[go: up one dir, main page]

MD3455258T2 - Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1 - Google Patents

Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1 Download PDF

Info

Publication number
MD3455258T2
MD3455258T2 MDE20190333T MDE20190333T MD3455258T2 MD 3455258 T2 MD3455258 T2 MD 3455258T2 MD E20190333 T MDE20190333 T MD E20190333T MD E20190333 T MDE20190333 T MD E20190333T MD 3455258 T2 MD3455258 T2 MD 3455258T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
antibody
tumor
cancer
dose
administered
Prior art date
Application number
MDE20190333T
Other languages
English (en)
Inventor
Israel Lowy
Matthew G Fury
Original Assignee
Regeneron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Regeneron Pharma filed Critical Regeneron Pharma
Publication of MD3455258T2 publication Critical patent/MD3455258T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/103—Treatment planning systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39575—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from other living beings excluding bacteria and viruses, e.g. protozoa, fungi, plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0604—Lungs and/or airways
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0605—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0606—Mouth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0607—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0608—Rectum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0609—Stomach and/or esophagus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/061—Bladder and/or urethra
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
    • A61N5/0603—Apparatus for use inside the body for treatment of body cavities
    • A61N2005/0611—Vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la metode pentru tratarea, reducerea severităţii sau inhibarea creşterii cancerului (de exemplu, tumorilor solide). Metodele prezentei invenţii cuprind administrarea unui subiect, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de un antagonist al morţii programate 1 (PD-1) (de exemplu, un anticorp anti-PD-1), opţional, în combinaţie cu radioterapie. În unele variante de realizare metodele cuprind administrarea radiaţiei hipo-fracţionate în combinaţie cu un anticorp anti-PD-1 sau un fragment al acestuia pentru a obţine un efect inhibitor prelungit de inhibare a tumorii.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la metode pentru tratarea cancerului de piele care cuprind administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp care se leagă în mod specific la receptorul de moarte programată 1 (PD-1).
STADIUL TEHNICII
Cancerul de piele este cel mai frecvent cancer din Statele Unite (Guy ş.a 2015, Am. J. Prev. Med. 48:183-7). Se estimează că 5,4 milioane de cazuri de cancer de piele non-melanom, inclusiv carcinomul bazocelular şi carcinomul cu celule scuamoase, au fost diagnosticate în Statele Unite în 2012 (Rogers ş.a 2015, JAMA Dermatol., Published online April 30, 2015). Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CSCC) este a doua cea mai frecventă malignitate din SUA, după carcinomul bazocelular (BCC) (Karia ş.a 2013, J. Am. Acad. Dermatol. 68:957-966). Factorii de risc pentru CSCC includ expunerea la UV, vârsta înaintată şi imunosupresia (Alam ş.a 2001, New Engl. J. Med. 344 (975-983); Madan 2010, Lancet 375: 673- 685). Deşi marea majoritate a persoanelor cu diagnostic de CSCC, sau BCC au un prognostic foarte favorabil, CSCC are o tendinţă mai mare pentru recidive agresive decât BCC. Indivizii diagnosticaţi cu CSCC, spre deosebire de cei diagnosticaţ i cu BCC, au o mortalitate crescută în comparaţie cu martorii potriviti în funcţie de vârstă (Rees ş.a 2015, Int. J. Cancer 137: 878-84).
Rezecţia chirurgicală este piesa centrală a managementului clinic al CSCC. Scopul principal este rezecţia completă a cancerului, iar rezultatul cosmetic acceptabil este un obiectiv secundar. Factorii asociaţi cu un prognostic prost în CSCC includ dimensiunea tumorii > 2 cm, adâncimea tumorii > 2 mm, invazia perineurală, imunosupresia gazdei şi leziunile recurente. Pentru procentul mic de pacienţi care dezvoltă boală locală non-rezecabilă recurentă sau metastatică, opţiunile de tratament sunt limitate. Pacienţilor li se poate administra radioterapie postoperatorie. Chimioterapia nu este o opţiune atractivă pentru mulţi pacienţi din cauza preocupărilor legate de siguranţă şi tolerabilitate.
Cel mai frecvent subtip clinic este BCC nodular. Subtipurile clinice mai puţin frecvente sunt superficiale, morfoeice (fibrozante) şi fibroepiteliale. Majoritatea pacien ţilor se vindecă prin intervenţie chirurgicală, dar un mic procent dintre pacienţi dezvoltă boală local avansată sau metastatică nerezecabilă. Practic, toate BCCs sunt caracterizate prin semnalizarea aberantă a căii de semnalizare a ariciului, cel mai frecvent din cauza mutaţ iei sporadice cu pierdere a funcţiei în gena care codifică omologul proteinei patched (PTCH), un supresor tumoral. O mutaţie PTCH are ca rezultat pierderea inhibării mediate de patch a receptorului Smoothened cuplat la proteina G (SMO), sporind astfel semnalizarea în aval care are ca rezultat proliferarea celulară necontrolată (Sekulic ş.a 2016, Cell 164:831). Recunoaşterea rolului oncogen al SMO în BCC a condus la dezvoltarea vismodegibului şi a sonidegibului, inhibitori ai SMO disponibili pe cale orală, denumiţi în general inhibitori Hedgehog (HHIs). Pe lângă efectele secundare adverse ale HHIs, s-a constatat că, pentru pacienţii care progresează pe un HHI (vismodegib), tratamentul ulterior cu un alt HHI (sonedegib) nu a dus la inhibarea tumorii (Danial ş.a 2016, Clin. Cancer Res. 22: 1325-29). Nu există un agent aprobat pentru BCC la pacienţ ii care au prezentat progresie a bolii la terapia HHI, sau care sunt intoleranţi la terapia anterioară cu HHI.
Prin urmare, este nevoie de terapii sistemice sigure şi eficiente pentru cancerul de piele, inclusiv CSCC şi BCC.
WO 2015/112800 dezvăluie anticorpi care leagă PD-1 şi metode de utilizare. Identificatorul de studii clinice NCT02760498 (The Clinical Trials Identifier NCT02760498) din arhiva ClinicalTrials.gov (20160502) se referă la un studiu al REGN2810 la pacienţii cu carcinom cutanat cu celule scuamoase avansat. Mahoney ş.a (2015) Clinical Therapeutics, 37, 764-782 oferă o trecere în revistă a literaturii despre blocarea PD-1 şi PD-L1 ş i se concentrează pe studiile clinice raportate care au inclus pacienţi cu melanom. "ESMO 2014: Results of a Phase III Randomised Study of Nivolumab in Patients with Advanced Melanoma After Prior Anti-CTLA4 Therapy", European Society for Medical Oncology, (20140929) dezvăluie rezultatele unui studiu deschis, randomizat de fază III. Topalian ş.a (2012) The New England Journal of Medicine, 366, 2443-2454 dezvăluie siguranţ a, activitatea şi corelaţiile imune ale unui anticorp anti-PD-1 în cancer.
SCURT REZUMAT AL INVENŢIEI
Conform anumitor aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru tratarea sau ameliorarea a cel puţin unui simptom sau a unei indicaţii, sau pentru inhibarea creşterii cancerului la un subiect. Metodele conform acestui aspect al dezvăluirii cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment al acestuia care leagă antigenul care se leagă în mod specific la moartea programată 1 (PD-1), opţional, în combinaţie cu terapia prin iradiere.
Conform anumitor aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare a cancerului, inclusiv a unei tumori solide, metodele cuprinzând selectarea unui subiect cu cancer şi administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combina ţie cu una sau mai multe doze de terapie cu radiaţii. În anumite aspecte, administrarea combinaţiei are ca rezultat o eficacitate terapeutică sporită sau o eficacitate anti-tumorală în comparaţie cu administrarea fie a anticorpului, fie a radiaţiei singure.
În anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri, sunt furnizate metode pentru tratarea sau ameliorarea a cel puţin unui simptom sau a unei indicaţii, sau inhibarea creşterii cancerului la un subiect. În anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri, sunt furnizate metode pentru întârzierea creşterii unei tumori sau prevenirea recidivei tumorii. În anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri, sunt furnizate metode pentru creşterea supravieţuirii totale sau fără progresie a unui pacient cu cancer. Metodele, în conformitate cu acest aspect al dezvăluirii, cuprind administrarea secvenţială a uneia, sau a mai multor doze dintr-o cantitate eficientă terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment de legare la antigen al acestuia care se leagă în mod specific la PD-1. Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat în combinaţie cu radioterapie.
În anumite aspecte, cancerul sau tumora este o tumoare solidă sau malignitate. În anumite aspecte, tumora solidă este selectată din grupul format din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer al glandelor salivare şi mielom.
în anumite aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca tratament de 'prima linie' unui pacient cu cancer, în care pacientul nu a primit anterior tratament sistemic pentru cancer. În anumite aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca tratament de 'linia a doua' unui pacient cu cancer (de ex., cancer metastatic), în care pacientul a fost tratat anterior cu terapie 'standard de îngrijire', inclusiv, dar fără a se limita la chimioterapie, chirurgie şi iradiere.
Invenţia se referă la un anticorp anti-PD-1 aşa cum este definit în revendicări pentru utilizare în tratamentul cancerului de piele. Cancerul de piele este carcinom cutanat cu celule scuamoase. Anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat, aşa cum este descris aici, unui pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatic sau avansat local. În anumite aspecte ale dezvăluirii, anticorpul anti-PD-1 este administrat, aşa cum este descris aici, unui pacient cu carcinom bazocelular avansat, în care pacientul este intolerant la un inhibitor al căii Hedgehog (de ex., vismodegib, sonedegib), sau a fost tratat cu un inhibitor al căii Hedgehog şi prezintă boală progresivă.
În anumite exemple de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1 - 20 mg/kg corp. În anumite exemple de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,3, 1, 3, 5 sau 10 mg/kg corp. În anumite exemple de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 20 - 600 mg. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 200 mg. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 250 mg. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde aproximativ 350 mg.
În anumite exemple de realizare, pacientului i se administrează în continuare radioterapie. Radioterapia poate fi administrată în una sau mai multe doze. În anumite exemple de realizare, fiecare doză de radioterapie cuprinde 2-100 Gray (Gy). În anumite exemple de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. În anumite exemple de realizare, radioterapia cuprinde 2-12 fracţii.
În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 înainte de, concomitent cu, sau ulterior terapiei cu radiaţii. Într-un exemplu de realizare, metodele cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 înainte de o doză de radioterapie.
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea a 0-50 de doze terapeutice fiecare dintr-un anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză este administrată la 1 săptămână după doza imediat anterioară. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză este administrată la 3 săptămâni după doza imediat anterioară.
În anumite exemple de realizare, într- un ciclu de tratament sunt cuprinse una sau mai multe doze de anticorp anti-PD -1 şi, opţional, radioterapie. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a cel puţin unui ciclu de tratament în care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1. În anumite exemple de realizare, până la 12 cicluri de tratament sunt administrate unui subiect care are nevoie de acestea. În anumite exemple de realizare, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde una sau mai multe doze de radioterapie. În anumite exemple de realizare, radioterapia este administrată într-un singur ciclu de tratament. În anumite exemple de realizare, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. În anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte de radioterapie.
În anumite exemple de realizare, terapia cu anticorpul anti-PD-1 şi cu radiaţii s-au administrat în combinaţie cu un agent terapeutic sau o terapie suplimentară (de ex., ciclofosfamidă, sau orice agent, sau terapie dezvăluită aici).
În anumite exemple de realizare, tratamentul produce unul sau mai multe efecte terapeutice selectate din grupul care constă din regresia tumorii, efectul abscopal inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuirii fără progresie, creşterea supravieţuirii totale, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă.
Conform anumitor aspecte, anticorpul anti-PD-1 sau proteina de legare a antigenului cuprinde regiunile de determinare a complementarităţii ale lanţului greu (HCDRs) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi CDRs ale lanţului u şor ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2. În invenţie, HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secven ţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8. Un astfel de tip de proteină de legare a antigenului care poate fi utilizat în contextul prezentei invenţii este anticorpul anti-PD-1 REGN2810.
în anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează utilizarea unui anticorp anti- PD-1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia la fabricarea unui medicament pentru a trata sau inhiba dezvoltarea cancerului la un subiect, inclusiv la oameni. În anumite aspecte, cancerul este o tumoare solidă. În anumite aspecte, cancerul este cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare sau mielom.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează utilizarea unui anticorp anti-PD-1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia la fabricarea unui medicament în combinaţie cu radioterapie pentru a trata, sau a inhiba dezvoltarea cancerului la un subiect, inclusiv la oameni. În anumite aspecte, cancerul este o tumoare solidă. În anumite aspecte, cancerul este cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare sau mielom.
Într-un aspect, prezenta dezvăluire furnizează un kit pentru tratarea unui subiect afectat de cancer, kitul cuprinzând: (a) o doză dintr-un anticorp sau o porţiune a acestuia care se leagă la antigen, care se leagă în mod specific la şi inhibă PD -1; şi (b) instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului anti-PD-1 pentru tratarea subiectului conform metodelor dezvăluite aici. În anumite aspecte, cancerul este selectat din grupul format din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer de plămân, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare şi mielom.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1 prezintă proiectul studiului care include dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la ş oareci implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris în Exemplul 1 de aici).
Figura 2 prezintă creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-
PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (▲) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (▼) în studiul descris în
Exemplul 1 de aici.
Figura 3 prezintă supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-
PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (▲) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (▼) în studiu descris în
Exemplul 1 de aici.
Figura 4 prezintă proiectul studiului care include dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la ş oareci implantaţi cu tumori B16F10.9 (studiu descris în Exemplul 2 de aici).
Figura 5 prezintă creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-
PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (◆) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (O) în studiul descris în
Exemplul 2 de aici.
Figura 6 prezintă supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-
PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (◆) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (O) în studiu descris în
Exemplul 2 de aici.
Figura 7 prezintă proiectul studiului care include dozarea unui anticorp anti-PD-1 şi radiaţii (XRT) la ş oareci implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris în Exemplul 4 de aici)
Figura 8 prezintă creşterea medie a tumorii primare la şoarecii trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (▲) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (▼) în studiul descris în Exemplul 4 de aici.
Figura 9 prezintă supravieţuirea globală a şoarecilor trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-
PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (▲) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (▼) în studiu descris în
Exemplul 4 de aici.
Figura 10 prezintă creşterea tumorii secundare la şoarecii trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), martor izotip + radiaţie (XRT) (▲) sau anticorp anti-PD-1 + XRT (▼) în studiu descris în Exemplul 4 de aici.
Figura 11 prezintă proiectul studiului care include dozarea unui anticorp anti-PD-1, a unui anticorp anti-GITR şi radiaţii (XRT) la şoareci implantaţi cu tumori MC38 (studiu descris în Exemplul 5 de aici).
Figura 12 prezintă creşterea medie a tumorii la şoarecii trataţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), anticorp anti-GITR (▲), combinaţie de anticorp anti-PD-1 şi anticorp anti-GITR (▼), martor izotip + radiaţie (XRT) (◆),anticorp anti-PD-1 + XRT (O), anticorp anti-GITR + XRT (□), sau o combinaţie de anticorp anti-PD-1, anticorp anti-GITR + XRT (△) în studiul descris în Exemplul 5 de aici.
Figura 13 prezintă supravieţuirea totală a şoarecilor trata ţi cu anticorp martor izotip (•), anticorp anti-PD-1 (■), anticorp anti-GITR (▲), combinaţie de anticorp anti-PD-1 şi anticorp anti-GITR (▼), martor izotip + radiaţ ie (XRT) (◆), anticorp anti- PD-1 + XRT (O), anticorp anti-GITR + XRT (□), sau o combinaţie de anticorp anti-PD-1, anticorp anti-GITR + XRT (△) în studiul descris în Exemplul 5 de aici.
Figura 14A prezintă o imagine radiografică a metastazelor pulmonare la un pacient cu carcinom bazocelular (BCC), indicat prin săgeţi la momentul iniţial, la stânga şi în săptămâna 24, la dreapta. Figura 14B prezintă o imagine radiografică a masei gâtului la un pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) la momentul iniţial, stânga şi în săptămâna 16, dreapta.
DESCRIERE DETALIATA
Înainte ca prezenta invenţie să fie descrisă, trebuie să se înţeleagă că această invenţie nu este limitată la anumite metode şi condiţii experimentale descrise, deoarece astfel de metode şi condiţii pot varia. De asemenea, trebuie înţeles că terminologia utilizată aici are doar scopul de a descrie exemple de realizare particulare şi nu se intenţionează să fie limitativă, deoarece scopul prezentei invenţii va fi limitat doar de revendicările anexate.
Dacă nu este definit altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au aceeaşi semnificaţie pe care o înţelege în mod obişnuit orice persoană de specialitate în domeniul căruia îi aparţine această inven ţie. Aşa cum este utilizat aici, termenul "aproximativ", atunci când este utilizat cu referire la o anumită valoare numerică citată, înseamnă că, valoarea poate varia de la valoarea indicată cu cel mult 1%. De exemplu, aşa cum este utilizată aici, expresia "aproximativ 100" include 99 şi 101 şi toate valorile dintre acestea (de ex., 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Deş i orice metode şi materiale similare sau echivalente cu cele descrise aici pot fi utilizate în practica prezentei invenţii, metodele şi materialele preferate sunt descrise acum. Metode de tratare sau inhibare a creşterii cancerului Referinţele la metodele de tratament din descriere trebuie interpretate ca referin ţe la compu şii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnosticare).
Prezenta invenţie se referă la metode pentru tratarea, ameliorarea sau reducerea severităţii a cel puţin unui simptom, sau indicaţii, sau inhibarea creşterii unui cancer la un subiect. Metodele cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta cu o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment al acestuia care leagă antigenul, care leagă în mod specific PD-1. În anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat în combinaţie cu o terapie anti-tumorală (descrisă în altă parte aici). Într-un exemplu de realizare, terapia antitumorală este terapia cu radiaţii. Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii "tratare", "care tratează" sau alţii asemenea, înseamnă ameliorarea simptomelor, eliminarea cauzei simptomelor fie temporar, fie permanent, întârzierea sau inhibarea creşterii tumorii, reducerea încărcăturii de celule tumorale sau a sarcinii tumorale, pentru a promova regresia tumorii, pentru a provoca contracţia tumorii, necroza şi/sau dispariţia, pentru a preveni reapariţia tumorii, pentru a preveni sau inhiba metastazele, pentru a inhiba creşterea tumorii metastatice şi/sau pentru a creşte durata de supravieţuire a subiectului.
Aşa cum este utilizată aici, expresia "un subiect care are nevoie de acesta" înseamnă un mamifer uman sau non- uman care prezintă unul, sau mai multe simptome sau indicii de cancer şi/sau care a fost diagnosticat cu cancer, inclusiv o tumoare solidă şi care are nevoie de tratament pentru aceasta. În multe exemple de realizare, termenul "subiect" poate fi utilizat în mod interschimbabil cu termenul "pacient". De exemplu, un subiect uman poate fi diagnosticat cu o tumoare primară sau metastatică şi/sau cu unul sau mai multe simptome sau indicaţii, inclusiv, dar fără a se limita la, scădere în greutate inexplicabilă, slăbiciune generală, oboseală persistentă, pierderea poftei de mâncare, febră, transpiraţii nocturne, dureri osoase, dificultăţi de respiraţie, abdomen umflat, durere/presiune în piept, mărirea splinei şi creşterea nivelului unui biomarker asociat cancerului (de ex., CA125). Expresia include subiecţi cu tumori primare sau stabilizate. În aspecte specifice ale dezvăluirii, expresia include subiecţi umani care au şi/sau au nevoie de tratament pentru o tumoare solidă, de ex., cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar, cancer de prostată, cancer de piele, cancer de ficat, cancer osos, cancer ovarian, cancer de col uterin, cancer pancreatic, cancer de cap şi gât ş i cancer de creier. Termenul include subiecţi cu tumori primare sau metastatice (tumori maligne avansate). În anumite aspecte, expresia "un subiect care are nevoie de aceasta" include pacienţi cu o tumoare solidă care este rezistentă la, sau refractară la, sau este controlată în mod inadecvat prin terapia anterioară (de ex., tratament cu un agent anticancer). De exemplu, expresia include subiecţi care au fost trataţi cu una sau mai multe linii de terapie anterioară, cum ar fi, tratamentul cu chimioterapie (de ex., carboplatină sau docetaxel). În anumite aspecte, expresia "un subiect care are nevoie de aceasta" include pacienţi cu o tumoare solidă care a fost tratată cu una, sau mai multe linii de terapie anterioară, dar care a recidivat sau a metastazat ulterior. De exemplu, pacienţii cu o tumoare solidă care ar fi putut să fi primit tratament cu unul sau mai mulţi agen ţi anti-cancer care duc la regresia tumorii; totuşi, ulterior au recidivat cu cancer rezistent la unul sau mai mulţi agenţi anti-cancer (de ex., cancer rezistent la chimioterapie) sunt trataţi cu metodele din prezenta dezvăluire. Expresia include, de asemenea, subiecţi cu o tumoare solidă pentru care terapia convenţională anticancer este nerecomandabilă, de exemplu, din cauza efectelor secundare toxice. De exemplu, expresia include pacienţi care au primit unul sau mai multe cicluri de chimioterapie cu efecte secundare toxice.
În anumite aspecte, metodele din prezenta dezvăluire pot fi utilizate pentru a trata pacienţii care prezintă niveluri crescute ale unuia sau mai multor biomarkeri asociaţi cancerului [de ex., ligand al morţii programată 1 (PD -L1), CA125, CA19-9, antigen specific prostatei (PSA), lactat dehidrogenază, KIT, antigen carcinoembrionar, receptor al factorului de creştere epidermic (EGFR), rearanjare a genei ALK]. De exemplu, metodele prezentei dezvăluiri cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie la un pacient cu un nivel ridicat de PD-L1 şi/sau EGFR. Într-un aspect preferat, metodele din prezenta dezvăluire sunt utilizate la pacienţii cu cancer care sunt selectaţi pe baza expresiei PD -L1 în ţesutul canceros. În anumite aspecte, metodele prezentei dezvăluiri sunt utilizate pentru a trata pacienţ ii cu cancer, în care pacienţii sunt selectaţi pe baza a cel puţin 1%, cel puţin 2%, cel puţin 5%, cel puţin 10%, cel puţin 20%, cel pu ţin 30%, cel puţin 40% sau cel puţin 50% expresie PD-L1 în ţesutul canceros şi/sau celulele imune. Metodele de determinare a expresiei PD-L1 în ţesutul canceros şi/sau celulele imune sunt binecunoscute în domeniu. În anumite aspecte, expresia PD-L1 în ţesutul tumoral este determinată prin orice test cunoscut în domeniu, de exemplu, printr-un test ELISA sau printr-un test de imunohistochimie (IHC), aş a cum este descris în publicaţiile PCT WO2016124558 sau WO2016191751 sau publicarea cererii de brevet US20160305947. În anumite aspecte, expresia PD-L1 este determinată prin cuantificarea expresiei ARN, de exemplu, prin hibridizare in situ, sau prin RT-PCR. În anumite aspecte, expresia PD-L1 este determinată prin imagistica cu un anticorp anti-PD-L1 marcat, de exemplu, prin tomografie cu emisie de imuno-pozitroni sau iPET [vezi, de ex., The Oncologist, 12: 1379 (2007); Journal of Nuclear Medicine, 52(8): 1171 (2011); cererea de brevet provizorie US nr.: 62/428,672, înregistrată la 1 decembrie 2016].
În anumite aspecte, metodele prezentei dezvăluiri sunt utilizate la un subiect cu o tumoare solidă.
Termenii "tumoră", "cancer" şi "malignitate" sunt utilizaţi în mod interschimbabil aici.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "tumoare solidă" se referă la o masă anormală de ţesut care de obicei nu conţine chisturi sau zone lichide. Tumorile solide pot fi benigne (nu cancer) sau maligne (cancer). Pentru scopurile prezentei dezvăluiri, termenul "tumoare solidă" înseamnă tumori solide maligne. Termenul include diferite tipuri de tumori solide numite pentru tipurile de celule care le formează, adică, sarcoame, carcinoame şi limfoame. Cu toate acestea, termenul nu include leucemiile. În diverse aspecte, termenul "tumoare solidă" include cancerele care apar din ţesutul conjunctiv sau de susţinere (de ex., os sau muşchi) (denumite sarcoame), cancere care apar din celulele glandulare ale corpului şi celulele epiteliale care căptuş esc ţesuturile corpului (denumite carcinoame) şi cancere ale organelor limfoide, cum ar fi, ganglionii limfatici, splina şi timusul (denumite limfoame). Celulele limfoide apar în aproape toate ţesuturile corpului şi, prin urmare, limfoamele se pot dezvolta într-o mare varietate de organe. În anumite aspecte, termenul "tumoare solidă" include cancere care includ, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare şi mielom. În anumite aspecte, termenul "tumoare solidă" include tipuri de cancer care includ, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de cap şi gât cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, carcinom mamar, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. În anumite aspecte, termenul "tumoare solidă" cuprinde mai multe leziuni tumorale solide situate separat una de cealaltă, de ex., 2, mai mult de 2, mai mult de 5, mai mult de 10, mai mult de 15, mai mult de 20, sau mai mult de 25 de leziuni la un subiect care necesită tratament. În anumite aspecte, cele mai multe leziuni sunt localizate distal una de alta în acelaşi organ. În anumite alte aspecte, leziunile tumorale pot fi localizate în diferite organe.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru a trata sau inhiba creşterea unui cancer, incluzând, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare şi mielom. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare sau inhibare a creşterii unui cancer incluzând, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de cap şi gât cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal,
melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare a tumorilor solide avansate, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatic (CSCC), CSCC local avansat nerezecabil, cancer colorectal metastatic, cancer hepatocelular avansat sau metastatic, cancer pulmonar avansat cu celule non- mici. cancer, carcinom bazocelular, glioblastom multiform recurent, cancer de prostată recurent castrat şi orice tumoră solidă avansată refractară la terapia de primă linie. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1. Prezenta invenţie se referă la metode de tratare a carcinomului cutanat cu celule scuamoase (CSCC). În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu o terapie anti-tumorală. Terapiile anti- tumorale includ, dar nu se limitează la, terapii anti- tumorale convenţionale, cum ar fi, chimioterapia, radiaţiile, chirurgia. Alte terapii antitumorale sunt descrise în altă parte aici. Într- un exemplu de realizare, terapia antitumorală cuprinde radioterapie. În anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD -1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză este administrată 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite exemple de realizare, fiecare doză cuprinde 0,1 - 10 mg/kg (de ex., 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg sau 10 mg/kg) corp. În anumite alte exemple de realizare, fiecare doză cuprinde 20 - 600 mg de anticorp anti-PD-1, de ex., 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg sau 500 mg de anticorp anti-PD-1.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare a unui cancer, sau de inhibare a creş terii unui cancer cu instabilitate microsatelită (MSI). Aşa cum este utilizat aici, termenul "instabilitate a microsateliţilor", cunoscut şi ca "MSI" se referă la modificările repetăţilor microsateliţilor în celulele tumorale, sau hipermutabilitatea genetică cauzată de repararea deficitară a nepotrivirii ADN -ului. Microsateliţii, cunoscuţi ş i sub denumirea de repetiţii simple de secvenţă, sunt secvenţe repetate de ADN care cuprind unităţi repetate de 1-6 perechi de baze în lungime. Deşi lungimea microsateliţilor este foarte variabilă de la o persoană la alta ş i contribuie la amprenta ADN-ului, fiecare individ are microsateliţi de o lungime stabilită. MSI rezultă din incapacitatea proteinelor de reparare a nepotrivirii (MMR) de a fixa o eroare de replicare a ADN-ului. MSI cuprinde polimorfisme ADN, în care erorile de replicare variază în lungime în loc de secvenţă. MSI cuprinde mutaţ ii de schimbare a cadrului, fie prin inserţii sau deleţii, fie prin hipermetilare, ceea ce duce la silenţiere genetică. Este cunoscut în domeniu că instabilitatea microsateliţilor poate duce la cancer de colon, cancer gastric, cancer de endometru, cancer ovarian, cancer de tract hepatobiliar, cancer de tract urinar, cancer de creier şi cancer de piele. Prezenta dezvăluire include metode de tratare a cancerelor cu MSI, metodele cuprinzând administrarea unui pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, opţional, în combinaţie cu radioterapie.
Un aspect al dezvăluirii se referă la un anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) pentru utilizare în tratamentul tumorilor solide avansate cu MSI incluzând, dar fără a se limita la cancer colorectal metastatic cu MSI, cancer endometrial metastatic cu MSI şi cancer de prostată recurent castrat cu MSI. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu o tumoare solidă avansată cu MSI, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrat la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti- PD-1 sunt administrate unui subiect cu o tumoare solidă avansată cu MSI, în care fiecare doză cuprinde 20 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 şi în care fiecare doză se administrează la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "terapie cu radiaţii", menţionat şi ca "XRT" înseamnă utilizarea radiaţiilor ionizante pentru a distruge celulele canceroase, în general ca parte a terapiei anticancer. Razele X, razele gama sau particulele încărcate (de ex., protoni sau electroni) sunt folosite pentru a genera radiaţii ionizante. Radioterapia poate fi administrată de o maşină plasată în afara corpului pacientului (radioterapia cu fascicul extern), sau de o sursă plasată în interiorul corpului pacientului (radioterapia internă sau brahiterapie), sau prin radioizotopi sistemici administraţi intravenos sau oral (terapie cu radioizotopi sistemic). Radioterapia poate fi planificată şi administrată împreună cu tehnici bazate pe imagistică, cum ar fi, tomografia computerizată (CT), imagistica prin rezonan ţă magnetică (RMN) pentru a determina cu precizie doza şi locaţia radiaţiei care urmează să fie administrată. În diverse exemple de realizare, radioterapia este selectată din grupul care constă din radioterapie totală pentru tot corpul, radioterapie convenţională cu fascicul extern, radiochirurgie stereotactică, radioterapie stereotactică corporală, radioterapie conformă 3-D, radioterapie cu intensitate modulată, radioterapie ghidată de imagine, tomoterapie, brahiterapie şi radioterapie sistemică. În funcţie de intenţie, în anumite exemple de realizare, radioterapia este curativă, adjuvantă sau paliativă. În exemple de realizare specifice, termenul "radioterapie" se referă la radioterapie hipofracţionată. Radioterapia hipofracţionată se referă la terapia cu radiaţii în care o doză de radiaţii este cuprinsă în 2 sau mai multe fracţii. În diferite exemple de realizare, fiecare fracţiune cuprinde 2-20 Gy. De exemplu, o doză de radiaţie de 50 Gy poate fi împărţită în 10 fracţii, fiecare cuprinzând 5 Gy. În anumite exemple de realizare, cele 2 sau mai multe fracţii sunt administrate în zile consecutive sau secvenţiale. În anumite alte exemple de realizare, cele 2 sau mai multe fracţii sunt administrate o dată la 2 zile, o dată la 3 zile, o dată la 4 zile, o dată la 5 zile, o dată la 6 zile, o dată la 7 zile, sau într-o combinaţie a acestora.
Conform anumitor aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru tratarea, sau întârzierea, sau inhibarea creşterii unei tumori. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru a promova regresia tumorii. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru a reduce încărcarea celulelor tumorale sau pentru a reduce sarcina tumorală. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de prevenire a recidivei tumorii. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea secvenţială a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie la un subiect care are nevoie de aceasta, în care anticorpul este administrat subiectului în doze multiple, de ex., ca parte a unui regim de dozare terapeutic specific. De exemplu, regimul terapeutic de dozare poate cuprinde administrarea uneia, sau a mai multor doze de anticorp anti- PD-1 la subiect la o frecvenţă de aproximativ o dată pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la patru zile, o dată la cinci zile, o dată la şase zile, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată pe lună, o dată la două luni, o dată la trei luni, o dată la patru luni, sau mai rar . În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD -1 sunt administrate în combinaţie cu una sau mai multe doze de radioterapie, în care una sau mai multe doze de radiaţii sunt administrate subiectului la o frecvenţă de aproximativ o dată pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la patru zile, o dată la cinci zile, o dată la şase zile, o dată pe săptămână, o dată la două săptămâni, o dată la trei săptămâni, o dată la patru săptămâni, o dată pe lună, o dată la două luni, o dată la trei luni, o dată la patru luni, sau mai rar.
