mmol) şi HBTU (24 mg, 0,06 mmol) şi amestec de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid şi încărcat pe o coloană de silice de 10 g pre-ambalată şi purificată prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 10% metanol în diclormetan.
CL/SM (C55H59N5O5) 435,5 [M+2H]2+; TR 2,54 (Procedeul A)
Etapa D: 3-[2-(2-{4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs obţinut din Etapa C (51,8 mg, 0,04 mmol, 1 echiv.) în etanol (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (catalitic). Amestecul de reacţie a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 48 de ore. Amestecul a fost filtrat printr-un cartuş de celită şi spălat cu metanol şi concentrat sub vid şi purificat prin CLIP preparativă în fază inversă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
CL/SM (C48H53N5O5) 778 [M-H]-; TR 2,20 (Procedeul A)
Exemplul 155: 4-[2-(Dimetilcarbamoil)etil]fenil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6ab, şi 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 3-(4-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C48H51N5O6) 794 [M+H]+; TR 2,57 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H51N5O6
[M+H]+ calculat: 794,3912
[M+H]+ măsurat: 794,3950
Exemplul 156: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O6
[M+H]+ calculat: 780,3763
[M+H]+ măsurat: 780,3759
Exemplul 157: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 1,1-dioxo-1λ⁶-tiolan-3-il
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H40N4O7S
[M+H]+ calculat: 697,2698
[M+H]+ măsurat: 697,2696
Exemplul 158: N-(4-Hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-{1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Exemplul 159: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H47N5O6
[M+H]+ calculat: 754,3606
[M+H]+ măsurat: 754,3574
Exemplul 160: 5-{2-[2-(Benziloxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O5
[M+H]+ calculat: 683,3235
[M+H]+ măsurat: 683,3238
Exemplul 161: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Produsul din Procedeul de obţinere 6dc (81 mg, 0,15 mmol, 1 echiv.) în diclormetan (5 ml) a fost răcit până la 0°C. La acesta s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (52 µl, 0,3 mmol), apoi cloroformiat de fenil (21 µl, 0,16 mmol) şi amestecul a fost lăsat să se agite timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat succesiv cu soluţie apoasă de NaOH 1M, şi saramură. Extractele organice au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 12 g de cartuş de silice RediSep™; gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C41H48N4O4) 661 [M+H]+; TR 1,57 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H48N4O4
[M+H]+ calculat: 661,3748
[M+H]+ măsurat: 661,3769
Exemplul 162: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[2-(2-fenilacetil)-7-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 161, substituind cloroformiatul de fenil cu clorura de fenilacetil.
CL/SM (C42H50N4O3) 659 [M+H]+; TR 1,52 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H50N4O3
[M+H]+ calculat: 659,3956
[M+H]+ măsurat: 659,3969
Exemplul 163: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 161, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6dc cu produsul din Procedeul de obţinere 6db.
CL/SM (C42H50N4O4) 675 [M+H]+; TR 1,52 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H50N4O4
[M+H]+ calculat: 675,3905
[M+H]+ măsurat: 675,3900
Exemplul 164: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 161, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6dc cu produsul din Procedeul de obţinere 6db, şi substituind cloroformiatul de fenil cu clorura de fenilacetil.
CL/SM (C43H52N4O3) 673 [M+H]+; TR 1,51 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H52N4O3
[M+H]+ calculat: 673,4112
[M+H]+ măsurat: 673,4087
Exemplul 165: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6da (112 mg, 0,13 mmol) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (112 µl, 0,64 mmol), apoi clorură de fenilacetil (17 µl, 0,14 mmol) şi amestecul a fost lăsat să se agite timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat succesiv cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 1M, şi saramură. Extractele organice au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 12 g de cartuş de silice RediSep™), eluării cu un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan, s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C47H59N5O4) 758[M+H]+; TR 1,40 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H59N5O4
[M+H]+ calculat: 758,4640
[M+H]+ măsurat: 758,4648
Exemplul 166: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}indolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H45N5O6
[M+H]+ calculat: 776,3450
[M+H]+ măsurat: 776,3430
Exemplul 167: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}indolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H38N4O5
[M+H]+ calculat: 691,2922
[M+H]+ măsurat: 691,2913
Exemplul 168: 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxilat de 4-metilfenil
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O5
[M+H]+ calculat: 695,3235
[M+H]+ măsurat: 695,3230
Exemplul 169: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 2-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]acetat de metil
Într-o eprubetă termorezistentă s-a adăugat 2-(3-bromofenil)acetat de metil (250 mg, 1,09 mmol), 1-metilpiperazină (0,18 ml, 1,64 mmol), di-terţ-butil(2-fenilfenil)fosfan, (32,57 mg, 0,11 mmol) şi fosfat tribazic de potasiu (463,32 mg, 2,18 mmol), care au fost puse apoi în suspensie în toluen (5 ml) şi degazate prin barbotarea cu azot timp de 5 min. Ulterior la amestec s-a adăugat tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (49,97 mg, 0,05 mmol) şi a fost agitat la 90 °C sub azot timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi substanţele solide au fost spălate cu diclormetan şi concentrate sub vid, şi apoi încărcate pe o coloană de silice de 10 g pre-ambalată şi purificate prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan.
CL/SM (C14H20N2O2) 249 [M+H]+; TR 1,56 (Procedeul B)
Etapa B: 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetat de sodiu
La o soluţie de produs din Etapa A (39,3 mg, 0,16 mmol) în metanol (5 ml) s-a adăugat hidroxid de sodiu (2M, 0,16 mL, 0,32 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid şi triturat cu eter dietilic în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C13H18N2O2) 235 [M+H]+; TR 0,69 (Procedeul B)
Etapa C: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ab (50 mg, 0,06 mmol) în diclormetan (3 ml) s-a adăugat HBTU (24,35 mg, 0,06 mmol) şi trietilamină (26,79 µl, 0,19 mmol), apoi produsul din Etapa B (24,68 mg, 0,1 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu apă şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid, şi încărcat pe o coloană de silice de 5 g pre-ambalată, apoi purificat prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan.
CL/SM (C56H60N6O4) 881 [M+H]+; TR 2,52 (Procedeul B)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o solutie de produs din Etapa C (45 mg, 0,05 mmol) în etanol (10 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (catalitic) şi a fost agitată la temperatura ambiantă sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un cartuş de celită, apoi spălat cu metanol şi filtratul a fost concentrat sub vid, şi încărcat pe o coloană de silice de 5 g pre-ambalată în diclormetan şi purificat prin cromatografie pe coloană într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan.
CL/SM (C49H54N6O4) 791 [M+H]+; TR 2,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H54N6O4
[M+2H]2+ calculat: 396,2176
[M+2H]2+ măsurat: 396,2176
Exemplul 170: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H37N5O4
[M+H]+ calculat: 592,2926
[M+H]+ măsurat: 592,2925
Exemplul 171: N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(fenilsulfanil)acetil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O4S
[M+H]+ calculat: 711,3007
[M+H]+ măsurat: 711,3001
Exemplul 172: 5-{2-[2-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40N4O6
[M+H]+ calculat: 697,3028
[M+H]+ măsurat: 697,2994
Exemplul 173: 5-(2-[(2S)-2-Amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H41N5O4
[M+H]+ calculat: 668,3239
[M+H]+ măsurat: 668,3238
Exemplul 174: 5-(2-[(2R)-2-Amino-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H41N5O4
[M+H]+ calculat: 668,3239
[M+H]+ măsurat: 668,3247
Exemplul 175: N-(4-Hidroxifenil)-5-(2-[(2R)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O5
[M+H]+ calculat: 669,3079
[M+H]+ măsurat: 669,3063
Exemplul 176: 5-{2-[2-(1-Piperidil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro izochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H45N5O4
[M+H]+ calculat: 660,3552
[M+H]+ măsurat: 660,3512
Exemplul 177: 5-[2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]-N,1,2-trimetil-N-(1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirol-3-carboxamidă
Exemplul 178: 5-[2-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-carboxamidă
Exemplul 179: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-2-[(2R)-2-fenilpropanoil]izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Exemplul 180: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-2-[2-(3-tienil)acetil]izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Exemplul 181: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-2-[(2S)-2-fenilpropanoil]izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Exemplul 182: 5-[2-[3-(4-Clorofenoxi)propanoil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 183: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-2-(2-pirol-1-ilacetil)izoindolin-5-il]pirol-3-carboxamidă
Exemplul 184: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 185: 6-{4-[Etil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolina-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6f, şi substituind clorura de fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+H]+ calculat: 768,3756
[M+H]+ măsurat: 768,3741
Exemplul 186: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6g, şi substituind clorura de fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O6
[M+H]+ calculat: 782,3912
[M+H]+ măsurat: 782,3927
Exemplul 187: 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6h, şi substituind clorura de fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C48H53N5O6) 796 [M+H]+; RT 1,29 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H53N5O6
[M+2H]2+ calculat: 398,7071
[M+2H]2+ măsurat: 398,7075
Exemplul 188: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 189: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 190: 6-{4-[Etil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolina-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 191: 6-{1,5-Dimetil-4-[fenil(propil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 192: 6-{4-[Butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 193: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 194: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 195: 6-{4-[Butil(etil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 196: 6-{4-[Butil(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 197: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolina-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 165, substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C46H57N5O5) 760 [M+H]+; RT 1,40 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H57N5O5
[M+H]+ calculat: 760,4432
[M+H]+ măsurat: 760,4449
Exemplul 198: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 199: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 200: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 201: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 202: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 203: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 204: 7-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 205: 7-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 206: 7-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-6-{4-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 207: 7-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-6-[4-(difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 208: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 209: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 210: 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 211: 7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 777, substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C50H51N5O5) 802 [M+H]+; RT 1,34 (Procedeul B)
Etapa B: 7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 777, însă purificarea a fost realizată prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
CL/SM (C43H45N5O5) 712 [M+H]+; TR 1,13 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H45N5O5
[M+H]+ calculat: 712,3493
[M+H]+ măsurat: 712,3496
Exemplul 212: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 213: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 214: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be cu compusul din Procedeul de obţinere 6bf, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C53H56N6O5) 857 [M+H]+; RT 1,34 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 777, însă purificarea a fost realizată prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
CL/SM (C46H50N6O5) 767 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H50N6O5
[M+2H]2+ calculat: 384,1994
[M+2H]2+ măsurat: 384,1995
Exemplul 215: 7-{[(3S)-3-[2-(Dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 216: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bc, şi substituind clorura de fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+H]+ calculat: 768,3756
[M+H]+ măsurat: 768,3756
Exemplul 217: 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 218: 7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 219: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 220: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 221: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 222: 7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 223: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 224: 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 225: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 226: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(pirolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 227: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 228: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 229: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 230: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 231: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 232: N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6h.
CL/SM (C49H55N5O5) 794 [M+H]+; TR 1,23 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H55N5O5
[M+2H]2+ calculat: 397,7174
[M+2H]2+ măsurat: 397,7178
Exemplul 233: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 234: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 235: N-Butil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 236: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 237: N-Butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 238: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 239: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 240: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 241: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 242: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 243: N-Butil-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 244: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 245: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu izocianatul de benzil.
CL/SM (C45H48N6O5) 753 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H48N6O5
[M+H]+ calculat: 753,3740
[M+H]+ măsurat: 753,3759
Exemplul 246: 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 247: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 248: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetht)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 249: 6-{4-[Butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 250: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 251: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 252: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 253: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind clorura de fenilacetil cu izocianatul de benzil.
