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ES2972295T3 - Sales de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida - Google Patents

Sales de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida Download PDF

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ES2972295T3
ES2972295T3 ES20158407T ES20158407T ES2972295T3 ES 2972295 T3 ES2972295 T3 ES 2972295T3 ES 20158407 T ES20158407 T ES 20158407T ES 20158407 T ES20158407 T ES 20158407T ES 2972295 T3 ES2972295 T3 ES 2972295T3
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ES20158407T
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English (en)
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Nathan Andrew Boersen
Indrajit Ghosh
Lianfeng Huang
Daozhong Zou
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Signal Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Signal Pharmaceuticals LLC
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Abstract

La invención se refiere a una sal de 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida, en donde la sal es una sal clorhidrato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de L-tartrato, una sal de L-malato, una sal de L-lactato, una sal de succinato, una sal de p-toluenosulfato, una sal de metanosulfato, una sal de bencensulfato, una sal de fumarato o una sal de citrato y usos de los mismos en métodos para tratar diversas enfermedades y trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida
1. CAMPO
En el presente documento se proporcionan sales cristalinas de 2-(ferf-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida como se reivindica. También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y usos de las sales cristalinas de la invención.
2. ANTECEDENTES
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas cinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas (véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr. Med. Chem,14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)). Se han utilizado diversos inhibidores de proteínas cinasas a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y psoriasis (véanse Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
JNK es una serina/treonina cinasa expresada de forma ubicua perteneciente, junto con ERK (cinasa regulada extracelular) y p38, a la familia de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci. 17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)). Las MAPK son mediadores importantes de la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo, que usan cascadas de fosforilación para generar una respuesta coordinada de una célula a un estímulo externo mediante la fosforilación de proteínas intracelulares seleccionadas, incluyendo factores de transcripción. Además, JNK también fosforila proteínas no nucleares, por ejemplo, miembros de las familias IRS-1 y Bcl-2. (Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11 ):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1 ):67-74 (1997)).
La elucidación de la complejidad de las rutas de las proteínas cinasas y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas cinasas y las rutas de las cinasas resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos que puedan actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de las proteínas cinasas que tengan actividad beneficiosa sobre múltiples cinasas o múltiples rutas de cinasas.
El compuesto denominado químicamente 2-(ferf-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida (denominado alternativamente 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida) y tautómeros del mismo se dan a conocer en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, y la pub. internacional n.° WO2012/145569.
El documento US 2013/029987 se refiere a determinados compuestos de diaminocarboxamina y diaminocarbonitrilopirimidina y composiciones de los mismos, y a su uso, para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos o una afección que puede tratarse o prevenirse por inhibición de una ruta de JNK.
El documento WO 2015116755 se refiere a métodos para elaborar y a formas sólidas de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida, a composiciones de la misma y a métodos de uso para el tratamiento de enfermedades.
La identificación y selección de una formulación de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la formulación puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, que puede proporcionar beneficios o inconvenientes en seguridad, procesamiento, estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes.
De manera notable, los diversos excipientes empleados en una formulación de un compuesto farmacéutico tienen un profundo efecto sobre el proceso de fabricación, en donde características tales como la fluidez (por ejemplo, flujo de mezcla), la dureza, la compresibilidad, la pegajosidad, la formación de películas y la formación de recubrimientos pueden verse afectados por la identidad y la cantidad de los excipientes empleados.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea técnica anterior a la presente solicitud.
3. SUMARIO
La presente invención proporciona una sal cristalina de 2-(tert-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida, en donde la sal cristalina es una sal de clorhidrato, una sal de sulfato, una sal de fosfato, una sal de L-tartrato o una sal de L-lactato.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal cristalina de la presente invención.
La presente invención también proporciona una forma farmacéutica que comprende la sal cristalina de la presente invención.
En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica o dicha forma farmacéutica es un comprimido.
La presente invención también proporciona una sal cristalina, una composición farmacéutica o una forma farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno tratable o prevenible mediante la inhibición de una ruta de JNK.
En algunas realizaciones, dicha enfermedad o trastorno se selecciona de un grupo que consiste en fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía de aloinjerto crónica, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
En algunas realizaciones, dicha enfermedad o trastorno es un trastorno fibrótico hepático, diabetes o un síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos.
Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden sales cristalinas de:
que tienen el nombre 2-(ferf-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida (denominada alternativamente 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida) (Compuesto 1) como se reivindica (denominado colectivamente en el presente documento "Compuesto A").
Además, en el presente documento se describen como referencia sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, que incluyen sales succinato, p-toluenosulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato), fumarato y citrato.
Además, en el presente documento se proporcionan sales cristalinas, composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas del Compuesto A para su uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en el presente documento. También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en el presente documento. También se proporciona en el presente documento una forma farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en el presente documento. También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para tratar enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en el presente documento. También se proporciona en el presente documento una forma farmacéutica del Compuesto A para su uso en un método para prevenir enfermedades o trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las enfermedades o los trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos, o lupus. En otras realizaciones, las enfermedades o los trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos fibróticos hepáticos, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, como se describe en el presente documento. En una realización, la enfermedad o el trastorno es un trastorno fibrótico hepático. En otra realización, la enfermedad o el trastorno es diabetes. En otra realización, la enfermedad o el trastorno es un síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos.
Se describen como referencia métodos para preparar, aislar y caracterizar las sales.
Las presentes realizaciones pueden comprenderse mejor por referencia a la descripción detallada y a los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa el proceso y equipo para procesos de granulación húmeda de composiciones del Compuesto 1. La Figura 2 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0,1 N.
La Figura 3 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0,01 N.
La Figura 4 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en una disolución acuosa a pH 4,5 La Figura 5 representa datos farmacocinéticos (FC) de cápsulas y comprimidos del Compuesto 1 en un perro.
La Figura 6 representa una superposición de patrones de difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto 1
(base libre) aislado de ACN (anteriormente denominada Forma C), EtOH/IPA (anteriormente denominada Forma C), EtOAc (anteriormente denominada Forma G) o acetona (anteriormente denominada Forma B), Forma A (material inicial) y formas de sal de HCl 1-4 del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo). Las Formas
A de base libre (material inicial etiquetado en las Figuras 6-13, 16-29), Forma B, Forma C y Forma G se describieron previamente en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/933.636, presentada el 30 de enero de 2014, y la solicitud de patente provisional de EE.<U u .>n.° 62/025.161, presentada el 16 de julio de 2014.
La Figura 7 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-4 de la sal de HCl del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 8 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de la sal de H2SO4 del Compuesto 1 aisladas de ACN, IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 9 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1 -2 de la sal de H2SO4 del Compuesto 1 aisladas de ACN,
IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 10 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal de H3PO4 del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc o acetona
(de arriba a abajo).
La Figura 11 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal de H3PO4 del Compuesto 1 aislada de<A c N ,>EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 12 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-tartrato del Compuesto 1 aislada de ACN, EtOH, EtOAc o acetona
(de arriba a abajo).
La Figura 13 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-tartrato del Compuesto 1 aislada de<A c N ,>EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 14 representa un espectro de 1H RMN de la sal L-tartrato del Compuesto 1 preparada a partir de acetona.
La Figura 15 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-tartrato del Compuesto 1 preparada a partir de acetona.
La Figura 16 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal L-lactato del Compuesto 1 aisladas de ACN, hexano, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 17 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal L-lactato del Compuesto 1 aisladas de ACN, hexano, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 18 representa una superposición de patrones XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-4 de sal L-malato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o IPA (de arriba a abajo).
La Figura 19 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-4 de sal L-malato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o IPA (de arriba a abajo).
La Figura 20 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-malato del Compuesto 1 aislada de MTBE, MeNO2, hexano o MeOAc (de arriba a abajo).
La Figura 21 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal L-malato del Compuesto 1 aislada de MTBE, MeNO2, hexano o MeOAc (de arriba a abajo).
La Figura 22 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1 -2 de sal succinato y su mezcla del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 23 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y las formas 1-2 de sal succinato y su mezcla del Compuesto 1 aisladas de ACN, EtOH, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 24 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1 -3 de sal tosilato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 25 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-3 de sal tosilato del Compuesto 1 aisladas de ACN, MeNO2, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 26 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1-2 de sal mesilato del Compuesto 1 aisladas de ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 27 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y formas 1 -2 de sal mesilato del Compuesto 1 aisladas de ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona (de arriba a abajo).
La Figura 28 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial) y la sal fumarato aislada de<a>C<n>y la sal besilato aislada de MeNO2 (de arriba a abajo).
La Figura 29 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre) aislado de ACN, EtOH/IPA, EtOAc o acetona, Forma A (material inicial), la sal fumarato aislada de ACN y la sal besilato aislada de MeNO2 (de arriba a abajo).
La Figura 30 representa una superposición de espectros de 1H RMN de la sal L-lactato, sal L-malato, sal L-tartrato, sal de H3PO4, sal de H2SO4, sal de HCl y el Compuesto 1 (base libre) (de arriba a abajo).
La Figura 31 representa fotomicrografías de la sal de HCl, sal de H2SO4, sal de H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato, sal L-lactato y el Compuesto 1 (base libre) (de izquierda a derecha, y de arriba a abajo).
La Figura 32 representa una superposición de espectros de Raman del Compuesto 1 (base libre), la sal de HCl, sal de H2SO4, sal de H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato y sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 33 representa una superposición de patrones de XRPD del Compuesto 1 (base libre), la sal de HCl, sal de H2SO4, sal de H3PO4, sal L-tartrato, sal L-malato y sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 34 representa un termograma de TGA/DSC de la forma 2 de la sal de HCl del Compuesto 1.
La Figura 35 representa un termograma de TGA/DSC de la sal de H2SO4 del Compuesto 1.
La Figura 36 representa un termograma de TGA/DSC de la sal de H<3>PO<4>del Compuesto 1.
La Figura 37 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-tartrato del Compuesto 1.
La Figura 38 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-malato del Compuesto 1.
La Figura 39 representa un termograma de TGA/DSC de la sal L-lactato del Compuesto 1.
La Figura 40 representa una superposición de espectros de 1H RMN de la sal L-lactato antes y después de calentar (de arriba a abajo).
La Figura 41 representa un termograma de DVS de la sal de HCl del Compuesto 1.
La Figura 42 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de HCl, la sal de HCl post-DVS, la sal de HCl en agua y la sal de HCl en jugo gástrico simulado (SGF) (de arriba a abajo).
La Figura 43 representa un termograma de DVS de la sal de H2SO4 del Compuesto 1.
La Figura 44 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de H2SO4, la sal de H2SO4 post-DVS, la sal de H2SO4 en agua y la sal de H2SO4 en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 45 representa un termograma de DVS de la sal de H3PO4 del Compuesto 1.
La Figura 46 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de H3PO4, la sal de H3PO4 post-DVS, la sal de H3PO4 en agua y la sal de H3PO4 en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 47 representa un termograma de DVS de la sal L-tartrato del Compuesto 1.
La Figura 48 representa un termograma de DVS de la sal L-tartrato del Compuesto 1 tras precalentarse a 50 °C durante 3 horas (de arriba a abajo).
La Figura 49 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato, la sal L-tartrato post-DVS, la sal L-tartrato post-DVS tras precalentarse a 50 °C durante 3 horas, la sal L-tartrato en agua y la sal L-tartrato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 50 representa un termograma de DVS de la sal L-malato del Compuesto 1.
La Figura 51 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-malato, la sal L-malato post-DVS, la sal L-malato en agua y la sal L-malato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 52 representa un termograma de DVS de la sal L-lactato del Compuesto 1.
La Figura 53 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-lactato, la sal L-lactato post-DVS, la sal L-lactato en agua y la sal L-lactato en SGF (de arriba a abajo).
La Figura 54 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-H2SO4 en SGF, la sal L-malato en SGF, la sal L-tartrato en SGF, la sal de H3PO4, la sal L-lactato en SGF, el Compuesto 1 (base libre) en SGF, la sal de HCl en SGF, la sal de HCl y la sal de HCl en agua (de arriba a abajo).
La Figura 55 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de HCl, la sal de HCl almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de HCl almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 56 representa una superposición de espectros de Raman de la forma 4, forma 3, forma 5, forma 6, forma 1 y forma 2 de la sal de HCl (de arriba a abajo).
La Figura 57 representa una superposición de patrones de XRPD de la forma 7, forma 6, forma 5, forma 4, forma 3, forma 2 y forma 1 de la sal de HCl (de arriba a abajo).
La Figura 58 representa un termograma de TGA/DSC de la sal de HCl almacenada a 40 °C/humedad relativa del 75 % durante dos semanas.
La Figura 59 representa un termograma de TGA/DSC de la forma 6 de la sal de HCl.
La Figura 60 representa un termograma de DSC de la forma 1 de la sal de HCl.
La Figura 61 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de H2SO4, la sal de H2SO4 almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de H2SO4 almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 62 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal de H3PO4, la sal de H3PO4 almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de H3PO4 almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 63 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato, la sal L-tartrato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-tartrato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 64 representa una superposición de patrones de XRPD-DSC de la sal L-tartrato.
La Figura 65 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-tartrato antes y después de calentarse hasta 130 °C.
La Figura 66 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-malato, la sal L-malato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-malato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 67 representa una superposición de patrones de XRPD de la sal L-lactato, la sal L-lactato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-lactato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 68 representa una superposición de cromatogramas de HPLC del Compuesto 1 (base libre) almacenado a 80 °C durante 2 semanas, Compuesto 1 (base libre) y el Compuesto 1 (base libre) almacenado a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas (de arriba a abajo).
La Figura 69 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal de HCl almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal de HCl almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de HCl (de arriba a abajo).
La Figura 70 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal de H2SO4 almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal de H2SO4 almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de H2SO4 (de arriba a abajo).
La Figura 71 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal de H3PO4 almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal de H3PO4 almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal de H3PO4 (de arriba a abajo).
La Figura 72 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-tartrato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal L-tartrato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-tartrato (de arriba a abajo).
La Figura 73 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-malato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal L-malato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-malato (de arriba a abajo).
La Figura 74 representa una superposición de cromatogramas de HPLC de la sal L-lactato almacenada a 80 °C con humedad relativa del 75 % durante dos semanas, la sal L-lactato almacenada a 80 °C durante 2 semanas y la sal L-lactato (de arriba a abajo).
La Figura 75 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal de HCl.
La Figura 76 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal de HCl.
La Figura 77 representa un patrón de XRPD de la forma 3 de la sal de HCl.
La Figura 78 representa un patrón de XRPD de la forma 4 de la sal de HCl.
La Figura 79 representa un patrón de XRPD de la forma 5 de la sal de HCl.
La Figura 80 representa un patrón de XRPD de la forma 6 de la sal de HCl.
La Figura 81 representa un patrón de XRPD de la forma 7 de la sal de HCl.
La Figura 82 representa un patrón de XRPD de la forma 1 salina de H2SO4.
La Figura 83 representa un patrón de XRPD de la forma 2 salina de H2SO4.
La Figura 84 representa un patrón de XRPD de la forma 3 salina de H2SO4, obtenida a partir de la forma 1 de la sal de H2SO4 cuando se almacena en condiciones de 80 °C/75 % de HR durante 2 semanas.
La Figura 85 representa un patrón de XRPD de la sal de H3PO4.
La Figura 86 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal L-lactato.
La Figura 87 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal L-lactato.
La Figura 88 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal L-tartrato.
La Figura 89 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal L-tartrato.
La Figura 90 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal L-malato.
La Figura 91 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal L-malato.
La Figura 92 representa un patrón de XRPD de la forma 3 de la sal L-malato.
La Figura 93 representa un patrón de XRPD de la forma 4 de la sal L-malato.
La Figura 94 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal succinato.
La Figura 95 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal succinato.
La Figura 96 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal tosilato.
La Figura 97 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal tosilato.
La Figura 98 representa un patrón de XRPD de la forma 3 de la sal tosilato.
La Figura 99 representa un patrón de XRPD de la forma 1 de la sal mesilato.
La Figura 100 representa un patrón de XRPD de la forma 2 de la sal mesilato.
La Figura 101 representa un patrón de XRPD de la sal besilato.
La Figura 102 representa un patrón de XRPD de la sal fumarato.
La Figura 103 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras múltiples dosis (cada día * 6 días) del Compuesto 1 (Parte 1).
La Figura 104 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una dosis única del Compuesto 1 en ayunas y situación posprandial en un estudio del Compuesto 1 (Parte 2). La Figura 105 representa la media aritmética (± DE) de concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una dosis única del Compuesto 1 en ayunas (Parte 2).
La Figura 106 representa concentraciones plasmáticas frente a concentraciones de sangre completa del Compuesto 1 en sujetos sanos tras una dosis única de 200 mg del Compuesto 1 (Parte 2, Tratamiento D).
La Figura 107 representa porcentajes individuales de puntuaciones de densidad óptica integrada de fosfo c-Jun basal. La Figura 108 representa cambios a partir del nivel basal de puntuaciones de histología de inmunohistoquímica de fosfo c-Jun individuales.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1. DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o una base no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, L-asparato, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluenosulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales clorhidrato y mesilato. Otras se conocen bien en la técnica, véanse, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97 % en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3 % en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos pueden tener centros quirales y pueden producirse como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas las formas isoméricas de este tipo están incluidas en las realizaciones descritas en el presente documento, incluyendo mezclas de las mismas. El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas, se abarca en las realizaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto particular en los métodos y las composiciones descritos en el presente documento. Estos isómeros pueden sintetizarse o resolverse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También cabe señalar que los compuestos pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, se aíslan compuestos como el isómero cis o trans. En otras realizaciones, los compuestos son una mezcla de isómeros cis y trans.
Como se usa en el presente documento, y en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos indefinidos “un” y “una” y el artículo definido “el/la” incluyen referentes en plural, así como en singular, a no ser que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, y a no ser que se especifique lo contrario, los términos "aproximadamente" y "de manera aproximada", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de componentes de una composición o una forma farmacéutica, significan dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la técnica reconoce que proporcionan un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. En determinadas realizaciones, los términos "aproximadamente" y "de manera aproximada", cuando se usan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 30 %, dentro del 20 %, dentro del 15 %, dentro del 10 %, o dentro del 5 %, de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, un cristalino que es "puro," es decir, sustancialmente libre de otros sólidos cristalinos o amorfos, contiene menos de aproximadamente el 10 % en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, menos de aproximadamente el 5 % en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, menos de aproximadamente el 3 % en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos, o menos de aproximadamente el 1 % en peso de uno o más de otros sólidos cristalinos o amorfos.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una forma sólida que es "físicamente pura de manera sustancial", está sustancialmente libre de otras formas sólidas. En determinadas realizaciones, una forma cristalina que es físicamente pura de manera sustancial contiene menos de aproximadamente 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,01 % de una o más de otras formas sólidas basándose en peso. Puede lograrse la detección de otras formas sólidas mediante cualquier método evidente para un experto en la técnica, que incluye, pero no se limita a, análisis por difracción, análisis térmico, análisis por combustión elemental y/o análisis espectroscópico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, una forma sólida que es "químicamente pura de manera sustancial" está sustancialmente libre de otros compuestos químicos (es decir, impurezas químicas). En determinadas realizaciones, una forma sólida que es químicamente pura de manera sustancial contiene menos de aproximadamente 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 % o 0,01 % de uno o más de otros compuestos químicos basándose en peso. Puede lograrse la detección de otros compuestos químicos mediante cualquier método evidente para un experto en la técnica, que incluye, pero no se limita a, métodos de análisis químico, tales como, por ejemplo, análisis por espectrometría de masas, análisis espectroscópico, análisis térmico, análisis por combustión elemental y/o análisis cromatográfico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, un compuesto químico, una forma sólida o una composición que está "sustancialmente libre" de otro compuesto químico, forma sólida o composición significa que el compuesto químico, forma sólida o composición contiene, en determinadas realizaciones, menos de aproximadamente el 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % 0,1 %, 0,05 % o 0,01 % en peso del otro compuesto, forma sólida o composición.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "solvato" y "solvatado", como se usan en el presente documento, se refieren a una forma sólida de una sustancia que contiene disolvente. Los términos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato en donde el disolvente es agua. "Polimorfos de solvatos" se refieren a la existencia de más de una forma sólida para una composición de solvato en particular. De manera similar, "polimorfos de hidratos" se refieren a la existencia de más de una forma sólida para una composición de hidrato en particular. El término "solvato desolvatado", como se usa en el presente documento, se refiere a una forma sólida de una sustancia que puede elaborarse retirando el disolvente de un solvato. Los términos "solvato" y "solvatado", como se usan en el presente documento, también pueden referirse a una sal, un cocristal o un complejo molecular. Los términos "hidrato" e "hidratado", como se usan en el presente documento, también pueden referirse a una sal, un cocristal o un complejo molecular.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se está en una disolución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan entre sí como tautómeros:
Como comprenderá fácilmente el experto en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomerismo y todos los tautómeros del Compuesto 1 se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
También cabe señalar que el Compuesto 1 puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H) o carbono-14 (14C), o puede enriquecerse isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Como se usa en el presente documento, un "isotopólogo" es un compuesto enriquecido isotópicamente. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente a la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenesin vivo.Se pretende que todas las variaciones isotópicas del Compuesto 1 y/o del Compuesto A, ya sean radioactivas o no, se abarquen dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan isotopólogos del Compuesto 1, por ejemplo, los isotopólogos son Compuesto 1 y/o Compuesto A enriquecidos con deuterio, carbono-13, o nitrógeno-15.
A menos que se especifique lo contrario, el término "composición" como se usa en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende el/los componente(s) especificado(s) (y en la(s) cantidad(es) especificada(s), si se indica), así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación del/de los componente(s) especificado(s) en la(s) cantidad(es) especificada(s). Por "farmacéuticamente aceptable" quiere decirse un diluyente, excipiente o portador en una formulación que debe ser compatible con el/los otro(s) componente(s) de la formulación y sin efectos perjudiciales para su destinatario.
"JNK" significa una proteína o una isoforma de la misma expresada por un gen JNK1, JNK2 o JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, AJ, Cavanagh, J., Sluss, H.K., Derijard, B. y Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
"Tratar", como se usa en el presente documento, significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la evolución o el empeoramiento adicionales de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo. En una realización, el trastorno es una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En aún otra realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (por ejemplo, infección vírica tal como VHC), con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, toxicidad por paracetamol). En algunas realizaciones, "tratar" significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados con la diabetes o el síndrome metabólico que conducen a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), hepatitis o cirrosis, o una ralentización o parada de una mayor evolución o empeoramiento de esos síntomas. En una realización, el síntoma es ictericia.
"Prevenir", como se usa en el presente documento, significa un método para retrasar y/o impedir la aparición, recurrencia o diseminación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, tal como se describe en el presente documento. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento, o síntomas de los mismos. En otra realización, el trastorno se selecciona de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En aún otra realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes y/o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (por ejemplo, infección vírica, tal como VHC), con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, toxicidad por paracetamol).
El término "cantidad eficaz" en relación con el Compuesto 1 o el Compuesto A significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas de los mismos, dados a conocer en el presente documento.
"Paciente" o "sujeto" se define en el presente documento para que incluya animales, tales como mamíferos, que incluyen, pero no se limitan a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, monos, pollos, pavos, perdices, o cobayas y similares, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otra, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener trastornos fibróticos hepáticos o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, o una afección, que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, o un síntoma de los mismos. En una realización, un sujeto está en ayunas. En otra realización, un sujeto está alimentado.
5.2. COMPUESTO 1
Las composiciones y el uso proporcionados en el presente documento se refieren a una sal cristalina del Compuesto 1 como se reivindica:
que tiene los nombres alternativos de 2-(ferf-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida (denominado colectivamente Compuesto A).
El Compuesto A y el Compuesto 1 pueden prepararse usando reactivos y métodos proporcionados en el presente documento o conocidos en la técnica, incluidos los métodos proporcionados en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/933.636, presentada el 30 de enero de 2014, la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/025.161, presentada el 16 de julio de 2014, y la publ. internacional n.° WO2012/145569.
Las formas de base libre (Formas A, B, C, D, E, F, G, H e I) se describieron previamente en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/933.636, presentada el 30 de enero de 2014, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/025.161, presentada el 16 de julio de 2014.
Debe indicarse que, de haber una discrepancia entre una estructura representada y un nombre otorgado a esa estructura, prevalecerá la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o parte de una estructura no se indica, por ejemplo, en negrita o con líneas punteadas, se interpretará que la estructura o parte de la estructura engloba todos los estereoisómeros de la misma.
5.3. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A como se reivindica. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas son adecuadas para la administración oral a un paciente. En otras realizaciones, las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento muestran propiedades físicas y/o farmacológicas ventajosas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a, facilidad de ensayo, uniformidad de contenido, propiedades de flujo para la fabricación, disolución y biodisponibilidad, y estabilidad.
En el presente documento se proporcionan kits que comprenden composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. También se proporcionan en el presente documento una sal cristalina, composición farmacéutica o una forma farmacéutica como se reivindica para su uso en métodos para tratar, controlar y/o prevenir una enfermedad o afección, que comprende administrar a un paciente que lo necesita.
En determinadas reivindicaciones, las formas farmacéuticas unitarias proporcionadas en el presente documento son formas farmacéuticas orales.
En determinadas reivindicaciones, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento son comprimidos.
5.4. FORMULACIÓN A
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación A que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 1.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En determinadas realizaciones, los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, manitol (por ejemplo, Manitol 200), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, como AVICEL® P<h>101 y AVICEL® PH 102). En una realización, el diluyente es manitol. En otra realización más, el diluyente es Manitol 200. En otra realización más, el diluyente es celulosa. En otra realización más, el diluyente es celulosa microcristalina. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel™ K3). En una realización, el tensioactivo es Methocel™ K3.
En determinadas realizaciones, los disgregantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa (por ejemplo, croscarmelosa sódica, como AC-DI-SOL®). En una realización, el disgregante es carboximetilcelulosa. En otra realización, el disgregante es croscarmelosa sódica. En otra realización más, el desintegrante es AC-DI-SOL®.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (por ejemplo, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL® y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®p H 102, AC-DI-s Ol®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 50-70 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 63,43 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 4 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 3 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 30-50 % en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-10 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 37,43 % en peso de celulosa, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 4 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 30-50 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-10 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de HPMC y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 37,43 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 4 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 30-50 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-10 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 37,43 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 4 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 3 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1 10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3 % de peso.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 7-30 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-20 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0,1 10 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 222 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 14 mg de disgregante(s), aproximadamente 10,5 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3,5 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de hidroximetilpropilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 131,01 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10,5 mg de HMPC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de HPMC y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 131,01 de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10,5 mg de HPMC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-260 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 7-30 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-20 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 131,01 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 14 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 10,5 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación A. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
5.5. FORMULACIÓN B
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación B que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 4.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En determinadas realizaciones, los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, manitol (por ejemplo, Manitol 200), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, como AVICEL® P<h>101 y AVICEL® PH 102). En una realización, el diluyente es manitol. En otra realización más, el diluyente es Manitol 200. En otra realización más, el diluyente es celulosa. En otra realización más, el diluyente es celulosa microcristalina. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel™ K3). En una realización, el tensioactivo es Methocel™ K3.
En determinadas realizaciones, los disgregantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa (por ejemplo, croscarmelosa sódica, como AC-DI-SOL®). En una realización, el disgregante es carboximetilcelulosa. En otra realización, el disgregante es croscarmelosa sódica. En otra realización más, el desintegrante es AC-DI-SOL®.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (por ejemplo, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ K3, AC-DI-SOL@ y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se recubren con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®<p>H 102, AC-DI-<s>O<l>®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 50-70 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-20 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 59,43 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 8 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 3 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-20 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 33,43 % en peso de celulosa, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 8 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-20 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de HPMC y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 33,43 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 8 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 3 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-20 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 33,43 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 8 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 3 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1 10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3 % de peso.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 10-60 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-20 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0,1 10 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 208,1 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 28 mg de disgregante(s), aproximadamente 10,5 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3,5 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-20 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 117,1 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10,5 mg de HMPC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5 20 mg de HPMC y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 117,1 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 10,5 mg de HPMC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 10-60 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-20 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 117,1 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 28 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 10,5 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación B. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
5.6. FORMULACIÓN C
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación C que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 5.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En determinadas realizaciones, los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, manitol (por ejemplo, Manitol 200), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, como AVICEL® P<h>101 y AVICEL® PH 102). En una realización, el diluyente es manitol. En otra realización más, el diluyente es Manitol 200. En otra realización más, el diluyente es celulosa. En otra realización más, el diluyente es celulosa microcristalina. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel™ K3). En una realización, el tensioactivo es Methocel™ K3.
