MD3866767T2 - Compoziție farmaceutică pentru administrare orală care conţine derivat de aminopirimidină sau sarea acestuia - Google Patents
Compoziție farmaceutică pentru administrare orală care conţine derivat de aminopirimidină sau sarea acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- MD3866767T2 MD3866767T2 MDE20210799T MDE20210799T MD3866767T2 MD 3866767 T2 MD3866767 T2 MD 3866767T2 MD E20210799 T MDE20210799 T MD E20210799T MD E20210799 T MDE20210799 T MD E20210799T MD 3866767 T2 MD3866767 T2 MD 3866767T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- lazertinib
- pharmaceutical composition
- mesylate
- composition according
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 142
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 claims abstract description 120
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims description 7
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 30
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 10
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- -1 cimetidine Chemical compound 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000013600 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000914 esomeprazole magnesium dihydrate Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Prezenta divulgare furnizează o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; şi o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant.
Description
Referinţă încrucişată la aplicaţii înrudite
Prezenta cerere de brevet revendică prioritatea la cererea de brevet coreană nr. 10-2018-0124171, depusă pe 18 octombrie 2018.
Domeniul tehnic
Prezenta divulgare se referă la o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând un derivat de aminopirimidină sau sarea acestuia. Mai special, prezenta divulgare se referă la o compoziţie farmaceutică cuprinzând N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) sau sarea acesteia şi o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant.
Fundal
WO 2016/060443 divulgă un derivat de aminopirimidină, de exemplu, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic. Lazertinibul sau sarea sa acceptabilă farmaceutic au activitate de inhibare selectivă a protein kinazei, în special a protein kinazei pentru un receptor mutant al factorului de creştere epidermal, şi pot furniza, de exemplu, o metodă eficientă şi sigură de tratament pentru cancerul pulmonar nonmicrocelular. Lazertinibul sau sarea sa acceptabilă farmaceutic au fost cunoscute ca EGFR TKI ireversibil, care are mai puţin efect asupra EGFR de tip sălbatic, activitate inhibitoare puternică asupra mutaţiei unice active T790M (EGFRm) şi mutaţiei duble, şi excelentă selectivitate, şi este de aşteptat să prezinte un efect terapeutic eficient în tratamentul pacienţilor cu cancer primar al cancerului pulmonar progresiv nonmicrocelular şi al cancerului pulmonar progresiv nonmicrocelular însoţit de metastază cerebrală.
Când Lazertinibul sau sarea sa sunt formulate ca compoziţie pentru administrare orală, se poate lua în considerare formularea de Lazertinib sau a sării sale sub forma unei compoziţii farmaceutice cu eliberare imediată având un mecanism în care ingredientul activ este eliberat imediat în stomac şi apoi transferat în intestinul subţire pentru a fi absorbit. În formularea unei astfel de compoziţii farmaceutice cu eliberare imediată, este necesar să se minimizeze efectul modificărilor pH-ului în stomac, de exemplu, în conformitate cu alimentele sau medicamentele administrate simultan (de exemplu, un antacid, etc.). De exemplu, deoarece pH-ul în stomacul gol nu este constant, variind de la pH 1 până la pH 3,5 şi de asemenea un pH mediu într-un stomac postprandial este pH 4 (pH 3 până la 5), pot avea loc deviaţii în rata de dizolvare depinzând de proprietăţile fizico-chimice ale unui ingredient activ, care pot conduce la modificări în rata de absorbţie şi biodisponibilitate.
Rezumat
Prezenţii inventatori au descoperit că atunci când N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) sau sarea sa sunt formulate utilizând o combinaţie de diluanţi specifici, este posibil să se prepare o compoziţie farmaceutică cu eliberare imediată capabilă să minimizeze efectul în conformitate cu modificările din mediul pH din stomac. În plus, prezenţii inventatori au descoperit că compoziţia farmaceutică poate fi formulată pentru a asigura o excelentă stabilitate şi prezintă o biodisponibilitate crescută semnificativ.
Prin urmare, un obiectiv al prezentei divulgări este de a furniza o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală de Lazertinib sau de sare a sa acceptabilă farmaceutic cuprinzând o combinaţie de diluanţi specifici.
În conformitate cu un aspect din prezenta divulgare, este prevăzută o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; şi o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant.
În compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare, un raport de masă dintre celuloza microcristalină şi manitol poate fi în intervalul de la 1:0,9 până la 1:3 şi preferabil de la 1:0,9 până la 1:1,5.
Compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate include în plus croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare, şi croscarmeloza de sodiu poate exista într-un interval de 0,5 până la 10% din masă, preferabil de la 2 până la 5% din masă, faţă de masa totală a compoziţiei. În plus, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate include în plus stearat de magneziu ca lubrifiant. Într-o realizare, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare include N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant; croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare; şi stearat de magneziu ca lubrifiant.
În compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare, ingredientul activ poate fi mesilat de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă.
Într-o realizare, mesilatul de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă poate fi o formă cristalină având un tipar PXRD cu maxime la 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131, şi 22,487°2θ ± 0,2°2θ. Într-o altă realizare, mesilatul de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă poate fi o formă cristalină având o termogramă calorimetrică cu scanare diferenţială (DSC) cu maxim anendotermic de la 210 până la 230°C, preferabil, de 217±2°C.
În conformitate cu prezenta divulgare, s-a descoperit că atunci când N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) sau sarea sa sunt formulate utilizând o combinaţie de diluanţi specifici, adică, o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol, este posibil să se prepare o compoziţie farmaceutică cu eliberare imediată capabilă să minimizeze efectul în conformitate cu modificările în mediul pH din stomac. În plus, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate fi formulată pentru a asigura o excelentă stabilitate şi poate obţine o biodisponibilitate crescută semnificativ.
Scurtă descriere a desenelor
FIG. 1 este un grafic al difractometriei cu raze X pe pulbere (PXRD) al mesilatului de Lazertinib preparat în Exemplul de referinţă 1.
FIG. 2 este un grafic calorimetric cu scanare diferenţială (DSC) al mesilatului de Lazertinib preparat în Exemplul de referinţă 1.
FIG. 3 este o fotografie care ilustrează rezultatele testului de stabilitate efectuat sub condiţii de stres în raport cu mesilatul de Lazertinib preparat în Exemplul de referinţă 1 (Iniţial: la start, 2 săptămâni: după 2 săptămâni, 4 săptămâni: după 4 săptămâni).
FIG. 4 este o fotografie care ilustrează rezultatele testului de stabilitate efectuat sub condiţii accelerate în raport cu mesilatul de Lazertinib preparat în Exemplul de referinţă 1 (Iniţial: la start, 1 lună: după 1 lună, 3 luni: după 3 luni, 6 luni: după 6 luni).
FIG. 5 ilustrează rezultatele testului farmacocinetic comparativ pentru mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib, care sunt efectuate pe şobolanii normali.
FIG. 6 ilustrează rezultatele testului farmacocinetic comparativ pentru mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib, care sunt efectuate pe şobolanii trataţi cu esomeprazol.
FIG. 7 ilustrează rezultatele testului farmacocinetic comparativ pentru mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib, care sunt efectuate pe câinii beagle.
FIG. 8 ilustrează rezultatele obţinute prin efectuarea testelor de dizolvare sub o condiţie de pH 1,2 faţă de tableta (Exemplul 5) obţinută în conformitate cu prezenta divulgare şi tableta din Exemplul comparativ (Exemplul comparativ 1).