CL/SM (C41H41N5O4) 668 [M+H]+; TR 1,31 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H41N5O4
[M+H]+ calculat: 668,3231
[M+H]+ măsurat: 668,3211
Exemplul 254: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 255: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 256: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 257: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 258: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 259: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 260: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
Exemplul 261: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxiacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 262: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[2-oxo-2-(fenilamino)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 263: 5-(2-Benzoil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 264: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 265: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(3-fenilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 266: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 267: 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 268: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 269: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 270: 6-{4-[Butil(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 271: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 272: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 273: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 274: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 275: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 276: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 277: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 278: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 279: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-N-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxamidă
Exemplul 280: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 281: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 282: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 283: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 284: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 285: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 286: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 287: 5-[2-(Benzilsulfonil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,N-dibutil-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 288: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 289: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 290: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 291: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfamoil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 292: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 293: N,1,2-Trimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 294: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 295: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 296: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 297: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 298: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 299: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-[metil(fenil)sulfamoil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 300: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 301: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 302: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 303: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 304: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 305: N,1,2-Trimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 306: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 307: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 308: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 309: 6-{1-[Metil(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 310: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 311: 6-[1-(Difenilcarbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 312: 6-{1-[Butil(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 313: 6-[1-(Dibutilcarbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 314: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 315: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 316: 6-{1-[Metil(fenil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 317: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 318: 6-[1-(Difenilcarbamoil)indolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 319: 6-{1-[Butil(metil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 320: 6-[1-(Dibutilcarbamoil)indolizin-3-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 321: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]indolizin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 322: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 323: 6-{3-[Metil(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 324: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 325: 6-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 326: 6-{3-[Butil(metil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 327: 6-[3-(Dibutilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 328: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 329: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 330: 6-{3-[Metil(fenil)carbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 331: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 332: 6-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 333: 6-{3-[Butil(metil)carbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 334: 6-[3-(Dibutilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 335: 6-{3-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1H-indazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 336: 6-{4-Cloro-3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 337: 6-{4-Cloro-5-metil-3-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 338: 6-{4-Cloro-3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 339: 6-[4-Cloro-3-(difenilcarbamoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 340: 6-{3-[Butil(metil)carbamoil]-4-chloro-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 341: 6-[4-Cloro-3-(dibutilcarbamoil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 342: 6-{4-Cloro-3-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 343: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 344: 6-{2,3-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 345: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 346: 6-[4-(Difenilcarbamoil)-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 347: 6-{4-[Butil(metil)carbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 348: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 349: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-2,3-dimetil-1H-pirol-1-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 350: 6-{2-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 351: 6-{5-Metil-2-[metil(fenil)carbamoil]-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 352: 6-{2-[(4-Hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 353: 6-[2-(Difenilcarbamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 354: 6-{2-[Butil(metil)carbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 355: 6-[2-(Dibutilcarbamoil)-5-metil-1,3-tiazol-4-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 356: 6-{2-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 357: 5-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindole-2-carboxilat de fenil
Exemplul 358: 7-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepine-2-carboxilat de fenil
Exemplul 359: 7-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepine-3-carboxilat de fenil
Exemplul 360: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo-2-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 361: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 362: 1,1-Difluoro-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Exemplul 363: 1,1,3,3-Tetrafluoro-5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-carboxilat de fenil
Exemplul 364: 5-[3,3-Difluoro-6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-oxo-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 365: 6-(4-{[2-(Dimetilamino)etil](4-hidroxifenil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 366: 6-(4-{(4-Hidroxifenil)[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 367: N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 368: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 369: 6-(4-{[2-(Dimetilamino)etil](fenil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 370: 6-(1,5-Dimetil-4-{[2-(morfolin-4-il)etil](fenil)carbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 371: N-[2-(Dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 372: 1,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 373: 6-(4-{Butil[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 374: 6-(4-{Butil[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 375: N-Butil-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 376: N-Butil-1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 377: 6-{1-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 378: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 379: 1-[2-(Dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 380: N-(4-Hidroxifenil)-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 381: 6-{1-[2-(Dimetilamino)etil]-5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 382: 7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 383: 1-[2-(Dimetilamino)etil]-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 384: N,2-Dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 385: 6-{4-(Dibutilcarbamoil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 386: 6-{4-(Dibutilcarbamoil)-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 387: N,N-Dibutil-1-[2-(dimetilamino)etil]-2-metil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 388: N,N-Dibutil-2-metil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 389: 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat
Exemplul 390: 2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat
Exemplul 391: 2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat
Exemplul 392: 2-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil) (metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoat din Etapa B cu 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol.
CL/SM (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; TR 2,27 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 378,6914
[M+2H]2+ măsurat: 378,6926
Exemplul 393: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 394: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 395: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 396: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 397: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 398: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 399: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 400: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 401: 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 402: 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 403: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil de 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 404: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Exemplul 405: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 406: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Exemplul 407: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 408: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 409: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 410: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 411: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 412: 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 413: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 414: 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 415: 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 416: 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 417: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 418: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Exemplul 419: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 420: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Exemplul 421: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 422: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 423: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 424: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 425: N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 426: N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 427: N,N-Dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 428: N,N-Dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 429: N,N-Dibutil-5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 430: N,N-Dibutil-5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 431: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 432: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Exemplul 433: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 434: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoat din Etapa B cu 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol.
CL/SM (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; TR 2,24 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 378,6914
[M+2H]2+ măsurat: 378,6918
Exemplul 435: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 436: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 437: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 438: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 439: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 440: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 441: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 442: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 443: 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 444: 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 445: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 446: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenol.
CL/SM (C46H52N6O4) fără ionizare; TR 2,44 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H52N6O4
[M+2H]2+ calculat: 377,2098
[M+2H]2+ măsurat: 377,2100
Exemplul 447: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 448: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol.
CL/SM (C45H49N5O5) 740 [M+H]+; TR 1,20 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H49N5O5
[M+2H]2+ calculat: 370,6940
[M+2H]2+ măsurat: 370,6954
Exemplul 449: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 450: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 451: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 452: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 453: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 454: 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 455: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 456: 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 457: 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 458: 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 459: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 460: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Exemplul 461: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 462: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Exemplul 463: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 464: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 465: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 466: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 467: N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 468: N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 469: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 470: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 471: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 472: N,N-Dibutil-5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 473: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 474: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoat din Etapa B cu 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenol.
CL/SM (C46H52N6O5) 767 [M-H]-; TR 2,26 (Procedeul A)
Exemplul 475: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 476: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoat din Etapa B cu 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenol.
CL/SM (C45H49N5O6) 754 [M-H]-; TR 2,21 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 378,6914
[M+2H]2+ măsurat: 378,6926
Exemplul 477: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 478: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 479: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 480: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 481: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 482: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 483: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 484: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 485: 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 486: 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 487: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 488: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Etapa A: Clorură de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 573, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 6cb.
CL/SM (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; TR 2,73 (Procedeul A)
Etapa B: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
La o soluţie de clorură de carbamoil obţinută în Etapa A (55 mg, 0,09 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (128 mg, 0,92 mmol) şi 4-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenol (22 mg, 0,11 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la 60 °C timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, s-a diluat cu diclormetan şi s-a spălat cu apă. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (silice; diclormetan până la 10% metanol/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid de culoare crem.
CL/SM (C46H52N6O4) 753 [M+H]+; TR 2,42 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H52N6O4
[M+2H]2+ calculat: 377,2098
[M+2H]2+ măsurat: 377,2102
Exemplul 489: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Etapa A: Clorură de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
Procedura este ca în Etapa A din Exemplul 573, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 6cb.
CL/SM (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; TR 2,73 (Procedeul A)
Etapa B: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[(terţ-butoxi)carbonil][2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Procedura este ca în Etapa B din Exemplul 573, substituind produsul din Etapa A în Exemplul 573 cu produsul din Etapa A în Exemplul 489, şi substituind 3,4-diclorofenol cu N-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)carbamat de terţ-butil.
CL/SM (C50H58N6O6) fără ionizare; TR 2,54 (Procedeul A)
Etapa C: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
La o soluţie de produs obţinut în Etapa B (31 mg, 0,04 mmol, 1 echiv.) în diclormetan (5 ml) s-a adăugat acid trifluoroacetic (0,5 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi alcalinizat cu hidroxid de sodiu apos 2M. Fazele au fost separate şi faza apoasă a fost extrasă cu diclormetan. Fazele organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (10 g de silice; diclormetan până la 10% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit sub formă de pudră albă.
CL/SM (C45H50N6O4) fără ionizare; TR 2,38 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H50N6O4
[M+2H]2+ calculat: 370,2020
[M+2H]2+ măsurat: 370,2038
Exemplul 490: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil
Exemplul 491: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 492: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 493: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 494: N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 495: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 496: 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 497: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 498: 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 499: 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 500: 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 501: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil
Exemplul 502: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil
Exemplul 503: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil
Exemplul 504: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[2-(cimetilamino)etoxi]fenil
Exemplul 505: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[2-(dimetilamino)etil]fenil
Exemplul 506: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[(dimetilamino)metil]fenil
Exemplul 507: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil
Exemplul 508: N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 509: N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 510: N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 511: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 512: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 513: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 514: N,N-Dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 515: Fosfat disodic de 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil
Exemplul 516: Fosfat disodic de 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil
Exemplul 517: Fosfat disodic de 4-[metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil
Exemplul 518: Fosfat disodic de 4-[metil({3-[7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil
Exemplul 519: Fosfat disodic de 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil
Exemplul 520: Fosfat disodic de 4-[({1,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-il}carbonil)(metil)amino]fenil
Exemplul 521: Fosfat disodic de 4-[metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil
Exemplul 522: Fosfat disodic de 4-[metil({3-[7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il}carbonil)amino]fenil
Exemplul 523: 6-{1-Etil-4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 524: 6-{1-(2-Hidroxietil)-4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 525: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 526: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5-metil-1-(2,2,2-trifloroetil)-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 527: 6-{1-Etil-5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 528: 6-{1-(2-Hidroxietil)-5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 529: 6-{1-(2-Metoxietil)-5-metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 530: 6-{5-Metil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1-(2,2,2-trifloroetil)-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 531: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1-etil-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 532: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 533: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 534: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-5-metil-1-(2,2,2-trifloroetil)-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 535: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metilfenil
Exemplul 536: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metilfenil
Exemplul 537: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 538: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-clorofenil
Exemplul 539: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-clorofenil
Exemplul 540: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-clorofenil
Exemplul 541: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-hidroxifenil
Exemplul 542: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-hidroxifenil
Exemplul 543: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-hidroxifenil
Exemplul 544: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metoxifenil
Exemplul 545: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metoxifenil
Exemplul 546: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metoxifenil
Exemplul 547: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilamino)fenil
Exemplul 548: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilamino)fenil
Exemplul 549: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilamino)fenil
Exemplul 550: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilamino)fenil
Exemplul 551: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilamino)fenil
Exemplul 552: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilamino)fenil
Exemplul 553: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(acetilamino)fenil
Exemplul 554: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(acetilamino)fenil
Exemplul 555: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(acetilamino)fenil
Exemplul 556: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(trifluorometil)fenil
Exemplul 557: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(trifluorometil)fenil
Exemplul 558: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil] -1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(trifluorometil)fenil
Exemplul 559: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-cianofenil
Exemplul 560: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-cianofenil
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 3-hidroxibenzonitril.
CL/SM (C46H46N6O6) 779 [M+H]+; TR 1,14 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H46N6O6
[M+H]+ calculat: 779,3552
[M+H]+ măsurat: 779,3515
Exemplul 561: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-cianofenil
Exemplul 562: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-etinilfenil
Exemplul 563: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-etinilfenil
Exemplul 564: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etinilfenil
La o soluţie de produs obţinut din Exemplu 784 (53 mg, 0,06 mmol, 1 echiv.) şi trietilamină (10 µl, 0,1 mmol) în THF (1 ml) s-a adăugat diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (5 mg, 0,01 mmol, 0,12 echiv.), iodură de cupru(I) (0,7 mg, 3,84 µmol), şi trimetilsililacetilenă (36 µl, 0,26 mmol, 4 echiv.) şi amestecul a fost încălzit la 60°C timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, apoi s-a evaporat şi purificat prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient) în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C47H47N5O6) 778 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H47N5O6
[M+H]+ calculat: 778,3599
[M+H]+ măsurat: 778,3635
Exemplul 565: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2,3-diclorofenil
Exemplul 566: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de naftalină-1-il
Exemplul 567: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-7-il
Exemplul 568: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-7-il
Exemplul 569: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-4-il
Exemplul 570: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-4-il
Exemplul 571: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 572: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 573: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3,4-diclorofenil
Etapa A: Clorură de 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 6ba (450 mg, 0,47 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,41 ml, 2,36 mmol) în diclormetan (45 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat trifosgen (139 mg, 0,47 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu HCl apos 1M. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid în vederea obţinerii unui solid galben , care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare ulterioară, şi presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM(C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Etapa B: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3,4-diclorofenil
La o soluţie de compus din Etapa A (41 mg, 0,05 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (72 mg, 0,52 mmol), DMAP (0,052 mmol) şi 3,4-diclorofenol (0,52 mmol), şi amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM(C52H51Cl2N5O6) 912 [M+H]+; TR 1,48 (Procedeul B)
Etapa C: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3,4-diclorofenil
La o soluţie de compus din Etapa A în diclormetan (5 ml), răcită până la 0 °C s-a adăugat prin picurare triclorură de bor (1M în diclormetan; 5 echiv.). Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă şi s-a continuat agitarea timp de circa 16 ore. Amestecul a fost stins prin adăugarea apei (10 ml) şi fazele au fost separate. Faza organică a fost spălată succesiv cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C45H45Cl2N5O6) 822 [M+H]+; TR 1,28 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H45N5O6Cl2
[M+H]+ calculat: 822,2820
[M+H]+ măsurat: 822,2832
Exemplul 574: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de naftalină-2-il
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu naftalină-2-ol.
