MD3426251T2 - Metode de tratament al depresiei utilizând antagoniști ai receptorului orexină-2 - Google Patents

Abstract

Prezenta divulgare se referă la, printre altele, metode de tratament al unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat cu depresie, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament al unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 până la R4 sunt descrişi în acest document şi în care compusul este administrat înainte de adormire.

Description

DOMENIUL TEHNIC

Prezenta divulgare, care este definită prin revendicări, este direcţionată către, printre altele, metode pentru tratamentul depresiei. Referirile la metodele de tratament din paragrafele ulterioare ale acestei descrieri trebuie să fie interpretate ca referiri la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie.

FUNDAL

Orexinele (cunoscute de asemenea ca hipocretine) sunt neuropeptide exprimate de neuroni în zona perifornică, hipotalamusul dorsomedial şi hipotalamusul lateral (de Lecea şi colab., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 322-327; Sakaurai şi colab, 1998, Cell 92, 573-585). Neuronii orexinergici se proiectează în multe zone ale creierului incluzând alţi nuclei hipotalamici, linia mediană a talamusului paraventricular, nucleii trunchiului cerebral, zona tegmentală ventrală şi învelişul nucleului accumbens. (Peyron şi colab., 1998, J. Neurosci. 18, 9996-10016) Neuropeptidele orexine, clasificate fie ca orexină-A sau fie ca orexină-B, se leagă la şapte receptori transmembranari cuplaţi cu proteina G orexină-1 (OX1R) şi orexină-2 (OX2R) (de Lecea şi colab., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 322-327; Sakaurai şi colab, 1998, Cell 92, 573-585). În timp ce orexina-A este non-selectivă pentru OX1R şi OX2R, orexina-B prezintă afinitate mai ridicată pentru OX2R (Sakaurai şi colab, 1998, Cell 92, 573-585). Antagoniştii receptorului de orexină sunt clasificaţi ca antagonişti ai receptorului singur (SORA) sau ai receptorului dual (DORA) de orexină.

Neuronii orexinergici hipotalamici care exprimă descărcarea în timpul trezirii active, sunt virtual tăcuţi în timpul somnului fără mişcări oculare rapide şi prezintă descărcări tranzitorii în timpul somnului cu mişcări oculare rapide (Lee, 2005, J. Neuroscience 25(8): 6716 - 6720; Takahashi, 2008, Neuroscience, 153: 860 - 870). Acest tipar de activitate susţine ideea că orexinele sunt peptide endogene, potente, care promovează trezirea (veghea). Studiile care utilizează înregistrări cu o singură unitate, arată de asemenea că neuronii care conţin OX sunt preferenţial activaţi în timpul comportamentelor apetitive de recompensare (Hassani şi colab., 2016. J Neuroscience 36(5): 1747-1757). Totuşi, se presupune de asemenea că orexinele joacă un rol în trezirea excesivă (de exemplu hipervigilenţă, anxietate, tensiune somatică, agitare şi/sau reflectare excesivă) care are loc în subseturile de pacienţi cu tulburări de dispoziţie. Până în prezent, se crede că activitatea antidepresivă intrinsecă a unui antagonist OXR2 selectiv nu a fost explorată clinic. A1 al US2014171430 descrie „compuşi octahidropirolo[3,4-c]pirol disubstituiţi, care sunt utili ca modulatori ai receptorului de orexină. Astfel de compuşi pot fi utili în compoziţii farmaceutice şi metode pentru tratamentul stărilor de boală, tulburărilor, şi afecţiunilor mediate de activitatea orexinei, cum ar fi insomnia«. Descriere modificată pentru AR1.

Aşa cum este cunoscut în domeniu, îmbunătăţirea semnificativă clinic în simptomele de depresie la subiecţii diagnosticaţi cu Tulburare Depresivă Majoră (MDD) poate dura 4-6 săptămâni după iniţierea tratamentului cu antidepresivele disponibile în prezent. Prin urmare, nu este de aşteptat ca subiecţii cu MDD să beneficieze de perioade mai scurte de terapie antidepresivă, în special de 2 săptămâni sau mai puţin. Rămâne prin urmare o mare, necesitate medicală neîndeplinită de a furniza un tratament eficient pentru depresie.

REZUMAT

Invenţia este definită prin revendicări. Într-un aspect, este furnizat un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau hidrat al acestuia, pentru utilizare în metodele pentru tratarea depresiei. Aceste metode cuprind administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu formula (I), sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic sau hidrat al acestuia, în care R1-R4 sunt definite aici, şi în care compusul cu formula (I) este administrat înainte de somn.

Într-o realizare, compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu metodele descrise aici nu suferă, sau nu este diagnosticat cu o tulburare de insomnie.

Într-o realizare, compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu metodele descrise aici este administrat noaptea.

SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR

Prezenta divulgare poate fi înţeleasă mai uşor prin referinţă la următoarea descriere detaliată luată în legătură cu figurile şi exemplele însoţitoare, care formează o parte din această divulgare. Trebuie să se înţeleagă că această divulgare nu este limitată la dispozitivele specifice, metodele, aplicaţiile, condiţiile sau parametrii descrise şi/sau arătate aici, şi că terminologia utilizată aici este în scopul de a descrie realizări particulare numai cu titlu de exemplu şi nu intenţionează să fie limitativă pentru invenţia revendicată. De asemenea, aşa cum s-a utilizat în specificaţie incluzând revendicările anexate, formele la singular „o«, „un«, şi forma articulată includ pluralul, şi referinţa la o valoare numerică particulară include cel puţin acea valoare particulară, în afară de cazul când contextul dictează clar altfel. Când este exprimat un interval de valori, o altă realizare include de la o valoare particulară şi/sau la cealaltă valoare particulară. În mod similar, când valorile sunt exprimate ca aproximări, prin utilizarea antecedentului „aproximativ«, se va înţelege că valoarea particulară formează o altă realizare. Toate intervalele sunt inclusive şi combinabile.

Rezumatul, precum şi următoarea descriere detaliată, sunt înţelese mai bine când sunt citite în conjuncţie cu figurile anexate:

Figurile 1-2 sunt profilele medii ale concentraţiei de plasmă în timp pentru formulări de [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3] triazol-2-il-fenil)-metanonă (Compus A).

Figurile 3-8 sunt profilele compozite ale concentraţiei de plasmă în timp pentru formulările Compusului A.

Figurile 9-11 sunt parametrii farmacocinetici ai plasmei individuali şi medii versus graficele de tratament pentru formulările Compusului A.

FIG. 12 este un grafic liniar al timpului (min) din momentul stingerii luminii la 10 minute de somn vs. modificarea faţă de linia de bază în ziua 10/11.

FIG. 13 este un grafic liniar al timpului (min) total de somn vs. modificarea faţă de linia de bază în ziua 10/11.

FIG. 14 este un grafic liniar al modificării latenţei la somnul persistent (LPS) al scorului pe Scara de Notare a Depresiei Hamilton (HAM-D6) faţă de linia de bază în ziua 10/11 vs. modificarea HAM-D6 faţă de linia de bază în ziua 11.

FIG. 15 este un grafic liniar al modificării timpului total de somn (TST) a scorului HAM-D6 faţă de linia de bază în ziua 10/11 vs. modificarea scorului HAM-D6 faţă de linia de bază în ziua 11.

FIG. 16 este un grafic al fluxului de proces referitor la prepararea tabletelor utilizate aici.

DESCRIERE DETALIATĂ A REALIZĂRILOR ILUSTRATIVE

I. Definiţii

Termenul „depresie« include tulburare depresivă majoră, tulburare depresivă persistentă, depresie asociată cu tulburare bipolară (depresie bipolară aka), tulburare afectivă sezonieră, depresie psihotică, depresie postpartum, tulburare disforică premenstruală, depresie situaţională, anhedonie, melancolie, depresie a vârstei mijlocii, depresie a vârstei înaintate, depresie din cauza factorilor de stres identificabili, depresie rezistentă la tratament, sau combinaţii ale acestora. În anumite realizări, depresia este tulburare depresivă majoră. În alte realizări, tulburarea depresivă majoră este cu caracteristici melancolice sau de suferinţă anxioasă.

Metodele descrise aici sunt utile în tratamentul simptomelor de bază (sau psihice) ale depresiei. Aceste simptome includ dispoziţia depresivă şi pierderea de interes sau plăcere în aproape toate activităţile.

Termenul „debut al somnulu« se referă la trecerea de la starea de veghe la somnul fără mişcare oculară rapidă (NREM); şi „somnul« se referă în general la somnul fără mişcare oculară rapidă (NREM) sau la somnul cu mişcare oculară rapidă (REM).

Termenul „veghe« descrie o stare de alertă rezonabilă de conştienţă caracterizată prin unde alfa şi beta cum sunt detectate prin electroencefalogramă, mişcări oculare rapide voluntare şi/sau clipirea ochilor. În alte realizări, o stare de veghe poate fi caracterizată ca absenţa somnului NREM sau REM.

Termenul „noapte« include perioada de timp de la apusul soarelui până la răsărit, care apare o dată la fiecare douăzeci şi patru de ore. În unele realizări, noaptea se referă la un interval de timp într-o perioadă de douăzeci şi patru de ore dintr-o zi care precede somnul de către un subiect.

O „tulburare de insomnie« se referă la un diagnostic care utilizează criteriile găsite în a cincea ediţie a Asociaţiei Psihiatrilor Americani a Manualului de Diagnostic şi Statistică de Tulburări Mentale (DSM-V) şi în a treia ediţie a Clasificării Internaţionale a Tulburărilor de Somn a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (ICSD-3). În unele realizări, o „tulburare de insomnie« include dificultatea de a iniţia sau menţine somnul şi trezirea prea devreme şi/sau de a obţine un somn nerecuperator, unde dificultatea somnului conduce la unele forme de afectare în timpul zilei.