FIG. 9 ilustrează rezultatele obţinute prin efectuarea testelor de dizolvare sub o condiţie de pH 4,0 faţă de tableta (Exemplul 5) obţinută în conformitate cu prezenta divulgare şi tableta din Exemplul comparativ (Exemplul comparativ 1).
FIG. 10 ilustrează un rezultat mărit al testelor de dizolvare din FIG. 9.
FIG. 11 ilustrează rezultatele obţinute prin efectuarea testelor de dizolvare sub o condiţie de pH 4,0 faţă de tabletele (Exemplele 1 şi 2) obţinute în conformitate cu prezenta divulgare şi tableta din Exemplul comparativ (Exemplul comparativ 3).
FIG. 12 ilustrează rezultatele obţinute prin efectuarea testelor de dizolvare sub condiţii continue ale unei faze acide (pH 1,0) şi o fază tampon (pH 6,8) faţă de tableta (Exemplul 7) obţinută în conformitate cu prezenta divulgare şi tabletele din Exemplele comparative (Exemplele comparative 5 şi 6).
FIG. 13 ilustrează un profil de concentraţie sanguină obţinut prin efectuarea unui test farmacocinetic în raport cu tableta (Exemplul 7) obţinută în conformitate cu prezenta divulgare şi cu tableta din Exemplul comparativ (Exemplul comparativ 2).
Descriere detaliată a realizărilor exemplificative
Prezenta divulgare furnizează o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; şi o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant.
În această descriere, 'diluantul' şi 'aditivul' au aceeaşi semnificaţie şi pot fi utilizate interschimbabil. În conformitate cu prezenta divulgare, s-a descoperit că atunci când Lazertinibul sau sarea sa sunt formulate utilizând o combinaţie de diluanţi specifici, adică, o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol, este posibil să se prepare o compoziţie farmaceutică cu eliberare imediată capabilă să minimizeze efectul în conformitate cu modificările din mediul pH din stomac. Modificările în mediul pH din stomac includ o modificare a pH-ului prin dietă; şi o modificare a pH-ului prin medicamente, de exemplu, un inhibitor al pompei de protoni cum ar fi esomeprazolul sau un antagonist al receptorului H2 cum ar fi cimetidina, un antacid, şi altele asemenea, dar nu este limitată la acestea.
În compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Lazertinib) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic pot fi utilizate în cantităţi eficiente terapeutic. De exemplu, Lazertinibul sau sarea sa acceptabilă farmaceutic pot fi utilizate într-un interval de la 10 până la 320 mg ca Lazertinib pe formulare unitară (de exemplu, pe tabletă unitară), şi pot fi utilizate în cantităţi de, de exemplu, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, sau 320 mg.
Compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare include o combinaţie de diluanţi specifici, adică, o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol. În conformitate cu prezenta divulgare, s-a descoperit că, atunci când raportul de masă dintre manitol şi celuloza microcristalină este de 0,5 ori până la de trei ori, Lazertinibul sau sarea sa pot minimiza efectul în conformitate cu modificările din mediul pH din stomac. Corespunzător, raportul de masă dintre celuloza microcristalină şi manitol poate fi într-un interval preferabil de la 1:0,5 până la 1:3, mai preferabil de la 1:0,9 până la 1:3, mult mai preferabil de la 1:0,9 până la 1:1,5, şi în special preferabil de la aproximativ 1:0,95 până la 1:1,2.
Compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate include un agent de dezintegrare şi/sau un lubrifiant (sau un agent reologic), în plus faţă de diluant.
Agentul de dezintegrare poate fi un agent de dezintegrare convenţional utilizat în domeniul farmaceutic. Totuşi, în conformitate cu prezenta divulgare, s-a descoperit că, în cazul utilizării unui agent specific de dezintegrare, adică, croscarmeloză de sodiu dintre diferiţi agenţi de dezintegrare, precipitarea este semnificativ întârziată când medicamentul dezintegrat/dizolvat în stomac este transferat în intestin. Corespunzător, este de preferat ca compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare să includă croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare. Croscarmeloza de sodiu poate exista, de exemplu, într-un interval de 0,5 până la 10% din masă, preferabil de la 2 până la 5% din masă, faţă de masa totală a compoziţiei.
Lubrifiantul (sau agentul reologic) poate fi un lubrifiant convenţional utilizat în domeniul farmaceutic. Totuşi, în conformitate cu prezenta divulgare, s-a descoperit că un lubrifiant specific, care este, stearatul de magneziu, dintre diferiţi lubrifianţi, are în special o excelentă compatibilitate cu Lazertinibul sau sarea sa, asigurând prin urmare o excelentă stabilitate. Corespunzător, este de preferat ca compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare să includă stearat de magneziu ca lubrifiant (sau agent reologic). Stearatul de magneziu poate fi utilizat într-o cantitate suficientă pentru a obţine un efect suficient de lubrifiere, şi de exemplu, poate exista într-un interval de la 0,4 până la 2% din masă, faţă de masa totală a compoziţiei, dar nu este limitat la aceasta.
Într-o realizare, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare include N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant; croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare; şi stearat de magneziu ca lubrifiant.
S-a descoperit că mesilatul de Lazertinib este excelent în stabilitate, solubilitate, şi biodisponibilitate în comparaţie cu compusul sub formă de bază liberă şi poate fi preparat cu puritate ridicată. În plus, s-a descoperit că există un avantaj ca mesilatul de Lazertinib să aibă o excelentă biodisponibilitate chiar în cazul coadministrării cu de exemplu, un antacid, precum şi în cazul administrării acestuia singur. Corespunzător, în compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare, ingredientul activ poate fi mesilatul de Lazertinib. Într-o realizare, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate consta din 5 până la 54% din masa mesilatului de Lazertinib; 45 până la 87% din masa unei combinaţii de celuloză microcristalină şi manitol; 0,5 până la 10% din masa croscarmelozei de sodiu; şi 0,4 până la 2% din masa stearatului de magneziu. Într-o altă realizare, compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate consta din 7 până la 46% din masa mesilatului de Lazertinib; 50 până la 87% din masa combinaţiei de celuloză microcristalină şi manitol; 2 până la 5% din masa de croscarmeloză de sodiu; şi 0,5 până la 1,5% din masa stearatului de magneziu.
Mesilatul de Lazertinib poate fi o formă cristalină. Într-o realizare, mesilatul de Lazertinib poate fi o formă cristalină având un tipar PXRD cu maxime la 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131, şi 22,487°2θ ± 0,2°2θ. Într-o altă realizare, mesilatul de Lazertinib poate fi o formă cristalină având o termogramă calorimetrică cu scanare diferenţială (DSC) cu un maxim endotermic de la 210 până la 230°C, preferabil la 217±2°C. Mesilatul de Lazertinib poate avea un debut de 214±2°C.
Mesilatul de Lazertinib poate fi preparat printr-o metodă de preparare cuprinzând (a) amestecarea bazei libere de Lazertinib cu un singur solvent organic sau cu un solvent amestecat, urmată de adăugarea de acid metan sulfonic la aceasta pentru a forma mesilatul de Lazertinib, şi (b) cristalizarea mesilatului de Lazertinib prin adăugarea unui solvent organic la amestecul din etapa (a).
Singurul solvent organic din etapa (a) nu este în special limitat, dar poate fi selectat din grupul constând din acetonă, metil etil cetonă, şi acetat de etil. Solventul amestecat din etapa (a) poate fi un solvent amestecat de apă şi unul sau mai mulţi solvenţi organici adecvaţi. Specific, este preferabil un solvent amestecat de apă şi unul sau mai mulţi solvenţi organici selectaţi dintre acetonă şi metil etil cetonă, dar nu este limitat la aceştia. Un raport de amestecare dintre apă şi solventul organic poate fi de la 1:1 până la 1:10 în raport de volum şi specific de la 1:4 până la 1:6, dar nu este limitat la acestea. Etapa (a) poate fi efectuată la o temperatură de la 20 până la 70°C, preferabil de la 45 până la 60°C.