CL/SM (C49H49N5O6) 804 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H49N5O6
[M+H]+ calculat: 804,3756
[M+H]+ măsurat: 804,3767
Exemplul 575: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-6-il
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 3H-indol-6-ol.
CL/SM (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; TR 1,15 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O6
[M+H]+ calculat: 793,3708
[M+H]+ măsurat: 793,3690
Exemplul 576: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-6-il
Exemplul 577: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-5-il
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 1H-indol-5-ol.
CL/SM (C47H48N6O6) 793 [M+H]+; TR 1,13 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O6
[M+2H]2+ calculat: 397,1890
[M+2H]2+ măsurat: 397,1879
Exemplul 578: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-5-il
Exemplul 579: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Procedura este ca în Exemplul 573, substituind 3,4-diclorofenol în Etapa B cu 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol.
CL/SM (C46H47N7O6) 794 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N7O6
[M+2H]2+ calculat: 397,6867
[M+2H]2+ măsurat: 397,6880
Exemplul 580: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Exemplul 581: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 582: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Exemplul 583: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 584: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 585: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 586: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 587: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 588: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil) carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 589: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metilfenil
Exemplul 590: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metilfenil
Exemplul 591: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil
Procedura este ca în Exemplul 785, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb cu produsul din Procedeul de obţinere 6ca.
CL/SM (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; TR 1,34 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O5
[M+H]+ calculat: 752,3806
[M+H]+ măsurat: 752,3836
Exemplul 592: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-clorofenil
Exemplul 593: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-clorofenil
Exemplul 594: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-clorofenil
Exemplul 595: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-hidroxifenil
Exemplul 596: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-hidroxifenil
Exemplul 597: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-hidroxifenil
Exemplul 598: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metoxifenil
Exemplul 599: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metoxifenil
Exemplul 600: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metoxifenil
Exemplul 601: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilamino)fenil
Exemplul 602: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilamino)fenil
Exemplul 603: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilamino)fenil
Exemplul 604: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilamino)fenil
Exemplul 605: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilamino)fenil
Exemplul 606: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilamino)fenil
Exemplul 607: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(acetilamino)fenil
Exemplul 608: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(acetilamino)fenil
Exemplul 609: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(acetilamino)fenil
Exemplul 610: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(trifluorometil)fenil
Exemplul 611: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(trifluorometil)fenil
Exemplul 612: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(trifluorometil)fenil
Exemplul 613: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-cianofenil
Exemplul 614: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-cianofenil
Exemplul 615: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-cianofenil
Exemplul 616: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-etinilfenil
Exemplul 617: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-etinilfenil
Exemplul 618: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-etinilfenil
Exemplul 619: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2,3-diclorofenil
Exemplul 620: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de naftalină-1-il
Exemplul 621: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-7-il
Exemplul 622: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-7-il
Exemplul 623: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-4-il
Exemplul 624: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-4-il
Exemplul 625: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 626: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 627: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3,4-diclorofenil
Exemplul 628: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de naftalină-2-il
Exemplul 629: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-6-il
Etapa A: Clorură de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinoliă-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil şi
6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de triclorometil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ba (200 mg, 0,32 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,17 ml, 0,97 mmol) în diclormetan (10 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat trifosgen (96 mg, 0,32 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu HCl apos 1M. Extractul organic a fost uscat cu sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid în vederea obţinerii produselor dorite sub formă de amestec.
CL/SM(C39H42ClN5O4) 680 [M+H]+; TR 1,27, şi (C40H42Cl3N5O5) 778 [M+H]+; TR 1,36 (Procedeul B)
Etapa B:6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-6-il
La o soluţie de material din Etapa A (50 mg, 0,06 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (44 mg, 0,32 mmol), apoi 1H-indol-6-ol (1,5 echiv.), şi amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă şi a fost diluat cu acetat de etil (20 ml) şi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 10% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; TR 1,26 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O5
[M+H]+ calculat: 777,3759
[M+H]+ măsurat: 777,3795
Exemplul 630: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-6-il
Exemplul 631: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-5-il
Procedura este ca în Exemplul 629, substituind 1H-indol-6-ol în Etapa B cu 1H-indol-5-ol, şi efectuând purificarea prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
CL/SM (C47H48N6O5) 777 [M+H]+; TR 1,28 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O5
[M+H]+ calculat: 777,3759
[M+H]+ măsurat: 777,3742
Exemplul 632: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-5-il
Exemplul 633: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Procedura este ca în Exemplul 629, substituind 1H-indol-6-ol în Etapa B cu 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol.
CL/SM (C46H47N7O5) 778 [M+H]+; TR 1,18 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N7O5
[M+2H]2+ calculat: 389,6892
[M+2H]2+ măsurat: 389,6874
Exemplul 634: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Procedura este ca în Exemplul 629, substituind 1H-indol-6-ol în Etapa B cu 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol, şi efectuând purificarea prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient).
CL/SM (C47H49N7O5) 792 [M+H]+; TR 1,25 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N7O5
[M+2H]2+ calculat: 396,6970
[M+2H]2+ măsurat: 396,6978
Exemplul 635: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 636: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol.
CL/SM (C42H40N6O4) 693 [M+H]+; TR 1,34 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40N6O4
[M+2H]2+ calculat: 347,1628
[M+2H]2+ măsurat: 347,1639
Exemplul 637: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 638: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 639: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 640: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 641: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 642: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 643: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metilfenil
Exemplul 644: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metilfenil
Exemplul 645: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 646: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-clorofenil
Exemplul 647: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-clorofenil
Exemplul 648: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-clorofenil
Exemplul 649: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-hidroxifenil
Exemplul 650: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-hidroxifenil
Exemplul 651: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-hidroxifenil
Exemplul 652: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-metoxifenil
Exemplul 653: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-metoxifenil
Exemplul 654: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metoxifenil
Exemplul 655: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilamino)fenil
Exemplul 656: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilamino)fenil
Exemplul 657: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilamino)fenil
Exemplul 658: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilamino)fenil
Exemplul 659: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilamino)fenil
Exemplul 660: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilamino)fenil
Exemplul 661: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(acetilamino)fenil
Exemplul 662: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(acetilamino)fenil
Exemplul 663: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(acetilamino)fenil
Exemplul 664: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(trifluorometil)fenil
Exemplul 665: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(trifluorometil)fenil
Exemplul 666: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(trifluorometil)fenil
Exemplul 667: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-cianofenil
Exemplul 668: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-cianofenil
Exemplul 669: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-cianofenil
Exemplul 670: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-etinilfenil
Exemplul 671: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-etinilfenil
Exemplul 672: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-etinilfenil
Exemplul 673: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2,3-diclorofenil
Exemplul 674: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de naftalină-1-il
Exemplul 675: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-7-il
Exemplul 676: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-7-il
Exemplul 677: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-4-il
Exemplul 678: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-4-il
Exemplul 679: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 680: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 681: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3,4-diclorofenil
Exemplul 682: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de naftalină-2-il
Exemplul 683: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-6-il
Exemplul 684: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-6-il
Exemplul 685: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-indol-5-il
Exemplul 686: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-indol-5-il
Exemplul 687: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Exemplul 688: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Exemplul 689: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il
Exemplul 690: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il
Exemplul 691: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 692: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 693: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(metilsulfanil)fenil
Exemplul 694: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 2-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 695: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 3-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 696: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-(dimetilcarbamoil)fenil
Exemplul 697: 7-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 698: 5-[7-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 699: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 700: 5-[7-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 701: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 702: N,N-Dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 703: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 704: N-(4-Hidroxifenil)-5-[7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-1H-pirole-3-carboxamidă
Exemplul 705: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 706: 5-[7-{[(3S)-3-(Metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 707: 6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de fenil
Exemplul 708: N,N-Dibutil-5-[7-{[(3S)-3-(metoximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 709: Acidul 3-(6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
Etapa A: Clorură de 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6ba (450 mg, 0,47 mmol, 1 echiv.) în diclormetan (45 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,41 ml, 2,36 mmol, 5 echiv.) şi trifosgen (139 mg, 0,47 mmol, 0,99 echiv.) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu HCl apos 1M. Faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu şi concentrată sub vid în vederea obţinerii unui solid galben , care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare ulterioară, şi presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM(C46H48ClN5O5) 786 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
Etapa B: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[(benziloxi)carbonil]fenil
La o soluţie de produs obţinut din Etapa A (41 mg, 0,05 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (71,87 mg, 0,52 mmol), DMAP (0,052 mmol) şi 3-hidroxibenzoat de benzil (0,52 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de 16 ore.
Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat succesiv cu bicarbonat de sodiu apos şi saramură. Extractele organice au fost uscate (MgSO4) şi concentrate sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% MeOH/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C60H59N5O8) fără ionizare; TR 1,46 (Procedeul B)
Etapa C: Acidul 3-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
La o soluţie de produs obţinut în Etapa B (42 mg, 0,04 mmol, 1 echiv.) în etanol (8 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (50 mg) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 4 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, după care s-a eluat cu metanol şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografia pe coloană rapidă (4 g de silice; diclormetan până la 5% metanol/diclormetan) s-a obţinut produsul dorit sub formă de solid.
CL/SM (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O8
[M+H]+ calculat: 798,3497
[M+H]+ măsurat: 798,3438
Exemplul 710: Acidul 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 711: Acidul 3-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 712: Acidul 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 713: Acidul 3-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 714: Acidul 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 715: Acidul 3-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6bb cu produsul din Procedeul de obţinere 6bf, în Etapa A.
CL/SM (C42H40N4O7) 711 [M-H]-; TR 1,27 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40N4O7
[M+2H]2+ calculat: 713,2970
[M+2H]2+ măsurat: 713,2962
Exemplul 716: Acidul 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 717: Acidul 3-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 718: Acidul 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 719: Acidul 3-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 720: Acidul 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 721: Acidul 4-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind 3-hidroxibenzoatul de benzil din Etapa B cu 4-hidroxibenzoatul de benzil.
CL/SM (C46H47N5O8) 798 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O8
[M+H]+ calculat: 798,3497
[M+H]+ măsurat: 798.3475
Exemplul 722: Acidul 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 723: Acidul 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 724: Acidul 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 725: Acidul 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 726: Acidul 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 727: Acidul 4-({[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 728: Acidul 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 729: Acidul 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 730: Acidul 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 731: Acidul 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 732: Acidul 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 733: Acidul 3-(6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 6bf, în Etapa A.
CL/SM (C47H50N6O7) 811 [M+H]+; TR 2,16 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H50N6O7
[M+2H]2+ calculat: 406,1943
[M+2H]2+ măsurat: 406,1944
Exemplul 734: Acidul 3-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 735: Acidul 3-(6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboniloxi)benzoic
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba cu produsul din Procedeul de obţinere 6ce, în Etapa A.