En determinadas realizaciones, los disgregantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa (por ejemplo, croscarmelosa sódica, como AC-DI-SOL®). En una realización, el disgregante es carboximetilcelulosa. En otra realización, el disgregante es croscarmelosa sódica. En otra realización más, el desintegrante es AC-DI-SOL®.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (por ejemplo, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™<k>3, AC-DI-SOL@ y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®p H 102, AC-DI-s Ol®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 50-70 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-20 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 57,93 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 8 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 4,5 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-20 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 31,93 % en peso de celulosa, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 8 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4,5 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-20 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de HPMC y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 31,93 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 8 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4,5 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-40 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-20 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 31,93 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 8 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 4,5 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1 10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3 % de peso.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 10-60 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-30 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0,1 10 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 202,76 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 28 mg de disgregante(s), aproximadamente 15,75 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3,5 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 111,76 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15,75 mg de HPMC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 10-60 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5 30 mg de HPMC y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 111,76 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 28 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15,75 mg de HPMC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 50-220 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 10-60 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-30 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 111,76 mg de AV<i>C<e>L® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 28 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 15,75 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación C. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
5.7. FORMULACIÓN D
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición farmacéutica es la Formulación C que comprende los excipientes o portadores descritos en la Tabla 6.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, y uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados de diluyentes, tensioactivos, disgregantes y lubricantes. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En determinadas realizaciones, los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, manitol (por ejemplo, Manitol 200), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, como AVICEL® PH 101 y AVICEL® PH 102). En una realización, el diluyente es manitol. En otra realización más, el diluyente es Manitol 200. En otra realización más, el diluyente es celulosa. En otra realización más, el diluyente es celulosa microcristalina. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 101. En otra realización más, el diluyente es AVICEL® PH 102.
En determinadas realizaciones, los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel™ K3). En una realización, el tensioactivo es Methocel™ K3.
En determinadas realizaciones, los disgregantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa (por ejemplo, croscarmelosa sódica, como AC-DI-SOL®). En una realización, el disgregante es carboximetilcelulosa. En otra realización, el desintegrante es croscarmelosa sódica. En otra realización más, el disgregante es AC-DI-SOL®.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el recubrimiento incluye, pero no se limita a, Opadry (por ejemplo, Opadry amarillo, Opadry blanco y Opadry marrón). En una realización, el recubrimiento es Opadry. En otra realización, el recubrimiento es Opadry amarillo. En otra realización, el recubrimiento es Opadry blanco. En otra realización, el recubrimiento es Opadry marrón.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol, celulosa microcristalina, HPMC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno seleccionado independientemente de manitol 200, AVICEL® PH 101, AVICEL® PH 102, Methocel™ k 3, AC-DI-SOL@ y estearato de magnesio. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están recubiertas con Opadry blanco, Opadry amarillo u Opadry marrón.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, un diluyente(s)/aglutinante(s), un disgregante(s), un tensioactivo(s) y un lubricante(s). En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, manitol, celulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 102, AC-DI-SOL®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, manitol 200, AVICEL®PH 101, AVICEL®<p>H 102, AC-DI-<s>O<l>®, Methocel™ K3 y estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 50-70 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 1-10 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 61,93 % en peso de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente el 4 % en peso de disgregante(s), aproximadamente el 4,5 % en peso de tensioactivo(s) y aproximadamente el 1 % en peso de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-50 % en peso de celulosa, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-10 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 35,93 % en peso de celulosa, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 4 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4,5 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol, aproximadamente el 1-10 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 1-10 % en peso de HPMC y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización proporcionada en el presente documento es una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 35,93 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 26 % en peso de manitol, aproximadamente el 4 % en peso de carboximetilcelulosa, aproximadamente el 4,5 % en peso de HPMC y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 20-40 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 20-50 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 20-40 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 1-10 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 1-10 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 0,1-2 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente el 28,57 % en peso del Compuesto A, aproximadamente el 35,93 % en peso de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente el 26 % en peso de manitol 200, aproximadamente el 4 % en peso de AC-DI-SOL®, aproximadamente el 4,5 % en peso de Methocel™ K3 y aproximadamente el 1 % en peso de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 1 10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 3 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 1-10 % de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 3 % de peso.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 100-400 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 7-30 mg de disgregante(s), aproximadamente 5-30 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 0,1 10 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 216,76 mg de diluyente(s)/aglutinante(s), aproximadamente 14 mg de disgregante(s), aproximadamente 15,75 mg de tensioactivo(s) y aproximadamente 3,5 mg de lubricante(s).
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 125,76 mg de celulosa, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15,75 mg de HMPC y aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 40-180 mg de manitol, aproximadamente 7-30 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 5-30 mg de HPMC y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 125,76 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 91 mg de manitol, aproximadamente 14 mg de carboximetilcelulosa, aproximadamente 15,75 mg de HPMC y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 50-200 mg del Compuesto A, aproximadamente 60-240 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 40-180 mg de manitol 200, aproximadamente 7-30 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 5-30 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 0,1-10 mg de estearato de magnesio.
En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto A, aproximadamente 125,76 mg de AVICEL® PH 101 o AVICEL® PH 102, aproximadamente 91 mg de manitol 200, aproximadamente 14 mg de AC-DI-SOL®, aproximadamente 15,75 mg de Methocel™ K3 y aproximadamente 3,5 mg de estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 5 20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que añade aproximadamente 10,5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry y que añade aproximadamente 10.5 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 5-20 mg de peso. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un recubrimiento que comprende Opadry amarillo, Opadry blanco u Opadry marrón y que añade aproximadamente 10,5 mg de peso.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan formas farmacéuticas unitarias únicas de Formulación D. En realizaciones particulares, las formas farmacéuticas unitarias únicas son comprimidos de 30 mg, 100 mg o 200 mg.
5.8. MÉTODOS DE USO
Las composiciones farmacéuticas, y las formas farmacéuticas del Compuesto A tienen utilidad como productos farmacéuticos para tratar, prevenir o mejorar afecciones en animales o seres humanos. El Compuesto A es activo frente a proteínas cinasas, particularmente JNK1 y/o JNK2. Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan muchos usos de composiciones farmacéuticas, formas farmacéuticas y sales del Compuesto A como se reivindica, incluyendo usos en métodos para el tratamiento o la prevención de las enfermedades que se exponen a continuación. Los métodos comprenden la administración de una composición farmacéutica y la forma farmacéutica del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En un aspecto, los métodos son para inhibir una cinasa en una célula que expresa dicha cinasa, que comprenden poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de una composición farmacéutica y la forma farmacéutica del Compuesto A. En una realización, la cinasa es JNK1, JNK2, o una mutante o isoforma de las mismas, o una combinación de las mismas.
En otro aspecto, los métodos son para tratar o prevenir uno o más trastornos seleccionados de fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus, que comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. En algunas de tales realizaciones, el lupus es lupus eritematoso (tal como lupus eritematoso discoide o lupus eritematoso cutáneo) o lupus sistémico. En otras realizaciones, el trastorno es fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar es un patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) documentado o un patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP), por ejemplo, basado en tomografía computarizada o una NSIP fibrótica documentada o patrón de UIP documentado, por ejemplo, basado en biopsia pulmonar quirúrgica. En algunas realizaciones, la enfermedad subyacente de la fibrosis pulmonar es enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con el medio ambiente o sustancias químicas o síndrome de Hermansky-Pudlak.
En otro aspecto, los métodos son para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular y fibrosis hepática coincidente con la ingestión crónica o repetida de alcohol (hepatitis alcohólica), con infección (por ejemplo, infección vírica como el VHC), con trasplante hepático, o con lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, toxicidad por paracetamol), que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. En algunos de tales aspectos, los métodos son para tratar o prevenir la diabetes o el síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria y hepatitis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A.
En otro aspecto, los métodos son para tratar o prevenir afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de JNK1 y/o JNK2, comprendiendo el método la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica del Compuesto A. Los ejemplos de tales afecciones incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes tipo II, obesidad, ateroesclerosis, restenosis tras angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, daños isquémicos del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo y cerebro, rechazo de trasplantes de órganos agudo o crónico, conservación de órganos para trasplante, fallo orgánico o pérdida de extremidad (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitarse a, el que resulta de lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente automovilístico, lesión por aplastamiento o fracaso de trasplante), enfermedad de injerto contra huésped, shock por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis, quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación, eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia, afecciones isquémicas asociadas con cirugía o lesión traumática (por ejemplo, accidente automovilístico, herida por disparo o aplastamiento de extremidades), epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a infección bacteriana o vírica, caquexia, enfermedades angiogénicas y proliferativas, tumor sólido y cánceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o uterino.
En una realización, los métodos son para modular los niveles de un marcador de enfermedad en un sujeto que tiene un trastorno mediado por JNK1 y/o<j>NK2, comprendiendo administrar una cantidad eficaz del Compuesto A o una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento, a dicho sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por JNK1 y/o JNK2 es fibrosis pulmonar. En algunas de tales realizaciones, la modulación del marcador de enfermedad se valora en una muestra biológica del sujeto, tal como en sangre circulante, biopsias cutáneas, biopsias de colon, tejido sinovial y/u orina. En tales realizaciones, la cantidad de modulación del marcador de enfermedad se valora comparando la cantidad de marcador de enfermedad antes y después de la administración del Compuesto A. En algunas realizaciones, la modulación del biomarcador de enfermedad es una reducción de aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 %, o aproximadamente el 100 % en comparación con los niveles basales. En algunas realizaciones, el marcador de enfermedad es ARNm o niveles proteicos de una o más metaloproteinasas-7, de matriz, tenascina C o proteína tensioactiva-D.
5.9. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A a un sujeto por vía oral, vía tópica o vía parenteral en la forma convencional de preparados, tales como comprimidos, gránulos, polvos, pastillas, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, aerosoles, disoluciones y emulsiones. La cantidad eficaz del Compuesto A en la composición farmacéutica puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosis unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis del Compuesto A que va a administrarse a un sujeto es bastante amplia y variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, puede administrase el Compuesto A de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosis anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y la afección médica del sujeto y el tipo de administración. En una realización, la dosis es aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se proporciona una dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad del Compuesto A administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de administración. En una realización, la aplicación de una concentración tópica proporciona exposiciones o concentraciones intracelulares de aproximadamente 0,01 - 10 pM.
En otra realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 0,375 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, de aproximadamente 0,75 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, de aproximadamente 3,75 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, de aproximadamente 7,5 mg/día a aproximadamente 55 mg/día o de aproximadamente 18 mg/día a aproximadamente 37 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de aproximadamente 400 mg/día a aproximadamente 800 mg/día, de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, de aproximadamente 240 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, o de aproximadamente 600 mg/día a aproximadamente 800 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización particular, los métodos comprenden la administración de una composición farmacéutica, o la forma farmacéutica que comprende aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 800 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 480 mg/día, de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 720 mg/día, o de aproximadamente 240 mg/día a aproximadamente 720 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En una realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 480 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 160 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg/día, o aproximadamente 200 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En otra realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 100 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En otra realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 200 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita. En una realización, los métodos son para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno que comprende la administración de una composición farmacéutica, o forma farmacéutica que comprende aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 160 mg/día, aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 240 mg/día, aproximadamente 400 mg/día, aproximadamente 480 mg/día, o aproximadamente 720 mg/día del Compuesto A a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 30 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 500 y aproximadamente 1000 mg del Compuesto A.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 280, aproximadamente 350, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1400 mg del Compuesto A.
En otra realización, en el presente documento se proporcionan formulaciones farmacéuticas unitarias que comprenden aproximadamente 30 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg del Compuesto A.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse una vez, dos veces, tres veces, cuatro o más veces al día. En una realización, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse una vez al día durante 14 días.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A pueden administrarse por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A se administran en situación posprandial y agua. En otra realización, las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A (por ejemplo, gránulos o comprimidos dispersables) se dispersan en agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo de naranja) y se administran por vía oral como suspensión.
Las composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto A también pueden administrarse por vía intradérmica, vía intramuscular, vía intraperitoneal, vía percutánea, vía intravenosa, vía subcutánea, vía intranasal, vía epidural, vía sublingual, vía intracerebral, vía intravaginal, vía transdérmica, vía rectal, vía mucosa, por inhalación, o vía tópica en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
5.10. PROCESO PARA ELABORAR FORMAS FARMACÉUTICAS
Las formas farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el excipiente, que constituye uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente (por ejemplo, mezcla directa) el principio activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la presentación deseada (por ejemplo, compactación tal como compactación con rodillos). Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Una forma farmacéutica proporcionada en el presente documento puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como anteriormente y/o un agente dispersante o tensioactivo. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
En algunas realizaciones, los principios activos y los excipientes se mezclan directamente y se comprimen directamente en comprimidos. Una forma farmacéutica de mezcla directa puede ser más ventajosa que una forma farmacéutica compactada (por ejemplo, compactada con rodillos) en determinados casos, ya que la mezcla directa puede reducir o eliminar los efectos nocivos para la salud que pueden ser provocados por las partículas en suspensión de componentes durante la fabricación utilizando un proceso de compactación.
Las formulaciones de mezcla directa pueden ser ventajosas en determinados casos porque requieren solo una etapa de mezcla, la del activo y los excipientes, antes de procesarse en la forma farmacéutica final, por ejemplo, comprimido. Esto puede reducir la producción de partículas o polvo en suspensión al mínimo, mientras que los procesos de compactación con rodillos pueden ser propensos a producir polvo. En el proceso de compactación con rodillos, el material compactado a menudo se muele en partículas más pequeñas para su posterior procesamiento. La operación de molienda puede producir cantidades significativas de partículas en suspensión, ya que el propósito de esta etapa en la fabricación es reducir el tamaño de partícula de los materiales. A continuación, el material molido se mezcla con otros componentes antes de fabricar la forma farmacéutica final.
Para determinados principios activos, en particular para un compuesto con baja solubilidad, el tamaño de partícula del principio activo se reduce a un polvo fino con el fin de ayudar a aumentar la tasa de solubilización del principio activo. El aumento de la tasa de solubilización es a menudo necesario para que el principio activo se absorba eficazmente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, para que los polvos finos se mezclen directamente y se compriman en comprimidos, los excipientes deben proporcionar preferiblemente determinadas características que hagan que los componentes sean adecuados para el proceso de mezcla directa. Los ejemplos de tales características incluyen, pero no se limitan a, características de flujo aceptables. El uso de, y composiciones que comprenden, excipientes pueden proporcionar características que hacen que la mezcla resultante sea adecuada para el proceso de mezcla directa, por ejemplo, buenas características de flujo.
En el presente documento se desvelan como referencia métodos para preparar una composición proporcionada en el presente documento, que comprenden: (i) pesar la cantidad deseada del Compuesto A y la cantidad deseada de una primera porción de excipientes; (ii) preparar una disolución acuosa de tensioactivo(s); (iii) pasar la mezcla del Compuesto A y la primera porción de los excipientes sin el/los tensioactivo(s) a través de un tamiz; (iv) mezclar o combinar el Compuesto A, la disolución acuosa de tensioactivo(s) y la primera porción de los excipientes; (v) secar la mezcla; (vi) pasar una segunda porción de los excipientes a través de un tamiz; (vii) mezclar o combinar la mezcla de la etapa (v) y la segunda porción de los excipientes; (viii) pesar la cantidad deseada de agentes lubricantes; (ix) pasar los agentes lubricantes a través de un tamiz; (x) mezclar o combinar la mezcla de la etapa (vii) y los agentes lubricantes; (xi) comprimir la mezcla de la etapa (x); y (ix) recubrir la mezcla comprimida con un agente de recubrimiento. En un ejemplo, la mezcla del Compuesto A, los excipientes y los agentes lubricantes se comprime en forma de comprimido. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 18. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 1000 pm. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 20. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 841 pm. En un ejemplo, el tamiz es un tamiz de malla 30. En otro ejemplo, el tamiz es un tamiz de 595 pm.
5.11. PERFILES DE DISOLUCIÓN
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el A00 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 10-20 minutos, aproximadamente 30-40 minutos, aproximadamente 50-60 minutos, aproximadamente 70-80 minutos, aproximadamente 90-100 minutos o aproximadamente 110-120 minutos en una disolución acuosa de HCl 0,1 N, una disolución acuosa de HCl 0,01 N o una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4,5.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 5-10 minutos en una disolución acuosa de HCl 0,1 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 8 minutos en una disolución acuosa de HCl 0,1 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 1-5 minutos, en una disolución acuosa de HCl 0,01 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 3 minutos, en una disolución acuosa de HCl 0,01 N.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 10-15 minutos en una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4,5.
En determinadas realizaciones, los comprimidos que comprenden el Compuesto A proporcionados en el presente documento tienen un perfil de disolución en donde aproximadamente el 50 % del Compuesto A se libera en aproximadamente 12 minutos en una disolución tampón acuosa de aproximadamente pH 4,5.
En una realización de este tipo, el Compuesto A es el Compuesto 1. En otra realización, el Compuesto A es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En aún otra realización, el Compuesto A es una forma sólida del Compuesto 1.
5.12. SALES DEL COMPUESTO 1
Además, en el presente documento se proporcionan sales cristalinas del Compuesto 1, que incluyen las sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato y L-lactato.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas del Compuesto A comprenden una o más sales cristalinas del Compuesto 1, que incluyen las sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato y L-lactato.
En determinadas realizaciones, los métodos comprenden la administración de una o más sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto 1, que incluyen las sales clorhidrato, sulfato, fosfato, L-tartrato y L-lactato.
Las sales proporcionadas en el presente documento (es decir, la sal de HCl, la sal de H2SO4, la sal de H3PO4, la sal L-tartrato y la sal L-lactato del Compuesto 1) pueden caracterizarse usando varios métodos conocidos por un experto en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X de monocristal, difracción de rayos X en polvo (XRPD), microscopía (por ejemplo, microscopía electrónica de barrido (SEM), microscopía de luz polarizada (PLM) y microscopía de platina caliente)), análisis térmico (por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC)), sorción dinámica de vapor (DVS), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia (por ejemplo, infrarrojo, Raman y resonancia magnética nuclear de estado sólido), cromatografía líquida de ultraalta resolución (UHPLC) y espectro de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN). El tamaño de partícula y la distribución de tamaño de la sal proporcionada en el presente documento pueden determinarse mediante métodos convencionales, tales como la técnica de dispersión de luz láser.
Debe entenderse que los valores numéricos de los picos de un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, por lo que los valores indicados no deben interpretarse como absolutos, sino con una variabilidad admisible, tal como ±0,2° 20 (véase la Farmacopea de los Estados Unidos, página 2228 (2003)).
En el presente documento se divulgan como referencia métodos de evaporación para elaborar una sal del Compuesto 1, que comprenden 1) disolver el Compuesto 1 en un disolvente para producir una disolución; 2) añadir un contraión ácido; 3) evaporar la disolución para producir un sólido; y 4) recoger el sólido. En determinadas realizaciones, el disolvente es ACN, EtOH, EtOAc, hexano, IPA MeOAc, MTBE, MeNO2 o acetona. En determinadas realizaciones, el contraión ácido se proporciona por HCl, H2SO4, H3PO4, ácido L-tartárico o ácido L-láctico.
5.13. SAL DE HCl DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal de HCl cristalina del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal de HCl tiene 7 formas diferentes.
En determinadas realizaciones, la sal de HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl. En determinadas realizaciones, la sal de HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOH/IPA, IPA, EtOAc, acetona o agua.
En una realización, la forma 1 de la sal de HCl es un hidrato preparado mediante evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en ACN, suspensión en SGF o exposición a la humedad.
En una realización, la forma 2 de la sal de HCl contiene agua y se prepara mediante evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOH/IPA o IPA. En una realización, la forma 2 de la sal de HCl se convierte en un hidrato cuando se expone a la humedad (a la forma 1 de la sal de HCl) o se suspende en agua (a la forma 7 de sal de HCl).
En una realización, la forma 3 de la sal de HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en EtOAc.
En una realización, la forma 4 de la sal de HCl se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y HCl en acetona.
En una realización, la forma 5 de la sal de HCl se prepara mediante el calentamiento de la forma 2 de la sal de HCl hasta 180 °C. En una realización, la forma 5 de la sal de HCl se convierte en un hidrato (forma 1 de la sal de HCl) cuando se expone a la humedad.
En una realización, la forma 6 de la sal de HCl es un hidrato deshidratado. En una realización, la forma 6 de la sal de HCl se prepara mediante el calentamiento de la forma 2 de la sal de HCl hasta 220 °C. En una realización, la forma 6 de la sal de HCl se convierte en un hidrato (forma 1 de la sal de HCl) cuando se expone a la humedad.
En una realización, la forma 7 de la sal de HCl es un hidrato. En una realización, la forma 7 de la sal de HCl se prepara suspendiendo la forma 1 de la sal de HCl en agua a temperatura ambiente.
En una realización, la sal de HCl es anhidra. En una realización, la sal de HCl es higroscópica. En otra realización, la sal de HCl es un hidrato. En otra realización, la forma 1 de la sal de HCl es un monohidrato.
En una realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 34. En determinadas realizaciones, la forma 2 de la sal de HCl muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 2,82 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 119,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 2 de la sal de HCl pierde aproximadamente el 2,82 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 34 que comprende un evento endotérmico a 163,0 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 220 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 41.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, formas de sal de HCl 1-4, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal de HCl 1-4 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 6.
En una realización, las formas 1-4 de sal de HCl tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 7.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 75. En una realización, la forma 1 de la sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5,5, 7,5, 9,0, 9,7, 11,2, 13,1, 13,9, 15,9, 16,5, 17,2, 17,3, 18,3, 19,6, 19,8, 21,7, 22,0, 22,9, 23,7, 24,6, 24,9, 25,9, 26,4, 27,3, 27,7, 28,2, 28,5, 29,9, 30,6, 31,0, 31,2, 31,7, 32,0, 32,6, 33,0, 33,4, 33,7, 34,2, 36,3, 37,8 o 38,8 °20 según se representa en la Figura 75. En una realización específica, la forma 1 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,5, 11,2, 17,2, 17,3, 18,3, 19,6, 21,7 o 23,7 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,5, 13,1, 18,3, 19,6 o 21,7 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve o cuarenta picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 32.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 76. En una realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5,37, 7,92, 9,23, 9,53, 11,95, 12,40, 12,61, 13,09, 14,90, 15,69, 16,52, 17,92, 18,17, 18,64, 18,94, 20,54, 20,69, 20,93, 21,36, 21,69, 22,05, 22,80, 23,55, 24,28, 24,71, 25,09, 25,25, 25,78, 25,99, 27,02, 28,42, 28,87, 29,63, 30,74, 31,58, 31,87, 32,33, 32,76, 33,35, 34,02, 35,10, 36,06, 36,61, 37,00, 37,86, 38,10, 39,16 o 39,92 °20 según se representa en la Figura 76. En una realización específica, la forma 2 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7,92, 9,23, 18,64, 18,94, 20,69, 25,25, 27,02 o 29,63 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7,92, 9,23, 18,94, 20,69 o 29,63 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7,92, 9,23, 11,95, 12,40 o 18,94 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos, cuarenta y tres, cuarenta y cuatro, cuarenta y cinco, cuarenta y seis, cuarenta y siete o cuarenta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 33.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo,la forma 3 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de la sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 77. En una realización, la forma 3 de la sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5,71, 9,48, 9,85, 11,34, 13,24, 14,10, 16,75, 17,86, 18,44, 19,67, 21,82, 23,10, 23,84, 25,03, 26,04, 27,81,30,65, 31,83 o 38,91 °20 según se representa en la Figura 77. En una realización específica, la forma 3 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,71, 9,85, 11,34, 13,24, 16,75, 18,44, 19,67 o 21,82 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,71, 11,34, 13,24, 16,75 o 18,44 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,71, 9,48, 11,34, 13,24 o 18,44 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho o diecinueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 34.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo,la forma 4 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 4 de la sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 78. En una realización, la forma 4 de la sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5,65, 5,73, 7,50, 9,31, 9,77, 11,38, 13,77, 14,23, 16,20, 17,16, 17,54, 18,16, 18,69, 19,06, 20,56, 21,65, 21,75, 22,10, 22,65, 23,05, 24,04, 26,18, 28,30, 28,45, 28,70, 29,59, 30,90, 32,47 o 35,63 °20 según se representa en la Figura 78. En una realización específica, la forma 4 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo en aproximadamente 5,65, 5,73, 9,77, 11,38, 13,77, 17,16, 21,65 o 29,59 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,65, 5,73, 9,77, 11,38 o 13,77 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,65, 9,77, 11,38, 13,77 o 21,65 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho o veintinueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 35.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 5 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 5 de la sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 79. En una realización, la forma 5 de la sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en aproximadamente 5,63, 6,29, 7,61, 8,45, 9,74, 10,76, 11,27, 12,23, 12,59, 13,16, 14,02, 14,63, 15,97, 16,63, 16,92, 17,35, 17,74, 18,40, 18,69, 19,10, 19,66, 21,80, 22,63, 23,05, 23,80, 24,58, 24,98, 25,94, 26,51,27,78, 28,25, 28,57, 30,62, 31,38, 31,78, 32,61, 33,01, 33,40, 35,40, 37,88 o 38,82 °20 según se representa en la Figura 79. En una realización específica, la forma 5 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 17,35, 18,40, 18,69, 19,66, 21,80, 23,80 o 25,94 °20. En otra realización, la forma 5 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 18,69, 19,66, 21,80 o 23,80 °20. En otra realización, la forma 5 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 8,45, 10,76, 14,63 o 21,80 °20. En otra realización, la forma 5 de la sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta o cuarenta y un picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 36.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 6 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 6 de sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 80. En una realización, la forma 6 de sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,58, 7,61,8,27, 9,13, 9,74, 11,19, 13,14, 13,99, 15,91, 16,65, 16,87, 17,33, 18,38, 19,67, 19,92, 21,79, 21,99, 23,03, 23,32, 23,77, 24,66, 24,97, 25,33, 25,92, 26,52, 27,38, 27,76, 28,24, 28.54, 30,62, 31,34, 31,74, 32,63, 33,04, 33,47, 36,38, 37,83 o 38,79 °20 según se representa en la Figura 80. En una realización específica, la forma 6 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,58, 11,19, 13,14, 17,33, 18,38, 19,67, 21,79 o 23,77 °20. En otra realización, la forma 6 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,58, 17,33, 18,38, 19,67 o 21,79 °20. En otra realización, la forma 6 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,58, 8,27, 18,38, 19,67 o 21,79 °20. En otra realización, la forma 6 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete o treinta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 37.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 7 de la sal de HCl, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 7 de sal de HCl tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 81. En una realización, la forma 7 de sal de HCl tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,54, 7,61, 8,95, 9,85, 11,14, 12,86, 14,14, 15,77, 16,83, 17,29, 17,51, 18,04, 18,33, 18,69, 19,82, 21,94, 23,05, 23,90, 28,28, 30,66, 32,02 o 38,98 °20 según se representa en la Figura 81. En una realización específica, la forma 7 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,54, 7,61, 11,14, 18,04, 19,82, 21,94, 23,05 o 38,98 °20. En otra realización, la forma 7 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,54, 7,61, 18,04, 19,82 o 23,05 °20. En otra realización, la forma 7 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5.54, 7,61, 8,95, 12,86 o 18,04 °20. En otra realización, la forma 7 de sal de HCl tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno o veintidós picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 38.
5.14. SAL DE H2SO4 DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal de H2SO4 cristalina del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal de H2SO4 tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en ACN, IPA o EtOAc.
En una realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en acetona.