În anumite aspecte, una sau mai multe doze sunt cuprinse într- un ciclu de tratament. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a cel puţin unui ciclu de tratament, în care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde 1-10 doze de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, una sau mai multe doze de radioterapie. În anumite exemple de realizare, 2-12 cicluri de tratament sunt administrate unui subiect care are nevoie de acestea.
În aspecte specifice, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru creşterea eficacităţii anti-tumorale sau inhibarea crescută a tumorii. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unui subiect cu o tumoare solidă a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 înainte de administrarea unei doze de radia ţii, în care anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat cu aproximativ 1 zi, mai mult de 1 zi, mai mult de 2 zile, mai mult de 3 zile, mai mult de 4 zile, mai mult de 5 zile, mai mult de 6 zile, mai mult de 7 zile, sau cu mai mult de 8 zile înainte de radioterapie. În anumite aspecte, metodele asigură o inhibare crescută a tumorii, de ex., cu aproximativ 20%, mai mult de 20%, mai mult de 30%, mai mult de 40%, mai mult de 50%, mai mult de 60%, mai mult de 70%, sau mai mult de 80% în comparaţie cu un subiect căruia i s-a administrat o doză de radiaţii înainte de anticorpul anti-PD-1. În anumite aspecte, radioterapia cuprinde radioterapie hipofracţionată.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzând selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel puţin o a doua leziune tumorală şi administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie, astfel încât ambele leziuni să fie tratate. În aspecte specifice, metodele cuprind administrarea de radioterapie la prima leziune tumorală, dar nu la a doua leziune tumorală, în care administrarea conduce la regresia tumorii în ambele leziuni tumorale (efect abscopal). În anumite aspecte, metodele cuprind selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală şi cel pu ţin o a doua leziune tumorală şi administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie hipofracţionată în care radioterapia hipofracţionată este administrată la prima leziune dar nu la a doua leziune şi în care ambele leziuni sunt tratate pe o astfel de administrare. În anumite aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte de radioterapie.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzând administrarea unui subiect care are nevoie de acestea a uneia, sau a mai multor doze sub-terapeutice de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu una, sau mai multe terapii antitumorale, de ex., terapie cu radiaţii. Aşa cum este definit în altă parte aici, termenul "doză sub-terapeutică" se referă la o doză mai mică decât o doză terapeutică şi poate fi utilizat pentru a reduce toxicitatea terapiei administrate. În anumite aspecte, administrarea unei doze sub-terapeutice de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie are ca rezultat eficacitatea terapeutică anti-tumorală în comparaţie cu administrarea dozei sub-terapeutice de anticorp anti-PD-1 singur. În anumite alte aspecte, metodele prezentei dezvăluiri cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu o doză sub-terapeutică de terapie anti-tumorală cum ar fi, chimioterapie sau radiaţii. De exemplu, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 poate fi administrată în combinaţie cu o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă, pentru o eficacitate crescută în comparaţie cu oricare dintre monoterapii.
în anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru a inhiba, întârzia sau opri metastaza tumorală, sau infiltrarea tumorii în organele periferice. Metodele, conform acestui aspect, cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti- PD-1 unui subiect care are nevoie de acesta. În anumite aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat în combinaţie cu radiaţii. Într-un aspect, radiaţia este radiaţie hipofracţionată. Într-un aspect, radiaţia este administrată după administrarea uneia, sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1.
În anumite aspecte, metodele prezentei dezvăluiri cuprind administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic de anticorp anti-PD-1 la un subiect cu tumori solide avansate. În anumite aspecte, tumora solidă avansată este cancerul pulmonar metastatic, cancerul de cap şi gât, cancerul hepatocelular sau cancerul de sân. În anumite exemple de realizare, tumora solidă avansată este cancerul cutanat cu celule scuamoase. În anumite aspecte, tumora solidă avansată este indolentă sau agresivă. În anumite exemple de realizare, subiectul nu răspunde la terapia anterioară sau a recidivat după terapia anterioară (de ex., cu carboplatină). În anumite aspecte, subiectul are o tumoare solidă avansată care este refractară la chimioterapia de primă linie. În anumite aspecte suplimentare, metodele prezentei dezvăluiri mai cuprind administrarea de radiaţii şi/sau ciclofosfamide la un subiect cu o tumoare solidă avansată.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru a trata sau inhiba creşterea unui cancer, incluzând, dar fără a se limita la, cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare şi mielom. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare sau inhibare a creşterii unui cancer incluzând, dar fără a se limita la, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de cap şi gât cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom de ţesut moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode de tratare a tumorilor solide avansate, incluzând, dar fără a se limita la, carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatice (CSCC), CSCC local avansat nerezecabil, cancer colorectal metastatic, cancer hepatocelular avansat sau metastatic, cancer pulmonar avansat cu celule non-mici. glioblastom multiform recurent, glioblastom multiform nou diagnosticat, cancer de prostată recurent castrat şi orice tumoră solidă avansată refractară la terapia de primă linie.
Conform unui aspect, prezenta invenţie include un anticorp anti-PD-1 aşa cum este definit în revendicări pentru utilizare într-o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metoda cuprinzând:
(a) selectarea unui pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) în care pacientul este selectat pe baza unui atribut selectat din grupul care constă din: (i) pacientul are CSCC local avansat; (ii) pacientul are CSCC metastatic; (iii) tumora este nerezecabilă; (iv) pacientul a fost tratat anterior cu cel puţin o terapie antitumorală; (v) pacientul are o boală care este considerată inoperabilă; (vi) intervenţia chirurgicală şi/sau radiaţia este contraindicată; (vii) pacientul a fost tratat mai devreme cu radiaţii şi tumora este rezistentă sau nu răspunde la radiaţii; (viii) pacientul are CSCC local avansat şi nu este susceptibil de intervenţie chirurgicală curativă; (ix) tumora cuprinde deteriorarea ADN-ului indusă de UV; şi (x) pacientul prezintă ≥ 1%, ≥ 5% sau ≥ 10% expresie PD-L1 în celulele tumorale; şi (b) administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 unui pacient care are nevoie de aceasta. În anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate la 1-12 săptămâni după doza imediat anterioară, de exemplu, la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , la 11 sau 12 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite exemple de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1, 1, 0,3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 mg/kg corp. În anumite exemple de realizare, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un exemplu de realizare, anticorpul anti-PD-1 este REGN2810.
Conform unui aspect, prezenta dezvăluire include metode pentru a trata sau inhiba creşterea unei tumori, metodele cuprinzând: (a) selectarea unui pacient cu carcinom bazocelular (BCC) în care pacientul este
selectat pe baza unui atribut selectat din grup care constă din: (i) pacientul are BCC local avansat; (ii) pacientul are BCC metastatic; (iii) tumora este nerezecabilă; (iv) pacientul a fost tratat anterior cu cel puţin o terapie antitumorală; (v) pacientul a fost tratat anterior şi a progresat după tratamentul cu un inhibitor al căii Hedgehog (de ex., vismodegib, sonedegib); (vi) pacientul este intolerant la un inhibitor al căii Hedgehog; (vii) pacientul are o boală care este considerată inoperabilă, sau care nu este supusă unei intervenţii chirurgicale curative; (viii) interven ţia chirurgicală şi/sau radiaţia este contraindicată; (ix) pacientul a fost tratat anterior cu radiaţii ş i tumora este rezistentă, sau nu răspunde la radiaţii; (viii) pacientul prezintă expresie PD -L1 ≥ 1%, ≥ 5% sau ≥ 10% în celulele tumorale; şi (ix) tumora cuprinde lezarea ADN-ului indusă de UV; şi (b) administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 pacientului care are nevoie de aceasta. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate la 1-12 săptămâni după doza imediat anterioară, de exemplu, la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , la 11 sau 12 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,1, 1, 0,3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 mg/kg corp. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu, 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este REGN2810.
În anumite exemple de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 este administrată la 1 săptămână, 2 săptămâni, 3 săptămâni sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară, în care fiecare doză cuprinde 50 - 600 mg de anticorp anti-PD-1. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză cuprinde 200, 250, 300 sau 350 mg de anticorp anti-PD-1.
Un aspect al dezvăluirii se referă la un anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) pentru utilizare în tratamentul colangiocarcinomului. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu colangiocarcinom, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni. după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la un anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) pentru utilizare în tratamentul cancerului hepatocelular avansat (HCC). În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD -1 sunt administrate unui subiect cu HCC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu, 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la un anticorp anti-PD -1 (de ex., REGN2810) pentru utilizare în tratamentul sarcomului de ţesut moale. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu sarcom de ţesut moale, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu, 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la un anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) pentru utilizare în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC). În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu NSCLC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni, după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu NSCLC, în care fiecare doză cuprinde 50 - 600 mg de anticorp anti-PD-1 şi în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Conform unui aspect, prezenta dezvăluire include metode de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metodele cuprinzând selectarea unui subiect cu cancer la creier şi administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, sau un fragment de legare la antigen al acestuia subiectului care are nevoie de el. În anumite aspecte, cancerul cerebral este glioblastom multiform. Într-un aspect, subiectul are glioblastom multiform nou diagnosticat. Într-un aspect, subiectul are ≥65 de ani. Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat ca una sau mai multe doze, în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Într-un exemplu de realizare, fiecare doză de anticorp anti-PD-1
cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg corp. În anumite aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat în combinaţie cu radioterapia. Într- un aspect, radioterapia este radioterapie hipofrac ţionată. Într-un aspect, subiectului i se administrează 20 - 60 Gy în 2 - 20 de fracţii. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti- PD-1 sunt cuprinse într-unul sau mai multe cicluri de tratament, în care fiecare ciclu de tratament cuprinde 1-6 doze de anticorp anti-PD-1. Într-un aspect, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde radioterapie. Într-un alt aspect, radioterapia este radioterapie hipofracţionată. în anumite aspecte, subiectului i se administrează radioterapie hipofracţionată în primul ciclu de tratament, în care radioterapia hipofracţionată cuprinde 20 - 60 Gy în 2 - 20 fracţii. Într-un aspect, subiectului i se administrează radioterapie hipofracţionată la o săptămână după administrarea anticorpului anti-PD-1 în primul ciclu de tratament. În anumite aspecte, metodele prezentei dezvăluiri cuprind, în plus, administrarea unui agent anti-angiogenic subiectului dacă subiectul dezvoltă edem intracranian după administrarea anticorpului anti-PD-1. Într-un aspect, agentul anti-angiogenic este un inhibitor al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF). Într-un aspect, agentul anti-angiogenic este un inhibitor de angiopoietină-2 (Ang-2) (de ex., un anticorp anti-Ang-2, cum ar fi, nesvacumab). În anumite aspecte, inhibitorul VEGF este selectat din grupul care constă dintr- o proteină de fuziune care inhibă VEGF (de ex., o "capcană VEGF" cum ar fi, aflibercept, sau altă proteină de fuziune care inhibă VEGF, aşa cum este prezentat în US 7.087.411), un anticorp anti-VEGF (de ex., bevacizumab) şi un inhibitor de kinază cu moleculă mică al receptorului VEGF (de ex., sunitinib, sorafenib sau pazopanib).
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie unui subiect care are nevoie de aceasta ca tratament de "prima linie" (de ex., tratament iniţial). În alte exemple de realizare, un anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie este administrat ca tratament de "linia a doua" (de ex., după terapia anterioară). De exemplu, un anticorp anti- PD-1 în combinaţie cu radioterapie este administrat ca tratament de "linia a doua" unui subiect care a recidivat după terapia anterioară cu, de ex., chimioterapie.
Metodele, conform anumitor exemple de realizare, cuprind administrarea unui subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 şi radiaţii în combinaţie cu un agent terapeutic, sau cu un regim sau procedură terapeutică suplimentară. Agentul terapeutic, sau regimul, sau procedura terapeutică suplimentară se poate administra pentru creşterea eficacităţii antitumorale, pentru reducerea efectelor toxice ale uneia sau mai multor terapii şi/sau reducerea dozei uneia saua mai multor terapii. În diverse exemple de realizare, agentul terapeutic, sau regimul, sau procedura terapeutică suplimentară s-a selectat din grupul care constă din, de ex., chimioterapie, ciclofosfamidă, intervenţie chirurgicală, un vaccin împotriva cancerului, un inhibitor al ligandului morţii programată 1 (PD-L1) (de ex., un anticorp anti-PD-L1), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG3) (de ex., un anticorp anti-LAG3), un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociată limfocitelor T (CTLA-4) (de ex., ipilimumab), un inhibitor al receptorului factorului de necroză tumorală indus glucocorticoid (GITR) (de ex., un anticorp anti- GITR), un inhibitor care conţine celule T de imunoglobulină şi mucină - 3 (TIM3), un inhibitor de atenuator al limfocitelor B şi T (BTLA), un imunoreceptor al celulelor T cu inhibitor al domeniilor Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, un inhibitor al indoleamin-2,3-dioxigenazei (IDO), un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF), un inhibitor al angiopoietinei-2 (Ang2), un inhibitor al factorului de creştere transformator beta (TGFp), un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR), un a anticorp la un antigen specific tumorii [de ex., CA9, CA125, antigenul 3 asociat melanomului (MAGE3), antigenul carcinoembrionar (CEA), vimentină, tumora-M2-PK, antigenul specific de prostată (PSA), mucina-1, MART-1 şi CA19-9], un anticorp bispecific anti-CD3/anti-CD20, un vaccin (de ex., Bacillus Calmette-Guerin), factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage, o citotoxină, un agent chimioterapeutic, un inhibitor al IL-6R, un inhibitor al IL-4R, un inhibitor al IL- 10, o citokină, cum ar fi, IL-2, IL-7, IL-21 ş i IL-15, un medicament antiinflamator, cum ar fi, corticosteroizi şi medicamente anti-inflamatorii nesteroidale şi un supliment alimentar, cum ar fi, antioxidanţii. În anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat în combinaţie cu terapia care include un agent chimioterapeutic şi intervenţie chirurgicală. Aşa cum este utilizată aici, expresia "în combinaţie cu" înseamnă că anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului în acelaşi timp cu, chiar înainte, sau imediat după administrarea terapiei cu radiaţii şi a agentului terapeutic suplimentar. În anumite exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este administrat ca o coformulare cu anticorpul anti-PD-1.
Un aspect al dezvăluirii se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810), terapie cu radiaţii, ciclofosfamidă şi GM-CSF pentru utilizare în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase de cap şi gât (HNSCC). În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti- PD-1 sunt administrate unui subiect cu HNSCC, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată timp de 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, fiecare doză cuprinde 50 - 500 mg de anticorp anti-PD-1, de exemplu, 200 mg, 250 mg sau 350 mg de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 0,5, 1, 2, 3 sau 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810), radioterapie şi ciclofosfamidă pentru utilizare în tratamentul cancerului de sân. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect cu cancer de sân, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la o combinaţie a unui anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810), terapie cu radia ţii, ciclofosfamidă şi GM-CSF pentru utilizare în tratamentul tumorilor solide avansate la pacienţ ii care au fost trataţi anterior cu un anti -anticorp PD-1, sau un anticorp anti-PD-L1. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui pacient care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810), docetaxel ş i, opţional, carboplatină pentru utilizare în tratamentul tumorilor solide avansate care sunt refractare la chimioterapia de primă linie. În anumite aspecte, docetaxelul este administrat în doză mică. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Un aspect al dezvăluirii se referă la o combina ţie de anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) şi radioterapie pentru utilizare în tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat, sau recurent (GBM). În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, radiaţia este o terapie cu radiaţii hipofracţionată aşa cum este descris aici.
Anumite aspecte ale dezvăluirii se referă la o combinaţie de anticorp anti-PD-1 (de ex., REGN2810) şi radioterapie pentru utilizare în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase de col uterin, carcinomului cu celule scuamoase anal, carcinomului cu celule Merkel, adenocarcinomului de intestin subţire, sau carcinomului seros ovarian. În anumite aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt administrate unui subiect care are nevoie de acesta, în care fiecare doză cuprinde 0,1 până la 20 mg/kg corp şi în care fiecare doză este administrată 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite aspecte, radiaţia este o terapie cu radiaţii hipofracţionată aşa cum este descris aici.
În anumite exemple de realizare, inven ţia se referă la metode pentru tratarea tumorilor mari sau a bolilor maligne avansate, metodele cuprinzând administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti- PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi un agent terapeutic suplimentar, în care agentul terapeutic suplimentar. este administrat pentru a depăşi imunosupresia mediată de celulele T reglatoare (Treg). În anumite exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul care constă dintr-un anticorp anti-GITR, un anticorp anti-LAG3, ciclofosfamidă şi GM-CSF.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "tumoare mare" se referă la dimensiunea tumorii. De obicei, se corelează cu o sarcină tumorală, sau cu o încărcătură tumorală mai mare. În anumite exemple de realizare, se corelează cu stadiul bolii, de ex., malignitate avansată. În anumite exemple de realizare, se corelează cu probabilitatea crescută de metastază.
Sunt descrise, de asemenea, metode care cuprind administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD -1 în combinaţie cu radioterapie şi o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă. Aşa cum este utilizată aici, o doză sub-terapeutică de ciclofosfamidă (denumită aici şi "ciclofosfamidă în doză mică") înseamnă o cantitate de ciclofosfamidă care prin ea însăşi nu conferă un efect terapeutic şi, de preferinţă, nu provoacă toxicitate. Dozele exemplificative de ciclofosfamidă care sunt considerate "sub-terapeutice" în contextul prezentei invenţii includ 100 mg/m2, 90 mg/m2, 80 mg/m2, sau mai puţin.
Într-un aspect, prezenta invenţie se referă la metode care cuprind administrarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic de anticorp anti-PD-1 la un subiect care se află într-un regim terapeutic anti-cancer de bază. Regimul terapeutic anti-cancer de bază poate cuprinde un curs de administrare de, de ex., un agent chimioterapeutic. Anticorpul anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii poate fi adăugat peste regimul terapeutic anti-cancer de bază. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este adăugat ca parte a unei scheme de "reducere etapă de bază", în care terapia anti-cancer de bază este retrasă treptat de la subiect în timp (de ex., în mod treptat), în timp ce anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului într-o doză constantă, sau într-o doză crescătoare, sau într-o doză descrescătoare, în timp. De exemplu, terapia anti-cancer de bază poate cuprinde un agent chimioterapeutic care poate fi administrat într-o doză mică sau într-o doză subterapeutică. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire include metode pentru tratarea cancerului, metodele cuprinzând administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi una sau mai multe doze de agent chimioterapeutic, în care agentul chimioterapeutic este administrat. în doză subterapeutică.
În anumite exemple de realizare nerevendicate, terapia cu radia ţii este administrată la o primă leziune tumorală, dar nu la o a doua leziune tumorală, în care administrarea în combinaţie cu anticorpul anti-PD-1 conduce la regresia tumorii atât în prima cât şi în cea de-a doua leziune tumorală. (efectul abscopal). În anumite exemple de realizare, metodele prezentei invenţii se referă la administrarea anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie pentru a genera efect abscopal prelungit.
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, opţional, în combinaţie cu radioterapie, în care administrarea combinaţiei conduce la inhibarea crescută a creşterii tumorii. În anumite exemple de realizare, creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70% sau aproximativ 80% în comparaţie cu un subiect netratat, sau cu un subiect căruia i s-a administrat fie cu anticorpi, fie cu radiaţii ca monoterapie. În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau a unei radioterapii conduce la o regresie crescută a tumorii, la micşorarea şi/sau la dispariţia tumorii. În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau a radioterapiei duce la întârzierea creşterii şi dezvoltării tumorii, de ex., creşterea tumorii poate fi întârziată cu aproximativ 3 zile, mai mult de 3 zile, aproximativ 7 zile, mai mult. mai mult de 7 zile, mai mult de 15 zile, mai mult de 1 lună, mai mult de 3 luni, mai mult de 6 luni, mai mult de 1 an, mai mult de 2 ani, sau mai mult de 3 ani în comparaţie cu un subiect netratat, sau un subiect tratat fie cu anticorpi fie cu radia ţii ca monoterapie. În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii previne recidiva tumorii şi/sau creşte durata de supravieţuire a subiectului, de ex., creşte durata de supravieţuire cu mai mult de 15 zile, mai mult de 1 lună, mai mult mai mult de 3 luni, mai mult de 6 luni, mai mult de 12 luni, mai mult de 18 luni, mai mult de 24 de luni, mai mult de 36 de luni sau mai mult de 48 de luni decât a unui subiect netratat, sau a unui subiect căruia i se administrează fie anticorpi, fie radiaţii ca monoterapie. În anumite exemple de realizare, administrarea anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie măreşte supravieţuirea fără progresie sau supravieţuirea totală. În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti- PD-1 în combina ţie cu terapia cu radiaţii creşte răspunsul şi durata răspunsului la un subiect, de ex., cu mai mult de 2%, mai mult de 3%, mai mult de 4%, mai mult de 5%, mai mult de 6%, mai mult de 7%, mai mult de 8%, mai mult de 9%, mai mult de 10%, mai mult de 20%, mai mult de 30%, mai mult de 40% sau mai mult de 50% decât la un subiect netratat sau la un subiect care a primit fie anticorpi, fie radiaţii ca monoterapie. În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau a unei radioterapii la un subiect cu cancer duce la dispariţia completă a tuturor dovezilor de celule tumorale ("răspuns complet"). În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau a terapiei cu radiaţii la un subiect cu cancer duce la o scădere cu cel puţin 30% sau mai mult a celulelor tumorale, sau a dimensiunii tumorii ("răspuns parţial"). În anumite exemple de realizare, administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi/sau radioterapiei la un subiect cu cancer duce la dispariţia completă sau parţială a celulelor/leziunilor tumorale, inclusiv a leziunilor noi măsurabile. Reducerea tumorii poate fi măsurată prin oricare dintre metodele cunoscute în domeniu, de ex., raze X, tomografie cu emisie de pozitroni (PET), tomografie computerizată (CT), imagistică prin rezonanţă magnetică (RMN), citologie, histologie sau analize genetice moleculare.
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, în care administrarea anticorpului anti-PD-1 duce la cre şterea supravie ţuirii globale (OS), sau a supravieţuirii fără progresie (PFS) a pacientului în compara ţie cu un pacient căruia i s-a administrat o terapie "standard de îngrijire" (SOC) (de ex., chimioterapie, intervenţie chirurgicală, sau radiaţii). În anumite exemple de realizare, PFS este crescut cu cel puţin o lună, cel puţin 2 luni, cel puţin 3 luni, cel puţin 4 luni, cel puţin 5 luni, cel puţin 6 luni, cel pu ţin 7 luni, cel puţin 8 luni, la cel puţin 9 luni, cel puţin 10 luni, cel puţin 11 luni, cel pu ţin 1 an, cel puţin 2 ani, sau cel puţin 3 ani în comparaţie cu un pacient căruia i s-a administrat una sau mai multe terapii SOC. În anumite exemple de realizare, OS este crescut cu cel puţin o lună, cel pu ţin 2 luni, cel pu ţin 3 luni, cel puţin 4 luni, cel puţin 5 luni, cel puţin 6 luni, cel puţin 7 luni, cel puţin 8 luni, la cel puţin 9 luni, cel puţin 10 luni, cel puţin 11 luni, cel puţin 1 an, cel puţin 2 ani sau cel puţin 3 ani în comparaţie cu un pacient căruia i s-a administrat una sau mai multe terapii SOC.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, kituri care cuprind un anticorp anti-PD -1 pentru utilizări terapeutice. Kiturile includ de obicei o etichetă care indică utilizarea prevăzută a con ţinutului kitului şi instrucţiuni de utilizare. Termenul etichetă include orice scris sau material înregistrat furnizat pe, sau împreună cu kitul, sau care însoţe şte kitul. În consecinţă, această dezvăluire furnizează un kit pentru tratarea unui subiect afectat de cancer, trusa cuprinzând: (a) o doză de anticorp, sau o porţiune a acestuia care se leagă la antigen, care se leagă în mod specific la PD-1 şi inhibă activitatea PD-1; şi (b) instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului anti-PD-1 în oricare dintre metodele de terapie dezvăluite aici. În anumite aspecte pentru tratarea pacienţilor umani, trusa cuprinde un anticorp anti- PD-1 uman dezvăluit aici, de ex., REGN2810. În alte aspecte, anticorpul anti- PD-1 poate fi oricare dintre nivolumab, pembrolizumab, sau oricare dintre anticorpii anti-PD-1 dezvăluiţi aici. În anumite aspecte, doza de anticorp anti-PD-1 variază de la 0,1 la 10 mg/kg corp. În anumite aspecte, doza de anticorp anti-PD-1 cuprinde de la 50 la 600 mg.
Metode pentru suprimarea celulelor reglatoare T
Conform anumitor aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru suprimarea sau inhibarea activării şi/sau proliferării celulelor reglatoare T (Treg). În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru suprimarea activităţii celulelor Treg. Metodele, conform acestor aspecte, cuprind selectarea unui subiect cu o tumoare solidă şi administrarea subiectului a unui anticorp anti-PD-1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia în combinaţie cu cel puţin una dintre (i) radioterapie şi (ii) un antagonist al receptorului factorului de necroză tumorală indus de glucocorticoizi (GITR). În anumite aspecte, metodele cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD-1, sau a unui fragment de legare la antigenului al acestuia în combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR.
În anumite aspecte, antagonistul GITR este un anticorp anti-GITR, sau un fragment al acestuia de legare la antigen. Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei dezvăluiri, anticorpul anti- GITR, sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR), o regiune variabilă a lanţului uşor (LCVR) şi/sau regiuni de determinare a complementarităţii (CDRs) care cuprind secvenţele de aminoacizi ale oricăruia dintre anticorpii anti-GITR, aşa cum sunt prezentate în USSN 62/256.922 (înregistrat la 18 noiembrie, 2015). Alţi anticorpi anti-GITR care pot fi utilizaţi în contextul metodelor din prezenta dezvăluire includ oricare dintre anticorpii anti-GITR, aşa cum sunt enunţa ţi în, de exemplu, brevetele US nr. 9228016, 8709424, 8591886, 7812135, sau publicarea brevetului US nr. 20150368349.
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metode care cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti- PD -1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia în combinaţie cu una sau mai multe doze de radia ţie şi un antagonist citotoxic al antigenului 4 al limfocitelor T (CTLA). În anumite aspecte, antagonistul CTLA este un anticorp anti-CTLA (de ex., ipilimumab).
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metode care cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti- PD -1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia în combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţie şi un antagonist al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3). În anumite aspecte, antagonistul LAG-3 este un anticorp anti-LAG-3. Anticorpii anti- LAG-3 care pot fi utilizaţi în contextul metodelor din prezenta dezvăluire sunt dezvăluiţi în USSN 15/289,032 (înregistrat în 7 octombrie, 2016).
În anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează metode pentru suprimarea sau eliminarea activităţii Treg, metode care cuprind administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unui anticorp anti-PD -1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia în combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţii şi ciclofosfamidă.
Într-un aspect, metodele prezentei dezvăluiri cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul care constă dintr-un antagonist GITR, un anticorp anti-LAG-3 şi ciclofosfamidă la un subiect cu o tumoare solidă, în care administrarea are ca rezultat un efect selectat din grupul care constă din inhibarea creşterii tumorii, reducerea dimensiunii unei tumori, întârzierea creşterii tumorii, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, supravieţuire crescută, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă. În anumite aspecte, administrarea are ca rezultat reducerea
sarcinii tumorale la subiect. Într-un anumit aspect, subiectul are o tumoare mare. Aşa cum este definit în altă parte aici, termenul "tumoare mare" se referă la dimensiunea tumorii şi este corelat cu sarcina tumorală crescută şi probabilitatea crescută de apariţie a metastazelor. În anumite exemple de realizare, termenul se referă la o malignitate avansată.
Anticorpi anti-PD-1 şi fragmente ale acestora de legare la antigen
Invenţia cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1, sau dintr-un fragment al acestuia de legare la antigen. Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include molecule de imunoglobulină care cuprind patru lanţuri polipeptidice, două lanţuri grele (H) şi două lan ţuri uşoare (L) interconectate prin legături disulfură, precum şi multimeri ai acestora (de ex., IgM). Într-un anticorp tipic, fiecare lanţ greu cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (abreviată aici ca HCVR, sau VH) şi o regiune constantă a lanţului greu. Regiunea constantă a lan ţului greu cuprinde trei domenii, CH1, CH2 şi CH3. Fiecare lanţ uş or cuprinde o regiune variabilă a lan ţului uşor (abreviată aici ca LCVR sau V L) şi o regiune constantă a lanţ ului uşor. Regiunea constantă a lanţului uşor cuprinde un domeniu (C L1). Regiunile VH şi VL pot fi subdivizate în regiuni de hipervariabilitate, numite regiuni de determinare a complementarităţii (CDRs), intercalate cu regiuni care sunt mai conservate, numite regiuni cadru (FR). Fiecare VH şi VL este compusă din trei CDRs şi patru FRs, aranjate de la amino-terminal la carboxi-terminal în următoarea ordine: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. În diferite exemple de realizare a invenţiei, FRs ale anticorpului anti- PD-1 (sau porţiunea de legare la antigen a acestuia) pot fi identice cu secvenţele liniei germinale umane, sau pot fi modificate în mod natural sau artificial. O secvenţă consens de aminoacizi poate fi definită pe baza unei analize alăturate a două sau mai multe CDRs.
Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include, de asemenea, fragmente de legare la antigen ale moleculelor de anticorp complet. Termenii "porţiune de legare la antigen" a unui anticorp, "fragment de legare la antigen" al unui anticorp şi altele asemenea, aşa cum sunt utilizate aici, includ orice polipeptidă sau glicoproteină care apare în mod natural, se poate obţine enzimatic, sintetic sau prin modificare genetică, care se leagă în mod specific la un antigen pentru a forma un complex. Fragmentele de legare la antigen ale unui anticorp pot fi derivate, de ex., din molecule de anticorp complet folosind orice tehnici standard adecvate, cum ar fi, digestia proteolitică sau tehnici de inginerie genetică recombinată care implică manipularea şi exprimarea ADN-ului care codifică domenii variabile şi opţional constante ale anticorpului. Un astfel de ADN este cunoscut ş i/sau este uşor disponibil din, de ex., surse comerciale, biblioteci ADN (inclusiv, de ex., biblioteci fagi-anticorpi), sau poate fi sintetizat. ADN-ul poate fi secvenţiat şi manipulat chimic, sau prin utilizarea tehnicilor de biologie moleculară, de exemplu, pentru a aranja unul sau mai multe domenii variabile şi/sau constante într-o configuraţie adecvată, sau pentru a introduce codoni, a crea resturi de cisteină, a modifica, adăuga sau şterge aminoacizi, etc.
Exemple nelimitative de fragmente de legare la antigen includ: (i) fragmente Fab; (ii) fragmente F(ab')2;
(iii) fragmente Fd; (iv) fragmente Fv; (v) molecule Fv cu catenă unică (scFv); (vi) fragmente dAb; şi (vii) unităţi minime de recunoaştere care constau din resturile de aminoacizi care imită regiunea hipervariabilă a unui anticorp (de ex., o regiune izolată de determinare a complementarităţii (CDR), cum ar fi, o peptidă CDR3), sau o peptidă FR3-CDR3-FR4 constrânsă. Alte molecule modificate, cum ar fi, anticorpi specifici unui domeniu, anticorpi cu un singur domeniu, anticorpi cu deleţie de domeniu, anticorpi himerici, anticorpi grefaţi-CDR, diacorpi, triacorpi, tetracorpi, minicorpi, nanocorpi (de ex., nanocorpi monovalenţi, nanocorpi bivalenţi, etc.), imunofarmaceutice mici modulare (SMIPs) şi domenii variabile IgNAR de rechin sunt, de asemenea, cuprinse în expresia "fragment de legare la antigen", aşa cum este utilizat aici.
Un fragment de legare la antigen al unui anticorp va cuprinde de obicei cel puţin un domeniu variabil. Domeniul variabil poate fi de orice dimensiune sau compoziţie de aminoacizi şi va cuprinde în general cel puţin un CDR care este adiacent, sau în cadru cu una sau mai multe secvenţe cadru. În fragmentele de legare la antigen care au un domeniu VH asociat cu un domeniu VL, domeniile VH şi VL pot fi situate unul faţă de celălalt în orice aranjament adecvat. De exemplu, regiunea variabilă poate fi dimerică şi conţine dimerii VH-VH, VH-VL sau VL-VL. Alternativ, fragmentul de legare la antigen al unui anticorp poate conţine un domeniu monomeric VH sau VL.