CL/SM (C47H50N6O6) 795 [M+H]+; TR 1,4 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H50N6O6
[M+2H]2+ calculat: 398,1969
[M+2H]2+ măsurat: 398,1985
Exemplul 736: Acidul 3-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 737: Acidul 3-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 738: Acidul 3-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 739: Acidul 4-({[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 740: Acidul 4-{2-[6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 741: Acidul 4-({[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}oxi)benzoic
Exemplul 742: Acidul 4-{2-[6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic
Exemplul 743: Acidul 4-[({6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}carbonil)oxi]benzoic
Exemplul 744: Acidul 4-(2-{6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic
Exemplul 745: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 746: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 747: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 748: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 749: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 750: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 751: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 752: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 753: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 754: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 755: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 756: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 757: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 758: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 759: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 760: 5-(2-Acetil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 761: 5-(2-Acetil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 762: 1,2-Dimetil-5-(2-metil-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 763: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 764: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 765: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(piridin-4-il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 766: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(piridin-4-il)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 767: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 768: 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 769: 6-(1,5-Dimetil-4-{(1-metil-1H-pirazol-4-il)[4-(fosfonooxi)fenil]carbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 770: 6-(1-{(1-Metil-1H-pirazol-4-il)[4-(fosfonooxi) fenil]carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 771: 6-(1,5-Dimetil-4-{[4-(fosfonooxi)fenil](piridin-4-il)carbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 772: 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-6-(1-{[4-(fosfonooxi)fenil](piridin-4-il)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 773: 6-(1,5-Dimetil-4-{(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)[4-(fosfonooxi)fenil]carbamoil}-1H-pirol-2-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 774: 6-(1-{(1-Metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)[4-(fosfonooxi)fenil]carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de 4-metilfenil
Exemplul 775: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoatul de benzil din Etapa B cu 3-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; TR 2,51 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 384,6914
[M+2H]2+ măsurat: 384,6929
Exemplul 776: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoatul de benzil din Etapa B cu 3-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C46H49N5O6) 768 [M+H]+; TR 2,50 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 384,6914
[M+2H]2+ măsurat: 384,6913
Exemplul 777: 5-{7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
O soluţie de compus din Procedeul de obţinere 6be (50 mg, 0,05 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (48 µl, 0,27 mmol) în diclormetan (5 ml) a fost răcită până la 0°C. La aceasta s-a adăugat clorură de fenilacetil (8 µl, 0,06 mmol) şi apoi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan, spălat cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi apoi cu saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 10% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C51H53N5O4) 800 [M+H]+; TR 1,26 (Procedeul B)
Etapa B: 5-{7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de material din Etapa A (30 mg, 0,04 mmol) în etanol (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul se filtrează prin celită, ulterior se eluează cu metanol, şi se concentrează sub presiune redusă. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 7% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C44H47N5O4) 710 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H47N5O4
[M+H]+ calculat: 710,3701
[M+H]+ măsurat: 710,3702
Exemplul 778: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bf.
CL/SM (C47H52N6O4) 765 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H52N6O4
[M+H]+ calculat: 765,4123
[M+H]+ măsurat: 765,4141
Exemplul 779: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bc.
CL/SM (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; TR 1,08 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O5
[M+H]+ calculat: 766,3963
[M+H]+ măsurat: 766,3982
Exemplul 780: N-Etil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6f.
CL/SM (C47H51N5O5) 766 [M+H]+; TR 1,15 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H51N5O5
[M+H]+ calculat: 766,3963
[M+H]+ măsurat: 766,3967
Exemplul 781: N-(4-Hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-propil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6g.
CL/SM (C48H53N5O5) 780 [M+H]+; TR 1,19 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H53N5O5
[M+H]+ calculat: 780,4119
[M+H]+ măsurat: 780,4101
Exemplul 782: 5-{7-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(trifloroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
CL/SM (C38H40F3N5O4) 688 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H40N5O4F3
[M+H]+ calculat: 688,3105
[M+H]+ măsurat: 688,3094
Exemplul 783: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(trifloroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
CL/SM (C41H45N6O4F3) 743 [M+H]+; TR 1,09 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H45N6O4F3
[M+2H]2+ calculat: 372,1800
[M+2H]2+ măsurat: 372,1801
Exemplu 784: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-bromofenil
Etapa A: 6-(4-{[4-(Benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-bromofenil
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 6ba (108 mg, 0,11 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,1 ml, 0,57 mmol) în diclormetan (15 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat trifosgen (34 mg, 0,11 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan şi spălat cu HCl apos 1M. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid în vederea obţinerii unui solid galben. La o soluţie de acest solid în acetonitril (10 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (152 mg, 1,1 mmol), DMAP (13 mg, 0,11 mmol) şi 4-bromofenol (98 mg, 0,57 mmol), şi amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat succesiv cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g de cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit (79 mg, 0,09 mmol).
CL/SM (C52H52BrN5O6) 922 [M+H]+; TR 1,50 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-bromofenil
Produsul din Etapa A a fost dizolvat în diclormetan (10 ml) şi răcit până la 0 °C. La acesta s-a adăugat, prin picurare, triclorură de bor (5 echiv.). Amestecul de reacţie a fost lăsat apoi să se încălzească până la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost adsorbit pe izolut şi purificat prin cromatografie (CombiFlash Rf, 12 g cartuş de silice RediSep™), fiind eluat într-un gradient de diclormetan până la 5% metanol în diclormetan în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C45H46BrN5O6) 832 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N6O6Br
[M+2H]2+ calculat: 416,6388
[M+2H]2+ măsurat: 416,6374
Exemplul 785: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6cb (50 mg, 0,09 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (38 µl, 0,19 mmol) în diclormetan (5 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat cloroformiat de 4-metilfenil (15 µl, 0,1 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan, apoi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 12 g cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C42H42N4O4) 667 [M+H]+; TR 1,50 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42N4O4
[M+H]+ calculat: 667,3279
[M+H]+ măsurat: 667,3287
Exemplul 786: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
Etapa A: Clorură de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil
La o soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6cb (300 mg, 0,56 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,29 ml, 1,69 mmol) în diclormetan (10 ml), răcită până la 0 °C, s-a adăugat trifosgen (167 mg, 0,56 mmol) şi amestecul a fost lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan, spălat cu HCl apos 1M, şi uscat pe sulfat de magneziu. În urma concentrării sub vid s-a obţinut un solid galben, care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare ulterioară, şi presupunând transformarea cantitativă.
CL/SM (C35H35ClN4O3) 595 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Etapa B: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil
La o soluţie de clorură de carbamoil din Etapa A (50 mg, 0,072 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (50 mg, 0,36 mmol) si 4-hidroxibenzonitril (10 mg, 0,086 mmol). După încălzirea la 60 °C timp de circa 16 ore, amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, apoi a fost diluat cu acetat de etil şi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Extractul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, concentrat sub vid şi purificat prin CLIP preparativă în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C42H39N5O4) 678 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H39N5O4
[M+H]+ calculat: 678,3075
[M+H]+ măsurat: 678,3086
Exemplul 787: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 3-(3-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; TR 1,39 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O5
[M+2H]2+ calculat: 376,6940
[M+2H]2+ măsurat: 376,6930
Exemplul 788: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 3-(4-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C46H49N5O5) 752 [M+H]+; TR 1,38 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O5
[M+2H]2+ calculat: 376,6940
[M+2H]2+ măsurat: 376,6926
Exemplul 789: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-5-il
Procedura este ca în Exemplul 786, substituind 4-hidroxibenzonitril în Etapa B cu 1H-indol-5-ol.
CL/SM (C43H41N5O4) 692 [M+H]+; TR 1,41 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41N5O4
[M+H]+ calculat: 692,3231
[M+H]+ măsurat: 692,3210
Exemplul 790: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de ciclohexil.
CL/SM (C41H46N4O5) 675 [M+H]+; TR 1,45 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H46N4O5
[M+H]+ calculat: 675,3541
[M+H]+ măsurat: 675,3548
Exemplul 791: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de ciclohexil.
CL/SM (C45H53N5O6) fără ionizare; TR 1,28 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H53N5O6
[M+H]+ calculat: 760,4069
[M+H]+ măsurat: 760,4078
Exemplul 792: N-Ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind clorura de fenilacetil cu izocianatul de ciclohexil.
CL/SM (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; TR 1,34 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O4
[M+H]+ calculat: 674,3701
[M+H]+ măsurat: 674,3696
Exemplul 793: N-Ciclohexil-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu izocianatul de ciclohexil.
CL/SM (C45H54N6O5) fără ionizare; TR 1,18 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H54N6O5
[M+H]+ calculat: 759,4228
[M+H]+ măsurat: 759,4192
Exemplul 794: 5-[2-(2-Ciclohexilacetil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu clorura de 2-ciclohexilacetil.
CL/SM (C46H55N5O5) fără ionizare; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H55N5O5
[M+H]+ calculat: 758,4276
[M+H]+ măsurat: 758,4247
Exemplul 795: 5-[2-(2-Ciclohexilacetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind clorura de fenilacetil cu clorura de 2-ciclohexilacetil.
CL/SM (C42H48N4O4) 673 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H48N4O4
[M+H]+ calculat: 673,3748
[M+H]+ măsurat: 673,3741
Exemplul 796: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclopentil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de ciclopentil.
CL/SM (C44H51N5O6) 746 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H51N5O6
[M+H]+ calculat: 746,3912
[M+H]+ măsurat: 746,3891
Exemplul 797: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil.
CL/SM (C49H61N5O6) 816 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C49H61N5O6
[M+H]+ calculat: 816,4695
[M+H]+ măsurat: 816,4717
Exemplul 798: 5-{2-[2-(Adamantan-1-il)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6ba, şi substituind clorura de fenilacetil cu clorura de 2-(adamantan-1-il)acetil.
CL/SM (C50H59N5O5) 810 [M+H]+; TR 1,32 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C50H59N5O5
[M+H]+ calculat: 810,4589
[M+H]+ măsurat: 810,4586
Exemplul 799: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de compus din Procedeul de obţinere 6bb (50 mg, 0,08 mmol) în DMF (2 ml) s-a adăugat hexafluorofosfat de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu (30 mg, 0,08 mmol), N,N-diizopropiletilamină (41 µl, 0,23 mmol, 3 echiv.) şi acid 2-(piperidin-1-il)acetic (13 mg, 0,09 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid şi separat în acetat de etil şi apă. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 10% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C48H53N5O4) fără ionizare; TR 1,29 (Procedeul B)
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de produs din Etapa A (30 mg, 0,04 mmol) în etanol (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul a fost filtrat prin celită, eluat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat sub vid. În urma purificării prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C41H47N5O4) 674 [M+H]+; TR 1,09 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O4
[M+2H]2+ calculat: 337,6887
[M+2H]2+ măsurat: 337,6887
Exemplul 800: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil
Etapa A: Cloroformiat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil
Trifosgenul (69 mg, 0,23 mmol) a fost dizolvat în diclormetan (3 ml) şi răcit până la 0 °C. La acesta s-a adăugat, prin picurare, o soluţie de terţ-butil N-(4-hidroxiciclohexil)carbamat (100 mg, 0,46 mmol) şi trietilamină (0,06 ml, 0,46 mmol, 2 echiv.) în diclormetan (1 ml). După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid, apoi dizolvat din nou / pus în suspensie în diclormetan şi filtrat. Filtratul (2 ml) a fost folosit direct în etapa următoare, presupunând transformarea cantitativă.