Cristalizarea din etapa (b) poate fi efectuată prin adăugarea solventului organic la amestecul obţinut în etapa (a), agitarea, răcirea, şi filtrarea amestecului, şi apoi uscarea acestuia pentru a obţine solidul rezultat. Solventul organic din etapa (b) poate fi acelaşi sau diferit de solventul organic singur din etapa (a). Specific, solventul organic din etapa (b) poate fi cel puţin unul selectat din grupul constând din acetonă, metil etil cetonă, şi acetat de etil. Solventul organic din etapa (b) poate fi adăugat în volum de 3 mL până la 20 mL pe 1 g de bază liberă de Lazertinib utilizată în etapa (a). Specific, solventul organic poate fi adăugat în volum de 5 mL până la 20 mL pe 1 g de bază liberă de Lazertinib utilizată în etapa (a) şi, mai specific, în volum de 5 mL până la 10 mL, dar nu este limitat la acestea. Amestecul obţinut prin adăugarea solventului organic poate fi răcit la o temperatură de la 0 până la 30°C, preferabil de la 0 până la 10°C, şi apoi uscat la o temperatură de la 30 până la 70°C pentru a izola mesilatul de Lazertinib.
Compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate fi utilizată pentru prevenirea sau tratarea respingerii alogrefei, bolii grefă-versus-gazdă, retinopatiei diabetice, angiogenezei coroidale datorate pierderii vizuale asociate cu vârsta, psoriazisului, artritei, osteoartritei, artritei reumatoide, invaziei pannus a membranei sinoviale în artrită, sclerozei multiple, miasteniei gravis, diabetului zaharat, bolii vasculare diabetice, retinopatiei de prematuritate, hemangiomului infantil, cancerului pulmonar nonmicrocelular, cancerului la vezică, cancerului la cap şi gât, cancerului la prostată, cancerului la sân, cancerului ovarian, cancerului gastric, cancerului pancreatic, psoriazisului, fibrozei, aterosclerozei, stenozei recurente, bolii autoimune, alergiei, bolii respiratorii, astmului, respingerii transplantului, inflamaţiei, trombozei, proliferării conductei retinale, bolii inflamatorie intestinală, bolii Crohn, colitei ulcerative, bolii de oase, grefei sau respingereii transplantului de măduvă osoasă, lupusului, pancreatitei cronice, caşexiei, şocului septic, fibrozei şi a diferitelor boli şi tulburări ale pielii, bolilor sistemului nervos central, bolilor neurodegenerative, bolii Alzheimer, bolii Parkinson, tulburărilor sau simptomelor asociate cu deteriorarea nervilor după o leziune a creierului sau a măduvei spinării şi metamorfoze ale exonilor, cancerului acut sau cronic, bolii oculare, infecţiei virale, bolii de inimă, bolii pulmonare sau bolii renale, şi bronşitei. Compoziţia farmaceutică din prezenta divulgare poate fi utilizată pentru prevenirea sau tratamentul cancerului preferabil acut sau cronic, mai preferabil a cancerului pulmonar, cel mai preferabil a cancerului pulmonar nonmicrocelular sau a cancerului pulmonar nonmicrocelular metastatic cerebral, dar nu este limitată la acestea.
În continuare în acest document, prezenta divulgare va fi descrisă mai detaliat prin intermediul Exemplelor şi a Exemplelor de test.
În următoarele Exemple şi Exemple de test, „Lazertinib» se referă la N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă, şi „mesilatul de Lazertinib» se referă la sarea acidului mesilic de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă.
Exemplul de referinţă 1: Preparare de mesilat de Lazertinib
Un compus preparat în aceeaşi manieră ca metoda divulgată în WO 2016/060443, adică, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) (1,100,0 g, 1,983,2 mmol), acetonă (4,4 L), şi apă purificată (1,1 L) a fost pus într-un reactor şi încălzit de la 45 până la 55°C sub agitare. Acidul metan sulfonic (186,8 g, 1,943,6 mmol) a fost diluat în apă purificată (0,55 L) şi apoi soluţia rezultată a fost adăugată la acesta în timp ce s-a menţinut o temperatură de 45°C sau mai ridicată. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 30 minute sau mai mult pentru a prepara un amestec conţinând sare de acid mesilic de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă.
Apoi, pentru a cristaliza compusul mesilat în amestec, s-a adăugat acetonă (8,8 L) la aceasta, în timp ce s-a menţinut o temperatură de la 40 până la 50°C. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 30 minute sau mai mult, răcit de la 0 până la 5°C, şi apoi agitat timp de 3 ore sau mai mult. Amestecul de reacţie este filtrat sub presiune redusă, turta umedă a fost spălată cu acetonă (5,5 L), şi apoi solidul rezultat a fost uscat la 55°C în vid pentru a obţine 1,095,8 g de mesilat de Lazertinib (randament: 84,9%).
Rezultatele măsurării mesilatului de Lazertinib obţinut priin 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) sunt după cum urmează.
1H-RMN(400MHz, DMSO-d6) δ 9,79(s, 1H), 9,35(s, 1H), 9,21(s, 1H), 8,78(s, 1H), 8,59(d, 1H), 8,33(s, 1H), 7,77(d, 2H), 7,55(m, 3H), 7,34(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,71-6,76(q, 1H), 6,28-6,31(d, 1H), 5,81-5,83(d, 1H), 4,48(s, 2H), 3,90(s, 3H), 3,81-3,83(t, 4H), 2,86-2,88(t, 4H), 2,66(s, 6H), 2,35(s, 3H).
Ca rezultat al măsurării PXRD a mesilatului de Lazertinib obţinut, a fost prezentat un tipar PXRD cu maxime la 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131, şi 22,487 °2θ ± 0,2°2θ (FIG. 1). Spectrul PXRD a fost măsurat utilizând avansul Bruker D8 (sursa de raze X: CuKα, tensiune tub: 40 kV / curent tub: 40 mA, fantă emisie: 0,3, şi fantă dispersie: 0,3).
Ca rezultat al măsurării mesilatului de Lazertinib obtinut prin DSC, s-a arătat un maxim endotermic la aproximativ 217°C într-un grafic DSC (FIG. 2). DSC a fost măsurat utilizând Mettler Toledo DSC 1 STAR (recipient pentru mostră: tavă etanşată din aluminiu, 99% condiţii de azot, şi a crescut cu până la 10°C pe minut de la 30°C până la 300°C).
Exemplul de referinţă 2: Evaluarea proprietăţii şi test farmacocinetic al mesilatului de Lazertinib
(1) Test de solubilitate
Solubilitatea în conformitate cu pH-ul şi solubilitatea în suc gastric artificial, fluid intestinal artificial, apă şi etanol au fost comparate una cu celelalte în raport cu mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib.