În anumite aspecte, un fragment de legare la antigen al unui anticorp poate conţine cel puţin un domeniu variabil legat covalent la cel puţin un domeniu constant. Configuraţiile exemplificative nelimitative ale domeniilor variabile şi constante care pot fi găsite într-un fragment de legare la antigen al unui anticorp al prezentei invenţii includ: (i) VH-C H1; (ii) V H-C H2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-C H1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; şi VL-CL. În orice configuraţie de domenii variabile şi constante, incluzând oricare dintre configuraţiile exemplificative enumerate mai sus, domeniile variabile şi constante fie pot fi legate direct între ele, fie pot fi legate printr-o balama, sau o regiune de legătură completă sau parţială. O regiune balama poate consta din cel puţin 2 (de ex., 5, 10, 15, 20, 40, 60 sau mai mulţi) aminoacizi care au ca rezultat o legătură flexibilă sau semiflexibilă între domeniile variabile şi/sau constante adiacente într-o singură polipeptidă moleculă. Mai mult, un fragment de legare la antigen al unui anticorp conform prezentei dezvăluiri poate cuprinde un homo-dimer sau un hetero-dimer (sau alt multimer) al oricăreia dintre configuraţiile de domeniu variabil şi constant enumerate mai sus în asociere necovalentă unul cu celălalt şi/ sau cu unul sau mai multe domenii monomerice VH sau VL (de ex., prin legătură(i) disulfură).
Termenul "anticorp", aşa cum este utilizat aici, include, de asemenea, anticorpi multispecifici (de ex., bispecifici). Un anticorp multispecific, sau un fragment de legare la antigen al unui anticorp va cuprinde de obicei cel puţin două domenii variabile diferite, în care fiecare domeniu variabil este capabil să se lege în mod specific la un antigen separat, sau la un epitop diferit de pe acelaşi antigen. Orice format de anticorp multispecific poate fi adaptat pentru utilizare în contextul unui anticorp, sau al unui fragment de legare la antigen al unui anticorp utilizând tehnici de rutină disponibile în domeniu. De exemplu, prezenta invenţie include utilizarea anticorpilor bispecifici în care un braţ al unei imunoglobuline este specific pentru PD-1 sau un fragment al acestuia, iar celălalt braţ al imunoglobulinei este specific pentru o a doua ţintă terapeutică sau este conjugat la o porţiune terapeutică. Exemplele de formate bispecifice care pot fi utilizate în contextul prezentei invenţii includ, fără limitare, de ex., formate bispecifice pe bază de scFv sau diacorp, fuziuni IgG-scFv, domeniu variabil dublu (DVD)-Ig, Quadroma, butoane în găuri, lanţ uşor comun (de ex., lanţ uşor comun cu butoane în găuri, etc.), CrossMab, CrossFab, corp (SEED), fermoar leucină, Duobody, IgG1/IgG2, Fab (DAF)-IgG cu dublă acţiune şi formate bispecifice Mab2 (vezi, de ex., Klein ş.a., 2012, mAbs 4:6, 1-11, şi referinţele citate aici, pentru o recenzie a formatelor de mai sus). Anticorpii bispecifici pot fi, de asemenea, construiţi folosind conjugarea peptidă/acid nucleic, de ex., în care aminoacizii nenaturali cu reactivitate chimică ortogonală sunt utilizaţi pentru a genera conjugaţi anticorp-oligonucleotide specifici situsului care apoi se auto-asamblează în complecşi multimerici cu compoziţie, valenţă şi geometrie definite. (Vezi, de ex., Kazane ş.a., J. Am. Chim. Soc. [Epub: 4 decembrie, 2012]).
Anticorpii utilizaţi în prezenta invenţie pot fi anticorpi umani. Termenul "anticorp uman", aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă anticorpi care au regiuni variabile şi constante derivate din secvenţele de imunoglobuline ale liniei germinale umane. Anticorpii umani conform dezvăluirii pot include totuşi resturi de aminoacizi care nu sunt codificate de secvenţele de imunoglobuline ale liniei germinale umane (de ex., mutaţii introduse prin mutageneză aleatorie sau specifică situsului in vitro, sau prin mutaţie somatică in vivo), de exemplu, în CDRs şi în special CDR3. Cu toate acestea, termenul "anticorp uman", aşa cum este utilizat aici, nu este destinat să includă anticorpi în care secvenţele CDR derivate din linia germinativă a unei alte specii de mamifere, cum ar fi, un şoarece, au fost grefate pe secvenţe cadru umane.
Anticorpii utilizaţi în metode pot fi anticorpi umani recombinanţi. Termenul "anticorp uman recombinant", aşa cum este utilizat aici, este destinat să includă toţi anticorpii umani care sunt preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin mijloace recombinante, cum ar fi, anticorpii exprimaţi folosind un vector de expresie recombinant transfectat într-o celulă gazdă (descris mai jos), anticorpi izolaţi dintr-o bibliotecă de anticorpi umani recombinanţi, combinatori (descris mai jos), anticorpi izolaţi de la un animal (de ex., un şoarece) care este transgenic pentru genele imunoglobulinei umane [vezi de ex., Taylor ş.a., (1992) Nucl. Acizi Res. 20:6287-6295] sau anticorpi preparaţi, exprimaţi, creaţi sau izolaţi prin orice alte mijloace care implică îmbinarea secvenţelor genei de imunoglobuline umane la alte secvenţe ADN. Astfel de anticorpi umani recombinanţi au regiuni variabile şi constante derivate din secvenţele de imunoglobulină germinativă umană. În anumite exemple de realizare, totuşi, aceşti anticorpi umani recombinanţi sunt supuşi mutagenezei in vitro (sau, atunci când este utilizat un animal transgenic pentru secvenţe de Ig umane, mutageneza somatică in vivo) i astfel secvenţele de aminoacizi ale regiunilor VH şi VL ale anticorpilor recombinanţi sunt secvenţe care, deş i sunt derivate din şi legate de secvenţele VH şi VL ale liniei germinale umană, este posibil să nu existe în mod natural în repertoriul liniei germinale de anticorpi umani in vivo.
Anticorpii pentru utilizare în prezenta invenţie leagă în mod specific PD-1. Termenul "se leagă în mod specific" sau altele asemenea, înseamnă că un anticorp sau un fragment de legare la antigen al acestuia formează un complex cu un antigen care este relativ stabil în condiţii fiziologice. Metodele pentru determinarea dacă un anticorp se leagă în mod specific la un antigen sunt bine cunoscute în domeniu şi includ, de exemplu, dializa de echilibru, rezonan ţa plasmonilor de suprafaţă şi altele asemenea. De exemplu, un anticorp care "se leagă în mod specific" la PD-1, aşa cum este utilizat în contextul prezentei invenţii, include anticorpi care leagă PD-1, sau o parte a acestuia cu o KD de mai puţin de aproximativ 500 nM, mai puţin de aproximativ 300 nM, mai puţin de aproximativ 200 nM, mai puţin de aproximativ 100 nM, mai puţin de aproximativ 90 nM, mai puţin de aproximativ 80 nM, mai puţin de aproximativ 70 nM, mai puţin de aproximativ 60 nM, mai puţin de aproximativ 50 nM, mai puţin de aproximativ 40 nM, mai puţin de aproximativ 30 nM, mai puţin de aproximativ 20 nM, mai puţin de aproximativ 10 nM, mai puţin de aproximativ 5 nM, mai puţin de aproximativ 4 nM, mai puţin de aproximativ 3 nM, mai puţin de aproximativ 2 nM, mai puţin de aproximativ 1 nM, sau mai puţin de aproximativ 0,5 nM, aşa cum se măsoară într-un test de rezonanţă a plasmonului de suprafaţ ă. Un anticorp izolat care leagă în mod specific PD-1 uman poate avea, totuşi, reactivitate încrucişată cu alţi antigeni, cum ar fi, moleculele PD-1 de la alte specii (non-umane).
Conform anumitor aspecte exemplificative ale prezentei dezvăluiri, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu (HCVR), o regiune variabilă a lanţului uş or (LCVR) şi/sau regiuni de determinare a complementarităţii (CDRs), care cuprind secven ţele de aminoacizi ale oricăruia dintre anticorpii anti-PD-1, aşa cum sunt enunţa ţi în publicaţia brevetului US nr. 20150203579. În anumite aspecte exemplificative, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia care poate fi utilizat în contextul metodelor din prezenta dezvăluire cuprinde regiunile de determinare a complementarităţii ale lanţului greu (HCDRs) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi regiunile de determinare a complementarităţii ale lan ţului uşor (LCDRs) ale unei regiuni variabile a lan ţului uşor (LCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2. În invenţie, anticorpul anti- PD-1 sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde trei HCDRs (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei LCDRs (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3), în care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secven ţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8. În încă alte exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde o HCVR care cuprinde SECV ID NR: 1 şi o LCVR care cuprinde SECV ID NR: 2. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie cuprinde utilizarea unui anticorp anti-PD-1, în care anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9. În unele exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 10. Un exemplu de anticorp care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 10 este anticorpul anti-PD-1 complet uman, cunoscut sub numele de REGN2810 şi cunoscut şi sub numele de emplumab. Conform anumitor exemple de realizare, metodele cuprind utilizarea REGN2810, sau a unui bioechivalent al acestuia. Termenul "bioechivalent", aşa cum este utilizat aici, se referă la anticorpi anti-PD-1 sau proteine de legare la PD -1 sau fragmente ale acestora care sunt echivalenţi farmaceutici sau alternative farmaceutice a căror rată şi/sau grad de absorbţie nu prezintă o diferenţă semnificativă faţă de REGN2810 atunci când este administrat în aceeaşi doză molară în condiţ ii experimentale similare, fie în doză unică, fie în doză multiplă. În contextul invenţiei, termenul se referă la proteine de legare la antigen care se leagă la PD-1 care nu au diferenţe semnificative clinic faţă de REGN2810 în ceea ce priveşte siguranţa, puritatea şi/sau potenţa lor.
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o HCVR care are 90%, 95%, 98% sau 99% identitate de secvenţă cu SECV ID NR: 1.
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman sau fragmentul acestuia de legare la antigen cuprinde o LCVR care are 90%, 95%, 98% sau 99% identitate de secvenţă cu SECV ID NR: 2.
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman, sau fragmentul acestuia de legare la antigen, cuprinde o HCVR care cuprinde o secvenţă de aminoacizi a SECV ID NR: 1 având nu mai mult de 5 substituţii de aminoacizi. Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, PD-1 anti-uman, sau fragmentul acestuia de legare la antigen, cuprinde o LCVR care cuprinde o secvenţă de aminoacizi a SECV ID NR: 2 având nu mai mult de 2 substituţii de aminoacizi.
Identitatea secvenţei poate fi măsurată prin orice metodă cunoscută în domeniu (de ex., GAP, BESTFIT şi BLAST).
Prezenta dezvăluire include, de asemenea, utilizarea anticorpilor anti-PD-1 în metode de tratare a cancerului, în care anticorpii anti-PD-1 cuprind variante ale oricăreia dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR ş i/sau CDR dezvăluite aici având una sau mai multe substituţii conservatoare de aminoacizi. De exemplu, prezenta dezvăluire include utilizarea anticorpilor anti-PD-1 care au secvenţe de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR cu, de exemplu, 10 sau mai puţin, 8 sau mai pu ţin, 6 sau mai puţin, 4 sau mai puţin, etc. substituţii conservatoare de aminoacizi în raport cu oricare dintre secvenţele de aminoacizi HCVR, LCVR şi/sau CDR descrise aici.
Alţi anticorpi anti-PD-1 care pot fi utilizaţi în contextul metodelor din prezenta dezvăluire includ, de ex., anticorpii la care se face referire şi cunoscuţi în domeniu ca nivolumab (brevet US nr. 8008449), pembrolizumab (brevet US nr. 8354509), MEDI0608 (brevet US nr. 8609089), pidilizumab (brevet US nr. 8686119), sau oricare dintre anticorpii anti-PD-1, aşa cum sunt enunţa ţi în brevetele US nr. 6808710, 7488802, 8168757, 8354509, 8779105, sau 8900587.
Anticorpii anti-PD-1 utilizaţi în contextul prezentei invenţii pot avea caracteristici de legare dependente de pH. De exemplu, un anticorp anti-PD-1 pentru utilizare în prezenta invenţie poate prezenta legare redusă la PD-1 la pH acid în comparaţie cu pH neutru. Alternativ, un anticorp anti- PD-1 poate prezenta legare sporită la antigenul său la pH acid în comparaţie cu pH neutru. Expresia "pH acid" include valori pH mai mici de aproximativ 6,2, de ex., aproximativ 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1, 5,05, 5,0 sau mai puţin. Aşa cum este utilizată aici, expresia "pH neutru" înseamnă un pH de aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,4. Expresia "pH neutru" include valori ale pH-ului de aproximativ 7,0, 7,05, 7,1, 7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 şi 7,4.
În anumite cazuri, "legarea redusă la PD -1 la pH acid în comparaţie cu pH-ul neutru" este exprimată în termenii unui raport al valorii KD a anticorpului care se leagă la PD-1 la pH acid la valoarea de legare KD a anticorpului la PD-1 la pH neutru (sau invers). De exemplu, un anticorp, sau un fragment al acestuia de legare la antigen poate fi considerat ca prezentând "legare redusă la PD-1 la pH acid în comparaţie cu pH neutru" în scopurile prezentei invenţii, dacă anticorpul, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia prezintă un raport KD acid/neutru de aproximativ 3,0 sau mai mare. În anumite exemple de realizare, raportul K D acid/neutru pentru un anticorp sau un fragment de legare la antigen poate fi de aproximativ 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0, 50,0, 60,0, 70,0, 100,0 sau mai mare.
Anticorpii cu caracteristici de legare dependente de pH pot fi obţinuţi, de ex., prin screening-ul unei populaţ ii de anticorpi pentru legarea redusă (sau îmbunătăţită) la un anumit antigen la pH acid în comparaţie cu pH neutru. În plus, modificările domeniului de legare a antigenului la nivelul aminoacizilor pot produce anticorpi cu caracteristici dependente de pH. De exemplu, prin substituirea unuia sau mai multor aminoacizi ai unui domeniu de legare la antigen (de ex., într-un CDR) cu un rest de histidină, se poate obţine un anticorp cu legare de antigen redusă la pH acid în raport cu pH-ul neutru. Aşa cum este utilizată aici, expresia "pH acid" înseamnă un pH de 6,0 sau mai mic.
Terapii combinate
Prezenta invenţie cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1. În anumite exemple de realizare nerevendicate, prezenta invenţie cuprinde administrarea terapiei cu radiaţii în combinaţie cu un anticorp anti-PD -1 pentru activitate aditivă sau sinergică pentru tratarea cancerului. Aşa cum este utilizată aici, expresia "în combinaţie cu" înseamnă că terapia cu radiaţii este administrată înainte, după sau concomitent cu anticorpul anti-PD-1. Termenul "în combinaţie cu" include, de asemenea, administrarea secvenţială, sau concomitentă de anticorp anti- PD-1 şi radioterapie. De exemplu, atunci când este administrat "înainte" de radioterapie, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat la mai mult de 150 de ore, aproximativ 150 de ore, aproximativ 100 de ore, aproximativ 72 de ore, aproximativ 60 de ore, aproximativ 48 de ore, aproximativ 36 de ore, aproximativ 24 ore, aproximativ 12 ore, aproximativ 10 ore, aproximativ 8 ore, aproximativ 6 ore, aproximativ 4 ore, aproximativ 2 ore, aproximativ 1 oră, sau aproximativ 30 de minute, aproximativ 15 minute sau aproximativ 10 minute înainte de administrarea radioterapiei. Când este administrat "după" radioterapie, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat la aproximativ 10 minute, aproximativ 15 minute, aproximativ 30 minute, aproximativ 1 oră, aproximativ 2 ore, aproximativ 4 ore, aproximativ 6 ore, aproximativ 8 ore, aproximativ 10 ore, aproximativ 12 ore, aproximativ 24 de ore, aproximativ 36 de ore, aproximativ 48 de ore, aproximativ 60 de ore, aproximativ 72 de ore, sau mai mult de 72 de ore după administrarea radioterapiei. Administrarea "concomitentă" cu radioterapia înseamnă că anticorpul anti-PD-1 este administrat subiectului în mai puţin de 10 minute (înainte, după sau în acelaşi timp) de la administrarea radioterapiei. În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui agent terapeutic suplimentar în care agentul terapeutic suplimentar este un medicament anti-cancer. Aşa cum este utilizat aici, "medicament anti-cancer" înseamnă orice agent util pentru tratarea cancerului, incluzând, dar fără a se limita la, citotoxine şi agenţi, cum ar fi, antimetaboliţi, agenţi de alchilare, antracicline, antibiotice, agenţi antimitotici, procarbazină, hidroxiuree, asparaginază, corticosteroizi, mitotan (O,P'-(DDD)), substanţe biologice (de ex., anticorpi şi interferoni) şi agenţi radioactivi. Aşa cum este utilizat aici, "o citotoxină sau agent citotoxic", se referă de asemenea la un agent chimioterapeutic şi înseamnă orice agent care este dăunător celulelor. Exemplele includ, dar nu se limitează la, Taxol® (paclitaxel), temozolamidă, citocalazină B, gramicidină D, bromură de etidiu, emetină, cisplatină, mitomicină, etoposidă, tenoposidă, vincristină, vinbiastină, coichicină, doxorubicină, daunorubicină, dihidroxi antracin dionă, mitoxantronă, mitramicină, actinomicină D, 1-dehidrotestosteron, glucocorticoizi, procaină, tetracaină, lidocaină, propranolol şi puromicină şi analogi sau omologi ai acestora.
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui agent terapeutic suplimentar, sau a unui regim terapeutic, sau a unei proceduri selectate din grupul care constă din intervenţii chirurgicale, radiaţii, un inhibitor al ligandului de moarte programată 1 (PD-L1) (de ex., un anticorp anti-PD -L1 ca cel dezvăluit în publicaţia brevetului US 2015/0203580 sau atezolizumab), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG-3) (de ex., un anticorp anti-LAG-3), un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) (de ex., ipilimumab), un inhibitor al receptorului factorului de necroză tumorală indus de glucocorticoid (GITR) (de ex., un anticorp anti-GITR), un inhibitor de imunoglobulină a celulelor T şi mucină care conţine -3 (TIM3), un inhibitor de atenuator al limfocitelor B şi T (BTLA), un inhibitor al imunoreceptorului celulei T cu domenii Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, un antagonist al altui co-inhibitor sau ligand al celulelor T (de ex., un anticorp la CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 sau VISTA), un inhibitor CD20 (de ex., un anticorp anti- CD20 sau un anticorp bispecific CD3/CD20), un inhibitor al indoleamin-2,3-dioxigenazei (IDO), un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF) [de ex., un "VEGF-Trap", cum ar fi, aflibercept sau altă proteină de fuziune care inhibă VEGF, aşa cum este menţionat în US 7.087.411, sau un anticorp anti-VEGF, sau un fragment de legare la antigen al acestuia (de ex., bevacizumab sau ranibizumab), sau un inhibitor de kinază cu moleculă mică al receptorului VEGF (de ex., sunitinib, sorafenib sau pazopanib)], un inhibitor de angiopoietină 2 (Ang2) (de ex., nesvacumab), un inhibitor al factorului de creştere transformant beta (TGFβ), un inhibitor CD38, un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) (de ex., erlotinib, cetuximab), un agonist al unui receptor co-stimulator (de ex., un agonist al proteinei asociată THFR indusă de glucocorticoid), un anticorp la un antigen specific tumorii [de ex., CA9, CA125, antigenul 3 asociat melanomului (MAGE3), antigenul carcinoembrionar (CEA), vimentină, tumora-M2-PK, antigenul specific de prostată (PSA), mucin-1, MART-1 şi CA19-9], un vaccin (de ex., Bacillus Calmette-Guerin, un vaccin împotriva cancerului), ciclofosfamidă, un adjuvant pentru creşterea prezentării antigenului (de ex., factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite), o citotoxină, un agent chimioterapeutic (de ex., dacarbazină, temozolomidă, docetaxel, doxorubicină, daunorubicină, cisplatină, carboplatină, gemcitabină, metotrexat, mitoxantronă, oxaliplatină, paclitaxel şi vincristină), un inhibitor al receptorului de interleukină-6 (IL-6R) (de ex., sarilumab), un inhibitor al IL-4R (de ex., dupilumab), un inhibitor de IL-10, o citokină, cum ar fi, IL-2, IL-7, IL-21 ş i IL-15, un conjugat anticorp-medicament (ADC) (de ex., ADC anti-CD19-DM4 şi ADC anti-DS6- DM4), celulele T ale receptorului antigen himeric (de ex., celulele T ţintite CD19), un medicament antiinflamator (de ex., corticosteroizi şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) şi un supliment alimentar, cum ar fi, antioxidanţii.
În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi, opţional, a unui anticorp anti-GITR pentru a genera răspunsuri anti-tumorale durabile pe termen lung şi/sau pentru a spori supravieţuirea pacienţilor cu cancer. În unele exemple de realizare, metodele cuprind administrarea radioterapiei înainte de, concomitent, sau după administrarea unui anticorp anti-PD-1 şi a unui anticorp anti-GITR la un pacient cu cancer. De exemplu, radioterapia poate fi administrată în una sau mai multe doze la leziunile tumorale după administrarea uneia sau mai multor doze de anticorpi. În unele exemple de realizare, radioterapia poate fi administrată local unei leziuni tumorale pentru a spori imunogenitatea locală a tumorii unui pacient (radiaţii adjuvante) şi/sau pentru a distruge celulele tumorale (radiaţii ablative) după administrarea sistemică a unui anticorp anti-PD -1 şi /sau a unui anticorp anti- GITR. În anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii este administrată unei prime leziuni tumorale, dar nu şi unei a doua leziuni tumorale, în care administrarea în combina ţie cu anticorpul anti-PD-1 duce la regresia tumorii atât în prima cât şi în cea de-a doua leziune tumorală (efect abscopal). În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi, opţional, a unui anticorp anti-GITR pentru a genera efect abscopal prelungit.
În anumite exemple de realizare, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat în combinaţie cu radioterapie şi un agent chimioterapeutic (de ex., temozolomidă sau ciclofosfamidă), un antagonist VEGF (de ex., aflibercept), sau factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare.
Compoziţii farmaceutice şi administrare
Prezenta invenţie se referă la metode care cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 la un subiect, în care anticorpul anti-PD-1 este conţinut într-o compoziţie farmaceutică. Compoziţiile farmaceutice pot fi formulate cu purtători adecvaţi, excipienţi şi alţi agenţi care asigură transferul, livrarea, toleranţa adecvate şi altele asemenea. O multitudine de formulări adecvate pot fi găsite în formularul cunoscut de toţi chimiştii farmaceutici: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Aceste formulări includ, de exemplu, pulberi, paste, unguente, jeleuri, ceruri, uleiuri, lipide, vezicule care conţin lipide (cationice sau anionice) (cum ar fi, LIPOFECTIN™), conjugaţi ADN, paste de absorbţie anhidre, emulsii ulei în apă şi apă în ulei, emulsii carbowax (polietilenglicoli de diferite greutăţi moleculare), geluri semisolide şi amestecuri semisolide care conţin carbowax. Vezi si Powell ş.a. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.
Sunt cunoscute diferite sisteme de livrare şi pot fi utilizate pentru a administra compoziţia farmaceutică, de ex., încapsularea în lipozomi, microparticule, microcapsule, celule recombinante capabile să exprime virusurile mutante, endocitoza mediată de receptor (vezi, de ex., Wu ş.a., 1987, J. Biol. Chim. 262: 4429-4432). Metodele de administrare includ, dar nu se limitează la, căile intradermice, intramusculare, intraperitoneale, intravenoase, subcutanate, intranazale, epidurale şi orale. Compoziţia poate fi administrată prin orice cale convenabilă, de exemplu, prin perfuzie sau injectare în bolus, prin absorbţie prin căptuşeli epiteliale sau mucocutanate (de ex., mucoasa bucală, mucoasa rectală şi intestinală, etc.) şi poate fi administrată împreună cu alţi agenţi biologic activi.
O compoziţie farmaceutică poate fi administrată subcutanat sau intravenos cu un ac şi o seringă standard. Îîn plus, în ceea ce priveşte administrarea subcutanată, un dispozitiv de livrare stilou injector (pen) are aplicaţii în eliberarea unei compoziţii farmaceutice. Un astfel de dispozitiv de livrare stilou injector (pen) poate fi reutilizabil sau de unică folosinţă. Un dispozitiv de livrare stilou injector (pen) reutilizabil utilizează în general un cartuş înlocuibil care conţine o compoziţie farmaceutică. Odată ce toată compoziţia farmaceutică din cartuş a fost administrată şi cartuşul este gol, cartuşul gol poate fi aruncat cu uşurinţă şi înlocuit cu un cartuş nou care conţine compoziţia farmaceutică. Dispozitivul de livrare stilou poate fi apoi reutilizat. Într-un dispozitiv de livrare stilou injector de unică folosinţă, nu există un cartuş înlocuibil. Mai degrabă, dispozitivul de livrare stilou injector (pen) de unică folosinţă vine pre-umplut cu compoziţia farmaceutică menţinută într-un rezervor din interiorul dispozitivului. Odată ce rezervorul este golit de compoziţia farmaceutică, întregul dispozitiv este aruncat.
În anumite situaţii, compoziţia farmaceutică poate fi eliberată într-un sistem de eliberare controlată. Într-un exemplu de realizare, poate fi utilizată o pompă. Într-un alt exemplu de realizare, pot fi utilizate materiale polimerice; vezi, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. Într-un alt exemplu de realizare, un sistem de eliberare controlată poate fi plasat în apropierea ţintei compoziţiei, necesitând astfel doar o fracţiune din doza sistemică (vezi, de ex., Goodson, 1984, în Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138). Alte sisteme de eliberare controlată sunt discutate în revizuire de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Preparatele injectabile pot include forme de dozare pentru injecţii intravenoase, subcutanate, intracutanate şi intramusculare, perfuzii prin picurare, etc. Aceste preparate injectabile pot fi preparate prin metode cunoscute. De exemplu, preparatele injectabile pot fi preparate, de ex., prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea anticorpului sau a sării sale descrise mai sus într-un mediu apos steril, sau într-un mediu uleios utilizat în mod convenţional pentru injecţii. Ca mediu apos pentru injecţii, există, de exemplu, solu ţie salină fiziologică, o solu ţie izotonică care conţine glucoză şi alţi agenţi auxiliari, etc., care pot fi utilizate în combinaţie cu un agent de solubilizare adecvat, cum ar fi, un alcool (de ex., etanol), un polialcool (de ex., propilenglicol, polietilen glicol), un surfactant neionic [de ex., polisorbat 80, HCO-50 (aduct polioxietilen (50 mol) de ulei de ricin hidrogenat)], etc. Ca mediu uleios, se folosesc, de ex., ulei de susan, soia ulei, etc., care poate fi utilizat în combinaţie cu un agent de solubilizare, cum ar fi, benzoat de benzil, alcool benzilic, etc. Injecţia astfel preparată este de preferinţă umplută într-o fiolă adecvată.
În mod avantajos, compoziţiile farmaceutice pentru utilizare orală sau parenterală descrise mai sus sunt preparate în forme de dozare într-o doză unitară adecvată pentru a se potrivi unei doze de ingrediente active. Astfel de forme de dozare într-o doză unitară includ, de exemplu, tablete, pastile, capsule, injecţii (fiole), supozitoare, etc.
în anumite aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o formulare farmaceutică care cuprinde o cantitate terapeutică dintr-un anticorp anti-PD-1 şi un purtător farmaceutic. În anumite aspecte, prezenta dezvăluire prevede un anticorp anti-PD-1 formulat într-o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în administrare intravenoasă.
Regimuri de administrare
În inven ţie, anticorpul anti-PD-1 poate fi administrat la o frecvenţă de dozare de aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la fiecare două săptămâni, o dată la fiecare trei săptămâni, o dată la fiecare patru săptămâni, o dată la fiecare cinci săptămâni, o dată la fiecare ş ase săptămâni, o dată la fiecare opt săptămâni, o dată la fiecare douăsprezece săptămâni, sau mai puţin frecvent atâta timp cât se obţine un răspuns terapeutic. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include administrarea radioterapiei unui subiect la o frecvenţă de dozare de aproximativ şapte ori pe săptămână, aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la fiecare două săptămâni, o dată la fiecare trei săptămâni, o dată. la fiecare patru săptămâni, o dată la fiecare cinci săptămâni, o dată la fiecare şase săptămâni, o dată la fiecare opt săptămâni, o dată la fiecare douăsprezece săptămâni, sau mai pu ţin frecvent atâta timp cât se obţine un răspuns terapeutic. În anumite exemple de realizare, invenţia implică administrarea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie la o frecvenţă de dozare de aproximativ şapte ori pe săptămână, aproximativ patru ori pe săptămână, de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână, o dată la fiecare două săptămâni, o dată la fiecare trei săptămâni, o dată la fiecare patru săptămâni, o dată la fiecare cinci săptămâni, o dată la fiecare şase săptămâni, o dată la fiecare opt săptămâni, o dată la fiecare nouă săptămâni, o dată la fiecare douăsprezece săptămâni, sau mai puţin frecvent atâta timp cât se obţine un răspuns terapeutic.
În anumite exemple de realizare nerevendicate este cuprinsă administrarea terapiei cu radiaţii în care terapia cu radiaţii este terapia cu radiaţii hipofracţionată. În anumite exemple de realizare, radioterapia hipofracţionată cuprinde 2 - 12 fracţii. În anumite exemple de realizare, fracţiile 2 - 12 sunt administrate în zile consecutive. În anumite exemple de realizare, radioterapia este administrată după administrarea uneia sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1. În anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 este administrat cu 0,5 - 2 săptămâni înainte de administrarea uneia sau mai multor fracţii de radioterapie.
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, doze multiple de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie pot fi administrate unui subiect pe o perioadă de timp definită. Metodele conform acestui aspect al invenţiei cuprind administrarea secvenţială la un subiect a uneia sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu una sau mai multe doze de radiaţie. Aşa cum este utilizat aici, "administrarea secvenţială" înseamnă că fiecare doză de anticorp este administrată subiectului la un moment diferit de timp, de ex., în zile diferite separate printr-un interval predeterminat (de ex., ore, zile, săptămâni, sau luni). În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea secvenţială a uneia sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1 în care fiecare doză este administrată la 0,5 - 12 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite exemple de realizare suplimentare, metodele cuprind, în plus, administrarea de radioterapie. Radioterapia poate fi radioterapie hipofracţionată. În anumite exemple de realizare, radioterapia cuprinde 2 - 12 fracţii. În unele exemple de realizare, fracţiile de radiaţii sunt administrate în zile consecutive, sau zile alternative. În anumite exemple de realizare, fracţiile de radiaţie sunt administrate o dată la 3 zile, o dată la 4 zile, o dată la 5 zile, o dată la 6 zile, o dată la 7 zile, sau o combinaţie a acestora.
În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie include administrarea secvenţială la pacient a unei singure doze iniţiale de anticorp anti-PD-1, urmată de una sau mai multe doze secundare de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, urmată de una sau mai multe doze terţiare de anticorp anti-PD-1. În anumite exemple de realizare, metodele cuprind, în plus, administrarea secvenţială la pacient a unei singure doze iniţiale de radioterapie, urmată de una sau mai multe doze secundare de radioterapie şi, opţional, urmată de una sau mai multe doze terţiare de radioterapie. În exemple de realizare alternative, metodele cuprind, în plus, administrarea secvenţială a uneia sau a mai multor fracţii de radioterapie hipofracţionată.
Conform anumitor realizări ale prezentei invenţii, doze multiple de anticorp anti-PD-1 şi radioterapie pot fi administrate unui subiect pe o perioadă de timp definită. Metodele conform acestui aspect al invenţiei cuprind administrarea secvenţială la un subiect de doze multiple de anticorp anti-PD-1 şi radiaţii. Aşa cum este utilizat aici, "administrare secvenţială" înseamnă că fiecare doză de anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii este administrată subiectului la un moment diferit de timp, de exemplu, în zile diferite separate printr-un interval predeterminat (de ex., ore, zile, săptămâni sau luni).