Etapa B: 6-(4-{[4-(Benziloxi)phenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil
O soluţie de produs din Procedeul de obţinere 6bb (50 mg, 0,08 mmol) în diclormetan (3 ml) a fost răcită până la 0 °C. La aceasta s-a adăugat trietilamină (54 µl, 0,39 mmol) şi soluţia de produs din Etapa A (0,49 mmol) şi amestecul a fost agitat timp de 30 min la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu diclormetan, apoi spălat succesiv cu hidroxid de sodiu apos 1M, şi saramură. Faza organică a fost uscată pe sulfat de magneziu, filtrată şi concentrată sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 3% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C53H61N5O7) 780 [M-Boc+H]+; TR 1,60 (Procedeul B)
Etapa C: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil
La o soluţie de produs din Etapa B (96 mg, 0,11 mmol) în etanol (5 ml) s-a adăugat 10% Pd/C (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de circa 16 ore. Amestecul a fost filtrat prin celită, eluat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat sub vid. În urma purificării prin cromatografie pe coloană rapidă (CombiFlash Rf, 4 g cartuş de silice RediSep™; diclormetan până la 5% metanol în diclormetan) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C46H55N5O7) 790 [M+H]+; TR 1,43 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H55N5O7
[M+H]+ calculat: 790,4174
[M+H]+ măsurat: 790,4166
Exemplul 801: Hidroclorură de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-aminociclohexil
Produsul din Exemplul 800 (48 mg, 0,06 mmol) a fost dizolvat în HCl 4M în 1,4-dioxan (5 ml) şi a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 15 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid în vederea obţinerii unui solid, care a fost pus în suspensie în eter şi agitat timp de 1 oră la 0 °C. Solidul a fost filtrat, spălat cu eter şi uscat sub vid în vederea obţinerii produsului dorit.
CL/SM (C50H59N5O5) 690 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H47N5O5
[M+2H]2+ calculat: 345,6861
[M+2H]2+ măsurat: 345,6864
Exemplul 802: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclohexil
La o soluţie de produs din Exemplul 801 (20 mg, 0,03 mmol, 1 echiv.) în metanol (2 ml) s-a adăugat paraformaldehidă (4 mg, 0,14 mmol), acid acetic (8 µl, 0,14 mmol, 5 echiv.) şi cianoborohidură de sodiu (9 mg, 0,14 mmol), şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de circa 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugarea apei (1 ml) şi extras cu diclormetan. Extractul organic a fost spălat succesiv cu apă, şi saramură, şi apoi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat sub vid. În urma purificării prin CLIP preparativă (H2O-TFA/acetonitril; eluţie în gradient) s-a obţinut produsul dorit.
CL/SM (C50H59N5O5) 718 [M+H]+; TR 1,10 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H51N5O5
[M+2H]2+ calculat: 359,7018
[M+2H]2+ măsurat: 359,7017
Exemplul 803: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-(N-metilacetamido)fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind 3-hidroxibenzoatul de benzil din Etapa B cu N-(4-hidroxifenil)-N-metilacetamidă.
CL/SM (C50H59N5O5) 825 [M+H]+; TR 1,07 (Procedeul B)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H52N6O7
[M+2H]2+ calculat: 413,2022
[M+2H]2+ măsurat: 413,2031
Exemplul 804: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil
Procedura este ca în Exemplul 709, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6ba în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bb, şi substituind 3-hidroxibenzoatul de benzil din Etapa B cu 3-(4-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamidă.
CL/SM (C46H49N5O6) 384 [M+2H]2+; TR 2,49 (Procedeul A)
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H49N5O6
[M+2H]2+ calculat: 384,6914
[M+2H]2+ măsurat: 384,6933
Exemplul 805: Hidroclorură de 6-[4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de tolil
Etapa A: 7-Formil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de benzil
La o soluţie de 1,3 g de 1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de etil (7,97 mmol) în 15 ml de N,N-dimetilacetamidă se adaugă succesiv 2,5 g de 6-bromo-7-formil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de benzil (6,64 mmol), 1,3 g de acetat de potasiu (13,3 mmol), şi apoi amestecul se agită sub argon timp de 20 de minute. Apoi se adaugă 0,2 g de catalizator de paladiu PdCl2(PPh3)2 (0,33 mmol). Amestecul de reactie este ulterior încălzit la 85° C timp de 4,5 ore. Amestecul este lăsat să revină la temperatura ambiantă şi apoi este diluat cu acetat de etil. După filtrare, faza organică se spală cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/acetat de etil). Produsul din titlu este obţinut sub formă de spumă galbenă.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,78 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,45-7,3 (m, 5 H), 7,32 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 4,18 (q, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
Etapa B: Acidul 2-benziloxicarbonil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-7-carboxilic
Se prepară o soluţie care conţine 1,3 g de compus obţinut în Etapa A (2,82 mmol) şi 2,4 ml (22,6 mmol) de 2-metil-2-butenă într-un amestec compus din 2,5 ml de acetonă şi 2,5 ml de tetrahidrofuran. Se adaugă, prin picurare, la 0°C, 20 ml de soluţie apoasă care conţine un amestec de 0,64 g de NaClO2 (7,05 mmol) şi 1,4 g de NaHPO4 (9,88 mmol). Apoi, amestecul se agită puternic la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul de reacţie este ulterior concentrat pentru a înlătura acetona şi tetrahidrofuranul. Se adaugă acetat de etil şi faza organică se spală cu apă şi apoi cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Spuma galbenă obţinută este folosită ulterior fără purificare într-un alt mod.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,44-7,3 (m, 5 H), 7,14 (s, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,67 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,86 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H)
Etapa C: 6-(4-Etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de benzil
La o soluţie de 1,5 g de compus obţinut în Etapa B (2,49 mmol) în 13 ml de diclormetan se adaugă 0,636 g de 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metil]morfolină (2,74 mmol), 1,1 ml de N,N,N-trietilamină (7,47 mmol), 0,51 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (2,99 mmol) şi apoi 0,4 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (2,99 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi se diluează cu un amestec de diclormetan şi soluţie saturată de hidrogencarbonat de sodiu. După separarea fazelor, faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/acetat de etil). Produsul este obţinut sub formă de spumă albă.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,25-7,15 (4*s, 2 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 6,32/6,28/6,1 (3*bs, 1 H), 5,15 (3*s, 2 H), 5,15/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 5-4 (m, 2 H), 4,7 (m, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 3,78/3,6 (2*m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,45/3,39/3,2 (3*s, 3 H), 3-2,45 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 2,5-1,9 (4*m, 4 H), 2,5/2,41/2,05 (4*bs, 3 H), 2,35-1,7 (m, 2 H), 1,2/1,1 (3*t, 3 H)
RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 128, 110, 66,5, 66,5, 59, 57,5, 53,5, 49,5/44,5/43, 45,5, 44,5/41, 41,5, 31,5, 30/29, 28, 15, 11,5
Etapa D: Acidul 1,2-dimetil-5-[7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxilic
La o soluţie de 1,1 g de compus obţinut în Etapa C (1,59 mmol) în 8 ml de etanol se adaugă 0,9 ml de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 5N (4,77 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 24 de ore la 80°C şi se realizează o a doua adăugare de 0,9 ml de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 5N. După ce s-a aflat în contact timp de 24 de ore la aceeaşi temperatură, această operaţiune se efectuează a doua oară. Etanolul este apoi concentrat si amestecul de reacţie este diluat cu apă înainte de adăugarea soluţiei apoase de acid clorhidric 1N până când pH-ul este 7. După extragerea fazei apoase cu diclormetan, fazele organice sunt combinate si concentrate până la uscare în vederea obţinerii produsului din titlu sub formă de spumă galbenă.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,05/7 (2*s, 2 H), 6,31/6,25/6,1 (3*s, 1 H), 5,1/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 4,15/4,1 (m, 2 H), 3,91/3,81 (bs+dd, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,4/3,35/3,15 (3*s, 3 H), 3-2,9 (m, 2 H), 2,9-1,9 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,5/2,4/1,98 (3*s, 3 H), 2,5-1,9 (m, 6 H)
RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130/125, 129-126, 110,5, 66,5, 57/54, 49,5/44,5/43, 47,5, 44, 43,5, 32, 30, 29, 11,5
Etapa E: Acidul 1,2-dimetil-5-[2-(4-metilfenoxi)carbonil-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-3,4-dihidro-1H-izochinolin-6-il]-1H-pirol-3-carboxilic
La o soluţie de 0,35 g de compus obţinut în Etapa D (0,66 mmol) în 1 ml de dioxan se adaugă, la 0°C, 0,33 ml de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (0,66 mmol) şi, fiecare în câteva porţii, 0,106 ml de cloroformiat de p-tolil (0,73 mmol) şi 0,36 ml de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (0,73 mmol). Amestecul de reactie se agită timp de 2 ore la temperatura ambiantă şi apoi este diluat cu apă şi extras cu diclormetan. Faza apoasă este acidulată şi apoi extrasă cu diclormetan. Fazele organice sunt combinate, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate.
Reziduul obţinut este prelevat în 12 ml de metanol şi 3,2 ml de soluţie apoasă de hidroxid de potasiu 1N (3,26 mmol) şi apoi amestecul de reacţie este agitat la temperatura ambiantă timp de 20 minute. După adăugarea soluţiei apoase de acid clorhidric 0,1N până când pH-ul este 4, amestecul este extras cu diclormetan. Fazele organice se combină, se spală cu soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Reziduul este apoi prelevat într-un amestec de diclormetan şi eter izopropilic. Solidul obţinut apoi este filtrat şi spălat cu eter. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se utilizează ulterior fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11,5 (bs, 1 H), 7,28 (bs, 1 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,2 (bd, 2 H), 7,02 (bd, 2 H), 6,88 (bs, 1 H), 6,35/6,28/6,12 (3*s, 1 H), 5,11/4,85/3,7 (3*m, 1 H), 4,85-4,65 (m, 2 H), 4,8-4,1 (m, 2 H), 4,2-3,6 (m, 2 H), 3,6-3,4 (m, 4 H), 3,45/3,4/3,18 (3*s, 3 H), 3-1,8 (m, 2 H), 2,97 (ml, 2 H), 2,5/2,41/1,99 (4*s, 3 H), 2,5-1,9 (4*m, 4 H), 2,35/2,18 (2*m, 2 H), 2,25 (bs, 3 H)
RMN 13C (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 130, 129, 129-126, 125, 122, 110,5, 66,5, 58, 54, 49,5/44/43, 45,5, 44,5/41,5, 41,5, 32, 30-29, 28, 20,5, 11
Etapa F: Hidroclorură de 6-[4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de tolil
La o soluţie de 0,232 g de compus obţinut în Etapa E (0,35 mmol) în 9 ml de dicloroetan se adaugă 0,05 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amină (0,385 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore, şi apoi se adaugă 0,131 g de 4-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilino]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril (0,385 mmol, produsul din Procedeul de obţinere 3f). Amestecul se agită la 80°C timp de o noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu un amestec de diclormetan şi soluţie apoasă saturată de hidrogencarbonat de sodiu. După separarea fazelor, faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este utilizat ulterior fără a fi purificat într-un alt mod.
La o soluţie de compus astfel obţinut în 1,8 ml de tetrahidrofuran se adaugă 0,53 ml de o soluţie 1N de fluorură de tetrabutilamoniu în tetrahidrofuran (13,5 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi se diluează cu un amestec de diclormetan şi soluţie apoasă saturată de hidrogencarbonat de sodiu. Faza apoasă se extrage cu diclormetan şi apoi fazele organice se combină, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol). Solidul astfel obţinut este transformat în hidroclorură, dizolvat într-un amestec de acetonitril şi apă, filtrat şi apoi liofilizat pentru a izola produsul de titlu.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi SM/SM):
Formula empirică: C52H53N7O6
[M+H]+ calculat: 872,4130
[M+H]+ măsurat: 872,4130
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,75:68,07; %H=5,99:5,90; %N=10,79:10,68; %Cl-=3,90:3,84
Exemplul 806: N-(4-Hidroxifenil)-5-(2-[(2S)-2-hidroxi-2-fenilacetil]-6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 807: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bc, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de ciclohexil.
CL/SM (C46H55N5O6) 774 [M+H]+; RT 1,22 (Procedeul B)
Exemplul 808: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu produsul din Procedeul de obţinere 6bd, şi substituind clorura de fenilacetil în Etapa A cu cloroformiatul de fenil.
CL/SM (C47H51N5O6) 782 [M+H]+; RT 1,15 (Procedeul B)
Exemplul 809: 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 777, substituind compusul din Procedeul de obţinere 6be în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6bd, şi substituind clorura de fenilacetil cu cloroformiatul de ciclohexil.
CL/SM (C47H57N5O6) 788 [M+H]+; TR 1,21 (Procedeul B)
Exemplul 810: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil
Exemplul 811: 6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil
Procedura este ca în Exemplul 114, substituind produsul din Procedeul de obţinere 6cb cu produsul din Procedeul de obţinere 6cd, şi substituind cloroformiatul de fenil cu cloroformiatul de ciclohexil.