En una realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 se prepara mediante el almacenamiento de la forma 1 a 80 °C y el 75 % de humedad relativa. En una realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 se prepara mediante el almacenamiento de la forma 1 a 80 °C y el 75 % de humedad relativa durante 2 semanas.
En una realización, la sal de H2SO4 es anhidra. En una realización, la sal de H2SO4 es higroscópica. En otra realización, la sal de H2SO4 es un hidrato.
En determinadas realizaciones, la sal de H2SO4 se prepara mediante evaporación. En una realización, la sal de H2SO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H2SO4 en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 35. En determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal de H2SO4 muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 0,28 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 119,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal de H2SO4 pierde aproximadamente el 0,28 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 35 que comprende un evento de tipo Tg entre aproximadamente 86,0 °C y 88,4 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 235 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 43.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, las formas 1 3 de la sal de H2SO4, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas 1-2 de la sal de H2SO4 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 8. En otra realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 84.
En una realización, las formas 1-2 de la sal de H2SO4 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 9.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal de H2SO4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 82. En una realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,40, 5,66, 9,02, 10,74, 14,78, 16,16, 16,65, 17,65, 18,18, 18,69, 19,67, 20,50, 21,62, 22,28, 22,75, 24,13, 24,57, 24,88, 25,42, 26,55, 28,49, 29,17, 29,88, 31,29, 32,15, 32,66, 33,21, 34,02, 35,78, 36,86, 37,43, 38,27 o 39,64 °20 según se representa en la Figura 82. En una realización específica, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,40, 10,74, 18,18, 18,69, 21,62, 22,28, 22,75 o 26,55 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,40, 18,18, 18,69, 21,62 o 22,28 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,40, 10,74, 18,18, 18,69 o 22,28 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve o cuarenta picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 39.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, forma 2 de la sal de H2SO4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 83. En una realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,63, 5,67, 15,25, 16,08, 17,87, 18,57, 21,83, 22,24, 22,75, 25,90, 26,53 o 27,18 °20 según se representa en la Figura 83. En una realización específica, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 5,67, 15,25, 16,08, 17,87, 18,57, 22,24 o 22,75 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 5,67, 17,87, 18,57 o 22,75 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,63, 11,30, 15,25, 17,87 o 18,57 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 40.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, forma 3 de la sal de H2SO4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 84. En una realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,60, 10,68, 11,22, 12,41, 13,81, 15,11, 15,96, 16,86, 17,67, 18,10, 18,48, 18,78, 19,15, 21,53, 22,10, 22,38, 22,61,23,65, 24,56, 25,22, 25,85, 26,27, 27,24, 33,38, 34,20 o 37,96 °20 según se representa en la Figura 84. En una realización específica, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,60, 17,67, 11,22, 22,38, 15,11, 18,10, 22,61, 22,10, 27,24, 10,68, 18,48, o 15,96 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,60, 17,67, 11,22, 22,38, o 15,11 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,60, 11,22, 15,11, 15,96, 17,67 o 19,15 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal de H2SO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco o veintiséis picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 41.
5.15. SAL DE H3PO4 DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal de H3PO4 cristalina.
En una realización, la sal de H3PO4 es anhidra. En una realización, la sal de H3PO4 no es higroscópica.
En determinadas realizaciones, la sal de H3PO4 proporcionada en el presente documento se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H3PO4. En una realización, la sal de H3PO4 se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y H3PO4 en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la sal de H3PO4 tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 36. En determinadas realizaciones, la sal de H3PO4 muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 0,25 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 119,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sal de H3PO4 pierde aproximadamente el 0,25 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300°C.
En una realización, la sal de H3PO4 tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 36 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 169,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 238,3 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la sal de H3PO4 tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 45.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal de H3PO4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal de H3PO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 10.
En una realización, la sal de H3PO4 tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 11.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo,la sal de H3PO4, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo,mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal de H3PO4 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 85. En una realización, la sal de H3PO4 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,58, 5,73, 11,30, 15,27, 16,07, 16,37, 16,95, 17,46, 17,72, 18,37, 20,64, 20,98, 21,73, 22,34, 22,66, 23,31,23,65, 24,14, 25,88, 26,42, 28,10, 28,39, 29,89, 30,38, 30,88, 31,35, 33,13, 34,32, 35,08, 35,91, 37,43 o 38,89 °20 según se representa en la Figura 85. En una realización específica, la sal de H3PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,58, 5,73, 11,30, 15,27, 16,95, 23,65, 25,88 o 28,39 °20. En otra realización, la sal de H3PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,58, 5,73, 11,30, 15,27 o 28,39 °20. En otra realización, la sal de H3PO4 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno o treinta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 50.
5.16. SAL L-TARTRATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal L-tartrato cristalina del Compuesto 1.
En una realización, la sal L-tartrato es ligeramente higroscópica. En otra realización, la sal L-tartrato es un hidrato. En otra realización, la sal L-tartrato es un dihidrato. En otra realización, la sal L-tartrato es un dihidrato hemitartrato.
En determinadas realizaciones, la sal L-tartrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-tartárico. En una realización, la sal L-tartrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-tartárico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido L-tartárico es de aproximadamente 2:1 en la sal L-tartrato.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 37. En determinadas realizaciones, la sal L-tartrato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 3,97 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 119,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sal L-tartrato pierde aproximadamente el 3,97 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 37 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 89,5 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 201,5 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 47.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal L-tartrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 12.
En una realización, la sal L-tartrato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 13.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal L-tartrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 88. En una realización, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 6,04, 9,47, 12,14, 13,73, 14,57, 15,19, 16,19, 16,68, 17,30, 18,27, 19,98, 20,31, 21,14, 22,08, 22,75, 23,21, 23,84, 24,33, 25,92, 26,51, 27,09, 27,75, 28,44, 29,52, 31,15, 31,83, 32,73, 33,31, 34,99, 35,55, 36,80, 37,25, 37,77 o 38,41 °20 según se representa en la Figura 88. En una realización específica, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,04, 16,19, 16,68, 17,30, 19,98, 20,31, 23,21 o 24,33 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,04, 16,19, 16,68, 19,98 o 24,33 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,04, 12,14, 16,19, 18,27 o 24,33 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres o treinta y cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 51.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal L-tartrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 89. En una realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,02, 6,29, 6,46, 9,71, 12,47, 12,63, 15,21, 16,51, 16,56, 17,23, 18,82, 20,72, 22,49, 22,71, 24,04, 24,86, 24,95, 27,08, 28,25, 29,30, 30,78, 31,16, 31,30, 33,13, 33,96, 34,36, 34,87, 35,03, 35,14, 35,29, 36,36 o 36,58 °20 según se representa en la Figura 89. En una realización específica, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 6,46, 12,63, 16,51, 17,23, 20,72, 24,04 o 24,95 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 6,46, 16,51, 20,72 o 24,04 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 12,63, 16,51, 18,82 o 24,95 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno o treinta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 52.
5.17. SAL L-LACTATO DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal L-lactato cristalina del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal L-lactato tiene 2 formas diferentes.
En determinadas realizaciones, la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico. En una realización, la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en hexano o EtOAc.
En una realización, la forma 1 de la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en hexano. En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-láctico en EtOAc.
En una realización, la sal L-lactato es moderadamente higroscópica. En otra realización, la sal L-lactato es un hidrato.
En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 39. En determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal L-lactato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 1,74 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 119,9 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la forma 1 de la sal L-lactato pierde aproximadamente el 1,74 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-tartrato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 39 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 76,5 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 300°C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de fusión y descomposición con una temperatura de inicio de aproximadamente 145,3 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 52.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, formas de sal L-lactato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal L-lactato 1-2 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 16.
En una realización, las formas de sal L-lactato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 17.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal L-lactato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal L-lactato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 86. En una realización, la forma 1 de la sal L-lactato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,77, 7,93, 9,57, 9,81, 10,01, 11,69, 12,09, 12,81, 13,72, 14,39, 14,66, 16,10, 16,89, 17,19, 17,70, 18,89, 19,20, 19,54, 19,72, 20,16, 20,43, 20,96, 21,55, 21,84, 23,12, 24,22, 24,67, 24,92, 25,21, 26,19, 27,06, 28,55, 29,20, 30,43, 32,82, 34,36 o 36,29 °20 según se representa en la Figura 86. En una realización específica, la forma 1 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,77, 9,57, 9,81, 16,10, 18,89, 19,54, 20,16 o 24,22 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,77, 9,57, 16,10, 19,54 o 20,16 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,77, 7,93, 16,10, 20,16 o 24,22 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis o treinta y siete picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 53.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal L-lactato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 87. En una realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 9,69, 10,23, 12,14, 12,74, 13,29, 13,51, 15,62, 16,05, 16,29, 16,87, 17,02, 17,55, 18,00, 18,51, 18,97, 19,47, 20,41, 20,98, 21,45, 22,39, 22,64, 23,08, 23,50, 23,84, 24,03, 24,46, 24,88, 25,21, 26,42, 26,86, 27,24, 27,77, 28,23, 28,53, 30,47, 31,04, 31,58, 32,44, 33,93, 35,53, 36,58, 37,11 o 38,68 °20 según se representa en la Figura 87. En una realización específica, la forma 2 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 9,69, 10,23, 13,29, 17,02, 18,51, 18,97, 19,47 o 20,41 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 10,23, 17,02, 18,97, 19,47 o 20,41 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 9,69, 10,23, 13,29, 17,02 o 18,97 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-lactato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos o cuarenta y tres picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 54.
5.18. SAL L-MALATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.18 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal L-malato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal L-malato tiene 4 formas diferentes.
En una realización, la sal L-malato es un sólido. En otra realización, la sal L-malato es cristalina. En una realización, la sal L-malato es higroscópica. En otra realización, la sal L-malato es un hidrato.
En determinadas realizaciones, la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico. En una realización, la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido málico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en ACN.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en MeNO<2>.
En una realización, la forma 3 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en EtOAc.
En una realización, la forma 4 de la sal L-malato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido L-málico en IPA.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido L-málico es de aproximadamente 1:1 en la sal L-málica.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un termograma de TGA correspondiente de manera sustancial con el termograma de TGA representativo según se representa en la Figura 38. En determinadas realizaciones, la sal L-malato muestra un termograma de TGA que comprende una pérdida de masa total de aproximadamente el 1,21 % de la masa total de la muestra entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 94,8 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. Por tanto, en determinadas realizaciones, la sal L-malato pierde aproximadamente el 1,21 % de su masa total cuando se calienta desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un termograma de DSC según se representa en la Figura 38 que comprende un evento de deshidratación con una temperatura de inicio de aproximadamente 94,8 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C. En una realización, el termograma de DSC comprende además un evento de transición sólido-sólido con una temperatura de inicio de aproximadamente 100,8 °C cuando se calienta desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 300 °C.
En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un gráfico de isoterma DVS sustancialmente según se representa en la Figura 50.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, formas de sal L-malato 1-4, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal L-malato 1-4 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se muestra en la Figura 18.
En una realización, las formas de sal L-malato 1-4 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 19.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento,por ejemplo, la forma 1 de la sal L-lactato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 90. En una realización, la forma 1 de la sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,52, 11,12, 15,86 o 17,18 °20 según se representa en la Figura 90. En otra realización específica, la forma 1 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,52, 11,12, 15,86 o 17,18 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres o cuatro picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se presenta en la Tabla 55.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal L-malato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 91. En una realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,48, 6,15, 7,56, 8,50, 8,99, 9,50, 11,08, 12,21, 12,97, 15,23, 16,09, 17,16, 17,50, 18,01, 18,48, 19,21, 19,69, 20,38, 21,09, 21,75, 22,47, 22,72, 23,70, 24,44, 24,96, 25,23, 25,80, 26,20, 26,51,27,78, 28,41, 30,01, 30,41,32,95, 34,90, 35,28, 35,91, 36,41 o 37,63 °20 según se representa en la Figura 91. En una realización específica, la forma 2 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,48, 6,15, 7,56, 12,97, 15,23, 17,16, 18,48 o 21,09 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,48, 6,15, 7,56, 18,48 o 21,09 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,48, 6,15, 7,56, 15,23 o 21,09 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho o treinta y nueve picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 56.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 3 de la sal L-malato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de la sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 92. En una realización, la forma 3 de la sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 4,89, 5,49, 7,25, 11,74, 12,39, 15,76, 16,34, 16,73, 19,79, 20,54 o 21,23 °20 según se representa en la Figura 92. En una realización específica, la forma 3 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4,89, 5,49, 7,25, 11,74, 12,39, 15,76, 16,73 o 20,54 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4,89, 5,49, 7,25, 15,76 o 20,54 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 4,89, 5,49, 7,25, 11,74 o 15,76 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se presenta en la Tabla 57.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 4 de la sal L-malato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 4 de la sal L-malato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 93. En una realización, la forma 4 de la sal L-malato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,91, 8,34, 10,45, 10,91, 12,67, 13,10, 13,48, 15,34, 16,71, 17,49, 17,89, 18,22, 18,72, 18,95, 19,41, 19,84, 20,21, 20,77, 21,22, 21,62, 21,91, 22,60, 23,99, 24,56, 25,03, 26,20, 27,19, 27,52, 28,45, 29,19, 29,60, 29,96, 30,24, 30,99, 31,61, 34,44, 35,66, 36,10, 36,86, 37,19, 37,83, 38,58 o 39,05 °20 según se representa en la Figura 93. En una realización específica, la forma 4 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,91, 10,91, 18,22, 18,72, 20,77, 21,22, 21,91 o 26,20 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,91, 10,91, 18,72, 20,77 o 21,22 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,91, 10,91, 12,67, 18,72 o 20,77 °20. En otra realización, la forma 4 de la sal L-malato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos o cuarenta y tres picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 58.
5.19. SAL CITRATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.19 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal citrato del Compuesto 1.
En una realización, la sal citrato es un sólido. En una realización, la sal citrato es amorfa.
En determinadas realizaciones, la sal citrato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido cítrico en MTBE, MeNO<2>, hexano o MeOAc.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido cítrico es de aproximadamente 1:1 en la sal citrato.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal citrato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal citrato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 20.
En una realización, la sal citrato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 21.
5.20. SAL SUCCINATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.20 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal succinato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal succinato tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la sal succinato es un sólido. En otra realización, la sal succinato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico. En una realización, la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en ACN o EtOH. En una realización, la forma 2 de la sal succinato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido succínico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas, por ejemplo, formas de sal succinato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal succinato 1-2 tienen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 22.
En una realización, las formas de sal succinato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 23.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal succinato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal succinato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 94. En una realización, la forma 1 de la sal succinato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,86, 8,43, 11,07, 11,79, 12,67, 13,55, 13,69, 14,47, 16,84, 17,38, 17,74, 18,77, 18,97, 19,22, 20,59, 21,11, 21,33, 21,43, 21,83, 21,90, 22,23, 22,78, 23,74, 23,97, 24,84, 25,12, 26,29, 27,42, 28,10, 28,20, 28,39, 28,88, 29,35, 29,57, 29,82, 30,88, 31,61, 33,87, 34,33, 35,36, 39,11 o 39,85 °20 según se representa en la Figura 94. En una realización específica, la forma 1 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,86, 11,79, 17,74, 18,77, 21,90, 23,74, 26,29 o 31,61 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,86, 11,79, 23,74, 26,29 o 31,61 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,86, 11,79, 13,69, 21,33 o 23,74 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno o cuarenta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 59.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal succinato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal succinato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 95. En una realización, la forma 2 de la sal succinato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,69, 5,90, 6,18, 11,02, 16,48, 17,31, 18,49, 20,99, 22,30, 23,16, 29,01 o 30,85 °20 según se representa en la Figura 95. En una realización específica, la forma 2 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,69, 5,90, 6,18, 11,02, 16,48, 18,49, 20,99 o 30,85 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,69, 5,90, 6,18, 18,49 o 20,99 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,69, 6,18, 11,02, 18,49 o 20,99 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal succinato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 60.
5.21. SAL TOSILATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.21 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal tosilato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal tosilato tiene 3 formas diferentes.
En una realización, la sal tosilato es un sólido. En una realización, la sal tosilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico. En una realización, la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en ACN, IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en ACN. En una realización, la forma 2 de la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en MeNO<2>o acetona. En una realización, la forma 3 de la sal tosilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, formas de sal tosilato 1-3, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal tosilato 1-3 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 24.
En una realización, las formas de sal tosilato 1-3 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 25.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal tosilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 96. En una realización, la forma 1 de la sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 4,50, 6,22, 8,88, 9,55, 9,67, 12,19, 13,25, 13,89, 14,86, 15,71, 17,14, 17,73, 18,29, 18,63, 19,45, 19,90, 21,06, 21,71, 22,64, 23,12, 23,88, 24,27, 25,43, 25,84, 26,06, 26,37, 27,71, 28,45, 28,82, 29,20, 30,62, 31,45, 33,81, 34,89 o 35,38 °20 según se representa en la Figura 96. En una realización específica, la forma 1 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,22, 8,88, 12,19, 13,89, 17,14, 19,45, 21,71 o 22,64 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,22, 8,88, 13,89, 19,45 o 21,71 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,22, 8,88, 12,19, 13,89 o 21,71 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro o treinta y cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 61.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal tosilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 97. En una realización, la forma 2 de la sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,78, 6,24, 6,48, 7,01, 8,13, 9,79, 11,67, 12,04, 12,60, 14,25, 15,04, 15,57, 16,42, 17,53, 18,13, 18,31, 18,89, 19,55, 19,90, 21,36, 21,61, 21,94, 22,49, 22,74, 23,05, 23,35, 23,59, 24,36, 24,55, 25,53, 25,78, 26,54, 27,40, 28,07, 28,49, 29,32, 30,44, 32,58, 33,16, 33,62, 35,52 o 36,88 °20 según se representa en la Figura 97. En una realización específica, la forma 2 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,24, 6,48, 8,13, 11,67, 15,04, 18,31, 18,89 o 23,59 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,24, 8,13, 11,67, 15,04 o 18,31 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,78, 6,24, 6,48, 8,13 o 21,36 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno o cuarenta y dos picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 62.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 3 de la sal tosilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 3 de la sal tosilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 98. En una realización, la forma 3 de la sal tosilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,59, 7,44, 8,91, 11,22, 13,13, 13,78, 14,05, 14,89, 15,62, 17,78, 18,15, 19,24, 19,70, 20,77, 21,72, 21,96, 22,40, 23,49, 24,97, 25,97, 26,66, 28,92 o 31,46 °20 según se representa en la Figura 98. En una realización específica, la forma 3 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,59, 11,22, 13,13, 17,78, 18,15, 20,77, 21,96 o 22,40 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,59, 11,22, 18,15, 20,77 o 22,40 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,59, 7,44, 11,22, 18,15 o 20,77 °20. En otra realización, la forma 3 de la sal tosilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 63.
5.22. SAL MESILATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.22 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal mesilato del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la sal mesilato tiene 2 formas diferentes.
En una realización, la sal mesilato es un sólido. En una realización, la sal mesilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal mesilato proporcionada en el presente documento se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico. En una realización, la sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA, EtOAc o acetona.
En una realización, la forma 1 de la sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA o acetona. En una realización, la forma 2 de la sal mesilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en EtOAc.
En determinadas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento, por ejemplo, formas de sal mesilato 1-2, son sustancialmente cristalinas, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, las formas de sal mesilato 1-2 tienen un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 26.
En una realización, las formas de sal mesilato 1-2 tienen espectros Raman sustancialmente según se representa en la Figura 27.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 1 de la sal mesilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo,mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 1 de la sal mesilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 99. En una realización, la forma 1 de la sal mesilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,78, 7,87, 10,30, 10,71, 11,61, 11,86, 12,39, 13,50, 13,83, 14,17, 15,05, 15,56, 15,80, 16,29, 17,06, 17,49, 17,74, 18,10, 18,30, 18,54, 19,25, 19,89, 20,18, 20,58, 20,98, 21,56, 21,95, 23,41, 24,22, 24,82, 25,53, 26,08, 26,77, 27,27, 28,17, 28,38, 29,03, 29,31, 29,87, 30,81, 32,02, 32,99, 34,03, 35,01, 35,45, 35,72, 36,33 o 37,65 °20 según se representa en la Figura 99. En una realización específica, la forma 1 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,78, 10,71, 11,61, 17,49, 18,10, 18,30, 18,54 o 23,41 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,78, 10,71, 11,61, 18,10 o 23,41 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,78, 7,87, 10,71, 18,10 o 19,25 °20. En otra realización, la forma 1 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete, veintiocho, veintinueve, treinta, treinta y uno, treinta y dos, treinta y tres, treinta y cuatro, treinta y cinco, treinta y seis, treinta y siete, treinta y ocho, treinta y nueve, cuarenta, cuarenta y uno, cuarenta y dos, cuarenta y tres, cuarenta y cuatro, cuarenta y cinco, cuarenta y seis, cuarenta y siete o cuarenta y ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 64.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, la forma 2 de la sal mesilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la forma 2 de la sal mesilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 100. En una realización, la forma 2 de la sal mesilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,14, 5,26, 10,45, 16,37, 18,36, 20,41,20,95, 21,59, 21,86, 22,14, 22,63, 23,33, 24,24, 25,76, 26,16, 28,41 o 31,70 °20 según se representa en la Figura 100. En una realización específica, la forma 2 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,14, 5,26, 10,45, 18,36, 20,41, 20,95, 21,59 o 26,16 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,14, 5,26, 10,45, 18,36 o 20,95 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,14, 10,45, 18,36, 20,41 o 20,95 °20. En otra realización, la forma 2 de la sal mesilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis o diecisiete picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 65.
5.23. SAL BESILATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.23 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal besilato del Compuesto 1.
En una realización, la sal besilato es un sólido. En una realización, la sal besilato es cristalina.
En determinadas realizaciones, la sal besilato proporcionada en el presente documento se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido bencenosulfónico. En una realización, la sal besilato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido bencenosulfónico en MeNO<2>.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal besilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal besilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 28.
En una realización, la sal besilato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 29.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal besilato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal besilato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 101. En una realización, la sal besilato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 6,29, 7,84, 9,64, 11,32, 12,63, 14,38, 15,89, 16,81, 17,44, 19,09, 19,39, 19,82, 20,31, 20,79, 21,63, 22,35, 22,82, 23,87, 25,30, 26,12, 27,64, 28,94 o 34,90 °20 según se representa en la Figura 101. En una realización específica, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 9,64, 11,32, 14,38, 19,39, 20,79, 23,87 o 27,64 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 11,32, 14,38, 19,39 o 23,87 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 6,29, 7,84, 11,32, 14,38 o 20,79 °20. En otra realización, la sal besilato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós o veintitrés picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se indica en la Tabla 66.
5.24. SAL FUMARATO DEL COMPUESTO 1 (descrita como referencia. Las "realizaciones" citadas en la sección 5.24 no se reivindican)
En una realización, en el presente documento se proporciona una sal fumarato del Compuesto 1.
En una realización, la sal fumarato es un sólido. En otra realización, la sal fumarato es cristalina. En una realización, la sal fumarato es una sal hemifumarato.
En determinadas realizaciones, la sal fumarato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido fumárico. En una realización, la sal fumarato se prepara mediante la evaporación de una disolución que comprende el Compuesto 1 y ácido fumárico en ACN.
En una realización, la relación estequiométrica del Compuesto 1 con respecto a ácido fumárico es de aproximadamente 2:1 en la sal fumarato.
En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal fumarato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal fumarato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente tal como se ilustra en la Figura 28.
En una realización, una sal fumarato tiene un espectro Raman sustancialmente según se representa en la Figura 29. En determinadas realizaciones, una forma sólida proporcionada en el presente documento, por ejemplo, una sal fumarato, es sustancialmente cristalina, según se indica mediante, por ejemplo, mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la sal fumarato tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 102. En una realización, la sal fumarato tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos a aproximadamente 5,97, 8,31, 11,09, 11,92, 12,38, 12,97, 13,53, 14,72, 15,81, 16,66, 18,51, 18,92, 20,94, 21,36, 21,76, 22,34, 23,33, 24,08, 24,65, 25,58, 26,31, 28,74, 29,20, 29,83, 30,96, 31,72, 34,86 o 36,34 °20 según se representa en la Figura 102. En una realización específica, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,97, 11,09, 18,92, 21,36, 21,76, 26,31, 28,74 o 31,72 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,97, 11,09, 21,36, 21,76 o 26,31 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos característicos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,97, 8,31, 11,09, 20,94 o 24,08 °20. En otra realización, la sal fumarato tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve, veinte, veintiuno, veintidós, veintitrés, veinticuatro, veinticinco, veintiséis, veintisiete o veintiocho picos característicos de difracción de rayos X en polvo según se establece en la Tabla 67.
6. EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos se proporcionan a título de ilustración, no de limitación. En las descripciones y los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo
DSC: Calorimetría diferencial de barrido
DVS: Sorción de vapor dinámica
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución
IPA: Isopropanol
MeNO2: Nitrometano
MeOH: Metanol
pf: Punto de fusión
MTBE: tert-Butil metil éter
RMN: Resonancia magnética nuclear
HR: Humedad relativa
SGF: Fluido gástrico simulado (sin pepsina)
XRPD: Difracción de rayos X en polvo
Se prepararon determinadas composiciones que comprendían el Compuesto A y se probaron para varias propiedades físicas y químicas. A continuación, se realizaron modificaciones y también se probaron posteriores formulaciones, hasta que se encontraron formulaciones que poseían las propiedades físicas y químicas deseables. El siguiente ejemplo describe estas formulaciones y sus pruebas.
6.1. FORMULACIÓN A
La Tabla 1 proporciona una forma farmacéutica para una dosis unitaria única del Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación A).
Tabla 1. Formulación A
El proceso para la preparación de la Formulación A comprendió las etapas de:
a) Pesar excipientes.
b) Pesar API.
c) Preparar disolución aglutinante de granulación (5 %).
d) Preparar 570 g de agua purificada, USP, calentándola hasta ~70 °C.
e) Dispersar lentamente 30 g de HPMC en el agua mientras se mezclaba y continuar mezclando hasta que el material se disolvió por completo.
f) Pasar el Compuesto 1, Avicel 101, Manitol 200 y Ac-Di-Sol (Porción 1) a través de un tamiz de malla 18/20.
g) Cargar el Compuesto 1, Avicel 101, Manitol 200 y Ac-Di-Sol (Porción 1) en el Granulador KG5, equipado con un recipiente de tamaño apropiado y mezclar en seco durante 10 minutos.
h) Equipar el KG5 con una boquilla de pulverización y un tubo peristáltico suficiente para producir una tasa de pulverización adecuada que permitiera una aplicación constante de la disolución aglutinante de granulación. Añadir agua adicional según sea necesario.
i) Humedecer el material de la masa lo suficiente para garantizar que la granulación pareciese visualmente consistente en todo el recipiente.
j) Descargar la masa húmeda del granulador y transferirla a la cámara de expansión del granulador de lecho fluido GPCG-1. Secar hasta que se alcance un punto final de pérdida por secado <2.
Tabla 2 PROCESO DE SECADO
k) Triturar los gránulos secados utilizando el Comil®, provisto de un tamiz adecuado (0,075R).
l) Realizar pruebas de densidad aparente/compactada y análisis de distribución de tamaño de partículas. Una vez que se completaron las pruebas, devolver los materiales de prueba a la granulación molida.
m) Obtener un peso neto del granulado molido.
n) Calcular el porcentaje de rendimiento mediante molienda.
o) Volver a calcular y volver a pesar los excipientes extragranulares según el rendimiento en la etapa n.
p) Pasar el Avicel 102 y Ac-Di-Sol (porción 2) a través de un tamiz de malla 18/20.
q) Combinar la granulación molida con el Avicel 102 y Ac-Di-Sol tamizados en un mezclador V-shell de tamaño apropiado y mezclar durante 100 revoluciones (ajustando la velocidad del mezclador para lograr el tiempo de mezcla deseado). r) Pasar el estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30.
s) Añadir el estearato de magnesio tamizado al mezclador y mezclar durante 50 revoluciones (ajustando la velocidad de la licuadora para lograr el tiempo de mezcla deseado).
t) Descargar la mezcla en un recipiente adecuado y etiquetarlo adecuadamente. Realización de pruebas de densidad aparente/compactada y análisis de distribución de tamaño de partícula. Una vez que se completaron las pruebas, devolver los materiales de prueba al material de mezcla final.
u) Configurar estaciones de compresión de la prensa de comprimidos Compacta utilizando herramientas seleccionadas. v) Ajustar la prensa de comprimidos hasta que se cumplan las siguientes especificaciones en la Tabla 3 para pesos de comprimidos. Asegurarse de que los físicos iniciales de los comprimidos fueran aceptables (es decir, friabilidad inferior al 0,3 % sin revestimiento), antes de proceder con la compresión. Se midieron y documentaron la dureza, el grosor de comprimido y los tiempos de disgregación.
w) Comprimir los comprimidos y recoger los núcleos de comprimidos aceptables en un recipiente tintado, con doble revestimiento con bolsas de polietileno.