Termenii "doză iniţială", "doze secundare" şi "doze terţiare" se referă la secvenţa temporală de administrare. Astfel, "doza iniţială" este doza care este administrată la începutul regimului de tratament (denumită şi "doză de bază"); "dozele secundare" sunt dozele care sunt administrate după doza iniţială; iar "dozele terţiare" sunt dozele care sunt administrate după dozele secundare. Dozele iniţiale, secundare şi terţiare pot conţine toate aceeaşi cantitate de anticorp (anticorp anti- PD-1). În anumite exemple de realizare, totuşi, cantitatea conţinută în dozele iniţiale, secundare şi/sau terţiare variază de la una la alta (de ex., ajustată în sus sau în jos după caz) în timpul tratamentului. În anumite exemple de realizare, una sau mai multe (de ex., 1, 2, 3, 4 sau 5) doze sunt administrate la începutul regimului de tratament ca "doze de încărcare" urmate de doze ulterioare care sunt administrate mai puţin frecvent (de ex., "doze de întreţinere"). De exemplu, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat unui pacient cu cancer la o doză de încărcare de aproximativ 1 - 3 mg/kg, urmată de una sau mai multe doze de întreţinere de aproximativ 0,1 până la aproximativ 20 mg/kg corp.
Într-un exemplu de realizare a prezentei invenţii, fiecare doză secundară şi/sau terţiară este administrată de la 1⁄2 la 14 (de ex., Ѕ, 1, 1Ѕ, 2, 2Ѕ, 3, 3Ѕ, 4, 4Ѕ, 5, 5Ѕ, 6, 6Ѕ, 7, 7Ѕ, 8, 8Ѕ, 9, 9Ѕ, 10, 10Ѕ, 11, 11Ѕ, 12, 12Ѕ, 13, 13Ѕ, 14, 14Ѕ, sau mai mult) săptămâni după doza imediat anterioară. Expresia "doza imediat anterioară", a şa cum este utilizată aici, înseamnă, într-o secvenţă de administrări multiple, doza de anticorp anti-PD-1 (şi/sau radiaţie) care este administrată unui pacient înainte de administrarea următoarei doze în secvenţa fără doze intermediare.
Metodele conform acestui aspect al invenţiei pot cuprinde administrarea unui pacient a oricărui număr de doze secundare şi/sau terţiare de anticorp anti- PD-1 (şi/sau radioterapie). De exemplu, în anumite exemple de realizare, pacientului i se administrează doar o singură doză secundară. În alte exemple de realizare, două sau mai multe (de ex., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze secundare sunt administrate pacientului. De asemenea, în anumite exemple de realizare, pacientului i se administrează doar o singură doză terţiară. În alte exemple de realizare, două sau mai multe (de ex., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 sau mai multe) doze terţiare sunt administrate pacientului.
În exemplele de realizare care implică mai multe doze secundare, fiecare doză secundară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze secundare. De exemplu, fiecare doză secundară poate fi administrată pacientului la 1 până la 2 săptămâni după doza imediat anterioară. În mod similar, în exemplele de realizare care implică doze terţiare multiple, fiecare doză terţiară poate fi administrată la aceeaşi frecvenţă ca şi celelalte doze terţiare. De exemplu, fiecare doză terţiară poate fi administrată pacientului la 2 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară. Alternativ, frecvenţa la care dozele secundare şi/sau terţiare sunt administrate unui pacient poate varia pe parcursul regimului de tratament. Frecvenţa de administrare poate fi, de asemenea, ajustată în timpul tratamentului de către un medic, în funcţie de nevoile pacientului individual, după examinarea clinică.
În anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 şi/sau radiaţii sunt administrate la începutul unui regim de tratament ca "doze de inducţie" pe o bază mai frecventă (de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână sau o dată la 2 săptămâni) urmate de doze ulterioare ("doze de consolidare", sau "doze de întreţinere") care sunt administrate mai puţin frecvent (de ex., o dată la 2 - 12 săptămâni). În anumite exemple de realizare, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 şi/sau radiaţii sunt administrate la începutul unui regim de tratament ca "doze de inducţie" pe o bază mai frecventă (de două ori pe săptămână, o dată pe săptămână sau o dată la 2 săptămâni) urmată de doze ulterioare de anticorp anti-PD-1.
Prezenta invenţie include administrarea secvenţială a uneia, sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1.
Conform anumitor exemple de realizare ale prezentei invenţii, metodele cuprind administrarea a cel puţin unui ciclu de tratament în care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde administrarea uneia sau mai multor doze de anticorp anti-PD-1 şi, opţional, a uneia sau a mai multor doze de radioterapie. În anumite exemple de realizare, un ciclu de tratament cuprinde 1 - 10 doze de anticorp anti-PD -1, în care fiecare doză de anticorp anti-PD-1 este administrată la 0,5 - 8 săptămâni după doza imediat anterioară. În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea a până la 6 sau 8 cicluri de tratament. În anumite alte realizări, metodele cuprind administrarea a până la 12 cicluri de tratament, sau mai multe după cum este necesar pentru efectul terapeutic. În anumite exemple de realizare, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde radioterapia. Radioterapia este radioterapie hipofracţionată, în care radioterapia hipofracţionată cuprinde 2 - 12 fracţii. În anumite exemple de realizare, fracţiile 2 - 12 sunt administrate în zile consecutive. Sunt descrise dar nerevendicate metode care cuprind administrarea secvenţială a unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie, la un pacient pentru a trata un cancer (de ex., o tumoare solidă). În unele aspecte, prezentele metode cuprind administrarea uneia sau a mai multor doze de anticorp anti-PD-1 urmată de radioterapie. În anumite aspecte ulterioare, radioterapia se administrează în fracţiuni (radiaţii hipofracţionate). În anumite aspecte, prezentele metode cuprind administrarea unei singure doze de anticorp anti-PD-1 urmată de 2 - 10 fracţii de radioterapie urmate de una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1. În unele aspecte, pot fi administrate una sau mai multe doze de aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg de anticorp anti-PD-1 urmate de radioterapie pentru a inhiba creşterea tumorii şi/sau pentru a preveni reapariţia tumorii la un subiect cu un cancer (de ex., o tumoare solidă). În unele aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat în una sau mai multe doze urmate de terapie cu radiaţii care are ca rezultat o eficacitate antitumorală crescută (de ex., o inhibare mai mare a creşterii tumorii, prevenirea crescută a recidivei tumorii în comparaţie cu un subiect netratat, sau un subiect căruia i s-a administrat fie anticorpi, fie radiaţii ca monoterapie). Aspecte alternative ale dezvăluirii se referă la administrarea concomitentă de anticorp anti-PD-1 şi radiaţii care sunt administrate la o frecvenţă similară, sau diferită faţă de anticorpul anti-PD-1. În unele aspecte, radioterapia este administrată înainte, după, sau concomitent cu anticorpul anti-PD-1.
Dozare
Cantitatea de anticorp anti- PD-1 administrată unui subiect conform prezentei invenţii este, în general, o cantitate eficientă terapeutic. A şa cum este utilizată aici, expresia "cantitate eficientă terapeutic" înseamnă o cantitate de anticorp (anticorp anti- PD-1 care are ca rezultat una sau mai multe dintre: (a) o reducere a severităţii sau duratei unui simptom, sau a unei indicaţii a unui cancer, de ex., o tumoare solidă; (b) inhibarea creş terii tumorii sau a creşterii necrozei tumorii, contracţia tumorii şi/sau dispariţia tumorii; (c) întârzierea creş terii şi dezvoltării tumorii; (d) inhibarea metastazei tumorale; (e) prevenirea reapariţiei creşterii tumorii; (f) creş terea supravieţuirii unui subiect cu cancer; şi/sau (g) o reducere a utilizării sau a nevoii de terapie convenţională anticancer (de ex., utilizarea redusă sau eliminată a chimioterapeuticelor sau a agenţilor citotoxici) în comparaţie cu un subiect netratat sau cu un subiect căruia i s-a administrat cu anticorpul ca monoterapie.
În cazul unui anticorp anti-PD-1, o cantitate eficientă terapeutic poate fi de la aproximativ 0,05 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 500 mg, de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 450 mg, de la aproximativ 50 mg până la aproximativ 400 mg, de la aproximativ 75 mg până la aproximativ 350 mg, sau de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg de anticorp. De exemplu, în diferite exemple de realizare, cantitatea de anticorp anti- PD-1 este aproximativ 0,05 mg, aproximativ 0,1 mg, aproximativ 1,0 mg, aproximativ 1,5 mg, aproximativ 2,0 mg, aproximativ 10 mg, aproximativ 20 mg, aproximativ 30 mg, aproximativ 40 mg, aproximativ 50 mg, aproximativ 60 mg, aproximativ 70 mg, aproximativ 80 mg, aproximativ 90 mg, aproximativ 100 mg, aproximativ 110 mg, aproximativ 120 mg, aproximativ 130 mg, aproximativ 140 mg, aproximativ 150 mg, aproximativ 160 mg, aproximativ 170 mg, aproximativ 180 mg, aproximativ 190 mg, aproximativ 200 mg, aproximativ 210 mg, aproximativ 220 mg, aproximativ 230 mg, aproximativ 240 mg, aproximativ 250 mg, aproximativ 260 mg, aproximativ 270 mg, aproximativ 280 mg, aproximativ 290 mg, aproximativ 300 mg, aproximativ 310 mg, aproximativ 320 mg, aproximativ 330 mg, aproximativ 340 mg, aproximativ 350 mg, aproximativ 360 mg, aproximativ 370 mg, aproximativ 380 mg, aproximativ 390 mg, aproximativ 400 mg, aproximativ 410 mg, aproximativ 420 mg, aproximativ 430 mg, aproximativ 440 mg, aproximativ 450 mg, aproximativ 460 mg, aproximativ 470 mg, aproximativ 480 mg, aproximativ 490 mg, aproximativ 500 mg, aproximativ 510 mg, aproximativ 520 mg, aproximativ 530 mg, aproximativ 540 mg, aproximativ 550 mg, aproximativ 560 mg, aproximativ 570 mg, aproximativ 580 mg, aproximativ 590 mg, sau aproximativ 600 mg, de anticorp anti- PD-1. Într-un exemplu de realizare, se administrează 250 mg dintr-un anticorp anti-PD-1 conform prezentei invenţii. Într-un exemplu de realizare, 200 mg dintr-un anticorp anti-PD-1 sunt administrate conform prezentei invenţii. Într-un exemplu de realizare, 350 mg dintr-un anticorp anti-PD-1 sunt administrate conform prezentei invenţii.
Cantitatea de anticorpi anti-PD-1 conţinută în dozele individuale poate fi exprimată în miligrame de anticorp pe kilogram corp (adică, mg/kg). În anumite exemple de realizare, anticorpul anti-PD-1 utilizat poate fi administrat unui subiect la o doză de aproximativ 0,0001 până la aproximativ 100 mg/kg corp. În anumite exemple de realizare, un anticorp anti-PD-1 poate fi administrat la o doză de aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg corp. În anumite exemple de realizare, metodele cuprind administrarea unui anticorp anti-PD-1 la o doză de aproximativ 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg sau 10 mg/kg corp.
În anumite exemple de realizare, cantitatea de anticorp anti-PD-1 administrată unui pacient poate fi mai mică decât o cantitate eficientă terapeutic, adică, o doză subterapeutică. De exemplu, dacă cantitatea eficientă terapeutic dintr-un anticorp anti-PD-1 cuprinde 3 mg/kg, o doză subterapeutică cuprinde o cantitate mai mică de 3 mg/kg, de ex., 2 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg sau 0,3 mg/kg. Aşa cum este definită aici, o "doză subterapeutică" se referă la o cantitate de anticorp anti-PD-1 care nu conduce la un efect terapeutic în sine. Totuşi, în anumite exemple de realizare, o doză subterapeutică de anticorp anti-PD-1 este administrată cu un al doilea şi, opţional, un al treilea agent terapeutic pentru a promova un efect terapeutic.
În anumite exemple de realizare nerevendicate, radioterapia administrată unui subiect care are nevoie de aceasta cuprinde 2-100 Gray (Gy). În anumite exemple de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 23, 25, 27, 30, 35, 40 sau 45 Gy. În anumite alte exemple de realizare, terapia cu radiaţii cuprinde 50-100, 60-90 sau 70-80 Gy. În anumite exemple de realizare, radioterapia este administrată în 2-12 fracţii (radioterapia hipofracţionată), în care fiecare fracţiune cuprinde 2-10 Gy. De exemplu, se administrează 30 Gy de radiaţii cuprinse în 5 fracţii, fiecare fracţie cuprinzând 6 Gy.
Aspecte selectate nerevendicate
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori la un subiect care cuprinde:
(a) selectarea unui subiect cu cancer; şi
(b) administrarea subiectului care are nevoie de aceasta a uneia sau mai multor doze de radioterapie în combinaţie cu una sau mai multe doze dintr-o cantitate eficientă terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific moartea programată 1 (PD-1) în care administrarea combinaţiei are ca rezultat o eficacitate terapeutică sporită în comparaţie cu administrarea anticorpului sau a radiaţiei singure.
Într-un aspect, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde între 0,1 - 20 mg/kg corp.
Într-un alt aspect, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 0,3, 1, 3, 5 sau 10 mg/kg corp.
În alte aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 20-400 mg.
În unele aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 200 mg.
Într-un aspect, fiecare doză de radiaţie cuprinde 2 - 80 Gray (Gy).
Într-un alt aspect, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg corp şi fiecare doză de radioterapie cuprinde 20-50 Gy.
În alte aspecte, radioterapia este radioterapie fracţionată.
În unele aspecte, radioterapia fracţionată cuprinde 2 ― 10 fracţii.
Într-un aspect, radioterapia fracţionată cuprinde 30 Gy în 5 fracţii.
Într-un alt aspect, radioterapia fracţionată cuprinde 27 Gy în 3 fracţii.
În alte aspecte, sunt administrate 4-50 doze de anticorp anti-PD-1, şi în care fiecare doză este administrată la 0,5-4 săptămâni după doza imediat anterioară.
În unele aspecte, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte, concomitent cu sau după radioterapia.
Într-un alt aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte de radioterapie.
În alte aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat cu 1 săptămână înainte de radioterapie.
În unele aspecte, eficacitatea terapeutică sporită cuprinde un efect selectat din grupul care constă din regresia tumorii, efectul abscopal, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuirii fără progresie, creşterea supravieţuirii totale, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă.
Într-un aspect, eficacitatea terapeutică sporită cuprinde regresia tumorii într-o tumoare distală pentru o tumoare iradiată. Într-un alt aspect, creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin 50% în comparaţie cu un subiect căruia I s-a administrat fie cu anticorpi, fie numai cu radiaţie.
În alte aspecte, creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin 50% în comparaţie cu un subiect căruia i s-a administrat o doză de radiaţie înainte de un anticorp anti-PD-1.
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare a unei tumori care cuprinde: (a) selectarea unui subiect cu cancer; şi (b) administrarea subiectului a cel puţin unui ciclu de tratament în care cel puţin un ciclu de tratament cuprinde 1-6 doze de anticorp anti-PD-1 şi în care fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un aspect, fiecare doză de anticorp anti-PD-1 cuprinde 1, 3, 5 sau 10 mg/kg corp.
Într-un alt aspect, cel puţin un ciclu de tratament mai cuprinde radioterapie.
În alte aspecte, radioterapia cuprinde aproximativ 20 - 50 Gy.
În unele aspecte, radioterapia cuprinde aproximativ 27 Gy.
Într-un aspect, radioterapia cuprinde aproximativ 30 Gy.
Într-un alt aspect, radioterapia este radioterapie fracţionată.
În alte aspecte, radioterapia fracţionată cuprinde 2 ― 6 fracţii.
În unele aspecte, radioterapia fracţionată cuprinde 3 fracţii.
Într-un aspect, radioterapia fracţionată cuprinde 5 fracţii.
Într-un alt aspect, radioterapia cuprinde aproximativ 27 Gy în 3 fracţii.
În alte aspecte, radioterapia cuprinde aproximativ 30 Gy în 5 fracţii.
În unele aspecte, fracţiile sunt administrate în zile secvenţiale.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat cu 1 săptămână înainte de radioterapie.
Într-un alt aspect, până la 10 cicluri de tratament sunt administrate subiectului care are nevoie de acestea.
În alte aspecte, 6 cicluri de tratament sunt administrate subiectului care are nevoie de acestea.
În unele aspecte, radioterapia este administrată în 1st ciclu de tratament.
Într-un aspect, radioterapia cuprinde aproximativ 20 ― 50 Gy.
Într-un alt aspect, radioterapia cuprinde radioterapie hipofracţionată.
În alt aspect, radioterapia fracţionată cuprinde 2 ― 6 fracţii.
În unele aspecte, radioterapia cuprinde aproximativ 27 Gy în 3 fracţii.
Într-un aspect, radioterapia cuprinde aproximativ 30 Gy în 5 fracţii.
Într-un alt aspect, fracţiile sunt administrate în zile succesive.
În alte aspecte, anticorpul anti-PD-1 este administrat cu 1 săptămână înainte de radioterapie.
În unele aspecte, fiecare ciclu de tratament cuprinde 4 doze de anticorp anti-PD-1.
Într-un aspect, tratamentul produce un efect terapeutic selectat din grupul care constă din inhibarea creşterii tumorii, regresia tumorii, reducerea dimensiunii unei tumori, reducerea numărului de celule tumorale, întârzierea creşterii tumorii, efectul abscopal, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agen ţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuirii fără progresie, creşterea supravieţuirii totale, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă.
Într-un alt aspect, efectul tratamentului cuprinde regresia tumorii într-o tumoare distală pentru o tumoare iradiată la subiect.
În alte aspecte, creşterea tumorii este întârziată cu cel puţin 10 zile în comparaţie cu un subiect netratat.
În unele aspecte, creşterea tumorii este inhibată cu cel puţin 50% în comparaţie cu un subiect netratat.
Într-un aspect, cre şterea tumorii este inhibată cu cel puţin 50% în comparaţie cu un subiect administrat fie cu anticorpi, fie numai cu radiaţie.
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare a unei tumori care cuprinde: (a) selectarea unui subiect cu o primă leziune tumorală solidă şi o a doua leziune tumorală solidă, în care a doua leziune tumorală solidă este situată distal de prima leziune tumorală solidă; şi (b) administrarea unui anticorp anti-PD-1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia în combinaţie cu radioterapie.
În alte aspecte, radioterapia este administrată la prima leziune tumorală, dar nu la a doua leziune tumorală şi în care administrarea conduce la regresia tumorii atât în prima cât şi în cea de-a doua leziune tumorală.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat înainte de radioterapie.
Într-un alt aspect, subiectul este rezistent sau răspunde inadecvat la, sau a recidivat după terapia anterioară. În alte aspecte, cancerul este cancer recurent sau metastatic.
În unele aspecte, metoda mai cuprinde administrarea subiectului a unui agent terapeutic sau a unei terapii, în care agentul terapeutic sau terapia suplimentară este selectată din grupul care constă din chirurgie, un agent chimioterapeutic, un vaccin împotriva cancerului, un inhibitor al ligandului morţii programate 1 (PD-L1), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG3), un inhibitor citotoxic al limfocitelor T asociate proteinei 4 (CTLA-4), un inhibitor al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indusă de glucocorticoizi, o imunoglobulină a celulelor T şi un inhibitor al domeniului care conţine mucină-3 (TIM3), un inhibitor al atenuatorului limfocitelor T de bandă (BTLA), un inhibitor al celulelor T imunoreceptoare cu domenii Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, o indoleamin-2,3-dioxigenază (IDO), un anticorp bispecific anti-CD3/anti-CD20, un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF), un inhibitor al angiopoietinei-2 (Ang2), un inhibitor al factorului de creştere transformant beta (TGFβ), un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermic (EGFR), factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), ciclofosfamidă, un anticorp la un antigen specific tumorii, vaccinul Bacillus Calmette- Guerin, o citotoxină, un inhibitor al receptorului de interleukină 6 (IL-6R), un receptor al interleukinei 4 (IL-4R), un inhibitor al IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, un conjugat anticorp-medicament, un medicament antiinflamator şi un supliment alimentar.
Într-un aspect, agentul terapeutic suplimentar este un anticorp anti-GITR.
Într-un alt aspect, agentul terapeutic suplimentar este ciclofosfamida.
În alte aspecte, agentul terapeutic suplimentar este GM-CSF.
În unele aspecte, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul care constă din docetaxel, carboplatină, paclitaxel, cisplatină, gemcitabină şi pemetrexed.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 este administrat intravenos, subcutanat sau intraperitoneal.
Într-un alt aspect, cancerul cuprinde o tumoare solidă.
În alte aspecte, tumora solidă este selectată din grupul care constă din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer de glande salivare şi mielom.
În unele aspecte, tumora solidă este selectată din grupul care constă din carcinom hepatocelular, cancer pulmonar cu celule non-mici, cancer de cap şi gât cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, carcinom mamar, carcinom cutanat cu celule scuamoase, condrosarcom, angiosarcom, colangiocarcinom, sarcom al ţesutului moale, cancer colorectal, melanom, carcinom cu celule Merkel şi glioblastom multiform.
Într-unul dintre aspectele revendicate, anticorpul anti- PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde regiunile de determinare a complementarită ţii ale lan ţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi trei regiuni de determinare a complementarităţii ale lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 2.
Într-un alt aspect revendicat, anticorpul anti- PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde trei HCDRs (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei LCDRs (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3), în care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8.
În alte aspecte, HCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi LCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2.
Într-un alt aspect, anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10.
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă pentru inhibarea activării şi/sau proliferării celulelor T reglatoare (Treg) care cuprinde: (a) selectarea unui subiect cu o tumoare solidă; şi (b) administrarea subiectului (i) a unui anticorp anti-PD -1, sau a unui fragment de legare la antigen al acestuia, (ii) a terapie cu radiaţii şi (iii) a cel puţin unul dintre un anticorp, sau un fragment de legare a antigenului al acestuia care se leagă în mod specific la receptorul factorului de necroză tumorală indus de glucocorticoizi (GITR), ciclofosfamidă, GM-CSF, un anticorp anti-LAG3, docetaxel sau carboplatină.
Într-un aspect, subiectul are o tumoare mare.
În alt aspect, doza de radiaţii este de 2 - 50 Gy.
În alte aspecte, administrarea conduce la cel puţin un efect selectat din grupul care constă în inhibarea creşterii tumorii, regresia tumorii, reducerea dimensiunii unei tumori, reducerea numărului de celule tumorale, întârzierea creşterii tumorii, efectul abscopal, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, utilizarea redusă a agen ţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creşterea supravieţuirii fără progresie, creşterea supravieţuirii totale, răspuns complet, răspuns parţial şi boala stabilă.
În unele aspecte, tumora solidă este selectată din grupul format din cancer colorectal, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer de sân, cancer de creier, cancer de col uterin, cancer de vezică urinară, cancer anal, cancer uterin, cancer de colon, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer endometrial, cancer osos, cancer testicular, cancer de piele, cancer de rinichi, cancer de stomac, cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer al glandelor salivare şi mielom.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD -1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde regiunile de determinare a complementarităţii ale lanţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţ ului greu (HCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi trei regiuni de determinare a complementarităţ ii ale lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR) care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 2.
Într-un alt aspect, anticorpul anti- PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde trei HCDRs (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) şi trei LCDRs (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3), în care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8.
În alte aspecte, HCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi LCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2.
Într-un aspect, anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10.
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori care cuprinde:
(a) selectarea unui subiect cu cancer de piele; şi (b) administrarea subiectului care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific PD-1.
Într-un aspect, respectivul anticorp, sau fragmentul acestuia de legare la antigen care leagă în mod specific PD-1 este administrat ca monoterapie.
Într-un alt aspect, cancerul de piele menţionat este un cancer de piele asociat UV.
În alte aspecte, cancerul de piele menţionat este selectat din grupul care constă din carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC), carcinom cu celule bazale (BCC), carcinom cu celule Merkel şi melanom.
În unele aspecte, cu condiţia ca respectivul cancer de piele să nu fie un carcinom cu celule scuamoase de cap şi gât.
Într-un aspect, cancerul de piele menţionat este un cancer metastatic, nerezecabil şi/sau avansat local.
Într-un alt aspect, cancerul de piele menţionat este BCC, şi în care pacientul menţionat este intolerant la, sau progresează după tratamentul cu un inhibitor al căii ariciului.
În alte aspecte, respectivul anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia este administrat ca una sau mai multe doze, în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
În unele aspecte, fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un aspect, fiecare doză cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg corp.
Într-un alt aspect, respectivul anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific PD-1 este un anticorp aşa cum este definit în oricare dintre exemplele de realizare precedente.
În unele aspecte, prezenta dezvăluire furnizează o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori la un subiect, metoda cuprinzând: selectarea unui subiect cu cancer la creier; şi administrarea subiectului care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp, sau un fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific PD-1.
Într-un aspect, subiectul are glioblastom multiform (GBM).
În alt aspect, subiectul a fost diagnosticat recent cu GBM.
În alte aspecte, subiectul are ≥ 65 de ani.
În unele aspecte, anticorpul anti-PD-1, sau fragmentul acestuia de legare la antigen este administrat ca una sau mai multe doze, în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un aspect, fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un alt aspect, fiecare doză cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg corp.
În alte aspecte, metoda cuprinde, suplimentar, administrarea terapiei cu radiaţii la subiectul care are nevoie de aceasta.
În unele aspecte, radioterapia este radioterapie hipofracţionată.
Într-un aspect, subiectului i se administrează 20 - 50 Gy de radiaţii în 2 - 20 de fracţii.
Într-un alt aspect, subiectului i se administrează radioterapie la 1 săptămână după prima doză de anticorp anti-PD-1.
În alte aspecte, una sau mai multe doze de anticorp anti-PD-1 sunt cuprinse într-unul sau mai multe cicluri de tratament, în care fiecare ciclu cuprinde 1-6 doze de anticorp anti-PD-1.
În unele aspecte, fiecare ciclu de tratament cuprinde 4 doze de anticorp anti-PD-1, în care fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară.
Într-un aspect, fiecare doză cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg corp.
Într-un alt aspect, primul ciclu de tratament cuprinde, în plus, radioterapie.
În alte aspecte, radioterapia este radioterapie hipofracţionată.
În unele aspecte, subiectului i se administrează 20 - 50 Gy de radiaţii în 2 - 20 de fracţii.
Într-un aspect, subiectului i se administrează 30 Gy în 5 fracţiuni zilnice.
Într-un alt aspect, radioterapia se administrează la o săptămână după administrarea anticorpului anti-PD-1.
În alte aspecte, metoda mai cuprinde administrarea unui agent anti-angiogenic unui subiect dacă subiectul dezvoltă edem intracranian după administrarea anticorpului anti-PD-1.
În unele aspecte, agentul anti-angiogenic este selectat din grupul care constă dintr-un inhibitor al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF) şi un inhibitor al angiopoietinei-2 (Ang-2).
Într-un aspect, agentul anti-angiogenic este bevacizumab sau aflibercept.
în alte aspecte, respectivul anticorp, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific PD-1 este un anticorp aşa cum este definit în oricare dintre exemplele de realizare precedente.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate astfel încât să ofere persoanelor de specialitate în domeniu o dezvăluire completă şi o descriere a modului de realizare şi utilizare a metodelor şi compoziţiilor din invenţie. S-au făcut eforturi pentru a asigura acurateţea cu privire la numerele utilizate (de ex., cantităţi, temperatură, etc.), dar ar trebui luate în considerare unele erori şi abateri experimentale. Dacă nu se indică altfel, părţile sunt părţi în greutate, greutatea moleculară este greutatea moleculară medie, temperatura este în grade Centigrade şi presiunea este la, sau aproape de cea atmosferică.
Exemplul 1: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie împotriva tumorilor MC38
În acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radioterapia a fost examinat împotriva tumorilor MC38 stabilizată la şoareci.
5 x 105 celule de carcinom de colon MC38 au fost implantate subcutanat în coastele drepte ale ş oarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat în ziua 9 după implantare, când volumele medii ale tumorii au atins aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie matorul izotip (2A3, BioXcell) fie anticorpul de blocare a PD-1 (RMP1-14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, ş oarecii repartizaţi în grupurile de radioterapie au primit 12 Gy de iradiere la tumorile din partea dreaptă. Radioterapia a fost administrată folosind iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală par ţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 1 prezintă proiectul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 şi radiaţii.
Figura 2 şi Tabelul 1 arată volumele medii ale tumorii la şoareci cărora li s-a administrat anticorpul anti-PD-1 singur sau în combinaţie cu radiaţii.
Tabelul 1: Volumul mediu tumoral la şoarecii cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile post- Volumul mediu al tumorii (mm3±SEM) Anticorp anti-PD- Martor izotip + Anticorp anti-PD-1 implantare Martor izotip 1 radiaţie + radiaţii 4 15,39±3,70 8,62±3,02 13,28±3,44 10,78±3,01 7 41,11±8,81 38,90±7,09 49,86±11,38 39,36±6,32 8 68,64±10,01 72,03±12,13 74,03±14,83 73,70±14,86 10 85,82±4,10 94,98±22,68 100,88±11,46 122,05±15,05 14 725,87±68,45 834,37±206,70 320,10±58,80 300,67±60,74 16 1023,61±191,41 1123,51±310,04 276,17±82,81 219,29±45,94 18 1573,64±263,65 1710,30±424,30 353,45±121,47 250,17±74,70 21 2688,69±502,39 2569,65±633,35 494,53±211,90 188,98±105,80 23 597,70±267,02 141,37±73,76 25 671,93±347,76 134,87±75,67 28 879,64±403,70 147,82±70,88 30 1081,39±426,80 133,13±88,88 32 177,73±112,81 36 233,44±152,91 39 258,23±158,67 42 316,58±160,91 44 332,73±152,43 46 456,13±209,45 49 564,05±262,32 51 925,92±434,29 53 747,14±350,90 56 1290,10±584,62
Blocarea PD-1 (RMP1-14) a fost sinergizată cu iradierea locală (XRT) şi a indus semnificativ regresia tumorii (4/6 şoareci) la şoarecii purtători de tumoră MC38, în comparaţie cu şoarecii trataţi cu XRT + martor izotip (2/6 şoareci). Creşterea tumorii a fost inhibată sau întârziată la şoarecii trataţi cu anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radiaţii . Şoarecii trataţi cu anticorpi anti-PD-1 şi radia ţii au avut nevoie de mai mult de 40 de zile pentru a ajunge la volumul tumorii de 500 mm3 în comparaţie cu şoarecii aflaţi în monoterapie, la care a durat mai puţin de 20 de zile pentru a ajunge la volumul tumorii de 500 mm3. Regresia tumorii a fost susţinută timp de până la 4 săptămâni pentru grupul tratat combo (XRT + anticorp anti-PD-1) (1 din cele 4 tumori respinse a recidivat în acest moment) faţă de 1,5 săptămâni pentru grupul tratat cu XRT + izotip (1 din cele 2 tumori respinse au recidivat). În acest model de tumoră, blocarea PD-1 ca monoterapie nu a avut un efect asupra creşterii tumorii primare.
Tabelul 2: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile după implantare Izotip Anti-PD-1 Radiaţie + izotip Radiatie + anti-PD
-1
4 100 100 100 100 7 100 100 100 100 8 100 100 100 100 10 100 100 100 100 14 100 100 100 100 16 100 100 100 100 18 100 100 100 100 21 100 100 100 100 23 100 83 100 100 25 67 50 100 100 28 33 50 100 100 30 17 17 100 100 32 0 17 67 100 36 0 0 67 100 44 0 0 50 100 46 0 0 50 100 49 0 0 50 100 51 0 0 33 100 53 0 0 17 100 56 0 0 17 100 58 0 0 17 83 60 0 0 17 50 63 0 0 17 50 65 0 0 17 50 81 0 0 17 50 85 0 0 17 50
Eficacitatea terapeutică a tratamentului combinatoriu (XRT + anticorp anti- PD -1) a fost demonstrată prin supravieţuirea globală crescută statistic a acestui grup (50% în viaţă la 70 de zile după implantarea tumorii) în comparaţie cu toate celelalte grupuri de tratament: martor izotip (0% în viaţă în ziua 70), tratament cu anticorpi anti-PD-1 (0% în viaţă în ziua 70) şi şoareci trataţi cu XRT + izotip (17% în viaţă în ziua 70) (Figura 3; Tabelul 2).
Exemplul 2: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 şi a terapiei cu radiaţii împotriva tumorilor B16
În acest exemplu, efectul anti-tumoral al anticorpului anti-şoarece PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii a fost examinat împotriva tumorilor B16 stabilizată la şoareci. 2 Ч 105 celule de melanom B16F10.9 au fost implantate subcutanat în coastele drepte ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat când volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 150 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie martorul izotip (2A3, BioXcell) fie anticorp de blocare a PD-1 (RMP1-14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din partea dreaptă. Radioterapia a fost administrată folosind iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creş terea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 4 prezintă proiectul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 ş i radiaţiilor.
Tratamentul cu anticorpi de blocare a PD-1 (RMP1- 14) în combinaţie cu iradierea locală (XRT) a întârziat creşterea tumorii primare B16 în comparaţie cu XRT sau monoterapie cu anticorpi anti-PD-1 (Figura 5; Tabelul 3).
Tabelul 3: Volumul mediu tumoral la şoarecii cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile post- Volumul mediu tumoral mm3±SEM Anticorp anti-PD- Martor izotip + Anticorp anti-PD-1 implantare Martor izotip 1 radiaţie + radiaţii 6 5,75±5,75 8,32±8,32 13,79±13,79 1,14±0,85 8 55,98±27,15 62,66±15,80 57,18±37,79 50,57±38,33 12 157,34±37,88 144,36±37,81 237,84±71,27 177,91±59,17 15 334,71±61,71 193,32±35,53 510,95±171,15 372,53±147,50 18 621,43±136,09 363,80±45,72 739,62±244,10 440,33±194,90 20 939,69±158,50 561,64±49,44 677,48±175,75 486,35±207,65 22 1329,77±202,01 772,16±118,26 759,15±235,94 512,67±220,30 25 2602,08±434,08 1343,42±120,65 1182,27±336,32 789,80±299,24 27 1533,03±179,88 1321,13±400,18 877,82±296,51 29 2104,46±350,48 944,67±333,16 33 1024,71±321,20 36 1237,68±340,52
Tabelul 4: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile după implantare Izotip Anti-PD-1 Radiaţie + izotip Radiatie + anti-PD-1 0 100 100 100 100 6 100 100 100 100 8 100 100 100 100 12 100 100 100 100 15 100 100 100 100 18 100 100 100 100 20 100 100 100 100 22 100 100 100 100
Zile după implantare Izotip Anti-PD-1 Radiaţie + izotip Radiatie + anti-PD-1 25 100 100 100 100 27 40 100 100 100 29 0 100 80 100 33 0 80 80 100 36 0 20 60 100 39 0 0 60 83 41 0 0 60 83 43 0 0 20 67 46 0 0 20 67 48 0 0 20 50 50 0 0 0 50 53 0 0 0 33 55 0 0 0 33 57 0 0 0 33 60 0 0 0 17 62 0 0 0 17 64 0 0 0 17 66 0 0 0 0
Combinaţ ia de XRT plus tratamentul cu anticorpi anti- PD-1 a crescut supravieţuirea globală (50% în viaţă până în ziua 50 după implantare) în comparaţie cu XRT singur (0% în viaţă până în ziua 50), anticorpul anti-PD-1 singur (0% în viaţă până în ziua 40) şi izotip singur (0% în viaţă până în ziua30) (Figura 6; Tabelul 4).
Exemplul 3: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie împotriva tumorilor pulmonare metastatice
În acest exemplu, a fost examinat efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii împotriva tumorilor stabilizate şi metastatice la şoareci.
1,5 Ч 105 celule de carcinom mamar 4T1 au fost implantate subcutanat în coastele drepte ale ş oarecilor femele Balb/c (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat în ziua 12 după implantare, când volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie martorul izotip (2A3, BioXcell) fie anticorpul de blocare a PD-1 (RMP1-14, BioXCell) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din flancul drept. Radioterapia a fost administrată folosind iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală par ţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în ziua 28 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi pentru a evalua sarcina metastatică pulmonară folosind un test clonogenic. Pe scurt, ţesutul pulmonar a fost disociat cu ADNază/Liberază TL (Roche) şi cultivat în mediu suplimentat cu 60 uM 6-tioguanină. După două săptămâni de cultură, plăcile au fost contracolorate cu albastru de metilen şi s-a enumerat numărul de colonii (o colonie reprezintă o celulă metastatică 4T1).
Este de aşteptat ca tratamentul cu anticorpi anti-PD-1 în combinaţie cu radiaţii să promoveze regresia tumorii, precum şi să medieze suprimarea creşterii metastatice. Exemplul 4: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 uman în combinaţie cu terapia cu radiaţii promovează efectul abscopal împotriva tumorilor distale
În acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii a fost examinat împotriva tumorilor MC38 primare şi distale la şoareci umanizaţi pentru PD-1 utilizând anticorpi anti-PD-1 umani.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat în acest exemplu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD -1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR care cuprinde SECV ID NR: 1/2; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor care cuprind SECV ID NR: 3-8.
Şoarecii umanizaţ i pentru PD-1 au fost proiectaţi folosind tehnologia VelociGene® (Valenzuela ş.a 2003, Nat. Biotechnol. 21: 652-659; publicaţia cererii de brevet US 2015/0366174).
5 Ч 105 celule de carcinom de colon MC38 au fost implantate subcutanat la şoareci femele umanizaţi PD-1/C57BL/6 în ziua 0 (tumoare primară pe partea dreaptă) şi ziua 3 (tumoare pe partea stângă; tumoare distală). Tratamentul a fost iniţiat când volumele medii ale tumorii primare au ajuns la aproximativ 150 mm3. Ş oarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie martorul izotip, fie anticorpul de blocare PD-1 (REGN2810) la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 8 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din partea dreaptă. Radioterapia a fost administrată utilizând iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anestezia ţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii primare şi secundare a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 7 prezintă proiectul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1 şi radiaţii.
Rezultate
Tumora primara: Tratament cu blocarea PD-1 (REGN2810) sinergizat cu iradierea locală (XRT) în respingerea tumorilor primare MC38 (4 din 6 şoareci fără tumori) în comparaţie cu şoarecii trataţi cu XRT + martor izotip (1/6 şoareci fără tumori). Regresia tumorii a fost susţinută în grupul tratat combo timp de 8 săptămâni până la sfârşitul experimentului faţă de trei săptămâni pentru grupul tratat cu XRT + izotip (tumora respinsă a recidivat în acest moment) (Figura 8; Tabelul 5).
Tabelul 5: Volumele medii tumorale primare la şoarecii cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile post- Volumul mediu al tumorii (mm3±SEM) Martor izotip + REGN2810 + implantare Martor izotip REGN2810 radiaţie radiaţii 4 8,47±5,22 13,86±7,13 9,02±3,07 3,75±3,75 5 14,32±4,76 22,08±2,69 27,54±4,90 10,00±3,17 7 39,43±5,36 35,47±6,73 42,72±8,00 32,80±10,60 9 62,68±12,03 84,73±20,91 68,27±11,65 47,26±11,65 10 111,78±24,45 108,15±27,17 96,18±18,07 75,13±11,56 11 147,89±36,11 176,67±43,99 111,87±10,12 110,27±25,02 12 171,76±41,23 154,97±44,16 153,69±16,06 121,88±29,86 14 304,95±94,96 221,70±65,96 147,22±19,77 144,71±34,28 17 609,24±227,64 296,69±95,14 116,65±27,03 135,26±57,41 19 369,17±128,37 114,85±38,73 124,59±55,50 21 442,13±158,80 127,77±36,92 130,00±78,30
Zile post- Volumul mediu al tumorii (mm3±SEM) Martor izotip + REGN2810 + implantare Martor izotip REGN2810 radiaţie radiaţii 24 641,92±275,23 198,40±67,81 113,25±74,51 26 896,32±389,54 252,51±98,39 116,90±101,35 28 1200,99±498,27 331,78±125,55 120,05±89,32 31 477,34±181,97 168,62±151,18 33 189,07±154,91 35 164,70±127,33 38 216,32±159,47 40 219,35±156,39 42 292,37±204,83
Blocarea PD-1 ca rejecţie mediată de monoterapie la 2 din 5 şoareci; cu toate acestea, 1 dintre ş oarecii care şi-au respins tumora primară, a cedat la creşterea tumorii secundare, rezultând doar 1 şoarece care a supravieţuit până la sfâr şitul experimentului. Eficacitatea terapeutică puternică a tratamentului combinatoriu (XRT + REGN2810) a fost demonstrată prin supravie ţuirea totală crescută statistic (~67% în viaţă la 70 de zile după implantarea tumorii) în comparaţie cu toate celelalte grupuri: martor izotip sau XRT singur (0% în viaţă în ziua 70) şi REGN2810 ca monoterapie (20% în viaţă în ziua 70) (Figura 9; Tabelul 6).
Tabelul 6: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile după Izotip REGN2810 Radiaţie + Radiatie + implantare izotip REGN2810 0 100 100 100 100 4 100 100 100 100 5 100 100 100 100 7 100 100 100 100 9 100 100 100 100 10 100 100 100 100 11 100 100 100 100 12 100 100 100 100 14 100 100 100 100 17 100 100 100 100 19 83 100 100 100 21 83 100 100 100 24 83 100 100 100 26 50 100 100 100 28 33 100 100 100 31 33 67 100 100 33 33 33 83 100
Zile după Izotip REGN2810 Radiaţie + Radiatie + implantare izotip REGN2810 35 33 33 67 100 38 33 33 50 100 40 17 17 50 100 42 17 17 50 100 44 17 17 50 100 49 0 17 17 83 54 17 0 83 56 17 0 83 59 17 0 83 61 17 0 67 63 17 0 67
Tumora distala: REGN2810 în combinaţie cu XRT a promovat în mod semnificativ un efect abscopal (respingerea unei tumori implantate la un loc distal) cu 5 din 6 şoareci fără tumori în comparaţie cu XRT singur (2/6 distal fără tumoare), doar REGN2810 (1/6 distal fără tumori) şi şoareci trataţi cu martor izotip (1/6 fără tumori distale) (Figura 10; Tabelul 7).
Tabelul 7: Volumele medii ale tumorii distale la şoarecii cărora li s-a administrat REGN2810 singur sau în combinaţie cu radiaţii
Zile post- Volumul mediu al tumorii (mm3±SEM) Martor izotip + REGN2810 + implantare Martor izotip REGN2810 radiaţie radiaţii 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 4 0 0 0 0 6 0 0 0 0 7 11,13±11,13 0 0 0 8 20,01±20,01 0 3,26±3,26 0 9 25,43±25,43 7,00±7,00 9,75±9,75 0 11 31,93±29,32 42,24±26,88 28,81±17,01 12,13±12,13 14 56,20±34,46 59,40±29,41 57,64±29,91 20,93±14,07 16 58,64±29,57 95,78±52,87 14,03±9,79 18 151,71±76,86 115,16±59,43 22,87±16,20 21 207,13±128,83 227,22±105,46 17,01±17,01 23 333,43±220,57 335,13±148,86 9,51±9,51 25 506,55±355,36 503,71±211,49 11,45±11,45 28 968,92±418,57 31,59±31,59 30 57,40±57,40 Zile post- Volumul mediu al tumorii (mm3±SEM) Martor izotip + REGN2810 + implantare Martor izotip REGN2810 radiaţie radiaţii 32 83,94±83,94 35 133,89±133,89 37 224,65±224,65
Exemplul 5: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR împotriva tumorilor MC38
în acest exemplu, efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi un antagonist al receptorului factorului de necroză tumorală (GITR) indus de glucocorticoizi (un anticorp anti-GITR) a fost examinat împotriva tumorilor mari MC38 stabilizate la şoareci.
5 Ч 105 celule de carcinom de colon MC38 au fost implantate subcutanat în coastele drepte ale ş oarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost iniţiat când volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 150-200 mm3 (categorisite drept "tumori mari"). Şoarecii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie anticorp martor izotip (2A3, sau LTF-2; BioXcell), un anticorp anti-PD-1 (RMP1-14; BioXcell), un anticorp anti-GITR (DTA-1; BioXcell), sau combinaţia atât a anticorpului anti-PD-1 cât şi a anticorpului anti-GITR la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din partea dreaptă. Radioterapia a fost administrată folosind iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) ş oarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi. Figura 11 prezintă proiectul de studiu al experimentului care include dozarea anticorpului anti-PD-1, a anticorpului anti-GITR şi a radiaţiei.
Tratamentul cu anticorpi anti-PD -1 (RMP1-14) a fost sinergizat cu iradierea locală (XRT) şi anticorpul anti-GITR în respingerea tumorilor mari MC38 (4 din 6 şoareci fără tumori) în comparaţie cu XRT + anticorp anti- GITR ( 2/6 fără tumori), şoareci trataţi cu XRT+ anticorp anti- PD-1 (2/6 respins), sau numai cu XRT (0/6 fără tumori). Monoterapia (cu anticorp anti-PD-1, sau anticorp anti-GITR), sau tratamentul combinatoriu (anticorp anti-PD-1 + anticorp anti-GITR) a avut un efect minim asupra creşterii tumorii cu tratament anticorp anti-PD-1, sau cu anticorpi anti-GITR care mediază respingerea la 1/5 şoareci şi combinaţia celor doi anticorpi care mediază respingerea la 2/5 şoareci. Regresia tumorii a fost sus ţinută timp de până la 6,5 săptămâni după începerea tratamentului pentru şoarecii trataţi cu triplu combo faţă de 2 săptămâni pentru şoarecii trataţi cu XRT+ anticorp anti-GITR (Figura 12).
Tabelul 8: Supravieţuirea procentuală a şoarecilor cărora li s-au administrat anticorpi anti-PD-1 în combinaţie cu radiaţii şi anticorpi anti-GITR
Anti- Radiaţii Radiaţii + Zile după Anti- Anti- PD-1 Radiaţie Radiatie + anti-PD-1 Izotip + anti- implantare PD-1 GITR + anti- + izotip anti-PD-1 GITR + anti- GITR GITR 0 100 100 100 100 100 100 100 100 28 100 100 80 100 100 100 100 100 32 80 80 80 80 100 100 100 100 35 60 60 40 60 100 80 83 100 38 20 20 20 60 40 80 50 100 41 0 20 20 60 20 60 50 100 48 0 20 20 60 0 60 50 83
Anti- Radiaţii Radiaţii + Zile după Anti- Anti- PD-1 Radiaţie Radiatie + anti-PD-1 Izotip + anti- implantare PD-1 GITR + anti- + izotip anti-PD-1 GITR + anti- GITR GITR 56 0 20 20 40 0 40 33 67 66 0 20 20 40 0 40 17 67 77 0 20 20 40 0 40 17 67
Tabelul 8 şi Figura 13 arată supravieţuirea şoarecilor cărora li s-a administrat anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi anticorp anti-GITR. Mai mult, administrarea de anticorp anti-PD-1 + XRT a condus la regresia tumorii a tumorilor foarte mari (~300 mm3).
Exemplul 6: Eficacitatea in vivo a anticorpului anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie şi un antagonist GITR împotriva tumorilor B16
În acest exemplu, a fost examinat efectul blocării PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii şi un antagonist GITR (anticorp anti-GITR) împotriva tumorilor B16 stabilizate la şoareci.
2,5 Ч 105 celule de melanom B16F10.9 au fost implantate subcutanat în coastele drepte ale şoarecilor femele C57BL/6 (Jackson Laboratory). Tratamentul a fost ini ţiat când volumele medii ale tumorii au ajuns la aproximativ 100 mm3. Şoarecii au fost repartiza ţi aleatoriu pentru a primi fie martori izotip (2A3, LTF-2; BioXcell), anticorp anti-PD-1 (RMP1-14, BioXcell), anticorp anti-GITR (DTA-1; BioXcell), fie combinaţia de atât anticorp anti-PD -1 cât şi anticorp anti-GITR la 5 mg/kg, de 2 ori pe săptămână, pentru un total de 5 injecţii intraperitoneale. La o zi după începerea tratamentului cu anticorpi, şoarecii alocaţi grupurilor de radioterapie au primit 8 Gy de iradiere la tumorile din partea dreaptă. Radioterapia a fost administrată folosind iradiatorul de cercetare biologică RS 2000 (Sursa Rad) şoarecilor anesteziaţi (ketamină/xilazină) protejaţi cu dispozitive de iradiere corporală parţială (Raze X de precizie) şi folie de plumb (Images Scientific Instruments). Creşterea tumorii a fost evaluată de 3 ori pe săptămână până în zilele 70-80 când toţi şoarecii au fost eutanasiaţi.
Este de aşteptat ca anticorpul anti-PD-1 în combinaţie cu anticorpul anti-GITR şi terapia cu radiaţii să promoveze mai mult regresia tumorii şi întârzierea creşterii tumorii decât monoterapia sau anticorpul anti-PD-1 în combinaţie cu terapia cu radiaţii.
Exemplul 7: Studiu clinic cu anticorpi anti-PD-1 şi radioterapie la pacienţii cu tumori solide avansate
Acest studiu este un studiu deschis, multicentric, de escaladare a dozei cu doze de escaladare multiple ş i extindere a braţelor pentru a investiga eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea anticorpilor anti- PD-1 singuri ş i în combinaţie cu alte terapii anticancer (inclusiv radioterapie), la pacienţii adulţi cu tumori solide avansate.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat în acest studiu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR care cuprinde SECV ID NR: 1/2; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor care cuprind SECV ID NR: 3-8.
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a caracteriza siguranţa, tolerabilitatea, toxicităţile limitatoare de doză (DLTs) ale REGN2810 administrat intravenos (IV) ca monoterapie sau în combinaţie cu radia ţii ţintite (cu intenţia ca aceasta să servească drept imuno-stimulator, mai degrabă decât terapie ablativă a tumorii), ciclofosfamidă în doză mică (o terapie demonstrată că inhibă răspunsurile reglatoare ale celulelor T), factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare, carboplatină, docetaxel sau o combinaţie a acestora la pacienţ ii cu afecţiuni maligne avansate.
Obiectivele secundare ale studiului sunt: (1) determinarea unei doze recomandate de fază 2 (RP2D) a REGN2810 ca monoterapie şi în combinaţie cu alte terapii anticancer (radiaţii ţintite, ciclofosfamidă în doză mică sau ambele); (2) să descrie activitatea antitumorală preliminară a REGN2810, singur şi cu fiecare partener(i) de combinaţie; (3) pentru a caracteriza PK-ul REGN2810 ca monoterapie şi în combinaţie cu alte terapii anticancer (radiaţii ţintite, ciclofosfamidă în doză mică sau ambele); şi (4) pentru a evalua imunogenitatea REGN2810.
Motivul pentru proiectarea studiului
Modelul 3 + 3 pentru faza de creştere a dozei a acestui studiu este conceput pentru a permite evaluarea siguranţei REGN2810, atât ca monoterapie la diferite niveluri de doză, cât şi în combina ţie cu tratamente de îmbunătăţire a sistemului imunitar: ciclofosfamidă; radiaţii limitate, ţintite eliberate în 1 din 2 regimuri de dozare; sau radiaţii combinate şi ciclofosfamidă.
Odată ce tolerabilitatea REGN2810 a fost stabilită singur şi în combinaţie cu radiaţii şi/sau ciclofosfamidă, cohorte de expansiune multiple utilizând diverse combinaţii sau monoterapie în indicaţiile selectate [NSCLC, BC, HNSCC, CSCC, tumori cu MSI (colorectale, endometriale, de prostată sau alte tipuri de tumori), HCC şi alte tumori solide avansate] sunt adăugate pentru a confirma în continuare siguranţa şi a evalua creşterea activităţii antitumorale. La unele dintre aceste combinaţii se adaugă factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), carboplatină şi/sau docetaxel.
Tabelul 9 enumeră unele dintre cohortele care utilizează monoterapie REGN2810 şi în combinaţie cu alte modalităţi de tratament.
Tabelul 9: O listă a unora dintre cohortele de extindere pentru monoterapie şi terapii combinate REGN2810
Cohortă Indicaţie Tratament
1 Cancer pulmonar fără celule mici Doză plată - 200 mg REGN2810 (NSCLC)
2 NSCLC 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy Ч 3)
3 Carcinom cu celule scuamoase de 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie
cap şi gât (HNSCC) (9 Gy × 3) + ciclofosfamidă + GM- CSF 4 Cancer mamar (BC) 3 mg/kg REGN2810 + radioterapie (9 Gy × 3) + ciclofosfamidă
5 Tumori solide avansate - Tratament 3 mg/kg REGN2810+ radioterapie
anterior cu\tabun\tabanticorp\tabanti (9 Gy × 3) + ciclofosfamidă + GM-
PD-1/PD-L1 CSF
6 Tumori solide avansate (excluzând 3 mg/kg REGN2810+ radioterapie
NSCLC, HNSCC şi BC) (9 Gy × 3) + ciclofosfamidă + GM- CSF 7 Carcinom cutanat cu celule 3 mg/kg REGN2810 scuamoase metastatic (M1) (CSCC)
8 CSCC avansat local şi/sau regional 3 mg/kg REGN2810 (M0) care nu este rezecabil
9 Cancer colorectal metastatic cu 3 mg/kg REGN2810 instabilitate a microsateliţilor (MSI)
10 Cancer endometrial metastatic cu 3 mg/kg REGN2810
MSI
11 Cancer de prostată castrat recurent 3 mg/kg REGN2810 cu MSI Orice altă tumoare solidă avansată 12 3 mg/kg REGN2810
Cohortă Indicaţie Tratament cu MSI 13 Cancer hepatocelular (HCC) 3 mg/kg REGN2810 avansat sau metastatic 14 Tumoare solidă avansată refractară 3 mg/kg REGN2810 + carboplatină la chimioterapia de primă linie + docetaxel (doză mică) 15 Tumoare solidă avansată refractară 3 mg/kg REGN2810 + docetaxel la chimioterapia de primă linie (doză mică)
16 Cancer colorectal metastatic cu 3 mg/kg REGN2810 MSI, netratat anterior
17 NSCLC avansat netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + carboplatină + docetaxel (doză mică) 18 Glioblastom multiform nou REGN2810 (1 sau 3 mg/kg) + diagnosticat (GBM) radioterapie (6 Gy x 5 zile) 19 GBM recurent REGN2810 (1 sau 3 mg/kg) + radioterapie (6 Gy x 5 zile) 20 HIV şi tumori solide 3 mg/kg REGN2810 21 NSCLC avansat, netratat anterior 3 mg/kg REGN2810 + carboplatin + paclitaxel (doză completă) 22 NSCLC avansat non-squamos, 3 mg/kg REGN2810 + Cisplatină + netratat anterior Pemetrexed 23 NSCLC scuamos avansat, netratat 3 mg/kg REGN2810 + Cisplatină + anterior Gemcitabină
24 Cancer de col uterin, recurent sau 3 mg/kg REGN2810 metastatic
25 Carcinom bazocelular, refractar la 3 mg/kg REGN2810 inhibiţia căii ariciului
26 Tumoare solidă avansată 3 mg/kg REGN2810
Tratamentul iniţial planificat cu REGN2810 este la fiecare 14 zile timp de până la 48 de săptămâni, cu 24 de săptămâni de observaţie de urmărire. Radiaţiile se administrează la o săptămână după prima doză de REGN2810. Ciclofosfamidă în doză mică este administrată la pacienţii alocaţi la ciclofosfamidă cu 1 zi înainte de fiecare dintre primele 4 doze de REGN2810.
Durata studiului
Pacienţii primesc până la 48 de săptămâni de tratament, după care există o perioadă de urmărire de 24 de săptămâni. Un pacient primeşte tratament până la încheierea perioadei de tratament de 48 de săptămâni, sau până la progresia bolii, toxicitatea inacceptabilă, retragerea consimţământului sau îndeplinirea unui alt criteriu de retragere din studiu. După cel puţin 24 de săptămâni de tratament, pacienţii cu răspunsuri complete confirmate (RC) pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de ex., evaluări ale eficacităţii). După cel puţin 24 de săptămâni de tratament, pacienţii cu evaluări ale sarcinii tumorale a bolii stabile (SD), sau răspuns parţial (PR) care au rămas neschimbate pentru 3 evaluări succesive ale tumorii pot alege, de asemenea, să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de ex., evaluări de eficacitate).
Populaţia de studiu
Populaţia ţintă pentru acest studiu cuprinde pacienţi cu afecţiuni maligne avansate care nu sunt candidaţi pentru terapia standard, care nu doresc să se supună terapiei standard, sau pentru care nu este de aş teptat ca nicio terapie disponibilă să transmită beneficii clinice; şi pacienţii cu afecţiuni maligne care sunt incurabile şi nu au răspuns la, sau au prezentat progresie tumorală în ciuda terapiei standard.
Criterii de includere: Un pacient trebuie să îndeplinească următoarele criterii pentru a fi eligibil pentru includerea în studiu: (1) progresia demonstrată a unei tumori solide fără nicio opţiune terapeutică standard de îngrijire alternativă disponibilă; (2) cel puţin 1 leziune pentru evaluarea răspunsului. Pacienţii alocaţi radioterapiei necesită cel puţin o leziune suplimentară care poate fi iradiată în siguranţă, economisind leziunile index ş i pentru care radiaţia la dozele limitate, paliative avute în vedere ar fi considerată adecvată din punct de vedere medical; (3) pacienţii trebuie să fi recidivat după, sau să fie refractari la terapia de primă linie (şi până la 2 linii anterioare de terapie) în cadrul bolii recurente sau metastatice şi trebuie să aibă boală pentru care este indicată radioterapia paliativă; (4) pacienţi cu cancer metastatic cu instabilitate microsatelită (MSI) refractar la până la 2 linii anterioare de terapie; (5) Starea de performanţă a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1; (6) peste 18 ani; (7) funcţia hepatică: a. bilirubina totală ≤ 1,5x limita superioară a normalului (ULN; dacă metastazele hepatice ≤ 3x LSN), b. transaminaze ≤ 3x LSN (sau ≤5,0x LSN, dacă metastaze hepatice), c. fosfatază alcalină (ALP) ≤2,5x LSN (sau 5,0x LSN, dacă metastaze hepatice); (8) funcţia renală: creatinina serică ≤ 1,5x LSN; (9) numărul de neutrofile (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, c. număr de trombocite ≥ 75 × 109/L; (10) capacitatea de a furniza consimţământul informat semnat; şi (11) capacitatea şi disponibilitatea de a respecta vizitele programate, planurile de tratament, testele de laborator şi alte proceduri legate de studiu.
Tratamente de studiu
REGN2810 este furnizat ca lichid în flacoane sterile de unică folosinţă. Fiecare flacon conţine un volum suficient pentru a extrage 10 mL de REGN2810 la o concentraţie de 25 mg/mL. REGN2810 se administrează în ambulatoriu sub formă de perfuzie IV de 30 de minute. Doza fiecărui pacient depinde de greutatea corporală individuală. Doza de REGN2810 este ajustată în fiecare ciclu pentru modificări ale greutăţii corporale ≥10%. REGN2810 se administrează singur sau în combinaţie cu radiaţii şi/sau ciclofosfamidă. Ciclofosfamida se administrează la 200 mg/m2 sau în doză mică (100 mg/m2).
Monoterapie
REGN2810 este administrat în ambulatoriu prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (adică, zilele 1, 15±3, 29±3 şi 43±3 dintr-un ciclu de 56 de zile). Regimurile de monoterapie planificate care urmează să fie atribuite pot include: (i) 1 mg/kg perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (ii) 3 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (iii) 10 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni; (iv) 0,3 mg/kg perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (dacă se determină că MTD este sub 1 mg/kg); şi (v) 200 mg perfuzie IV în doză plată timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni.
Terapia combinată
Radioterapia concomitentă, ciclofosfamidă, GM-CSF, carboplatină şi docetaxel sunt furnizate pe bază de prescripţie medicală, iar utilizarea, doza, modificările, reducerea sau întârzierea dozei, precum şi orice eventuale reacţii adverse care rezultă din utilizarea lor, sunt urmărite împreună cu cele ale REGN2810.
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi radiaţii: REGN2810 se administrează prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni în combinaţie cu tratamentul cu radiaţii din ziua 8 până în ziua 12. Combinaţia planificată REGN2810 şi regimurile de radioterapie pot include:
1 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus Radioterapie 30 Gy (6 Gy × 5 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive)
1 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus Radioterapie 27 Gy (9 Gy × 3 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive)
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus Radioterapie 30 Gy (6 Gy × 5 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive)
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni plus Radioterapie 27 Gy (9 Gy × 3 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive)
Pacienţ ii vor primi fie 30 Gy sub formă de 5 fracţii de 6 Gy administrate zilnic începând cu 1 săptămână după prima doză de REGN2810, fie 27 Gy administraţi sub formă de 3 fracţii de 9 Gy administrate la două zile, începând cu 1 săptămână după prima doză de REGN2810. Leziunea selectată pentru iradiere ar trebui să fie o leziune care poate fi iradiată în siguranţă cu iradiere focală, economisind în acelaşi timp leziunile index, ş i pentru care radiaţia la dozele limitate, paliative avute în vedere ar fi considerată adecvată din punct de vedere medical.
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi ciclofosfamidă: REGN2810 se administrează prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile (2 săptămâni) timp de 48 de săptămâni în asociere cu ciclofosfamidă în doză mică de 100 mg/m2 perfuzie IV la fiecare 14 zile pentru 4 doze. Fiecare dintre cele 4 doze de ciclofosfamidă se administrează cu 1 zi înainte de fiecare dintre primele 4 doze de REGN2810 (zilele -1, 14,
Regimul planificat de combinaţie REGN2810 şi ciclofosfamidă este:
Ciclofosfamidă 100 mg/m2 sau 200 mg/m2 IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia cu o doză de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg.
Administrarea concomitentă de REGN2810, radiaţii şi ciclofosfamidă Regimul planificat de combinaţie REGN2810, radiaţii şi ciclofosfamidă include:
Ciclofosfamidă 100 mg/m2 (doză mică) IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
Radioterapie 27 Gy (9 Gy × 3 ori/săptămână; administrată la 7 sau 8 zile după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive) SAU radioterapie 30 Gy (6 Gy × 5 ori/săptămână; administrată la 7 sau 8 zile după prima doză). doza de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive); la care se adauga
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia cu doza de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrarea concomitentă de REGN2810, radiaţii şi GM-CSF Combinaţia planificată REGN2810, radiaţii şi regimul GM-CSF include:
GM-CSF 250 mcg SC zilnic timp de 7 zile, timp de patru intervale de 7 zile (zile 1 până la 7, 15 până la 21, 29 până la 35 şi 43 până la 49 din primul ciclu de 56 de zile); la care se adauga
Radioterapie 27 Gy (9 Gy × 3 ori/săptămână; administrată la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive); la care se adauga
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia cu doza de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrare concomitentă de REGN2810, radiaţii. GM-CSF şi ciclofosfamidă: Combinaţia planificată REGN2810, radiaţii, GM-CSF şi regimul de ciclofosfamidă include:
GM-CSF 250 mcg SC zilnic timp de 7 zile, timp de patru intervale de 7 zile (zile 1 până la 7, 15 până la 21, 29 până la 35 şi 43 până la 49 ale primului ciclu de 56 de zile); la care se adauga Radioterapie 27 Gy (9 Gy × 3 ori/săptămână; administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă nu în zile consecutive); la care se adauga
Ciclofosfamidă 100 mg/m2 sau 200 mg/m2 IV la fiecare 14 zile (zile -1, 14, 28 şi 42 ale primului ciclu de 56 de zile) pentru un total de 4 doze; la care se adauga
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni (cu condiţia cu doza de monoterapie de 3 mg/kg < MTD; dacă 3 mg/kg > MTD, doza va fi de 1 mg/kg)
Administrarea concomitentă de REGN2810 şi docetaxel cu sau fără carboplatină Secvenţa sugerată de administrare a medicamentului este docetaxel urmat de carboplatină (dacă este înscris într-o cohortă care conţine carboplatină), urmat de REGN2810:
Docetaxel 30 mg/m2 IV timp de aproximativ 1 oră în zilele 1, 8, 29 şi 36 ale primului ciclu de 56 de zile. Dexametazonă 8 mg IV va fi administrată înainte de prima doză de docetaxel. Pentru tratamentele ulterioare cu docetaxel, doza de premedicaţie cu dexametazonă poate fi de 8 mg sau 4 mg, la discreţia investigatorului
Carboplatină AUC 2 IV timp de aproximativ 30 de minute în zilele 1, 8, 29 şi 36 ale primului ciclu de 56 de zile. Dozarea carboplatinei ar trebui să utilizeze formula Calvert de pe eticheta carboplatină. Clearance-ul creatininei trebuie calculat folosind ecuaţia Cockcroft-Gault.
3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de aproximativ 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 48 de săptămâni
Proceduri şi Evaluări
Procedurile de screening care trebuie efectuate includ beta-HCG seric, RMN cerebral şi radiografii toracice.
Procedurile de siguranţă includ istoricul medical, examenul fizic, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), coagularea, testele de siguranţă imună (pentru pacien ţii trata ţi cu REGN2810), evaluarea simptomelor B ş i evaluarea stării de performanţă, teste clinice de laborator, AEs şi medicaţii concomitente.
Procedurile de eficacitate care trebuie efectuate pentru evaluările tumorii includ scanări CT sau RMN, tomografie cu emisie de pozitroni 18F-fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) şi/sau biopsii tumorale. Un CT sau RMN pentru evaluarea tumorii se efectuează la vizita de screening (în decurs de 28 de zile înainte de perfuzie) şi în timpul fiecărui ciclu (aproximativ la fiecare 8 săptămâni) în ziua 56±3 şi când se suspectează progresia bolii. În plus, pentru pacienţii care nu au progresat în studiu, evaluările tumorii sunt efectuate pentru vizitele de urmărire 3, 5 şi 7. Odată ce a fost făcută alegerea de a utiliza scanarea CT sau RMN, evaluările ulterioare sunt efectuate folosind aceeaşi modalitate. Evaluările răspunsului tumoral sunt efectuate conform criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide RECIST versiunea 1.1 (Eisenhauer ş.a 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Leziunile măsurabile selectate ca leziuni ţintă pentru măsurătorile RECIST sunt incluse şi ca leziuni index pentru criteriile de răspuns imun (irRC; Nishino ş.a 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943). Răspunsul RECIST este prioritizat ca evaluare statistică a ratei de răspuns. Pentru un pacient individual, irRC poate informa decizia cu privire la continuarea tratamentului, la discreţia investigatorului, din cauza posibilităţii de răspunsuri neconvenţionale.
Sunt colectate probe de sânge pentru evaluarea PK şi a anticorpilor anti-medicament (ADA).
Variabile de studiu
Variabilele primare din studiu sunt incidenţa DLT şi incidenţa şi severitatea TEAEs şi constatările anormale de laborator pe parcursul a 48 de săptămâni de tratament.
Variabilele secundare sunt:
Activităţi antitumorale evaluate folosind criteriile adecvate pentru indicaţie (descrise în altă parte aici):
✔ Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST; Eisenhauer ş.a., 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) criterii măsurate prin CT sau RMN
✔ Alte criterii de evaluare sunt, de asemenea, utilizate pentru anumite tumori în care măsurătorile RECIST nu sunt standard. ✔ Criteriile de răspuns legate de imun (irRC; Nishino ş.a., 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) aplicat măsurătorilor RECIST. În toate cazurile, RECIST (sau alte criterii specifice tumorii) este instrumentul de guvernare pentru a determina PD, SD, CR sau PR. IrRC este colectat pentru decizii clinice şi în scopuri de informare.
Incidenţa dezvoltării anticorpilor anti-REGN2810
Activitatea antitumorală măsurată prin PFS şi supravieţuirea globală
În scopul acestui studiu, pacienţii sunt reevalua ţi pentru răspuns la fiecare 8 săptămâni. Scanările de confirmare sunt, de asemenea, ob ţinute la 4 săptămâni după documentarea iniţială a răspunsului obiectiv sau a bolii progresive. Răspunsul şi progresia sunt evaluate în acest studiu utilizând criteriile internaţionale propuse de ghidul revizuit privind criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) (versiunea 1.1; Eisenhauer ş.a., 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247). Modificările celui mai mare diametru (măsurare unidimensională) al leziunilor tumorale şi cel mai scurt diametru în cazul ganglionilor limfatici maligni sunt utilizate în criteriile RECIST.
Selectarea leziunilor
Boală măsurabilă: Leziunile măsurabile sunt definite ca fiind cele care pot fi măsurate cu precizie în cel puţin o dimensiune (cel mai lung diametru care trebuie înregistrat) ca ≥20 mm (≥2 cm) prin radiografie toracică sau ca ≥10 mm (≥1 cm) cu CT, RMN, sau şublere prin examen clinic. Toate măsurătorile tumorii trebuie înregistrate în milimetri (sau fracţiuni zecimale de centimetri). Notă: Vezi mai jos pentru evaluarea leziunilor ţintă radiate.
Ganglioni limfatici maligni: Pentru a fi considerat mărit patologic şi măsurabil, un ganglion limfatic trebuie să aibă ≥15 mm (≥1,5 cm) pe axa scurtă atunci când este evaluat prin scanare CT (grosimea sec ţiunii de scanare CT recomandată să nu fie mai mare de 5 mm [0,5 cm]). La momentul iniţial şi în urmărire, doar axa scurtă va fi măsurată şi urmărită.
Boală nemăsurabilă: Toate celelalte leziuni (sau locuri de boală), inclusiv leziunile mici (diametrul cel mai lung <10 mm [<1 cm], sau ganglionii limfatici patologici cu axa scurtă ≥10 până la <15 mm [≥1 până la <1,5 cm]), sunt considerate boală nemăsurabilă. Leziunile osoase, boala leptomeningeală, ascita, efuziunile pleurale/pericardiale, limfangita cutanată/pulmonita, boala inflamatorie a sânilor şi masele abdominale (neurmate de CT sau RMN) sunt considerate nemăsurabile. Notă: Leziunile chistice care îndeplinesc criteriile pentru chisturile simple definite radiografic nu trebuie considerate leziuni maligne (nici măsurabile, nici nemăsurabile), deoarece sunt, prin defini ţie, chisturi simple. 'Leziunile chistice' considerate a reprezenta metastaze chistice pot fi considerate ca leziuni măsurabile, dacă îndeplinesc definiţia de măsurabilitate descrisă mai sus. Cu toate acestea, dacă la acelaşi pacient sunt prezente leziuni non-chistice, acestea sunt preferate pentru selecţie ca leziuni ţintă.
Leziuni ţintă: Toate leziunile măsurabile până la maximum 2 leziuni pe organ şi 5 leziuni în total, reprezentative pentru toate organele implicate, trebuie identificate ca leziuni ţintă şi înregistrate şi măsurate la momentul iniţial. Leziunile ţintă sunt selectate pe baza dimensiunii lor (leziunile cu diametrul cel mai lung), sunt reprezentative pentru toate organele implicate, dar în plus le includ pe cele care se pretează la măsurători repetate reproductibile. Se poate întâmpla ca, ocazional, cea mai mare leziune să nu se preteze la măsurarea reproductibilă, împrejurare în care este selectată următoarea leziune mai mare care poate fi măsurată reproductibil. O sumă a diametrelor (cea mai lungă pentru leziunile non-ganglionare, axa scurtă pentru leziunile ganglionare) pentru toate leziunile ţintă este calculată şi raportată ca suma iniţială a diametrelor. Dacă ganglionii limfatici trebuie să fie incluşi în sumă, atunci numai axa scurtă este adăugată în sumă. Sumele iniţiale ale diametrelor sunt utilizate ca referinţă pentru a caracteriza în continuare orice regresie obiectivă a tumorii în dimensiunea măsurabilă a bolii.
Leziuni neţintă: Toate celelalte leziuni (sau locuri de boală) inclusiv orice leziuni măsurabile peste cele 5 leziuni ţintă sunt identificate ca leziuni neţintă şi sunt înregistrate la momentul iniţial. Nu sunt necesare măsurători ale acestor leziuni, dar prezenţa, absenţa sau, în cazuri rare, progresia neechivocă a fiecăreia este observată pe parcursul urmăririi.
Metode de evaluare a bolii măsurabile
Toate măsurătorile sunt luate şi înregistrate în notaţie metrică folosind o riglă sau şublere. Toate evaluările iniţiale sunt efectuate cât mai aproape posibil de începutul tratamentului şi niciodată cu mai mult de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului. Aceeaşi metodă de evaluare şi aceeaşi tehnică ar trebui utilizate pentru a caracteriza fiecare leziune identificată şi raportată la momentul iniţial şi în timpul urmăririi. Evaluarea bazată pe imagistică este preferată evaluării prin examen clinic, cu excepţia cazului în care leziunile urmărite nu pot fi vizualizate, dar pot fi evaluate prin examen clinic.
Leziuni clinice: Leziunile clinice sunt considerate măsurabile numai atunci când sunt superficiale (de ex., noduli cutanaţi şi ganglioni limfatici palpabili) şi cu diametrul ≥10 mm (≥1 cm) după cum sunt evaluate cu ş ublere (de ex., noduli cutanaţi). În cazul leziunilor cutanate, se recomandă documentarea prin fotografie color, inclusiv o riglă pentru estimarea dimensiunii leziunii.
Raze x la piept: Leziunile pe radiografie toracică sunt acceptabile ca leziuni măsurabile atunci când sunt clar definite şi înconjurate de plămâni aeraţi. Cu toate acestea, CT este de preferat.
CT convenţional şi RMN: Acest ghid a definit măsurabilitatea leziunilor la scanarea CT pe baza ipotezei că grosimea sec ţiunii CT este de 5 mm (0,5 cm) sau mai mică. Dacă scanările CT au o grosime a secţiunii mai mare de 5 mm (0,5 cm), dimensiunea minimă pentru o leziune măsurabilă ar trebui să fie de două ori grosimea secţiunii. RMN-ul este, de asemenea, acceptabil în anumite situaţii.
PET-CT: Dacă CT efectuată ca parte a unui PET-CT este de calitate diagnostic identică cu un CT de diagnostic (cu IV şi contrast oral), atunci porţiunea CT a PET-CT poate fi utilizată pentru măsurători RECIST şi poate fi utilizată interschimbabil cu CT convenţională pentru măsurarea precisă a leziunilor canceroase în timp.
Ecografie: Ecografia nu este utilă în evaluarea dimensiunii leziunii şi nu trebuie utilizată ca metodă de măsurare. Dacă în timpul studiului sunt identificate noi leziuni prin ecografie, se recomandă confirmarea prin CT sau RMN. Dacă există îngrijorări cu privire la expunerea la radiaţii la CT, RMN-ul poate fi utilizat în loc de CT în cazuri selectate.
Endoscopie, laparoscopie: Utilizarea acestor tehnici pentru evaluarea obiectivă a tumorii nu este recomandată. Cu toate acestea, astfel de tehnici pot fi utile pentru a confirma răspunsul patologic complet atunci când sunt obţinute biopsii sau pentru a determina recidiva în studiile în care recurenţa după răspunsul complet (RC), sau rezecţia chirurgicală este un obiectiv final.
Markeri tumorali: Markerii tumorali singuri nu pot fi utilizaţi pentru a evalua răspunsul. Dacă markerii sunt iniţ ial peste limita superioară a normalului, aceştia trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie considerat în răspuns clinic complet.
Citologie. Histologie: Aceste tehnici pot fi utilizate pentru a diferenţia între răspunsurile par ţiale (PR) şi răspunsurile complete (CR) în cazuri rare (de ex., leziuni reziduale în tipuri de tumori, cum ar fi, tumorile cu celule germinale, unde pot rămâne tumori benigne reziduale cunoscute). Confirmarea citologică a originii neoplazice a oricărei efuziuni care apare sau se agravează în timpul tratamentului atunci când tumora măsurabilă a îndeplinit criteriile de răspuns sau boala stabilă este obligatorie pentru a diferenţia între răspuns sau boală stabilă (o efuziune poate fi un efect secundar al tratamentului) şi boala progresiva.
FDG-PET: În timp ce evaluările răspunsului FDG -PET necesită studii suplimentare, uneori este rezonabil să se încorporeze utilizarea scanării FDG-PET pentru a completa scanarea CT în evaluarea progresiei (în special boala 'nouă' posibilă). Noile leziuni pe baza imagisticii FDG-PET pot fi identificate conform următorului algoritm: a. FDG-PET negativ la momentul ini ţial, cu un FDG -PET pozitiv la urmărire este un semn de PD bazat pe o nouă leziune. b. Fără FDG-PET la momentul iniţial şi un FDG-PET pozitiv la urmărire: Dacă FDG -PET pozitiv la urmărire corespunde unui nou loc de boală confirmat prin CT, acesta este PD. Dacă FDG-PET pozitiv la urmărire nu este confirmat ca un nou loc de boală pe CT, sunt necesare scanări CT suplimentare de urmărire pentru a determina dacă există o progresie cu adevărat la locul respectiv (dacă da, data PD va fie data scanării FDG-PET anormale iniţiale). Dacă FDG-PET pozitiv la urmărire corespunde unui loc de boală preexistent pe CT care nu progresează pe baza imaginilor anatomice, acesta nu este PD. c. FDG-PET poate fi utilizat pentru a îmbunătăţi un răspuns la un CR într-un mod similar cu o biopsie în cazurile în care se crede că o anomalie radiografică reziduală reprezintă fibroză sau cicatrizare. Utilizarea FDG-PET în această circumstanţă ar trebui să fie descrisă prospectiv în protocol şi susţinută de literatura medicală specifică bolii pentru indicaţie. Cu toate acestea, trebuie recunoscut faptul că ambele abordări pot duce la CR pozitiv fals datorită limitărilor FDG-PET şi rezoluţia/sensibilitatea biopsiei. Notă: O leziune 'pozitivă' de scanare FDG-PET înseamnă una care este avidă de FDG, cu o absorbţie de două ori mai mare decât a ţesutului din jur pe imaginea corectată cu atenuare.
Criterii de răspuns pentru evaluarea leziunilor ţintă
Răspuns complet (CR): Dispariţia tuturor leziunilor ţintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este ţintă sau non-ţintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm (<1 cm).
Răspuns parţial (PR): O scădere de cel puţin 30% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, luând ca referinţă suma diametrelor de bază.
Boala progresivă (BP): Creş terea cu cel puţin 20% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, luând ca referinţă cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma iniţială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creşterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze şi o creştere absolută de cel puţin 5 mm (0,5 cm). (Notă: apariţia uneia sau mai multor leziuni noi este considerată, de asemenea, progresie).
Boală stabilă (SD): Nici o contracţie suficientă pentru a se califica pentru PR şi nici o creştere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referinţă cele mai mici sume a diametrelor în timpul studiului.
Criterii de răspuns pentru evaluarea leziunilor non-ţintă
Răspuns complet (CR): Dispariţia tuturor leziunilor neţintă şi normalizarea nivelului markerului tumoral. Toţi ganglionii limfatici trebuie să aibă dimensiuni nepatologice (<10 mm [<1 cm] axa scurtă). Notă: Dacă markerii tumorali sunt iniţial peste limita superioară a normalului, aceştia trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie considerat în răspuns clinic complet.
Non-CR/Non-PD: Persistenţa uneia sau mai multor leziuni neţintă şi/sau menţinerea nivelului markerului tumoral peste limitele normale.
Boala progresivă (BP): Apariţ ia uneia sau mai multor leziuni noi şi/sau progresia neechivocă a leziunilor existente neţintă. În mod normal, progresia neechivocă nu ar trebui să depăşească starea leziunii ţintă. Trebuie să fie reprezentativ pentru schimbarea generală a stării bolii, nu o singură creştere a leziunii.
Criteriile asociate răspunsului imun
Criteriile de răspuns legate de imunitate diferă de RECIST (Versiunea 1.1) prin faptul că pentru a determina răspunsul este utilizată suma celor mai lungi diametre ale tuturor leziunilor ţintă şi ale noilor leziuni, dacă există. Prezenţa unor noi leziuni per se nu determină progresia; se ia în considerare sarcina totală a tumorii.
Evaluarea leziunilor ţintă
Răspuns complet (CR): Dispariţia tuturor leziunilor ţintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este ţintă sau non-ţintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm (<1 cm).
Răspuns parţial (PR): O scădere de cel puţin 30% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, inclusiv leziunile noi, luând ca referinţă suma diametrelor de bază.
Boala progresivă (BP): Creş terea cu cel puţin 20% a sumei diametrelor leziunilor ţintă, inclusiv leziunile noi, luând ca referinţă cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma iniţială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creşterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze şi o creştere absolută de cel puţin 5 mm (0,5 cm).
Boală stabilă (SD): Nici o contracţie suficientă pentru a se califica pentru PR şi nici o creştere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referinţă cele mai mici sume diametre în timpul studiului şi incluzând măsurătorile noilor leziuni.
Evaluarea leziunilor non-ţintă
Răspuns complet (CR): Dispariţia tuturor leziunilor neţintă şi normalizarea nivelului markerului tumoral. Toţi ganglionii limfatici trebuie să aibă dimensiuni nepatologice (<10 mm [<1 cm] axa scurtă). Notă: Dacă markerii tumorali sunt iniţial peste limita superioară a normalului, aceştia trebuie să se normalizeze pentru ca un pacient să fie considerat în răspuns clinic complet.
Non-CR/Non-PD: Persistenţa uneia sau mai multor leziuni neţintă şi/sau menţinerea nivelului markerului tumoral peste limitele normale.
Boala progresivă (BP): Progresia neechivocă a leziunilor existente neţintă. În mod normal, progresia neechivocă nu ar trebui să depăşească starea leziunii ţintă. Trebuie să fie reprezentativă pentru schimbarea generală a stării bolii, nu o singură creştere a leziunii. Deşi doar o progresie clară a leziunilor "neţintă" este excepţională, opinia medicului curant ar trebui să prevaleze în astfel de circumstanţe, iar stadiul progresiei ar trebui confirmat ulterior.
Evaluarea criteriilor generale de răspuns
Cel mai bun răspuns global este cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la progresia/recurenţa bolii (luând ca referinţă pentru boala progresivă cele mai mici măsurători înregistrate de la începutul tratamentului). Cel mai bun răspuns al pacientului va depinde de atingerea criteriilor de măsurare şi de confirmare. Criterii de evaluare a răspunsului revizuit în tumorile solide (RECIST) Versiunea 1.1 (Eisenhauer ş.a., 2009, Eur. J. Cancer 45: 228-247) şi criteriile de răspuns imun (irRC; Nishino ş.a., 2013, Clin. Cancer Res. 19: 3936-3943) sunt rezumate în Tabelele 10 şi 11 de mai jos.
Tabelul 10: Răspuns conform RECIST revizuit (Versiunea 1.1)
Leziuni Leziuni neţintă Leziuni Răspuns Cel mai bun răspuns general ţintă noi general atunci când este necesară confirmarea CR CR Nu CR ≥4 săptămâni confirmare CR Non-CR/Non-PD Nu PR ≥4 săptămâni confirmare CR Neevaluat Nu PR ≥4 săptămâni confirmare PR Non-CR/Non-PD/ Nu PR ≥4 săptămâni confirmare neevaluat SD Non-CR/Non-PD/ Nu SD Documentat cel puţin o dată neevaluat ≥4 săptămâni de la momentul iniţial PD Orice Da sau PD Fără SD, PR sau CR nu anterioare Orice PD Da sau PD Fără SD, PR sau CR nu anterioare Orice Orice Da PD Fără SD, PR sau CR anterioare
CR: răspuns complet; PD: boala progresiva; PR: răspuns parţial; SD: boala stabila
Tabelul 11: Evaluarea criteriilor de răspuns imun
Leziuni Leziuni neţintă Leziuni Răspuns Cel mai bun răspuns general ţintă noi general atunci când este necesară confirmarea CR CR Nu CR ≥4 săptămâni confirmare CR Non-CR/Non-PD Nu PR ≥4 săptămâni confirmare CR Neevaluat Nu PR ≥4 săptămâni confirmare PR Non-CR/Non-PD/ Da sau PR ≥4 săptămâni confirmare neevaluat nu SD Non-CR/Non-PD/ Da sau SD Documentat cel puţin o dată neevaluat nu ≥4 săptămâni de la momentul iniţial PD Orice Da sau PD Fără SD, PR sau CR nu anterioare Orice PD Da sau PD Fără SD, PR sau CR nu anterioare CR: răspuns complet; PD: boala progresiva; PR: răspuns parţial; SD: boala stabila Evaluarea leziunilor ţintă radiate
Leziunile ţintă radiate sunt evaluate cu o versiune modificată a criteriilor internaţionale propuse de Comitetul pentru Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1. Definiţii suplimentare dincolo de ghidurile RECIST 1.1 specifice acestui protocol sunt încorporate pentru a defini controlul local.
Criteriile de răspuns pentru leziunile radiate sunt următoarele:
Extindere locală (LE): Creş terea cu cel puţin 20% a LD a leziunii ţintă, luând ca referinţă cea mai mică LD înregistrată de la începutul tratamentului. În mod ideal, această determinare se va face pe baza evaluării imaginii CT.
Eşec local (LF): Se referă la tumora primară tratată după terapia de protocol şi corespunde îndeplinirii ambelor următoarele două criterii: (1) Creşterea dimensiunii tumorii cu 20% aşa cum este definită mai sus pentru mărirea locală (LE); (2) Tumoarea măsurabilă cu criteriile care îndeplineşte LE ar trebui să fie avidă pe tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu absorbţie de o intensitate similară cu cea a pretratamentului stadial PET, SAU tumora măsurabilă ar trebui să fie biopsiată confirmând carcinomul viabil.
Control local (LC): Absenţa eşecului local.
Cel mai lung diametru (LD) pentru leziunea ţintă radiată calculat din scanarea CT de planificare a tratamentului, folosind o fereastră adecvată specifică ţesutului, este raportat ca LD de bază. Linia de referinţă LD este utilizată ca referinţă prin care se caracterizează tumora obiectivă. Pentru evaluarea ulterioară, ca metodă de evaluare a răspunsului sunt preferate scanările CT de diagnostic efectuate utilizând un algoritm de reconstrucţie contiguu de 5 mm utilizând fereastra pulmonară luată ca parte a monitorizării protocolului programat. Când scanările CT nu sunt disponibile, este permisă determinarea RMN sau cu raze X, atâta timp cât leziunea ţintă este clar vizibilă.
Rezultate
REGN2810 singur şi în combinaţie este sigur şi bine tolerat de către pacienţi. Administrarea REGN2810 singur sau în combinaţie cu alte modalităţi de tratament inhibă creşterea tumorii şi/sau promovează regresia tumorii la pacienţii cu tumori solide avansate. Rata generală de răspuns este mai bună pentru terapia combinată cu radiaţii în comparaţie cu monoterapie.
60 pacienţii cu tumori maligne solide avansate (47% cu patru sau mai multe terapii anterioare) au fost trataţi până în prezent. Afecţiunile solide avansate includ cancerul colorectal, cancerul capului şi gâtului, cancerul mamar, sarcomul ţesuturilor moi, cancerul suprarenal, cancerul anal, cancerul apendicelui, cancerul vezicii urinare, cancerul de col uterin, cancerul endometrial, cancerul esofagian, cancerul hepatic, cancerul pulmonar cu celule non-mici. adenocarcinom pulmonar, cancer ovarian, cancer pancreatic, cancer de prostată, sarcomatoid renal, cancer al glandei salivare, cancer de piele non-melanom, carcinom cu celule Merkel, carcinom cu celule scuamoase, carcinom bazocelular, cancer de intestin subţire, cancer tiroidian şi cancer uterin.
Patruzeci şi doi de pacienţi (70%) au prezentat unul sau mai multe evenimente adverse (AEs) legate de tratament. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului au fost oboseala (28,3%), artralgia (11,7%) şi greaţ a (11,7%). Din cei 60 de pacienţi evaluaţi pentru răspunsuri tumorale, au existat 11 (18,3%) răspunsuri obiective (PR/CR), în timp ce 31 de pacienţi (51,7%) au prezentat controlul bolii (CR/PR/SD). La cei 36 de pacienţi care au primit terapie combinată, inclusiv radioterapie, răspunsul obiectiv a fost observat la 6 pacienţi (16,7%) şi controlul bolii la 19 pacienţi (52,8%). La cei 24 de pacienţi care nu au primit radioterapie, răspunsul obiectiv a fost observat la cinci pacienţi (20,8%) şi controlul bolii a fost observat la 12 pacienţi (50%). Tabelul 12 prezintă un rezumat al respondenţilor.
Tabelul 12: Rezumatul respondenţilor
ID-ul Cohorta Tipul de cancer Nr. Liniile Cel mai Cea mai subiectului de doze anterioare bun bună ale terapiei răspuns reducere % R2810: 1 41 mg/kg Colangiocarcinom 5 PR -41.2 R2810: 1 Carcinom cutanat cu 50 mg/kg celule scuamoase 2 CR -100.0 R2810: 10 Sarcom de ţesut 43 mg/kg moale 5 PR -49.1 R2810: 10 37 mg/kg Carcinom bazocelular 1 PR -36.7 R2810: 3 mg/kg + CPA: 200 Sarcom de ţesut 36 mg/m2 moale 5 PR -33.3 R2810: 1 mg/kg + Carcinom cu celule XRT: 6 Gy scuamoase de col 47 x 5 uterin 4 PR -66.7 R2810: 1 mg/kg + XRT: 9 Gy Carcinom cu celule 46 x 3 scuamoase anal 3 PR -57.1 49 R2810: 1 Carcinom cu celule 3 CR -100.0 mg/kg + scuamoase de col XRT: 9 Gy uterin x 3 R2810: 3 mg/kg + XRT: 6 Gy Carcinom cu celule 48 x 5 Merkel 1 PR -72.5 42 R2810: 3 Adenocarcinom al 2 PR -46.7
ID-ul Cohorta Tipul de cancer Nr. Liniile Cel mai Cea mai subiectului de doze anterioare bun bună ale terapiei răspuns reducere % mg/kg + XRT: 6 Gy x 5 intestinului subţire R2810: 3 mg/kg + XRT: 9 Gy Carcinom seros 44 x 3 ovarian 6 PR -52.4
Printre respondenţi, timpul median până la răspuns pentru monoterapie a fost de 113 zile (interval 52-226) ş i pentru pacienţii cu radioterapie a fost de 59 de zile (interval 56-113).
Exemplul 8: Rapoarte de caz de blocare a PD-1 cu anticorp monoclonal REGN2810 care obţine răspunsuri obiective durabile în cancerele de piele metastatice, non-melanom: carcinom bazocelular şi carcinom cutanat cu celule scuamoase
Introducere
Carcinomul bazocelular (BCC) şi carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CSCC) împărtăşesc expunerea la lumina UV ca factor de risc dominant şi, prin urmare, aceste tumori sunt hipermutate (Chalmers ş.a 2016, AACR Ann. Meeting, Abs 3576). În alte afecţiuni maligne, sarcina mare de mutaţii a fost asociată cu beneficiul clinic al terapiei cu anticorpi direcţionaţi împotriva punctului de control imunitar PD-1. [Le ş.a 2015, New Engl. J. Med. May 30 (Epub ahead of print)]. Tumorile foarte mutante sunt mai susceptibile de a exprima neoantigene tumorale imunogene care atrag celulele T efectoare care pot fi eliberate prin blocarea punctului de control imunitar PD-1 (Mandal şi Chan 2016, Cancer Discov. 6: 1-12). Acest exemplu descrie un pacient cu BCC metastatic şi un pacient cu CSCC metastatic care au fost trataţi cu REGN2810, un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman într-un studiu de fază 1 în curs (NCT02383212; descris în Exemplul 7 de aici).
Raport de caz 1
Pacienta a fost o femeie în vârstă de 66 de ani, care a fost diagnosticată cu un BCC în stadiul 1 care apare pe partea stângă a bărbiei, care a fost rezecat prin interven ţie chirurgicală Mohs. O recidivă localizată în aceeaş i locaţie a fost identificată 2 ani mai târziu, iar o excizie locală largă a evidenţiat invazia mandibulei stângi şi implicarea unuia din 18 ganglioni limfatici. Pacienta a primit radiaţii adjuvante şi a rămas în remisie timp de 4 ani, când au fost biopsiaţi nodulii pulmonari în mărire observaţi la imagistica toracică de supraveghere şi au confirmat prezenţa BCC metastatic. Pacientul a primit ulterior vismodegib inhibitor al căii Hedgehog (HHI) timp de 5 luni. Ea a răspuns iniţial, dar a întrerupt tratamentul din cauza bolii progresive.
La ase luni după terapia cu vismodegib şi la progresia continuă lentă, pacienta s-a înscris în studiul de fază 1 al REGN2810 la o cohortă care a primit 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni şi a primit prima doză. Două metastaze pulmonare au fost urmărite ca leziuni ţintă. Evaluările răspunsului la sfârşitul a 8 săptămâni (creş tere de 3%) şi 16 săptămâni (scădere de 10%) au demonstrat boala stabilă conform criteriilor RECIST. Evaluarea răspunsului la sfârşitul a 24 de săptămâni a demonstrat o reducere a măsurătorilor tumorii cu 37% (Figura 14A), iar acest lucru a fost confirmat la 32 de săptămâni. Pacientul a tolerat bine tratamentul şi continuă tratamentul cu REGN2810 timp de 10+ luni.
Raport de caz 2
Pacientul a fost un bărbat în vârstă de 52 de ani care a fost diagnosticat cu carcinom cutanat cu celule scuamoase al obrazului stâng. A fost operat Mohs cu margini clare. El a suferit multiple recidive şi a suferit cel puţin 9 operaţii suplimentare Mohs. El a suferit o excizie locală largă peste mandibula stângă 4 ani mai târziu
şi parotidectomie stângă ulterior în 20 de luni. De asemenea, radioterapie adjuvantă a fost administrată pe obrazul stâng, mandibula stângă, gâtul stâng (cu cetuximab concomitent) şi gâtul bilateral (cu carboplatină concomitent). Alte terapii sistemice au fost capecitabina şi cisplatină + docetaxel. La zece ani de la diagnosticul ini ţial, a fost supus exciziei cu margini clare pentru o recidivă în cicatrice de 2,2 cm a gâtului stâng. Ulterior, CSCC invaziv la corpurile vertebrale C4-C5 a necesitat decompresia emergentă a măduvei spinării cervicale cu corpectomie anterioară C4- C5 şi laminectomie posterioară C4-C6. El a dezvoltat, de asemenea, slăbiciune musculară a extremită ţilor inferioare despre care se crede că se datorează implicării perineurale şi a necesitat utilizarea unui mers pe jos pentru deambulare.
El a fost înrolat în studiul de fază 1 în prima cohortă, primind 1 mg/kg REGN2810 la fiecare două săptămâni. În câteva săptămâni de la începerea tratamentului, forţa la nivelul extremităţilor inferioare a revenit treptat şi nu mai are nevoie de utilizarea mersului. Răspunsul în săptămâna 16 este prezentat în Figura 14B. Răspunsul radiologic complet al leziunii gâtului stâng a fost obţinut în săptămâna 40. Pacientul a finalizat cele 48 de săptămâni planificate de tratament de protocol cu REGN2810. El continuă în strânsă urmărire activă cu medicul său oncolog fără dovezi clinice sau radiografice de recidivă a bolii.
Discuţie
[0326 inhibitor PD-1 (REGN2810), precum şi un răspuns complet durabil în curs de desfăşurare la un pacient cu CSCC metastatic. Răspunsurile profunde şi susţinute ale acestor pacienţi pretrataţi intens la monoterapia anti-PD-1 în acest studiu de fază 1 sunt în concordanţă cu ipoteza că sarcina mare de mutaţii în BCC şi CSCC ar declanş a imunitate celulară antitumorală care ar putea fi declanşată prin blocarea PD-1/Calea punctului de control PD-L1.
Acest exemplu susţine un principiu general conform căruia cancerele de piele asociate cu UV dincolo de melanom sunt sensibile la blocarea PD-1. Un model reducţionist ar prezice că tumorile asociate UV cu încărcătură mai mare de mutaţii non-sinonime vor răspunde mai mult la blocarea PD-1 decât cele cu încărcătură mai mică de mutaţie.
Exemplul 9: Siguranţa şi eficacitatea anticorpului anti-PD-1 la pacienţii cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC) nerezecabil local avansat sau metastatic
Stadiul tehnicii
Nu există un standard stabilit de îngrijire pentru CSCC local avansat sau metastatic nerezecabil. Din cauza deteriorării ADN-ului indusă de UV, majoritatea CSCCs sunt hiper-mutate. Prin urmare, aceste tumori pot răspunde la blocarea punctului de control PD-1. Acest exemplu descrie pacienţi cu CSCC local avansat sau metastatic care au fost trataţi cu REGN2810, un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman într-un studiu de fază 1 în curs (NCT02383212; descris în Exemplul 7 de aici).
Metode
Cohortele de expansiune (EC) în studiul de fază 1 al REGN2810 au înrolat pacienţi cu CSCC metastatic la distan ţă (EC 7) şi CSCC local avansat (EC8) (Tabelul 9). Toţi pacienţii au primit 3 mg/kg REGN2810 pe cale venoasă la fiecare 2 săptămâni timp de până la 48 de săptămâni. Biopsiile de cercetare au fost efectuate la momentul ini ţial şi în ziua 29 (şi la progresie, dacă este posibil). Pentru a determina rata de răspuns globală, măsurătorile tumorii au fost efectuate la fiecare 8 săptămâni conform RECIST 1.1.
Rezultate
25 de pacienţi au fost înrolaţi (10 în EC 7 şi 15 în EC 8): vârsta medie, 72,5 ani (interval, 56-88 ani); PS 1 median (interval, 0 - 1); 20 M:5F; numărul mediu de scheme de terapie sistemică anterioare, 1 (interval, 0 - 3). Expunerea mediană la REGN2810 a fost de 6 doze (interval, 1-22). Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament de orice grad au fost oboseala (16,7%), greaţa, artralgia şi erupţia cutanată (8,3% fiecare). Fiecare dintre următoarele evenimente adverse (AEs) asociate de gradul ≥ 3 a apărut o dată:
creş terea AST, creşterea ALT, artralgie şi erupţie cutanată.
Rata generală de răspuns (uPR + PR + CR) şi rata de control al bolii (ORR + SD) au fost de 48% (11/23; 3uPR, 5 PR, 2 CR, 1 uCR) şi 70% (16/23, inclusiv 5 SD) , respectiv. Doi pacienţi nu sunt încă evaluabili. PFS median şi OS median sunt calculate şi doar un pacient a prezentat PD în timpul tratamentului cu REGN2810 după răspunsul iniţial. Sunt în curs studii ştiinţifice corelative, inclusiv secvenţierea ADN-ului tumorii exomului întreg.
Concluzie
REGN2810 demonstrează activitate antitumorală robustă la pacienţii cu CSCC avansat.
Exemplul 10: Studiu clinic cu anticorpi anti-PD-1 combinat cu radioterapie hipofracţionată versus îngrijirea standard la pacienţii cu vârsta ≥65 de ani cu glioblastom nou diagnosticat
Introducere
Glioblastomul este o boală mortală cu o supravieţuire medie de aproximativ 16 luni la pacienţii nou diagnosticaţ i (nGBM) şi de aproximativ 9 luni în situaţia recurentă (rGBM) (Friedman ş.a, 2009, J. Clin. Oncol.
27: 4733-4740). Standardul actual de îngrijire pentru pacienţii cu glioblastom nou diagnosticat este radiaţia (60 Gy timp de 6 săptămâni) concomitent cu temozolomidă (TMZ) urmată de temozolomidă adjuvant (Stupp ş.a., 2005, N. Engl. J. Med. 352: 987-996), deşi analizele subgrupurilor sugerează că adăugarea de temozolomidă nu poate îmbunătăţi eficacitatea la persoanele în vârstă (Laperriere ş.a., 2013, Cancer Treat. Apoc. 39: 350-357).
Acest exemplu descrie un studiu de fază 3 pentru a evalua eficacitatea unui anticorp anti-PD-1 în combinaţie cu radioterapie hipofracţionată (hfRT) versus standard de îngrijire (SoC) în ceea ce priveşte supravieţuirea totală la pacienţii ≥65 de ani cu nGBM.
Exemplul de anticorp anti-PD-1 utilizat în acest studiu este REGN2810 (cunoscut şi ca H4H7798N aşa cum este dezvăluit în US20150203579), un anticorp monoclonal anti-PD-1 complet uman care cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 10; o pereche de secvenţe de aminoacizi HCVR/LCVR care cuprinde SECV ID NR: 1/2; şi secvenţe CDR cu lanţ greu şi uşor care cuprind SECV ID NR: 3-8.
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a evalua eficacitatea în termeni de supravieţuire totală (OS) a REGN2810 administrat în combinaţie cu hfRT versus standard de îngrijire pentru pacienţii ≥65 de ani cu nGBM.
Obiectivul secundar al studiului este de a determina o îmbunătăţire a supravieţuirii fără progresie (PFS).
Celelalte obiective ale studiului sunt: (i) îmbunătăţirea ratei de răspuns obiectiv (ORR), durata răspunsului şi durata controlului bolii; (ii) evaluare clinică utilizând scala Neurologic Assessment in Neuro-Oncology (NANO); (iii) siguranţă; (iv) îmbunătăţirea calităţii vieţii (QoL) şi a stării mentale; (v) modificări ale edemului ş i consumului de steroizi; (vi) concentraţia REGN2810 în ser şi anticorpi anti-REGN2810; şi (vii) să exploreze potenţialii biomarkeri farmacodinamici, predictivi sau prognostici.
Proiect de studiu
Acesta este un studiu randomizat de fază 3 2:1 al REGN2810, un anticorp complet uman pentru PD -1, combinat cu radioterapie hipofracţionată versus îngrijirea standard la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani cu glioblastom nou diagnosticat. Pacienţii sunt randomizaţi la REGN2810 în combinaţie cu radioterapie hipofracţionată faţă de îngrijirea standard într-un raport de 2:1 cu starea de metilare (metilată vs. Nemetilată vs. nedeterminată) şi gradul de rezecţie (rezecţie parţială vs. totală brută) ca factori de stratificare. Eficacitatea este evaluată prin supravieţuirea totală.
Pacienţ ii cu nGBM care sunt candidaţi pentru radioterapie sunt randomizaţi într-un raport de 2:1 pentru a primi unul dintre următoarele tratamente:
Terapie experimentală: 3 mg/kg REGN2810 IV (la fiecare 2 săptămâni) plus RT hipofracţionat (6 Gy × 5, numai a doua săptămână). Radioterapia este furnizată în săptămâna 2 a ciclului 1, dar nu şi în ciclurile ulterioare.
Terapie de comparaţie: standard de îngrijire TMZ (oral, 75 mg/m2, zilnic) în combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radiaţie/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmată de TMZ adjuvant (oral, 150 mg/m2 până la 200 mg/m2 5 zile/28 zile) timp de 6 cicluri. Radioterapia este oferită numai în primul ciclu de 6 săptămâni.
Durata studiului
Studiul constă într-o perioadă de screening de 28 de zile, după care pacienţii eligibili pot avea până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile (8 săptămâni), pentru un total de până la 96 de săptămâni de tratament. În timpul perioadei de screening (ziua -28 până în ziua -1), to ţi pacienţii eligibili trebuie să aibă disponibilă o rezecţie tumorală pre-tratament (rezectie parţială sau totală) sau o biospie pentru confirmarea patologiei centrale şi determinarea şi confirmarea metilării MGMT.
După ziua 1/linia de bază, pacien ţii revin la clinică în timpul ciclului 1 în zilele 8±3, 15±3, 29±3, 43±3 şi 56±3. Pentru fiecare ciclu următor de 8 săptămâni (ciclurile 2-12), pacienţii revin la clinică în zilele 1, 15±3, 29±3, 43±3 şi 56±3. Evaluările tumorii (RMN cerebral, evaluări iRANO şi NANO, chestionare MMSE şi EORTC QLQ-C30/BN20) sunt efectuate în ziua 1/linia de bază şi la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament. Evaluări ample de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu; evaluările de rutină ale siguranţei vor fi efectuate la fiecare vizită. De asemenea, sunt colectate probe pentru evaluarea biomarkerilor (celulari şi moleculari, descriş i aici) legaţi de expunerea la tratamentul REGN2810, activitatea clinică sau boala de bază.
În timpul perioadei de urmărire de 24 de săptămâni, pacien ţii revin la clinică la 21 până la 42 de zile după ultimul tratament de studiu pentru prima vizită de urmărire. Vizitele de urmărire ulterioare (vizita de urmărire 2 până la vizita de urmărire 7) au loc la fiecare 28 de zile ± 7 zile. Evaluările tumorii (RMN cerebral, evaluări iRANO şi NANO, chestionare MMSE şi EORTC QLQ -C30/BN20) sunt efectuate la vizita de urmărire 3, vizita de urmărire 5 şi vizita de urmărire 7. Evaluările ample de siguranţă au loc în timpul vizitei de urmărire. prima vizită de urmărire; evaluările de rutină ale siguranţei vor fi efectuate la vizitele de urmărire ulterioare. Sunt colectate probe pentru evaluarea biomarkerilor (celulari şi moleculari, descrişi aici) legaţi de expunerea la tratamentul REGN2810, activitatea clinică sau boala de bază.
Populaţia ţintă
Populaţia ţintă cuprinde pacienţi ≥65 de ani cu nGBM.
Criterii de includere: Un pacient trebuie să îndeplinească următoarele criterii pentru a fi eligibil pentru includerea în studiu: (1) glioblastom primar nou diagnosticat cu confirmare histologică, ≤5 cm în diametru maxim, care a suferit rezecţie chirurgicală parţială sau completă; (2) Starea de performan ţă a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; (3) ≥65 de ani; (4) Funcţia hepatică: (a) Bilirubina totală ≤15 × limita superioară a normalului; (b) ALT şi AST ≤3 × ULN; (c) Fosfataza alcalină (ALP) ≤25 × ULN; (5) Funcţia renală: creatinina serică ≤1,5 × ULN; (6) Funcţia măduvei osoase: Hemoglobină ≥9,0 g/dL; Numărul absolut de neutrofile (ANC) ≥1,5 × 109/L; Numărul de trombocite ≥75 × 109/L; (7) Capabil să citească, să înţeleagă şi să dorească să semneze ICF; şi (8) Capacitatea şi disponibilitatea de a respecta vizitele programate, planurile de tratament, testele de laborator şi alte proceduri legate de studiu.
Criteriu de excludere: Un pacient care îndeplineşte oricare dintre următoarele criterii va fi exclus din studiu: (1) Orice tratament anterior pentru GBM (altul decât intervenţia chirurgicală); (2) Au contraindicaţii cunoscute pentru Gd-MRI; (3) Dovezi în curs de desfăşurare sau recente (în decurs de 5 ani) ale unei boli autoimune semnificative care a necesitat tratament cu tratamente imunosupresoare sistemice, ceea ce poate sugera riscul de evenimente adverse imuno-relative (irAEs). Următoarele nu sunt exclusive: vitiligo, astmul din copilărie care s-a rezolvat, hipotiroidismul rezidual care necesită doar substitu ţie hormonală sau psoriazisul care nu necesită tratament sistemic.(4) Tratament sistemic cu corticosteroizi în curs, cu excepţia utilizării corticosteroizilor pentru alte indicaţii (tumorale şi nonimunosupresive) până la maxim 10mg/zi de prednison sau echivalent. (5) Tumori primare localizate în trunchiul cerebral, măduva spinării sau orice infecţie activă a tumorii cerebrale secundare care necesită tratament, inclusiv infecţia cunoscută cu virusul imunodeficienţei umane sau infecţia activă cu virusul hepatitei B sau C. (6) Antecedente de pneumonită în ultimii 5 ani. (7) Orice tratament investigaţional sau antitumoral cu 30 de zile înainte de administrarea iniţială a REGN2810. (8) Antecedente de reacţii alergice documentate sau reacţii de hipersensibilitate acută atribuite tratamentului cu terapii cu anticorpi în general sau agenţilor utilizaţi în mod specific în studiu. (9) Hipertensiune arterială controlată inadecvat (definită ca tensiune arterială sistolică > 150 mm Hg şi/sau tensiune arterială diastolică > 100 mm Hg) (10) Alergie cunoscută la doxiciclină sau tetraciclină. (Precauţie datorată prezenţei de urme de componente în REGN2810.) (11) Antecedente de criză hipertensivă sau encefalopatie hipertensivă (12) Antecedente în ultimii 5 ani a unei alte malignităţi invazivă decât cea tratată în acest studiu, cu excepţia carcinomului bazal sau cu celule scuamoase rezecat/ablat bazal al pielii sau carcinomului colului uterin in situ sau a altor tumori locale considerate vindecate prin tratament local. (13) Probleme psihiatrice acute sau cronice care, conform evaluării investigatorului, fac pacientul ineligibil pentru participare (14) Utilizarea câmpurilor de tratare a tumorilor Novocure (dispozitiv Optune NovoTTF-100A) la screening. Utilizarea planificată sau anticipată a câmpurilor de tratare a tumorilor Novocure în timpul participării la studiu (15) Tratament anterior cu caşete cu carmustină (16) Activitate sexuală continuă la bărbaţii care nu doresc să practice contracepţia adecvată în timpul studiului.
Tratamente de studiu
Pacienţii primesc unul dintre următoarele regimuri de tratament:
Terapie investigaţională: 3 mg/kg REGN2810 (perfuzie IV administrată timp de 30 de minute la fiecare 2 săptămâni timp de până la 96 de săptămâni) plus hfRT în săptămâna 2 a ciclului 1
Comparator: standard de îngrijire TMZ (oral, 75 mg/m2, zilnic) în combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radiaţii/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmat de TMZ adjuvant (oral, 150 mg/m2 până la 200 mg/m2 5 zile/28 zile) pentru 6 cicluri. Radioterapia este furnizată numai în primul ciclu.
REGN2810 este furnizat ca lichid în flacoane sterile de unică folosinţă. Fiecare flacon conţine un volum suficient pentru a extrage 10 mL de REGN2810 la o concentraţie de 25 mg/mL. REGN2810 se administrează sub formă de perfuzie IV de 30 de minute. Doza fiecărui pacient va depinde de greutatea corporală individuală. Doza de REGN2810 trebuie ajustată în fiecare ciclu pentru modificări ale greutăţii corporale ≥10%.
Terapie cu radiatii: Pacienţ ii din braţul de control primesc radioterapie standard (60 Gy timp de 6 săptămâni) . Pacienţii din grupul de tratament experimental primesc hfRT (6 Gy X 5 fracţiuni zilnice) administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810.
REGN2810 plus radia ţii (tratament de investigaţie): REGN2810 se administrează prin perfuzie IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni în combinaţie cu hfRT din ziua 8 până în ziua 12.
Combinaţ ia planificată REGN2810 şi regimul hfRT: 3 mg/kg REGN2810 perfuzie timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni plus radioterapie (hfRT la 6 Gy × 5 fracţiuni zilnice; administrat la 1 săptămână după prima doză de REGN2810, de preferinţă în zile consecutive).
Specificaţii pentru radioterapie: Pacienţii primesc 30 Gy administrate în 5 fracţii de 6 Gy administrate zilnic începând cu o săptămână după prima doză de REGN2810.
Braţ comparator: standard de îngrijire: TMZ (oral, 75 mg/m2, zilnic) în combinaţie cu RT standard (5 fracţiuni zilnice de radia ţii/săptămână de 2 Gy) timp de 6 săptămâni, urmată de TMZ oral adjuvant. Doza de TMZ este de 150 mg/m2 pentru primele 5 zile ale primului ciclu de adjuvant şi este crescută cu 200 mg/m2 timp de 5 zile/28 zile începând cu al doilea ciclu dacă nu există toxicităţi hematologice inacceptabile cu primul ciclu adjuvant.
Dacă, în timpul primului ciclu adjuvant, toate toxicităţile non-hematologice observate sunt de grad ≤ 2 (cu excepţia alopeciei, greaţă şi vărsături) şi trombocitele sunt ≥ 100 Ч 109/L şi ANC >=1,5 Ч 109/L, atunci doza de TMZ trebuie să fie crescută la nivelul de doză 1 (200 mg/m2) şi această doză trebuie utilizată ca doză iniţială pentru ciclurile ulterioare. Dacă după ciclul 1 TMZ trebuie amânat din cauza toxicită ţilor non-hematologice în curs de desfăşurare de grad ≥ 2, atunci nu este posibilă o escaladare. Dacă doza nu a fost crescută la al doilea ciclu, atunci doza nu trebuie crescută în ciclurile ulterioare.
Tratamente pentru edemul SNC: Orice pacient care dezvoltă edem intracranian simptomatic în timpul studiului i se menţ ine dozarea REGN2810 şi radioterapie până când edemul dispare.
Pentru pacienţii care dezvoltă edem intracranian, bevacizumab se administrează IV, după necesităţi (PRN), într-o doză redusă fa ţă de standard (doza recomandată de 5 mg/kg Q2W pentru până la 3 doze, nu mai mult de 10 mg/kg Q2W per doză), dacă nu este contraindicat (de ex., dacă pacientul a fost operat în ultimele 28 de zile).
Dacă bevacizumab nu rezolvă edemul intracranian, se pot administra corticosteroizi sistemici, în plus faţă de sau ca înlocuitor pentru bevacizumab, la cea mai mică doză potrivită pentru gestionarea simptomelor. Pentru pacienţii care au intoleranţă la bevacizumab, corticosteroizii sunt utilizaţi într-o doză potrivită pentru gestionarea simptomelor.
Variabile de studiu
Obiectivul principal de eficacitate este supravieţuirea globală (OS), care este definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data decesului din orice cauză.
Obiectivul secundar cheie este supravieţuirea fără progresie (PFS), care este definită ca intervalul de timp de la data randomizării până la data primei observaţii a progresiei bolii sau data decesului (din orice cauză). Progresia bolii este determinată de criteriile iRANO.
Celelalte obiective secundare de eficacitate sunt:
Rata de răspuns obiectiv (ORR): definită ca proporţia de pacienţi cu răspuns complet confirmat (CR) sau răspuns parţial confirmat (PR), definită de criteriile de evaluare a răspunsului la imunoterapie în neuro-oncologie (iRANO) în raport cu numărul total de pacienţi din populaţia de analiză.
Durata răspunsului: determinată pentru pacienţii cu cel mai bun răspuns global de CR sau PR. Durata răspunsului este măsurată din momentul în care criteriile de măsurare sunt îndeplinite pentru prima dată pentru CR/PR (oricare dintre acestea a fost înregistrată prima dată) până la prima dată a bolii recurente sau progresive (radiografie), sau a decesului din orice cauză.
Durata controlului bolii: determinată pentru pacienţii cu cel mai bun răspuns global de SD, CR sau PR. Durata controlului bolii se măsoară de la începutul tratamentului până la prima dată a bolii recurente sau progresive (radiografie) sau a decesului din orice cauză.
Calitatea vieţii şi variabilele de control al simptomelor: Calitatea vieţii şi variabilele de control ale simptomelor sunt:
Cinci scale funcţionale, trei scale de simptome, o măsură globală a stării de sănătate şi şase scale cu un singur articol care evaluează simptomele folosind chestionarele EORTC QLQ-C30 în timpul studiului
Patru scale şi şapte itemi unici folosind chestionarele EORTC QLQ-BN20 în timpul studiului Evaluare clinică folosind NANO;
Scorul total al MMSE în timpul studiului
Utilizarea corticosteroizilor la momentul iniţial, utilizarea cumulată a corticosteroizilor în timpul studiului şi durata utilizării fără steroizi sau în doze mici de steroizi în timpul perioadei fără progresie a studiului
Utilizarea bevacizumab PRN la momentul iniţial, bevacizumab PRN cumulativ în timpul studiului şi durata fără bevacizumab în perioada de studiu fără progresie
Variabile exploratorii biomarker: Alte obiective includ biomarkeri farmacodinamici, prognostici şi predictivi legaţi de răspunsul clinic, mecanismul de acţiune şi posibilele efecte adverse asociate cu REGN2810 după tratament. Variabilele biomarkerului includ:
Nivelurile de expresie ale receptorilor punctelor de control imune PD-L1, GITR şi LAG3, precum şi alţi potenţiali biomarkeri (de ex., EGFRvIII, Ki67, etc) în probe de tumoră;
Numărul ş i distribuţia TILs în probele tumorale;
Starea mutaţională IDH1, instabilitatea microsatelitului (MSI) şi sarcina mutaţională în probele tumorale;
Biomarkeri circulanţi, inclusiv citokine şi factori angiogenici;
Subseturi de celule şi niveluri de expresie ale biomarkerilor de interes în PBMCs;
Starea de metilare a promotorului MGMT (utilizat şi pentru stratificare)
Alte variabile includ concentraţia REGN2810 în ser (variabile farmacocinetice) şi dezvoltarea anticorpilor anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile pentru un total de până la 96 de săptămâni de tratament, urmate de o perioadă de urmărire de 24 de săptămâni. Sunt efectuate analize de eficacitate, siguranţă, PK, ADA şi biomarkeri exploratori.
Proceduri de eficacitate
RMN: Se efectuează un RMN pentru evaluarea tumorii la 72 de ore după operaţie, la vizita de screening (în decurs de 28 de zile înainte de perfuzie), în ziua 56±3 a fiecărui ciclu (aproximativ la fiecare 8 săptămâni) şi când se suspectează PD. Pacienţilor pentru care boala nu a progresat li se efectuează evaluări suplimentare ale tumorii la vizitele de urmărire 3, 5 şi 7. Notă: dacă PD a fost confirmată, scanări suplimentare nu vor fi necesare în timpul vizitelor de urmărire. Dacă au fost efectuate RMN-uri pre şi postoperatorii înainte de înscrierea în studiu, acele scanări trebuie, de asemenea, prezentate studiului pentru a ajuta la determinarea volumului tumorii şi a progresiei tumorii.
Evaluarea răspunsului tumoral se realizează conform iRANO; iar evaluarea clinică neurologică va fi efectuată de NANO. Evaluările conform RANO sunt, de asemenea, efectuate ca o explorare de sprijin; cu toate acestea, determinarea primară a progresiei bolii pentru un pacient individual se face conform iRANO.
Chestionarul Organizaţiei Europene pentru Cercetarea şi Tratamentul Cancerului pentru Calitatea Vieţii (EORTC QLQ-C30) şi Chestionarul EORTC Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20): EORTC QLQ-C30 este un chestionar de 30 de itemi care evaluează calitatea vieţii legate de sănătate (HRQoL) la pacien ţii cu cancer, cu 15 scale (cu un singur item sau cu mai mulţi itemi), fiecare cu scoruri posibile variind de la 0 la 100. Dintre cei 30 itemi, 24 agregate în 9 scale multi-item reprezentând diferite dimensiuni HRQoL: 5 scale de funcţionare (fizică, rol, emoţional, cognitiv şi social), 3 scale de simptome (oboseală, durere şi greaţă) şi 1 măsură globală a stării de sănătate. Restul de 6 scale cu un singur item evaluează simptomele: dispneea, pierderea poftei de mâncare, tulburările de somn, constipaţia şi diareea şi impactul financiar perceput al tratamentului bolii. Scorurile ridicate indică o calitate mai bună a stării de sănătate şi a scalelor de funcţionare şi mai slabă pentru scalele de simptome.
EORTC QLQ-BN20 este o evaluare a QoL cu 20 de itemi, specifică neoplasmelor cerebrale şi are scopul de a completa EORTC QLQ-C30 atunci când evaluează calitatea vieţii legate de sănătate. Chestionarul EORTC QLQ-BN20 evaluează simptomele bolii, efectele secundare ale tratamentului şi unele probleme psihosociale specifice de importanţă pentru pacienţii cu cancer cerebral utilizând 4 scale (evaluând incertitudinea viitoare, tulburarea vizuală, disfuncţia motrică şi deficitul de comunicare) şi 7 itemi unici (evaluarea altor simptome ale bolii [de ex., dureri de cap şi convulsii] şi efectele toxice ale tratamentului [de ex., căderea părului]). Scorurile posibile variază de la 0 la 100; scorurile ridicate indică o calitate mai slabă a HRQoL.
Evaluarea stării mini-mentală: Examinarea stării mini- mentală (MMSE©) este o măsură cantitativă scurtă a statusului cognitiv la adulţi. Poate fi folosită pentru a detecta deficienţa cognitivă, pentru a estima severitatea deficien ţei cognitive la un moment dat în timp şi pentru a urmări cursul modificărilor cognitive la un individ de-a lungul timpului. În acest studiu, scorul MMSE face parte din examenul neurologic efectuat în contextul evaluărilor bolii.
MMSE se efectuează în ziua 1/linia de bază, la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament şi la fiecare 8 săptămâni în timpul perioadei de urmărire. Evaluările MMSE coincid cu programul de evaluare a bolii, dar ele trebuie finalizate înainte de a anunţa pacientului rezultatul evaluării radiologice. MMSE poate fi finalizat la începutul următoarei administrări de tratament programate. În timpul perioadei de urmărire a supravieţuirii, MMSE trebuie să fie finalizat în continuare la fiecare a doua vizită de supravieţuire (la fiecare 8 săptămâni) dacă pacientul nu a progresat încă.
Scorul total al MMSE are un interval posibil de la 0 (cel mai rău) la 30 (cel mai bun).
Proceduri de siguranţă
La ciclul 1 ziua 1 şi în toate zilele de tratament ulterioare, semnele vitale, inclusiv temperatura, tensiunea arterială în repaus, pulsul şi respiraţia, împreună cu greutatea, vor fi colectate înainte de perfuzie şi la aproximativ 15 minute după terminarea perfuziei. La începutul fiecărui ciclu se efectuează un examen fizic complet ş i un ECG cu 12 derivaţii.
Proceduri exploratorii cu biomarkeri tumorali
Biomarkerii de interes care sunt analiza ţi prin imunohistochimie (IHC) includ, dar nu sunt limitaţi la, EGFRvIII şi biomarkeri ai proliferării celulare (de exemplu, Ki67). Nivelurile de expresie (mARN şi/sau proteine) ale PD-L1, GITR şi LAG-3, precum şi markerii de linie a limfocitelor infiltrate tumorale (CD4, CD8, CD25, FoxP3) sunt analizate în probe de biopsie tumorală pentru a explora efectul potenţial al REGN2810.
Probele de ţesut tumoral pot fi utilizate pentru extracţia ADN-ului şi ARN-ului tumorii şi pentru analizele ulterioare ale biomarkerilor genetici presupuşi relevanţi pentru studiul tratamentului şi glioblastomului. Se recoltează o probă de sânge pentru izolarea liniei germinale de ADN în ziua 1/linia de bază (predoză), sau la orice vizită de studiu, dacă recoltarea în ziua 1/linia de bază nu este posibilă. Analizele ADN -ului tumoral includ (dar nu se limitează la) starea de metilare a promotorului MGMT, starea mutaţională IDH1, instabilitatea microsatelitului (MSI) şi sarcina mutaţiilor tumorale (care ambele pot fi predictive pentru răspunsul la REGN2810 şi alţi agenţi imunoterapeutici). Se efectuează analiza variantelor genetice în ADN-ul tumoral (somatic) şi ADN-ul germinativ care pot afecta progresia bolii, răspunsul la medicamente şi posibilele toxicităţi. ADN-ul germinativ este, de asemenea, utilizat pentru comparaţie cu ADN-ul tumoral pentru a explora potenţialele variante genetice noi care stau la baza proceselor maligne.
Rezultate
REGN2810 în combinaţie cu hfRT este sigur şi bine tolerat de către pacienţii cu nGBM. Administrarea REGN2810 în combinaţie cu hfRT inhibă creşterea tumorii şi/sau promovează regresia tumorii la pacienţii cu nGBM în compara ţie cu terapia standard de îngrijire. Pacienţii cu nGBM trataţi cu REGN2810 şi hfRT prezintă un OS mai lung în comparaţie cu terapia standard de îngrijire.
Exemplul 11: Studiu clinic al REGN2810 la pacienţi cu carcinom cutanat cu celule scuamoase avansat
Acest exemplu descrie un studiu de fază 2 care a fost efectuat pentru a confirma rezultatele pozitive observate la pacienţii cu CSCC avansat într-un studiu de fază 1 (a se vedea Exemplele 7, 8 şi 9 de aici)
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al acestui studiu este de a estima beneficiul clinic al monoterapiei REGN2810 pentru pacienţii cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatic (nodal sau distal) (Grupul 1), sau cu CSCC local avansat nerezecabil (Grupul 2), măsurat prin rata de răspuns totală (ORR).
Obiectivele secundare ale studiului sunt: (i) estimarea ORR; (ii) pentru a estima durata răspunsului, supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravie ţuirea globală (OS); (iii) pentru a estima rata de răspuns complet (CR); (iv) pentru a evalua siguranţa şi tolerabilitatea la REGN2810; (v) pentru a evalua farmacocinetica (PK) a REGN2810; (vi) pentru a evalua imunogenitatea REGN2810; şi (vii) să evalueze impactul REGN2810 asupra calităţii vieţii utilizând EORTC QLQ-C30.
Proiect de studiu
Acesta este un studiu multicentric de fază 2, nerandomizat, cu 2 grupuri, de REGN2810 la o doză de 3 mg/kg administrată intravenos (IV) la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii cu CSCC avansat. Studiul are 2 grupe. Grupa 1 este pentru pacienţii cu CSCC metastatic. Grupa 2 este pentru pacienţii cu CSCC local avansat nerezecabil. Toţi pacienţii sunt supuşi procedurilor de screening pentru a determina eligibilitatea cu 28 de zile înainte de administrarea iniţială a REGN2810.
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la douăsprezece cicluri de tratament de 56 de zile (8 săptămâni) pentru până la 96 de săptămâni de tratament. Fiecare pacient primeşte 3 mg/kg REGN2810 IV în zilele 1, 15±3, 29±3 şi 43±3 în timpul fiecărui ciclu de tratament. Evaluările tumorii se fac la sfârşitul fiecărui ciclu de tratament. Evaluări extinse de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu, cu evaluări de rutină a siguranţei care urmează să fie efectuate la fiecare vizită de dozare a REGN2810.
Un pacient primeşte tratament până la încheierea perioadei de tratament de 96 de săptămâni sau până la progresia bolii, toxicitatea inacceptabilă, retragerea consimţământului sau CR confirmată. Pacienţii cu RC confirmată după cel puţin 48 de săptămâni de tratament pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de ex., evaluări ale eficacităţii).
Durata studiului
Screening (până la 4 săptămâni), până la 96 de săptămâni de tratament şi până la 6 luni de urmărire.
Populaţia studiului
Pacienţi cu CSCC metastatic, sau cu CSCC local avansat nerezecabil
Tratament de studiu
REGN2810 3 mg/kg administrat IV timp de 30 de minute la fiecare 14 zile timp de 96 de săptămâni
Variabile de studiu
Obiectivul principal de eficacitate pentru acest studiu este ORR în timpul celor 12 cicluri de tratament. Rata globală de răspuns este evaluată separat pentru pacienţii cu CSCC metastatic sau CSCC avansat local nerezecabil: Pentru pacienţii din grupul 1, se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 pentru a determina ORR. • Pentru pacienţii din grupul 2, sunt utilizate criterii de răspuns compozite pentru a determina ORR. La pacienţii care obţin un CR, biopsiile tumorale sunt utilizate în determinarea finală a răspunsului complet versus parţial (PR).
Măsurile secundare ale rezultatului de eficacitate sunt: durata răspunsului; durata controlului bolii; PFS; OS; rata CR; modificarea scorurilor rezultatelor raportate de pacient pe EORTC QLQ-C30; evenimente adverse (EA); concentraţii de REGN2810 în ser; şi anticorpi anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
Imagistica tumorală (tomografie computerizată [CT] sau imagistica prin rezonanţă magnetică [RMN]) şi fotografie medicală digitală (pentru leziuni vizibile extern) sunt efectuate pentru a măsura sarcina tumorală şi pentru a caracteriza profilul de eficacitate al tratamentelor de studiu folosind criterii de răspuns.
Examenul fizic, testele de laborator, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), testul de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă şi înregistrarea AEs şi a medicamentelor concomitente sunt efectuate pentru a asigura siguranţ a pacientului şi pentru a caracteriza profilurile de siguranţă ale tratamentelor studiate.
Alte evaluări includ: Probele de sânge periferic pentru PK; Probe de sânge periferic pentru evaluarea anticorpilor anti-REGN2810; Biopsii tumorale; şi Evaluările calităţii vieţii.
Rezultate
Studiul este pe deplin înrolat şi rezultatele până în prezent sunt în conformitate cu rezultatele fazei I (descrise aici în Exemplele 7, 8 şi 9) la pacienţi care prezintă inhibarea creşterii tumorii la administrarea REGN2810. Pacienţii cu CSCC metastatic care au fost trataţi cu terapii anterioare şi nu sunt supuşi intervenţiei chirurgicale prezintă răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă la tratamentul cu anticorp anti-PD-1 REGN2810.
Exemplul 12: Studiu clinic al REGN2810 la pacienţi cu carcinom bazocelular avansat
Un studiu de fază 2 a fost efectuat pentru a confirma rezultatele pozitive observate la pacienţii cu BCC avansat într-un studiu de fază 1 (vezi Exemplele 7 şi 8 de aici).