CL/SM (C47H57N5O5) 772 [M+H]+; TR 1,33 (Procedeul B)
STUDIUL FARMACOLOGIC
EXEMPLUL A: Inhibarea Bcl-2 prin tehnica de polarizare fluorescentă
Testele de polarizare fluorescentă au fost efectuate pe microplăci (384 de godeuri). Proteina Bcl-2, etichetată (histag-Bcl-2 astfel încât Bcl-2 corespunde numărului de acces primar UniProtKB®: P10415), într-o concentraţie finală de 2,50x10-8 M, este amestecată cu o peptidă fluorescentă (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), într-o concentraţie finală de 1,00x10-8 M într-o soluţie tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), în prezenţa sau în absenţa concentraţiilor crescânde de compuşi testaţi. După incubarea timp de 2 ore se măsoară polarizarea fluorescentă.
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia compusului care inhibă polarizarea fluorescentă cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie inhibă interacţiunea dintre proteina Bcl-2 şi peptida fluorescentă descrisă mai sus.
EXEMPLUL B: Citotoxicitatea in vitro
Studiile de citotoxicitate au fost efectuate pe linia celulară a tumorii leucemice RS4;11 şi pe linia celulară a carcinomului pulmonar cu celule mici H146. Celulele sunt distribuite pe microplăci şi expuse compuşilor testaţi timp de 48 de ore. Viabilitatea celulară este apoi cuantificată printr-o analiză colorimetrică, the Microculture Tetrazolium Assai (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia compusului care inhibă viabilitatea celulară cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt citotoxici.
Tabelul 1: IC50 a inhibării Bcl-2 (testul de polarizare fluorescentă)
şi a citoxicităţii pentru celulele RS4;11
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 1 13 140 Exemplul 2 397 > 1880 Exemplul 3 18 236 Exemplul 4 9,2 71 Exemplul 5 43 70 Exemplul 6 95 > 1880 Exemplul 7 72% @3,3µM 1080 Exemplul 8 7,3 98 Exemplul 9 9,0 125 Exemplul 10 127 ND Exemplul 11 22 763 Exemplul 12 43 759 Exemplul 13 108 729 Exemplul 14 7,9 27 Exemplul 15 19 93 Exemplul 16 6,0 27 Exemplul 17 91 1760 Exemplul 18 38 1290 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 19 47 774 Exemplul 20 20 > 150 Exemplul 21 14 112 Exemplul 22 70 > 150 Exemplul 23 13 61 Exemplul 24 19 > 150 Exemplul 25 29 144 Exemplul 26 30 86 Exemplul 27 83 ND Exemplul 28 23 > 150 Exemplul 29 28 > 150 Exemplul 30 16 119 Exemplul 31 7,4 113 Exemplul 32 47 141 Exemplul 33 33 460 Exemplul 34 4,9 19 Exemplul 35 4,7 8,5 Exemplul 36 4,8 6,2 Exemplul 37 4,9 18 Exemplul 38 23 532 Exemplul 39 14 106 Exemplul 40 3,6 34 Exemplul 41 26 78 Exemplul 42 38 > 150 Exemplul 43 77 502 Exemplul 44 13 443 Exemplul 45 15 20 Exemplul 46 3,7 2,8 Exemplul 47 12 45 Exemplul 48 8,7 40 Exemplul 49 23 58 Exemplul 50 18 26 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 51 5,5 23 Exemplul 52 3,8 56 Exemplul 53 2,4 5,0 Exemplul 54 4,0 2,4 Exemplul 55 16 372 Exemplul 56 3,8 59 Exemplul 57 65 1250 Exemplul 58 4,2 3,3 Exemplul 59 3,2 6,8 Exemplul 60 5,9 46 Exemplul 61 4,4 85 Exemplul 62 20 113 Exemplul 63 4,4 12 Exemplul 64 27 204 Exemplul 65 6,5 51 Exemplul 66 16 80 Exemplul 67 9,4 51 Exemplul 68 2,9 1,8 Exemplul 69 3,1 3,46 Exemplul 70 5,1 9,8 Exemplul 71 3,7 9,9 Exemplul 72 21 229 Exemplul 73 4,3 36 Exemplul 74 6,1 94 Exemplul 75 4,0 6,2 Exemplul 76 24 > 150 Exemplul 77 4,0 84 Exemplul 78 4,4 142 Exemplul 79 5,6 > 150 Exemplul 80 5,5 71 Exemplul 81 21 > 150 Exemplul 82 17 > 150 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 83 15 122 Exemplul 84 4,9 33 Exemplul 85 6,1 58 Exemplul 86 5,5 60 Exemplul 87 5,1 43 Exemplul 88 3,5 3,9 Exemplul 89 3,5 24 Exemplul 90 6,2 39 Exemplul 91 7,0 73 Exemplul 92 20 105 Exemplul 93 5,1 11 Exemplul 94 5,6 19 Exemplul 95 14 115 Exemplul 96 3,9 9,1 Exemplul 97 4,9 15 Exemplul 98 3,8 1,8 Exemplul 99 5,5 13 Exemplul 100 3,9 6,5 Exemplul 101 2,6 31 Exemplul 102 5,0 75 Exemplul 103 3,6 46 Exemplul 104 6,7 65 Exemplul 105 7,3 31 Exemplul 106 5,3 38 Exemplul 107 3,5 6,9 Exemplul 108 2,7 15 Exemplul 109 8,6 89 Exemplul 110 19 329 Exemplul 111 8,4 64 Exemplul 112 42 394 Exemplul 113 3,6 25 Exemplul 114 3,8 28 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 115 3,4 24 Exemplul 116 21 181 Exemplul 117 2,5 39 Exemplul 118 3,4 43 Exemplul 119 622 > 150 Exemplul 120 2,5 8,2 Exemplul 121 2,9 2,8 Exemplul 122 2,6 5,4 Exemplul 123 5,3 8,3 Exemplul 124 12 50 Exemplul 125 8,7 49 Exemplul 126 5,9 5,2 Exemplul 127 3,3 6,4 Exemplul 128 3,5 8,2 Exemplul 129 3,3 39 Exemplul 130 3,1 36 Exemplul 131 4,0 11 Exemplul 132 4,6 32 Exemplul 133 7,0 8,2 Exemplul 134 4,3 2,0 Exemplul 135 8,4 99 Exemplul 136 6,7 24 Exemplul 137 9,4 47 Exemplul 138 12 114 Exemplul 139 5,1 0,84 Exemplul 140 6,6 4,0 Exemplul 141 5,9 82 Exemplul 142 5,5 53 Exemplul 143 5,5 9,3 Exemplul 144 4,8 82 Exemplul 145 4,2 5,5 Exemplul 146 2,8 6,0 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 147 3,2 2,3 Exemplul 148 3,0 10 Exemplul 149 11 124 Exemplul 150 4,3 16 Exemplul 151 5,3 19 Exemplul 152 6,5 29 Exemplul 153 4,2 3,6 Exemplul 154 3,9 5,9 Exemplul 155 3,2 2,9 Exemplul 156 6,8 121 Exemplul 157 21 > 600 Exemplul 158 4,6 3,5 Exemplul 159 8,5 163 Exemplul 160 6,9 86 Exemplul 161 68 > 150 Exemplul 162 33 > 150 Exemplul 163 27 > 150 Exemplul 164 14 > 150 Exemplul 165 18 > 150 Exemplul 166 6,4 58 Exemplul 167 6,5 20 Exemplul 168 5,7 6,6 Exemplul 169 3,3 3,0 Exemplul 170 12 491 Exemplul 171 5,1 63 Exemplul 172 3,4 28 Exemplul 173 55 > 600 Exemplul 174 5,9 407 Exemplul 175 4,2 90 Exemplul 176 78 ND Exemplul 185 3,7 4,5 Exemplul 186 2,5 4,5 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 187 3,0 4,6 Exemplul 197 26 > 150 Exemplul 211 3,4 6,9 Exemplul 214 2,7 4,1
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 216 2,4 2,9 Exemplul 232 2,9 11 Exemplul 245 4,2 92 Exemplul 253 5,2 22 Exemplul 392 2,0 14 Exemplul 434 2,9 1,6 Exemplul 446 4,3 14 Exemplul 448 4,0 8,2 Exemplul 474 4,5 2,6 Exemplul 476 1,8 ND Exemplul 488 5,3 13 Exemplul 489 3,2 68 Exemplul 560 8,8 70 Exemplul 564 4,5 3,3 Exemplul 573 18 43 Exemplul 574 8,8 11 Exemplul 575 6,3 12 Exemplul 577 5,9 4,7 Exemplul 579 4,4 17 Exemplul 591 2,5 7,0 Exemplul 629 7,2 9,0 Exemplul 631 5,2 8,2 Exemplul 633 6,1 22 Exemplul 634 6,9 21 Exemplul 636 11 34 Exemplul 709 4,8 > 150 Exemplul 715 2,2 > 150 Exemplul 721 4,9 > 150 Exemplul 733 1,5 > 150 Exemplul 735 12 > 150
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 775 2,4 6,3 Exemplul 776 2,2 1,1 Exemplul 777 4,1 30 Exemplul 778 3,1 52 Exemplul 779 2,9 24 Exemplul 780 3,5 17 Exemplul 781 2,6 9,7 Exemplul 782 51 112 Exemplul 783 23 > 150 Exemplul 784 5,1 2,9 Exemplul 785 3,3 7,8 Exemplul 786 8,4 24 Exemplul 787 5,0 6,2 Exemplul 788 4,4 14 Exemplul 789 8,9 14 Exemplul 790 3,4 20 Exemplul 791 2,8 54 Exemplul 792 4,6 21 Exemplul 793 4,4 92 Exemplul 794 4,6 70 Exemplul 795 5,3 32 Exemplul 796 6,2 48 Exemplul 797 21 125 Exemplul 798 9,1 76 Exemplul 799 15 > 150 Exemplul 800 2,0 3,2 Exemplul 801 2,7 > 150 Exemplul 802 4,0 99 Exemplul 803 4,6 37 Exemplul 804 3,6 2,2
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 805 3,1 0,12 Exemplul 806 33 > 150 Exemplul 807 3,9 26 Exemplul 808 2,7 1,6 Exemplul 809 3,1 9,8 Exemplul 811 3,8 94
ND: nedeterminat
Pentru inhibitorii parţiali este indicat procentajul inhibării polarizării fluorescente pentru o concentraţie anumită a compusului testat. Astfel, 72% @3,3 µM înseamnă că 72% inhibare a polarizării fluorescente este observată pentru o concentraţie a compusului testat egală cu 3,3 µM.
EXEMPLUL C: Inducerea activităţii caspaze in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). Peste 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. Peste şaisprezece ore după tratament, masele tumorale sunt extrase şi se lizează, şi se măsoară activitatea caspazei 3 în lizatele tumorale.
Această măsurare enzimatică este realizată prin analiza apariţiei unui produs de clivaj fluorigenic (activitatea DEVDase, Promega). Acesta este exprimată sub forma unui factor de activare, care corespunde raportului dintre cele două activităţi ale caspazei: activitatea şoarecilor trataţi împărţită la activitatea şoarecilor de control.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
EXEMPLUL D: Cuantificarea formei clivate a caspazei 3 in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). Peste 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. După tratament, masele tumorale sunt extrase şi se lizează, şi forma clivată (activată) a caspazei 3 este cuantificată în lizatele tumorale.
Cuantificarea se efectuează cu ajutorul testului "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", care este destinat efectuării analizei specifice a formei clivate a caspazei 3. Aceasta este exprimată sub forma unui factor de activare, care corespunde raportului dintre cantitatea caspazei 3 clivate în şoarecii trataţi împărţită la cantitatea caspazei 3 clivate în şoarecii de control.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
EXEMPLUL E: Activitatea anti-tumorală in vivo
Activitatea anti-tumorală a compuşilor invenţiei este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). Peste 25 - 30 de zile după grefă, când masa tumorală a atins circa 150 mm3, şoarecii sunt trataţi oral cu diverşi compuşi în două scheme diferite (tratament zilnic timp de cinci zile pe săptămână în decursul a două săptămâni, sau două tratamente pe săptămână în decursul a două săptămâni). Masa tumorală este măsurată de două ori pe săptămână de la începutul tratamentului.