Unele din expresiile cantitative date aici nu sunt calificate cu termenul „aproximativ«. Se înţelege că indiferent dacă termenul „aproximativ« este utilizat explicit sau nu, fiecare cantitate dată aici este înţeleasă că se referă la valoarea dată actuală, şi este de asemenea înţeleasă că se referă la aproximarea unei astfel de valori date care ar fi dedusă rezonabil pe baza calificării obişnuite în domeniu, incluzând aproximări datorate condiţiilor experimentale şi/sau de măsurare pentru o astfel de valoare dată.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, în afară de cazul când s-a notat altfel, termenii „tratare«, „tratament« şi alţii asemenea, vor include managementul şi îngrijirea unui subiect sau pacient (preferabil mamifer, mai preferabil om) în scopul combaterii unei boli, afecţiuni, sau tulburări şi includ administrarea dintr-un compus descris aici pentru a preveni debutul simptomelor sau complicaţiilor, atenuarea simptomelor sau complicaţiilor, sau eliminarea bolii, afecţiunii, sau tulburării. În mod similar, „tratament« este utilizat pentru a cuprinde (a) reducerea în frecvenţa unuia sau mai multor simptome; (b) reducerea în severitate a unuia sau mai multor simptome; (c) întârzierea sau evitarea dezvoltării de simptome suplimentare; şi/sau (d) întârzierea sau evitarea dezvoltării tulburării sau afecţiunii, sau a oricărei combinaţii a acestora.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, în afară de cazul când s-a notat altfel, termenii „subiect« şi „pacient« pot fi utilizaţi interschimbabil şi se referă la un animal, preferabil un mamifer, cel mai preferabil un om, care a fost obiectul tratamentului, observării sau experimentului. În unele realizări, subiectul sau pacientul a experimentat şi/sau a prezentat cel puţin un simptom al bolii sau tulburării ce urmează să fie tratată şi/sau prevenită. O persoană calificată în domeniu va recunoaşte în plus că metodele de tratament sunt direcţionate spre subiecţi sau pacienţi care au nevoie de un astfel de regim de tratament, prevenire sau dozare, mai special la subiecţii sau pacienţii diagnosticaţi cu, sau care prezintă cel puţin un simptom de depresie (preferabil, îndeplinind criteriile pentru tulburare depresivă majoră sau episodică) indiferent de tipul sau cauza de bază. În alte realizări, subiectul nu suferă de, sau nu este diagnosticat cu o tulburare de insomnie.

O persoană calificată în domeniu va recunoaşte că unde sunt descrise metode de prevenire, un subiect care are nevoie de acestea (adică un subiect care are nevoie de prevenire) va include orice subiect care a experimentat sau a prezentat cel puţin un simptom al tulburării, bolii sau afecţiunii ce trebuie să fie prevenită. În plus, un subiect care are nevoie de aceasta poate fi suplimentar un subiect (preferabil un mamifer, mai preferabil un om) care nu a prezentat nici un simptom al tulburării, bolii sau afecţiunii care trebuie să fie prevenită, dar care a fost considerat de către un medic, clinician sau alt profesionist medical ca fiind cu risc de a dezvolta respectiva tulburare, boală sau afecţiune. De exemplu, subiectul poate fi considerat cu risc de a avea noi episoade de depresie (şi prin urmare are nevoie de prevenţie secundară sau tratament preventiv) ca o consecinţă a istoricului medical al subiectului, incluzând, dar fără a se limita la, istoricul familial, predispoziţie, tullburări sau afecţiuni coexistente (comorbiditate), testare genetică, şi altele asemenea.

în plus, unele din expresiile cantitative de aici sunt enumerate ca interval de la aproximativ valoarea X până la aproximativ valoarea Y. Se înţelege că unde este enumerat un interval, intervalul nu este limitat la limitele superioară şi inferioară enumerate, ci mai degrabă include întregul interval de la aproximativ valoarea X până la aproximativ valoarea Y, sau orice valoare sau interval de valori din acesta.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenii „incluzând«, „conţinând« şi „cuprinzând« sunt utilizaţi aici în sensul lor deschis, nelimitativ.

II. Compuşii

Cum s-a discutat mai sus, compuşii descrişi aici sunt antagonişti de orexină-2 şi pot fi utilizaţi în tratamentul depresiei. În unele realizări, compuşii sunt administraţi astfel încât ei au un timp până la concentraţia maximă în plasmă de mai puţin de aproximativ 3 ore, mai puţin de aproximativ 2 ore, şi preferabil mai puţin de aproximativ 1 oră, adică, mai puţin de aproximativ 45 minute, mai puţin de aproximativ 30 minute, mai puţin de aproximativ 15 minute, printre altele. În alte realizări, compusul are o perioadă de înjumătăţire a eliminării de aproximativ 4 ore şi de obicei mai puţin de aproximativ 4 ore. De exemplu, anumiţi compuşi din prezenta divulgare au o perioadă de înjumătăţire de aproximativ 2 până la aproximativ 3 ore, de exemplu, aproximativ 2 ore, aproximativ 2,1 ore, aproximativ 2,2 ore, aproximativ 2,3 ore, aproximativ 2,4 ore, aproximativ 2,5 ore, aproximativ 2,6 ore, aproximativ 2,7 ore, aproximativ 2,8 ore, sau aproximativ 2,9 ore până la aproximativ 3 ore. Dată fiind perioada scurtă de înjumătăţire, cantitatea compusului rămasă la subiect după trezire este de obicei sub pragul necesar pentru efectul farmacodinamic. De exemplu, compuşii din prezenta divulgare au de obicei un efect farmacodinamic de la un nivel de dozare mai mare de aproximativ 5 mg.

În conformitate cu prezenta invenţie, compusul are structura cu formula (I):

R1 este alchil C1-4. În unele realizări, R1 este CH3.

R2 este alchil C1-4. În unele realizări, R2 este CH3.

R3 este H sau halogen. În unele realizări, R3 este halogen. În alte realizări, R3 este fluor. În alte realizări, R3 este H.

R4 este H sau alcoxi C1-4. În unele realizări, R4 este H. În alte realizări, R4 este alcoxi C1-4. În alte realizări, R4 este metoxi.

„Alchil« se referă la o grupare alchil cu catenă liniară sau cu catenă ramificată având de la 1 până la 12 atomi de carbon în catenă. Exemplele de grupări alchil includ metil, etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil şi grupări care în lumina calificărilor obişnuite în domeniu şi a învăţăturilor furnizate aici ar fi considerate echivalente cu oricare dintre exemplele anterioare.

Termenul „cicloalchil« se referă la un carbociclu saturat sau parţial saturat, monociclic, policiclic fuzionat, sau policiclic spiro având de la 5 până la 7 atomi în inel pe carbociclu. Exemple ilustrative de grupări cicloalchil includ următoarele entităţi, în formă de radicali legaţi corespunzător:

Un „heterocicloalchil« se referă la o structură de inel monociclic care este saturată sau parţial saturată şi are de la 4 până la 7 atomi în inel pe structură inelară selectaţi dintre atomii de carbon şi până la doi heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen, şi sulf. Structura inelului poate conţine opţional până la două grupări oxo pe membrii inelului de sulf. Entităţile ilustrative, sub formă de radicali legaţi corespunzător, includ:

Termenul „heteroaril« se referă la un heterociclu aromatic monociclic, biciclic fuzionat, sau policiclic fuzionat (structură inelară având atomii din inel selectaţi dintre atomii de carbon şi până la patru heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen, şi sulf) având de la 3 până la 12 atomi în inel pe heterociclu. Exemplele ilustrative de grupări heteroaril includ următoarele entităţi, în formă de radicali legaţi corespunzător:

Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte că speciile de heteroaril, cicloalchil, şi grupările heterocicloalchil listate sau ilustrate mai sus nu sunt exhaustive, şi că pot fi de asemenea selectate specii suplimentare din domeniul acestor termeni definiţi.

„Alcoxi« include o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată cu un oxigen terminal care leagă gruparea alchil la restul moleculei. Alcoxi include metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, t-butoxi, şi altele asemănătoare.

„Halogen« reprezintă clor, fluor, brom sau iod.

Când se face referire la orice formulă dată aici, selecţia unui anumit radical dintr-o listă de specii posibile pentru o variabilă specificată nu este intenţionată să definească aceeaşi alegere a speciilor pentru variabila care apare în altă parte. Cu alte cuvinte, unde o variabilă apare mai mult de o dată, alegerea speciilor dintr-o listă specificată este independentă de alegerea speciilor pentru aceeaşi variabilă în altă parte în formulă, în afară de cazul când s-a afirmat altfel.

Nomenclatura „Ci-j« cu j > i, când s-a aplicat aici unei clase de substituenţi, se înţelege că se referă la realizări pentru care fiecare şi fiecare dintre numărul de membri carbon, de la i la j incluzând i şi j, este realizat independent. Cu titlu de exemplu, termenul C1-3 se referă independent la realizări care au un membru carbon (C1), la realizări care au doi membri carbon (C2), şi la realizări care au trei membri carbon (C3).

Termenul alchil Cn-m se referă la o catenă alifatică, indiferent dacă liniară sau ramificată, cu un număr total N de membri carbon în catenă care satisface n ≤ N ≤ m, cu m > n.

Orice formulă dată aici intenţionează să reprezinte un compus având o structură reprezentată prin formula structurală precum şi anumite variaţii sau forme. În particular, un compus cu orice formulă dată aici poate avea centrii asimetrici şi prin urmare există în diferite forme enantiomerice. Toţi izomerii şi stereoizomerii optici ai compuşilor cu formula generală, şi amestecurile acestora, sunt consideraţi în domeniul formulei. Astfel, orice formulă dată aici intenţionează să reprezinte un racemat, una sau mai multe forme enantiomerice, una sau mai multe forme diastereomerice, una sau mai multe forme atropizomerice, şi amestecuri ale acestora. Mai mult, anumite structuri pot exista ca izomeri geometrici (adică, izomeri cis şi trans), ca tautomeri, sau ca atropizomeri.

Compuşii îi pot include pe cei descrişi în Brevetul SUA nr. 8.653.263 şi Publicaţia brevetului US nr. 2014/0171430. În unele realizări, compusul este 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3] triazol-2-il-fenil)-metanonă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În alte realizări, compusul este 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă. În alte realizări, compusul este clorhidrat de 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3] triazol-2-il-fenil)-metanonă. În încă alte realizări, compusul este (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În încă alte realizări, compusul este (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă. În anumite realizări, compusul este hidrat de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă. În alte realizări, compusul este hidrat de clorhidrat de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă. În alte realizări, compusul este hidrat de bromhidrat de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă.

Suplimentar, orice formulă dată aici intenţionează să se refere de asemenea la hidraţi, solvaţi, şi polimorfe ale unor astfel de compuşi, şi amestecuri ale acestora, chiar dacă astfel de forme nu sunt listate explicit. Un compus cu Formula (I) sau sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus cu Formula (I) pot fi obţinute ca solvat. Solvaţii îi includ pe cei formaţi din interacţiunea sau complexarea unui compus cu unul sau mai mulţi solvenţi, fie în soluţie sau fie ca formă solidă sau cristalină. În unele realizări, solventul este apă şi apoi solvaţii sunt hidrataţi. În plus, formele cristaline ale unui compus cu Formula (I) sau sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus cu Formula (I) pot fi obţinute ca co-cristale. În anumite realizări, un compus cu Formula (I) este obţinut într-o formă cristalină. În alte realizări, o formă cristalină dintr-un compus cu Formula (I) este cubică în natură. În alte realizări, sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) sunt obţinute într-o formă cristalină. În încă alte realizări, compuşii cu Formula (I) sunt obţinuţi în una din câteva forme polimorfice, ca un amestec de forme cristaline, ca o formă polimorfică, sau ca o formă amorfă. În alte realizări, un compus cu Formula (I) se transformă în soluţie între una sau mai multe forme cristaline şi/sau forme polimorfice.