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului este de a estima rata de răspuns globală (ORR) pentru carcinomul bazocelular metastatic (BCC) (Grupul I) sau BCC local avansat nerezecabil (Grupul II), atunci când este tratat cu monoterapie REGN2810 la pacienţii care au progresat pe inhibitorul căii Hedgehog (HHI), sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI.
Obiectivele secundare atât pentru Grupul I, cât şi pentru Grupul II sunt: (i) estimarea ORR în funcţie de evaluarea investigatorului; (ii) estimarea duratei răspunsului, supravieţuirea fără progresie (PFS) şi supravieţuirea totală (OS); (iii) estimarea ratei de răspuns complet (CR); (iv) evaluarea siguranţei şi tolerabilităţii REGN2810; (v) evaluarea farmacocinetică (PK) a REGN2810; (vi) evaluarea imunogenităţii REGN2810; şi (vii) evaluarea impactului REGN2810 asupra calităţii vieţii utilizând chestionarul Core 30 al Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratamentul Cancerului privind calitatea vieţii (EORTC QLQ-C30) şi Skindex-16.
Proiect de studiu
Acesta este un studiu multicentric de fază 2, nerandomizat, în 2 grupuri, al REGN2810 la o doză de 350 mg administrată intravenos (IV) la fiecare 3 săptămâni (Q3W) la pacienţii cu CBC avansat care au prezentat progresie a bolii sub terapia HHI, sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI. Studiul are 2 grupe. Grupa 1 este pentru pacienţii cu CBC metastatic. Grupa 2 este pentru pacienţii cu CBC local avansat nerezecabil. Toţi pacienţii sunt supuşi procedurilor de screening pentru a determina eligibilitatea cu 28 de zile înainte de administrarea iniţială a REGN2810. Nu există randomizare sau control placebo.
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la 93 de săptămâni de tratament. Fiecare pacient primeşte o doză de 350 mg Q3W de REGN2810 IV. Timpul de perfuzie pentru REGN2810 este de aproximativ 30 de minute (± 10 minute). Evaluările tumorale se fac la sfâr şitul fiecărui ciclu de tratament, 5 cicluri de tratament de 9 săptămâni urmate de 4 cicluri de tratament de 12 săptămâni). Evaluări extinse de siguranţă au loc în ziua 1 a fiecărui ciclu, cu evaluări de rutină a siguranţei care urmează să fie efectuate la fiecare vizită de dozare a REGN2810.
Un pacient primeşte tratament până la încheierea perioadei de tratament de 93 de săptămâni sau până la progresia bolii (PD), toxicitate inacceptabilă, retragerea consimţământului, sau CR confirmată. Pacienţii cu RC confirmată după cel puţin 48 de săptămâni de tratament pot alege să întrerupă tratamentul şi să continue cu toate evaluările relevante ale studiului (de ex., evaluări ale eficacită ţii). Pacien ţii care întrerup tratamentul din studiu din cauza PD revin la clinică la 30 de zile (interval: 28 de zile până la 42 de zile) după ultimul tratament din studiu pentru a finaliza evaluările de la sfârşitul studiului (EOS). După vizita EOS, pacienţii sunt urmăriţi pentru starea de supravieţuire până la deces, pierdere de urmărire, sau terminarea studiului.
Durata studiului
După o perioadă de screening de până la 28 de zile, pacienţii primesc până la 93 de săptămâni de tratament. După încheierea vizitei de studiu, există o perioadă de urmărire care constă din perioade de 28 de zile. Pacienţii sunt urmăriţi pentru starea de supravieţuire până la deces, pierdere de urmărire, sau terminarea studiului.
Populaţia de studiu
Pacienţi cu BCC metastatic (Grupul 1), sau local avansat nerezecabil (Grupul 2) care au prezentat progresie a bolii la terapia HHI, sau au fost intoleranţi la terapia anterioară cu HHI.
Tratament de studiu
Tratamentul din studiu a cuprins 350 mg REGN2810 administrat IV timp de 30 de minute (± 10 minute) o dată la 3 săptămâni (o dată la 3 săptămâni) timp de până la 93 de săptămâni.
Puncte finale
Obiectivul principal de eficacitate pentru acest studiu este ORR. ORR este evaluată separat pentru pacienţii cu BCC metastatic (Grupul 1), sau BCC avansat local nerezecabil (Grupul 2):
Pentru pacienţii din grupul 1 (BCC metastatic), se utilizează Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) versiunea 1.1 pentru a determina ORR. Criteriile de răspuns clinic pot fi utilizate pentru pacienţii cu leziuni ţintă vizibile extern, dacă toate leziunile metastatice nu sunt măsurabile prin RECIST (aşa cum poate apărea la pacienţii cu metastaze numai osoase).
Pentru pacienţii din grupul 2 (BCC local avansat nerezecabil), sunt utilizate criterii clinice pentru a determina ORR. Criteriile de răspuns compozite sunt utilizate pentru pacienţii cu leziuni care sunt măsurabile atât prin criteriile de răspuns clinic, cât şi prin RECIST 1.1.
Obiectivele secundare sunt: (i) Durata răspunsului; (ii) PFS; (iii) OS; (iv) rata CR; (v) Modificarea scorurilor rezultatelor raportate de pacient în EORTC QLQ-C30 şi Skindex-16; (vi) Evenimente adverse (AEs); (vii) Concentraţii de REGN2810 în ser; şi (viii) anticorpi anti-REGN2810.
Proceduri şi Evaluări
Imagistica tumorală (tomografia computerizată [CT] sau imagistica prin rezonanţă magnetică [RMN]) şi fotografia medicală digitală (pentru leziuni vizibile extern) sunt efectuate pentru a măsura sarcina tumorală şi pentru a caracteriza profilul de eficacitate al tratamentelor de studiu folosind criterii de răspuns. Examenul fizic, testele de laborator, semnele vitale, electrocardiograma (ECG), testul de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă şi înregistrarea AEs şi a medicamentelor concomitente sunt efectuate pentru a asigura siguranţa pacientului şi pentru a caracteriza profilurile de siguran ţă ale tratamentelor studiate. Alte evaluări includ probe de sânge pentru PK, probe de sânge pentru a evalua anticorpii anti-REGN2810, biopsii tumorale, biomarkeri ş i evaluări ale calităţii vieţii.
Rezultate
Este de aşteptat ca, în concordanţă cu rezultatele fazei 1 (vezi Exemplele 7 şi 8 de aici), administrarea REGN2810 să conducă la regresia tumorii la pacienţii cu carcinom bazocelular avansat care au prezentat progresia bolii la tratamentul cu un inhibitor al căii Hedgehog (HHI), sau au fost intoleranţi la terapia anterioară HHI. Pacienţ ii prezintă răspuns complet, răspuns parţial sau boală stabilă după tratamentul cu REGN2810.
LISTA DE SECVENŢE
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Metode de tratare a cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1
<130> 10266WO02
<160> 10
<170> FastSEQ pentru Windows Versiunea 4.0
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 HCVR
<400> 1
210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 LCVR
<400> 2
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
223> R2810 HCDR1
<400> 3
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 HCDR2
<400> 4
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 HCDR3
<400> 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 LCDR1
<400> 6
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 LCDR2
<400> 7
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 LCDR3
<400> 8
<210> 9
<211> 444
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 HC
<400> 9
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Secvenţă artificială
<220>
<223> R2810 LC
<400> 10

Claims (16)

1. Anticorp, sau un fragment de legare la antigen al acestuia care leagă în mod specific PD-1 pentru utilizare într-o metodă de tratare, sau inhibare a creşterii unei tumori, metoda menţionată cuprinzând: (a) selectarea unui pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase (CSCC); şi (b) administrarea pacientului care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic din anticorpul, sau fragmentul acestuia de legare la antigen care leagă în mod specific PD-1; în care anticorpul anti-PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde trei regiuni de determinare a complementarităţii lanţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţ ului greu (HCVR) şi trei regiuni determinante a complementarităţii ale lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR); în care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8.
2. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din revendicarea 1, în care CSCC este metastatic, nerezecabil şi/sau avansat local.
3. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din revendicarea 1 sau 2, în care: pacientul este intolerant la, sau progresează după un tratament anterior cu o terapie anticancer, opţional (a) în care pacientul respectiv a fost tratat cu cel puţin o terapie anticancer anterioară selectată din grupul care constă din chirurgie, radiaţii, chimioterapie şi alt anticorp anti-PD-1 sau (b) în care CSCC menţionat este metastatic sau avansat local şi în care pacientul menţionat nu este susceptibil de intervenţie chirurgicală curativă, sau radiaţii curative.
4. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din oricare dintre revendicările 1-3, în care respectivul anticorp, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia este administrat ca una sau mai multe doze, în care fiecare doză este administrată la 0,5 până la 4 săptămâni după doza mediat anterioară, opţional (a) în care fiecare doză este administrată la 2 săptămâni după doza imediat anterioară, sau (b) în care fiecare doză este administrată la 3 săptămâni după doza imediat anterioară.
5. Anticorp pentru utilizare în metoda din revendicarea 4, în care: (a) fiecare doză cuprinde 1, 3 sau 10 mg/kg din greutatea corporală a pacientului, opţional, în care fiecare doză cuprinde 3 mg/kg din greutatea corporală a pacientului; sau (b) fiecare doză cuprinde 50 - 600 mg de anticorp anti-PD-1, opţional, în care fiecare doză cuprinde 200, 250 sau 350 mg de anticorp anti-PD-1.
6. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-5, în care pacientul este rezistent sau răspunde inadecvat la, sau a recidivat după terapia anterioară.
7. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda din oricare dintre revendicările 1-6, în care administrarea conduce la cel puţin un efect selectat din grupul care constă din inhibarea creşterii tumorii, regresia tumorii, reducerea dimensiunii unei tumori, reducerea numărului de celule tumorale, întârzierea creşterii tumorii, efect abscopal, inhibarea metastazei tumorale, reducerea leziunilor metastatice în timp, reducerea utilizării agenţilor chimioterapeutici sau citotoxici, reducerea sarcinii tumorale, creş terea supravieţuirii fără progresie, creşterea în supravieţuirea totală, răspunsul complet, răspunsul parţial şi boala stabilă.
8. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-7, în care anticorpul anti-PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia este administrat ca monoterapie.
9. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-8, metoda respectivă cuprinzând, suplimentar, administrarea pacientului cu un agent terapeutic, sau cu o terapie suplimentară, în care agentul sau terapia suplimentară este selectată din grupul care constă în intervenţie chirurgicală, radiaţii, un agent chimioterapeutic, un vaccin împotriva cancerului, un inhibitor al ligandului de moarte programată 1 (PD-L1), un inhibitor al genei de activare a limfocitelor 3 (LAG3), un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) citotoxice, un inhibitor al imunoglobulinei cu celule T ş i care conţine domeniului mucină-3 (TIM3), un inhibitor al atenuatorului de limfocite B şi T (BTLA), un imunoreceptor al celulelor T cu inhibitor al domeniilor Ig şi ITIM (TIGIT), un inhibitor CD47, un inhibitor de indoleamină-2,3-dioxigenază (IDO), un anticorp bispecific anti-CD3/anti-CD20, un antagonist al factorului de creştere endotelial vascular (VEGF), un inhibitor al angiopoietinei-2 (Ang2), un inhibitor al factorului de creş tere transformator beta (TGFβ), un inhibitor CD38, un inhibitor al receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR), factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), ciclofosfamidă, un anticorp la un antigen specific tumorii, vaccinul Bacillus Calmette-Guerin, o citotoxină, un inhibitor al receptorului interleukinei 6 (IL-6R), un inhibitor al receptorului interleukinei 4 (IL-4R), un inhibitor al IL-10, IL-2, IL-7, IL-21, IL-15, un conjugat anticorp-medicament, un medicament antiinflamator şi un supliment alimentar.
10. Anticorp pentru utilizare în metoda conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care anticorpul anti-PD-1 este administrat intravenos, subcutanat sau intraperitoneal.
11. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-10, în care anticorpul anti-PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde un HCVR cu identitate de secvenţă de cel puţin 90% cu SECV ID NR:1 şi/sau anticorpul anti-PD-1, sau fragmentul de legare la antigen al acestuia cuprinde un LCVR cu identitate de secvenţă de cel puţin 90% cu SECV ID NR: 2.
12. Anticorp, sau fragment de legare la antigen al acestuia pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-11, în care HCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi LCVR cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2.
13. corp pentru utilizare în metoda oricăreia dintre revendicările 1-11, în care anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV. ID NR: 10.
14. Anticorp care leagă în mod specific PD-1 pentru utilizare într-o metodă de tratare sau inhibare a creşterii unei tumori, metoda menţionată cuprinzând: (a) selectarea unui pacient cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastatic (CSCC), sau CSCC local avansat, în care pacientul nu este candidat pentru intervenţii chirurgicale curative, sau radiaţii curative; şi (b) administrarea pacientului care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic de anticorp care leagă în mod specific PD-1; în care anticorpul anti-PD-1 cuprinde trei regiuni de determinare a complementarităţii ale lanţului greu (HCDR1, HCDR2 şi HCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului greu (HCVR) şi trei regiuni determinante a complementarităţii ale lanţului uşor (LCDR1, LCDR2 şi LCDR3) ale unei regiuni variabile a lanţului uşor (LCVR); în care HCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 3; HCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 4; HCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 5; LCDR1 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 6; LCDR2 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 7; şi LCDR3 cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 8; şi în care anticorpul este administrat intravenos la fiecare trei săptămâni la o doză de 350 mg.
15. Anticorp pentru utilizare în metoda din revendicarea 14, în care anticorpul anti-PD-1 cuprinde un HCVR care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 1 şi un LCVR care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 2.
16. Anticorp pentru utilizare în metoda conform oricăreia dintre revendicările 14 sau 15, în care anticorpul anti-PD-1 cuprinde un lanţ greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV ID NR: 9 şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi din SECV. ID NR: 10.
MDE20190333T 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1 MD3455258T2 (ro)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335743P 2016-05-13 2016-05-13
US201662340142P 2016-05-23 2016-05-23
US201662348546P 2016-06-10 2016-06-10
US201662350305P 2016-06-15 2016-06-15
US201662364920P 2016-07-21 2016-07-21
US201662374020P 2016-08-12 2016-08-12
US201762451274P 2017-01-27 2017-01-27
PCT/US2017/032408 WO2017197263A1 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3455258T2 true MD3455258T2 (ro) 2022-02-28

Family

ID=58800911

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190335T MD3455259T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului
MDE20220619T MD3932951T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea inhibitorului PD-1
MDE20190333T MD3455258T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea unui inhibitor PD-1

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190335T MD3455259T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Combinație de anticorpi anti-PD-1 și radiație pentru tratarea cancerului
MDE20220619T MD3932951T2 (ro) 2016-05-13 2017-05-12 Metode de tratament al cancerului de piele prin administrarea inhibitorului PD-1

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20170327567A1 (ro)
EP (4) EP3932951B1 (ro)
JP (4) JP7054680B2 (ro)
KR (5) KR102349056B1 (ro)
CN (4) CN116407627A (ro)
AU (3) AU2017264955B2 (ro)
BR (1) BR112018073291A2 (ro)
CA (2) CA3023984A1 (ro)
CL (1) CL2018003207A1 (ro)
CY (1) CY1124901T1 (ro)
DK (3) DK3932951T5 (ro)
ES (3) ES2938321T3 (ro)
FI (2) FI3455259T3 (ro)
HR (3) HRP20230517T1 (ro)
HU (3) HUE061417T2 (ro)
IL (4) IL318482A (ro)
LT (2) LT3455258T (ro)
MD (3) MD3455259T2 (ro)
MX (4) MX389733B (ro)
MY (2) MY194085A (ro)
NZ (1) NZ788452A (ro)
PH (1) PH12018502263A1 (ro)
PL (3) PL3455259T3 (ro)
PT (3) PT3932951T (ro)
RS (3) RS64014B1 (ro)
SG (2) SG10202011110PA (ro)
SI (3) SI3455258T1 (ro)
SM (2) SMT202200015T1 (ro)
TW (4) TW202408578A (ro)
UA (1) UA124151C2 (ro)
WO (2) WO2017197263A1 (ro)
ZA (2) ZA201807050B (ro)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3322732A2 (en) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
WO2019143607A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
KR20200119844A (ko) 2018-02-13 2020-10-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-pd-1 항체를 사용한 암의 치료 방법
JP7474702B2 (ja) 2018-03-28 2024-04-25 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム エキソソームから単離されたｄｎａにおけるエピジェネティック変化の同定法
CN111821434A (zh) * 2019-04-17 2020-10-27 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
JP7368453B2 (ja) * 2018-05-03 2023-10-24 シャンハイ エピムアブ バイオセラピューティクス カンパニー リミテッド Ｐｄ－１およびｌａｇ－３に対する高親和性抗体ならびにそれらから作製された二重特異性結合タンパク質
TWI890661B (zh) * 2018-06-21 2025-07-21 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症的方法
CN120193081A (zh) 2018-07-23 2025-06-24 夸登特健康公司 用于通过肿瘤分数和覆盖率调整肿瘤突变负荷的方法和系统
AU2019328344B2 (en) 2018-08-31 2025-06-12 Guardant Health, Inc. Microsatellite instability detection in cell-free DNA
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
BR112021007283A2 (pt) * 2018-10-19 2021-07-20 Senhwa Biosciences, Inc. método de tratamento de um câncer ou câncer refratário
WO2020092839A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
EP3873540A4 (en) 2018-10-31 2022-07-27 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR THE TREATMENT OF CANCER
PT3880186T (pt) * 2018-11-14 2024-05-28 Regeneron Pharma Administração intralesional de inibidores de pd-1 para o tratamento do cancro de pele
WO2020102728A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
BR112021010799A2 (pt) * 2018-12-03 2021-08-24 Fusion Pharmaceuticals Inc. Terapia combinada com radioimunoconjugados e inibidor do ponto de verificação
CN113412130A (zh) * 2018-12-08 2021-09-17 得克萨斯州大学系统董事会 用于诊断和治疗癌症及其他疾病的对促肿瘤癌症相关成纤维细胞的识别和靶向
WO2020123388A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiotherapies and uses thereof
CN113557060A (zh) * 2019-01-21 2021-10-26 赛诺菲 用于晚期实体瘤癌症的治疗性rna
WO2020156500A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途
SG11202108089SA (en) * 2019-02-28 2021-08-30 Regeneron Pharma Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
CA3138459A1 (en) 2019-04-28 2020-11-05 Institut Pasteur De Montevideo Ionic channel modulation as a method for treating tumors through inflammasome activation
PH12021552675A1 (en) * 2019-05-13 2022-07-04 Regeneron Pharma Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
US20210169979A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 The Board of Regents for the Oklahoma Agricultural and Mechanical Colleges System and method for sonosensitized cancer immunotherapy with nanoparticles
KR102195221B1 (ko) 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
JP2023512214A (ja) 2020-01-28 2023-03-24 リフレクション メディカル， インコーポレイテッド 放射性核種および外部ビーム放射線療法の共同最適化
CN113318226A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 抗pd-l1抗体联合放射性射线治疗肺癌的方法
CN111840585B (zh) * 2020-07-20 2022-05-03 厦门大学 一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合
JP2023540217A (ja) * 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
CA3170207A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Chieh-I CHEN Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
JP2024507144A (ja) * 2021-02-11 2024-02-16 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ネオアジュバントｐｄ－１阻害剤を投与することによってがんを処置する方法
CN115125211A (zh) * 2021-03-24 2022-09-30 核工业总医院 免疫治疗疗效评价用结肠癌腹膜转移小鼠模型
CN113368226B (zh) * 2021-06-30 2021-11-30 上海力沃生物科技有限公司 含有dc瘤苗的药物组合物及其在治疗癌症中的应用
WO2023014206A1 (ko) * 2021-08-06 2023-02-09 알지노믹스 주식회사 방사선 치료와 병용되는 유전자 치료제로서 암 특이적 트랜스-스플라이싱 리보자임
EP4476263A2 (en) * 2022-02-09 2024-12-18 Dragonfly Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and therapeutic uses of multi-specific binding proteins that bind egfr, nkg2d, and cd16
WO2024165454A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy and uses thereof
TW202509063A (zh) * 2023-08-21 2025-03-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 用抗lag3、抗pd-1和化學療法治療食管癌
WO2025117889A2 (en) * 2023-11-30 2025-06-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer by administering a combination therapy including a neoadjuvant pd-1 inhibitor

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
JP5004390B2 (ja) 1999-08-23 2012-08-22 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 新規ｂ７−４分子およびその用途
EP1210428B1 (en) 1999-08-23 2015-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
JP2004501624A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｄ−ｌ２分子：新規ｐｄ−１リガンドおよびその使用
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
WO2002086083A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
JP2004104681A (ja) 2002-09-12 2004-04-02 Renesas Technology Corp 入力バッファ回路
US20040101920A1 (en) 2002-11-01 2004-05-27 Czeslaw Radziejewski Modification assisted profiling (MAP) methodology
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
EP2053062A1 (en) 2004-03-24 2009-04-29 Xencor, Inc. Immunoglobin variants outside the Fc region
BR122019012028B1 (pt) 2004-04-13 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticorpos anti-p-selectina, molécula de ácido nucléico, vetor, e composição
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
US8257740B1 (en) 2011-08-15 2012-09-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
ES2657443T3 (es) 2005-03-25 2018-03-05 Gitr, Inc. Anticuerpos anti-GITR y usos de los mismos
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
US8246995B2 (en) 2005-05-10 2012-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells
JP4663394B2 (ja) 2005-05-11 2011-04-06 ダイセルポリマー株式会社 難めっき性被覆剤及びめっきの前処理方法
JP5215180B2 (ja) 2005-06-20 2013-06-19 メダレックス インコーポレーティッド Ｃｄ１９抗体およびその使用法
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
JP5093097B2 (ja) 2006-03-03 2012-12-05 小野薬品工業株式会社 細胞表面機能分子の細胞外領域多量体
CA2652976C (en) 2006-06-02 2015-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity antibodies to human il-6 receptor
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US8591886B2 (en) 2007-07-12 2013-11-26 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
WO2009030285A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
PL2242773T3 (pl) 2008-02-11 2017-11-30 Cure Tech Ltd. Przeciwciała monoklonalne do leczenia nowotworu
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2927240A1 (en) 2008-08-25 2015-10-07 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
EP2342228B1 (en) 2008-09-12 2017-09-06 Oxford University Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
EP2342229A1 (en) 2008-09-12 2011-07-13 ISIS Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
WO2010077634A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
MX368932B (es) 2009-06-26 2019-10-22 Regeneron Pharma Anticuerpos biespecificos facilmente aislados con formato de inmunoglobulina original.
CA2772613C (en) 2009-09-03 2020-03-10 Schering Corporation Anti-gitr antibodies
CA2775761C (en) 2009-09-30 2018-08-28 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
SMT201900372T1 (it) 2010-02-08 2019-09-09 Regeneron Pharma Topo con catena leggera comune
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
US9163087B2 (en) 2010-06-18 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against TIM-3 and PD-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US9029315B2 (en) 2010-11-11 2015-05-12 The University Of Hong Kong Soluble PD-1 variants, fusion constructs, and uses thereof
PL2699264T3 (pl) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune, Llc Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1
LT2734551T (lt) 2011-07-24 2018-04-10 Cure Tech Ltd. Humanizuotų imunomoduliuojančių monokloninių antikūnų variantai
AR087405A1 (es) 2011-08-01 2014-03-19 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
EP2785375B1 (en) 2011-11-28 2020-07-22 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
AU2013211824B2 (en) 2012-01-27 2017-06-01 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising IgG2 hinge domains
HK1207655A1 (en) 2012-05-04 2016-02-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
US20130303250A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Ryan Moore Method of Playing a Card Game
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
EP2855528B1 (en) 2012-05-31 2019-06-19 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
EP3626309B1 (en) * 2012-08-13 2023-03-08 The Rockefeller University Lxrbeta agonist for the treatment of cancer
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
AU2013327116C1 (en) 2012-10-02 2018-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-KIR antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat cancer
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
US9974845B2 (en) 2013-02-22 2018-05-22 Curevac Ag Combination of vaccination and inhibition of the PD-1 pathway
ES2644022T3 (es) 2013-03-14 2017-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un agonista de DR5 y un antagonista de anti-PD-1 y métodos de uso
JP6483082B2 (ja) 2013-03-15 2019-03-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１及びｐｄ−ｌ１に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法
HRP20210122T1 (hr) 2013-05-02 2021-04-16 Anaptysbio, Inc. Protutijela usmjerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
DK3021869T3 (da) 2013-07-16 2020-09-21 Hoffmann La Roche Fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af PD-1-aksebindende antagonister og TIGIT-hæmmere
CN105682683A (zh) 2013-08-02 2016-06-15 阿杜罗生物科技控股有限公司 结合cd27激动剂以及免疫检查点抑制以用于免疫刺激
KR102232153B1 (ko) 2013-08-20 2021-03-24 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
US10081681B2 (en) 2013-09-20 2018-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-LAG-3 antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat tumors
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
RS59880B1 (sr) 2013-09-27 2020-03-31 Hoffmann La Roche Formulacije za anti-pdl1 antitelo
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2022-02-08 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
MX2016007965A (es) * 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
US20170158776A1 (en) 2014-05-15 2017-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
SMT202100116T1 (it) 2014-05-28 2021-05-07 Agenus Inc Anticorpi anti-gitr e metodi di utilizzo degli stessi
DK3151921T3 (da) 2014-06-06 2019-12-02 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
DK3157956T3 (da) 2014-06-19 2020-04-27 Regeneron Pharma Ikke-humane dyr med et humaniseret gen med programmeret celledød 1
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
MX389663B (es) 2014-10-14 2025-03-20 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas.
MX382902B (es) * 2014-10-31 2025-03-13 Oncomed Pharm Inc Inhibidor de la vía noth en combinación con un agente inmunoterapéutico para usarse en el tratamiento de cáncer.
ES2791950T3 (es) 2015-02-03 2020-11-06 Ventana Med Syst Inc Ensayo histoquímico para evaluar la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1)
MX2017011644A (es) 2015-03-13 2017-12-04 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pdl1, anticuerpos anti-pdl1 activables y metodos de uso de los mismos.
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
EP3322732A2 (en) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
MX394957B (es) * 2015-09-03 2025-03-24 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la inmunidad contra el cancer por el antagonista de "allergin-1".
SI3394103T1 (sl) 2015-12-22 2023-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Kombinacija protiteles proti-PD-1 in bispecifičnih protiteles proti-CD20/proti-CD3 za zdravljenje raka
KR20180111870A (ko) 2016-02-25 2018-10-11 셀 메디카 스위처란트 아게 Pd-l1에 대한 결합 성분
EP3548515A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019519499A (ja) 2019-07-11
EP3455258A1 (en) 2019-03-20
AU2017264955A1 (en) 2018-11-29
FI3455259T3 (fi) 2023-05-10
MY194085A (en) 2022-11-11
CN109153724A (zh) 2019-01-04
JP6999577B2 (ja) 2022-01-18
MX389733B (es) 2025-03-20
DK3455259T3 (da) 2023-05-15
KR102595561B1 (ko) 2023-10-30
DK3932951T3 (da) 2023-02-27
EP3932951A1 (en) 2022-01-05
AU2017264955B2 (en) 2024-05-23
PT3455258T (pt) 2021-12-29
BR112018073291A2 (pt) 2019-03-19
TW201806616A (zh) 2018-03-01
CN109153723A (zh) 2019-01-04
SI3455258T1 (sl) 2022-01-31
DK3455259T5 (da) 2024-09-09
CN109153724B (zh) 2023-02-21
UA124151C2 (uk) 2021-07-28
SMT202300070T1 (it) 2023-05-12
AU2017264959B2 (en) 2024-07-25
RS64014B1 (sr) 2023-03-31
HRP20230236T1 (hr) 2023-04-14
RS64218B1 (sr) 2023-06-30
SI3455259T1 (sl) 2023-06-30
MD3932951T2 (ro) 2023-04-30
US11505600B2 (en) 2022-11-22
AU2017264959A1 (en) 2018-11-29
IL302924A (en) 2023-07-01
IL262561B (en) 2022-05-01
HUE057781T2 (hu) 2022-06-28
EP3455259B1 (en) 2023-03-01
PT3932951T (pt) 2023-02-22
TW201808330A (zh) 2018-03-16
JP2022050618A (ja) 2022-03-30
CA3023984A1 (en) 2017-11-16
KR102349056B1 (ko) 2022-01-11
DK3455258T3 (da) 2021-12-20
ZA201807050B (en) 2019-07-31
KR20220153681A (ko) 2022-11-18
ES2899954T3 (es) 2022-03-15
HRP20220014T1 (hr) 2022-04-01
PT3455259T (pt) 2023-05-04
JP7624033B2 (ja) 2025-01-29
EP4180459A1 (en) 2023-05-17
KR20190007046A (ko) 2019-01-21
KR20210154266A (ko) 2021-12-20
SG10202011110PA (en) 2020-12-30
TW202408578A (zh) 2024-03-01
IL302924B2 (en) 2025-07-01
MX2018013848A (es) 2019-02-14
US20200010538A1 (en) 2020-01-09
MX2022001123A (es) 2022-02-16
TW202313113A (zh) 2023-04-01
JP7054680B2 (ja) 2022-04-14
WO2017197259A1 (en) 2017-11-16
ES2938321T3 (es) 2023-04-10
HUE061874T2 (hu) 2023-08-28
CN116407627A (zh) 2023-07-11
MY208872A (en) 2025-06-05
TWI755395B (zh) 2022-02-21
IL262562B1 (en) 2023-07-01
HUE061417T2 (hu) 2023-06-28
EP3455258B1 (en) 2021-10-13
KR20190007488A (ko) 2019-01-22
KR102470294B1 (ko) 2022-11-28
JP2023123848A (ja) 2023-09-05
NZ748192A (en) 2024-03-22
DK3932951T5 (da) 2024-08-05
US10457725B2 (en) 2019-10-29
SMT202200015T1 (it) 2022-03-21
CL2018003207A1 (es) 2019-06-21
PL3455259T3 (pl) 2023-07-10
AU2024220021A1 (en) 2024-10-17
MD3455259T2 (ro) 2023-07-31
KR102464774B1 (ko) 2022-11-09
LT3455258T (lt) 2021-12-10
IL262562A (en) 2018-12-31
US20170327567A1 (en) 2017-11-16
ES2943640T3 (es) 2023-06-15
CA3023985A1 (en) 2017-11-16
ZA201807051B (en) 2019-08-28
IL262562B2 (en) 2023-11-01
CN109153723B (zh) 2023-10-27
IL262561A (en) 2018-12-31
TWI786044B (zh) 2022-12-11
FI3932951T3 (fi) 2023-03-17
PH12018502263A1 (en) 2019-09-23
EP3932951B1 (en) 2022-12-07
RS62783B1 (sr) 2022-01-31
CY1124901T1 (el) 2023-01-05
CN116098997A (zh) 2023-05-12
NZ788452A (en) 2025-11-28
TWI822521B (zh) 2023-11-11
IL318482A (en) 2025-03-01
EP3455259A1 (en) 2019-03-20
LT3932951T (lt) 2023-02-27
SG11201809554VA (en) 2018-11-29
MX2018013847A (es) 2019-02-14
JP7313493B2 (ja) 2023-07-24
SI3932951T1 (sl) 2023-04-28
KR20230152804A (ko) 2023-11-03
PL3932951T3 (pl) 2023-04-11
US20230227542A1 (en) 2023-07-20
US20170327590A1 (en) 2017-11-16
HRP20230517T1 (hr) 2023-08-04
JP2019515008A (ja) 2019-06-06
MX2022001120A (es) 2022-02-16
PL3455258T3 (pl) 2022-02-28
IL302924B1 (en) 2025-03-01
WO2017197263A1 (en) 2017-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7624033B2 (ja) Ｐｄ－１阻害剤を投与することによって皮膚がんを処置する方法
KR102628557B1 (ko) 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
RU2771759C2 (ru) Антитела против pd-1 для лечения рака легких
HK40092254A (en) Methods of treating brain cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40065707B (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
HK40065707A (en) Methods of treating skin cancer by administering a pd-1 inhibitor
BR122022010109B1 (pt) Uso de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a pd-1
EA040891B1 (ru) Способы лечения или ингибирования роста плоскоклеточной карциномы кожи с помощью антитела против pd-1
EA045900B1 (ru) Комбинация антител против pd-1 и облучения для лечения злокачественной опухоли