120 mg de mesilat de Lazertinib (100 mg ca Lazertinib) preparate în Exemplul de referinţă 1 au fost adăugate la 5 mL dintr-o soluţie tampon având fiecare pH divulgat în următorul Tabel 1, suc gastric artificial, fluid intestinal artificial, apă, sau etanol şi apoi agitate în condiţii de 37°C, baie cu apă, şi 50 rpm timp de 12 ore. În plus, 100 mg de bază liberă de Lazertinib (preparate în aceeaşi manieră ca metoda descrisă în WO 2016/060443) au fost testate sub aceleaşi condiţii. După 12 ore de agitare, concentraţia de Lazertinib dizolvat a fost măsurată şi solubilitatea a fost comparată. Rezultatele au fost prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
[Tabelul 1]
Solubilitate (mg/mL) pH 1,2 pH 2,0 pH 3,0 pH 4,0 pH 5,0 pH 6,0 pH 7,0 Suc gastric artificial (FaSSGF) Fluid intestinal artificial (FaSSIF) Apă Etanol Bază liberă de Lazertinib 4,4 3,7 1,9 1,0 0,01 0,003 0,001 1,5 0,027 0,001 0,599 Mesilat de Lazertinib 14,9 14,1 17,9 20,9 18,4 1,2 0,018 10,1 0,68 21,6 17,3
Cum s-a ilustrat în Tabelul 1, mesilatul de Lazertinib a avut solubilitate în apă de 20.000 de ori mai ridicată decât cea a bazei libere de Lazertinib, solubilitate în suc gastric artificial (FaSSGF) de aproximativ 10 ori mai ridicată decât cea a bazei libere de Lazertinib, şi solubilitate în fluidul intestinal artificial (FaSSIF) de aproximativ 25 de ori mai ridicată decât cea a bazei libere de Lazertinib.
(2) Test de stabilitate
Un test de stabilitate pentru mesilatul de Lazertinib a fost efectuat sub condiţii de stres şi condiţii accelerate, şi fiecare condiţie a fost aşa cum se arată în Tabelul 2 de mai jos.
[Tabelul 2]
Clasificare Condiţie de stres Condiţie accelerată Temperatură 60±2°C 40±2°C Umiditate 75±5% (umiditate relativă) 75±5% (umiditate relativă) Recipient Fiolă din stică de 10 mL şi capac din cauciuc Sac dublu de polietilenă, sticlă de polietilenă de densitate ridicată (HDPE) Moment de prelevare a unei mostre La start, după 2 săptămâni, şi după 4 săptămâni La start, după 1 lună, după 3 luni, şi după 6 luni
(2-1) Test de stabilitate sub condiţii de stres
Stabilitatea pentru mesilatul de Lazertinib a fost testată sub condiţiile de stres descrise în Tabelul 2 de mai sus, şi rezultatele au fost ilustrate în FIG. 3 şi Tabelele 3 şi 4 de mai jos. Condiţiile de măsurare pentru PXRD şi DSC sunt aceelaşi cum s-a descris în Exemplul de referinţă 1.
[Tabelul 3]
Tipar PXRD Debut DSC (°C) Aspect (culoare) Start 2 săptămâni 4 săptămâni Start 2 săptămâni 4 săptămâni Start 2 săptămâni 4 săptămâni - Acelaşi tipar Acelaşi tipar 214 214 214 Alb Alb Alb
În plus, rezultatele măsurate ale cromatografiei de lichide de înaltă performanţă (HPLC) au fost prezentate în Tabelul 4 de mai jos, şi condiţiile de măsurare au fost după cum urmează. Tampon fază mobilă: 250 mM de acetat de amoniu în apă (Fază mobilă A: tampon/apă/acetonitril, Fază mobilă B: acetonitril, coloană: Xbridge BEH C18 XP)
[Tabelul 4]
Puritate (%) Conţinut (%) Conţinut apă (%) Start 2 săptămâni 4 săptămâni Variaţie Start 2 săptămâni 4 săptămâni Variaţie Start 2 săptămâni 4 săptămâni Variaţie 99,2 99,3 99,3 +0,1 98,8 97,7 98,9 +0,1 2,48 2,71 2,70 +0,22
(2-2) Test de stabilitate sub condiţii accelerate
Stabilitatea pentru mesilatul de Lazertinib a fost testată sub condiţiile accelerate descrise în Tabelul 2 de mai sus, şi rezultatele au fost ilustrate în FIG. 4 şi Tabelele 5 şi 6 de mai jos. Condiţiile de măsurare pentru PXRD şi DSC sunt aceleaşi cum s-a descris în Exemplul 1.
[Tabelul 5]
Tipar PXRD Debut DSC (°C) Aspect (culoare) Start 1 lună 3 luni 6 luni Start 1 lună 3 luni 6 luni Start 1 lună 3 luni 6 luni - Acelaşi tipar Acelaşi tipar Acelaşi tipar 214 214 214 214 Alb Alb Alb Alb
În plus, rezultatele măsurate ale cromatografiei de lichide de înaltă performanţă (HPLC) au fost prezentate în Tabelul 6 de mai jos, şi condiţiile de măsurare au fost aceleaşi cum s-a divulgat în (2-2).
[Tabelul 6]
Puritate (%) Conţinut (%) Conţinut apă (%) Start 1 lună 3 luni 6 luni Variaţie Start 1 luni 3 luni 6 luni Variaţie Start 1 luni 3 luni 6 luni Variaţie 99,2 99,3 99,3 99,3 +0,1 98,8 98,9 98,9 99,1 +0,3 2,48 2,73 3,19 3,01 +0,53
Din rezultatele testului de stabilitate, mesilatul de Lazertinib a prezentat o uşoară modificare a purităţii şi a conţinutului de apă între punctul iniţial şi la momentul final al testului de stabilitate, nu a prezentat nici o modificare în tiparul PXRD, şi nu a prezentat nici o modificare în aspectul observat prin culoare, şi astfel stabilitatea acestuia a fost excelentă.
(3) Test farmacocinetic comparativ pentru mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib la şobolanii normali şi şobolanii trataţi cu esomeprazol
Faţă de mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib, farmacocineticile au fost comparate una cu celelalte la şobolanii normali şi la şobolanii trataţi cu esomeprazol care a fost un inhibitor al pompei de protoni, respectiv. Specific, la şobolanii normali şi la şobolanii trataţi cu esomeprazol, concentraţiile sanguine maxime (Cmax) şi ariile de sub curba concentraţiei sanguine (AUClast) au fost comparate între ele, respectiv, pentru a evalua absorbţia medicamentelor la animale.
Pentru a efectua testul farmacocinetic comparativ, aproximativ 250 g de şobolani masculi (şobolani SD) în vârstă de 8 săptămâni au fost selectaţi ca animale de test, şi mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib au fost suspendate în 0,5% metil celuloză, şi apoi administrate oral şobolanilor normali într-o doză de 30 mg/5 mL/kg.
În plus, esomeprazolul (esomeprazol dihidrat de magneziu, fabricat de Sigma-Aldrich) a fost administrat intravenos la aproximativ 250 g de şobolani masculi cu vârsta de 8 săptămâni într-o doză de 5 mg/2 mL/kg timp de 3 zile, şi apoi mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib au fost administrate oral în aceeaşi doză (30 mg/5 mL/kg) ca doza administrată şobolanilor normali. Rezultatele (concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine) testului farmacocinetic comparativ obţinute din acestea au fost prezentate în Tabelul 7 şi FIGURILE 5 şi 6.
[Tabelul 7]
Parametru farmacocinetic Şobolan normal Şobolan tratat cu esomeprazol Mesilat de Lazertinib Bază liberă de Lazertinib Mesilat de Lazertinib Bază liberă de Lazertinib Concentraţie sanguină maximă (Cmax, ng/mL) 815,6 725,7 427,5 223,0 Aria de sub curba concentraţiei sanguine (AUCultim, ng.ore/mL) 8139,0 7293,6 5210,9 2636,7
Aşa cum se arată în rezultatele de mai sus, în cazul bazei libere de Lazertinib, concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine au fost observate cu 11,0% şi 10,4% mai scăzute decât la mesilatul de Lazertinib la şobolanii normali, respectiv, şi concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine au fost observate cu 47,8% şi 49,4% mai scăzute decât la mesilatul de Lazertinib la şobolanii trataţi cu esomeprazol, respectiv. Adică, se poate observa că baza liberă de Lazertinib are o expunere corporală mai scăzută decât mesilatul de Lazertinib.