Astfel, rezultatele obţinute arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă regresia semnificativă a tumorii în timpul perioadei de tratament.
EXEMPLUL F: Compoziţie farmaceutică: Comprimate
1000 de comprimate conţinând o doză de 5 mg de un compus selectat din
Exemplele 1 - 811 .................................................................................................... 5 g
Amidon de grâu........................................................................................................ 20 g Amidon de porumb 20 g Lactoză 30 g Stearat de magneziu 2 g Silice 1 g Hidroxipropilceluloză........ ...................................................................................... 2 g
1. WO 2012/162365 A1 2012.11.29
2. WO 2006/023778 A2 2006.03.02

Claims (35)

1. Compus cu formula (I): unde: ♦ Het reprezintă o grupare heteroaril, ♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2 sau o grupare alchil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă o grupare heterocicloalchil, ♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil(C3-C10)-alchil(C1-C6), în care gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, ♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, ♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R7 reprezintă o grupare selectată dintre R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, în care R'7 şi R''7, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil, un heterocicloalchil, o grupare aril, sau un heteroaril, ♦ R8 şi R9 reprezintă, independent unul de celălalt, o grupare oxo sau un atom de halogen, ♦ p şi p' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 0, 1, 2, 3 sau 4, ♦ q şi q' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 1, 2 sau 3, înţelegându-se că atunci când compusul cu formula (I) conţine o grupare hidroxi, această grupare poate fi substituită opţional cu una din următoarele grupări: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), în care M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil sau un heterocicloalchil, ambii fiind compuşi din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5, înţelegându-se, de asemenea, că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil, - "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având cel puţin un fragment aromatic şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar), - "cicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, conţinând 3 -10 membri inelari, care poate include sisteme inelare condensate, cuplate sau spiro, - "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, compusă din 3 - 10 membri inelari şi conţinând 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, înţelegându-se că gruparea biciclică poate fi condensată sau de tip spiro, fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre: alchil (C1-C6) liniar sau ramificat; gruparea alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată; gruparea alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată; spiro (C3-C6); alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat; alchil(C1-C6)-S-; hidroxil; oxo (sau N-oxid, dacă e cazul); nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR''-; NR'R''CO-; polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat; trifluorometoxi; alchilsulfonil (C1-C6); halogen; aril; heteroaril; ariloxi; ariltio; cicloalchil sau heterocicloalchil, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare aril, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
2. Compus cu formula (IA) conform revendicării 1:
unde: ♦ W reprezintă o grupare C-A3 sau un atom de azot, ♦ X, Y şi Z reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că doar unul dintre ei reprezintă un atom de azot, în timp ce ceilalţi doi reprezintă atomi de carbon, ♦ A1, A2 şi A3, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare cicloalchil, sau A3 reprezintă un atom de hidrogen (când W reprezintă o grupare C-A3), în timp ce A1 şi A2, împreună cu atomii care îi poartă, formează un inel Cy aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine 1 - 4 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau W reprezintă un atom de azot, în timp ce A1 şi A2, împreună cu atomii care îi poartă, formează un inel Cy aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine 1 - 4 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2 sau o grupare alchil(C1-C4)-OR6, ♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil, ♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil(C3-C10)-alchil(C1-C6), în care gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, ♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările definite mai sus, sau atomi de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, ♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R7 reprezintă o grupare selectată dintre R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R''7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR''7-SO2-, în care R'7 şi R''7, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil, un heterocicloalchil, o grupare aril, sau un heteroaril ♦ R8 şi R9 reprezintă, independent unul de celălalt, o grupare oxo sau un atom de halogen, ♦ p şi p' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 0, 1, 2, 3 sau 4, ♦ q şi q' sunt, independent unul de celălalt, numere întregi egale cu 1, 2 sau 3, înţelegându-se că atunci când compusul cu formula (I) conţine o grupare hidroxi, această grupare poate fi substituită opţional cu una din următoarele grupări: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1 +), -PO(O-M1 +)(O-M2 +), -PO(O-)(O-)M3 2+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), în care M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil sau un heterocicloalchil, ambii fiind compuşi din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5, înţelegându-se, de asemenea, că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil, - "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având cel puţin un fragment aromatic şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar), - "cicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, conţinând 3 -10 membri inelari, care poate include sisteme inelare condensate, cuplate sau spiro, - "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare carbociclică, nearomatică, mono- sau biciclică, compusă din 3 - 10 membri inelari şi conţinând 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, înţelegându-se că gruparea biciclică poate fi condensată sau de tip spiro, fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre: alchil (C1-C6) liniar sau ramificat; o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată; o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată; spiro (C3-C6); alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat; alchil(C1-C6)-S-; hidroxil; oxo (sau N-oxid, dacă e cazul); nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; -NR'R"; R'CONR''-; NR'R''CO-; polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat; trifluorometoxi; alchilsulfonil (C1-C6); halogen; aril; heteroaril; ariloxi; ariltio; cicloalchil sau heterocicloalchil, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare aril, fiind posibil ca fragmentul Cy definit în formula (I) să fie substituit cu 1 - 3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, COOH, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se că R1' şi R1" au aceleaşi definiţii ca şi grupările R' şi R'' menţionate mai sus, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
3. Compus cu formula (IA-1) conform revendicării 1 sau 2:
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q şi q' au definiţiile menţionate în revendicarea 2, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
4. Compus cu formula (IA-2) conform revendicării 1 - 3:
unde A1, A2, R3, R4, R7 şi T au definiţiile menţionate în revendicarea 2, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
5. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 4, unde R4 reprezintă un fenil substituit la poziţia para cu o grupare cu formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), sau -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), în care M şi M', independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, un cicloalchil sau un heterocicloalchil, ambii fiind compuşi din 5 - 6 membri inelari, în timp ce M1 + şi M2 +, independent unul de celălalt, reprezintă un cation monovalent acceptabil farmaceutic, M3 2+ reprezintă un cation bivalent acceptabil farmaceutic, şi n este un număr întreg cuprins între 1 şi 5, înţelegându-se că gruparea fenil poate fi substituită opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
6. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 5, unde Het reprezintă una din următoarele grupări: 5,6,7,8-tetrahidroindolizină, indolizină sau 1,2-dimetil-1H-pirol.
7. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 6, unde q=1 şi q'=1.
8. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 6, unde q=2 şi q'=1.
9. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 8, unde T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare (morfolin-4-il)metil, o grupare 3-(morfolin-4-il)propil, o grupare dimetilaminometil sau o grupare (4-metilpiperazin-1-il)metil.
10. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 9, unde R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare aril sau o grupare heteroaril.
11. Compus cu formula (I) conform revendicării 1 - 10, unde R3 reprezintă o grupare selectată dintre fenil, metil, etil, propil, butil, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină sau 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol.
12. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 11, unde R4 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare aril.
13. Compus cu formula (I) conform revendicării 1 - 12, unde R4 reprezintă o grupare fenil sau 4-hidroxifenil.
14. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 13, unde R7 reprezintă o grupare R'7-CO- sau R'7-O-CO-.
15. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 14, unde R'7 reprezintă un aril, un cicloalchil sau un alchil.
16. Compus cu formula (I) conform revendicării 15, unde R'7 reprezintă o grupare naftalen sau fenil.
17. Compus cu formula (I) conform revendicării 1 sau 2, unde R'7 reprezintă o grupare indol.
18. Compus cu formula (I) conform revendicării 16, unde gruparea fenil este substituită cu o grupare selectată dintre: un alchil, ciano, alchinil, halogen, alcoxi sau -NR'R''.
19. Compus cu formula (I):
unde Het, T, R3-R5, R7-R9, p, p', q, q' au definiţiile menţionate în revendicările 1-14, şi R'7 reprezintă o grupare fenil care este substituită cu o grupare selectată dintre: metil, etil, metoxi, clor, brom, ciano, 2-dimetilaminoetilamino, etinil, 2-dimetilaminoetoxi, 2-(dimetilamino)etil(metil)amino sau dimetilcarbamoiletil.
20. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 15, unde p=p'=0.
21. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 15 şi 19, care este • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetill-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • Hidroclorură de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • Hidroclorură de 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metilfenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metoxifenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorfenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etilfenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 2-metoxifenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-metilfenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-clorfenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-cianofenil; • 6-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • 6-{4-[Butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de fenil; • N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-1H-pirol-3-carboxamidă; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-etinilfenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de naftalen-2-il; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 1H-indol-5-il; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 3-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-bromofenil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de (1r,4r)-4-{[(terţ-butoxi)carbonil]amino}ciclohexil; • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de 4-[2-(dimetilcarbamoil)etil]fenil; sau • 6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de ciclohexil.
22. Compus care este selectat din următoarea listă: • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 3-[2-(2-{4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 3-[2-(2-{4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • (1r,4r)-4-{[(tert-Butoxi)carbonil]amino}ciclohexil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat.
23. Compus care este selectat din următoarea listă: • 3-(2-{2-[(4-Clorfenil)metil]propanoil}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[(4-metilfenil)metil]propanoil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[4-(trifluormetoxi)fenil]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 3-{2-[2-(4-Clorfenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 3-{2-[2-(3-Clorfenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-3-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 3-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 5-{1-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-carboxamidă, • 3-{2-[2-(2-Clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[2-(4-metoxifenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[2-(4-Fluorofenil)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • Hidroclorură de 3-{2-[2-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(4-metoxifenil)propil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 3-{2-[2-(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[3-(3-metoxifenil)propanoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N-(4-Hidroxifenil)-5-{2-[(2E)-3-(3-metoxifenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[(2E)-3-(3,4-diclorfenil)prop-2-enoil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 3-{2-[3-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)propanoil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, • 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[2-(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[2-(4-Cianofenil)acetil]-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-{2-[2-(Benziloxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-[3-(4-Clorfenoxi)propanoil]-6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]izoindolin-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă, • 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(2-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({2-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 2-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({2-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({2-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({2-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil) carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(3-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({3-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N-(4-Hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,1,2-Trimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-(2-[(4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[2-(Dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[(Dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 5-[2-({4-[3-(Dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-N,1,2-trimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă, • 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat, • N,N-Dibutil-1,2-dimetil-5-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino} fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-(2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({4-[(dimetilamino)metil]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • N,N-Dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, • Acid 3-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic, • Acid 3-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic, • Acid 4-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic, • Acid 4-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic, • Acid 3-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 3-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic, • Acid 4-{2-[6-{4-[(4-Hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-{2-[6-{1,5-Dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirol-2-il}-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]-2-oxoetil}benzoic, • Acid 4-(2-{6-[4-(Dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-7-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il}-2-oxoetil)benzoic.
24. Procedeu de obţinere a unui compus cu formula (I) conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se foloseşte compusul cu formula (II):
unde Het, R3, R4, R8, R9, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (I) şi Alk reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, funcţia ester a compusului cu formula (II) fiind hidrolizată în vederea obţinerii acidului carboxilic corespunzător, care este supus ulterior cuplării peptidice cu un compus formula (III):
unde R5 şi T au definiţiile ca pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde Het, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (I), compusul cu formula (IV) este deprotejat şi supus unei reacţii de acilare sau de sulfonilare, şi care opţional poate fi supus acţiunii unui derivat de pirofosfat sau fosfonat în condiţii bazice, în vederea obţinerii compusului cu formula (I), compusul cu formula (I) poate fi purificat conform unei tehnici de separare convenţionale, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care opţional este separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare convenţionale, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate, în conformitate cu cerinţele de sinteză.
25. Procedeu de obţinere a unui compus cu formula (IA-1) conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se foloseşte compusul cu formula (V):
unde X, Y, W, A1 şi A2 au definiţiile ca pentru formula (IA) şi Alk reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, funcţia ester a compusului cu formula (V) fiind hidrolizată în vederea obţinerii acidului carboxilic sau carboxilatului corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru formula (IA), în vederea obţinerii compusului cu formula (VI),
unde X, Y, W, A1, A2, R3 şi R4 au definiţiile ca pentru formula (IA), compusul cu formula (VI) este apoi halogenat, şi ulterior transformat în derivatul de borohidrură corespunzător cu formula (VII):
unde X, Y, W, A1, A2, R3 şi R4 au definiţiile ca pentru formula (IA), şi RB1 şi RB2 reprezintă un hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau RB1 şi RB2 formează cu atomii de oxigen care îi poartă un inel metilat opţional, compusul cu formula (VII) fiind în continuare supus cuplării cu un compus cu formula (VIII):
unde R8, R9, p, p', q şi q' au definiţiile ca pentru formula (IA), şi Alk' reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, şi L reprezintă o grupare fugace selectată dintre halogen sau sulfonat, pentru a obţine compusul cu formula (IIA-1):
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R8, R9, p, p', q, şi q'' au definiţiile ca pentru formula (IA) şi Alk' are definiţia menţionată mai sus, funcţia ester a compusului cu formula (IIA-1) fiind hidrolizată în vederea obţinerii acidului carboxilic corespunzător, care ulterior este supus cuplării peptidice cu un compus formula (III):
unde R5 şi T au definiţiile ca pentru formula (IA), pentru a obţine compusul cu formula (IVA-1) :
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q, q' au definiţiile ca pentru formula (IA), compusul cu formula (IVA-1) este deprotejat şi supus unei reacţii de acilare sau de sulfonilare, şi opţional poate fi supus acţiunii unui derivat de pirofosfat sau fosfonat în condiţii bazice, în vederea obţinerii compusului cu formula (IA-1):
unde X, Y, W, A1, A2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, T, p, p', q and q'au definiţiile ca pentru formula (IA), compusul cu formula (IA-1) poate fi purificat conform unei tehnici de separare convenţionale, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi opţional este separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare convenţionale, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate, în conformitate cu cerinţele de sinteză.
26. Procedeu conform revendicării 24 sau 25 de obţinere a unui compus cu formula (I), în care una din grupările R3 sau R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, caracterizat prin aceea că amina NHR3R4 este supusă în prealabil unei reacţii de protejare a funcţiei hidroxi înainte de cuplarea cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (V), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, funcţia protejată rezultată este supusă ulterior unei reacţii de deprotejare în ultima etapă a procedeului.
27. Compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 23 sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
28. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 27 pentru utilizare în calitate de agent proapoptotic.
29. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 27 pentru utilizare în tratamentul formelor de cancer, afecţiunilor autoimune şi afecţiunilor sistemului imunitar.
30. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 27 pentru utilizare în tratamentul cancerului de vezica urinară, cancerului cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, de esofag şi de ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
31. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 23, sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, pentru utilizare în tratamentul cancerului de vezică urinară, cancerului cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, de esofag şi de ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
32. Asocierea unui compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 23 cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, antimetaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi.
33. Compoziţie farmaceutică cuprinzând o asociere conform revendicării 32 în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
34. Asociere conform revendicării 32 pentru utilizare în tratamentul formelor de cancer.
35. Compus cu formula (I) conform uneia din revendicările 1 - 23 pentru utilizare în asociere cu radioterapia în tratamentul formelor de cancer.
MDA20160018A 2013-07-23 2014-07-22 Noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin MD4793C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357276A FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/EP2014/065764 WO2015011164A1 (en) 2013-07-23 2014-07-22 New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20160018A2 MD20160018A2 (ro) 2016-07-31
MD4793B1 MD4793B1 (ro) 2022-02-28
MD4793C1 true MD4793C1 (ro) 2022-09-30

Family

ID=49911606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20160018A MD4793C1 (ro) 2013-07-23 2014-07-22 Noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin

Country Status (49)

Country Link
US (3) US9809574B2 (ro)
EP (1) EP3024826B1 (ro)
JP (1) JP6395829B2 (ro)
KR (1) KR102008431B1 (ro)
CN (2) CN105431422B (ro)
AP (1) AP2016008989A0 (ro)
AR (1) AR097009A1 (ro)
AU (1) AU2014295101B2 (ro)
BR (1) BR112016001080B1 (ro)
CA (1) CA2919572C (ro)
CL (1) CL2016000148A1 (ro)
CR (1) CR20160030A (ro)
CU (1) CU24352B1 (ro)
CY (1) CY1121247T1 (ro)
DK (1) DK3024826T3 (ro)
DO (1) DOP2016000009A (ro)
EA (1) EA032301B1 (ro)
ES (1) ES2711371T3 (ro)
FR (1) FR3008977A1 (ro)
GE (1) GEP20207070B (ro)
HK (1) HK1218754A1 (ro)
HR (1) HRP20190277T1 (ro)
HU (1) HUE041443T2 (ro)
IL (1) IL243449A0 (ro)
JO (1) JO3457B1 (ro)
LT (1) LT3024826T (ro)
MA (1) MA38801B1 (ro)
MD (1) MD4793C1 (ro)
ME (1) ME03346B (ro)
MX (1) MX365373B (ro)
MY (1) MY193619A (ro)
NI (1) NI201600016A (ro)
NZ (1) NZ716155A (ro)
PE (1) PE20160241A1 (ro)
PH (1) PH12016500034A1 (ro)
PL (1) PL3024826T3 (ro)
PT (1) PT3024826T (ro)
RS (1) RS58344B1 (ro)
RU (1) RU2689305C2 (ro)
SA (1) SA516370439B1 (ro)
SG (1) SG11201600205XA (ro)
SI (1) SI3024826T1 (ro)
TN (1) TN2016000003A1 (ro)
TR (1) TR201819155T4 (ro)
TW (1) TWI560184B (ro)
UA (1) UA117490C2 (ro)
UY (1) UY35664A (ro)
WO (1) WO2015011164A1 (ro)
ZA (1) ZA201600198B (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA037300B1 (ru) 2016-04-20 2021-03-05 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещенные бициклические гетероциклические соединения
CR20200652A (es) 2018-06-27 2021-04-28 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos que aumentan la actividad del proteosoma
AU2020381792A1 (en) * 2019-11-15 2022-06-30 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Rock inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN112010796B (zh) * 2020-09-17 2022-04-22 浙江大学 光学活性3-(1,1-二氟-2-氧-2-芳基乙基)异吲哚啉-1-酮衍生物制备方法
TWI843989B (zh) 2021-02-19 2024-06-01 美商美威高能離子醫療系統公司 用於粒子治療系統之支架
EP4482832A1 (en) 2022-02-24 2025-01-01 Les Laboratoires Servier 5-[7-(3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl)-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolin-6-y l]-1h-pyrrole-3-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their uses as pro-apoptotic agents
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
KR20250149173A (ko) * 2023-03-31 2025-10-15 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 카바메이트 화합물
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4901102B2 (ja) 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
WO2004096774A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acyl isoindoline derivatives and acyl isoquinoline derivatives as anti-viral agents
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
EP1778206A4 (en) * 2004-08-20 2009-08-05 Univ Michigan SMALL MOLECULE INHIBITORS FROM MEMBERS OF THE ANTIOPTOTIC BCL-2 FAMILY AND USES THEREOF
KR20070046180A (ko) * 2004-08-20 2007-05-02 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 항세포사멸 ｂｃｌ-2군 구성원의 소분자 억제제 및 이의용도
KR20070107000A (ko) * 2005-02-15 2007-11-06 노보 노르디스크 에이/에스 3,4-디히드로-1ｈ-이소퀴놀린-2-카르복실산5-아미노피리딘-2-일 에스테르
JP5496877B2 (ja) 2007-04-16 2014-05-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ７−置換インドールＭｃｌ−１阻害薬
JP2011518109A (ja) 2007-11-30 2011-06-23 ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド 抗菌剤としてのテトラヒドロ−イソキノリンｐｐａｔ阻害剤
US20090221612A1 (en) 2008-02-13 2009-09-03 Mitchell Scott A Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2009102463A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Connor Reynolds Pet waste vacuum system and apparatus, disposable liners therefor, and a method of collecting pet waste using same
JP2014521595A (ja) * 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
EA201491264A1 (ru) * 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
KR101682779B1 (ko) 2011-12-27 2016-12-05 인텔 코포레이션 게이팅된 도메인의 부하 조건들에 기초하여 게이팅된 도메인의 활성 상태 동안 전력 게이트들을 제어하기 위한 방법들 및 시스템들
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ME03346B (me) 2019-10-20
SI3024826T1 (sl) 2019-03-29
KR102008431B1 (ko) 2019-08-07
BR112016001080A2 (ro) 2017-07-25
US10689364B2 (en) 2020-06-23
TN2016000003A1 (en) 2017-07-05
RU2016106003A (ru) 2017-08-28
JO3457B1 (ar) 2020-07-05
PL3024826T3 (pl) 2019-05-31
PT3024826T (pt) 2019-01-28
WO2015011164A1 (en) 2015-01-29
US20160194304A1 (en) 2016-07-07
CN109456324A (zh) 2019-03-12
MY193619A (en) 2022-10-20
CA2919572A1 (en) 2015-01-29
TWI560184B (en) 2016-12-01
RS58344B1 (sr) 2019-03-29
MD4793B1 (ro) 2022-02-28
US20180002313A1 (en) 2018-01-04
MA38801A1 (fr) 2018-05-31
UA117490C2 (uk) 2018-08-10
CU24352B1 (es) 2018-07-05
AU2014295101B2 (en) 2018-05-31
PH12016500034B1 (en) 2016-03-28
DK3024826T3 (en) 2019-03-04
MA38801B1 (fr) 2019-03-29
IL243449A0 (en) 2016-02-29
AP2016008989A0 (en) 2016-01-31
ZA201600198B (en) 2019-07-31
US20200262816A1 (en) 2020-08-20
CN109456324B (zh) 2022-04-22
AU2014295101A1 (en) 2016-02-04
TW201504228A (zh) 2015-02-01
DOP2016000009A (es) 2016-03-15
TR201819155T4 (tr) 2019-01-21
FR3008977A1 (fr) 2015-01-30
CY1121247T1 (el) 2020-05-29
EA032301B1 (ru) 2019-05-31
CR20160030A (es) 2016-03-09
EP3024826A1 (en) 2016-06-01
NI201600016A (es) 2016-02-11
HUE041443T2 (hu) 2019-05-28
HK1218754A1 (zh) 2017-03-10
JP6395829B2 (ja) 2018-09-26
PE20160241A1 (es) 2016-04-30
AR097009A1 (es) 2016-02-10
HRP20190277T1 (hr) 2019-04-05
CA2919572C (en) 2017-06-20
ES2711371T3 (es) 2019-05-03
CL2016000148A1 (es) 2016-08-12
SA516370439B1 (ar) 2019-06-27
GEP20207070B (en) 2020-02-25
EA201600122A1 (ru) 2016-07-29
NZ716155A (en) 2019-05-31
PH12016500034A1 (en) 2016-03-28
EP3024826B1 (en) 2018-11-14
SG11201600205XA (en) 2016-02-26
BR112016001080B1 (pt) 2022-04-05
JP2016525529A (ja) 2016-08-25
KR20160033224A (ko) 2016-03-25
LT3024826T (lt) 2019-02-25
UY35664A (es) 2015-01-30
CN105431422B (zh) 2019-08-30
HK1222856A1 (en) 2017-07-14
MD20160018A2 (ro) 2016-07-31
CU20160010A7 (es) 2016-06-29
MX2016000904A (es) 2016-04-25
RU2689305C2 (ru) 2019-05-27
MX365373B (es) 2019-05-31
CN105431422A (zh) 2016-03-23
US11028070B2 (en) 2021-06-08
US9809574B2 (en) 2017-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11028070B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MD4575C1 (ro) Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
KR20170001694A (ko) 신규한 포스페이트 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
MD4643C1 (ro) Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin
OA17896A (en) New compounds Isoindoline or Isoquinoline, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
NZ626623B (en) New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1222856B (en) New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
HK9A Erratum in official gazette with regard to application (patent for invention)

Free format text: RECTIFICATION IN INID 13

TK4A Erratum in official gazette in regard to patent for invention

Free format text: RECTIFICATION IN INID 13

KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)