Tabla 3
Se realizaron pruebas de friabilidad en 10 comprimidos al comienzo del proceso de compresión y en una muestra compuesta de 10 comprimidos después de que se completó el lote. El aparato y el método se definieron en la norma USP/NF <1216> y en So P PHARM 0008. Especificación - la pérdida de peso fue inferior al 0,3 % sin revestimiento. Se realizaron pruebas de tiempo de disgregación en 6 muestras al comienzo del proceso de compresión, y en una muestra compuesta de 6 comprimidos después de que se completó el lote. El aparato y el método se definieron en la norma USP/NF <701 > con un disco.
Se realizaron pruebas de dureza en 10 muestras tomadas al comienzo, mitad y al final del proceso de compresión. Se midió la dureza de 10 comprimidos y se calculó el promedio.
Se realizaron pruebas de grosor en una muestra de 10 comprimidos tomada al comienzo de la serie y en 10 comprimidos de una muestra compuesta después de que se completó la serie. Se midió el grosor de 10 comprimidos y se calculó el promedio.
Pesar 10 comprimidos individualmente al comienzo, mitad y al final de la serie. Registrar pesos hasta 0,1 mg. Criterios de aceptación: /- 7 % del peso teórico del comprimido (350,0 mg). Límite de aceptación: 325,5 -374,5 mg.
Se muestrearon 10 comprimidos y se pesaron juntos al comienzo, mitad y final de la serie, y se calculó el peso de comprimido promedio (ATW). Registrar ATW hasta 0,1 mg. Criterios de aceptación: La media del peso de 10 comprimidos debe estar dentro de /- 5 % del teórico. Peso de comprimido promedio (350,0 mg). Límite de aceptación: 332,5 -367,5 mg.
6.2. FORMULACIÓN B
La Tabla 4 proporciona una forma farmacéutica para una dosis unitaria única del Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación B).
El proceso para la preparación de la Formulación B comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 4. Formulación B
6.3. FORMULACIÓN C
La Tabla 5 proporciona una forma farmacéutica para una dosis unitaria única del Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación C).
El proceso para la preparación de la Formulación C comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 5. Formulación C
6.4. FORMULACION D
La Tabla 6 proporciona una forma farmacéutica para una dosis unitaria única del Compuesto 1 de 100 mg de concentración (Formulación D).
El proceso para la preparación de la Formulación D comprende las mismas etapas que en la preparación de la Formulación A.
Tabla 6. Formulación D
6.5. DESARROLLO DE FORMULACIONES
Objetivo: El objetivo de este ejercicio fue proporcionar confirmación de la escalabilidad del proceso de granulación de mezcla común del Compuesto 1, previamente utilizado para el desarrollo de formas farmacéuticas de 100 mg y evaluar los procesos de compresión y recubrimiento de formas farmacéuticas de 30 mg y 200 mg. Los propósitos principales, de estos experimentos, fueron adquirir conocimientos técnicos, en la preparación para la posterior fabricación de CTM, de las tres concentraciones.
Desarrollo: Para permitir un intervalo de formas farmacéuticas de 30 mg - 200 mg, mientras se produce una granulación común, se seleccionó la siguiente formulación en la Tabla 7 como base para este ejercicio.
Tabla 7.
Basándose en esta carga del Compuesto 1 al 28,57 % en una granulación común, se prepararon tres formas farmacéuticas discretas, para cumplir con las siguientes especificaciones en la Tabla 8.
Tabla 8.
Los procesos y equipos para el proceso de granulación húmeda se proporcionan en la Figura 1.
Granulación: En primer lugar, se preparó una solución de aglutinante al 5 % que comprendía 1) calentar 2850 g de agua purificada, USP hasta 70 °C; 2) dispersar 150 g de hipromelosa 3 cps (Methocel K3) en el agua; y 3) mezclar hasta que se disuelva. En segundo lugar, el material intragranular se tamizó mediante un tamiz de malla 20, que incluye el Compuesto 1, celulosa microcristalina (Avicel 101), manitol (pearlitol 200) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) porción 1. En tercer lugar, el proceso de granulación se realizó en un granulador PMA con recipiente de 25 litros según los parámetros de la Tabla 9 y la Tabla 10.
Tabla 9
Tabla 10
El proceso de secado se realizó en un instrumento O'Hara FBD con recipiente de 45 l según los parámetros de la Tabla 11, Tabla 12 y Tabla 13.
Tabla 11
Tabla 12
Tabla 13
Después de tamizar la mezcla con un tamiz 075R050 (1,90 mm (0,075'')), la mezcla se molió a 1400 RPM.
Se ajustó la cantidad de los excipientes extragranulares que incluyen celulosa microcristalina (Avicel 102) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) porción 2 en proporción al rendimiento de gránulos molidos. Luego, los excipientes extragranulares se tamizaron con un tamiz de malla 20.
El material molido y los excipientes extragranulares se mezclaron en un mezclador V-Shell de 16 Qt durante 4 minutos a 30 RPM (120 revoluciones).
El estearato de magnesio se tamizó con un tamiz de malla 30 y luego se mezcló con el material molido y excipientes extragranulares en un mezclador V-Shell de 16 Qt durante 2 minutos a 30 RPM (60 revoluciones).
Los datos analíticos para el material granulado se proporcionan a continuación en la Tabla 14, Tabla 15 y Tabla 16.
Tabla 14
Tabla 15
Tabla 16
Antes de cada evento de compresión, se evaluó un mínimo de tres fuerzas de compresión para determinar cuál proporcionaría las características físicas óptimas de comprimido en la prensa de comprimidos Compacta. Los resultados de esta evaluación se proporcionan a continuación en la Tabla 17.
Tabla 17
Se prepararon comprimidos del Compuesto 130 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/planas cóncavas redondas convencionales de 6,35 mm (0,25"), 7 estaciones y friabilidad objetivo < 0,3 % sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la Tabla 18.
Tabla 18
Se prepararon comprimidos del Compuesto 1 de 100 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/lisas cóncavas redondas convencionales modificadas de 6,64 * 14,53 mm (0,2220" * 0,5720"), 4 estaciones y friabilidad objetivo < 0,3 % sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la Tabla 19.
Tabla 19
Se prepararon comprimidos del Compuesto 1 de 200 mg en una prensa de comprimidos Compacta B-D con herramientas planas/planas cóncavas convencionales de 17,00 * 10,00 mm (0,6693" * 0,3937"), 4 estaciones y friabilidad objetivo < 0,3 % sin revestimiento. Los pesos objetivo de comprimidos se proporcionan en la Tabla 20.
Tabla 20
Los resultados de la prueba de compresión en proceso se proporcionan en la Tabla 21.
Tabla 21
Recubrimiento de película:
Se recubrieron comprimidos de 30 mg del Compuesto 1 con Opadry amarillo (03B12885) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15 %. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron un aumento de peso de aproximadamente el 3 % después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 1358 g. La recubridora usada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con paila de 304,8 mm (12").
Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3 % de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 104,4 mg
b) Peso objetivo deseado (3 % de aumento de peso) = 6a* 1,03) = 107,5 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60 °C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
bar (psi) de aire de atomización: 1,31 (19); bar (psi) de aire de patrón: 1,31 (19); distancia de la pistola: 101,6 mm (4") Tabla 22
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 107,6 mg.
Se recubrieron comprimidos de 100 mg del Compuesto 1 con Opadry blanco (YS-1-18202-A) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15 %. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron un aumento de peso de aproximadamente el 3 % después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 2487 g. La recubridora usada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con paila de 381 mm (15").
Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3 % de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 349,9 mg
b) Peso objetivo deseado (3 % de aumento de peso) = 6a*1,03) = 360,4 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60°C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
bar (psi) de aire de atomización: 1,38 (20); bar (psi) de aire de patrón: 1,38 (20); distancia de la pistola: 127 mm (5") Tabla 23
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 360,5 mg.
Se recubrieron comprimidos de 200 mg del Compuesto 1 con Opadry marrón (03B16878) en una suspensión de recubrimiento de sólidos al 15 %. El tiempo mínimo de mezcla en suspensión fue de 45 minutos. Los comprimidos tuvieron un aumento de peso de aproximadamente el 3 % después del recubrimiento. La carga de la bandeja de recubrimiento era de 4252 g. La recubridora usada fue el instrumento O'Hara Labcoat II con paila de 482,6 mm (19").
Se aplicó el recubrimiento de película a los núcleos de comprimidos precalentados en la bandeja de recubrimiento O'Hara hasta una ganancia de peso de aproximadamente el 3 % de la siguiente manera (registrar los datos en proceso en la tabla a continuación al menos cada 15 minutos):
a) Peso medio del comprimido precalentado (de la etapa 5) = 698,9 mg
b) Peso objetivo deseado (3 % de aumento de peso) = 6a*1,03= 719,9 mg
c) Temp de suministro objetivo = 60 °C (puede ajustarse para mantener la temp. nominal de escape).
d) Flujo de aire objetivo (cfm) = 60-120
bar (psi) de aire de atomización: 1,38 (20); bar (psi) de aire de patrón: 1,38 (20); distancia de la pistola: 127 mm (5") Tabla 24
e) Registrar el peso medio final del comprimido recubierto con Opadry: 360,5 mg.
La Figura 2 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0,1 N.
La Figura 3 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en HCl 0,01 N.
La Figura 4 representa perfiles de disolución de comprimidos del Compuesto 1 en una disolución acuos 6.6. PROTOCOLO DE ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS EN PERROS
Se asignó al estudio un total de 4 perros beagle macho (de lo más cerca posible a 10 kg). Para cada fase, todos los animales se mantuvieron en ayunas durante al menos 8 horas antes de la administración de la dosis y durante las primeras
4 horas de obtención de muestras de sangre (se los volvió a alimentar en el plazo de los 30 minutos posteriores a la obtención de la última muestra de sangre en el intervalo de recogida de 4 horas, si correspondía). El tiempo total de ayuno superó las 24 horas.
Fase 1: Cada animal del grupo 1 recibió una dosis única en cápsula del Compuesto 1 según se indica en la tabla a continuación.
Fase 2: Después de un periodo de reposo farmacológico de aproximadamente 5 días, cada animal del grupo 1 recibió una dosis única en comprimido del Compuesto 1 según se indica en la tabla a continuación.
Tabla 25
Tabla 26 Obtención de sangre para farmacocinética
Tabla 27 Evaluacionesante mortem
La Figura 5 representa los datos de FC del Compuesto 1 en forma de cápsula y comprimidos en un perro.
6.7. PROTOCOLO CLÍNICO: ESTUDIO DE FASE 1 EN DOS PARTES PARA EVALUAR LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS MÚLTIPLES Y LOS EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA FORMULACIÓN SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS ÚNICA EN SUJETOS SANOSObjetivos principales:
Parte 1: Evaluar el efecto de múltiples dosis orales del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación ultravioleta (UV) de piel humana.
Parte 2: Evaluar la farmacocinética de comprimidos del Compuesto 1 formulados en presencia de alimentos, y la biodisponibilidad relativa de comprimidos del Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación de principio activo en forma de cápsula (AIC) tras una dosis oral única.
Objetivos secundarios:
Parte 1: Evaluar la seguridad de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto 1.
Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de comprimidos del Compuesto 1 formulados cuando se administran en situación posprandial.
Diseño del estudio:Este es un estudio de fase 1 de dos partes para evaluar la farmacocinética y la farmacodinamia de dosis múltiples del Compuesto 1 y los efectos de los alimentos y la formulación sobre la farmacocinética de la dosis única del Compuesto 1 en sujetos sanos.
Parte 1: Este es un estudio abierto, de dosis múltiples, de 3 periodos y secuencia fija, para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK después de la irradiación UV.
El estudio consistirá en una fase de selección (día -21 a -2), determinación de la dosis mínima de eritema (MED) antes de la administración, nivel basal (día -1), 3 periodos de tratamiento/valoración durante los cuales se administran dosis en aumento del Compuesto 1, y una visita de seguimiento. No habrá reposo farmacológico entre periodos.
El primer día antes de la administración (nivel basal) y el 6.° día de cada periodo de administración (Días 6, 12 y 18), se administrará el doble de la intensidad de MED de luz UV en los sitios delineados en los glúteos de los sujetos. La irradiación al nivel basal (día -1) debe administrarse aproximadamente a la misma hora en que está programada la irradiación los días 6, 12, y 18, que es 2 horas después de la dosis. Ocho horas después de la irradiación ultravioleta, se tomará una biopsia cutánea por punción del sitio de exposición a irradiación UV. El final del confinamiento será el día 19. La visita de seguimiento se producirá de 7-10 días (es decir, del día 25 al día 28) después de la última dosis en el periodo 3. Se producirá una visita de finalización anticipada (ET) en el plazo de 10 días desde el día de suspensión.
La MED se determinará en el plazo de 10 días desde la administración en el periodo 1. Se recomienda que se realice la MED antes del día -2 en caso de que no se tenga éxito con la MED en el primer intento. No se requiere confinamiento para la valoración de la MED.
Dieciséis sujetos sanos aptos seleccionados con MED válidas deben presentarse en el centro de estudio el día -1 del periodo 1 para las valoraciones de inicio de estudio (incluida la irradiación 2x MED con biopsia), y para comenzar el confinamiento.
Tras los procedimientos de registro programados, se delineará un sitio de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura interglútea en el lado derecho. El sitio de la prueba tendrá un mínimo de 3 cm x 3 cm, y estará delineado con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono. Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo. Se tomará una biopsia por punción cutánea de referencia del sitio expuesto a los rayos UV 8 horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación UV.
El día 1, después de un mínimo de<8>horas de ayuno, los sujetos recibirán la primera dosis del fármaco del estudio aproximadamente a las<8>a. m.:
Todos los sujetos recibirán las siguientes dosis del Compuesto<1>con la secuencia fija a continuación:
Tratamiento A: 60 mg del Compuesto 1 como principio activo en forma de cápsula (AIC), cada día x<6>días, seguido de
Tratamiento B: 160 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día x<6>días, seguido de
Tratamiento C: 400 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día x<6>días.
Durante cada periodo, los sujetos podrán estar hospedados en el centro del estudio a partir del día -1 (o tan pronto como el día 2, si la 2x MED de referencia está programada para las primeras horas del día del día -1), y serán dados de alta el día 19 si la revisión de seguridad es satisfactoria y después de completar los procedimientos relacionados con el estudio. El fármaco del estudio (como AIC) se proporcionará por vía oral con aproximadamente 240 ml de agua no carbonatada (a temperatura ambiente). La primera comida tras la dosis de la mañana del<6>.° día de cada periodo de administración será 4 horas después de la dosis. En todos los demás días de administración, la siguiente comida/refrigerio podrá servirse después de un mínimo de<2>horas de ayuno después de la administración.
Al inicio (día -1), días<6>, 12 y 18, se delinearán los sitios de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura interglútea en el lado derecho. El lado derecho del glúteo se dividirá en tres (3) sitios de prueba diferentes, un sitio posicionado para la irradiación 2x MED al inicio y en cada uno de los 3 periodos (día<6>, día 12 y día 18). Cada sitio de prueba será lo más grande posible (mínimo de 3 cm x<3>cm). Las áreas del sitio de prueba se delinearán con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono.
Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo 2 horas (+/- 10 minutos) después de la administración del fármaco del estudio los días<6>, 12, y 18. La irradiación ultravioleta al inicio debe programarse aproximadamente 2 horas después del momento de administración de la dosis planificado para el día 1. Se sugiere que los sitios de exposición a UV estén en orden secuencial comenzando por el extremo izquierdo y avanzando hacia el extremo derecho (es decir, sitio de exposición 1 para el inicio; y sitio de exposición 4 para el periodo 3).
Se tomará una biopsia por punción cutánea del sitio expuesto a UV<8>horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación UV. Se tomarán cuatro biopsias a lo largo del estudio; es decir, al inicio y una biopsia por periodo. Las biopsias serán procesadas en portaobjetos de tejido por un tercero que será designado por Celgene y serán analizadas por inmunohistoquímica (ICH). Este tercero no conocerá los periodos de tratamiento (inicial y dosis).
Los sujetos serán dados de alta del centro clínico el día 19 después de que se hayan completado todos los procedimientos programados.
La monitorización de acontecimientos adversos (AE), los exámenes físicos, las constantes vitales, los electrocardiogramas (ECG), la evaluación de laboratorio de seguridad y la evaluación de la cicatrización de heridas se realizarán en puntos de tiempo específicos para las valoraciones de seguridad.
Se obtendrán muestras de sangre en serie en puntos de tiempo predefinidos (días<6>, 12, y 18: antes de la dosis, 0,5, 2, 4,<6>, 10, 12 y 24 horas después de la dosis) para el análisis de los niveles del Compuesto 1. Todas las evaluaciones se realizarán de acuerdo con la tabla de acontecimientos y procedimientos.
Los procedimientos (excepto el cambio de tratamiento) serán uniformes en los 3 periodos.
Las actividades, el entorno, la comida, los procedimientos y el cronograma entre los periodos de tratamiento deben mantenerse lo más uniformes posible.
Parte 2: La Parte 2 será un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con 3 periodos. El estudio consistirá en una fase de selección (día -21 a -2), inicio (día -1), 3 periodos de tratamiento/valoración y una llamada telefónica de seguimiento.
Doce sujetos elegibles se registrarán en el centro del estudio el día -1 del periodo 1 para las valoraciones de referencia. El día 1 del periodo 1, los sujetos que continúen siendo aptos para participar en el estudio serán asignados de manera aleatoria a una de las tres secuencias de administración durante las cuales recibirán una de las siguientes pautas posológicas:
Tratamiento D: 2 x 100 mg del Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 x 200 mg del Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)), dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento F: 1 * 200 mg del Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)), dosis oral única administrada en situación posprandial (desayuno convencional alto en grasas).
Tabla 28: Secuencias de tratamiento del efecto de los alimentos
Todos los sujetos ayunarán durante la noche durante al menos 10 horas antes de la administración. Los sujetos que reciben el Tratamiento D y E (en ayunas) continuarán ayunando durante al menos 4 horas después de la administración.
Para el Tratamiento F, los sujetos recibirán un desayuno convencional alto en grasas (aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida), hipercalórico (aproximadamente de 800 a 1000 calorías) en el plazo de 30 minutos antes de la administración (basado en el documento FDA Center for Drug Evaluation and Research Food Effect Guidance (FDA, 2002)). La comida debe aportar aproximadamente 150, 250, y de 500 a 600 calorías de proteínas, hidratos de carbono y grasas, respectivamente. Los sujetos deben consumir toda la comida en el plazo de 30 minutos desde que se sirve. La administración debe producirse 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Durante cada periodo del estudio, los sujetos serán hospedados en el centro del estudio a partir del día -1. Los sujetos serán dados de alta del centro del estudio el día 5 del último periodo una vez finalizados los procedimientos del estudio. Cada periodo de tratamiento estará separado por un periodo de reposo farmacológico de al menos 7 pero no más de 10 días desde la última dosis del Compuesto 1 hasta la siguiente dosis programada. Se obtendrán muestras de sangre en serie durante cada periodo antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis para determinar los niveles del Compuesto 1 en plasma.
Si es necesario, los sujetos pueden salir de la clínica siguiendo los procedimientos programados en la mañana del día 5 de los periodos 1 y/o 2, y regresar para el periodo siguiente. En determinados casos, puede ser aceptable un reposo farmacológico más prolongado si se acuerda mutuamente.
Población del estudio. Sujetos masculinos y femeninos sanos. Se inscribirán dieciséis sujetos en la Parte 1. Se inscribirán doce voluntarios en la Parte 2. Los sujetos solo pueden participar en la Parte 1 o en la Parte 2.
Duración del estudio. Parte 1: aproximadamente 7 semanas (incluyendo la selección). Parte 2: aproximadamente 6 semanas (incluyendo la selección).
El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto que complete el estudio, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesario para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, según se especifica previamente en el protocolo y/o el Plan de Análisis Estadístico, la fecha que sea más tarde.
Tratamientos del estudio. Celgene suministrará el Compuesto 1 como AIC (concentraciones de dosis de 30 mg y 100 mg) y comprimidos formulados (200 mg) en envases a granel.
Parte 1: Tratamiento A (60 mg): 2 * 30 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días; Tratamiento B (160 mg): 2 * 30 mg 1 * 100 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días; Tratamiento C (400 mg): 4 * 100 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días. Parte 2: T ratamiento D: Compuesto 12 * 100 mg como AIC (200 mg), proporcionado cada día en ayunas; Tratamiento E: Compuesto 1 como comprimidos formulados (1 * 200 mg), proporcionados cada día en ayunas; Tratamiento F: Compuesto 1, como comprimidos formulados (1 * 200 mg), proporcionados cada día en situación posprandial.
Descripción general de las valoraciones de seguridad: La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. Las evaluaciones de seguridad incluirán informes de acontecimientos adversos (AE), EP, constantes vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas de seguridad de laboratorio clínico (incluidas pruebas de función hepática (LFT), colesterol total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL)) además de bioquímica clínica, hematología y análisis de orina convencionales), revisión de medicamentos/procedimientos concomitantes, evaluación de la cicatrización de heridas y pruebas de embarazo para sujetos de sexo femenino.
Todos los AE se monitorizarán y registrarán durante todo el estudio desde el momento en que se firme el formulario de consentimiento informado (ICF) hasta la finalización del estudio, y cuando se den a conocer al investigador en el plazo de los 28 días posteriores a la última dosis del Compuesto 1 (y los acontecimientos adversos graves (SAE) que se den a conocer al investigador en cualquier momento a partir de entonces que se sospeche que están relacionados con el IP).
Todos los medicamentos y procedimientos concomitantes serán revisados y registrados desde el momento en que el sujeto firma el ICF hasta la finalización del estudio. Se programará una visita de seguimiento (Parte 1) o una llamada telefónica de seguimiento (Parte 2) para todos los sujetos. Si se suspende la participación de un sujeto en el estudio por cualquier motivo, se realizará una visita de ET.
Descripción general de las valoraciones farmacocinéticas: En ambas partes del estudio, se obtendrán muestras de sangre en momentos específicos para determinar los niveles plasmáticos del Compuesto 1.
Parte 1: Obtención de sangre/plasma los días 6, 12 y 18: antes de la dosis, 0,5, 2, 4, 6, 10, 12 y 24 horas después de la dosis.
Parámetros FC plasmáticos en estado estacionario que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ABCt (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta tau, donde tau es el intervalo de administración); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada), Cmín (Concentración plasmática mínima observada), Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Parte 2: Obtención de sangre/plasma en cada periodo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
Parámetros FC en estado estacionario que incluyen, pero limitados a, los siguientes: ABC<0>-t, (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable); ABC~ (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta el infinito); CL/F (Aclaramiento plasmático total aparente cuando se administra por vía oral); Vz/ F (Volumen de distribución total aparente cuando se administra por vía oral, basado en la fase terminal); t<1 /2>(semivida de eliminación de la fase terminal); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada); y Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Descripción general de valoraciones farmacodinámicas: Exposición individual a irradiación ultravioleta B (UVB) para la determinación de MED:
Exposición a UVB en el plazo de los 10 días desde la primera dosis en el Periodo 1 que consiste en exposición a UVB en 6 sitios en el glúteo izquierdo con una intensidad de UV que aumenta gradualmente
Determinación de MED aproximadamente 24 horas después de la exposición a UVB
Exposición individual a UVB (2x MED):
Al inicio (día -1) y en los días 6, 12 y 18: exposición a UVB de 2x MED en un solo sitio en la parte superior del glúteo a las 2 horas después de la dosis del Compuesto 1.
Obtención de biopsias: Se recolectará una biopsia por punción (de aproximadamente 3 mm de diámetro por aproximadamente 0,8 mm de profundidad) de cada sitio de prueba al inicio (día -1), y en los días 6, 12 y 18: ocho (8) horas después de la irradiación UVB (un total de 4 biopsias por punción).
Análisis de muestras de biopsias: Se analizarán las biopsias y se analizará la expresión de fosfo-c-Jun mediante ensayos de inmunohistoquímica (IHC). Otros biomarcadores, tales como, pero sin limitarse a, c-Jun, pueden explorarse usando las mismas biopsias cutáneas y pueden notificarse por separado.
Los datos de IHC de fosfo-cJun pueden analizarse mediante un sistema de puntuación analógico o mediante una medición automatizada de la densidad óptica integrada por personas capacitadas que desconocen los tratamientos. Para la Parte 1, solo los datos de IHC de fosfo-c-Jun serán calificados subjetivamente en una escala de 0 a 4 basada en la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos dentro de la sección de tejido por individuos entrenados que desconocerán el tratamiento.
6.8. ESTUDIO DE FASE 1 EN DOS PARTES PARA EVALUAR LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS MÚLTIPLES Y LOS EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA FORMULACIÓN SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS ÚNICA EN SUJETOS SANOS
Objetivos principales: Parte 1: Evaluar el efecto de dosis orales múltiples del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación ultravioleta (UV) de piel humana; y Parte 2: Evaluar la FC de comprimidos del Compuesto 1 formulados en presencia de alimentos, y la biodisponibilidad relativa de comprimidos del Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación de cápsulas de principio activo (AIC) después de una dosis oral única.
Objetivos secundarios: Parte 1: Evaluar la seguridad de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto 1; y Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los comprimidos del Compuesto 1 formulados cuando se administran con comida.
Plan de investigación
Plan y diseño del estudio general
Este fue un estudio de fase 1 de dos partes y dos sitios para evaluar la FC y la farmacodinamia (FD) de dosis múltiples del Compuesto 1 y los efectos de los alimentos y la formulación sobre la F<c>de una dosis única del Compuesto 1 en sujetos sanos. La Parte 1 y la Parte 2 del estudio se llevaron a cabo en dos sitios diferentes.
Parte 1:
La Parte 1 era un estudio abierto, de dosis múltiples, de tres periodos y secuencia fija, para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK después de la irradiación UV.
El estudio consistió en una fase de selección (días -21 a -2), determinación de la dosis mínima de eritema (MED) antes de la administración, al inicio (día -1), tres periodos de tratamiento/valoración durante los cuales se administraron dosis en aumento del Compuesto 1, y una visita de seguimiento. No hubo reposo farmacológico entre los periodos de administración.
La MED se determinó no más tarde del día -2 en caso de que no se tuviera éxito con la determinación de MED en el primer intento. No se requirió confinamiento para la valoración de la MED. Dieciséis sujetos sanos con MED válidas se presentaron en el centro de estudio el día -1 para las valoraciones de inicio del estudio (incluida la irradiación 2x MED con biopsia) y para comenzar el confinamiento.
El día 1, después de un mínimo de 8 horas de ayuno, los sujetos recibieron la primera dosis del Compuesto 1. Todos los sujetos recibieron las siguientes dosis orales del Compuesto 1 con la secuencia fija a continuación:
• Tratamiento A: 60 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días;
• Tratamiento B: 160 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días; y
• Tratamiento C: 400 mg del Compuesto 1 como AIC, cada día * 6 días.
No hubo reposo farmacológico entre tratamientos. El fin del confinamiento fue el día 19. La visita de seguimiento se produjo de 7 a 10 días (es decir, los días 25 a 28) tras la última dosis en el tercer periodo de tratamiento. Se produjo una visita de finalización anticipada (ET) en el plazo de 10 días desde la suspensión.
Parte 2:
La Parte 2 fue un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con tres periodos. El estudio consistió en una fase de selección (día -21 a -2), inicio (día -1), tres periodos de tratamiento/valoración y una llamada telefónica de seguimiento.
Doce sujetos elegibles se presentaron en el centro del estudio el día -1 del periodo 1 para el confinamiento y las valoraciones de referencia. El día 1 del periodo 1, los sujetos que continuaban siendo aptos para participar en el estudio se asignaron de manera aleatoria a una de las tres secuencias de administración (Tabla 29) durante las cuales recibieron una de las siguientes pautas posológicas:
• Tratamiento D: 2 * 100 mg del Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas;
• Tratamiento E: 1 * 200 mg del Compuesto 1 comprimido formulado, dosis oral única administrada en ayunas; y
• Tratamiento F: 1 * 200 mg del Compuesto 1 comprimido formulado, dosis oral única administrada en situación posprandial (desayuno convencional alto en grasas).
Tabla 29: Secuencias de tratamiento-Parte 2
Todos los sujetos ayunaron durante la noche durante al menos 10 horas antes de la administración. Para el tratamiento F, los sujetos recibieron un desayuno convencional alto en grasas 30 minutos antes de la administración. La administración se produjo 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Cada periodo de tratamiento se separó por un periodo de reposo farmacológico de 7 a 8 días. A los sujetos se les dio el alta del centro del estudio el día 5 del último periodo tras completar los procedimientos del estudio. Se produjo una llamada telefónica de fin de estudio (EOS) 7 días después de la última dosis en el tercer periodo.
Discusión del diseño del estudio, incluida la elección de los grupos de control
Parte 1:
Se trató de un diseño de secuencia fija, de tratamiento múltiple (de dosis bajas a altas) para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la inhibición de JNK en piel humana. Se exploraron tres niveles de dosis del Compuesto 1 para obtener una relación entre exposición y respuesta. Una secuencia fija permitió una conducción eficaz del ensayo. Aunque no hubo reposo farmacológico entre los tratamientos, los efectos de residuales de la FD y la FC no se anticiparon en el día 6 de cada periodo de tratamiento cuando se esperaba que las concentraciones del Compuesto 1 alcanzaran el estado estacionario y se valoraron la FC y la FD. El factor de confusión del tiempo con el diseño de secuencia fija fue limitado desde las perspectivas de FC y FD. Como tal, este diseño de secuencia fija permitió una valoración adecuada de los objetivos del estudio.
El estudio fue abierto para los investigadores, los sujetos y el patrocinador; sin embargo, fue enmascarado para terceros respecto del procesamiento y análisis de muestras de biopsias cutáneas.
Cada tratamiento se llevó a cabo cada día durante 6 días. Se anticipó que el estado estacionario de exposición se alcanzaría el día 6.
La exposición a irradiación ultravioleta se produjo al inicio y 2 horas después de la dosis el día 6 de cada tratamiento, que era Tmáx del Compuesto 1 anticipado en estado estacionario. La dosis de UV fue 2x MED UVB, que se ha demostrado que activa JNK. Se tomó una biopsia cutánea 8 horas después de la exposición a UV, ya que este es el momento en que la fosforilación de c-jun alcanza la meseta. Se tomaron un total de cuatro biopsias cutáneas, una al inicio y otra al sexto día de cada periodo de tratamiento.
Los procedimientos de biopsias cutáneas y exposición a UV 2x MED fueron bien tolerados por sujetos sanos.
Parte 2:
Se trató de un diseño cruzado de tres vías, de dosis única y aleatorizado para evaluar la biodisponibilidad relativa y el efecto de los alimentos sobre el Compuesto 1. Se valoró la biodisponibilidad de un único comprimido formulado del Compuesto 1 de 200 mg administrado en ayunas (Tratamiento E) en relación con 2 * 100 mg del Compuesto 1 como AIC (Tratamiento D). El efecto de los alimentos se exploró comparando un comprimido formulado del Compuesto 1 de 200 mg administrado en ayunas (Tratamiento E) con un comprimido formulado del Compuesto 1 de 200 mg administrado en situación posprandial (Tratamiento F).
Selección de la población del estudio
Criterios de inclusión
Los sujetos debían haber cumplido con todos los siguientes criterios para ser elegibles para su inscripción en el estudio:
1. Haber entendido y firmado voluntariamente un documento de consentimiento informado por escrito (ICD) antes de realizar cualquier valoración/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Haber podido comunicarse con el investigador y comprender y cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. Haber sido hombre o mujer* de 18 a 65 años (inclusive) al momento de firmar el ICD.
*Una mujer en edad fértil (WCBP) debía haber aceptado someterse a pruebas de embarazo continuas durante el estudio y al final del estudio. Esto se aplicó incluso si el sujeto practicaba una verdadera abstinencia de contacto heterosexual. Se consideró WCBP a una mujer sexualmente madura que no se había sometido a una histerectomía o que no había sido posmenopáusica de forma natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que había tenido la menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).
a. Las mujeres debían haberse comprometido a una verdadera abstinencia** del contacto heterosexual (que debía haberse revisado mensualmente) o haber aceptado usar, y haber podido cumplir con, dos métodos anticonceptivos altamente eficaces sin interrupción<2 8>días antes de comenzar con el fármaco del estudio, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
b. Las mujeres que no se consideraron en edad fértil debían haber sido esterilizadas quirúrgicamente al menos 6 meses antes de la selección (histerectomía o ligadura de trompas bilateral) o haber sido posmenopáusicas (definido como 24 meses sin menstruación antes de la selección y con hormona foliculoestimulante en plasma > 40 UI/l en la selección). Se requirió documentación en los casos de ligadura de trompas.
4. Los hombres debían practicar una verdadera abstinencia** o haber aceptado usar preservativo (se recomendó un preservativo de látex) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o WCBP mientras tomaban el fármaco del estudio, o mientras participaban en este estudio, durante las interrupciones de la dosis, y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio, incluso si se habían sometido a una vasectomía con éxito.
** La abstinencia verdadera se consideró aceptable cuando coincidía con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, de ovulación, sintotérmico, de postovulación) y la marcha atrás no se consideraron métodos anticonceptivos aceptables).
5. Haber tenido un índice de masa corporal (IMC = peso (kg)/(altura (m))2) de entre 18 y 33 kg/m2 (inclusive).
6. Haber estado sanos según lo determinado por el investigador en función de su historial médico, EP, resultados de pruebas de laboratorio clínico, constantes vitales y ECG de 12 derivaciones.
a. Haber estado afebriles (se definió febril como > 38 °C o 100,3 °F).
b. Haber tenido una presión arterial sistólica en el intervalo de 80 a 140 mmHg, presión arterial diastólica en el intervalo de 40 a 90 mmHg y frecuencia de pulso en el intervalo de 40 a 110 latidos por minuto.
c. Haber tenido un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia < 430 ms para sujetos de sexo masculino y < 450 ms para sujetos de sexo femenino. El ECG podía repetirse hasta tres veces para determinar la elegibilidad del sujeto.
7. Criterios adicionales solo para la Parte 1:
a. Haber tenido piel tipo I o II según la escala Fitzpatrick.
b. Haber tenido un MED válido obtenido en el plazo de 10 días antes de la administración de la dosis.
Criterios de exclusión
La presencia de cualquiera de los siguientes criterios fue excluyente para la inscripción del sujeto en el estudio:
1. Tener antecedentes (es decir, en el plazo de 3 años) de cualquier trastorno neurológico, gastrointestinal, hepático, renal, respiratorio, cardiovascular, metabólico, endocrino, hematológico, dermatológico, psicológico clínicamente significativos, u otros trastornos importantes.
2. Tener alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que hubiera puesto al sujeto en un riesgo inaceptable si el/ella hubiera participado en el estudio o hubiera interferido en la capacidad de interpretar los datos del estudio.
3. Haber utilizado cualquier medicamento sistémico o tópico recetado, incluidas vacunas, en el plazo de 30 días desde la primera dosis.
4. Haber utilizado cualquier medicamento sistémico o tópico de venta libre (incluidos los medicamentos a base de hierbas) en el plazo de 14 días anteriores a la administración de la primera dosis (con excepción de los suplementos de vitaminas/minerales).
5. Haber utilizado cualquier inhibidor o inductor de enzimas metabólicas (es decir, inductores e inhibidores del citocromo P450 [CYP] 3A o hierba de San Juan) en el plazo de 30 días anteriores a la administración de la primera dosis. a. Se utilizó la "Tabla de interacción farmacológica del citocromo P450" de la Universidad de Indiana para determinar los inhibidores y/o inductores de CYP3A4.
6. Haberse sometido a una intervención quirúrgica o tener una afección médica que pudiera afectar la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (por ejemplo, un procedimiento bariátrico).
a. La apendicectomía y la colecistectomía se consideraron aceptables.
7. Haber donado sangre o plasma en las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis.
8. Tener antecedentes de abuso de drogas (según lo define la versión actual del Diagnostic and Statistical Manual (DSM)) dentro de los 2 años anteriores a la administración de la dosis o una prueba de detección de estupefacientes con resultado positivo que refleja el consumo de drogas ilícitas.
9. Tener antecedentes de abuso de alcohol (según lo define la versión actual del DSM) dentro de los 2 años anteriores a la administración de la dosis o prueba de detección de alcohol positiva.
10. Diagnóstico conocido de hepatitis sérica, ser portador del antígeno de superficie de la hepatitis B o del anticuerpo contra la hepatitis C, o haber obtenido un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana en la selección.
11. Haber estado expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis o cinco semividas de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
12. Fumar más de 10 cigarrillos al día o el equivalente en otros productos de tabaco (comunicado por el participante).
13. Tener antecedentes de alergias a múltiples fármacos (es decir, dos o más).
Criterios de exclusión adicionales para sujetos solo en la Parte 1:
1. Imposibilidad de evaluar la piel en los sitios de prueba y alrededor de estos debido a quemaduras solares, bronceados, tonos de piel desiguales, tatuajes, cicatrices, vello excesivo, numerosas pecas o cualquier otra desfiguración.
2. Utilización de cremas o lociones (es decir, que contenían factor de protección solar (SPF)) en el área de prueba (es decir, glúteos) en el plazo de 7 días antes del comienzo del estudio (día 1).
3. Participación en alguna prueba de irritación o sensibilización, o alguna prueba que implique exposiciones a irradiación UV en el área de prueba en el plazo de 4 semanas antes del comienzo del estudio.
4. Participación en otro estudio que requirió una biopsia (en el área de prueba planificada) en los últimos 2 meses. 5. Tener antecedentes de anomalías en la cicatrización de heridas o la coagulación de la sangre.
6. Tener antecedentes de formación de queloides o cicatrices hipertróficas tras una lesión cutánea.
7. Tener antecedentes de reacciones graves por exposición a la luz solar.
8. Tener antecedentes de alergia a la lidocaína u otros anestésicos locales similares.
9. Tener antecedentes de alergia a la epinefrina.
Retirada de sujetos de la terapia o la valoración
Los siguientes acontecimientos se consideraron razones suficientes para suspender el tratamiento en un sujeto del producto en investigación y/o retirarlo del estudio:
• acontecimientos adversos;
• abandono del sujeto;
• fallecimiento;
• pérdida del seguimiento; e
• infracción del protocolo.
El motivo de la suspensión se registró en los documentos fuente y el formulario de informe de caso (CRF).
La decisión de suspender la participación de un sujeto siguió siendo responsabilidad del médico tratante, que el patrocinador no retrasó ni rechazó. Sin embargo, antes de suspender la participación de un sujeto, el investigador pudo haberse puesto en contacto con el monitor médico y enviado documentos de respaldo apropiados para su revisión y discusión.
En el caso de que se suspendiese a un sujeto del estudio por cualquier motivo, se realizó una visita de ET. Se hizo todo lo posible para garantizar que los procedimientos programados para la visita de seguimiento se realizaran en la visita de ET.
Tratamientos
Tratamientos administrados
Parte 1:
Todos los sujetos recibieron las siguientes dosis orales del Compuesto 1 como AIC:
• Días 1 a 6: Tratamiento A: 60 mg del Compuesto 1 AIC, cada día * 6 días;
• Días 7 a 12: Tratamiento B: 160 mg del Compuesto 1 AIC, cada día * 6 días; y
• Días 13 a 18: Tratamiento C: 400 mg del Compuesto 1 AIC, cada día * 6 días.
Los tratamientos se administraron por la mañana tras un ayuno durante la noche de al menos 8 horas. Todas las dosis se administraron con 240 ml de agua no carbonatada a temperatura ambiente. Se permitió beber tanta agua como se deseara, excepto 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco. La primera comida tras la dosis de la mañana del sexto día de cada periodo de administración fue 4 horas después de la dosis. En todos los demás días de administración, la siguiente comida/refrigerio se sirvió después de un mínimo de 2 horas después de la administración.
Tabla 30: Pauta posológica-Parte 1
Los sujetos permanecieron semirrecostados durante al menos 2 horas después de la dosis.
Parte 2:
El día 1 de cada periodo, a los sujetos se les administró cada tratamiento (D, E o F):
• Tratamiento D: 2 * 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas;
• Tratamiento E: 1 * 200 mg de Compuesto 1 (comprimido formulado), dosis oral única administrada en ayunas; y • Tratamiento F: 1 * 200 mg de Compuesto 1 (comprimido formulado), dosis oral única administrada en situación posprandial (desayuno convencional alto en grasas).
Los tratamientos D y E se administraron por la mañana tras un ayuno durante la noche de al menos 10 horas. Los sujetos que recibieron los tratamientos D y E (en ayunas) continuaron ayunando durante al menos 4 horas después de la administración. Para el Tratamiento F, los sujetos recibieron un desayuno convencional alto en grasas (aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida), hipercalórico (aproximadamente de 800 a 1000 calorías) en el plazo de 30 minutos antes de la administración. La comida aportó aproximadamente 150, 250, y de 500 a 600 calorías de proteínas, hidratos de carbono y grasas, respectivamente. Los sujetos consumieron toda la comida en el plazo de 30 minutos desde que se sirvió. La administración se produjo 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Los sujetos recibieron dos 100 mg del Compuesto 1 como AIC o un comprimido de 200 mg dependiendo del tratamiento asignado. Todas las dosis se administraron con 240 ml de agua no carbonatada a temperatura ambiente. Se permitió beber tanta agua como se deseara, excepto 1 hora antes y 1 hora después de la administración del fármaco.
Identidad de los productos de investigación
Tabla 31: Materiales de prueba
Método de asignación de sujetos a grupos de tratamiento
Antes de la administración, los sujetos fueron identificados por sus iniciales y un número de selección único asignado por el centro clínico. En la mañana del día 1, periodo 1 y antes de la administración, a cada sujeto se le asignó un número de sujeto único.
Para la Parte 2, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a una de las tres secuencias de tratamiento antes de la administración en la mañana del día 1, periodo 1 según un código de aleatorización generado por ordenador.
Selección de dosis en el estudio
Parte 1:
Las dosis del Compuesto 1 fueron de 60, 160 y 400 mg cada día * 6 días. Basándose en datos farmacológicos preclínicos y FC en humanos disponibles, se anticipó que las dosis proporcionarían una variedad de efectos FD, incluidos la inhibición mínima y máxima de JNK. El intervalo de dosis también cubrió la dosis (240 mg cada día) que produjo un ABC comparable al ABC (23400 ngh/ml) en ratas en las que se observó actividad antifibrótica.
Además, las dosis del Compuesto 1 seleccionadas fueron respaldadas por estudios de toxicología y experiencia en humanos. El Compuesto 1 se ha sometido a prueba en estudios de toxicología de dosis repetidas de GLP en ratas y perros durante 28 días. El ABC al nivel sin efectos adversos observados en perros fue de 81200 ngh/ml. Este fue más alto que el ABC observada en humanos que recibieron 480 mg cada día en estado estacionario, y los sujetos sanos toleraron bien dosis del Compuesto 1 de hasta 480 mg cada día * 14 días.
Parte 2:
La concentración unitaria más alta del comprimido formulado fue de 200 mg de Compuesto 1. Los comprimidos con otras concentraciones unitarias tienen la misma formulación. Las concentraciones disponibles para el AIC fueron de 10, 30 y 100 mg. Por lo tanto, se sometió a prueba la biodisponibilidad de un único comprimido de 200 mg (Tratamiento E) en comparación con 2 * AIC de 100 mg de referencia (Tratamiento D).
Se planeó utilizar los comprimidos formulados en ensayos clínicos futuros; por lo tanto, el efecto de los alimentos evaluó la FC de un comprimido formulado del Compuesto 1 de 200 mg administrado en ayunas (Tratamiento E) en comparación con un comprimido formulado del Compuesto 1 de 200 mg administrado en situación posprandial (Tratamiento F).Variables farmacocinéticas, farmacodinámicas y de seguridad
Parámetros farmacocinéticos
Método y momento de recogida de muestra de farmacocinética
Parte 1:
Se recogieron muestras de sangre para el análisis FC en plasma del Compuesto 1 en los siguientes puntos de tiempo los días 6, 12, y 18: antes de la dosis y 0,5, 2, 4, 6, 10, 12 y 24 horas después de la dosis.
Parte 2:
Se recogieron muestras de sangre para el análisis FC en plasma del Compuesto 1 en los siguientes puntos de tiempo en todos los periodos: antes de la dosis y 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis. Durante el Tratamiento D (AIC del Compuesto 1, en ayunas), se recogieron muestras de DBS (con lanceta en el dedo) de los sujetos en cada punto de tiempo de FC y se usaron para medir las concentraciones del Compuesto 1 en sangre completa.
Determinación de la concentración del fármaco
Se midieron las concentraciones del Compuesto 1 en plasma utilizando un ensayo validado de cromatografía líquida espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM). En la Parte 2, se midieron concentraciones del Compuesto 1 en sangre completa utilizando un método validado de CL-EM/EM.
Cálculo de parámetros farmacocinéticos
Se derivaron parámetros FC en plasma y sangre completa para el Compuesto 1 mediante análisis no compartimental. Los tiempos de muestreo reales se utilizaron en el cálculo de los parámetros FC.
Parte 1:
ABCt: ABC desde tiempo cero hasta tau, donde tau es el intervalo de administración.
Cmáx: Concentración plasmática máxima observada.
Cmín: Concentración plasmática mínima observada.
Tmáx: Tiempo hasta Cmáx.
Parte 2:
ABCt: ABC desde tiempo cero hasta la última concentración cuantificable.
ABC-: ABC desde tiempo cero extrapolado al infinito.
Cmáx: Concentración plasmática máxima observada.
Tmáx: Tiempo hasta Cmáx.
CL/F: Aclaramiento plasmático total aparente cuando se administra por vía oral.
Vz/F: Volumen total aparente de distribución cuando se administra por vía oral.
tm.Semivida de eliminación de la fase terminal.
Parámetros farmacocinéticos
Método y momento de recogida de muestra farmacodinámica
Para la Parte 1, a más tardar 2 días antes de la inscripción en el periodo 1 (es decir, día -2), seis sitios desprotegidos en el glúteo izquierdo se expusieron a UVB con una intensidad de UV en aumento gradual, y la MED se determinó aproximadamente 24 horas (± 1 hora) después de la exposición a UVB.
Al inicio (día -1) y al sexto día de cada periodo de administración (días 6, 12 y 18), se delinearon los sitios de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura interglútea en el lado derecho. El lado derecho del glúteo se dividió en cuatro sitios de prueba diferentes, un sitio para la irradiación 2x MED al inicio y en cada uno de los 3 periodos de administración. Cada sitio de prueba tenía un mínimo de 3 cm * 3 cm. Los sujetos recibieron irradiación UV de 2x MED al inicio (día -1) aproximadamente a la misma hora en que estaba programada la irradiación los días 6, 12 y 18, que era 2 horas después de la dosis. Ocho horas después de la irradiación UV (± 10 minutos), se tomó una biopsia cutánea por punción del sitio de exposición a UV. Las biopsias fueron procesadas en portaobjetos de tejido por un tercero y se analizaron por inmunohistoquímica (IHC). Este tercero desconocía los periodos de tratamiento (inicio y dosis).
Determinación de parámetros farmacodinámicos
La expresión de fosfo-c-Jun en las biopsias se analizó por IHC. Los datos de IHC de fosfo-c-Jun fueron calificadas subjetivamente en una escala de 0 a 4 basada en la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos dentro de la sección de tejido por individuos entrenados que desconocían el tratamiento. La IHC también se analizó por medición automatizada de la densidad óptica integrada.
Sujetos del estudio
Disposición de sujetos
En total, en este estudio se inscribió a 28 sujetos y 27 sujetos completaron el estudio. En la Parte 1, 15 de los 16 sujetos completaron el estudio. Los 12 sujetos inscriptos y aleatorizados en la Parte 2 completaron el estudio. En la Parte 1, un sujeto experimentó un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento (TEAE) de infección vírica que el investigador consideró que no se sospechaba que estuviera relacionado con el Compuesto 1. La infección vírica comenzó el día 10 y derivó en la suspensión de los procedimientos del estudio el día 11. El sujeto permaneció en el centro para su monitorización hasta que fue dado de alta el día 13 a petición suya. Un resumen de la disposición de los sujetos se presenta en la Tabla 32.
Tabla 32: Disposición de sujetos y poblaciones de análisis
Evaluación farmacocinética/farmacodinámica
Población de análisis
Población farmacocinética:
La población FC incluyó a los 28 sujetos (16 en la Parte 1 y 12 en la Parte 2) en este estudio a los que se les administró al menos una dosis del Compuesto 1. Se suspendieron los procedimientos del estudio en un sujeto en la Parte 1 día 11. Por lo tanto, no se recolectaron muestras FC los días 12 o 18 para este sujeto.
Población farmacodinámica:
La población FD incluyó a 15 de los 16 sujetos en la Parte 1 de este estudio que recibieron todas las dosis requeridas del Compuesto 1 dentro de un periodo dado, estuvieron expuestos a 2x MED, y tuvieron biopsias evaluables durante al menos un periodo de tratamiento (excluyendo la biopsia de inicio del estudio). Un sujeto fue excluido de la población FD porque su puntuación de densidad óptica de fosfo-c-Jun basal era más de cuatro desviaciones estándar (DE) más baja que la media de las puntuaciones del inicio del estudio de los otros sujetos. Se suspendió la participación de otro sujeto en el estudio el día 11 y, por lo tanto, no tiene biopsias evaluables para los días 12 o 18. Se lo incluyó en la población FD porque tenía datos de biopsia del día 6.
Resultados farmacocinéticos/farmacodinámicos
Resultados farmacocinéticos
Concentraciones en plasma y sangre completa para el Compuesto 1
Las concentraciones plasmáticas medias (± DE) frente a los perfiles de tiempo para el Compuesto 1 (Parte 1 y Parte 2) se muestran en la Figura 103, Figura 104 y Figura 105, respectivamente.
La revisión de los datos individuales de concentración-tiempo indicó que la gran mayoría de los sujetos en todos los niveles de dosis mostraron concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 cuantificables hasta 96 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas se correlacionaron en gran medida con la concentración en sangre completa para el Compuesto 1 según se muestra en la Figura 106.
Las estadísticas resumidas de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos para la Parte 1 y la Parte 2 se presentan en la Tabla 33 y la Tabla 34, respectivamente.
Parte 1:
El Compuesto 1 se absorbió rápidamente tras dosis orales únicas o múltiples a los niveles de dosis evaluados con una mediana de Tmáx de aproximadamente 1,0 a 4 horas después de la dosis. Después de alcanzar la Cmáx, el Compuesto 1 comenzó a disminuir en el plasma de una manera biexponencial. Se estimó que la semivida terminal media del Compuesto 1 estaba entre aproximadamente 14 y 21 horas después de dosis múltiples. La exposición sistémica del Compuesto 1 (ABC~, ABCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis aumentó de 60 mg a 400 mg después de dosis orales múltiples.
Tabla 33: Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 1 tras dosis orales múltiples de 60, 160 y 400 mg (cada día x 6 días), Parte 1
Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 como AIC, cada día x 6 días.
Tratamiento B: 160 mg de Compuesto 1 como AIC, cada día x 6 días.
Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 como AIC, cada día x 6 días.
Tabla 34: Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 1 tras una dosis oral única de 2 cápsulas x 100 mg o un comprimido de 200 mg en situación posprandial o en ayunas, Parte 2
Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 x 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en ayunas. Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en situación posprandial.
En la Parte 2, el Compuesto 1 se administró como una dosis oral única de 2 cápsulas x 100 mg o comprimido de 200 mg. En ayunas, el comprimido alcanzó un ABCt y ABC~ equivalentes en comparación con las cápsulas, pero una Cmáx (~17 %) menor en relación con la formulación de cápsulas (Tabla 34). Tmáx fue similar tras cualquier formulación.
Como se muestra en la Tabla 33 y la Tabla 35, el Compuesto 1 administrado como una dosis oral única de comprimido de 200 mg en ayunas o en situación posprandial dio como resultado un ABCt y ABC~ equivalentes con una Cmáx ligeramente más alta (en ~6 %) en situación posprandial en comparación con el estado de ayuno. La mediana de Tmáx del Compuesto 1 se retrasó en 0,87 horas después de la administración de un único comprimido de Compuesto 1 de 200 mg en situación posprandial en comparación con ayunas (Tabla 36).
Análisis estadístico de parámetros farmacocinéticos
Como se muestra en la Tabla 35, los IC del 90 % de las relaciones de la media geométrica entre tratamientos para ABCt y ABC~ estuvieron completamente contenidos dentro del intervalo del 80 % al 125 %, pero los IC del 90 % de las relaciones de la media geométrica entre tratamientos para Cmáx estuvieron fuera del intervalo del 80 % al 125 %. El análisis estadístico respalda además que el comprimido de 200 mg proporciona un grado de exposición equivalente aunque la concentración pico (Cmáx) es ~17 % menor. Los resultados también demuestran que la presencia de alimentos no tiene ningún efecto sobre la FC de la formulación en comprimidos del Compuesto 1.
Cuando el Compuesto 1 se administró como un comprimido de 200 mg o 2 cápsulas * 100 mg, no se observó ningún cambio estadísticamente significativo (p > 0,05).
Cuando el Compuesto 1 se administró como un comprimido con comida, se observó un aumento estadísticamente significativo (p < 0,05) (en 0,87 horas) en la mediana de tmáx en comparación con en ayunas (el IC del 90 % de la mediana de la diferencia no contiene cero), pero este cambio (un retraso de 0,87 horas en la absorción) no se considera clínicamente significativo.
Tabla 35: Análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos del Compuesto 1 (población
farmacocinética)
Tratamiento D: 2 * 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 * 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en ayunas. Tratamiento F: 1 * 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en situación posprandial.
Las medias geométricas de mínimos cuadrados (LS), la relación (situación posprandial/ayuno) y los intervalos de confianza (IC) del 90 % de la relación de las medias geométricas de LS fueron a partir de un modelo de análisis de varianza (ANOVA) con tratamiento, periodo y secuencia como efectos fijos, y el sujeto anidado dentro de la secuencia como un efecto aleatorio sobre la farmacocinética transformada con el logaritmo natural.
La relación y el IC del 90 % de la relación se presentaron como porcentaje.
Coeficiente de variación intraindividual = raíz cuadrada de (exp (error cuadrático medio de ANOVA) - 1) * 100.
Tabla 36: Análisis estadístico de Tmáx (población farmacocinética)
Tratamiento D: 2 * 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 * 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en ayunas. Tratamiento F: 1 * 200 mg de Compuesto 1 como comprimido(s) formulado(s), dosis oral única administrada en situación posprandial.
La mediana, la diferencia de la mediana (comida-ayuno) y el intervalo de confianza del 90 % de la diferencia de la mediana se obtuvieron de la estimación de Hodges-Lehmann.
El valor de p fue de la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon.
Resultados farmacodinámicos
Inmunohistoquímica de fosfo c-Jun: Análisis cuantitativo
Las imágenes de IHC de fosfo c-Jun se analizaron en Quintiles para determinar la densidad óptica integrada de tinción nuclear positiva utilizando el software de formación de imágenes Aperio (Leica Biosystems). La puntuación de fosfo c-jun (Escala de densidad óptica) refleja el porcentaje de núcleos con intensidad de tinción "3+" (el punto de corte para determinar la tinción positiva) según lo determinado por el algoritmo de análisis cuantitativo de formación de imágenes fosfo c-jun nuclear de Aperio. El porcentaje del valor de referencia de la densidad óptica integrada individual por tratamiento se presenta en la Figura 107. Si bien la tinción de fosfo c-jun no disminuye con respecto al valor de referencia en el grupo de dosis de 60 mg, hay una disminución del 7,5 % en el grupo de dosis de 160 mg (p = 0,18), y una disminución del 29,5 % en el grupo de 400 mg (p < 0,0001).
Los siguientes son los porcentajes de sujetos con una disminución en la puntuación de densidad óptica en comparación con los valores basales:
60 mg de dosis: 4/14 = 29 %
160 mg de dosis: 11/13 = 85 %
400 mg de dosis: 13/13 = 100 %
Inmunohistoquímica de fosfo c-Jun: Puntuaciones de histopatología
2 anatomopatólogos independientes de Quintiles puntuaron las imágenes de inmunohistoquímica (IHC) de fosfo c-Jun mediante una escala de puntuación de 0 - 4. El porcentaje de núcleos epiteliales positivos para c-Jun se puntuó de la siguiente manera:
0 = del 0 % al 19 %
1 = del 20 % al 39 %
2 = del 40 % al 59 %
3 = del 60 % al 79 %
4 = del 80 % al 100 %
Las puntuaciones medianas de histopatología individuales por tratamiento se presentan en la Figura 107, y el cambio absoluto desde el valor de referencia se presenta en la Figura 108. El cambio desde el valor de referencia en las puntuaciones medianas de histopatología no se ve afectado significativamente por el tratamiento. Hay nominalmente más disminuciones en la puntuación (18), que aumentos (14), en los tres grupos de tratamiento, y el porcentaje de individuos que no muestra cambios ni una disminución en la puntuación aumenta de manera dependiente de la dosis: 8/15 = 53 % en el grupo de dosis de 60 mg; 10/14 = 71 % en el grupo de dosis de 160 mg y 11/14 = 79 % en el grupo de dosis de 400 mg.
Resumen y conclusiones farmacocinéticas y farmacodinámicas
Resumen y conclusiones farmacocinéticas
La FC del Compuesto 1 se caracterizó bien en sujetos sanos después de la administración de una dosis oral única de 200 mg en ayunas o en situación posprandial y múltiples dosis orales del Compuesto 1 a 60 mg, 160 mg y 400 mg cada día.
La exposición sistémica del Compuesto 1 (ABCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis aumentó de 60 mg a 400 mg después de dosis múltiples.
El compuesto 1 se absorbió rápidamente y se eliminó lentamente del plasma con una eliminación terminal t i</2>de aproximadamente 20 horas tras una dosis oral única de 200 mg.
En ayunas, la administración de un comprimido de 200 mg dio como resultado un ABCt y ABC~ equivalentes en comparación con la administración de 2 cápsulas * 100 mg, pero una Cmáx (~17 %) menor en relación con la formulación en cápsulas.
Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre la FC de un único comprimido oral de 200 mg de Compuesto 1 en sujetos sanos.
Las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 se correlacionaron bien con las concentraciones en sangre completa. Resumen y conclusiones farmacodinámicas
El Compuesto 1 inhibió la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis. A la dosis más alta del Compuesto 1 sometida a prueba de 400 mg, la disminución en el fosfo c-jun inducido por UVB fue del 29,5 %, a la dosis intermedia de 160 mg fue de 7,5 %, y no hubo cambios en la dosis más baja de 60 mg (medida por análisis de imágenes cuantitativo automatizado de densidad óptica integrada).
La inhibición asociada con el Compuesto 1 de la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel no alcanzó importancia utilizando el sistema de puntuación del histopatólogo. Esto puede deberse a las limitaciones del ensayo, que utiliza una puntuación subjetiva de la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos por individuos entrenados (en una escala de 0 a 4).
Resumen y conclusiones de seguridad
En general, 11 de 28 sujetos (39,3 %) notificaron 17 TEAE.
Ningún sujeto experimentó un SAE o un TEAE grave. La mayoría de los TEAE fueron de gravedad leve. Un sujeto abandonó el estudio debido a un TEAE de infección vírica que el investigador consideró que no se sospechaba que estuviera relacionado con el Compuesto 1. En general, en este estudio, 11 de 28 sujetos (39,3 %) notificaron 17 TEA<e>. Los TEAE más comunes en el estudio fueron de naturaleza gastrointestinal e incluyeron náuseas (observadas en 4 sujetos) y diarrea (observada en 2 sujetos) que el investigador consideró que se sospechaba que estaban relacionados con el Compuesto 1. No se observaron cambios ni signos clínicamente significativos en las evaluaciones de laboratorio clínico, mediciones de constantes vitales o ECG. En general, no hubo signos de seguridad clínica notables durante el estudio, ya que las náuseas y la diarrea se notificaron previamente en el estudio de SAD/MAD del Compuesto 1 y pueden controlarse con el tratamiento habitual.
Las dosis múltiples del Compuesto 1 fueron seguras y bien toleradas cuando se administraron como 60, 160 y 400 mg de AIC cada día durante 6 días en sujetos varones sanos. Las dosis únicas de 200 mg en comprimidos formulados tanto en ayuno como en situación posprandial y AIC en estado de ayuno fueron seguras y bien toleradas en sujetos sanos.Discusión y conclusiones generales
Discusión
Los objetivos primarios del estudio fueron:
evaluar el efecto de múltiples dosis orales del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación UV de piel humana;
evaluar la FC de comprimidos del Compuesto 1 formulados en presencia de comida; y
evaluar la biodisponibilidad relativa de los comprimidos del Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación como AIC después de una dosis oral única.
El objetivo secundario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto 1 y comprimidos del Compuesto 1 formulados cuando se administran en situación posprandial.
En la Parte 1, el Compuesto 1 se administró como dosis orales múltiples de 60 mg, 160 mg y 400 mg cada día durante<6>días para determinar la exposición en estado estacionario del Compuesto 1. La exposición en estado estacionario del Compuesto 1 (ABCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis se incrementó de 60 mg a 400 mg tras dosis múltiples. Basándose en el coeficiente de varianza, la variabilidad interindividual de los parámetros FC estuvo generalmente en un intervalo moderado.
En la Parte 2, se administró el Compuesto 1 como una dosis oral única de cápsula de 200 mg o comprimido de 200 mg en ayuno y en situación posprandial para determinar si el comprimido de<2 0 0>mg alcanza o no una exposición comparable a la cápsula de 200 mg y si los alimentos afectan o no la FC del Compuesto 1.
La FC del Compuesto 1 se caracterizó por una rápida absorción con una mediana de Tmáx de aproximadamente entre 1,95 y 3 horas después de la dosis para todas las dosis. Después de alcanzar la Cmáx, el Compuesto 1 comenzó a disminuir del plasma de una manera biexponencial. Se estimó que la semivida de eliminación terminal media del Compuesto 1 era de aproximadamente<2 0>horas.
En ayunas, una administración de un único comprimido de 200 mg dio como resultado un ABCt y ABC~ equivalentes en relación con la administración de 2 cápsulas * 100 mg, pero una Cmáx (~17 %) menor en relación con la formulación en cápsulas. El Tmáx fue similar tras la administración con cualquier formulación. Los resultados demuestran que el comprimido de 200 mg es equivalente en cuanto al grado de exposición con un pico de exposición ~17 % menor; esta reducción de la exposición pico es esperable, ya que los alimentos a menudo extienden el tiempo hasta el Tmáx.
El Compuesto 1 administrado como una dosis oral única de comprimido de 200 mg en ayunas o en situación posprandial dio como resultado un ABCt y ABC~ equivalentes con una Cmáx ligeramente más alta (en<~ 6>%) en situación posprandial en comparación con en ayunas. La mediana de tmáx del Compuesto 1 se retrasó en 0,87 horas después de la administración de un único comprimido del Compuesto 1 de 200 mg en situación posprandial en comparación con en ayunas. Como resultado de las pequeñas diferencias en Cmáx y sin cambios en la exposición al ABC, no se considera que los alimentos afecten significativamente la FC del Compuesto 1.
El Compuesto 1 inhibió el fosfo c-jun inducido por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis según se midió mediante análisis de imagen cuantitativo de la densidad óptica IHC de fosfo c-jun. El porcentaje de sujetos con una disminución respecto del valor de referencia en la puntuación de densidad óptica aumentó del 29 % en el grupo de dosis de 60 mg hasta el 85 % en el grupo de dosis de<1 6 0>mg y hasta el 100 % en el grupo de dosis de 400 mg. Medido como cambio porcentual desde el valor de referencia en la puntuación de densidad óptica, el Compuesto 1 disminuyó significativamente el fosfo c-jun inducido por UVB en el 29,5 % en la piel a una dosis de 400 mg, con una disminución no significativa del 7,5 % a una dosis de 160 mg.
El Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado cuando se administró a sujetos sanos como dosis orales múltiples de 60, 160 o 400 mg como AIC cada día durante<6>días. Una dosis oral única de 200 mg del Compuesto 1 fue segura y bien tolerada cuando se administró a sujetos sanos en estado de ayuno como AIC o un comprimido formulado o en situación posprandial como comprimido formulado.
Ningún sujeto experimentó un SAE o un TEAE grave. La mayoría de los TEAE fueron de gravedad leve. Un sujeto abandonó el estudio debido a un TEAE de infección vírica que el investigador consideró que no se sospechaba que estuviera relacionado con el Compuesto 1. En general, en este estudio, 11 de 28 sujetos (39,3 %) notificaron 17 TEA<e>. Los TEAE más comunes en el estudio fueron de naturaleza gastrointestinal e incluyeron náuseas (observadas en 4 sujetos) y diarrea (observada en<2>sujetos) que el investigador consideró que se sospechaba que estaban relacionados con el Compuesto 1. No se observaron cambios ni hallazgos clínicamente significativos en las evaluaciones de laboratorio clínico, mediciones de constantes vitales o ECG.
Conclusiones
Conclusiones farmacocinéticas
La exposición sistémica del Compuesto 1 (ABCt y Cmáx) pareció aumentar de una manera más que proporcional a la dosis a medida que la dosis aumentó de 60 mg a 400 mg después de dosis múltiples.
En ayunas, la administración de un comprimido de 200 mg dio como resultado un ABCt y ABC~ equivalentes en comparación con la administración de la cápsula de 200 mg, aunque se observó una Cmáx (~17 %) menor.
Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre la FC de un único comprimido oral de 200 mg del Compuesto 1 en sujetos sanos.
Las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 se correlacionaron bien con las concentraciones en sangre completa del Compuesto 1.
Conclusiones farmacodinámicas
El Compuesto 1 inhibió la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel de una manera dependiente de la dosis. A la dosis más alta del Compuesto 1 sometida a prueba de 400 mg, la disminución en el fosfo-jun inducido por UVB fue del 29,5 %, a la dosis intermedia de 160 mg fue de 7,5 %, y no hubo cambios en la dosis más baja de 60 mg (medida por análisis de imágenes cuantitativo automatizado de densidad óptica integrada).
La inhibición asociada con el Compuesto 1 de la expresión de fosfo c-jun inducida por UVB en la piel no alcanzó significación usando el sistema de puntuación del histopatólogo. Esto puede deberse a las limitaciones del ensayo, que utiliza una puntuación subjetiva de la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos por individuos entrenados (en una escala de 0 a 4).
Conclusiones de seguridad
El Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado en sujetos varones sanos cuando se administró como dosis orales múltiples de 60, 160 o 400 mg como AIC cada día durante 6 días.
Una dosis oral única de 200 mg del Compuesto 1 fue segura y bien tolerada en sujetos sanos cuando se administró en estado de ayuno como AIC o un comprimido formulado o en estado posprandial como comprimido formulado.
6.9. ESTUDIO DE FASE 1B, MULTICÉNTRICO, ABIERTO, DE DOSIS ESCALONADA PARA VALORAR LA SEGURIDAD, TOLERABILIDAD, FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA DE DOSIS MÚLTIPLES DE COMPUESTO 1 DURANTE 12 SEMANAS EN SUJETOS CON FIBROSIS PULMONAR
Objetivos principales: Evaluar la seguridad y tolerabilidad del Compuesto 1 en sujetos con fibrosis pulmonar.
Objetivos secundarios: Evaluar el perfil farmacocinético (FC) del Compuesto 1 a partir de muestras plasmáticas en sujetos con fibrosis pulmonar.
Diseño del estudio. Se trata de un estudio de expansión de cohorte, de aumento de dosis escalonado y abierto, en el que se inscribirá a sujetos en múltiples centros del estudio en los Estados Unidos de América (EE.UU.) y Australia. El estudio consistirá en dos grupos de tratamiento:
- Dosis baja (100 mg) del Compuesto 1 administrado por vía oral cada día durante 12 semanas continuas.
- Dosis alta (200 mg) del Compuesto 1 administrado por vía oral cada día durante 12 semanas continuas.
El grupo de dosis alta del Compuesto 1 no comenzará hasta que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja del Compuesto 1 y se determine que el grupo de tratamiento de dosis baja no cumple con los criterios de interrupción para el aumento de dosis del estudio.
Cada sujeto participará en un periodo de selección (hasta 4 semanas antes del tratamiento), una fase de tratamiento de 12 semanas y una visita de seguimiento de 4 semanas. Se someterá a los sujetos a un proceso de selección para determinar su elegibilidad. Los sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión en la selección volverán al centro del estudio el día 1 para las valoraciones y para comenzar la administración de una dosis al día del Compuesto 1, según el nivel de dosis en el que esté inscripto el sujeto. Inicialmente, se inscribirá a tres sujetos para recibir una dosis baja del Compuesto 1, 100 mg cada día, y se les harán todas las evaluaciones programadas a lo largo de 2 semanas de tratamiento. Una vez que un total de tres sujetos hayan completado la visita de la semana 2, se tomará la decisión de continuar el estudio al nivel de dosis alta (200 mg cada día).
Si se cumplen los criterios de aumento a la dosis alta, los sujetos de dosis baja (100 mg cada día) permanecerán en la dosis baja y se inscribirá a tres sujetos adicionales en el nivel de dosis alta (200 mg cada día). Se utilizará un árbol de decisiones de aumento de dosis predefinido para determinar el grupo de tratamiento posterior si no se cumplen los criterios para el aumento a la dosis alta. Si uno de los tres sujetos en la dosis baja (100 mg cada día) experimenta un acontecimiento que cumple con los criterios de interrupción de la dosis de sujetos individuales, se inscribirán otros tres sujetos en el brazo de dosis baja. No se producirá un aumento de la dosis si dos o más de los tres sujetos cumplen los criterios de interrupción de la dosis de sujetos individuales. Todos los sujetos (dosis baja y alta) permanecerán en el Compuesto 1 durante un total de 12 semanas a menos que un sujeto individual experimente un acontecimiento que cumpla con cualquiera de los criterios de interrupción de sujetos individuales. Además, la dosis del Compuesto 1 puede reducirse hasta el nivel de dosis baja (100 mg cada día) para cualquier sujeto individual en el nivel de dosis alta (200 mg cada día) que cumpla con cualquiera de los criterios de reducción de dosis de sujetos individuales. Si dos o más sujetos en el grupo de dosis alta experimentan un acontecimiento que cumple con los criterios individuales de interrupción, el grupo de dosis de 200 mg cada día puede repetirse en tres sujetos adicionales, o se inscribirán tres sujetos adicionales en el nivel de dosis alta, o puede detenerse el estudio.
Las visitas del estudio se producirán en la selección, el día 1 y las semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 16. Se obtendrán muestras de sangre y orina en momentos específicos para valoraciones de laboratorio de seguridad clínica, valoraciones FC y análisis FD. La seguridad se monitorizará durante todo el estudio.
En el caso de que un sujeto abandone el estudio, se realizará una visita de finalización anticipada.
Población del estudio. La población del estudio consistirá en aproximadamente de nueve a 18 sujetos adultos, hombres o mujeres, de al menos 18 años de edad con fibrosis pulmonar. Específicamente, los sujetos tendrán un patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) documentado o un patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP) basado en tomografía computarizada O una NSIP fibrótica documentada o patrón de UIP documentado en biopsia pulmonar quirúrgica. La enfermedad subyacente puede incluir, pero no se limita a, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conjuntivo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con el entorno o sustancias químicas, o síndrome de Hermansky-Pudlak.
Duración del estudio. La duración del estudio para cada sujeto será de hasta 20 semanas e incluye un periodo de selección de 4 semanas, una fase de tratamiento de 12 semanas y un seguimiento de 4 semanas. Se espera que la duración total del estudio, desde la primera visita del primer sujeto hasta la última visita del último sujeto, sea de aproximadamente 12 meses.
Fin del estudio. El fin del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto en completar el estudio, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesaria para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, tal como se especifica previamente en el protocolo y/o el plan de análisis estadístico, la fecha que sea más tarde.
Tratamientos de estudio. Los grupos de tratamiento del estudio incluyen:
- Dosis baja (100 mg) del Compuesto 1, administrado por vía oral cada día durante 12 semanas.
- Dosis alta (200 mg) del Compuesto 1, administrado por vía oral cada día durante 12 semanas.
El grupo de dosis alta del Compuesto 1 no comenzará hasta que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja del Compuesto 1 y se determine que el grupo de tratamiento de dosis baja no cumple con los criterios de interrupción del aumento de dosis del estudio.
Criterios de interrupción de sujetos individuales.Debe detenerse la administración del Compuesto 1 en un sujeto si se produce alguno de los siguientes criterios de interrupción de sujetos individuales:
- Náuseas, vómitos o diarrea que dan como resultado anomalías en los electrolitos (sodio, cloruro, potasio y/o creatinina) y/o que requieran hidratación intravenosa.
- Intususcepción intestinal, obstrucción intestinal o hemorragia gastrointestinal moderada/grave según lo determine el investigador.
- Cualquier acontecimiento adverso grave (SAE) que el investigador considere relacionado con el Compuesto 1.
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 8 * el límite superior de la normalidad (LSN).
- ALT o AST > 5 * LSN durante más de 2 semanas.
- ALT o AST > 3 * LSN y bilirrubina total > 2 * LSN.
- ALT o AST > 3 * LSN y con aparición de fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, exantema y/o eosinofilia (> 5 %).
- Cualquier otro acontecimiento que se considere que representa un riesgo inaceptable para el sujeto.
Los sujetos que cumplan los criterios de interrupción de la dosis de sujetos individuales debido a una elevación de la aminotransferasa AST o ALT o la bilirrubina no deben volver a ser expuestos. La reexposición por cualquier acontecimiento distinto de una elevación de AST, ALT o bilirrubina puede producirse a discreción del investigador. Los sujetos deben volver a exponerse a la misma dosis que se les administró antes de cumplir con el criterio de interrupción de sujetos individuales. Sin embargo, a un sujeto en el grupo de dosis alta se le puede reducir la dosis a 100 mg si el investigador y el patrocinador eligen que es lo mejor para el sujeto.
Cualquier sujeto que experimente un acontecimiento que cumpla con los criterios de interrupción de la dosis de sujetos individuales que el investigador considere relacionado con la administración del Compuesto 1 se tendrá en cuenta durante la decisión de aumento de dosis, incluso si ese sujeto no ha completado un total de 2 semanas de administración.Criterios de reducción de la dosis de sujetos individuales. Los criterios de reducción de la dosis de sujetos individuales aplican a sujetos que reciben solamente la dosis alta del Compuesto 1. Dado que no hay reducción de la dosis para los sujetos que reciben una dosis baja del Compuesto 1, los sujetos con dosis baja que cumplan con estos criterios deben ser monitorizados de cerca, considerándose la interrupción de la dosis antes de la reexposición a 100 mg cada día (a discreción del investigador), considerándose la suspensión de la dosis, o suspendiéndolos del estudio cuando y si el acontecimiento empeora hasta el punto de cumplir con los criterios de interrupción de sujetos individuales.
En el caso de que un sujeto con la dosis de 200 mg cada día experimente un acontecimiento que cumpla con los criterios de reducción de dosis de sujetos individuales, la dosis puede reducirse hasta 100 mg cada día después de que el sujeto se haya recuperado del acontecimiento. La administración a los sujetos debe reducirse si se produce uno cualquiera de los siguientes criterios de reducción de dosis de sujetos individuales:
- ALT o AST> 3 * LSN que se confirma mediante análisis repetido Y no cumple con los criterios de interrupción del sujeto individual Y no presenta signos de toxicidad hepática grave. El investigador también debe considerar suspender los productos médicos que causan confusión y monitorizar al sujeto de cerca.
- Cualquier sujeto que experimente acontecimientos adversos (AE) gastrointestinales moderados o graves, tales como malestar abdominal, náuseas o vómitos, puede tratarse sintomáticamente (ondansetrón, subsalicilato de bismuto, 5-HT<3>, etc.) a discreción del investigador. Si el acontecimiento no mejora después de 5 días, la dosis se mantendrá hasta que mejore el acontecimiento, momento en el que se reanudará el Compuesto 1 a la dosis reducida.
- Cualquier otra afección que el investigador considere relacionada con el Compuesto 1 y que el investigador considere que mejora con una reducción de la dosis. El investigador debe notificar a Celgene de manera oportuna sobre tales reducciones de dosis.
Criterios de interrupción de aumento de la dosis del estudio. Los criterios para detener el aumento del grupo de tratamiento de dosis baja de 100 mg al grupo de dosis alta de 200 mg cada día se evaluarán después de que al menos tres sujetos completen un mínimo de 2 semanas de dosis baja del Compuesto 1. Se hará la inscripción en el grupo de dosis alta (200 mg cada día) del Compuesto 1 solo si se cumplen los criterios de aumento de dosis predefinidos.
Los parámetros de seguridad revisados antes de cada aumento de dosis incluirán la revisión de los AE relevantes, los hallazgos del examen físico, las constantes vitales, los electrocardiogramas de 12 derivaciones, las pruebas de seguridad de laboratorio clínico y los medicamentos/procedimientos concomitantes.
Descripción general de las valoraciones farmacocinéticas. Criterios de valoración farmacocinéticos por
- Concentraciones de muestras plasmáticas del Compuesto 1 dispersas
- Concentraciones de muestras de manchas secas de sangre del Compuesto 1 dispersas
Enfoque FC basado en la población según corresponda para los siguientes (pero no limitados a) parámetros:
- Aclaramiento aparente.
- Volumen central aparente de distribución.
- Tasa de absorción de primer orden.
- La enfermedad como covariable puede explorarse en el análisis FC poblacional. Los parámetros FC derivados, tales como la concentración plasmática máxima del fármaco y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, también pueden determinarse basándose en el modelo FC poblacional, según corresponda.
Descripción general de las valoraciones farmacodinámicas. La extracción de sangre para los biomarcadores FD puede incluir, pero no se limita a:
- Metaloproteinasa-7 de la matriz
- Tenascina C
Descripción general de las valoraciones de eficacia. Las valoraciones de eficacia exploratorias incluyen: - Pruebas de función pulmonar que, como mínimo, deben incluir la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo y la capacidad de difusión pulmonar.
- Saturación de oxígeno por pulsioximetría.
Descripción general de las valoraciones de seguridad. La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. La seguridad del Compuesto 1 se evaluará basándose en las siguientes valoraciones:
- Examen físico completo.
- Valoraciones de laboratorio clínico (química, hematología, análisis de orina con microscopía).
- Pruebas de embarazo en orina.
- Niveles de miR-122. Se realizarán valoraciones reflejas inmediatas de los niveles de miR-122 para signos clínicos de toxicidad hepática o anomalías en las pruebas de función hepática (AST o ALT > 2,5 x LSN) o según el criterio del investigador.
- Serología (antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo contra el virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana)
- Ecografía hepática.
- INR.
- Constantes vitales que incluyen frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y temperatura.
- Electrocardiograma de 12 derivaciones.
- Acontecimientos adversos. Todos los AE se monitorizarán y registrarán durante todo el estudio desde el momento en que se firme el formulario de consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del Compuesto 1. Cualquier SAE que se le haga saber al investigador en cualquier momento después del mismo que se sospeche que está relacionado con la administración del Compuesto 1 también debe notificarse.
- Todos los medicamentos y procedimientos concomitantes serán revisados y registrados desde el momento en que el sujeto firma el formulario de consentimiento informado hasta la finalización del estudio.
Se realizarán valoraciones reflejas inmediatas de los signos clínicos de toxicidad hepática o anomalías en las pruebas de función hepática (AST o ALT > 2,5 x LSN) o según el criterio del investigador. Las valoraciones reflejas de la toxicidad hepática incluyen valoraciones de laboratorio clínico repetidas, miR-122, una ecografía hepática, una prueba serológica para el antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpos contra el virus de hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana, y una relación normalizada internacional. Deben realizarse evaluaciones adicionales según el criterio del investigador basándose en los signos y síntomas del sujeto. El investigador también debe considerar suspender los productos médicos que causan confusión y monitorizar al sujeto de cerca.
Se llevarán a cabo reuniones de revisión de seguridad:
- Cada 4 semanas después del primer sujeto al que se administró la dosis.
- Después de que tres sujetos completen las 2 semanas iniciales de tratamiento con la dosis baja del Compuesto 1. - En el caso en que se observe una toxicidad significativa en cualquier sujeto según lo determine el investigador.Criterios de inclusión. Los sujetos potenciales deben satisfacer todos los criterios siguientes para ser inscriptos en el estudio: 1. Sujeto > 18 años de edad; 2. Diagnóstico clínico documentado de una enfermedad fibrótica pulmonar respaldado por al menos uno de los siguientes: a. Patrón de neumonía intersticial habitual (UIP) basado en tomografía computarizada (TAC); o b. Patrón de neumonía intersticial inespecífica (NSIP) basado en TAC; o c. Una NSIP fibrótica documentada en biopsia pulmonar quirúrgica; o d. Un patrón de UIP documentado en biopsia pulmonar quirúrgica. La etiología subyacente de la enfermedad pulmonar fibrótica puede ser por cualquier causa, que incluye, pero NO SE LIMITA A, cualquiera de las siguientes: enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conjuntivo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis pulmonar relacionada con sustancias químicas o ambientales, otras formas de fibrosis pulmonar intersticial, síndrome de Hermansky-Pudlak; 3. Debe comprender y firmar voluntariamente un ICF por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio; 4. Debe poder comunicarse con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio, y estar de acuerdo en adherirse a las restricciones y programas de exámenes; 5. AST o transaminasa glutamicoxaloacética sérica dentro de los límites de lo normal; 6. ALT o transaminasa pirúvica glutámica sérica dentro de los límites de lo normal; 7. Bilirrubina total e INR dentro de los límites de lo normal; 8. Ningún resultado de prueba de laboratorio clínicamente significativa según lo determinado por el investigador; 9. Los sujetos varones aceptan usar un método anticonceptivo de barrera que NO esté hecho de una membrana natural (animal) (por ejemplo, son aceptables preservativos de látex o poliuretano) cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (FCBP) mientras toman el Compuesto 1 y durante al menos 28 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Una FCBP se define como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o que no ha estado naturalmente posmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que ha tenido la menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores); 10. Todas las FCBP deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1. Cualquier FCBP que participe en una actividad en la que sea posible la concepción debe usar dos formas de anticoncepción simultáneamente mientras toma el Compuesto 1 y durante al menos 28 días después de tomar la última dosis del Compuesto 1: una forma altamente eficaz (es decir, hormonal, dispositivo intrauterino, ligadura de trompas, pareja vasectomizada) y una forma adicional (preservativo de látex o cualquier preservativo sin látex NO hecho de membrana natural [animal] [por ejemplo, poliuretano], diafragma, esponja). Si no se puede utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, se deben utilizar dos métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativo de látex o cualquier preservativo sin látex que NO esté hecho de una membrana natural (animal) [por ejemplo, poliuretano] con cualquiera de los siguientes: esponja con espermicida o diafragma con espermicida; 11. Sujetos de sexo femenino que son posmenopáusicas (definidas como 24 meses sin menstruación antes de la selección, con un nivel de estradiol de < 30 pg/ml y un nivel de FSH de > 40 UI/l en la selección).
Criterios de exclusión. Los sujetos potenciales serán excluidos de la inscripción si se produce cualquiera de los siguientes: 1. Estuvieron expuestos a un fármaco en investigación (nueva entidad química) durante los 30 días anteriores a la primera dosis de la administración del Compuesto 1, o cinco semividas de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo); 2. Sujetos que forman parte del personal clínico o miembros de la familia del personal del centro del estudio; 3. Selección con FVC < 40 % de lo previsto; 4. Selección con DLco < 20 % de lo previsto; 5. Cualquier afección distinta de la fibrosis pulmonar que pueda dar como resultado la muerte del sujeto o aumente el riesgo de muerte en el plazo de un año desde la firma del<i>CF; 6. Diagnóstico clínico conocido de hipertensión arterial pulmonar que actualmente requiera tratamiento; 7. Sujetos con fibrosis quística, aspergilosis activa, tuberculosis activa u otro trastorno respiratorio concomitante grave distinto de fibrosis pulmonar, según lo determine el investigador. Pueden incluirse sujetos con enfermedad reactiva de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma siempre que, en opinión del investigador, la fibrosis sea el principal factor que contribuye al trastorno respiratorio del sujeto; 8. Uso de cualquier agente citotóxico en el plazo de 4 semanas anteriores a la administración. 9. Actualmente recibiendo alguna terapia dirigida para la fibrosis pulmonar y no en una dosis estable durante > 6 semanas antes de la primera administración de la dosis del estudio (deben excluirse sujetos potenciales si se planea un aumento de la dosis durante el periodo del estudio); 10. Uso de Esbriet® (pirfenidona) u Ofev® (nintedanib) en el plazo de 30 días anteriores a la primera dosis; 11. Actualmente recibiendo estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y no en una dosis estable durante > 6 semanas antes de la primera dosis del estudio (deben excluirse sujetos potenciales si se planea un aumento de la dosis durante el periodo del estudio); 12. Tomando medicamentos que sean sustratos de los transportadores P-gp, BCRP, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 y OCT2 y que tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, sustrato de P-gp como digoxina); 13. Uso de acetaminofeno (paracetamol) > 3 gramos al día en las 2 semanas anteriores a la primera administración del estudio; 14. Uso de niacina > 2 gramos/día dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del estudio; 15. Cualquier afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto participe en el estudio; 16. Antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes (al menos tres infecciones importantes que dieran como resultado la hospitalización y/o requirieron tratamiento con antibióticos intravenosos en los últimos 2 años); 17. Antecedentes de VIH, VHB o VHC. Pueden incluirse sujetos tratados para VHC que tengan una respuesta virológica sostenida de 6 meses tras el tratamiento final frente a VHC; 18. Antecedentes de neoplasia activa dentro de los 5 años anteriores a la firma del ICF, excluyendo el cáncer de piel no melanoma.
6.10. SELECCIÓN DE SALES
6.10.1. CARACTERIZACIÓN DE SALES EN ESTADO SÓLIDO
Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del Compuesto 1 se resumen en La valoración de propiedades fisicoquímicas, e incluyen cristalinidad, punto de fusión, solubilidad en agua y jugo gástrico simulado (SGF, sin pepsina), higroscopicidad, estabilidad física y química acelerada en estado sólido en condiciones de estrés. Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 38. Entre las sales y la base libre evaluadas, la sal de fosfato mostró mejores propiedades fisicoquímicas.
Los detalles se presentaron en las siguientes secciones.
1H RMN: Se disolvió una porción de la muestra en dimetilsulfóxido (DMSO-d6) (que contiene TMS) y se sometió a prueba usando el espectrómetro de RMN con 32 o 64 barridos.
Análisis elemental: Intertek Pharmaceutical Services/QTI realizó análisis elementales de las sales.
Raman: Se colocó una porción de la muestra en un soporte de muestra de XRPD de fondo cero Rigaku y se analizó usando Raman en modo de reflexión. Las condiciones se indicaron de la siguiente manera:
tiempo de exposición: 2 segundos;
acumulaciones: 2;
magnitud: 10X; y
potencia del láser: 300 mW.
XRPD: Se colocó una porción de muestra en un soporte de la muestra de XRPD de fondo cero Rigaku y se analizó usando XRPD desde un ángulo 2 theta de 3-40 grados a una velocidad de 5 grados/min con 40 kV y 44 mA.
TGA/DSC simultáneo: Se cargó una porción de la muestra en un crisol de aluminio (Al) y se sometió a prueba usando el sistema TGA/DSC a una tasa de calentamiento de 10 °C/min. Se utilizó una bandeja de Al vacía como blanco.
DSC: Se pesó una porción de la muestra en una bandeja de muestras de Al, ondulada con una tapa de Al con orificios y se sometió a prueba usando el sistema DSC Q1000 a una tasa de calentamiento de 10 °C/min. Se utilizó como referencia una bandeja de Al vacía con tapa.
TGA: Se cargó una porción de la muestra en una bandeja de muestras de Al y se sometió a prueba usando el sistema TGA Q500 a una tasa de calentamiento de 10 °C/min.
DVS: Se cargó una porción de la muestra en un soporte de muestra de cuarzo y se sometió a prueba usando el sistema DVS-Advantage en dos ciclos continuos de adsorción/desorción. Los ajustes se describen a continuación:
Disolvente: agua;
Temperatura: 25 °C;
Ciclo de adsorción/desorción 1: 50 a 95 al 0 % de HR;
Ciclo de adsorción/desorción 2: 0 a 95 al 0 % de HR;
Tamaño de etapa: 10 % de HR; y
dm/dt (%/min): 0,001 en 15 min con un mínimo de 10 min y un máximo de 180 min.
PLM: Se colocó una porción de la muestra en un portaobjetos de vidrio transparente, se dispersó con aceite de silicona y se examinó bajo el microscopio con un sujeto 10x y luz transmitida.
Solubilidad en agua y SGF: Se pesó una porción de la muestra en un vial de HPLC transparente de 2 ml. Después de añadir 1 ml de agua, el vial se tapó y se agitó en un agitador orbital a 300 RPM a temperatura ambiente durante 24 horas. Se retiró la muestra del agitador y se realizó la medición del pH usando un pHmetro calibrado. Luego se filtró una porción de la muestra usando un filtro de tubo de centrífuga con membranas de nailon de 0,2 pm a 14000 RPM durante 5 min. El filtrado se analizó utilizando HPLC/UV con la dilución apropiada. Los residuos sólidos filtrados se analizaron usando XRPD.
Para la solubilidad en SGF, las muestras se prepararon y ensayaron en los mismos procedimientos que se mencionaron anteriormente.
6.10.2. RESUMEN DE SALES
Se realizó selección de sales sobre el Compuesto 1 usando 13 contraiones ácidos y una variedad de disolventes. Las sales cristalinas obtenidas fueron clorhidrato (HCl), sulfato (H<2>SO<4>), fosfato (H<3>PO<4>), L-tartrato, L-malato, L-lactato, succinato, p-toluenosulfato (tosilato), metanosulfato (mesilato), bencenosulfato (besilato) y fumarato. Se obtuvo una sal amorfa cuando se utilizó ácido cítrico como contraión. Se observaron múltiples formas o polimorfos para la mayoría de las sales cristalinas. Los resultados de la selección de sales se resumen en la Tabla 37.
Tabla 37 Resumen de los resultados de la selección de sales para el Compuesto 1.
Notas:
Las sales citrato son amorfas.
Disolventes de recristalización iniciales: A=ACN, B=EtOH, C=EtOAc, D=Acetona.
Base libre: forma A (material inicial), forma D (solvato de MeOH). Las Formas A de base libre, Forma B, Forma C y Forma G se describieron previamente en la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 61/933.636, presentada el 30 de enero de 2014, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° 62/025.161, presentada el 16 de julio 2014.
MeOAc=acetato de metilo, EtOAc=acetato de etilo, ACN=acetonitrilo, EtOH=etanol, MeOH=metanol, MeNO<2>= nitrometano, IPA=isopropanol, PsOH=ácido p-toluenosulfónico, MsOH=ácido metanosulfónico.
Sales cristalinas adicionales obtenidas: besilato y fumarato.
La valoración de propiedades fisicoquímicas incluyó cristalinidad, punto de fusión, solubilidad en agua y jugo gástrico simulado (SGF, sin pepsina), higroscopicidad, estabilidad física y química acelerada en estado sólido en condiciones de estrés. Las propiedades fisicoquímicas de la base libre y las sales del Compuesto 1 se resumen en la Tabla 38. Entre las sales y la base libre evaluadas, la sal de fosfato mostró mejores propiedades fisicoquímicas.
Tabla 38. Resumen de propiedades fisicoquímicas para la base libre y sales del Compuesto 1.
6.10.3. PREPARACION DE LAS SALES
Se usó la concentración de 0,12 mol/l para todos los ácidos excepto para el ácido L-aspártico. Se prepararon HCl, H<2>SO<4>, H<3>PO<4>, ácido L-láctico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico en ACN, ácido L-tartárico, ácido L-málico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fumárico en MeOH. Se preparó ácido L-aspártico (0,03 mol/l) en agua. El Compuesto 1 (base libre) de 604,8 mg se disolvió en metanol/diclorometano (MeOH/DCM, 1/1 v/v premezclado) de 50 ml, lo que dio como resultado una disolución transparente con una concentración de 12,1 mg/ml después de sonicar durante 5 min. Esto se usó para las preparaciones de sales excepto para muestras de besilato y fumarato.
Las muestras de sales se prepararon basándose en una relación estequiométrica de 1:1,05 de base libre con respecto a ácido. Se mezcló una alícuota de 1,04 ml de disolución de base libre (es decir, 0,039 mmoles de base libre) con 0,342 ml de ácido (es decir, 0,041 mmoles de ácido) para obtener una muestra de sal en un vial de vidrio transparente de 2 ml o 4 ml. Se prepararon cuatro muestras de sales para cada ácido con el mismo procedimiento.
En cuanto a las muestras de besilato y fumarato, se disolvió el Compuesto 1 (base libre) de 33,3 mg en 2 ml de MeOH/diclorometano para generar una disolución de 16,7 mg/ml. Se mezcló un ml de disolución de base libre con 0,453 ml de ácido para obtener una muestra de sal, lo que dio como resultado una sola muestra para cada ácido.
La preparación de las muestras de sal comprendió las etapas de:
1) cubrir (para viales de 2 ml) o taponar (para viales de 4 ml) el vial de muestra que contenía la disolución del Compuesto 1 y agitar en un agitador orbital a 150 RPM a temperatura ambiente durante 2 horas;
2) retirar la cubierta o los tapones;
3) evaporar el disolvente en los viales de muestra con purga de nitrógeno en una campana extractora;
4) añadir ACN, EtOH, EtOAc o acetona a 4 viales de muestra, respectivamente, correspondientes a cada contraión ácido basándose en la forma un disolvente para una muestra;
5) añadir un contraión ácido;
6) cubrir o tapar y agitar el vial de muestras a 200 RPM a temperatura ambiente durante 24 horas;
7) retirar la cubierta y los tapones;
8) evaporar el disolvente en los viales de muestra con purga de nitrógeno en una campana extractora;
9) añadir disolvente adicional en un intento de generar sólidos en forma de polvo si no se observaron visualmente sólidos en forma de polvo al secarse;
10) filtrar la muestra usando un filtro de tubo de centrífuga con membranas de nailon de 0,45 pm a 14000 RPM durante 5 min si se observaban visualmente sólidos en forma de polvo durante el secado;
11) recolectar y secar los sólidos en una cámara cerrada conectada a vacío doméstico durante 2 horas; y
12) recoger los sólidos al final.
Los sólidos se sometieron a análisis usando Raman, XRPD, RMN de protón (1H RMN), TGA/DSC y/o PLM.
6.10.4. ANÁLISIS ELEMENTAL
Los resultados del análisis elemental se presentan en la Tabla 39. Están de acuerdo con los valores teóricos de los elementos probados.
Tabla 39 Resultados del análisis elemental de las sales del Compuesto 1
6.10.5. RESULTADOS DE LA SELECCIÓN DE SALES
Tal como se presenta en la Tabla 37, se obtuvieron sales cristalinas para los ácidos, HCl, H<2>SO<4>, H<3>PO<4>, ácido L-tartárico, ácido L-láctico, ácido L-málico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico. Se obtuvo una sal amorfa para el ácido cítrico.
Basándose en los datos de XRPD y Raman, se observaron múltiples formas para las sales, excepto para la sal de H<3>PO<4>y la sal L-tartrato. 1H RMN y TGA/DSC simultáneo indicaron que algunas formas contenían agua o disolventes orgánicos.
6.10.5.1. SAL DE HCl DEL COMPUESTO 1
Se prepararon un total de 7 formas diferentes de la sal de HCl.
En resumen, se prepararon siete formas de la sal de HCl de la siguiente manera:
forma 1 de la sal de HCl: hidrato, obtenida por cristalización en ACN, o suspendida en SGF o expuesta a humedad; forma 2 de la sal de HCl: contenía agua, obtenida mediante cristalización en EtOH/IPA o IPA, convertida en hidrato cuando se expone a la humedad (a forma 1) o suspendida en agua (a forma 7);
forma 3 de la sal de HCl: obtenida mediante cristalización en EtOAc;
forma 4 de la sal de HCl: obtenida mediante cristalización en acetona;
forma 5 de la sal de HCl: obtenida mediante calentamiento de la forma 2 hasta 180 °C, convertida a forma 1 hidrato cuando se expone a la humedad;
forma 6 de la sal de HCl: deshidratar el hidrato, obtenido mediante calentamiento de la forma 2 hasta 220 °C, convertido en la forma 1 hidrato cuando se expone a la humedad; y
forma 7 de la sal de HCl: hidrato, obtenido suspendiendo la forma 1 en agua a temperatura ambiente.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas1-4 de la sal de HCl del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 6 y la Figura 7, respectivamente.
La forma 1 de la sal de HCl tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 75.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal de HCl en la Tabla 40.
T a b l a 40. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l d e H C l
L a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 76. A c o n t i n u a c i ó n , s e 5 p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l e n l a T a b l a 41.
T a b l a 41. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l
L a f o r m a 3 d e l a s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 77.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 3 d e l a s a l d e H C l e n l a T a b l a 42.
T a b l a 42. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 3 d e l a s a l d e H C l
L a f o r m a 4 d e l a s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 78.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 4 d e l a s a l d e H C l e n l a T a b l a 43.
T a b l a 43. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 4 d e l a s a l d e H C l
L a f o r m a 5 d e l a s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 79.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 5 d e l a s a l d e H C l e n l a T a b l a 44.
T a b l a 44. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 5 d e l a s a l d e H C l
L a f o r m a 6 d e s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 80.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 6 d e s a l d e H C l e n l a T a b l a 45.
T a b l a 45. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 6 d e s a l d e H C l
L a f o r m a 7 d e s a l d e H C l t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 81.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 7 d e l a s a l d e H C l e n l a T a b l a 46.
T a b l a 46. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 7 d e s a l d e H C l
E n e l t e r m o g r a m a d e T G A / D S C d e l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l ( F i g u r a 34 ) , l a p é r d i d a d e p e s o d e l 2 , 82 % a l c a l e n t a r h a s t a 119 , 9 ° C e n T G A s e a t r i b u y e a l c o n t e n i d o d e a g u a e n e l m a t e r i a l . U n p e q u e ñ o p i c o e n d o t é r m i c o a 163 , 0 ° C e n e l t e r m o g r a m a d e D S C e s p r o b a b l e m e n t e u n a t r a n s i c i ó n s ó l i d o - s ó l i d o s e g u i d a d e f u s i ó n y d e s c o m p o s i c i ó n a a p r o x i m a d a m e n t e 220 ° C .
L a s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l s e p r e s e n t a e n l a F i g u r a 41. D e m o s t r ó q u e l a s a l d e H C l a c t u a l ( f o r m a 2 ) e r a d e n a t u r a l e z a h i g r o s c ó p i c a , y p r o b a b l e m e n t e f o r m a b a u n m o n o h i d r a t o a l c a p t a r a g u a . L a a b s o r c i ó n d e a g u a e s d e l 4 , 89 % a l 40 % d e H R d e l a i s o t e r m a d e s o r c i ó n d e l c i c l o 2. E s t o e s t á c e r c a d e l v a l o r t e ó r i c o d e l c o n t e n i d o d e a g u a ( 4 , 79 % ) p a r a l a s a l d e H C l m o n o h i d r a t a d a . P a r e c e q u e e l h i d r a t o n o e s h i g r o s c ó p i c o , p e r o e l a g u a s a l e r á p i d a m e n t e c u a n d o l a H R e s t á p o r d e b a j o d e l 20 % i n c l u s o a 25 ° C . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 42 , e l p a t r ó n d e X R P D d e l a m u e s t r a p o s t - D V S e s d i f e r e n t e a l d e l m a t e r i a l i n i c i a l .
L o s p a t r o n e s d e X R P D d e l a s a l d e H C l d e l C o m p u e s t o 1 e n c o n d i c i o n e s d e e s t r é s s e p r e s e n t a n e n l a F i g u r a 55. E n c o m p a r a c i ó n c o n e l d e l m a t e r i a l i n i c i a l , e l p a t r ó n d e X R P D d e l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l a l m a c e n a d a a 80 ° C d u r a n t e 2 s e m a n a s p e r m a n e c i ó s i n c a m b i o s , p e r o e l p a t r ó n d e X R P D d e l a s a l d e H C l a l m a c e n a d a a 80 ° C / 75 % d e H R e s d i f e r e n t e . L o s r e s u l t a d o s i n d i c a r o n q u e l a s a l d e H C l a c t u a l e s f í s i c a m e n t e e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s s e c a s d e 80 ° C , p e r o n o e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s h ú m e d a s .
L a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l s e c a l e n t ó e n D S C h a s t a 180 ° C a 10 ° C / m i n . L o s R a m a n y X R P D s e e j e c u t a r o n i n m e d i a t a m e n t e p a r a l o s r e s i d u o s s ó l i d o s a l f i n a l d e l a e j e c u c i ó n d e D S C c u a n d o l a p a i l a d e m u e s t r a s s e d e s c a r g ó e n t r e 35 - 45 ° C . P o s t e r i o r m e n t e , l o s r e s i d u o s s ó l i d o s s e a l m a c e n a r o n a 40 ° C / 75 % d e H R h a s t a 6 d í a s y s e p r o b a r o n u s a n d o X R P D .
L a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l s e c a l e n t ó e n D S C h a s t a 220 ° C a 10 ° C / m i n . L o s R a m a n y X R P D s e e j e c u t a r o n i n m e d i a t a m e n t e p a r a l o s r e s i d u o s s ó l i d o s a l f i n a l d e l a e j e c u c i ó n d e D S C c u a n d o l a p a i l a d e m u e s t r a s s e d e s c a r g ó e n t r e 35 - 45 ° C . P o s t e r i o r m e n t e , l o s r e s i d u o s s ó l i d o s s e a l m a c e n a r o n a 40 ° C / 75 % d e H R h a s t a 64 h o r a s y s e p r o b a r o n u s a n d o X R P D .
C o m o i n d i c a e l R a m a n e n l a F i g u r a 56 y e l X R P D e n l a F i g u r a 57 , s e o b t u v i e r o n d o s n u e v a s f o r m a s d e s a l e s d e H C l c u a n d o l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H C l s e c a l e n t ó h a s t a 180 ° C y 220 ° C , r e s p e c t i v a m e n t e . S e d e s i g n a r o n c o m o f o r m a 5 p a r a e l m a t e r i a l c a l e n t a d o h a s t a 180 ° C y f o r m a 6 p a r a e l m a t e r i a l c a l e n t a d o h a s t a 220 ° C . D e s p u é s d e a l m a c e n a r s e a 40 ° C / 75 % d e H R , l a s d o s f o r m a s m o s t r a r o n l o s m i s m o s p a t r o n e s d e X R P D q u e l a s a l d e H C l s i n c a l e n t a r ( m a t e r i a l i n i c i a l ) a l m a c e n a d a e n l a s m i s m a s c o n d i c i o n e s d u r a n t e 2 s e m a n a s . E s t o d e m o s t r ó q u e l a f o r m a 5 y l a f o r m a 6 t i e n d e n a c o n v e r t i r s e e n h i d r a t o s c u a n d o s e e x p o n e n a h u m e d a d a 40 ° C . S e c o n f i r m ó m e d i a n t e T G A / D S C ( F i g u r a 58 ) q u e l a m u e s t r a d e l a s a l d e H C l a l m a c e n a d a a 40 ° C / 75 % d e H R p a r a l a p r u e b a d e e s t a b i l i d a d f í s i c a e r a u n h i d r a t o . C o m o i n d i c a e l X R P D e n l a F i g u r a 57 , e l h i d r a t o e s d i f e r e n t e d e l r e s i d u o s ó l i d o ( a s i g n a d o p r o v i s i o n a l m e n t e c o m o f o r m a 7 ) o b t e n i d o a p a r t i r d e l a p r u e b a d e s o l u b i l i d a d d e l a s a l d e H C l e n a g u a .
T a m b i é n s e l l e v ó a c a b o T G A / D S C s i m u l t á n e o e n l a s a l d e H C l ( f o r m a 2 ) c a l e n t á n d o l a h a s t a 220 ° C , v o l v i é n d o l a a e n f r i a r h a s t a 25 ° C y l u e g o c a l e n t á n d o l a h a s t a 280 ° C . L a t a s a d e c a l e n t a m i e n t o / e n f r i a m i e n t o f u e d e 10 ° C / m i n . L o s t e r m o g r a m a s d e T G A / D S C s e p r e s e n t a r o n e n l a F i g u r a 59. A p a r t i r d e l p r i m e r p r o c e s o d e c a l e n t a m i e n t o , s e o b s e r v ó u n a p é r d i d a d e p e s o d e 2 , 91 % a p a r t i r d e l T G A d e h a s t a 131 , 2 ° C . N o s e o b s e r v a r o n p é r d i d a d e p e s o n i o t r o s e v e n t o s t é r m i c o s d u r a n t e e l s e g u n d o c a l e n t a m i e n t o h a s t a 210 ° C , l o q u e m u e s t r a q u e l a f o r m a 6 ( s a l d e H C l c a l e n t a d a h a s t a 220 ° C ) n o c o n t e n í a a g u a . L a f o r m a 1 d e l a s a l d e H C l s e o b t u v o e n p r i m e r l u g a r a t r a v é s d e c r i s t a l i z a c i ó n u t i l i z a n d o A C N ( l a m u e s t r a n o<c o n t e n í a A C N e n b a s e a l>1<H R M N ) , y p r o b a b l e m e n t e e r a e l m i s m o m a t e r i a l q u e l a s a l d e H C l s u s p e n d i d a e n S G F o>e x p u e s t a a l a h u m e d a d . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 60 , l a f o r m a 1 p a r e c í a s e r u n h i d r a t o . D a d o q u e l a f o r m a 6 n o c o n t i e n e a g u a , p e r o s e c o n v e r t í a e n u n h i d r a t o c u a n d o s e e x p o n í a a l a h u m e d a d , e s p r o b a b l e q u e f u e s e u n h i d r a t o d e s h i d r a t a d o .
6.10 .5.2. S A L D E H 2 S O 4 D E L C O M P U E S T O 1
L o s p a t r o n e s d e X R P D y l o s e s p e c t r o s R a m a n d e l a s f o r m a s 1 - 2 d e l a s a l d e H 2 S O 4 d e l C o m p u e s t o 1 s e p r o p o r c i o n a n e n l a F i g u r a 8 y l a F i g u r a 9 , r e s p e c t i v a m e n t e .
L a f o r m a 1 d e l a s a l d e H 2 S O 4 t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 82.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l d e H 2 S O 4 e n l a T a b l a 47.
T a b l a 47. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l d e H 2 S O 4
L a f o r m a 2 d e l a s a l d e H 2 S O 4 t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 83.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H 2 S O 4 e n l a T a b l a 48.
T a b l a 48. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l d e H 2 S O 4
E n e l t e r m o g r a m a d e T G A / D S C d e l a f o r m a 1 d e l a s a l d e H 2 S O 4 ( F i g u r a 35 ) , l a p é r d i d a d e p e s o d e l 0 , 28 % a l c a l e n t a r h a s t a 119 , 9 ° C e n e l T G A s e a t r i b u y e a l a c a n t i d a d e n t r a z a s d e a g u a e n e l m a t e r i a l . S e o b s e r v ó u n p e q u e ñ o e v e n t o<s i m i l a r a T>g<e n t r e 8 6 , 0 ° C y 8 8 , 4 ° C e n e l t e r m o g r a m a d e D S C y n o s e l l e v ó a c a b o n i n g u n a i n v e s t i g a c i ó n a d i c i o n a l e n e s t e>e s t u d i o . E l t e r m o g r a m a d e T G A i n d i c ó u n a p é r d i d a d e p e s o c o n t i n u a q u e c o m e n z a b a a p a r t i r d e 119 , 9 ° C , m i e n t r a s q u e e l D S C i n d i c ó u n a f u s i ó n y d e s c o m p o s i c i ó n s i g n i f i c a t i v a s q u e c o m e n z a b a n a a p r o x i m a d a m e n t e 220 ° C .
L a s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e l a f o r m a 1 d e l a s a l d e H 2 S O 4 s e p r e s e n t a e n l a F i g u r a 43. D e m o s t r ó q u e l a s a l d e H 2 S O 4 a c t u a l ( f o r m a 1 ) e r a d e n a t u r a l e z a h i g r o s c ó p i c a . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 44 , e l p a t r ó n d e X R P D d e l o s r e s i d u o s s ó l i d o s t r a s l a p r u e b a d e D V S e s d i f e r e n t e a l d e l m a t e r i a l i n i c i a l .
L o s p a t r o n e s d e X R P D d e l a s a l d e H 2 S O 4 d e l C o m p u e s t o 1 e n c o n d i c i o n e s d e e s t r é s s e p r e s e n t a n e n l a F i g u r a 61. E n c o m p a r a c i ó n c o n e l d e l m a t e r i a l i n i c i a l , e l p a t r ó n d e X R P D d e l a s a l d e H 2 S O 4 a l m a c e n a d a a 80 ° C d u r a n t e 2 s e m a n a s p e r m a n e c i ó s i n c a m b i o s , p e r o e l p a t r ó n d e X R P D d e l a s a l d e H 2 S O 4 a l m a c e n a d a a 80 ° C / 75 % d e H R e s d i f e r e n t e . L o s r e s u l t a d o s i n d i c a r o n q u e l a s a l d e H 2 S O 4 a c t u a l e s f í s i c a m e n t e e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s s e c a s d e 80 ° C , p e r o n o e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s h ú m e d a s . L a e s t a b i l i d a d q u í m i c a i n d i c ó q u e l a s a l d e H 2 S O 4 e r a e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s d e e s t r é s , p o r l o t a n t o , s e o b t u v o u n a n u e v a f o r m a ( f o r m a 3 ) d e l a s a l d e H 2 S O 4 c u a n d o s e a l m a c e n ó e n c o n d i c i o n e s d e 80 ° C / 75 % d e H R d u r a n t e 2 s e m a n a s .
L a f o r m a 3 d e l a s a l d e H 2 S O 4 t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 84.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 3 d e l a s a l d e H 2 S O 4 e n l a T a b l a 49.
T a b l a 49. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 3 d e l a s a l d e H 2 S O 4
6.10 .5.3. S A L D E H 3 P O 4 D E L C O M P U E S T O 1
L a s a l d e H 3 P O 4 d e l C o m p u e s t o 1 s e p r e p a r ó m e d i a n t e l a e v a p o r a c i ó n d e u n a d i s o l u c i ó n q u e c o m p r e n d í a e l C o m p u e s t o 1 y H 3 P O 4 e n A C N , E t O H , E t O A c o a c e t o n a .
L o s p a t r o n e s d e X R P D y l o s e s p e c t r o s R a m a n d e l a s a l d e H 3 P O 4 d e l C o m p u e s t o 1 s e p r o p o r c i o n a n e n l a F i g u r a 10 y l a F i g u r a 11 , r e s p e c t i v a m e n t e .
L a s a l d e H 3 P O 4 t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 85.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a s a l d e H 3 P O 4 e n l a T a b l a 50.