În plus, la şobolanii trataţi cu esomeprazol, în cazul mesilatului de Lazertinib, concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine au fost reduse cu 47,6% şi 36,0%, comparativ cu şobolanii normali, respectiv. Totuşi, în cazul bazei libere de Lazertinib, concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine au fost reduse cu 69,3% şi 63,8%, comparativ cu şobolanii normali, respectiv. Din aceste rezultate, se poate observa că mesilatul de Lazertinib prezintă o modificare mai mică în farmacocinetici în conformitate cu administrarea de esomeprazol decât baza liberă de Lazertinib, menţinând prin urmare o concentraţie sanguină ridicată la şobolani.
(4) Test farmacocinetic pentru mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib la câinii beagle
Pentru a efectua un test farmacocinetic comparativ, aproximativ 10 kg de câini Beagle masculi cu vârste de la 15 până la 17 luni au fost selectaţi ca animale de test, şi mesilatul de Lazertinib şi baza liberă de Lazertinib au fost suspendate în 0,5% metil celuloză, şi apoi administrate oral câinilor beagle într-o doză de 5 mg/2 mL/kg. Rezultatele (concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine) testului farmacocinetic comparativ obţinut din acestea au fost prezentate în Tabelul 8 şi FIG. 7.
[Tabelul 8]
Mesilat de Lazertinib Bază liberă de Lazertinib Concentraţia sanguină maximă (Cmax, ng/mL) 134,7 80,7 Aria de sub curba concentraţiei sanguine (AUCultim, ng.ore/mL) 811,5 379,1
Aşa cum se arată în rezultatele de mai sus, ca rezultat testat pentru câinii beagle, s-a observat că baza liberă de Lazertinib a prezentat concentraţia sanguină maximă şi aria de sub curba concentraţiei sanguine care au fost cu 40,1% şi 50,4% mai scăzute decât la mesilatul de Lazertinib, respectiv. Din aceste rezultate, se poate observa că mesilatul de Lazertinib menţine o concentraţie sanguină mai ridicată decât baza liberă de Lazertinib la câinii beagle.
Ca atare, mesilatul de Lazertinib este excelent ca solubilitate şi biodisponibilitate, în comparaţie cu baza liberă de Lazertinib. Mesilatul de Lazertinib are stabilitate, solubilitate şi biodisponibilitate îmbunătăţite, şi este excelent în ceea ce priveşte puritatea sa ridicată.
Exemplele 1 până la 8. Prepararea tabletei
În conformitate cu ingredientele şi conţinuturile din Tabelul 9 de mai jos, a fost preparată o tabletă conţinând mesilat de Lazertinib. Conţinutul din Tabelul 9 reprezintă mg pe tabletă unitară. Specific, un ingredient activ, un aditiv, şi un agent de dezintegrare au fost amestecate utilizând un blender, şi apoi au fost amestecate suplimentar cu un lubrifiant. Amestecul rezultat a fost comprimat utilizând o maşină pentru presat tablete (XP1 de la Corsch Corporation) pentru a prepara o tabletă.
[Tabelul 9]
Ingredient Exemple (mg/tabletă) 1 2 3 4 5 6 7 8 Ingredient activ Mesilat de Lazertinib (ca Lazertinib) 11,73 (10,00) 11,73 (10,00) 23,47 (20,00) 23,47 (20,00) 46,93 (40,00) 46,93 (40,00) 93,86 (80,00) 93,86 (80,00) Aditiv Celuloză microcristalină 65,27 42,55 67,53 35,38 65,07 32,52 67,14 33,29 D-manitol 65,00 87,72 66,00 98,15 65,00 97,55 66,00 99,85 Agent de dezintegrare croscarmeloză de sodiu 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 lubrifiant stearat de magneziu 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Masă totală 150,00 150,00 165,00 165,00 185,00 185,00 235,00 235,00
Exemplele 9 până la 13. Prepararea tabletei
În conformitate cu ingredientele şi conţinuturile din Tabelul 10 de mai jos, a fost preparată o tabletă conţinând mesilat de Lazertinib. Conţinutul din Tabelul 10 reprezintă mg pe tabletă unitară. Specific, un ingredient activ, un aditiv, şi un agent de dezintegrare au fost amestecate utilizând un blender, şi apoi au fost amestecate suplimentar cu un lubrifiant. Amestecul rezultat a fost comprimat utilizând o maşină pentru presat tablete (XP1 de la Corsch Corporation) pentru a prepara o tabletă.
[Tabelul 10]
Ingredient Exemple (mg/tabletă) 9 10 11 12 13 Ingredient activ Mesilat de Lazertinib (ca Lazertinib) 117,33 (100,00) 140,79 (120,00) 187,72 (160,00) 281,58 (240,00) 375,44 (320,00) Aditiv Celuloză microcristalină 67,67 100,71 134,28 201,42 268,56 D-manitol 67,00 99,00 132,00 198,00 264,00 Agent de dezintegrare croscarmeloză de sodiu 6,00 9,00 12,00 18,00 24,00 Lubrifiant stearat de magneziu 2,00 3,00 4,00 6,00 8,00 Masă totală 260,00 352,50 470,00 705,00 940,00
Exemplele comparative 1 până la 6. Prepararea tabletei
În conformitate cu ingredientele şi conţinuturile din Tabelul 11 de mai jos, a fost preparată o tabletă conţinând mesilat de Lazertinib. Conţinutul din Tabelul 11 reprezintă mg pe tabletă unitară. Specific, un ingredient activ, un aditiv, şi un agent de dezintegrare au fost amestecate utilizând un blender, şi apoi au fost amestecate suplimentar cu un lubrifiant. Amestecul rezultat a fost comprimat utilizând o maşină pentu presat tablete (XP1 de la Corsch Corporation) pentru a prepara o tabletă.
[Tabelul 11]
Ingredient Exemple comparative (mg/tabletă) 1 2 3 4 5 6 Ingredient activ Mesilat de Lazertinib (ca Lazertinib) 46,93 (40,00) 93,86 (80,00) 11,73 (10,00) 11,73 (10,00) 93,86 (80,00) 93,86 (80,00) Aditiv Celuloză microcristalină 35,07 36,14 - - - - lactoză hidrat 95,00 97,00 - - - - Celuloză microcristalină - - 98,00 - 67,14 67,14 D-manitol - - 32,27 - 66,00 66,00 Microşelac* - - - 130,27 - - Agent de dezintegrare croscarmeloză de sodiu 6,00 6,00 6,00 6,00 - - Crospovidonă - - - - 6,00 - amidon-glicolat de sodiu - - - - - 6,00 Lubrifiant stearat de magneziu 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Masă totală 185,00 235,00 150,00 150,00 235,00 235,00 * Microşelac: Aditiv constând din 73 până la 77% lactoză hidrat şi 23 până la 27% celuloză microcristalină
Exemplul de test 1. Test de compatibilitate cu mesilatul de Lazertinib şi /lubrifiant/agent reologic
Un amestec (Amestec A) de 1.000 mg de mesilat de Lazertinib şi 1.000 mg de stearat de magneziu, un amestec (Amestec B) de 1.000 mg de mesilat de Lazertinib şi 1.000 mg de fumarat stearil de sodiu, şi un amestec (Amestec C) de 1.000 mg de mesilat de Lazertinib şi 1.000 mg de dioxid de siliciu coloidal (adică, Aerosil 200) au fost comprimate prin aplicarea presiunii de 1 kN, respectiv, pentru a prepara un material de comprimare. Au fost măsurate conţinuturile de impuritate necunoscută maximă şi de impuritate totală din amestec înainte de comprimare şi respectiv conţinuturile de impuritate necunoscută maximă şi de impuritate totală din materialul de comprimare obţinut. Şi de asemenea, materialul de comprimare obţinut a fost pus într-o sticlă din sticlă făcută din HDPE şi depozitat sub condiţii severe (60±2°C, 75±5% RH) timp de 1 săptămână, şi apoi au fost măsurate conţinuturile de impuritate necunoscută maximă şi de impuritate totală. Conţinutul de impuritate a fost analizat prin cromatografie de lichide ultraperformante (UPLC) în următoarele condiţii.