Orice formulă dată aici intenţionează de asemenea să reprezinte forme nemarcate precum şi forme marcate izotopic ale compuşilor. Compuşii marcaţi izotopic au structuri reprezentate prin formulele date aici cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau număr de masă selectate. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii descrişi aici includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor, şi clor, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectiv. Astfel de compuşi marcaţi izotopic sunt utili în studiile metabolice (preferabil cu 14C), studiile de cinetici ale reacţiei (cu, de exemplu 2H sau 3H), tehnici de detecţie sau imagistice [cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizată cu emisia unui singur foton (SPECT)] incluzând teste de distribuţie ale medicamentului sau ţesutului substratului, sau în tratamentul radioactiv al pacienţilor. În particular, un compus marcat cu 18F sau 11C poate fi în special preferat pentru PET sau un I123 pentru studii SPECT. În plus, substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriu (adică, 2H) poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplu perioada de înjumătăţire crescută in vivo sau cerinţele reduse de dozaj. Compuşii marcaţi izotopic descrişi aici şi promedicamentele acestora pot fi preparaţi în general prin efectuarea procedurilor divulgate în schemele sau în exemplele şi preparările descrise mai jos prin substituirea unui reactiv marcat izotopic disponibil cu uşurinţă cu un reactiv izotopic nemarcat.

Sunt de asemenea incluse sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus cu Formula (I) şi a compuşilor specifici exemplificaţi aici, şi metodele de tratament care utilizează astfel de săruri.

O „sare acceptabilă farmaceutic« intenţionează să însemne o sare a unui acid sau baze libere dintr-un compus reprezentat prin Formula (I) care este netoxică, tolerabilă biologic, sau altfel adecvată biologic pentru administrare către subiect. Vezi, în general, G.S. Paulekuhn, „Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database«, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, „Pharmaceutical Salts«, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, şi Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl şi Wermuth, Eds., Wiley-VCH şi VHCA, Zurich, 2002. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic sunt cele care sunt eficiente farmacologic şi adecvate pentru contactul cu ţesuturile pacienţilor fără toxicitate nepotrivită, iritare, sau răspuns alergic.

Exemplele de săruri acceptabile farmaceutic includ sulfaţi, pirosulfaţi, bisulfaţi, sulfiţi, bisulfiţi, fosfaţi, monohidrogen-fosfaţi, dihidrogenfosfaţi, metafosfaţi, pirofosfaţi, cloruri, bromuri, ioduri, acetaţi, propionaţi, decanoaţi, caprilaţi, acrilaţi, formaţi, izobutiraţi, caproaţi, heptanoaţi, propiolaţi, oxalaţi, malonaţi, succinaţi, suberaţi, sebacaţi, fumaraţi, maleaţi, butin-1,4-dioaţi, hexin-1,6-dioaţi, benzoats, clorobenzoaţi, metilbenzoaţi, dinitrobenzoaţi, hidroxibenzoaţi, metoxibenzoaţi, ftalaţi, sulfonaţi, xileniulfonaţi, fenilacetaţi, fenilpropionaţi, fenilbutiraţi, citraţi, lactaţi, γ-hidroxibutiraţi, glicolaţi, tartraţi, metan-sulfonaţi, propansulfonaţi, naftalenă-1-sulfonaţi, naftalenă-2-sulfonaţi, şi mandelaţi.

Sarea dorită acceptabilă farmaceutic poate fi preparată prin orice metodă adecvată disponibilă în domeniu, de exemplu, tratamentul bazei libere cu un acid anorganic, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid sulfamic, acid azotic, acid boric, acid fosforic, şi altele asemenea, sau cu un acid organic, cum ar fi acid acetic, acid fenilacetic, acid propionic, acid stearic, acid lactic, acid ascorbic, acid maleic, acid hidroximaleic, acid isetionic, acid succinic, acid valeric, acid fumaric, acid malonic, acid piruvic, acid oxalic, acid glicolic, acid salicilic, acid oleic, acid palmitic, acid lauric, un acid piranosidil, cum ar fi acid glucuronic sau acid galacturonic, un acid alfa-hidroxi, cum ar fi acid mandelic, acid citric, sau acid tartric, un aminoacid, cum ar fi acid aspartic, acid glutaric, sau acid glutamic, un acid aromatic, cum ar fi acid benzoic, acid 2-acetoxibenzoic, acid naftoic, sau acid cinamic, un acid sulfonic, cum ar fi acid laurilsulfonic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, orice amestec compatibil de acizi cum ar fi cele date ca exemple aici, şi orice alţi acizi şi amestecuri ale acestora care sunt privite ca substituţii echivalente sau acceptabile în lumina nivelului obişnuit de calificare în această tehnologie.

Când compusul cu Formula (I) este un acid, cum ar fi un acid carboxilic sau acid sulfonic, sarea dorită acceptabilă farmaceutic poate fi preparată prin orice metodă adecvată, de exemplu, tratamentul acidului liber cu o baza anorganică sau organică, cum ar fi o amină (primară, secundară, sau terţiară), un hidroxid de metal alcalin, un hidroxid de metal alcalin pământos, orice amestec compatibil de baze cum ar fi cele date ca exemple aici, şi orice altă bază şi amestec al acestora care sunt privite ca substituţii echivalente sau acceptabile în lumina nivelului obişnuit de calificare în această tehnologie. Exemple ilustrative de săruri adecvate includ saruri organice derivate din aminoacizi, cum ar fi N-metil-D-glucamină, lizină, colină, glicină şi arginină, amoniac, carbonaţi, bicarbonaţi, amine primare, secundare, şi terţiare, şi amine ciclice, cum ar fi trometamină, benzilamină, pirolidină, piperidină, morfolină, şi piperazină, şi săruri anorganice derivate din sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu, şi litiu.

Promedicamentele acceptabile farmaceutic dintr-un compus cu Formula (I) şi metodele de tratament care utilizează astfel de promedicamente acceptabile farmaceutic sunt de asemenea avute în vedere. Termenul „promedicament« înseamnă un precursor al unui compus denumit care, după administrare la un subiect, dă compusul in vivo printr-un proces chimic sau fiziologic cum ar fi solvoliza sau clivarea enzimatică, sau în condiţii fiziologice (de exemplu, un promedicament care este adus la pH-ul fiziologic este convertit la compusul cu Formula (I)). Un „promedicament acceptabil farmaceutic« este un promedicament care este netoxic, tolerabil biologic, şi altfel adecvat biologic pentru administrare către subiect. Procedurile ilustrative pentru selecţia şi prepararea derivaţilor promedicamentoşi adecvaţi sunt descrise, de exemplu, în „Design of Prodrugs«, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Exemplele de promedicamente includ compuşi având un rest de aminoacid, sau un lanţ de polipeptidă din două sau mai multe (de exemplu, două, trei, sau patru) resturi de aminoacid, îmbinate covalent printr-o legătură amidică sau esterică la o grupare liberă amino, hidroxi, sau acid carboxilic a unui compus cu Formula (I). Exemple de resturi de aminoacid includ cei douăzeci de aminoacizi care apar natural, denumiţi în mod obişnuit prin simboluri din trei litere, ca şi 4-hidroxiprolină, hidroxilizină, demozină, izodemozină, 3-metilhistidină, norvalin, beta-alanină, acid gama-aminobutiric, citrulină homocisteină, homoserină, ornitină şi metionină sulfonă.

Tipuri suplimentare de promedicamente pot fi produse, de exemplu, prin derivatizarea grupărilor carboxil libere ale structurilor cu Formula (I) ca amide sau alchil esteri. Exemplele de amide le includ pe cele derivate din amoniac, amine alchil C1-6 primare şi amine di(alchil C1-6) secundare. Aminele secundare includ heterocicloalchilul cu 5 sau cu 6 membri sau radicali ai inelului heteroaril. Exemplele de amide le includ pe cele care sunt derivate din amoniac, amine primare alchil C1-3, şi amine di(alchil C1-2). Exemple de esteri includ alchil C1-7, cicloalchil C5-7, fenil, şi esteri fenil(alchil C1-6). Esterii preferaţi includ esteri metilici. Promedicamentele pot fi de asemenea preparate prin derivatizarea grupărilor hidroxi libere utilizând grupări care includ hemisuccinaţi, esteri fosfaţi, dimetilaminoacetaţi, şi fosforiloximetiloxicarbonili, urmând proceduri cum ar fi cele prezentate în Fleisher, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Derivaţii carbamaţi ai grupărilor hidroxi şi amino pot da de asemenea promedicamente. Derivaţii carbonaţi, esteri sulfonaţi, şi esteri sulfaţi ai grupărilor hidroxi pot furniza de asemenea promedicamente. Derivatizarea grupărilor hidroxi ca eteri de (aciloxi)metil şi (aciloxi)etil, în care gruparea acil poate fi un ester alchil, substituit opţional cu una sau mai multe funcţionalităţi de eter, amină, sau acid carboxilic, sau unde gruparea acil este un ester aminoacid cum s-a descris mai sus, este de asemenea utilă pentru a da promedicamente. Promedicamentele de acest tip pot fi preparate cum s-a descris în Robinson, J. Med. Chem. 1996, 39(I),10-18. Aminele libere pot fi de asemenea derivatizate ca amide, sulfonamide, sau fosfonamide. Toţi dintre aceşti radicali promedicamentoşi pot încorpora grupări care includ funcţionalităţi de eter (-O-), amină (-N-), şi acid carboxilic (COO-).

III. Compoziţii

Compuşii descrişi aici, incluzând compuşii cu formula (I), pot fi formulaţi ca compoziţie farmaceutică pentru administrare la un subiect. Corespunzător, o compoziţie farmaceutică poate cuprinde (a) o cantitate eficientă din cel puţin un compus descris aici şi (b) un excipient acceptabil farmaceutic. Un „excipient acceptabil farmaceutic« se referă la o substanţă care este netoxică, tolerabilă biologic, şi altfel adecvată biologic pentru administrare la un subiect, cum ar fi o substanţă inertă, adăugată la o compoziţie farmacologică sau altfel utilizată ca vehicul, purtător, sau diluant pentru a facilita administrarea unui agent şi care este compatibilă cu acesta. Exemplele de excipienţi includ carbonat de calciu, fosfat de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale, şi polietilen glicoli.

Formele de livrare ale compoziţiilor farmaceutice conţinând una sau mai multe unităţi de dozare ale compuşilor descrişi aici pot fi preparate utilizând excipienţi farmaceutici adecvaţi şi tehnici de compunere cunoscute sau care devin disponibile celor calificaţi în domeniu. Compoziţiile pot fi administrate în metodele invenţiei printr-o cale de livrare adecvată, de exemplu, orală, parenterală, rectală, topică, pe căi oculare, sau prin inhalare.

Prepararea poate fi în formă de tablete, capsule, pliculeţe, drajee, pulberi, granule, pastile, pulberi pentru reconstituire, sau preparari lichide. În unele realizări, compoziţiile sunt formulate pentru perfuzie intravenoasă, administrare topică, sau administrare orală. În anumite realizări, compoziţiile sunt formulate pentru eliberare imediată.

Pentru administrare orală, compuşii pot fi furnizaţi în formă de tablete sau capsule, sau ca soluţie, emulsie, sau suspensie. În anumite realizări, compuşii pot fi luaţi cu alimente.

Tabletele orale pot include un compus amestecat cu excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi umpluturi inerte, diluanţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de legare, agenţi de lubrifiere, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare, agenţi reologici şi conservanţi. Umpluturile inerte adecvate includ carbonat de sodiu şi de calciu, fosfat de sodiu şi de calciu, lactoză, lactoză monohidrat, amidon, zahăr, glucoză, metil celuloză, stearat de magneziu, manitol, sorbitol, hipromeloză, şi altele asemenea. Exemple de excipienţi lichizi orali includ etanol, glicerol, apă, şi altele asemenea. Amidonul, polivinil-pirolidona, amidonul glicolat de sodiu, celuloza microcristalină, crospovidona (polivinil N-pirolidonă reticulată sau PVP), şi acidul alginic sunt agenţi de dezintegrare adecvaţi. Agenţii de legare pot include hipromeloză (hidroxipropil metilceluloză sau HPMC), amidon şi gelatină. Agentul de lubrifiere, dacă este prezent, poate fi stearat de magneziu, acid stearic, sau talc. Agentul reologic, dacă este prezent, poate fi siliciu (SiO2) cum ar fi siliciul coloidal. Dacă se doreşte, tabletele pot fi acoperite cu un material cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril pentru a întârzia absorbţia în tractul gastrointestinal, sau pot fi acoperite cu o acoperire enterică.

Capsulele pentru administrare orală includ capsule tari şi moi de gelatină. Pentru a prepara capsulele de gelatină tari, compusul poate fi amestecat cu un diluant solid, semi-solid, sau lichid. Capsulele moi de gelatină pot fi preparate prin amestecarea compusului cu apă, un ulei cum ar fi ulei de arahide sau ulei de măsline, parafină lichidă, un amestec de mono şi di-gliceride de acizi graşi cu catenă scurtă, polietilen glicol 400, sau propilen glicol.

Lichidele pentru administrare orală pot fi în formă de suspensii, soluţii, emulsii, sau siropuri sau pot fi liofilizate sau prezentate ca produs uscat pentru reconstituire cu apă sau alt vehicul adecvat înainte de utilizare. Astfel de compoziţii lichide pot conţine opţional excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi agenţi de punere în suspensie (de exemplu, sorbitol, metil celuloză, alginat de sodiu, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, stearat de aluminiu gel şi altele asemenea); vehicule neapoase, de exemplu, ulei (de exemplu, ulei de migdale sau ulei fracţionat din nuca de cocos), propilen glicol, alcool etilic, sau apă; conservanţi (de exemplu, metil sau propil p-hidroxibenzoat sau acid sorbic); agenţi de umectare cum ar fi lecitină; şi, dacă se doreşte, agenţi de aromatizare sau de colorare.

Compuşii descrişi aici pot fi de asemenea administraţi pe căi non-orale. De exemplu, compuşii pot fi formulaţi pentru administrare rectală. Pentru utilizare parenterală, incluzând căile intravenoasă, intramusculară, sau intraperitoneală, compusul poate fi furnizat în soluţii apoase sterile sau suspensii, tamponat la un pH şi izotonicitate adecvate sau în ulei acceptabil parenteral. Vehiculele apoase adecvate includ soluţie Ringer şi clorură de sodiu izotonică. Astfel de forme vor fi prezentate în forme de dozare unitare cum ar fi fiole sau dispozitive de injecţie de unică folosinţă, în forme de dozare multiple cum ar fi fiolele din care poate fi extrasă doza adecvată, sau într-o formă solidă sau pre-concentrată care poate fi utilizată pentru a prepara o formulare injectabilă. Dozele de perfuzie ilustrative pot varia de la aproximativ 1 până la 1000 µg/kg/minut de compus, amestecat cu un purtător farmaceutic pe o perioadă care variază de la câteva minute la câteva zile.

Pentru administrare topică, compuşii pot fi amestecaţi cu un purtător farmaceutic la o concentraţie de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% de medicament la vehicul. Un alt mod de administrare a compusului poate utiliza o formulare plasture pentru a afecta livrarea transdermală.

Compuşii pot fi administraţi alternativ prin inhalare, pe căi nazale sau orale, de exemplu, într-o formulare de pulverizare care conţine de asemenea un purtător adecvat.

VI. Metode pentru tratarea depresiei

Cum s-a descris aici, inventatorii au descoperit un efect surprinzător, robust antidepresiv când se utilizează compuşii descrişi pe subiecţii diagnosticaţi cu depresie. Deşi nu se intenţionează să fie limitată de teorie, se crede că datorită faptului că activitatea neuronilor care conţin orexină este neglijabilă în timpul somnului (de obicei noaptea), eficacitatea antidepresivă a compuşilor discutaţi aici este surprinzătoare. Cum s-a divulgat aici, administrarea înainte de somn (de obicei noaptea) a compuşilor din divulgare este asociată cu eficacitatea antidepresivă semnificativă statistic, cu eficacitatea neasociată cu efectul asupra elementelor de somn.

Corespunzător, este furnizat un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic sau hidrat al acestuia, pentru utilizare în metodele de tratarea a depresiei. Aceste metode cuprind administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente dintr-un compus descris aici. În anumite realizări, compusul este cu formula (I).

Compusul este administrat preferabil o dată zilnic şi este administrat subiectului înainte de somn. De exemplu, compusul este administrat cu aproximativ 2 ore înainte de somn, cu aproximativ 1 oră, sau cu aproximativ 30 minute înainte de somn. În alte realizări, compusul este administrat cu cel puţin aproximativ 4 ore înainte ca subiectul să se trezească sau intenţionează să se trezească dun somn, incluzând aproximativ 5 ore, aproximativ 5,5 ore, aproximativ 6 ore, aproximativ 6,5 ore, aproximativ 7 ore, aproximativ 7,5 ore, aproximativ 8 ore, aproximativ 8,5 ore, aproximativ 9 ore, aproximativ 9,5 ore, aproximativ 10 ore, aproximativ 10,5 ore, aproximativ 11 ore, aproximativ 11,5 ore, sau aproximativ 12 ore înainte ca subiectul să se trezească sau intenţionează să se trezească din somn. În anumite realizări, compusul este administrat cu cel puţin 6 ore până la aproximativ 12 ore înainte ca subiectul să se trezească sau intenţionează sa se trezească din somn. În realizările preferate, compusul este administrat noaptea.

După administrarea compusului, compusul suferă cel puţin o perioadă de înjumătăţire înainte ca subiectul să se trezească din somn. În alte realizări, compusul suferă cel puţin două perioade de înjumătăţire, şi preferabil cel puţin trei perioade de înjumătăţire înainte ca subiectul să se trezească din somn.

De dorit, compusul este sub pragul necesar pentru efectul farmacodinamic după aproximativ 6 până la aproximativ 8 ore după administrarea compusului. Acest lucru diferă de antidepresivele din domeniu care sunt concepute pentru a obţine o concentraţie a stării stabile de antidepresiv la pacient. Metodele descrise aici diferă prin aceea că, de la una până la opt ore după administrarea medicamentului, concentraţia de medicament va scade sub nivelurile farmacodinamice şi va rămâne la acele niveluri pentru restul perioadei de tratament de 24 ore până când este administrată următoarea doză de medicament.

Cantităţile eficiente terapeutic pentru compuşii descrişi aici includ cantităţi care provoacă răspunsul biologic sau medicinal într-un sistem tisular, animal sau uman care este urmărit de un cercetător, veterinar, medic, sau alt clinician, care include ameliorarea simptomelor bolii sau tulburării care este tratată. Dozajele optime pentru a fi administrate pot fi cu uşurinţă determinate de către cei calificaţi în domeniu, şi pot varia funcţie de modul de administrare, puterea preparării şi evoluţia afecţiunii bolii. Astfel de factori includ pacientul particular care este tratat, incluzând sexul pacientului, vârsta, greutatea, dieta, timpul de administrare şi bolile concomitente, printre altele. În anumite realizări, cantitatea eficientă a fiecărei doze a compuşilor descrişi aici este de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 200 mg de compus pe kg de greutate corporală a subiectului pe zi, de la aproximativ 0,05 până la 100 mg/kg/zi, sau de la aproximativ 1 până la 35 mg/kg/zi, în unităţi de dozare singure sau divizate (exemple de astfel de unităţi de dozare includ tablete de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, şi 20 mg). Pentru un om de 70 de kg, un interval ilustrativ pentru o cantitate de dozare adecvată este de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 7 g/zi, sau de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 2,5 g/zi.

Cantitatea eficientă a compusului descris aici poate fi de asemenea descrisă fără referinţă la greutatea subiectului. Corespunzător, cantitatea eficientă a compusului este de la aproximativ 10 până la aproximativ 60 mg. În unele realizări, cantitatea eficientă a compusului este de aproximativ 10 mg, aproximativ 15 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 25 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 35 mg, sau aproximativ 40 mg, sau într-un interval definit de oricare două din aceste valori.

Cantitatea eficientă a compusului poate fi administrată într-o singură doză zilnică. În alte realizări, compusul este administrat zilnic şi unul sau mai multe simptome ale depresiei sunt reduse sau ameliorate în aproximativ 11 zile de la prima administrare, adică, ziua 1.

Ajusttarea frecvenţei poate fi realizată printr-o comutare o dată a frecvenţei sau poate fi determinată după două sau mai multe administrări. Procedând astfel, medicul curant sau alţii asemenea pot determina o frecvenţă optimă de administrare şi prin urmare pot adapta administrarea la pacient.

Este de asemenea avută în vedere de către aceste metode administrarea de doze de salvare ale compuşilor descrişi aici. Termenul „doză de salvare« aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la una sau mai multe doze suplimentare dintr-un compus descris aici în plus faţă de doza regulată prescrisă. Cantitatea dintr-un compus descris aici din doza de salvare poate fi determinată de către medicul curant sau clinician şi va depinde de oricare din factorii discutaţi aici. În anumite realizări, doza de salvare a unor compuşi descrişi aici este aceeaşi ca doza eficientă utilizată în timpul programului normal de administrare. În alte realizări, doza de salvare diferă de doza eficientă utilizată în timpul programului normal de administrare.

O persoană calificată în domeniu va recunoaşte că în metodele descrise aici, întreţinerea răspunsului la un pacient poate fi determinată de exemplu, de către un clinician, medic, psihiatru, psiholog, sau alt profesionist medical adecvat. Suplimentar, întreţinereaa răspunsului antidepresiv poate fi stabilită prin de exemplu, absenţa recidivei depresiei (sau a unuia sau mai multor simptome ale depresiei), o absenţă a necesităţii de tratamente suplimentare sau alternate pentru depresie, sau o absenţă a înrăutăţirii depresiei. Medicul sau clinicianul curant pot utiliza orice tehnică cunoscută în domeniu incluzând, fără limitare, evaluarea generală a pacientului, chestionare de diagnostic, şi evaluări cum ar fi Impresia Clinică Globală - scara de Severitatea (CGI-S), EuroQol; dimensiunea 5; nivelul 5 (EQ-5D-5L), Chestionar de Sănătate al Pacientului- 9 articole (PHQ-9), Scara de Dizabilitate Sheehan (SDS), Inventar al Simptomatologiei Depresive-evaluat de clinician, scara cu 30 de articole (IDS-C30), Chestionar pentru Scara de Evaluare a Depresiei Montgomery-Asberg (MADRS), Scara de evaluare Hamilton pentru depresie (HAM-D sau HDRS) Scara Beck pentru Depresie, sau Inventarul Rapid al Simptomatologiei Depresive (QIDS). Frecvenţa poate fi evaluată şi/sau modificată dacă scorul de la una sau mai multe din scările sau chestionarele notate de mai sus se modifică.

În plus, compuşii pot fi utilizaţi în combinaţie cu ingrediente active suplimentare în tratamentul afecţiunilor de mai sus. Ingredientul activ suplimentar poate fi administrat simultan, separat sau secvenţial. În unele realizări, ingredientul activ suplimentar este eficient în tratamentul afecţiunilor, tulburărilor, sau bolilor mediate de activitatea orexinei, cum ar fi un alt modulator de orexină sau un compus activ împotriva unei alte ţinte asociate cu afecţiunea, tulburarea, sau boala particulară. Combinaţia poate servi pentru a creşte eficacitatea (de exemplu, prin includerea în combinaţie a unui compus de potenţiere a potenţei sau eficacităţii unui compus de aici), pentru a scădea unul sau mai multe efecte secundare, sau pentru a scădea doza necesară a compusului descris aici sau a agentului activ suplimentar. În anumite realizări, ingredientul activ suplimentar este un antidepresiv. În alte realizări, ingredientul activ suplimentar este un antidepresiv monoaminergic.

Corespunzător, compusul cu formula (I) poate fi utilizat în combinaţie cu un al doilea antidepresiv. Al doilea antidepresiv poate fi un medicament convenţional utilizat pentru a combate depresia cum ar fi antagoniştii receptorului N-metil-D-aspartat, inhibitor al reabsorbţiei de norepinefrină, inhibitor selectiv al reabsorbţiei de serotonină (SSRI-uri), inhibitori de oxidază monoamină (MAOI-uri), inhibitori reversibili de oxidază monoamină (RIMA-uri), inhibitor al reabsorbţiei de serotonină şi noradrenalină (SNRI-uri), antidepresive serotonergice noradrenergice şi specifice (NaSSA-uri), antagonişti ai factorului de elobaerare al corticotropinei (CRF), antagonişti ai alfa-adrenoreceptorului şi antidepresive atipice. În unele realizări, antagonistul receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) este o ketamină incluzând racemaţii săi esketamină, arketamină, sau combinaţii ale acestora. În alte realizări, inhibitorul reabsorbţiei de norepinefrină include amitriptilină, clomipramină, doxepin, imipramină, trimipramină, amoxapină, desipramină, maprotilină, nortriptilină, protriptilină, reboxetină, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În alte realizări, inhibitorul selectiv al reabsorbţiei de serotonină include fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În alte realizări, inhibitorrul de oxidază monoamină include isocarboxazid, fenelzină, tranilcipromină, selegilină şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În încă alte realizări, inhibitorul reversibil al oxidazei monoamină include moclobemidă sau săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia. În încă alte realizări, inhibitorul reabsorbţiei de serotonină şi noradrenalină include venlafaxină sau săruri acceptabile farmaceutic ale acesteia. În alte realizări, antidepresivul atipic include bupropion, litiu, nefazodonă, trazodonă, viloxazină, sibutramină, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. În încă alte realizări, al doilea antidepresiv include adinazolam, alaproclat, aminaptină, combinaţia de amitriptilină/chlordiazepoxidă, atipamezol, azamianserină, bazinaprină, befuralină, bifemelan, binodalină, bipenamol, brofaromină, bupropion, caroxazon, cericlamină, cianopramină, cimoxatonă, citalopram, clemeprol, clovoxamină, dazepinil, deanol, demexiptilină, dibenzepin, dotiepin, droxidopa, enefexină, estazolam, etoperidonă, femoxetină, fengabină, fezolamină, fluotracen, idazoxan, indalpină, indeloxazină, iprindol, levoprotilină, litoxetină, lofepramină, medifoxamină, metapramină, metralindol, mianserină, milnacipran, minaprină, mirtazapină, monirelină, nebracetam, nefopam, nialamidă, nomifenzină, norfluoxetină, orotirelină, oxaflozan, pinazepam, pirlindonă, pizotilină, ritanserină, rolipram, sercloremină, setiptilină, sibutramină, sulbutiamină, sulpiridă, teniloxazină, tozalinonă, timoliberin, tianeptină, tiflucarbină, tofenacin, tofisopam, toloxatonă, tomoxetină, veralipridă, vicualină, zimelidină zometapină, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora; sau plantă de sunătoare St. John, Hipericum perforatum, sau extracte ale acesteia.

În unele realizări, compusul cu formula (I) este coadministrat cu esketamină. În alte realizări, compusul cu formula (I) este administrat separat de esketamină cum ar fi, de exemplu, secvenţial. Compusul cu formula (I) poate fi administrat înainte de, sau ulterior esketaminei.

V. Truse

Sunt de asemenea descrise truse pentru administrarea unuia sau mai multor compuşi descrişi aici unui pacient pentru tratamentul depresiei. Trusele reprezentative includ una sau mai multe unităţi de dozare cuprinzând o cantitate eficientă dintr-unul sau mai mulţi compuşi descrişi aici pentru administrare la un pacient şi la o frecvenţă dată.

Unitatea de dozare poate fi formulată pentru livrare prin orice mijloace. În anumite realizări, unitatea de dozare este formulată pentru livrare orală, intravenoasă, intranazală, intramusculară, sublinguală, transdermală, otică, sau rectală. În anumite realizări, unitatea de dozare este formulată pentru livrare orală.

Unitatea de dozare poate fi formulată pentru a conţine orice cantitate dintr-un compus descris aici, depinzând de calea de administrare. Corespunzător, fiecare unitate de dozare poate cuprinde dozajul necesar pentru pacient sau poate cuprinde o porţiune dintr-un compus descris aici care este necesară pentru un singur dozaj.

De asemenea inclus opţional în truse este un chestionar al scării de evaluare a simptomelor depresiei. Chestionarul poate fi pentru utilizare de către pacient singur sau în combinaţie cu un medic. Chestionarul poate fi util pentru determinarea nivelului de depresie al pacientului la orice stadiu de administrare al compusului. Într-o realizare, chestionarul este unul sau mai multe din chestionarele notate aici.

Instrucţiunile pentru efectuarea metodelor revendicate şi administrarea compusului pot fi de asemenea incluse în trusele descrise aici.

Trusele pot fi organizate pentru a indica o singură formulare conţinând un compus descris aici sau combinaţie de formulări, fiecare conţinând un compus descris aici. Compoziţia poate fi subdivizată pentru a conţine cantităţi adecvate dintr-un compus descris aici. Dozajul unitar poate fi în compoziţii ambalate cum ar fi pulberi, flacoane, fiole, seringi preumplute, tablete, caplete, capsule, sau pliculeţe ambalate conţinând lichide.

Compusul descris aici poate fi o singură doză sau pentru administrare continuă sau periodică discontinuă. Pentru administrare continuă, o trusă poate include un compus descris aici în fiecare unitate de dozare. Când sunt dorite diferite concentraţii ale unui compus descris aici, componente ale compoziţiei care conţine compusul descris aici, sau rapoarte relative ale compusului descris aici sau alţi agenţi dintr-o compoziţie în timp, o trusă poate conţine o secvenţă de unităţi de dozare.

Trusa poate conţine ambalajul sau un recipient cu un compus descris aici formulat pentru calea de livrare dorită. Trusa poate conţine de asemenea instrucţiuni de dozare, un insert referitor la compusul descris aici, instrucţiuni pentru monitorizarea nivelurilor în circulaţie ale compusului, sau combinaţii ale acestora. Materialele pentru utilizarea compusului pot fi incluse suplimentar şi includ, fără limitare, reactivi, plăci cu godeuri, recipiente, markeri, sau etichete, şi altele asemenea. Astfel de truse pot fi ambalate într-o manieră adecvată pentru tratamentul unei afecţiuni dorite.

Alte componente adecvate pentru a fi incluse în astfel de truse vor fi cu uşurinţă evidente unei persoane calificate în domeniu, luând în consideraţie afecţiunea dorită şi calea de livrare. Trusele pot include de asemenea, sau pot fi ambalate cu, instrumente ajutătoare pentru injectarea/administrare compusului la pacient. Astfel de instrumente includ, fără limitare, un inhalant, seringă, pipetă, forceps, lingură de măsurare, pipetă de ochi, sau orice astfel de mijloace de livrare aprobate medical. Alte instrumentare pot include un dispozitiv care permite citirea sau monitorizarea reacţiilor in vitro.

Compusul poate fi furnizat în forme uscate, liofilizate, sau lichide. Când reactivii sau componentele sunt furnizate ca formă uscată, reconstituirea este în general prin adăugarea unui solvent. Solventul poate fi furnizat într-un alt mijloc de ambalare şi poate fi selectat de către o persoană calificată în domeniu.

Un număr de ambalaje sau truse sunt cunoscute celor calificaţi în domeniu pentru distribuirea de agenţi farmaceutici. În anumite realizări, ambalajul este un ambalaj blister etichetat, ambalaj dozator cu cadran, sau sticlă.

Sunt de asemenea furnizate metodele pentru optimizarea unui dozaj al compusului pentru un pacient având sau fiind predispus la depresie. Aceste metode pot include (a) administrarea unei cantităţi eficiente de compus pacientului, (b) analizarea efectelor compusului, şi (c) administrarea unei cantităţi eficiente de compus pacientului mai puţin frecvent cu o durată definită.

Următoarele Exemple sunt stabilite pentru a ajuta la înţelegerea divulgării, şi nu sunt intenţionate şi nu trebuie să fie interpretate ca a limita în nici un fel invenţia stabilită în revendicările care urmează apoi.

EXEMPLE

Exemplul 1

Acest exemplu a fost efectuat pentru a determina farmacocinetica plasmatică (PK) şi biodisponibilitatea unei formulări cu doză solidă de [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă (Compus A) după administrarea unei tablete în doză unică faţă de o formulare suspensie. Sunt de asemenea adresate efectul unei afecţiuni de semi-înfometare asupra vitezei şi măsurii biodisponibilităţii formulării cu doză solidă şi tolerabilităţii formulărilor solide şi cu suspensii orale.

(i) Reactivi şi parametri de testare

[5(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (Compus A) a fost preparată cum s-a descris în metoda B în Exemplul 107 Brevetul SUA nr. 8.653.263 cu excepţia faptului că recristalizarea a fost efectuată utilizând etanol în locul unui amestec de etanol/2-propanol.

Standardul intern a fost [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă marcată izotopic care are următoarea structură.

Standardul intern a fost preparat cum s-a descris în metoda B în Exemplul 107 Brevetul SUA nr. 8.653.263 cu excepţia faptului că etapa b a fost efectuată utilizând intermediarul marcat izotopic 92, adică, sare de bis-HCl de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirolo[3,4-c]pirol, care a fost preparat utilizând pirimidină de 2-cloro-4,6-dimetil marcată izotopic cu următoarea structură:

În timpul fiecărei perioade de tratament, probele de sânge au fost colectate pentru măsurători PK. Specific, probele de sânge venos de 3 mL fiecare au fost colectate pentru determinarea concentraţiilor plasmatice ale compusului. Următorii parametri PK ai Compusului A plasmatic au fost estimaţi utilizând momentele actuale de recoltare a unei mostre de sânge:

• Cmax concentraţia plasmatică maximă. • tmax timpul de a ajunge la concentraţia plasmatică maximă. • AUClast aria sub curba concentraţie plasmatică-timp de la 0 la t ore după dozarea medicamentului de studiu, calculat prin sumarea trapezoidală (timpul t este timpul ultimei concentraţii cuantificabile Cultimă). • AUC∞ AUCultimă extrapolate la infinit, calculate ca AUCultimă + Cultimă/λz. • λz constanta vitezei de eliminare, determinată prin regresia liniară a punctelor terminale a curbei de concentraţie plasmatică-timp în-linie. • t1⁄2 perioada de înjumătăţire terminală, definită ca 0,693/λz. • CL/F eliminare totală a medicamentului după administrarea extravasculară, necorectată pentru biodisponibilitate absolută, calculată ca Doză/AUC∞. • Vd/F volum aparent de distribuţie după administrarea extravasculară, necorectată pentru biodisponibilitate absolută. Nivelurile plasmatice ale Compusului A au fost determinate utilizând LC-MS/MS utilizând echipamentul şi parametri stabiliţi în Tabelele 1-4.

Tabelul 1

Sistem HPLC Pompă LC-10 Advp (Shimadzu) cu controler de sistem SCL-10 Avp şi degazor on-line DGI-14A Limite de presiune (psi) 0-3500 Mod de pompare Binar Debit total (mL/min) 0,350 Conc. pompei iniţiale B (%) 20,0 Încălzitor coloană Shimadzu CTO10ACvp Temperatură cuptor (°C) 30,0 Autoeşantionator SIL HTc (Shimadzu) Volum injecţie (µL) 2,00 Temperatură congelator (°C) 4 Proprietăţi Shima SIL-HTc proprietăţi Shimadzu SIL-HTc Volum clătire (µL) 500 Cursă ac (mm) 47 Viteză clătire (µL/s) 35 Viteză de eşantionare (µL/s) 5,0 Timp de purjare (min) 1,0 Timp scufundare de clătire (sec) 5 Mod de clătire Înainte şi după aspirare

Gradient Timp (min) Modul Evenimente Parametru 1,50 Pompă Conc. pompă B 50 1,51 Pompă Conc. pompă B 90 2,50 Pompă Conc. pompă B 90 2,51 Pompă Conc. pompă B 20 3,00 Controlor Stop

Tabelul 2

Detector Detector Spectrometru de masă API 4000 (AB Sciex) Sursă de ioni Turbo pulverizator de ioni Durata (min) 4,00 Polaritate MRM pozitivă Rezoluţie Q1 unitate Rezoluţie Q3 unitate Intensitate prag (cps) 0,00 CUR 30,0 CAD 5,00 GAZ 1 (psi) 40,0 GAZ 2 (psi) 50,0 IS (V) 5000 Temperatură (°C) 600 Ihe Pe

Tabelul 3

Parametrii dependenţi de masă Compus Masă Q1 Masă Q3 DP (V) CE (V) CXP (V) Timp (ms) Compus A 408,2 190,0 80 39 13 300 Standard intern Compus B 411,2 190,0 80 39 13 300

Tabelul 4

Matrice goală Matrice Specii Anti-coagulant Plasmă uman EDTA Coloană analitică Coloană XBridge BEH C18 Dimensiuni (mm) 50 x 2,1 Dimensiunea particulei (µm) 3,5 Contrapresiune tipică 1500 Pre-coloană / filtru Filtru Frit Reactivi HPLC Fază mobilă A 0,1% acid formic în apă Amestec acid formic (2,00 mL) cu apă (2000 mL) Fază mobilă B acetonitril Solvent de clătire 2-propanol : acetonitril : apă : acid formic (40:40:20:0,1v v/v/v/v) Amestec propanol (400 mL) cu acetonitril (400 mL) cu apă (200 mL) şi acid formic (1 mL) Solvent de diluţie 0,1% acid formic în apă Amestec acid formic (1,00 mL) cu apă (1000 mL) Diluţie stoc dimetilsulfoxid : acetonitril (50:50, v/v) Solvent Amestec dimetilsulfoxid (50,0 mL) cu acetonitril (50,0 mL) Solvent de diluţie pentru verificarea sistemului 0,1% acid formic în apă : acetonitril (80:20, v/v) Amestec 0,1% acid formic (80,0 mL) în apă cu acetonitril (20,0 mL)

S-au preparat două soluţii stoc pentru Compusul A şi o soluţie stoc pentru standardul intern Compus B în conformitate cu următoarele:

• Soluţie stoc de Compus A: această soluţie a fost preparată prin dizolvarea Compusului A (1,00 mg) în solvent de diluţie stoc (10,0 mL) • Soluţia stoc de deasupra curbei Compusului A: această soluţie a fost preparată prin dizolvarea Compusului A (2,00 mg) în 2,00 mL de solvent de diluţie stoc (2,00 mL) • Soluţie stoc de Compus B: această soluţie a fost preparată prin dizolvarea Compusului B (1,00 mg) în 10,0 mL de solvent de diluţie stoc (2,00 mL). Soluţiile stoc standard au fost preparate pentru Compusul A şi referinţa internă în conformitate cu următoarele: • Soluţia standard de Compus A 1 (10,0 µg/mL): soluţia stoc de Compus A (1000 µL) a fost combinată cu Solvent de diluţie stoc (10,0 mL). • Soluţia standard de Compus A 2 (1,00 µg/mL): soluţia stoc de Compus A (100 µL) a fost combinată cu Solvent de diluţie stoc (10,0 mL). • Soluţia standard de Compus A 3 (0,100 µg/mL): soluţia stoc de Compus A (10,0 µL) a fost combinată cu Solvent de diluţie stoc (10,0 mL). • Soluţia de lucru cu Compus B (200 mg/mL): soluţia stoc de Compus B (200µL) a fost combinată cu Solvent de diluţie stoc (100 mL). Mostrele au fost preparate pentru testare utilizând următorul protocol:

(i) Mostrele plasmatice la temperatura camerei au fost omogenizate.

(ii) Mostrele au fost centrifugate timp de 5 minute la aproximativ 2500 x g şi 20°C.

(iii) Mostra plasmatică (50,0 µL) a fost pipetată într-o placă rotundă de colectare de 1,2 mL cu godeuri.

(iv) S-a adaugat solventul de diluţie stoc (50,0 µL) la goluri şi s-a adăugat soluţia de lucru a standardului intern la toate celelalte tuburi. Tuburile au fost apoi vortexate timp de 10 secunde.

(v) S-a adugat acetonitril (100 µL) la fiecare tub şi tuburile au fost din nou vortexate-amestecate timp de 10 secunde.

(vi) S-a adăugat suplimentar acetonitril (250 µL) la fiecare tub şi tuburile au fost din nou vortexate-amestecate timp de 60 secunde.

(vii) Mostrele au fost centrifugate timp de 5 minute la aproximativ 2500 x g şi 20°C.

(viii) Supernatantul (50,0 µL) a fost transferat într-o placă de colectare de 1,2 mL rotundă, cu godeuri utilizând lichidatorul.

(ix) S-a adăugat acid formic (0,1%; 400 µL) în apă la fiecare tub şi tuburile au fost vortexate-amestecate timp de 10 secunde.

Graficele cromatogramelor şi integrările zonei maxime au fost efectuate cu Analyst (versiunea 1.6.2, MDS Sciex, Concord, Canada). Calculele au fost făcute utilizând LIMS bioanalitică Watson 7.3 (Thermo Fisher Scientific).

(ii) Compoziţii medicamentoase

Suspensia conţinând Compusul A a fost preparată prin reconstituirea unei pulberi (100 mg Compus A) cu soluţie de hipromeloză (5 mg/mL) pentru a furniza o suspensie orală de 5 mg/mL a Compusului A. Hipromeloza utilizată pentru reconstituire este o soluţie de hipromeloză 0,5% în apă sterilă pentru injecţie.

Procedura specifică pentru prepararea suspensiei este următoarea:

(i) o pulbere conţinând Compusul A a fost adăugată la o fiolă.

(ii) Pentru a obţine concentraţie dorită de suspensie, o cantitate adecvată de soluţie HPMC 0,5% a fost adăugată la fiolă.

(iii) S-a adăugat o bară de agitare curată la fiolă.

(iv) Deoarece a fost necesar să se suspende substanţa medicamentoasă, fiola cu bară de agitare a fost plasată pe o placă de agitare magnetică şi viteza a fost ajustată pentru a crea uşor un vortex în lichid. Odată ce s-a obţinut vortexul uşor, viteza barei de agitare a crescută pentru a vortexa rapid la 2500 RPM (aproximativ 2400 până la aproximativ 2600).

(v) Compoziţia a fost amestecată pentru un minim de la aproximativ 24 până la aproximativ 36 ore.

(vi) După amestecare, suspensia a fost gata de utilizare şi volumul necesar a fost extras pentru dozare.

Tablete conţinând Compusul A au conţinut componentele stabilite în Tabelul 5.

Tabelul 5

Componentă Cantitate/doză unitară (în mg/tabletă) (în % g/g) Compus A 20 13,3 Monohidrat de lactoză 80 53,3 Celuloză microcristalină 40,5 27 Crospovidonă 7,5 5 Siliciu coloidal 1 0,7 Stearat de magneziu 1 0,7 Total 150 100

Tabletele au fost preparate cum s-a descris în FIG. 16 şi în conformitate cu următorul proces de comprimare directă:

A. Selecţie & amestecare

1. Toate materialele au fost trecute printr=un Quadro Comil utilizând selecţia 07L039R03125 la 1000 rpm, cu excepţia stearatului de magneziu. Următoarea secvenţă a materialelor adăugate la selecţie a fost după cum urmează:

(i) Aproximativ 1⁄2 din monohidratul de lactoză

(ii) Compus A

(iii) Dioxid de siliciu coloidal

(iv) Crospovidonă

(v) Celuloză microcristalină

(vi) Aproximativ jumătate din monohidratul de lactoză

2. Amestecul a fost amestecat timp de 20 minute la 20 rpm.

3. Stearatul de magneziu a fost deplasat printr-o sită de #40.

4. Amestecul din etapa 3 a fost amestecat timp de 5 minute la 20 rpm.

B. Comprimare

Tabletele au fost comprimate utilizând o presă rotativă prevăzută cu poansoane concave mici rotunde de 7,0 mm de tip „D« şi matriţe adecvate. Parametrii în-proces sunt stabiliţi în Tabelul 6.

Tabelul 6

Parametrii tabletei Limite Descriere Tablete biconvexe circulare albe până la aproape albe, simple pe ambele părţi Friabilitate nu mai mult de (NMT) 1,0% Duritate 5,0-13,0 kp (ţintă 8,0 kp) Timp de dezintegrare NMT 15 minute Variaţia masei tabletei individuale 150 mg ± 7,5% (139,0-161,0 mg) Masa grupului de 10 tablete 1,5g ± 5% (1,425g - 1,575 g) Grosime 3,35mm - 3,75 mm (ţintă 3,50 mm)

(iii) Măsurarea parametrilor PK

Au fost testaţi optisprezece subiecţi masculi cu vârste între 18 şi 55 ani, inclusiv. Subiecţii care nu au primit un inhibitor citocrom potent P450(CYP)3A şi CYP2C19 în decurs de 14 zile sau pe o perioadă de mai mică de 5 ori decât perioada de înjumătăţire a medicamentului (oricare a fost mai lungă) sau un inductor potent CYP3A sau CYP2C19 cu 30 zile înainte de administrarea medicamentului de studiu în Ziua 1 a Perioadei 1 au fost excluşi.

Subiecţii au primit o singură doză orală de 20 mg de Compus A (suspensie sau ca formulare cu doză solidă) în Ziua 1 a fiecăreia din cele 3 perioade de tratament. Durata totală a studiului pentru fiecare subiect (incluzând selecţia şi vizita de urmărire) ar fi trebuit să fie de aproximativ 7 până la 8 săptămâni.

Acest studiu a constat din 3 faze: o examinare a selecţiei de eligibilitate (între 21 zile şi 2 zile înainte de administrarea primei doze), o fază de tratament cu etichetă deschisă cu doză unică încrucişată în 3 căi care a constat din 3 perioade de tratament separate de o perioadă de eliminare de cel puţin 6 zile între dozare, şi o vizită de urmărire (în termen de 7 până la 14 zile după ultima doză administrată).

Toţi subiecţii înscrişi au fost repartizaţi aleator la unul din trei tratamente:

• Tratamentul A: 20 mg formulare de suspensie orală a Compusului A (stare de înfometare) • Tratamentul B: 20 mg formulare solidă a Compusului A (stare de înfometare) • Tratamentul C: 20 mg formulare solidă a Compusului A (stare de semi-înfometare)

(iii) Rezultate

Un model cu efect amestecat a fost aplicat log-ului natural transformat Cmax şi AUC. Modelul a inclus secvenţa, perioada, tratamentul ca efecte fixate, şi subiectul ca un efect aleator. Pentru fiecare dintre parametrii, comparaţiile au inclus:

• Formularea de dozare solidă (înfometare) vs. formularea cu suspensie orală (înfometare) • Formularea de dozare solidă (înfometare) vs. formularea cu doză solidă (semi-înfometare) După administrarea orală, Compusul A a fost absorbit rapid şi a atins Cmax cu valori tmax mediane care variază de la 0,5 până la 1,0 oră. După Cmax, concentraţiile de Compus A au scăzut rapid într-o manieră mono-exponenţială (de până la 12 ore după dozare). Valorile t1⁄2 medii pentru suspensie (înfometare) şi tabletă (semi-înfometare) au fost similare (~2 ore). Totuşi, valoarea t1⁄2 medie pentru tabletă în condiţii de înfometare a fost mai lungă decât cea aşteptată (~5 ore). Nivelurile scăzute extinse ale concentraţiilor plasmatice în timpul fazei terminale au fost găsite la unii subiecţi conducând la valori t1⁄2 care variază de la 1,9 până la 17,3 ore. Vezi, Figurile 1-11.

Exemplul 2

Acest exemplu a fost efectuat ca studiu multi-centru, dublu-mascat, controlat cu difenhidramină şi placebo. Au fost înscrişi bărbaţi şi femei cu un diagnostic de MDD între vârstele de 18 şi 64, inclusiv. La selecţie, subiecţii au avut un scor total ≥ 30 pe IDS-C30, corespunzător depresiei moderate la severă.

S-au colectat sânge şi salivă pentru evaluarea biomarkerilor, printre altele. Probele de sânge venos (3 mL fiecare) au fost colectate în condiţii de înfometare între 8:00 şi 10:00 am pentru a determina concentraţiile plasmatice şi biomarkerii [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonei, asociate activităţii sistemului imunitar, activării axei adrenale piuitare a hipotalamusului (HPA), şi s-au măsurat factorii neurotropici şi factorii metabolici. S-au colectat de asemenea probe de sânge farmacocinetice (PK). Mostrele plasmatice au fost analizate pentru a determina concentraţiile de Compus A utilizând LC-MS/MS. Saliva a fost colectată pentru măsurarea concentraţiilor de cortizol. Concentraţiile de salivă de cortizol au fost adăugate ca biomarker.

Patruzeci şi opt de subiecţi au fost repartizaţi aleator (într-un raport de 2:1:1) până la 20 mg de Compus A, 25 mg difenhidramină sau placebo q.d. (o dată zilnic) seara peste 10 zile pentru femeile cu potenţial fertil (WOCBP) sau 4 săptămâni pentru bărbaţii şi femeile fără potenţial fertil (WONCBP). Subiecţii au primit medicaţia ca capsule conţinând 1 tabletă de 20 mg Compus A, 1 tabletă de 25 mg difenhidramină sau placebo. Bărbaţii şi WONCBP au luat 1 capsulă în fiecare seară chiar înainte de culcare din Ziua 1 până în ziua 28. WOCBP au luat 1 capsulă în fiecare seară chiar înainte de culcare din Ziua 1 până în ziua 10. Au existat 2 vizite de urmărire care au avut loc în zilele 3 şi 14.

Pentru evaluarea simptomelor de depresie, evaluările au fost făcute la selecţie şi în timpul studiului. Specific, simptomele de depresie au fost efectuate utilizând interviul Mini Interviu Neuropsihiatric Internaţional (MINI) 6.0, sau scara de evaluare Hamilton pentru Depresie-17 (HDRS 17). De asemenea, polisomnografia (PSG) a fost efectuată pentru a cuantifica etapele de somn incluzând latenţa până la persistenţa somnului (LSP) şi timpul total de somn (TST). Apoi, simptomele de depresie au fost în zilele 11 şi 29 în timpul tratamentului şi în zilele 3 şi 14 după tratament. PSG a fost înregistrată peste noapte după administrarea primei şi celei de a zecea doze a medicaţiei de studiu.

(i) Posologie

Compusul A a fost găsit ca fiind un activ oral, antagonist selectiv al receptorului de orexină-2. După administrarea orală a 20 mg, Compusul A a avut un timp scurt până la concentraţiile plasmatice maxime (Tmax < 1 oră) şi a fost caracterizat printr-o perioadă scurtă de înjumătăţire (2 - 3 ore). Administrarea în timpul zilei a Compusului A a indus somnolenţă la subiecţii sănătoşi în timp ce administrarea pe timpul nopţii a redus latenţa la somnul persistent (LPS) şi a prelungit timpul total de somn (TST) la subiecţii cu tulburări de insomnie (ID). Mărimea efectului Compusului A asupra LPS şi TST este direct legată de nivelul de insomnie al liniei de bază. Vezi, Figurile 12-15.

Administrarea pe timpul nopţii (cu 30 minute înainte de culcare) a condus la expunerea intermitentă a Compusului A la plasmă. Astfel, s-a demonstrat că administrarea repetată (10 zile) a dozei zilnice nu a condus la acumulare.

(ii) HDRS17 / HAM-D6

Un scor total HDRS17 a fost calculat prin însumarea scorurilor celor 17 articole luate în timpul studiului. Un scor total HDRS17 variază de la 0 până la 52, cu scoruri mai ridicate care indică o severitate de depresie mai mare. Pentru a corecta un efect posibil al medicaţiei studiului asupra somnului, elementele asociate cu somnul au fost îndepărtate de HDRS17 pentru a calcula un HDRS ajustat (element de somn). Corespunzător, un scor total HDRS17 ajustat a fost calculat prin însumarea scorurilor elementelor excluzând cele 3 întrebări despre insomnie (4-Insomnie timpurie, 5-Insomnie medie şi 6-Insomnie târzie). Un scor total HDRS17 ajustat variază de la 0 până la 46. O subscară din 6 elemente din HDRS17 (HAM-D6) a fost analizată şi a furnizat informaţia despre simptomele depresive de bază şi este sensibilă la răspunsul la tratament. Cele şase elemente au inclus dispoziţia depresivă, senzaţia de vinovăţie, munca şi interesele, retardarea psihomotorie, anxietatea psihică, şi somaticele generale (oboseală şi dureri).

Tabelul 7

Scor mediu ± deviaţie standard Studiu Timp Compus Placebo (N=12) Compus A 20 mg (N=22) Difenhidramină 25 mg (N=13) HDRS17 total Linia de bază 18,7 (5,71) 18,7 (4,65) 20,0 (5,12) Modificare în ziua 11 faţă de linia de bază -3,6 (4,03) -5,5 (3,86) -4,1 (3,66) HDRS17 ajustat mediu Linia de bază 13,7 (4,98) 14,4 (3,36) 15,1 (4,41) Modificare în ziua 11 faţă de linia de bază -2,3 (3,03) -4,5 (2,76)∗ -2,3 (2,81)

Rezultatele din Tabelul 7 arată că îmbunătăţirea în total HDRS17 observată după administrarea a 20 mg de Compus A nu este în cea mai mare parte legată de modificările în somn (-5,5 versus -4,5 puncte) în timp ce modificările legate de somn par să fie mai importante pentru difenhidramină (-4,1 versus -2,3).

Scorul HAM-D6 a fost calculat prin însumarea scorurilor celor 6 elemente, şi variază de la 0 până la 22. Scorurile mai ridicate au indicat o severitate mai mare a simptomelor de bază.

Tabelul 8

Scoruri medii ± deviaţia standard Scor Timp Compus Placebo (N=12) Compus A 20 mg (N=22) Difenhidramină 25 mg (N=13) Anxietate HDRS17 medie/scor al factorului de somatizare Linia de bază 4,3 (1,56) 4,8 (1,56) 5,1 (1,80) Modificare în ziua 11 faţă de linia de bază -0,8 (1,40) -1,6 (1,50) -0,9 (1,12) HAM-D6 medie Linia de bază 9,0 (3,57) 10,4 (2,09) 10,6 (3,31) Modificare în ziua 11 faţă de linia de bază -1,5 (2,15) -3,8 (2,22)∗∗ -1,8 (2,01)

Rezultatele din Tabelul 8 arată că modificarea faţă de linia de bază din factorul de anxietate/somatizare HDRS nu a luat în considerare îmbunătăţirea observată în evaluările depresiei din grupul cu Compusul A. Totuşi, simptomele de bază ale depresiei (pe HAM-D6) au luat în considerare îmbunătăţirea observată în evaluările depresiei din grupul cu Compusul A.

(iii) Polisomnografie

Efectele medicaţiei de studiu asupra parametrilor derivaţi din polisomnografie (PSG) au fost evaluate peste noapte în Zilele 1/2 şi 10/11. În plus, PSG a fost înregistrată până la şi după o trezire forţată peste noapte în Ziua 5/6. Au fost făcute două înregistrări PSG de selecţie şi valorile liniei de bază au fost calculate ca media valorilor înregistrate la selecţiile 1 şi 2.

(a) Timpul total de somn (TST)

TST este definit ca total minute petrecute în somnul cu mişcarea oculară rapidă (REM) şi non-REM. În comparaţie cu placebo, ambele Compusul A şi difenhidramina au crescut TST peste noapte în ziua 1/2. Datorită unei creşteri a TST la subiecţii trataţi cu placebo în ziua 10/11, efectul relativ al Compusului A şi difenhidraminei a fost mai puţin pronunţat. Vezi, Tabelul 9. Deşi per total populaţia de studiu nu a îndeplinit criteriile pentru tulburări de insomnie (TST < 360 minute), subiecţii individuali au avut valori TST ale liniei de bază de până la 263 minute. Astfel, populaţia a fost mixtă în ceea ce priveşte prezenţa tulburării de insomnie.

Tabelul 9

Timp (min) Compus Placebo (N=12) Compus A 20 mg (N=22) Difenhidramină 25 mg (N=13) Linia de bază 376 (56,2) 380 (50,1) 382 (47,2) Ziua 1/2 Modificare faţă de linia de bază 7,4 (52,07) 30,9 (54,06) 28,3 (33,92) Ziua 10/11 Modificare faţă de linia de bază 20,7 (64,44) 26,56 (56,11) 33,92 (46,01)

Efectul compusului A asupra TST este proporţional cu durata TST la linia de bază (FIG. 13). Totuşi, nu s-a observat nici o relaţie între mărimea modificării LPS şi îmbunătăţirea în simptomele drepresive de bază (FIG. 15) care să susţină un efect antidepresiv independent de un efect asupra insomniei.

(b) Latenţa la somnul persistent

LPS este definit ca timpul scurs (în minute) de la stingerea luminii până la 10 minute de somn continuu. În comparaţie cu placebo, ambele Compusul A şi difenhidramina au redus modest LPS peste noapte în ziua 1/2. Datorită unei scăderi în LPS la pacienţii trataţi cu placebo peste noapte în ziua 10/11, efectul relativ al Compusului A şi difenhidraminei a fost mai puţin pronunţat. Vezi, Tabelul 10. Per total, populaţia de studiu a fost caracterizată printr-o LPS prelungită (> 20 minute). Similar ca pentru TST, populaţia a fost mixtă faţă de prezenţa tulburărilor de insomnie la linia de bază cu valori LPS de până la 4,5 minute.

Tabelul 10

Timp (min) Compus Placebo (N=12) Compus A 20 mg (N=22) Difenhidramină 25 mg (N=13) Linia de bază 53,8 (40,12) 40,9 (22,62) 36,0 (19,20) Ziua 1/2 Modificare faţă de linia de bază 3,4 (46,39) 8,7 (36,04) 6,7 (26,40) Ziua 10/11 Modificare faţă de linia de bază 17,5 (51,40) 9,2 (30,41) 0,3 (30,57)

Efectul Compusului A asupra LPS este proporţional cu durata LPS la linia de bază (FIG. 12). Totuşi, nu s-a observat nici o relaţie între mărimea modificării LPS şi îmbunătăţirea simptomelor depresive de bază (FIG. 14) care să susţină un efect antidepresiv independent de un efect asupra insomniei.

(iv) Rezumat

Aceste rezultate arată că, în comparaţie cu placebo şi difenhidramina, efectul antidepresiv al Compusului A a fost mai mare şi relevant clinic. În mod surprinzător, efectul Compusului A a fost pe larg legat de un efect asupra simptomelor de bază ale depresiei şi per total nelegat de efectul său asupra elementelor legate de somn. Efectul antidepresiv a fost susţinut cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului. Important, îmbunătăţirile au fost observate deja în ziua 11 (prima evaluare) şi au fost susţinute la întreruperea tratamentului.

Exemplul 3

Acest exemplu a fost efectuat pentru a ilustra faptul că Compusul A poate fi utilizat într-o terapie adjuvantă. Specific, Compusul A a fost administrat subiecţilor diagnosticaţi cu MDD (i) ca monoterapie şi (ii) în combinaţie cu un antidepresiv cunoscut şi simptomele de depresie ale subiecţilor au fost evaluate utilizând scara HDRS17 şi HAM-D6.

În Grupul 1, treizeci şi şapte de subiecţi au fost repartizaţi aleator (într-un raport de 2:1:1) la 20 mg de Compus A, 25 mg difenhidramină sau placebo q.d. seara timp de 10 zile. În Grupul 2, zece subiecţi au fost repartizaţi aleator (într-un raport de 2:1:1) la 20 mg de compus A, 25 mg difenhidramină sau placebo q.d. seara timp de 10 zile. Fiecare subiect din Grupul 2 a luat de asemenea o cantitate de antidepresiv selectat dintre duloxetină, citalopram, paroxetină, sau sertralină şi aşa cum a fost prescrisă de către medicul lor curant. Pentru evaluarea simptomelor de depresie pentru ambele grupuri, evaluările au fost efectuate în mod independent la selecţie şi în ziua 11, adică, la o zi după studiu, utilizând HDRS17 şi HAM-D6 cum s-a descris în Exemplul 2. Rezultatele evaluărilor sunt rezumate în Tabelele 11 şi 12. În Tabelele 11-12, # înseamnă mărimea efectului Cohen, ∗ înseamnă P<0,05 (semnificativă statistic), şi ∗∗ înseamnă P<0,01.

Tabelul 11

Scoruri medii ± SD Grup 1 Scară Timp Placebo (N=8) Compus A 20 mg (N=18) Difenhidramină 25 mg (N=11) HDRS17 Linia de bază 19,5 (5,40) 19,4 (4,80) 21,5 (3,78) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -2,5 (4,14) -5,1 (3,97) -4,2 (4,00) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -0,64 HDRS ajustată Linia de bază 14,4 (4,50) 14,9 (3,37) 16,4 (3,35) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -1,4 (3,29) -4,3 (2,97)∗ -2,1 (3,02) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -0,93 Anxietate-factor de somatizare Linia de bază 4,4 (1,41) 5,1 (1,53) 5,5 (1,51) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -0,8 (1,49) -1,6 (1,65) -0,8 (1,17) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -0,51 HAM-D6 Linia de bază 9,6 (3,70) 10,8 (2,07) 11,7 (2,05) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -0,8 (2,25) -3,6 (2,33)∗∗ -1,7 (2,15) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -1,22

Tabelul 12

Grup 2 Placebo (N=4) Compus A 20 mg (N=4) Difenhidramină 25 mg (N=2) HDRS17 Linia de bază 17,0 (6,78) 15,5 (2,08) 11,5 (0,71) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -5,8 (3,20) -7,0 (3,37) -3,5 (0,71) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -0,37 HDRS ajustată Linia de bază 12,3 (6,29) 11,8 (1,89) 8,0 (1,41) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -4,3 (0,96) -5,5 (1,29) -3,5 (0,71) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -1,06 Anxietate-factor de somatizare Linia de bază 4,3 (2,06) 3,5 (1,00) 2,5 (0,71) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -1,0 (1,41) -1,8 (0,50) -1,5 (0,71) Măriea efectului Compusului A vs Placebo# -0,76 HAM-D6 Linia de bază 7,8 (3,40) 8,8 (1,26) 4,5 (0,71) Ziua 11 Modificare faţă de linia de bază -3,0 (0,82) -4,8 (1,50) Parasca -2,0 (1,41) Mărimea efectului Compusului A vs Placebo# -1,49

Aceste rezultate arată că Compusul A are eficacitate antidepresivă la subiecţii cu MDD netrataţi şi trataţi cu medicamente antidepresive care susţin eficacitatea sa ca monoterapie şi terapie adjuvantă.

Claims (27)

1. Un compus cu formula (I) pentru utilizare într-o metodă de tratare a depresiei, metoda cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu formula (I):

în care: R1 este alchil C1-4; R2 este alchil C1-4; R3 este H sau halogen; şi R4 este H sau alcoxi C1-4; sau o sare acceptabilă farmaceutic sau hidrat al acestuia, în care compusul este administrat înainte de somn.

2. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1 în care subiectul nu suferă de, sau nu este diagnosticat cu o tulburare de insomnie.

3. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R3 este halogen, opţional fluor.

4. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R4 este H.

5. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R4 este alcoxi C1-4, opţional metoxi.

6. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R3 este H.

7. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R1 este CH3.

8. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care R2 este CH3.

9. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

10. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă.

11. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este clorhidrat de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanonă.

12. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

13. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanonă.

14. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este administrat noaptea.

15. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este administrat zilnic.

16. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul este administrat oral.

17. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care cantitatea eficientă este de la 10 până la 40 mg.

18. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care depresia cuprinde tulburare depresivă majoră, depresie asociată cu boala bipolară, sau depresie rezistentă la tratament, în care opţional depresia este tulburare depresivă majoră sau depresie rezistentă la tratament.

19. Compusul cu formula (I) pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, cuprinzând în plus administrarea unui al doilea antidepresiv, în care opţional respectivul al doilea antidepresiv este un inhibitor selectiv al reabsorbţiei de serotonină, inhibitor al reabsorbţiei de serotonină şi noradrenalină, sau combinaţii ale acestora.

20. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 9, în care subiectul nu suferă de, sau nu este diagnosticat cu o tulburare de insomnie.

21. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 9 sau 20, în care compusul este administrat noaptea.

22. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 9, 20 sau 21, în care depresia este tulburare depresivă majoră.

23. Compusul pentru utilizare conform oricare dintre revendicările 9 sau 20-22, cuprinzând în plus administrarea unui al doilea antidepresiv.

24. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 23, în care al doilea antidepresiv este un inhibitor selectiv al reabsorbţiei de serotonină, inhibitor al reabsorbţiei de serotonină şi noradrenalină, sau combinaţii ale acestora.

25. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 23 sau 24, în care cantitatea eficientă de compus este de la 10 până la 40 mg.

26. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 23 sau 24, în care cantitatea eficientă de compus este de 20 mg.

27. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 25 sau 26, în care compusul este administrat o dată zilnic.