T a b l a 50. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a s a l d e H 3 P O 4
E n e l t e r m o g r a m a d e T G A / D S C d e l a s a l d e H 3 P O 4 ( F i g u r a 36 ) , l a p é r d i d a d e p e s o d e l 0 , 25 % a l c a l e n t a r h a s t a 119 , 9 ° C e n e l T G A s e a t r i b u y e a l a c a n t i d a d e n t r a z a s d e a g u a e n e l m a t e r i a l . L o s r e s u l t a d o s d e l a T G A i n d i c a r o n u n a p é r d i d a d e p e s o c o n t i n u a q u e c o m e n z a b a d e s d e a p r o x i m a d a m e n t e 169 , 9 ° C , m i e n t r a s q u e e l D S C i n d i c ó f u s i ó n y d e s c o m p o s i c i ó n c o n u n a t e m p e r a t u r a d e i n i c i o d e 238 , 3 ° C .
L a s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e l a s a l d e H 3 P O 4 s e p r e s e n t a e n l a F i g u r a 45 , q u e i n d i c a q u e l a s a l d e H 3 P O 4 n o e s h i g r o s c ó p i c a . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 46 , e l p a t r ó n d e X R P D d e l o s r e s i d u o s s ó l i d o s t r a s l a p r u e b a d e D V S p e r m a n e c i ó s i n c a m b i o s r e s p e c t o a l d e l m a t e r i a l i n i c i a l .
L o s p a t r o n e s d e X R P D d e l a s a l d e H 3 P O 4 d e l C o m p u e s t o 1 e n c o n d i c i o n e s d e e s t r é s s e p r e s e n t a n e n l a F i g u r a 62. E n c o m p a r a c i ó n c o n l o s d e l m a t e r i a l i n i c i a l , l o s p a t r o n e s d e X R P D d e l a s a l d e H 3 P O 4 p e r m a n e c i e r o n i g u a l q u e l o s d e l m a t e r i a l i n i c i a l , l o q u e m u e s t r a q u e e r a f í s i c a m e n t e e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s d e 80 ° C y 80 ° C / 75 % d e H R d u r a n t e 2 s e m a n a s . 6.10 .5.4. S A L L - T A R T R A T O D E L C O M P U E S T O 1
L a s a l L - t a r t r a t o d e l C o m p u e s t o 1 s e p r e p a r ó m e d i a n t e l a e v a p o r a c i ó n d e u n a d i s o l u c i ó n q u e c o m p r e n d í a e l C o m p u e s t o 1 y á c i d o L - t a r t á r i c o e n A C N , E t O H , E t O A c o a c e t o n a .
E l p a t r ó n d e X R P D y e l e s p e c t r o R a m a n d e l a s a l L - t a r t r a t o d e l C o m p u e s t o 1 s e p r o p o r c i o n a n e n l a F i g u r a 12 y l a F i g u r a 13 , r e s p e c t i v a m e n t e .
L a f o r m a 1 d e l a s a l L - t a r t r a t o t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o t a l c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 88.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l L - t a r t r a t o e n l a T a b l a 51.
T a b l a 51. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l L - t a r t r a t o
L a f o r m a 2 d e l a s a l L - t a r t r a t o t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 89.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l L - t a r t r a t o e n l a T a b l a 52.
T a b l a 52. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l L - t a r t r a t o
L a s a l d e L - t a r t r a t o e r a u n h e m i t a r t r a t o d i h i d r a t a d o s e g ú n s e i n d i c a a p a r t i r d e 1 H R M N e n l a F i g u r a 14 y T G A / D S C e n l a F i g u r a 15. E l 1 H R M N i n d i c ó u n a r e l a c i ó n e s t e q u i o m é t r i c a d e a p r o x i m a d a m e n t e 2 : 1 p a r a l a b a s e l i b r e d e l C o m p u e s t o 1 c o n r e s p e c t o a á c i d o L - t a r t á r i c o . E l T G A / D S C i n d i c ó u n e v e n t o s i m i l a r d e p é r d i d a d e p e s o y d e s o l v a t a c i ó n c u a n d o s e 5 u s a r o n d i f e r e n t e s d i s o l v e n t e s p a r a l a r e c r i s t a l i z a c i ó n d e l a s a l L - t a r t r a t o , l o q u e i n d i c ó q u e e r a u n h i d r a t o .
E n e l t e r m o g r a m a d e T G A / D S C d e l a s a l L - t a r t r a t o ( F i g u r a 37 ) , l a p é r d i d a d e p e s o d e l 3 , 97 % a l c a l e n t a r h a s t a 119 , 9 ° C e n T G A s e a t r i b u y e a l c o n t e n i d o d e a g u a e n e l m a t e r i a l . C o r r e s p o n d e a u n e v e n t o d e d e s h i d r a t a c i ó n e n D S C c o n u n a t e m p e r a t u r a d e i n i c i o d e 89 , 5 ° C . E s t o m o s t r ó q u e l a m u e s t r a p r o b a b l e m e n t e e r a u n d i h i d r a t o c o n u n v a l o r t e ó r i c o d e l 10 4 , 34 % p a r a e l c o n t e n i d o d e a g u a . E l p r o d u c t o d e s h i d r a t a d o s e f u n d i ó y s e d e s c o m p u s o c o m e n z a n d o a a p r o x i m a d a m e n t e 201 , 5 ° C t a l c o m o s e e v i d e n c i a t a n t o e n T G A c o m o e n D S C .
L a s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e l a s a l L - t a r t r a t o s e p r e s e n t a e n l a F i g u r a 47. E l L - t a r t r a t o e s u n h i d r a t o , p e r o e l a g u a s e p i e r d e p a r c i a l m e n t e c u a n d o s e s e c a e n u n h o r n o d e v a c í o d u r a n t e l a p r e p a r a c i ó n d e l a s a l . T r a s l a e x p o s i c i ó n a h u m e d a d e n l a 15 p r u e b a d e s o r c i ó n , e l a g u a c a p t a d a s e c o n s u m e e n p r i m e r l u g a r p a r a s a t i s f a c e r l a f o r m a c i ó n d e h i d r a t o , p o r l o t a n t o , e l h i d r a t o d e L - t a r t r a t o e s s o l o l i g e r a m e n t e h i g r o s c ó p i c o . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 49 , e l p a t r ó n d e X R P D d e l o s r e s i d u o s s ó l i d o s d e s p u é s d e l a p r u e b a D V S p e r m a n e c i ó s i n c a m b i o s c o n r e s p e c t o a l m a t e r i a l i n i c i a l . S e r e a l i z ó u n e s t u d i o d e D V S a d i c i o n a l c a l e n t a n d o p r e v i a m e n t e l a s a l L - t a r t r a t o a 50 ° C d u r a n t e 3 h o r a s , i n m e d i a t a m e n t e s e i n i c i ó e l p r o c e s o d e s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e d o s c i c l o s ( e s d e c i r , 0 - 95 - 0 - 95 - 0 % d e H R ) . L a p é r d i d a d e p e s o d e l 5 , 53 % f u e s u p e r i o r a l 3 , 97 % 20 o b s e r v a d o e n T G A p a r a e l m a t e r i a l i n i c i a l , l o q u e m u e s t r a q u e l a s a l L - t a r t r a t o r e c u p e r ó a g u a r á p i d a m e n t e d e s p u é s d e r e t i r a r l a d e l h o r n o d e v a c í o . L a s i s o t e r m a s d e s o r c i ó n / d e s o r c i ó n d e s p u é s d e l c a l e n t a m i e n t o p r e v i o s e p r e s e n t a r o n e n l a F i g u r a 48 , d e m o s t r a r o n c l a r a m e n t e q u e s e f o r m ó r á p i d a m e n t e u n h i d r a t o i n c l u s o a u n a H R d e l 20 % d e H R . L a p r u e b a a l c a n z a e l 20 % d e H R e n m e n o s d e 2 h o r a s . L a s o r c i ó n d e l c i c l o 1 a l 20 % d e H R f u e d e l 4 , 32 % , l o q u e c o i n c i d e b i e n c o n e l v a l o r t e ó r i c o d e l c o n t e n i d o d e a g u a ( 4 , 34 % ) e n u n a s a l d e h e m i t a r t r a t o d i h i d r a t o . L a c a p t a c i ó n d e a g u a d e l h i d r a t o 25 a l 80 % d e H R s e e s t i m a e n e l 0 , 81 % ( e s d e c i r , l a d i f e r e n c i a e n t r e e l 20 % d e H R y e l 80 % d e H r e n e l c i c l o 1 d e s o r c i ó n ) .
L a s o r c i ó n / d e s o r c i ó n e s r e p r o d u c i b l e a t r a v é s d e l c i c l o 2 d e s o r c i ó n / d e s o r c i ó n a 25 ° C . A l f i n a l d e l a p r u e b a D V S , l o s r e s i d u o s s ó l i d o s p e r m a n e c i e r o n c o n l o s m i s m o s p a t r o n e s d e X R P D q u e l o s d e l m a t e r i a l i n i c i a l y l o s s ó l i d o s d e l a p r u e b a D V S a n t e r i o r s i n e t a p a d e c a l e n t a m i e n t o p r e v i o .
30 C o m o s e p r e s e n t a e n l a F i g u r a 63 , l o s p a t r o n e s d e X R P D d e l a s a l L - t a r t r a t o d e l C o m p u e s t o 1 e n c o n d i c i o n e s d e e s t r é s p e r m a n e c i e r o n i g u a l q u e l o s d e l m a t e r i a l i n i c i a l , l o q u e m u e s t r a q u e e r a f í s i c a m e n t e e s t a b l e e n c o n d i c i o n e s d e 80 ° C y 80 ° C / 75 % d e H R d u r a n t e 2 s e m a n a s .
S e l l e v ó a c a b o u n e x p e r i m e n t o d e c o m b i n a c i ó n d e X R D - D S C e n l a s a l d e L - t a r t r a t o c a l e n t a n d o l a m u e s t r a a 5 ° C / m i n y 35 b a r r i d o d e X R D a 12 ° / m i n 2 t h e t a . L o s d a t o s s e i l u s t r a r o n e n l a F i g u r a 64. E l p a t r ó n d e X R P D ( l a d o i z q u i e r d o ) s e c a m b i ó e n t r e 96 , 5 ° C y 131 , 5 ° C , c o r r e s p o n d i e n t e a u n p i c o e n d o t é r m i c o o b s e r v a d o e n D S C ( l a d o d e r e c h o ) . D e m o s t r ó q u e l a d e s h i d r a t a c i ó n s e p r o d u j o d e n t r o d e l i n t e r v a l o d e t e m p e r a t u r a , l o q u e d i o c o m o r e s u l t a d o u n a n h i d r a t o .
P a r a a i s l a r l a s a l d e L - t a r t r a t o a n h i d r a , s e c a l e n t ó u n a p o r c i ó n d e s a l d e L - t a r t r a t o e n D S C h a s t a 130 ° C a 10 ° C / m i n . E l 5 r e s i d u o s ó l i d o s e a n a l i z ó i n m e d i a t a m e n t e u s a n d o X R P D . C o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 65 , l o s p a t r o n e s d e X R P D e r a n i d é n t i c o s p a r a l o s m a t e r i a l e s a n t e s y d e s p u é s d e l c a l e n t a m i e n t o , l o q u e i m p l i c a q u e e l a n h i d r a t o c a p t a h u m e d a d r á p i d a m e n t e p a r a f o r m a r e l h i d r a t o . P o r t a n t o , e l h i d r a t o e s m á s e s t a b l e q u e e l a n h i d r a t o .
6.10 .5.5. S A L L - L A C T A T O D E L C O M P U E S T O 1
10
L a f o r m a 1 d e l a s a l L - l a c t a t o s e p r e p a r ó m e d i a n t e l a e v a p o r a c i ó n d e u n a d i s o l u c i ó n q u e c o m p r e n d í a e l C o m p u e s t o 1 y á c i d o L - l á c t i c o e n h e x a n o . L a f o r m a 2 d e l a s a l L - l a c t a t o s e p r e p a r ó m e d i a n t e l a e v a p o r a c i ó n d e u n a d i s o l u c i ó n q u e c o m p r e n d í a e l C o m p u e s t o 1 y á c i d o L - l á c t i c o e n E t O A c .
15 E l p a t r ó n d e X R P D y e l e s p e c t r o R a m a n d e l a s a l L - l a c t a t o d e l C o m p u e s t o 1 s e p r o p o r c i o n a n e n l a F i g u r a 16 y l a F i g u r a 17 , r e s p e c t i v a m e n t e .
L a f o r m a 1 d e l a s a l L - l a c t a t o t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 86.
20 A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l L - l a c t a t o e n l a T a b l a 53.
T a b l a 53. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 1 d e l a s a l L - l a c t a t o
L a f o r m a 2 d e l a s a l L - l a c t a t o t e n í a u n p a t r ó n d e X R P D c r i s t a l i n o c o m o s e m u e s t r a e n l a F i g u r a 87.
A c o n t i n u a c i ó n , s e p r o p o r c i o n a u n a l i s t a d e p i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l L - l a c t a t o e n l a T a b l a 54.
T a b l a 54. P i c o s d e d i f r a c c i ó n d e r a y o s X p a r a l a f o r m a 2 d e l a s a l L - l a c t a t o
En el termograma de TGA/DSC de la forma 2 de la sal L-lactato (Figura 39), se observó una pérdida de peso continua tras el calentamiento en el resultado de TGA comenzando a partir de aproximadamente 76,5 °C. La pérdida de peso total del 1,74 % al calentar hasta 119,9 °C se atribuyó al contenido de agua en la muestra. Un pico endotérmico con una temperatura de inicio de 145,3°C en la curva DSC se asoció con una pérdida de peso significativa en el mismo intervalo de temperatura de la curva TGA, mostrando la descomposición de la sal, lo que fue confirmado por experimentos adicionales.
La sorción/desorción de la forma 2 de la sal L-lactato se presenta en la Figura 52, que indica que la sal L-lactato es moderadamente higroscópica. Como se muestra en la Figura 53, el patrón de XRPD de los residuos sólidos tras la prueba de DVS es el mismo que el del material inicial.
Como se presenta en la Figura 67, los patrones de XRPD de la forma 2 de la sal L-lactato del Compuesto 1 en condiciones de estrés eran diferentes a los del material inicial, lo que implica que no era físicamente estable en condiciones de 80 °C y 80 °C/75 % de HR durante 2 semanas.
6.10.5.6. SAL L-MALATO DEL COMPUESTO 1 (descrito como referencia)
La forma 1 de la sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en ACN. La forma 2 de la sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en MeNO<2>. La forma 3 de la sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en EtOAc. La forma 4 de la sal L-malato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido L-málico en IPA. El 1H RMN de la sal L-malato indicó que la estequiometría era de aproximadamente 1:1 para la base libre del Compuesto 1 con respecto a ácido L-málico.
El patrón de XRPD y el espectro Raman de la sal L-malato del Compuesto 1 se proporcionan en la Figura 18 y la Figura 19, respectivamente.
La forma 1 de la sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 90.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal L-malato en la Tabla 55.
Tabla 55. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal L-malato
La forma 2 de la sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 91.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal L-malato en la Tabla 56.
Tabla 56. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal L-malato
La forma 3 de la sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino tal como se muestra en la Figura 92.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de la sal L-malato en la Tabla 57.
Tabla 57. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de la sal L-malato
La forma 4 de la sal L-malato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 93.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 4 de la sal L-malato en la Tabla 58.
Tabla 58. Picos de difracción de rayos X para la forma 4 de la sal L-malato
En el termograma de TGA/DSC de la forma 2 de la sal L-malato (Figura 38), la pérdida de peso del 1,21 % al calentar hasta 94,8 °C en el TGA se atribuye al contenido de agua en el material. Se observaron múltiples eventos endotérmicos en los resultados de DSC. El primero con una temperatura de inicio de 100,8 °C probablemente era una transición sólidosólido. El segundo fue seguido por un tercero ancho, correspondiente al intervalo de temperatura con pérdida de peso continua y significativa en TGA, lo que implica que se produjo fusión y descomposición.
La sorción/desorción de la forma 2 de la sal L-malato se presenta en la Figura 50, que indica que la sal L-malato es un material higroscópico. Como se muestra en la Figura 51, el patrón XRPD de los residuos sólidos después de la prueba DVS es diferente al del material inicial.
Como se presenta en la Figura 66, los patrones de XRPD de la sal L-malato del Compuesto 1 en condiciones de estrés eran diferentes a los del material inicial, lo que muestra que no era físicamente estable en condiciones de 80 °C y 80 °C/75 % de HR durante 2 semanas.
6.10.5.7. SAL CITRATO DEL COMPUESTO 1 (descrito como referencia)
La sal citrato del Compuesto 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido cítrico en MTBE, MeNO<2>, hexano o MeOAc. Los patrones de XRPD en la Figura 20 y los espectros Raman en la Figura 21 de la sal citrato mostraron que la sal citrato era amorfa. El 1H RMN de la sal citrato indicó que la estequiometría era de aproximadamente 1:1 para la base libre del Compuesto 1 con respecto a ácido cítrico.
6.10.5.8. SAL SUCCINATO DEL COMPUESTO 1 (descrito como referencia)
La forma 1 de la sal succinato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido succínico en ACN o EtOH. La forma 2 de la sal succinato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido succínico en EtOAc. Cuando se usó acetona para cristalizar la sal succinato, se obtuvo una mezcla de sal succinato (forma 1) y base libre (forma B).
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas de sal succinato 1-2 se proporcionan en la Figura 22 y la Figura 23, respectivamente.
La forma 1 de la sal succinato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 94.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal succinato en la Tabla 59.
Tabla 59. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal succinato
La forma 2 de la sal succinato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 95.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal succinato en la Tabla 60.
Tabla 60. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal succinato
6.10.5.9. SAL TOSILATO DEL COMPUESTO 1 (descrito como referencia)
La forma 1 de la sal tosilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en ACN. La forma 2 de la sal tosilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en MeNO<2>o acetona. La forma 3 de la sal tosilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido p-toluenosulfónico en EtOAc. Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas 1-3 de la sal tosilato se proporcionan en la Figura 24 y la Figura 25, respectivamente.
La forma 1 de la sal tosilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 96.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal tosilato en la Tabla 61.
Tabla 61. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal tosilato
La forma 2 de la sal tosilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 97.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal tosilato en la Tabla 62.
Tabla 62. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal tosilato
La forma 3 de la sal tosilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 98.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 3 de la sal tosilato en la Tabla 63.
Tabla 63. Picos de difracción de rayos X para la forma 3 de la sal tosilato
6.10.5.10. SAL MESILATO DEL COMPUESTO 1 (descrito como referencia)
La forma 1 de la sal mesilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en ACN/IPA, EtOH/IPA o acetona. La forma 2 de la sal mesilato se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido metanosulfónico en EtOAc.
Los patrones de XRPD y los espectros Raman de las formas 1-2 de la sal mesilato se proporcionan en la Figura 26 y la Figura 27, respectivamente.
La forma 1 de la sal mesilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 99. A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal mesilato en la Tabla 64.
Tabla 64. Picos de difracción de rayos X para la forma 1 de la sal mesilato
La forma 2 de la sal mesilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 100.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal mesilato en la Tabla 65.
Tabla 65. Picos de difracción de rayos X para la forma 2 de la sal mesilato
6.10.5.11. SAL BESILATO Y SAL FUMARATO DEL COMPUESTO 1
(descrito como referencia)
Solo se preparó una muestra por cada ácido, respectivamente. Ambas sales eran cristalinas. La sal fumarato del Compuesto 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido fumárico en ACN. La sal besilato del Compuesto 1 se preparó mediante la evaporación de una disolución que comprendía el Compuesto 1 y ácido bencenosulfónico en MeNO<2>. El espectro de 1H RMN de la sal fumarato indicó que la sal fumarato era probablemente un hemifumarato, es decir, la estequiometría de la base libre con respecto a ácido fumárico era de 2:1. Los patrones de XRPD y los espectros Raman de la sal besilato y la sal fumarato del Compuesto 1 se presentaron en la Figura 28 y la Figura 29, respectivamente.
La sal besilato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 101.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la sal besilato en la Tabla 66.
Tabla 66. Picos de difracción de rayos X para la sal besilato
La sal fumarato tenía un patrón de XRPD cristalino como se muestra en la Figura 102.
A continuación, se proporciona una lista de picos de difracción de rayos X para la sal fumarato en la Tabla 67.
Tabla 67. Picos de difracción de rayos X para la sal fumarato
RESULTADOS DE AUMENTO DE ESCALA DE SALES
Se aumentó la escala de las formas salinas cristalinas observadas en el estudio de selección, es decir, HCl (forma 2), H<2>SO<4>(forma 1), H<3>PO<4>(forma 1), L-tartrato (forma 1, hemitartrato hidratado), L-malato (forma 2) y L-lactato (forma 2), y se caracterizaron con éxito junto con la base libre.
Las concentraciones de ácidos fueron diferentes de las usadas en los experimentos de selección de sal. Las cantidades del Compuesto 1 y ácidos usados para el aumento de sales se resumen en la Tabla 68.
Tabla 68 Aumento de escala de las sales del Compuesto 1
La base libre del Compuesto 1 se pesó y se disolvió en MeOH/DCM, luego se mezcló con la disolución ácida de contraiones basándose en la relación molar especificada en un vial de vidrio transparente de 40 ml. A continuación, se tapó el vial y se agitó a 200 RPM a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se retiró el tapón y se almacenó el vial en una campana extractara para secar bajo purga de nitrógeno. A continuación, se añadió disolvente de recristalización a la muestra para generar una muestra en suspensión. Todas las sales se prepararon con el mismo procedimiento. Los 6 ml finales de disolventes de recristalización se añadieron a las muestras de la siguiente manera:
IPA a la muestra de sal de HCl;
IPA a la muestra de sal de H<2>SO<4>;
EtOAc a la muestra de sal de H<3>PO<4>;
Acetona a la muestra de sal L-tartrato;
Nitrometano y acetona de 1 ml a la muestra de sal L-malato; y
n-Hexano a la muestra de sal L-lactato.
Además, tanto la muestra de L-malato como la muestra de L-lactato se sembraron con la muestra cristalina obtenida durante la selección de sales usando el contraión correspondiente, respectivamente.
Todas las muestras en los disolventes de recristalización se agitaron con barras de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días. Se filtraron usando filtros de tubo de centrífuga con membranas de nailon de 0,2 pm a 14000 RPM durante 5 min, respectivamente. Los sólidos se cubrieron y se secaron en un horno de vacío a temperatura ambiente durante 2 días. Tanto la sal de HCl como la sal L-malato se secaron adicionalmente en un horno de vacío a 60 °C durante un día después. Las pruebas de 1H RMN indicaron que contenían una pequeña cantidad de disolventes de recristalización. La sal de H<2>SO<4>se volvió a suspender en n-hexano y se recuperó mediante filtración y secado en un horno de vacío a 60 °C durante la noche.
Al final, tanto las sales como la base libre se almacenaron en viales cerrados a temperatura ambiente antes de los análisis usando una variedad de técnicas de caracterización en estado sólido. Los compuestos utilizados fueron base libre (forma A), sal de HCl (forma 2), sal de H<2>SO<4>(forma 1), sal de H<3>PO<4>(forma 1), sal L-tartrato (forma 1), sal L-malato (forma 2) y sal L-lactato (forma 2).
6.10.7. ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO
Estabilidad física: Se cargó una porción de la muestra en un vial de vidrio transparente de 4 ml. Se prepararon cuatro muestras para cada sal. Los viales (abiertos) se almacenaron en 4 condiciones de estrés diferentes, respectivamente. Las condiciones de estrés fueron 40 °C, 40 °C/75 % de HR, 80 °C y 80 °C/75 % de HR. La temperatura se controló usando hornos y el 75 % de HR se controló usando una disolución saturada de cloruro de sodio en agua. En el punto de tiempo de dos semanas, las muestras almacenadas a 80 °C y 80 °C/75 % de HR se retiraron para su análisis usando XRPD.
Estabilidad química: Se pesó con precisión aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 en un vial de vidrio transparente de 4 ml. Se prepararon seis viales para cada sal. Se almacenaron dos muestras en el frigorífico. Las otras cuatro muestras en viales abiertos se almacenaron en 4 condiciones de estrés, respectivamente. En el punto de tiempo de dos semanas, las muestras almacenadas a 80 °C y 80 °C/75 % de HR se retiraron, se disolvieron en disolvente y se sometieron a ensayo usando HPLC con detección UV después de la dilución apropiada. Se usó un conjunto de muestras almacenadas en el frigorífico para preparar las disoluciones madre y patrón. El método de HPLC se presentó en la Tabla 69.
Tabla 69 Método de HPLC
Como se presenta en la Tabla 70, los porcentajes restantes para la base libre y las sales estaban dentro del %100 ± 2 excepto para la sal L-malato, lo que muestra que la base libre y las sales eran químicamente estables en condiciones de 80 °C y 80 °C/75 % de HR durante 2 semanas a excepción de la sal L-malato. Los cromatogramas se presentan en la Figura 68, Figura 69, Figura 70, Figura 71, Figura 72, Figura 73 y Figura 74, respectivamente. Aunque se observaron picos adicionales para la sal excepto para la base libre y la sal L-malato, el porcentaje de área de pico fue <0,1 %. En cuanto a la sal L-malato, se produjeron degradaciones significativas, por lo que no fue químicamente estable en condiciones de estrés.
Tabla 70 Porcentaje restante de base libre y sales del Compuesto 1 en condiciones de estrés
6.10.8. CONCLUSIONES
Se obtuvieron sales cristalinas a partir de 11 de 13 contraiones ácidos usados en este estudio. Todas las sales mostraron mayor solubilidad que la base libre en agua. Excepto por la sal L-malato, todas las sales y la base libre fueron químicamente estables a 80 °C y 80 °C/75 % de HR durante 2 semanas. El Compuesto 1 (base libre), la sal de H<3>PO<4>y la sal L-tartrato fueron físicamente estables en condiciones de estrés. La sal de HCl y la sal de H<2>SO<4>fueron estables en condiciones de 80 °C pero no a 80 °C/75 % de HR. La sal L-lactato no fue físicamente estable en condiciones de estrés. La sal L-malato no fue ni física ni químicamente estable en condiciones de estrés. El Compuesto 1 (base libre), la sal de H<3>PO<4>y la sal L-tartrato (hidrato) no eran higroscópicas. La sal de L-lactato era moderadamente higroscópica y otras sales eran higroscópicas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una sal cristalina de 2-(tert-but¡lam¡no)-4-((1R,3R,4R)-3-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡lam¡no)-p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da, en donde la sal cr¡stal¡na es una sal clorh¡drato, una sal sulfato, una sal fosfato, una sal L-tartrato o una sal L-lactato.
2. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende la sal cr¡stal¡na de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1.
3. Una forma farmacéut¡ca que comprende la sal cr¡stal¡na de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1.
4. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 2 o la forma farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 3, en donde d¡cha compos¡c¡ón farmacéut¡ca o d¡cha forma farmacéut¡ca es un compr¡m¡do.
5. Una sal cr¡stal¡na según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, una compos¡c¡ón farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 2 o 4, o una forma farmacéut¡ca según la re¡v¡nd¡cac¡ón 3 o 4 para su uso en un método para tratar o preven¡r una enfermedad o trastorno que puede tratarse o preven¡rse por ¡nh¡b¡c¡ón de una ruta de JNK.
6. La sal cr¡stal¡na, la compos¡c¡ón farmacéut¡ca o la forma farmacéut¡ca para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, en donde d¡cha enfermedad o trastorno se selecc¡ona de un grupo que cons¡ste en f¡bros¡s pulmonar ¡nterst¡c¡al, escleros¡s s¡stém¡ca, escleroderm¡a, nefropatía de alo¡njerto crón¡ca, rechazo med¡ado por ant¡cuerpos y lupus.
7. La sal cr¡stal¡na, la compos¡c¡ón farmacéut¡ca o la forma farmacéut¡ca para uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 5, en donde d¡cha enfermedad o trastorno es un trastorno f¡brót¡co hepát¡co, d¡abetes o un síndrome metaból¡co que conduce a trastornos f¡brót¡cos hepát¡cos.
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