<Condiţii ULPC>
• Coloană: ACQUITY UPLC(R) HSS T3, 1,8 dimensiunea µparticulei, 2,1 × 100 mm • Fază mobilă A: Tampon/Acetonitril = 95/5 (v/v %) • Fază mobilă B: Tampon/Acetonitril = 5/95 (v/v %)
* Tampon: 20 mM bicarbonat de amoniu (ajustat la pH 7,0 utilizând acid formic)
• Debit: 0,4 mL/min • Temperatura coloanei: 40°C • Lungime de undă: 285 nm Ca atare, rezultatele efectuării testului de compatibilitate sunt prezentate în Tabelul 12 de mai jos.
[Tabelul 12]
Impuritate necunoscută maximă (%) Impuritate totală (%) Iniţială 1 săptămână Iniţială 1 săptămână Înainte de comprimare După comprimare Înainte de comprimare După comprimare Amestec A 0,14 0,13 0,13 0,4 0,5 0,4 Amestec B 0,14 0,30 0,29 0,4 0,8 0,7 Amestec C 0,13 0,14 0,19 0,4 0,5 0,5
După cum s-a văzut din rezultatele de mai sus din Tabelul 12, în amestecul de mesilat de Lazertinib şi stearat de magneziu, nu s-a observat nici o creştere semnificativă a cantităţii de impuritate nici înainte şi nici după comprimare şi în timpul depozitării timp de 1 săptămână sub condiţii severe. Totuşi, în amestecul de mesilat de Lazertinib şi fumarat stearil de sodiu, o creştere semnificativă a cantităţii de impuritate a fost arătată în procesul de comprimare. În plus, în amestecul de mesilat de Lazertinib şi dioxid de siliciu coloidal, s-a arătat o creştere semnificativă a cantităţii de impuritate timp de 1 săptămână sub condiţii severe. Corespunzător, se poate observa că stearatul de magneziu are în special o excelentă compatibilitate, în raport cu mesilatul de Lazertinib.
Exemplul de test 2. Test de dizolvare (1) a tabletei
Un test de dizolvare a fost efectuat în conformitate cu următoarele condiţii în raport cu tabletele din Exemplul 5 şi Exemplul comparativ 1, şi fiecare mostră a fost analizată cu HPLC.
<Condiţiile testului de dizolvare>
Soluţia testului de dizolvare:
1) soluţie cu pH 1,2 - prima soluţie a testului de dezintegrare al Farmacopeei coreene
2) soluţie cu pH 4,0 - soluţie tampon acetat (amestec de 0,05 mol/L soluţie de acid acetic şi 0,05 mol/L soluţie de acetat de sodiu (41:9, v/v), şi ajustată la pH 4,0)
Cantitatea soluţiei testului de dizolvare: 900 mL
Temperatura soluţiei testului de dizolvare: 37±0,5°C
Metoda testului de dizolvare: A doua metodă a testului de dizolvare a Farmacopeei coreene (50 rpm)
Moment de prelevare a mostrei:
1) soluţie cu pH 1,2 - 5 minute, 10 minute, 15 minute, 30 minute
2) soluţie cu pH 4,0 - 5 minute, 10 minute, 15 minute, 30 minute, 45 minute, 60 minute
<Condiţii HPLC>
• Coloană: Luna C18 (2), dimensiunea particulei 5 µm, 4,6 ×50 mm • Fază mobilă: Tampon/Acetonitril = 40/60 (v/v %)
* Tampon: 20 mM bicarbonat de amoniu (ajustat la pH 7,2 utilizând acid formic)
• Debit: 2,0 mL/min • Temperatura coloanei: 50°C • Lungime de undă: 298 nm Rezultatele testelor de dizolvare efectuate ca mai sus sunt prezentate în FIGURILE 8 până la 9. În plus, un tipar de dizolvare mărit din FIG. 9 este prezentat în FIG. 10. Cum s-a ilustrat în FIGURILE 8 până la 10, tableta din Exemplul 5 nu a avut nici o diferenţă semnificativă între viteza de dizolvare la pH 1,2 care indică o stare înainte de masă şi viteza de dizolvare la pH 4,0 care indică o stare după masă. Din contră, în tableta din Exemplul comparativ 1, viteza de dizolvare la pH 4,0 a fost semnificativ redusă, în comparaţie cu viteza de dizolvare la pH 1,2. Astfel, tableta din prezenta divulgare poate minimiza deviaţiile în dizolvare în conformitate cu modificările în pH în conformitate cu alimentele sau medicamentele (de exemplu, antacide, etc.).
Exemplul de test 3. Test de dizolvare (2) a tabletei
Un test de dizolvare a fost efectuat în conformitate cu următoarele condiţii în raport cu tabletele din Exemplele 1 şi 2 şi Exemplul comparativ 3, şi fiecare mostră a fost analizată cu HPLC. Condiţiile de analiză HPLC sunt aceleaşi ca cele din Exemplul de test 2.
<Condiţii ale testului de dizolvare>
Soluţia testului de dizolvare: soluţie cu pH 4,0 - soluţie tampon acetat (amestec de 0,05 mol/L soluţie de acid acetic şi 0,05 mol/L soluţie de acetat de sodiu (41:9, v/v), şi ajustată la pH 4,0)
Cantitatea soluţiei testului de dizolvare: 900 mL
Temperatura soluţiei testului de dizolvare: 37±0,5°C
Metoda testului de dizolvare: A doua metodă a testului de dizolvare a Farmacoprei coreene (50 rpm)
Moment de prelevare a mostrei: 5 minute, 10 minute, 15 minute, 30 minute, 45 minute, 60 minute
Rezultatele testelor de dizolvare efectuate ca mai sus sunt prezentate în FIG. 11. Cum s-a ilustrat în FIG. 11, în cazul utilizării unei cantităţi mai mari (aproximativ de 3 ori) de celuloză microcristalină decât manitol, viteza de dizolvare la pH 4,0 a fost semnificativ redusă. Din contră, se poate observa că tableta din prezenta divulgare prezintă o rată de dizolvare uniformă.
Exemplul de test 4. Test de dizolvare (3) a tabletei
Un test de dizolvare a fost efectuat în conformitate cu următoarele condiţii în raport cu tabletele din Exemplul 7 şi Exemplele comparative 5 şi 6, şi fiecare mostră a fost analizată cu HPLC. Condiţiile de analiză HPLC sunt aceleaşi ca cele din Exemplul de test 2.
<Condiţii ale testului de dizolvare>
Soluţie a testului de dizolvare:
1) Fază acidă - 0,1N soluţie de acid clorhidric 750 mL
2) Fază tampon - 1) fază acidă 750 mL + 0,2 M soluţie de trifosfat de sodiu 250mL
Temperatura soluţiei testului de dizolvare: 37±0,5°C
Metoda testului de dizolvare: A doua metodă a testului de dizolvare a Farmacopeei coreene (50 rpm)
(După efectuarea unui test de dizolvare timp de 30 minute în soluţie de dizolvare (750 mL) dintr-o fază acidă, u fost adăugaţi 250 mL dintr-o soluţie 0,2 M de trifosfat de sodiu pentru a deveni o soluţie de dizolvare (1.000 mL) a fazei tampon, şi apoi au fost efectuate suplimentar teste de dizolvare timp de 60 de minute).
Moment de prelevare a mostrei:
1) Fază acidă - 5 minute, 10 minute, 15 minute, 30 minute
2) Fază tampon - 5 minute, 10 minute, 15 minute, 30 minute, 45 minute, 60 minute
Rezultatele testelor de dizolvare efectuate ca mai sus sunt prezentate în FIG. 12. Din rezultatele din FIG. 12, se poate observa că în tableta obţinută utilizând croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare, precipitarea unui medicament în faza tampon este cea mai întârziată.
Exemplul de test 5. Test de stabilitate
Tabletele din Exemplul 1 şi Exemplul comparativ 4 au fost puse într-un sac de aluminiu şi depozitate timp de 2 săptămâni sub condiţii severe (60±2°C, 75±5% RH), şi apoi au fost măsurate conţinuturile de impuritate necunoscută maximă şi respectiv de impuritate totală. Conţinutul de impuritate a fost analizat prin cromatografie de lichide ultraperformante (UPLC). Condiţiile de analiză UPLC sunt aceleaşi ca cele din Exemplul de test 1.
Ca atare, rezultatele efectuării testului de stabilitate sunt prezentate în Tabelul 13 de mai jos.
[Tabelul 13]
Mostră Impuritate necunoscută maximă (%) Impuritate totală (%) Iniţială 1 săptămână 2 săptămâni Iniţială 1 săptămână 2 săptămâni Exemplul 1 0,01 0,04 0,05 0,4 0,3 0,4 Exemplul comparativ 4 0,01 0,10 0,10 0,4 0,4 0,4
Aşa cum s-a văzut din rezultatele din Tabelul 13 de mai sus, în tableta obţinută în conformitate cu prezenta divulgare, nu a fost observată o creştere semnificativă în impuritate. Totuşi, în tableta din Exemplul comparativ 4, impuritatea necunoscută a crescut semnificativ.
Exemplul de test 6. Test farmacocinetic
Faţă de tabletele din Exemplul 7 şi Exemplul comparativ 2, farmacocineticile la câinii beagle au fost comparate între ele, respectiv. Tabletele (compoziţie conţinând 80 mg ca YH25448) preparate în Exemplul 7 şi Exemplul comparativ 2 au fost administrate oral unui câine beagle în prerepaus alimentar (în condiţii de repaus alimentar) timp de 14 ore în ziua de dinaintea testului, şi apoi a fost efectuat un test farmacocinetic.
Un profil al concentraţiei sanguine obţinut prin efectuarea testului farmacocinetic ca mai sus este prezentat în FIG. 13. În plus, parametrii farmacocinetici obţinuţi din profilul de concentraţie sanguină, care este, o concentraţie sanguină maximă (Cmax) şi o arie de sub curba concentraţiei sanguine (AUCultim) sunt prezentaţi în Tabelul 14 de mai jos.
[Tabelul 14]
Exemplul 7 Exemplul comparativ 2 Concentraţia sanguină maximă (Cmax, ng/ml) 2353,0 3426,0 Aria de sub curba concentraţiei sanguine (AUCultim, ng.ore/mL) 19657,8 17080,4
Conform cu rezultatele din Tabelul 14 şi FIG. 13, se poate observa că tableta obţinută în conformitate cu prezenta divulgare are o valoare AUC ridicată şi o excelentă biodisponibilitate. În plus, concentraţia sanguină maximă poate fi scăzută, fiind capabilă prin urmare să reducă riscul de toxicitate.
Claims (14)
1. O compoziţie farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă (Lazertinib) sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; şi o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant.
2. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, în care un raport de masă dintre celuloza microcristalină şi manitol este într-un interval de la 1:0,5 până la 1:3.
3. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, în care un raport de masă dintre celuloza microcristalină şi manitol este într-un interval de la 1:0,9 până la 1:3.
4. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, în care un raport de masă dintre celuloza microcristalină şi manitol este într-un interval de la 1:0,9 până la 1:1,5.
5. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, cuprinzând în plus: croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare.
6. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 5, în care croscarmeloza de sodiu există într-un interval de la 2 până la 5% din masă, faţă de masa totală a compoziţiei.
7. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, cuprinzând în plus: stearat de magneziu ca lubrifiant.
8. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, cuprinzând: N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă sau sarea sa acceptabilă farmaceutic ca un ingredient activ; o combinaţie de celuloză microcristalină şi manitol ca diluant; croscarmeloză de sodiu ca agent de dezintegrare; şi stearat de magneziu ca lubrifiant.
9. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, în care ingredientul activ este mesilat de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il) pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă.
10. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, în care compoziţia farmaceutică constă din 5 până la 54% din masa de mesilat de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă; 45 până la 87% din masa combinaţiei de celuloză microcristalină şi manitol; 0,5 până la 10% din masa de croscarmeloză de sodiu; şi 0,4 până la 2% din masa de stearat de magneziu.
11. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1, în care compoziţia farmaceutică constă din 7 până la 46% din masa de mesilat de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă; 50 până la 87% din masa combinaţiei de celuloză microcristalină şi manitol; 2 până la 5% din masa de croscarmeloză de sodiu; şi 0,5 până la 1,5% din masa de stearat de magneziu.
12. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 9, în care mesilatul de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă este o formă cristalină având un tipar PXRD cu maxime la 5,614, 12,394, 14,086, 17,143, 18,020, 19,104, 21,585, 22,131, şi 22,487°2θ ± 0,2°2θ.
13. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 9, în care mesilatul de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă este o formă cristalină având o termogramă calorimetrică cu scanare diferenţială (DSC) cu un maxim endotermic de la 210 până la 230°C.
14. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 13, în care mesilatul de N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-lH-pirazol-l-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidă este o formă cristalină având o termogramă calorimetrică cu scanare diferenţială (DSC) cu un maxim endotermic la 217±2°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180124171A KR20200043618A (ko) | 2018-10-18 | 2018-10-18 | 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물 |
| PCT/IB2019/058862 WO2020079637A1 (en) | 2018-10-18 | 2019-10-17 | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3866767T2 true MD3866767T2 (ro) | 2024-06-30 |
Family
ID=70282933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20210799T MD3866767T2 (ro) | 2018-10-18 | 2019-10-17 | Compoziție farmaceutică pentru administrare orală care conţine derivat de aminopirimidină sau sarea acestuia |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12318390B2 (ro) |
| EP (2) | EP3866767B1 (ro) |
| JP (2) | JP7369769B2 (ro) |
| KR (3) | KR20200043618A (ro) |
| CN (2) | CN113015521B (ro) |
| AR (1) | AR117655A1 (ro) |
| AU (2) | AU2019360446B2 (ro) |
| BR (1) | BR112021007061A2 (ro) |
| CA (1) | CA3116652A1 (ro) |
| DK (1) | DK3866767T3 (ro) |
| EA (1) | EA202191061A1 (ro) |
| ES (1) | ES2968966T3 (ro) |
| FI (1) | FI3866767T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20231670T1 (ro) |
| HU (1) | HUE065389T2 (ro) |
| IL (1) | IL282163B2 (ro) |
| LT (1) | LT3866767T (ro) |
| MA (1) | MA53927B1 (ro) |
| MD (1) | MD3866767T2 (ro) |
| MX (2) | MX2021004457A (ro) |
| MY (1) | MY208983A (ro) |
| PE (1) | PE20211818A1 (ro) |
| PH (1) | PH12021550687A1 (ro) |
| PL (1) | PL3866767T3 (ro) |
| PT (1) | PT3866767T (ro) |
| RS (1) | RS65012B1 (ro) |
| SG (1) | SG11202103057RA (ro) |
| SI (1) | SI3866767T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202300491T1 (ro) |
| TW (1) | TWI831848B (ro) |
| WO (1) | WO2020079637A1 (ro) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR111469A1 (es) | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
| WO2020230091A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| JOP20220184A1 (ar) | 2020-02-12 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاج مصابي السرطان ممن لديهم طفرات تخطي c-Met إكسون14 |
| TW202207940A (zh) * | 2020-04-14 | 2022-03-01 | 美商健生生物科技公司 | 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物 |
| WO2022253261A1 (zh) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | 杭州领业医药科技有限公司 | Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途 |
| CA3228195A1 (en) | 2023-05-23 | 2025-06-30 | Janssen Biotech Inc | Methods for treatment of non-small cell lung cancer (nsclc) |
| WO2025052273A1 (en) | 2023-09-05 | 2025-03-13 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating non-small cell lung cancer |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100634953B1 (ko) * | 1998-07-20 | 2006-10-17 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 |
| DE10319450A1 (de) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes |
| CN101528201B (zh) * | 2006-10-27 | 2016-03-23 | Fmc有限公司 | 作为片剂配料赋形剂的共处理的微晶纤维素和糖醇 |
| JP5410290B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2014-02-05 | エフ エム シー コーポレーション | 共処理組成物とその製造方法、打錠可能な錠剤処方物、錠剤の製造方法及び錠剤 |
| US11453646B2 (en) * | 2011-07-27 | 2022-09-27 | Cornell University | Methods for RNA detection and quantification |
| RU2627471C2 (ru) | 2011-09-14 | 2017-08-08 | Селджин Корпорейшн | Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты |
| EP3777867A1 (en) | 2011-11-29 | 2021-02-17 | Gilead Pharmasset LLC | Composition and methods for treating hepatitis c virus |
| US9539098B2 (en) * | 2013-04-23 | 2017-01-10 | Rev Ortho Llc | System for modular hip resurfacing |
| GB201400034D0 (en) * | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
| SI3604294T1 (sl) * | 2014-10-13 | 2021-08-31 | Yuhan Corporation | Spojine in sestavki za moduliranje aktivnosti kinaze mutanta EGFR |
| ES2972295T3 (es) * | 2014-12-16 | 2024-06-12 | Signal Pharm Llc | Sales de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida |
| CN104788427B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| US20180153899A1 (en) * | 2015-05-22 | 2018-06-07 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| KR102488488B1 (ko) * | 2015-10-07 | 2023-01-12 | 쿄와 기린 가부시키가이샤 | 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물 |
| RU2745195C2 (ru) | 2016-04-07 | 2021-03-22 | Кемосентрикс, Инк. | Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами |
| AR111469A1 (es) * | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
| TW202207940A (zh) * | 2020-04-14 | 2022-03-01 | 美商健生生物科技公司 | 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物 |
-
2018
- 2018-10-18 KR KR1020180124171A patent/KR20200043618A/ko active Pending
-
2019
- 2019-10-17 EP EP19872427.0A patent/EP3866767B1/en active Active
- 2019-10-17 WO PCT/IB2019/058862 patent/WO2020079637A1/en not_active Ceased
- 2019-10-17 CA CA3116652A patent/CA3116652A1/en active Pending
- 2019-10-17 CN CN201980068641.1A patent/CN113015521B/zh active Active
- 2019-10-17 MA MA53927A patent/MA53927B1/fr unknown
- 2019-10-17 HU HUE19872427A patent/HUE065389T2/hu unknown
- 2019-10-17 PL PL19872427.0T patent/PL3866767T3/pl unknown
- 2019-10-17 DK DK19872427.0T patent/DK3866767T3/da active
- 2019-10-17 CN CN202411659054.9A patent/CN119523922A/zh active Pending
- 2019-10-17 IL IL282163A patent/IL282163B2/en unknown
- 2019-10-17 MY MYPI2021002062A patent/MY208983A/en unknown
- 2019-10-17 EP EP23211951.1A patent/EP4306113A3/en active Pending
- 2019-10-17 BR BR112021007061-3A patent/BR112021007061A2/pt unknown
- 2019-10-17 US US17/285,161 patent/US12318390B2/en active Active
- 2019-10-17 HR HRP20231670TT patent/HRP20231670T1/hr unknown
- 2019-10-17 LT LTEPPCT/IB2019/058862T patent/LT3866767T/lt unknown
- 2019-10-17 PT PT198724270T patent/PT3866767T/pt unknown
- 2019-10-17 KR KR1020217014600A patent/KR102760314B1/ko active Active
- 2019-10-17 ES ES19872427T patent/ES2968966T3/es active Active
- 2019-10-17 MD MDE20210799T patent/MD3866767T2/ro unknown
- 2019-10-17 SG SG11202103057RA patent/SG11202103057RA/en unknown
- 2019-10-17 PE PE2021000495A patent/PE20211818A1/es unknown
- 2019-10-17 SM SM20230491T patent/SMT202300491T1/it unknown
- 2019-10-17 AU AU2019360446A patent/AU2019360446B2/en active Active
- 2019-10-17 RS RS20231252A patent/RS65012B1/sr unknown
- 2019-10-17 SI SI201930673T patent/SI3866767T1/sl unknown
- 2019-10-17 MX MX2021004457A patent/MX2021004457A/es unknown
- 2019-10-17 JP JP2021520564A patent/JP7369769B2/ja active Active
- 2019-10-17 FI FIEP19872427.0T patent/FI3866767T3/fi active
- 2019-10-17 KR KR1020257002203A patent/KR20250025475A/ko active Pending
- 2019-10-17 TW TW108137395A patent/TWI831848B/zh active
- 2019-10-17 EA EA202191061A patent/EA202191061A1/ru unknown
- 2019-10-18 AR ARP190102972A patent/AR117655A1/es unknown
-
2021
- 2021-03-25 PH PH12021550687A patent/PH12021550687A1/en unknown
- 2021-04-16 MX MX2023014946A patent/MX2023014946A/es unknown
-
2023
- 2023-10-16 JP JP2023177976A patent/JP2024016052A/ja not_active Withdrawn
-
2024
- 2024-09-02 AU AU2024216519A patent/AU2024216519B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3866767T2 (ro) | Compoziție farmaceutică pentru administrare orală care conţine derivat de aminopirimidină sau sarea acestuia | |
| EP3969449B1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| CA2971484C (en) | Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof | |
| WO2022098828A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor | |
| CN115463133A (zh) | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 | |
| HK40058521B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt | |
| HK40058521A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising aminopyrimidine derivative or its salt | |
| EA046959B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль | |
| JP2025179094A (ja) | アミノピリミジン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含む経口投与のための医薬組成物 | |
| HK40082657A (en) | Pharmaceutical composition, formulation thereof, preparation method therefor and use thereof | |
| HK40065390B (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| HK40065390A (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer |