[go: up one dir, main page]

MD3316969T2 - Compuși antibacterieni - Google Patents

Compuși antibacterieni Download PDF

Info

Publication number
MD3316969T2
MD3316969T2 MDE20180478T MDE20180478T MD3316969T2 MD 3316969 T2 MD3316969 T2 MD 3316969T2 MD E20180478 T MDE20180478 T MD E20180478T MD E20180478 T MDE20180478 T MD E20180478T MD 3316969 T2 MD3316969 T2 MD 3316969T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
MDE20180478T
Other languages
English (en)
Inventor
Jerome Emile Georges Guillemont
Magali Madeleine Simone Motte
Pierrejean-Marie Bernard Raboisson
Abdellah Tahri
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56289523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3316969(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland Unlimited Co filed Critical Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Publication of MD3316969T2 publication Critical patent/MD3316969T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la următorii compuşi, în care numerele întregi sunt aşa cum sunt definite în descriere şi în care compuşii pot fi utili ca medicamente, de exemplu pentru utilizarea în tratamentul tuberculozei.

Description

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi. Invenţia se referă, de asemenea, la astfel de compuşi pentru utilizare ca produs farmaceutic şi, în pus, pentru utilizare în tratamentul bolilor bacteriene, incluzând boli cauzate de micobacterii patogene, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis. Astfel de compuşi pot lucra prin interferarea cu ATP sintaza în M. tuberculosis, cu inhibarea activităţii citocromului bc1 ca mod principal de acţiune. Prin urmare, în primul rând, astfel de compuşi sunt agenţi antituberculari.
CONTEXTUL INVENŢIEI
Mycobacterium tuberculosis este agentul cauzator de tuberculoză (TB), o infecţie gravă şi potenţial fatală, cu răspândire la nivel mondial. Estimările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii indică faptul că peste 8 milioane de oameni contractează TBC în fiecare an, şi 2 milioane de oameni mor anual de tuberculoză. În ultimul deceniu, cazurile de TBC au crescut cu 20% la nivel mondial, cu cea mai mare povară în comunităţile cele mai sărace. Dacă aceste tendinţe vor continua, incidenţa TBC va creşte cu 41% în următorii douăzeci de ani. La cincizeci de ani de la introducerea unei chimioterapii eficiente, TBC rămâne, după SIDA, principala cauză infecţioasă a mortalităţii adulţilor din lume. Complicarea epidemiei de TBC este valul în creştere de tulpini cu rezistenţă la mai multe medicamente şi simbioza mortală cu HIV. Persoanele care sunt seropozitive şi sunt infectate cu TB au de 30 de ori mai multe şanse de a dezvolta TB activă decât persoanele care sunt HIV-negative, şi TB este responsabilă de moartea uneia din trei persoane cu HIV/SIDA în întreaga lume.
Abordările existente pentru tratamentul tuberculozei implică toate combinaţia de agenţi multipli. De exemplu, regimul recomandat de Serviciul de Sănătate Publică din SUA este o combinaţie de izoniazidă, rifampicină şi pirazinamidă timp de două luni, urmată de izoniazidă şi rifampicină în monoterapie pentru încă patru luni. Aceste medicamente sunt continuate pentru încă şapte luni la pacienţii infectaţi cu HIV. Pentru pacienţii infectaţi cu tulpini de M. tuberculosis rezistente la mai multe medicamente, la terapiile combinate se adaugă agenţi, cum ar fi etambutol, streptomicină, kanamicină, amikacină, capreomicină, etionamidă, cicloserină, ciprofloxacină şi ofloxacină. Nu există un agent care în monoterapie să fie eficient în tratamentul clinic al tuberculozei, nici o combinaţie de agenţi care să ofere posibilitatea terapiei cu o durată mai mică decât şase luni.
Există o mare nevoie medicală de noi medicamente care să îmbunătăţească tratamentul actual prin care să fie posibile regimuri care facilitează conformarea pacientului şi a furnizorului. Regimurile mai scurte şi cele care necesită mai puţină supraveghere sunt cea mai bună modalitate de a realiza acest lucru. În majoritate, beneficiul tratamentului vine în primele 2 luni, în faza intensivă sau bactericidă, atunci când patru medicamente sunt administrate împreună; încărcătura bacteriană este mult redusă, iar pacienţii devin neinfecţioşi. Faza de continuare sau de sterilizare, de 4 până la 6 luni, este necesară pentru a elimina bacilii persistenţi şi pentru a minimiza riscul de recidivă. Un medicament de sterilizare puternic care scurtează tratamentul la 2 luni sau mai puţin ar fi extrem de benefic. De asemenea, sunt necesare medicamente care facilitează conformarea, ceea ce necesită o supraveghere mai puţin intensivă. Evident, un compus care reduce, atât durata totală a tratamentului, cât şi frecvenţa administrării medicamentului ar asigura cel mai mare beneficiu.
Complicarea epidemiei de TBC este incidenţa tot mai mare a tulpinilor rezistente la mai multe medicamente sau MDR-TB. Până la patru procente din toate cazurile din întreaga lume sunt considerate MDR-TB - cele rezistente la cele mai eficiente medicamente din standardul de patru medicamente, izoniazidă şi rifampicină. MDR-TB este letală atunci când nu este tratată şi nu poate fi tratată în mod adecvat prin terapia standard, aşa că tratamentul necesită până la 2 ani cu medicamente de "linia a doua". Aceste medicamente sunt adesea toxice, costisitoare şi puţin eficiente. În absenţa unei terapii eficiente, pacienţii infecţioşi cu MDR-TB continuă să răspândească boala, obţunându-se noi infecţii cu tulpini de MDR-TB. Există o mare nevoie medicală pentru un nou medicament cu un nou mecanism de acţiune, care este probabil să demonstreze activitate în raport cu medicamentele rezistente, în special, faţă de tulpinile MDR.
Termenul "rezistent la medicamente", aşa cum este utilizat aici mai înainte sau în continuare, este un termen bine înţeles de către persoana de specialitate în microbiologie. Un Mycobacterium rezistent la medicamente este un Mycobacterium care nu mai este sensibil la cel puţin un medicament eficient anterior; care a dezvoltat capacitatea de a rezista atacului antibiotic cu cel puţin un medicament eficient anterior. O tulpină rezistentă la medicamente poate transmite acea abilitate de a rezista descendenţilor săi. Rezistenţa menţionată se poate datora mutaţiilor genetice aleatorii ale celulei bacteriene care îi modifică sensibilitatea la un singur medicament sau la diferite medicamente.
Tuberculoza MDR este o formă specifică de tuberculoză rezistentă la medicamente din cauza unei bacterii rezistente cel puţin la izoniazidă şi rifampicină (cu sau fără rezistenţă la alte medicamente), care sunt în prezent cele mai puternice două medicamente anti-TB. Astfel, ori de câte ori este utilizat mai înainte sau în continuare, "rezistent la medicamente" include rezistent la mai multe medicamente.
Un alt factor în controlul epidemiei de TB este problema TB latentă. În ciuda deceniilor de programe de control al tuberculozei (TB), aproximativ 2 miliarde de oameni sunt infectaţi cu M. tuberculosis, deşi asimptomatic. Aproximativ 10% dintre aceşti indivizi sunt expuşi riscului de a dezvolta TB activă în timpul vieţii. Epidemia globală de TB este alimentată de infectarea pacienţilor cu HIV cu TB şi de creşterea tulpinilor de TB rezistente la mai multe medicamente (MDR-TB). Reactivarea tuberculozei latente este un factor de risc crescut pentru dezvoltarea bolii şi reprezintă 32% din decese la persoanele infectate cu HIV. Pentru a controla epidemia de TBC, este nevoie să se descopere noi medicamente care pot ucide bacilii inactivi sau latenţi. TBC-ul inactiv poate fi reactivat pentru a provoca boala prin mai mulţi factori, cum ar fi suprimarea imunităţii gazdei prin utilizarea agenţilor imunosupresori, cum ar fi anticorpii împotriva factorului de necroză tumorală α sau interferon-γ. În cazul pacienţilor HIV pozitivi, singurul tratament profilactic disponibil pentru tuberculoza latentă este regimurile de două-trei luni de rifampicină, pirazinamidă. Eficacitatea regimului de tratament nu este încă clară şi, în plus, durata tratamentelor este o constrângere importantă în mediile cu resurse limitate. Prin urmare, există o nevoie drastică de a identifica noi medicamente, care să poată acţiona ca agenţi chimioprofilatici pentru persoanele care găzduiesc bacili latenţi de tuberculoză.
Bacilii tuberculoşi pătrund la indivizii sănătoşi prin inhalare; ei sunt fagocitaţi de macrofagele alveolare ale plămânilor. Acest lucru conduce la un răspuns imun puternic şi la formarea de granuloame, care constau din macrofage infectate cu M. tuberculosis înconjurate de celule T. După o perioadă de 6-8 săptămâni răspunsul imun al gazdei provoacă moartea celulelor infectate prin necroză şi acumulare de material cazeos cu anumiţi bacili extracelulari, înconjuraţi de macrofage, celule epiteloide şi straturi de ţesut limfoid la periferie. În cazul indivizilor sănătoşi, cele mai multe dintre micobacterii sunt ucise în aceste medii, dar o proporţie mică de bacili încă supravieţuiesc şi se crede că există într-o stare hipometabolică nereplicativă şi sunt toleranţi la uciderea de către medicamentele anti-TB, cum ar fi izoniazida. Aceşti bacili pot rămâne în mediile fiziologice modificate chiar şi pe parcursul vieţii individului fără să prezinte simptome clinice de boală. Cu toate acestea, în 10% din cazuri aceşti bacili latenţi se pot reactiva pentru a provoca boală. Una dintre ipotezele despre dezvoltarea acestor bacterii persistente este mediul pato-fiziologic în leziunile umane şi anume, tensiunea redusă a oxigenului, limitarea nutrienţilor şi pH acid. S-a presupus că aceşti factori fac aceste bacterii tolerante fenotipic la medicamentele anti-micobacteriene principale.
În plus faţă de managementul epidemiei de TBC, există problema emergentă a rezistenţei la agenţii antibiotici de primă linie. Câteva exemple importante includ Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină, enterococi rezistenţi la vancomicină, Staphylococcus aureus rezistent la meticilină, salmonele multirezistente.
Consecinţele rezistenţei la agenţii antibiotici sunt severe. Infecţiile cauzate de microbi rezistenţi nu răspund la tratament, ceea ce conduce la îmbolnăviri prelungite şi la un risc mai mare de deces. Eşecurile tratamentului conduc, de asemenea, la perioade mai lungi de infecţiozitate, care cresc numărul de persoane infectate care se deplasează în comunitate şi expun astfel populaţia generală la riscul de a contracta o infecţie cu tulpină rezistentă.
Spitalele sunt o componentă critică a problemei rezistenţei la antimicrobiene la nivel mondial. Combinaţia dintre pacienţi foarte sensibili, utilizarea intensivă şi prelungită a antimicrobienelor şi infecţia încrucişată a avut ca rezultat infecţii cu agenţi patogeni bacterieni foarte rezistenţi.
Auto-medicaţia cu antimicrobiene este un alt factor major care contribuie la rezistenţă. Antimicrobienele automedicate pot fi inutile, sunt adesea dozate inadecvat sau pot să nu conţină cantităţi adecvate de medicament activ.
Respectarea de către pacient a tratamentului recomandat este o altă problemă majoră. Pacienţii uită să ia medicamente, îşi întrerup tratamentul când încep să se simtă mai bine sau pot fi în imposibilitate de a-şi permite un curs complet, creând astfel un mediu ideal pentru ca microbii mai degrabă să se adapteze decât să fie ucişi.
Din cauza rezistenţei emergente la antibiotice multiple, medicii se confruntă cu infecţii pentru care nu există o terapie eficientă. Morbiditatea, mortalitatea şi costurile financiare ale unor astfel de infecţii impun o povară tot mai mare pentru sistemele de sănătate din întreaga lume.
Prin urmare, există o mare nevoie de compuşi noi pentru a trata infecţiile bacteriene, în special, infecţiile micobacteriene, incluzând infecţiile micobacteriene latente şi rezistente la medicamente, precum şi alte infecţii bacteriene, în special, cele cauzate de tulpini bacteriene rezistente.
Compuşi antiinfecţioşi pentru tratarea tuberculozei au fost dezvăluiţi, de ex., în cererea internaţională de brevet WO 2011/113606. Un astfel de document se referă la compuşi care ar împiedica multiplicarea M. tuberculosis în interiorul macrofagului gazdă, şi se referă la compuşi cu un miez biciclic, imidazopiridine, care sunt legaţi (de ex., printr-un fragment amido), de ex., la o grupare benzil opţional substituită.
Cererea internaţională de brevet WO 2014/015167 dezvăluie, de asemenea, compuşi care sunt dezvăluiţi ca fiind cu posibilă utilizare în tratamentul tuberculozei. Astfel de compuşi dezvăluiţi aici au un biciclu (un biciclu 5,5-fuzionat) ca element esenţial, care este substituit cu o grupare linker (de ex., o grupare amido), care ea însăşi poate fi ataşată la un alt biciclu sau grupare aromatică. Astfel de compuşi din acest document nu conţin o serie cu mai mult decât trei cicluri.
Articolul din revista Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013) de Pethe şi colab. "Descoperirea Q203, un candidat clinic puternic pentru tratamentul tuberculozei" identifică un compus specific împotriva M. tuberculosis care a fost testat. Acest compus Q203 este reprezentat mai jos.
Aceşti candidaţi clinici sunt, de asemenea, discutaţi în articolul din revista J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp 5293-5305. Se spune că are activitate împotriva tuberculozei MDR şi are activitate împotriva tulpinii M. tuberculosis H37Rv la un MIC50 de 0,28 nM în interiorul macrofagelor. De asemenea, sunt raportate date de control pozitiv (folosind compuşi anti-TB cunoscuţi, bedaquilină, izoniazidă şi moxifloxacină). Acest document sugerează, de asemenea, un mod de acţiune, bazat pe studii cu mutanţi. Se postulează că acţionează prin interferarea cu ATP sintaza în M. tuberculosis, şi că inhibarea activităţii citocromului bc1 este modul principal de acţiune. Citocromul bc1 este o componentă esenţială a lanţului de transport de electroni necesar pentru sinteza ATP. Se pare că Q203 a fost foarte activ, atât împotriva bacteriilor care sunt replicate, cât şi împotriva bacteriilor care nu sunt replicate.
Cererea internaţională de brevet WO 2015/014993 dezvăluie, de asemenea, compuşi care au activitate împotriva M. tuberculosis. Cererile internaţionale de brevet WO 2013/033070 şi WO 2013/033167 dezvăluie diferiţi compuşi ca modulatori de kinaze.
Scopul prezentei invenţii este de a furniza compuşi pentru utilizare în tratamentul bolilor bacteriene, în special, a acelor boli provocate de bacterii patogene, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis (incluzând boala latentă şi incluzând tulpini de M. tuberculosis rezistente la medicamente). Astfel de compuşi pot fi, de asemenea, noi şi pot acţiona prin interferarea cu ATP sintaza în M. tuberculosis, inhibarea activităţii citocromului bc1 fiind considerată modul principal de acţiune.
REZUMATUL INVENŢIEI
Compuşii din invenţie sunt aşa cum este descris în revendicări. Aici este dezvăluit un compus cu formula (I)
în care
R1 reprezintă C1-6 alchil sau hidrogen;
L1 reprezintă o grupare linker -C(Ra)(Rb)- (sau nu este prezent);
X1 reprezintă o grupare linker aromatică opţională;
Ra şi Rb reprezintă, în mod independent, hidrogen sau C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
Xa reprezintă C(Rc) sau N;
Xb reprezintă C(Rd), N, O (caz în care L2 nu este prezent) sau C=O (caz în care L2 de asemenea, nu este prezent);
Rc şi Rd reprezintă, în mod independent, H sau -ORe (în care Re reprezintă H sau C1-6 alchil opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
q1 reprezintă -Xc-(CH2)n1-Xd-;
n1 reprezintă 0, 1 sau 2;
q2 reprezintă -Xe-(CH2)n2-Xf-;
n2 reprezintă 0, 1 sau 2, dar în care n1 şi n2 nu sunt amândoi 0;
Xc (care este ataşat la Xa) fie nu este prezent, fie, dacă Xa reprezintă CH, atunci Xc poate reprezenta -O-, -NH- sau -S-;
Xd fie nu este prezent, fie, dacă n1 reprezintă 2 sau dacă Xc nu este prezent, Xa reprezintă C(Rc) şi n1 reprezintă 1, atunci Xd poate reprezenta de asemenea -O-, -NH- sau -S-;
Xe şi Xf în mod independent, fie nu sunt prezenţi, fie pot reprezenta în mod independent -O-, -NH- sau -S-, cu condiţia ca heteroatomii menţionaţi mai sus să nu fie ataşaţi direct sau α la un alt heteroatom;
q3 reprezintă -Xg-(CH2)n3-Xh-;
q4 reprezintă -Xi-(CH2)n4-Xj-;
n3 reprezintă 0, 1 sau 2;
n4 reprezintă 0, 1 sau 2, dar în care n3 şi n4 nu sunt amândoi 0;
Xg, Xh, Xi şi Xj în mod independent, fie nu sunt prezenţi, fie pot reprezenta -O-, -NH- sau -S-, cu condiţia ca heteroatomii menţionaţi mai sus să nu fie ataşaţi direct sau α la un alt heteroatom;
dacă Xb reprezintă O sau C=O, atunci L2 nu este prezent;
dacă Xb reprezintă C(Rd) (de exemplu, CH) sau N, atunci L2 poate reprezenta hidrogen, halo, -ORf, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6 alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, -CF3 şi/sau -SF5), -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor), -O-fenil (însuşi opţional substituit cu halo, C1-6alchil, C1-6fluoroalchil şi/sau -OC1-6alchil) sau -SF5);
Rf reprezintă hidrogen sau C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
ciclul A este un ciclu aromatic cu 5 membri care conţine cel puţin un heteroatom (preferabil, care conţine cel puţin un atom de azot);
ciclul B este un ciclu cu 5 sau 6 membri, care poate fi aromatic sau nearomatic, care conţine opţional unu până la patru heteroatomi (preferabil, selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf);
oricare dintre ciclul A şi/sau ciclul B poate fi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre: halo, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) şi/sau -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor),
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În special, într-o variantă de realizare principală dezvăluită, următorii compuşi cu formula (IA) sunt furnizaţi pentru utilizare în tratamentul tuberculozei:
în care
R1 reprezintă C1-6 alchil sau hidrogen;
L1 reprezintă o grupare linker -C(Ra)(Rb)-;
X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică opţională (grupare linker care poate fi ea însăşi opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, -OH, -OC1-6 alchil şi C1-6 alchil, în care ultimele două fragmente alchil sunt ele însele opţional substituite cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
Ra şi Rb reprezintă, în mod independent, hidrogen sau C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
Xa reprezintă C(Rc) sau N;
Xb reprezintă C(Rd), N, O (caz în care L2 nu este prezent) sau C=O (caz în care L2 de asemenea, nu este prezent);
Rc şi Rd reprezintă, în mod independent, H, F sau -ORe (în care Re reprezintă H sau C1-6 alchil opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor), sau, Rd şi L2 pot fi legaţi împreună pentru a forma o grupare ciclică cu 4 până la 6 membri (adică, un spirociclu), care conţine opţional unu până la trei heteroatomi;
q1 reprezintă -Xc-(CH2)n1-Xd-;
n1 reprezintă 0, 1 sau 2;
q2 reprezintă -Xe-(CH2)n2-Xf-;
n2 reprezintă 0, 1 sau 2, dar în care n1 şi n2 nu sunt amândoi 0;
Xc (care este ataşat la Xa) fie nu este prezent, fie, dacă Xa reprezintă CH, atunci Xc poate reprezenta -O-, -NH- sau -S-;
Xd fie nu este prezent, fie, dacă n1 reprezintă 2 sau dacă Xc nu este prezent, Xa reprezintă C(Rc) şi n1 reprezintă 1, atunci Xd poate reprezenta de asemenea -O-, -NH- sau -S-;
Xe şi Xf în mod independent, fie nu sunt prezenţi, fie pot reprezenta în mod independent -O-, -NH- sau -S-, cu condiţia ca heteroatomii menţionaţi mai sus să nu fie ataşaţi direct sau α la un alt heteroatom;
q3 reprezintă -Xg-(CH2)n3-Xh-;
q4 reprezintă -Xi-(CH2)n4-Xj-;
n3 reprezintă 0, 1 sau 2;
n4 reprezintă 0, 1 sau 2, dar în care n3 şi n4 nu sunt amândoi 0;
Xg, Xh, Xi şi Xj în mod independent, fie nu sunt prezenţi, fie pot reprezenta -O-, -NH- sau -S-, cu condiţia ca heteroatomii menţionaţi mai sus să nu fie ataşaţi direct sau α la un alt heteroatom;
dacă Xb reprezintă O sau C=O, atunci L2 nu este prezent;
dacă Xb reprezintă C(Rd) (de ex., CH) sau N, atunci L2 poate reprezenta hidrogen, halo, -ORf-C(O)-Rg, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6 alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, -CF3 şi/sau -SF5), -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor), -O-fenil (însuşi opţional substituit cu halo, C1-6alchil, C1-6fluoroalchil şi/sau -OC1-6alchil) sau -SF5);
Rf reprezintă hidrogen, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai atomi de fluor) sau o grupare aromatică (ea însăşi opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6alchil şi -OC1-6alchil, în care ultimele două fragmente alchil pot fi opţional substituite cu unu sau mai mulţi atomi de fluor);
Rg reprezintă hidrogen sau C1-6alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor sau -OC1-3 alchil, ultimul fragment fiind, de asemenea, opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor) sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6 alchil sau -OC1-6alchil);
ciclul A poate fi ataşat la fragmentul amidă necesar (adică fragmentul -C(O)-N(R)1)-) prin intermediul oricăreia dintre una din două legături posibile reprezentate prin liniile punctate, legături care sunt legate de ciclul A la doi atomi diferiţi (ai acelui ciclu);
ciclul A este un ciclu aromatic cu 5 membri care conţine cel puţin un heteroatom (preferabil, care conţine cel puţin un atom de azot);
ciclul B este un ciclu cu 5 sau 6 membri, care poate fi aromatic sau nearomatic, care conţine opţional unu până la patru heteroatomi (preferabil, selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf);
oricare dintre ciclul A şi/sau ciclul B poate fi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre: halo, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) şi/sau -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor),
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
De exemplu, compuşii cu formula (IA), aşa cum este descris mai sus, pot fi astfel încât ciclul A să fie legat de fragmentul amidă prin intermediul unui atom specific din ciclu, aşa cum este reprezentat prin compuşii cu formula (I) de mai jos:
Această variantă de realizare este în principal o reprezentare grafică a ciclului A care este legat de fragmentul amido necesar printr-o legătură reprezentată prin una dintre liniile punctate din formula (IA).
Sărurile acceptabile farmaceutic includ săruri de adiţie acidă şi săruri de adiţie bazică. Astfel de săruri pot fi formate prin mijloace convenţionale, de exemplu, prin reacţia unei forme de acid liber sau de bază liberă a unui compus cu formula I cu unu sau mai mulţi echivalenţi de acid sau bază adecvat, opţional, într-un solvent sau într-un mediu în care sarea este insolubilă, urmată de îndepărtarea solventului menţionat sau a mediului menţionat, folosind tehnici standard (de ex., în vid, prin uscare prin congelare sau prin filtrare). Sărurile pot fi preparate de asemenea prin schimbul unui contraion al unui compus conform invenţiei sub formă de sare cu un alt contraion, de exemplu, folosind o răşină schimbătoare de ioni adecvată.
Sărurile de adiţie acidă acceptabile farmaceutic, aşa cum a fost menţionat mai sus, sunt menite să cuprindă formele de sare de adiţie acidă netoxice active terapeutic pe care compuşii cu formula (I) sunt capabili să le formeze. Aceste săruri de adiţie acidă acceptabile farmaceutic pot fi obţinute în mod convenabil prin tratarea formei de bază cu un astfel de acid adecvat. Acizii adecvaţi cuprind, de exemplu, acizi anorganici, cum ar fi acizii hidrohalici, de ex., acid clorhidric sau bromhidric, acizi sulfuric, azotic, fosforic, şi alţii asemenea; sau acizi organici, cum ar fi, de exemplu, acetic, propanoic, hidroxiacetic, lactic, piruvic, oxalic (adică, etandioic), malonic, succinic (adică, acid butandioic), maleic, fumaric, malic, tartric, citric, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, p-toluensulfonic, ciclamic, salicilic, p-aminosalicilic, pamoic şi alţi asemenea acizi.
Pentru scopurile acestei invenţii, solvaţii, promedicamentele, N-oxizii şi stereoizomerii compuşilor din invenţie sunt incluşi, de asemenea, în sfera de întindere a invenţiei.
Termenul "promedicament" al unui compus relevant al invenţiei include orice compus care, după administrare orală sau parenterală, este metabolizat in vivo pentru a forma acel compus într-o cantitate detectabilă experimental şi într-un timp predeterminat (de ex., într-un interval de administrare cuprins între 6 şi 24 de ore (adică o dată până la de patru ori pe zi)). Pentru a evita orice dubiu, termenul de administrare "parenterală" include toate formele de administrare, altele decât administrarea orală.
Promedicamentele compuşilor din invenţie pot fi preparate prin modificarea grupărilor funcţionale prezente pe compus în aşa fel încât modificările să fie scindate in vivo atunci când un astfel de promedicament este administrat unui subiect mamifer. Modificările sunt realizate de obicei prin sintetizarea compusului părinte cu un substituent promedicament. Promedicamentele includ compuşi din invenţiei în care o grupare hidroxil, amino, sulfhidril, carboxi sau carbonil dintr-un compus din invenţie este legată de orice grupare care poate fi scindată in vivo pentru a regenera gruparea liberă hidroxil, amino, sulfhidril, carboxi sau, respectiv, carbonil.
Exemple de promedicamente includ, dar nu sunt limitate la, esteri şi carbamaţi ai grupărilor funcţionale hidroxi, grupări esteri ale grupărilor funcţionale carboxil, derivaţi N-acil şi baze N-Mannich. Informaţii generale despre promedicamente pot fi găsite, de ex., în Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Compuşii din invenţie pot conţine duble legături şi pot exista, astfel, sub formă de izomeri geometrici E (de o parte şi de alta) (entgegen) şi Z (de aceeaşi parte) (zusammen) în ceea ce priveşte fiecare legătură dublă individuală. Izomerii de poziţie pot fi de asemenea incluşi în compuşii din invenţie. Toţi astfel de izomeri (de ex., dacă un compus din invenţie încorporează o legătură dublă sau un ciclu fuzionat, formele cis şi trans- sunt incluse) şi amestecurile acestora sunt incluse în sfera de întindere a invenţiei (de ex., izomeri de poziţie unică şi amestecuri de izomeri de poziţie pot fi incluşi în sfera de întindere a invenţiei).
Compuşii din invenţie pot prezenta, de asemenea, tautomerie. Toate formele tautomerice (sau tautomerii) şi amestecurile acestora sunt incluse în sfera de întindere a invenţiei. Termenul "tautomer" sau "formă tautomerică" se referă la izomeri structurali cu diferite energii care sunt interconvertibili printr-o barieră energetică scăzută. De exemplu, tautomerii de protoni (cunoscuţi şi ca tautomeri prototropici) includ interconversii prin migrarea unui proton, cum ar fi izomerizările ceto-enol şi imină-enamină. Tautomerii de valenţă includ interconversii prin reorganizarea unora dintre electronii de legătură.
Compuşii din invenţie pot conţine, de asemenea, unu sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici şi, prin urmare, pot prezenta izomerie optică şi/sau diastereoizomerie. Diastereoizomerii pot fi separaţi folosind tehnici convenţionale, de ex., cromatografie sau cristalizare fracţionată. Diverşii stereoizomeri pot fi izolaţi prin separarea unui amestec racemic sau a unui alt amestec de compuşi folosind tehnici convenţionale, de ex., de cristalizare fracţionată sau HPLC. În mod alternativ, izomerii optici doriţi pot fi obţinuţi prin reacţia materiilor prime optic active adecvate în condiţii care nu vor provoca racemizare sau epimerizare (adică o metodă de 'reunire chiral'), prin reacţia materiei prime adecvate cu un 'auxiliar chiral' care poate fi ulterior îndepărtat într-o etapă adecvată, prin derivatizare (adică o rezoluţie, incluzând o rezoluţie dinamică), de exemplu, cu un acid homochiral urmată de separarea derivaţilor diastereomerici prin mijloace convenţionale, cum ar fi cromatografia, sau prin reacţie cu un reactiv chiral adecvat sau catalizator chiral, toate acestea în condiţii cunoscute persoanei de specialitate.
Toţi stereoizomerii (incluzând, dar fără limitare la, diastereoizomeri, enantiomeri şi atropizomerii) şi amestecurile acestora (de ex., amestecuri racemice) sunt incluse în sfera de întindere a invenţiei.
În structurile prezentate aici, dacă stereochimia oricărui atom chiral particular nu este specificată, atunci toţi stereoizomerii sunt luaţi în considerare şi incluşi ca compuşi din invenţie. Dacă stereochimia este specificată printr-o pană continuă sau prin linie întreruptă reprezentând o anumită configuraţie, atunci acel stereoizomer este astfel specificat şi definit.
Compuşii din prezenta invenţie pot exista în forme nesolvatate, precum şi în forme solvatate cu solvenţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi apă, etanol şi alţii asemenea, şi se intenţionează ca invenţia să includă, atât forme solvatate, cât şi nesolvatate.
Prezenta invenţie include, de asemenea, compuşi ai prezentei invenţii marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei menţionaţi aici, dar prin faptul că unu sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom care are o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă existente de obicei în natură (sau ceal mai abundent găsit în natură). Toţi izotopii oricărui atom sau element particular, aşa cum este specificat aici, sunt avuţi în vedere în sfera de întindere a compuşilor din invenţie. Izotopi exemplificatori care pot fi încorporaţi în compuşii din invenţie includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, sulf, fluor, clor şi iod, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32O, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, şi 125I. Anumiţi compuşi ai prezentei invenţii marcaţi izotopic (de ex., cei marcaţi cu 3H şi 14C) sunt utili pentru testele de distribuţie a compusului şi/sau substratului în ţesuturi. Izotopii tritiat (3H) şi carbon-14 (14C) sunt utili datorită uşurinţei de preparare şi detectabilităţii. În plus, substituirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu (adică, 2H) poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare (de ex., timp crescut de înjumătăţire in vivo sau cerinţe de dozare redusă) şi, prin urmare, pot fi preferaţi în anumite circumstanţe. Izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 15O, 13N, 11C şi 18F sunt utili pentru studiile de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru a examina ocuparea receptorului substratului. Compuşii din prezenta invenţie marcaţi izotopic pot fi preparaţi, în general, prin următoarele proceduri analoge celor descrise în descrierea/Exemplele de mai jos, prin înlocuirea unui reactiv marcat izotopic cu un reactiv care nu este marcat izotopic.
Cu excepţia cazului în care se sfecifică altfel, grupările C1-q alchil (în care q este limita superioară a intervalului) definite aici pot fi cu catenă liniară sau, atunci când există un număr suficient (adică un minimum de doi sau trei, după caz) de atomi de carbon, pot fi cu catenă ramificată şi/sau ciclică (care formează astfel o grupare C3-q-cicloalchil). Astfel de grupări cicloalchil pot fi monociclice sau biciclice, şi pot fi, în plus, cu punte. Mai mult, atunci când există un număr suficient (adică un minimum de patru) de atomi de carbon, astfel de grupări pot fi, de asemenea, parţial ciclice. Astfel de grupări alchil pot fi, de asemenea, saturate sau, atunci când există un număr suficient (adică un minimum de doi) de atomi de carbon, pot fi nesaturate (formând, de exemplu, o grupare C2-q alchenil sau C2-q alchinil).
Grupările C3-q cicloalchil (în care q este limita superioară a intervalului) care pot fi menţionate în mod precis pot fi grupări alchil monociclice sau biciclice, grupări cicloalchil care pot fi, în plus, cu punte (care formează astfel, de exemplu, sisteme ciclice fuzionate, cum ar fi trei grupări cicloalchil fuzionate). Astfel de grupări cicloalchil pot fi saturate sau nesaturate care conţin una sau mai multe duble legături (formând, de exemplu, o grupare cicloalchenil). Substituenţii pot fi ataşaţi în orice punct al grupării cicloalchil. În plus, în cazul în care există un număr suficient (adică un minimum de patru), astfel de grupări cicloalchil pot fi, de asemenea, parţial ciclice.
Termenul "halo", atunci când este utilizat aici, include, preferabil, fluor, clor, brom şi iod.
Grupările heterociclice, atunci când sunt menţionate aici, pot include grupări heterociclice aromatice sau nearomatice şi, prin urmare, cuprind heterocicloalchil şi heteroaril. În mod egal, "cicluri aromatice sau nearomatice cu 5 sau 6 membri" pot fi grupări heterociclice (precum şi grupări carbociclice) care au 5 sau 6 membri în ciclu.
Grupările heterocicloalchil care pot fi menţionate includ grupări heterocicloalchil nearomatice monociclice şi biciclice, în care cel puţin unul (de ex., unu până la patru) dintre atomi din sistemul ciclic este altul decât carbon (adică, un heteroatom), şi în care numărul total de atomi din sistemul ciclic este între 3 şi 20 (de ex., între trei şi zece, de ex., între 3 şi 8, cum ar fi 5- până la 8-). Astfel de grupări heterocicloalchil pot fi, de asemenea, cu punte. În plus, astfel de grupări heterocicloalchil pot fi saturate sau nesaturate, care conţin una sau mai multe legături duble şi/sau triple, care formează, de exemplu, o grupare C2-q heterocicloalchenil (în care q este limita superioară a intervalului). Grupările C2-q heterocicloalchil care pot fi menţionate includ 7-azabiciclo[2.2.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanil, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanil, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanil, aziridinil, azetidinil, dihidropiranil, dihidropiridil, dihidropirolil (incluzând 2,5-dihidropirolil), dioxolanil (incluzând 1,3-dioxolanil), dioxanil (incluzând 1,3-dioxanil şi 1,4-dioxanil), ditianil (incluzând 1,4-ditianil), ditiolanil (incluzând 1,3-ditiolanil), imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil, 6-oxabiciclo-[3.2.1]octanil, oxetanil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, piranil nearomatic, pirazolidinil, pirolidinonil, pirolidinil, pirolinil, chinuclidinil, sulfolanil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil (cum ar fi 1,2,3,4-tetrahidropiridil şi 1,2,3,4-tetrahidropiridil, tietanil, tiiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (incluzând 1,3,5-tritianil), tropanil şi altele asemenea. Substituenţii de pe grupările heterocicloalchil pot fi, atunci când este cazul, localizaţi pe orice atom din sistemul ciclic care include un heteroatom. Punctul de ataşare al grupărilor heterocicloalchil poate fi prin intermediul oricărui atom din sistemul ciclic incluzând (atunci când este cazul) un heteroatom (cum ar fi un atom de azot), sau un atom de pe orice ciclu carbociclic fuzionat care poate fi prezent ca parte a sistemului ciclic. Grupările heterocicloalchil pot fi, de asemenea, în formă N- sau S- oxidată. Poate fi stabilit în mod precis ca heterocicloalchilul menţionat aici să fie monociclic sau biciclic.
Grupările aromatice pot fi aril sau heteroaril. Grupările aril care pot fi menţionate includ grupări C6-20 aril, cum ar fi C6-12 (de ex., C6-10). Astfel de grupări pot fi monociclice, biciclice sau triciclice, şi au între 6 şi 12 (de ex., 6 şi 10) atomi de carbon în ciclu, în care cel puţin un ciclu este aromatic. Grupările C6-10 aril includ fenil, naftil şi altele asemenea, cum ar fi 1,2,3,4-tetrahidronaftil. Punctul de ataşare al grupărilor aril poate fi prin intermediul oricărui atom al sistemului ciclic. De exemplu, atunci când gruparea aril este policiclică, punctul de ataşare poate fi prin intermediul unui atom incluzând un atom dintr-un ciclu nearomatic. Cu toate acestea, atunci când grupările aril sunt policiclice (de ex., biciclice sau triciclice), ele sunt legate, preferabil, de restul moleculei prin intermediul unui ciclu aromatic. Cele mai preferate grupări aril care pot fi menţionate aici sunt "fenil".
Cu excepţia cazului în care se sfecifică altfel, termenul "heteroaril", atunci când este utilizat aici, se referă la o grupare aromatică care conţine unu sau mai mulţi heteroatom (heteroatomi) (de ex., unu până la patru heteroatomi) selectaţi, preferabil, dintre N, O şi S. Grupările heteroaril le includ pe cele care au între 5 şi 20 de membri (de ex., între 5 şi 10) şi pot fi monociclice, biciclice sau triciclice, cu condiţia ca cel puţin unul dintre cicluri să fie aromatic (care formează astfel, de exemplu, o grupare heteroaromatică mono-, bi- sau triciclică). Atunci când gruparea heteroaril este policiclică, punctul de ataşare poate fi prin intermediul oricărui atom incluzând un atom dintr-un ciclu nearomatic. Cu toate acestea, atunci când grupările heteroaril sunt policiclice (de ex., biciclice sau triciclice), ele sunt legate, preferabil, de restul moleculei prin intermediul unui ciclu aromatic. Grupările heteroaril care pot fi menţionate includ 3,4-dihidro-1H-izochinolinil, 1,3-dihidroizoindolil, 1,3-dihidroizoindolil (de ex., 3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il; adică grupări heteroaril care sunt legate prin intermediul unui ciclu nearomatic), sau, preferabil, acridinil, benzimidazolil, benzodioxanil, benzodioxepinil, benzodioxolil (incluzând 1,3-benzodioxolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiadiazolil (incluzând 2,1,3-benzotiadiazolil), benzotiazolil, benzoxadiazolil (incluzând 2,1,3-benzoxadiazolil), benzoxazinil (incluzând 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinil), benzoxazolil, benzomorfolinil, benzoselenadiazolil (incluzând 2,1,3-benzoselenadiazolil), benzotienil, carbazolil, cromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, izobenzofuranil, izocromanil, izoindolinil, izoindolil, izochinolinil, izotiaziolil, izotiocromanil, izoxazolil, naftiridinil (incluzând 1,6-naftiridinil sau, preferabil, 1,5-naftiridinil şi 1,8-naftiridinil), oxadiazolil (incluzând 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil şi 1,3,4-oxadiazolil), oxazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolil, chinazolizinil, chinolinil, chinolizinil, chinoxalinil, tetrahidroizochinolinil (incluzând 1,2,3,4-tetrahidroizochinolinil şi 5,6,7,8-tetrahidroizochinolinil), tetrahidrochinolinil (incluzând 1,2,3,4-tetrahidrochinolinil şi 5,6,7,8- tetrahidrochinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (incluzând 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil şi 1,3,4-tiadiazolil), tiazolil, tiocromanil, tiofenetil, tienil, triazolil (incluzând 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil şi 1,3,4- triazolil), şi altele asemenea. Substituenţii de pe grupările heteroaril pot fi, atunci când este cazul, localizaţi pe orice atom din sistemul ciclic incluzând un heteroatom. Punctul de ataşare al grupărilor heteroaril poate fi prin intermediul oricărui atom din sistemul ciclic incluzând (atunci când este cazul) un heteroatom (cum ar fi, un atom de azot), sau un atom de pe orice ciclu carbociclic fuzionat care poate fi prezent ca parte a sistemului ciclic. Grupările heteroaril pot fi, de asemenea, în formă N- sau S- oxidată. Poate fi stabilit în mod precis ca grupările heteroaril menţionate aici să fie monociclic sau biciclic. Dacă grupările heteroaril sunt policiclice în care este prezent un ciclu nearomatic, atunci acel ciclu nearomatic poate fi substituit cu una sau mai multe grupări =O. Cele mai preferate grupări heteroaril care pot fi menţionate aici sunt grupări aromatice cu 5 sau 6 membri care conţin 1, 2 sau 3 heteroatomi (de ex., selectate, preferabil, dintre azot, oxigen şi sulf).
Se poate afirma în mod precis că gruparea heteroaril este monociclică sau biciclică. În cazul în care este specificat că heteroarilul este biciclic, atunci acesta poate consta dintr-un ciclu monociclic cu cinci, şase sau şapte membri (de ex., un ciclu heteroaril monociclic) fuzionat cu un alt ciclu cu cinci, şase sau şapte membri (de ex., un ciclu aril sau heteroaril monociclic).
Heteroatomii care pot fi menţionaţi includ fosfor, siliciu, bor şi, preferabil, oxigen, azot şi sulf.
Atunci când aici se face referire la grupări "aromatice", acestea pot fi aril sau heteroaril. Atunci când aici se face referire la "grupări linker aromatice", acestea pot fi aril sau heteroaril, aşa cum este definite aici, sunt preferabil monociclice (dar pot fi policiclice) şi ataşate la restul moleculei prin intermediul oricărui atom posibil al acelei grupări linker. Cu toate acestea, dacă se face referire în mod precis la grupări linker aromatice carbociclice, atunci astfel de grupări aromatice pot să nu conţină un heteroatom, adică ele pot fi aril (dar nu heteroaril).
Pentru a evita orice dubiu, dacă se precizează aici că o grupare poate fi substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi (de ex., selectaţi dintre C1-6 alchil), atunci acei substituenţi (de ex., grupări alchil) sunt independenţi unul faţă de celălalt. Adică, astfel de grupări pot fi substituite cu acelaşi substituent (de ex., acelaşi substituent alchil) sau cu substituenţi diferiţi (de ex., alchil).
Toate caracteristicile individuale (de ex., caracteristicile preferate) menţionate aici pot fi luate izolat sau în combinaţie cu orice altă caracteristică (incluzând caracteristica preferată) menţionată aici (prin urmare, caracteristicile preferate pot fi luate împreună cu alte caracteristici preferate, sau independent de acestea).
Persoana de specialitate va aprecia că compuşii din invenţie care fac obiectul acestei invenţii îi includ pe cei care sunt stabili. Adică, compuşii din invenţie îi includ pe cei care sunt suficient de robuşti pentru a supravieţui izolării, de ex., un amestec de reacţie cu un grad util de puritate.
Aşa cum a fost menţionat mai sus, într-o variantă principală de realizare, compuşii dezvăluiţi sunt cei în care:
L1 reprezintă o grupare linker -C(Ra)(Rb)-; şi
X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică opţională; şi
compusul cu formula (IA) reprezintă un compus cu formula (I).
Compuşii preferaţi sau alte aspecte sau variante de realizare descrise mai jos se pot referi la o astfel de variantă principală de realizare a invenţiei (caz în care definiţii inconsecvente ale lui L1 sau X1 sunt redundante), în care astfel de definiţii ale lui L1 şi/sau X1 poate fi luat în combinaţie cu una sau mai multe alte caracteristici sau aspecte (de ex., cele descrise mai jos, cum ar fi unele aspecte preferate descrise).
Compuşii preferaţi dezvăluiţi îi includ pe cei în care:
dacă Xa reprezintă C(RC), atunci acesta este, preferabil, CH;
Xa reprezintă CH sau N;
Re reprezintă, preferabil, hidrogen;
Rc şi Rd reprezintă, în mod independent, (şi preferabil) H;
L1 reprezintă, preferabil, o grupare linker, aşa cum este definit prin -C(Ra)(Rb)- (pentru varianta principală de realizare a invenţiei, această grupare linker este esenţială);
X1 poate să nu fie prezent, dar reprezintă, preferabil, o grupare linker aromatică (pentru varianta principală de realizare a invenţiei, această grupare linker, atunci când este prezentă, trebuie să fie o grupare linker aromatică carbociclică);
Xc (care este ataşat la Xa) fie nu este prezent, fie, dacă Xa reprezintă CH, atunci Xc poate reprezenta, de asemenea, -O-;
Xd fie nu este prezent, fie, dacă n1 reprezintă 2 sau dacă Xc nu este prezent, Xa reprezintă C(Rc) şi n1 reprezintă 1, atunci Xd poate reprezenta, de asemenea, -O-;
Xe şi Xf în mod independent, fie nu sunt prezente, fie pot reprezenta în mod independent -O-, cu condiţia ca atomul de oxigen menţionat mai sus să nu fie ataşat direct sau α la un alt heteroatom;
dacă Xc şi/sau Xd reprezintă -O-, -NH- sau -S-, se înţelege că astfel de heteroatomi nu pot fi ataşaţi direct (sau α) la un alt heteroatom.
Compuşii dezvăluiţi mai preferaţi îi includ pe cei în care:
R1 reprezintă hidrogen;
Ra şi Rb reprezintă, în mod independent, hidrogen;
L1 reprezintă -CH2-;
dacă X1 reprezintă o grupare linker aromatică (în care punctul de ataşare poate fi prin intermediul oricărui atom al sistemului ciclic), acea grupare aromatică poate fi carbociclică sau heterociclică, care formează astfel, de exemplu, un fenil, o grupare heteroaril monociclică cu 5 sau 6 membri sau o grupare aromatică biciclică (cum ar fi o grupare aromatică cu 8 sau 10 membri, care constă din două cicluri separate fuzionate unul cu celălalt, în care fiecare ciclu are 5 sau 6 membri, care formează astfel un ciclu biciclic fuzionat 6,6-, 5,6- sau 5,5-), prin urmare, incluzând grupări, cum ar fi fenil, naftil (incluzând naftil complet aromatic şi 1,2,3,4-tetrahidronaftil) şi altele asemenea, care formează astfel, de ex., în special:
• fenilen- (în special un 1,4-fenilen), de exemplu:
• naftilenă, de exemplu:
• chinolilen (cum ar fi 2-chinolilen), de exemplu:
Astfel de grupări linker care pot reprezenta X1 (de ex., fenilen), pot fi opţional substituite (de ex., cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, CH3, CF3, -OCH3 şi -OCF3). Într-o variantă de realizare, astfel de grupări linker care pot reprezenta X1 sunt nesubstituite.
Într-o variantă de realizare (de ex., varianta principală de realizare menţionată mai sus), se aplică următoarele:
X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică opţională, adică ea poate fi prezentă sau nu;
dacă X1 este prezent, atunci reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică, de exemplu, o grupare fenil sau o grupare linker aromatică biciclică (carbociclică) (în care cel puţin unul dintre ciclurile biciclului este aromatic), de ex., astfel încât biciclul constă din două cicluri separate fuzionate între ele, în care fiecare ciclu are 5 sau 6 membri, care formează astfel un ciclu biciclic 6,6-, 5,6- sau 5,5-fuzionat, incluzând astfel grupări cum ar fi fenil, naftil (care includ naftil complet aromatic şi 1,2,3,4-tetrahidronaftil) şi altele asemenea, care formează astfel, de ex., în special:
• fenilen- (în special un 1,4-fenilen), de exemplu:
• naftilenă, de exemplu:
Într-un aspect, este prezent X1, adică o grupare linker aromatică (într-o variantă de realizare, o grupare linker aromatică carbocilică, cum ar fi una definită mai sus).
Fragmentul spiro-ciclic, adică ciclul care contine Xa şi Xb combinate poate fi reprezentat după cum urmează:
Alte fragmente spiro-ciclice care pot fi menţionate includ următoarele:
Prin urmare, poate fi de preferat:
Xa reprezintă N sau C(Rc) (de ex., CH);
Xb reprezintă N, O, C(Rc) (de ex., CH) sau C=O;
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă C(RC), N sau (în cazul lui Xb) O;
este de preferat ca ambele Xa şi Xb să nu reprezinte C(Rc);
Xc nu este prezent sau reprezintă -O-;
Xd nu este prezent;
Xe nu este prezent;
Xf nu este prezent;
Xg, Xh, Xi şi Xj, în mod independent, nu sunt prezenţi;
n1 reprezintă 0, 1 sau 2;
n2 reprezintă 1 sau 2;
n3 reprezintă 1 sau 2;
n4 reprezintă 1 sau 2;
L2 poate reprezenta hidrogen, halo (de ex., fluor), -ORf sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau doi (de ex., unu) substituent (substituenţi) selectaţi dintre -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor) sau -SF5, sau, în mod alternativ, prin halo, de ex. fluor);
mai precis, L2 poate reprezenta hidrogen, halo (de ex., fluor), -OH, fenil (opţional substituit cu -OCF3, -SF5 şi/sau, în mod alternativ, cu -OCH3 sau fluor; într-o altă variantă de realizare, alţi substituenţi care pot fi menţionaţi includ -SCF3), piridil (de ex., 3-piridil, care este, preferabil, nesubstituit sau, în mod alternativ, 2- sau 4-piridil, care este de asemenea, preferabil, nesubstituit), triazolil sau tiazolil;
în mod alternativ, alte grupări L2 care pot fi menţionate includ -ORf, de exemplu, în care Rf reprezintă C1-6alchil (de ex., metil, -CH3) sau o grupare aril (de ex., fenil) opţional substituită cu C1-3alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor, care formează astfel, de ex., o grupare -CF3), sau L2 poate reprezenta -C(O)-Rg, în care Rg reprezintă hidrogen sau C1-3alchil (de ex., metil; opţional substituit cu fluor care formează astfel, de ex., o grupare -CF3) sau fenil (preferabil nesubstituit); deci L2 poate reprezenta, de asemenea, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)-fenil, -OCH3 sau -O-fenil, adică fenoxi, grupare din urmă care poate fi substituită cu un fragment -CF3 (sau L2 şi Rd pot fi legate între ele pentru a forma o grupare ciclică). Într-o altă variantă de realizare, încă alte grupări L2 care pot fi menţionate suplimentar (de ex., atunci când sunt ataşate la azot, atunci când Xb este N) includ grupări -S(O)2-C1-6alchil opţional substituite cu unu sau mai mulţi atomi de fluor (de ex., care formează -S(O)2CF3).
Într-o altă variantă de realizare, Xb poate reprezenta, de asemenea, S, S(O) sau, într-o variantă preferată, S(O)2.
De asemenea, este de preferat:
q1 reprezintă -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- sau "-" (adică, în ultimul caz, n1 = 0, Xc nu este prezent şi Xd nu este prezent);
q2 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-;
q3 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-;
q4 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-.
Este de preferat ca compuşii dezvăluiţi să cuprindă:
ciclul A, care este un ciclu aromatic care conţine cel puţin unu până la trei (de ex., unu sau doi) heteroatomi, conţine preferabil cel puţin un atom de azot;
ciclul B este mai preferabil, de asemenea, un ciclu aromatic (de ex., un ciclu aromatic cu 5 sau, mai ales, un ciclu aromatic cu 6 membri), preferabil, care conţine cel puţin un atom de azot.
Este de preferat ca ciclul A al compuşilor dezvăluiţi să fie reprezentat după cum urmează:
Alte fragmente de ciclu A preferate includ:
Grupări heteroaril monociclice care pot fi menţionate includ cicluri cu 5 sau 6 membri care conţin unu până la patru heteroatomi (preferabil, selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf). Este de preferat ca ciclul B al compuşilor dezvăluiţi să fie reprezentat după cum urmează:
în care "SUB" poate fi un substituent opţional relevant (sau mai mulţi atunci când este un substituent relevant, în cazul în care este posibil) pe un atom de carbon sau, în cazul în care este posibil, pe un heteroatom, de ex. pe un NH, înlocuind astfel H.
Alte fragmente de "ciclu B" preferate includ:
Substituenţii preferaţi (atunci când sunt prezenţi; de ex., astfel de substituenţi opţionali pot fi absenţi sau poate exista unu) de pe ciclul B includ C1-3 alchil (de ex., metil) sau halo (de ex., brom sau, mai preferabil, clor). Alţi substituenţi preferaţi de pe ciclul B includ -OC1-6alchil (de ex., -OC1-3alchil, cum ar fi -OCH3).
Substituenţii preferaţi (atunci când sunt prezenţi; preferabil, pot exista unu sau doi substituenţi) de pe ciclul A includ C1-3 alchil (de ex., metil sau etil). Atunci când L2 reprezintă o grupare aromatică (de ex., fenil sau piridil) şi astfel de grupări sunt substituite, substituenţii preferaţi includ halo şi, în special, -OC1-3 alchil (de ex., -O-metil), în care acesta din urmă este substituit cu fluor, care formează astfel, de ex., o grupare -OCF3.
Sistemele ciclice combinate, adică ciclul A şi ciclul B pot fi reprezentate după cum urmează:
în care "SUB" reprezintă unu sau mai mulţi substituenţi posibili de pe biciclu (adică pe ciclul A şi/sau pe ciclul B) şi "SUB" reprezintă un posibil substituent opţional de pe atomul de azot al biciclului (nesubstituit în acest context ar însemna "NH").
Alte sisteme combinate de ciclu A şi ciclu B care pot fi menţionate includ următoarele:
Sistemele combinate de ciclu A şi ciclu B care pot fi menţionate atunci când ciclul A este ataşat la fragmentul amido prin atomul "central" al ciclului A cu 5 membri, includ următoarele:
Următorii compuşi cu formula (IA) sunt preferaţi:
în care
numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, şi în care, preferabil:
n1, n2, n3 şi n4 reprezintă, în mod independent, 1;
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, şi celălalt reprezintă CH sau N.
Anumiţi compuşi dezvăluiţi sunt menţionaţi (de ex., mai înainte) pentru utilizare în tratamentul tuberculozei. Unii dintre astfel de compuşi menţionaţi aici pot fi, de asemenea, noi în sine. Şi unii dintre astfel de compuşi menţionaţi aici pot fi noi ca medicamente/produse farmaceutice (sau noi ca componentă a unei compoziţii/formulări farmaceutice). Prin urmare, în alte aspecte dezvăluite, sunt furnizaţi următorii compuşi în sine, sau următorii compuşi pentru utilizare ca produse farmaceutice/medicamente (în ultimul caz, astfel de compuşi pot fi componente ale unei compoziţii/formulări farmaceutice):
1. (I) Compuşi cu formula (IB), aşa cum este reprezentat mai jos:
în care
numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, şi în care, preferabil:
n1, n2, n3 şi n4 reprezintă, în mod independent, 1;
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă CH sau N;
2. (II) Compuşi cu formula (IA), aşa cum au fost definiţi mai sus, şi în care:
L1 reprezintă -CH2-;
X1 nu este prezent;
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă C(RC), N sau (în cazul lui Xb) O;
ciclul spiro-ciclic cu 3 până la 6 membri, care conţine Xa şi Xb, ataşat la un ciclu cu 4 până la 6 membri;
într-un aspect L2 reprezintă o grupare aromatică (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici, şi/sau, într-un alt aspect L2 reprezintă -ORf în care Rf reprezintă o grupare aril (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici;
atunci când L2 reprezintă o grupare aromatică (opţional substituită), aceasta poate fi fenil sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri (de ex., care conţine cel puţin un atom de azot, care formează astfel un ciclu piridil, tiazolil sau triazolil; într-o variantă principală de realizare, gruparea heterociclică este un piridil), în care substituenţii opţionali sunt aşa cum este definit aici;
substituenţi opţionali de pe grupările L2 aromatice sunt selectate dintre halo, C1-6alchil, -CF3, -OC1-6alchil şi -OCF3;
dacă Rf reprezintă o grupare aril, atunci acesta este, preferabil, fenil opţional substituit cu C1-3 alchil, el însuşi opţional substituit cu fluor;
ciclul A şi ciclul B reprezintă împreună un ciclu biciclic cu 8 sau 9 membri (ciclul A este un ciclu cu 5 membri şi ciclul B poate fi un ciclu cu 5 sau 6 membri, în care ambele cicluri sunt, preferabil, aromatice) care conţine cel puţin un atom de azot (şi într-o variantă principală de realizare, cel puţin un atom de azot este comun ambelor cicluri);
substituenţii opţionali de pe ciclul A şi ciclul B sunt halo, C1-3 alchil şi -OC1-3alchil;
3. (III) Compuşi cu formula (IA), aşa cum au fost definiţi mai sus, şi în care:
L1 reprezintă -CH2-;
X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică;
atunci când X1 reprezintă o grupare linker carbociclică, acesta reprezintă fenilen (de ex., 1,4-fenilen), de exemplu:
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă C(Rc), N sau (în cazul lui Xb) O;
ciclul spiro-ciclic cu 3 până la 6 membri, care conţine Xa şi Xb, ataşat la un ciclu cu 4 până la 6 membri;
într-un aspect L2 reprezintă o grupare aromatică (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici, şi/sau, într-un alt aspect L2 reprezintă -ORf în care Rf reprezintă o grupare aril (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici;
atunci când L2 reprezintă o grupare aromatică (opţional substituită), aceasta poate fi fenil sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri (de ex., care conţine cel puţin un atom de azot, care formează astfel un ciclu piridil, tiazolil sau triazolil; într-o variantă principală de realizare, gruparea heterociclică este un piridil), în care substituenţii opţionali sunt aşa cum este definit aici;
substituenţi opţionali de pe grupările L2 aromatice sunt selectate dintre halo, C1-6alchil, -CF3, -OC1-6alchil şi -OCF3;
dacă Rf reprezintă o grupare aril, atunci acesta este, preferabil, fenil opţional substituit cu C1-3 alchil, el însuşi opţional substituit cu fluor;
ciclul A şi ciclul B reprezintă împreună un ciclu biciclic cu 8 sau 9 membri (ciclul A este un ciclu cu 5 membri şi ciclul B poate fi un ciclu cu 5 sau 6 membri, în care ambele cicluri sunt, preferabil, aromatice) care conţine cel puţin un atom de azot (şi într-o variantă principală de realizare, cel puţin un atom de azot este comun ambelor cicluri);
substituenţii opţionali de pe ciclul A şi ciclul B sunt halo, C1-3 alchil şi -OC1-3 alchil;
4. (IV) Compuşi, aşa cum au fost definiţi mai sus (de exemplu la (I), (II) sau (III) de mai sus) şi în plus, în care:
q1 reprezintă -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- sau "-" (adică, în ultimul caz,
n1 = 0, Xc nu este prezent şi Xd nu este prezent);
q2 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-;
q3 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-;
q4 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-;
5. (V) Compuşi, aşa cum au fost definiţi mai sus (de ex., la (I), (II), (III) sau (IV) de mai sus) şi în plus, în care ciclurile care conţin Xa şi Xb sunt reprezentate aşa cum este definit aici sau, mai precis, după cum urmează:
(sau oricare dintre reprezentările menţionate mai sus); şi/sau
6. (VI) Compuşi, aşa cum au fost definiţi mai sus (de exemplu la (I), (II), (III), (IV) sau (V) de mai sus) şi în plus, în care biciclurile ciclului A şi ciclului B sunt reprezentate aşa cum este definit aici sau, mai precis, după cum urmează:
(sau oricare dintre reprezentările menţionate mai sus).
FARMACOLOGIE
Compuşii conform invenţiei s-au dovedit în mod surprinzător a fi adecvaţi pentru tratamentul unei infecţii bacteriene incluzând o infecţie micobacteriană, în special, al acelor boli cauzate de micobacterii patogene, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis (incluzând forma latentă şi rezistentă la medicamente a acestuia). Prezenta invenţie se referă astfel, de asemenea, la compuşi din invenţie, aşa cum au fost definiţi mai sus, pentru utilizare ca medicament, în special, pentru utilizare ca medicament pentru tratamentul unei infecţii bacteriene incluzând o infecţie micobacteriană.
Astfel de compuşi din invenţie pot acţiona prin interferarea cu ATP sintetaza în M. tuberculosis, cu inhibarea activităţii citocromului bc1, fiind principalul mod de acţiune. Citocromul bc1 este o componentă esenţială a lanţului de transport de electroni necesar pentru sinteza ATP.
În plus, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea unui compus din invenţie, precum şi la oricare dintre compoziţiile farmaceutice ale acestuia, aşa cum este descris în continuare, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii bacteriene incluzând o infecţie micobacteriană.
În consecinţă, într-un alt aspect, invenţia furnizează o metodă de tratare a unui pacient care suferă de sau riscă să sufere de o infecţie bacteriană, incluzând o infecţie micobacteriană, care cuprinde administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus sau compoziţie farmaceutică conform invenţiei.
Compuşii din prezenta invenţie prezintă, de asemenea, activitate împotriva tulpinilor bacteriene rezistente.
Ori de câte ori este utilizat mai înainte sau în continuare, că compuşii pot trata o infecţie bacteriană, înseamnă că compuşii pot trata o infecţie cu una sau mai multe tulpini bacteriene.
Invenţia se referă, de asemenea, la o compoziţie care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform invenţiei. Compuşii conform invenţiei pot fi formulaţi în diferite forme farmaceutice pentru scopuri de administrare. Ca compoziţii adecvate pot fi citate toate compoziţiile utilizate de obicei pentru administrarea sistemică a medicamentelor. Pentru a prepara compoziţiile farmaceutice din această invenţie, o cantitate eficientă din compusul particular, opţional, sub formă de sare de adiţie, ca ingredient activ, este combinată în amestec intim cu un purtător acceptabil farmaceutic, purtător care poate lua o mare varietate de forme în funcţie de forma de preparat dorită pentru administrare. Aceste compoziţii farmaceutice sunt de dorit în formă de unitate de dozare adecvată, în special, pentru administrare orală sau prin injecţie parenterală. De exemplu, la prepararea compoziţiilor sub formă de unitate de dozare orală, poate fi folosit oricare dintre mediile farmaceutice uzuale, cum ar fi, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli şi altele asemenea, în cazul preparatelor lichide orale, cum ar fi suspensii, siropuri, elixiruri, emulsii şi soluţii; sau purtători solizi cum ar fi amidon, zaharuri, caolin, diluanţi, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare, şi altele asemenea, în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor şi tabletelor. Datorită uşurinţei lor în administrare, tabletele şi capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme de unitate de dozare orală, caz în care sunt utilizaţi în mod evident purtători farmaceutici solizi. Pentru compoziţiile parenterale, purtătorul va cuprinde, de obicei, apă sterilă, cel puţin în mare parte, deşi pot fi incluse şi alte ingrediente, de exemplu, pentru a ajuta solubilitatea. De exemplu, pot fi preparate soluţiile injectabile în care purtătorul cuprinde soluţie salină, soluţie de glucoză sau un amestec de soluţie salină şi soluţie de glucoză. De asemenea, pot fi preparate suspensii injectabile, caz în care pot fi folosiţi purtători lichizi adecvaţi, agenţi de suspendare şi altele asemenea. Sunt incluse, de asemenea, preparatele sub formă solidă care se intenţionează a fi transformate, cu puţin timp înainte de utilizare, în preparate sub formă lichidă.
În funcţie de modul de administrare, compoziţia farmaceutică va cuprinde, preferabil, de la 0,05 până la 99% în greutate, mai preferabil, de la 0,1 până la 70% în greutate, chiar mai preferabil, de la 0,1 până la 50% în greutate de ingredient (ingrediente) activ (active), şi de la 1 până la 99,95 % în greutate, mai preferabil, de la 30 până la 99,9 % în greutate, chiar mai preferabil, de la 50 până la 99,9 % în greutate de un purtător acceptabil farmaceutic, toate procentele fiind pe baza greutăţii totale a compoziţiei.
Compoziţia farmaceutică poate conţine suplimentar diverse alte ingrediente cunoscute în domeniu, de exemplu, un lubrifiant, agent de stabilizare, agent de tamponare, agent de emulsionare, agent de reglare a vâscozităţii, agent activ de suprafaţă, conservant, aromatizant sau colorant.
Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţiile farmaceutice menţionate mai sus în formă de unitate de dozare pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozării. Forma de unitate de dozare, aşa cum este utilizat aici, se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca doze unitare, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme de unitate de dozare sunt tablete (incluzând tablete marcate sau acoperite), capsule, pilule, pachete cu pulbere, plachete, supozitoare, soluţii sau suspensii injectabile, şi altele asemenea, şi multipli segregaţi ai acestora. Doza zilnică de compus conform invenţiei va varia, desigur, în funcţie de compusul utilizat, modul de administrare, tratamentul dorit şi boala micobacteriană indicată. Totuşi, în general, se vor obţine rezultate satisfăcătoare atunci când compusul conform invenţiei este administrat la o doză zilnică care nu depăşeşte 1 gram, de ex., în intervalul de la 10 până la 50 mg/kg de greutate corporală.
Dat fiind faptul că compuşii cu formula (la) sau formula (Ib) sunt activi împotriva infecţiilor bacteriene, prezenţii compuşi pot fi combinaţi cu alţi agenţi antibacterieni pentru a combate în mod eficient infecţiile bacteriene.
Prin urmare, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o combinaţie de (a) un compus conform invenţiei, şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi antibacterieni.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o combinaţie de (a) un compus conform invenţiei, şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi antibacterieni, pentru utilizare ca medicament.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea unei combinaţii sau a unei compoziţii farmaceutice definite mai sus, în mod direct, pentru tratamentul unei infecţii bacteriene.
O compoziţie farmaceutică, care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de (a) un compus conform invenţiei, şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi antibacterieni, este de asemenea cuprinsă în prezenta invenţie.
Raportul în greutate dintre (a) compusul conform invenţiei şi (b) celălalt (ceilalţi) agent (agenţi) antibacterian (antibacterieni), atunci când este administrat sub forma unei combinaţii, poate fi determinat de către persoana de specialitate în domeniu. Raportul menţionat şi doza exactă şi frecvenţa de administrare depind de compusul particular conform invenţiei şi de celălalt (ceilalţi) agent (agenţi) antibacterian (antibacterieni) utilizat (utilizaţi), de afecţiunea particulară care este tratată, de severitatea afecţiunii de tratat, de vârsta, greutatea, sexul, alimentaţia, timpul de administrare şi starea fizică generală a pacientului particular, modul de administrare, precum şi de alte medicamente pe care individul le poate lua, aşa cum este bine cunoscut persoanelor de specialitate în domeniu. Mai mult, este evident că cantitatea zilnică eficientă poate fi scăzută sau crescută în funcţie de răspunsul subiectului tratat şi/sau în funcţie de evaluarea medicului care prescrie compuşii din prezenta invenţie. Un raport în greutate particular pentru prezentul compus din invenţie şi un alt agent antibacterian poate varia de la 1/10 până la 10/1, mai ales, de la 1/5 până la 5/1, chiar mai ales, de la 1/3 până la 3/1.
Compuşii conform invenţiei şi unu sau mai mulţi alţi agenţi antibacterieni pot fi combinaţi într-un singur preparat sau pot fi formulaţi în preparate separate, astfel încât să poată fi administraţi simultan, separat sau succesiv. Astfel, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un produs care conţine (a) un compus conform invenţiei, şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi antibacterieni, sub formă de preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau succesivă în tratamentul unei infecţii bacteriene.
Ceilalţi agenţi antibacterieni care pot fi combinaţi cu compuşii din invenţie sunt, de exemplu, agenţi antibacterieni cunoscuţi în domeniu. De exemplu, compuşii din invenţie pot fi combinaţi cu agenţi antibacterieni cunoscuţi că interferează cu lanţul respirator al Mycobacterium tuberculosis, incluzând, de exemplu, inhibitori direcţi ai ATP sintazei (de ex., bedaquilină, bedaquilină fumarat sau orice alţi compuşi care ar fi putut fi dezvăluiţi în stadiul tehnicii, de ex., compuşi dezvăluiţi în WO2004/011436), inhibitori de ndh2 (de ex., clofazimină) şi inhibitori ai citocromului bd. Agenţi micobacterieni suplimentari care pot fi combinaţi cu compuşii din invenţie sunt, de exemplu, rifampicină (=rifampină); izoniazidă; pirazinamidă; amikacină; etionamidă; etambutol; streptomicină; acid para-aminosalicilic; cicloserină; capreomicină; kanamicină; tioacetazonă; PA-824; delamanid; chinolone/fluorochinolone, cum ar fi, de exemplu, moxifloxacină, gatifloxacină, ofloxacină, ciprofloxacină, sparfloxacină; macrolide, cum ar fi, de exemplu, claritromicină, amoxicilină cu acid clavulanic; rifamicine; rifabutină; rifapentină; precum şi altele, care sunt în curs de dezvoltare (dar este posibil să nu fie încă pe piaţă; vezi de ex., http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php).
PREPARARE GENERALĂ
Compuşii conform invenţiei pot fi preparaţi, în general, printr-o succesiune de etape, fiecare dintre acestea putând fi cunoscută persoanei de specialitate sau sunt descrise aici.
PARTEA EXPERIMENTALĂ
Compuşii cu formula I pot fi preparaţi în conformitate cu tehnicile folosite în exemplele de mai jos (şi acele metode cunoscute specialiştilor în domeniu), de exemplu, prin utilizarea următoarelor tehnici.
Compuşi cu formula (I) sau (IA), în care Xb reprezintă N, pot fi preparaţi prin:
(i) reacţia unui compus cu formula (II),
în care numerele întregi sunt definite mai sus, cu un compus cu formula (III),
LG1-L2 (III)
în care L2 este aşa cum a fost definit mai sus (de exemplu, atunci când L2 nu este hidrogen, halo sau legat de O sau S) şi LG1 este o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi clor, brom, iod sau o grupare sulfonat, reacţie care poate necesita condiţii specifice (de ex., condiţii de reacţie de substituţie aromatică nucleofilă, aşa cum este descris aici);
(ii) reacţia unui compus cu formula (IV),
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, sau a unui derivat adecvat al acestuia, cum ar fi un derivat de ester al acidului carboxilic, cu un compus cu formula (V)
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, în condiţii de reacţie de cuplare amidică, de exemplu, în prezenţa unui reactiv de cuplare adecvat (de ex., 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimidă, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (sau clorhidratul acesteia) sau N,N'-disuccinimidil carbonat), opţional, în prezenţa unei baze adecvate (de ex., hidrură de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de potasiu, piridină, trietilamină, dimetilaminopiridină, diizopropilamină, hidroxid de sodiu, terţ-butoxid de potasiu şi/sau diizopropilamidă de litiu (sau variante ale acestora) şi un solvent adecvat (de ex., tetrahidrofuran, piridină, toluen, diclormetan, cloroform, acetonitril, dimetilformamidă, trifluormetilbenzen, dioxan sau trietilamină). În mod alternativ, gruparea de acid carboxilic a compusului cu formula (IV) poate fi mai întâi transformată în condiţii standard în clorură de acil corespunzătoare (de ex., în prezenţa POCl3, PCl5, SOCl2 sau clorură de oxalil), clorură de acil care reacţionează apoi cu un compus cu formula (V), de exemplu, în condiţii similare celor menţionate mai sus;
(iii) cuplarea unui compus cu formula (VI),
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, şi LG2 reprezintă o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi iod, brom, clor sau o grupare sulfonat (de exemplu, un tip de grupare care poate fi dislocată pentru o cuplare), cu un compus cu formula (VI),
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, în condiţii standard, de exemplu, opţional, în prezenţa unui catalizator metalic adecvat (sau a unei sări sau a unui complex al acestuia) cum ar fi Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2 sau altele asemenea, cu un aditiv opţional, cum ar fi Ph3P, X-phos sau altele asemenea, în prezenţa unei baze adecvate (de ex., t-BuONa sau altele asemenea) într-un solvent adecvat (de ex., dioxan sau altele asemenea) în condiţii de reacţie cunoscute specialiştilor în domeniu;
(iv) cuplarea unui compus cu formula (VIII),
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, şi LG3 reprezintă o grupare scindabilă adecvată aşa cum a fost descris mai sus cu privire la LG2 (şi poate reprezenta în special, clor, brom sau iod), cu un compus cu formula (IX),
LG4-L2 (IX)
în care L2 este aşa cum a fost definit mai sus (de exemplu, atunci când L2 nu este hidrogen, halo sau legat de O sau S), şi LG4 este o grupare adecvată, cum ar fi -B(OH)2, -B(ORwx)2 sau -SN(Rwx)3, în care fiecare Rwx reprezintă, în mod independent, o grupare C1-6 alchil sau, în cazul -B(ORwx)2, grupările Rwx menţionate pot fi legate între ele pentru a forma o grupare ciclică cu 4 până la 6 membri, care formează astfel, de ex., o grupare ester pinacolato boronat (sau LG4 poate reprezenta iod, brom sau clor, cu condiţia ca LG3 şi LG4 să fie compatibile reciproc), şi în care reacţia poate fi efectuată în prezenţa unui sistem catalizator adecvat, de ex., un metal (sau o sare sau un complex al acestuia), cum ar fi Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 şi/sau NiCl2 (sau altele asemenea) şi un ligand, cum ar fi PdCI2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P sau altele asemenea, într-un solvent adecvat şi în condiţii de reacţie cunoscute specialiştilor în domeniu.
Este evident că în reacţiile de mai sus şi în următoarele reacţii, produşii de reacţie pot fi izolaţi din mediul de reacţie şi, dacă este necesar, sunt purificaţi suplimentar conform metodologiilor cunoscute în general în domeniu, cum ar fi extracţie, cristalizare şi cromatografie. În plus, este evident că produşii de reacţie, care există în mai mult decât o formă enantiomerică, pot fi izolaţi din amestecul lor prin tehnici cunoscute, în special, cromatografie preparativă, cum ar fi HPLC preparativă, cromatografie chirală. Diastereoizomerii individuali sau enantiomerii individuali pot fi obţinuţi, de asemenea, prin cromatografie de fluide supercritice (SCF).
Materiile prime şi intermediaril sunt compuşi care sunt, fie disponibili comercial, fie pot fi preparaţi conform procedurilor de reacţie convenţionale cunoscute în general în domeniu.
Sinteza compusului 1
Prepararea intermediarului A
LiHMDS (50 mL, 1 M în THF) a fost adăugat la un amestec de N-terţ-butoxicarbonil-4-piperidonă (CAS [79099-07-3], 8,86 g, 50,0 mmoli) în THF (180 mL) la -70°C în flux de N2. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute. La amestec a fost adăugat dietil cianometil fosfonat (9 g, 45,2 mmoli) la -70°C. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul a fost stins cu soluţie de NH4CI, a fost extras cu acetat de etil, a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine A, 10,0 g, 90,0%.
Prepararea intermediarului B
A fost adăugat lent Me3SOI (10,9 g, 49,5 mmoli) la o soluţie de t-BuOK (5,55 g, 49,5 mmoli) în DMSO (60 mL). Amestecul a fost agitat timp de 1,5 ore. La amestec a fost adăugată o soluţie de A (10,0 g, 45,0 mmoli) în DMSO (80 mL). Amestecul a fost agitat 24 de ore la 45°C. La amestec a fost adăugată soluţie saturată de NH4CI şi a fost agitată timp de 0,5 ore. Amestecul a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4 şi au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine B, 10,0 g, 93%.
Prepararea intermediarului C
La o soluţie de B (460 mg, 1,95 mmoli) în MeOH (10 mL) a fost adăugat CoCl2•6 H2O (463 mg, 1,95 mmoli). Amestecul a fost agitat la -10°C timp de 10 minute. NaBH4 (368 mg, 9,74 mmoli) a fost adăugat în porţii la amestecul precedent. Apoi, amestecul a fost agitat timp de încă 1 oră. A fost adăugată soluţie apoasă de HCI 1 M şi solidul a fost dizolvat. Faza apoasă a fost alcalinizată cu soluţie apoasă de NH3•H2O până la pH = 9 şi a fost extrasă cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 şi au fost concentrate în vid. Reziduul a fost triturat cu o soluţie de acid oxalic în acetat de etil şi a fost filtrat pentru a se obţine un solid alb. Solidul a fost alcalinizat cu soluţie apoasă de NaOH 1N şi a fost extras cu diclormetan. Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 şi au fost concentrate în vid pentru a se obţine C, 120 mg, 26%.
Prepararea intermediarului D
HOBt (55,1 mg, 0,408 mmoli), acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 91,7 mg, 0,408 mmoli), DIEA (105 mg, 0,816 mmoli) şi EDCI•HCI (117 mg, 0,612 mmoli) au fost adăugate la o soluţie agitată de C (100 mg, 0,416 mmoli) în DMF (10 mL). Amestecul a fost agitat şi încălzit la 60°C timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu H2O, a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine D, 100 mg, 51%.
Prepararea intermediarului E
A fost adăugat TFA (5 mL) la un amestec de D (90 mg, 0,201 mmoli) în CH2Cl2 (5 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în CH2Cl2, şi amestecul a fost ajustat la pH=7 cu soluţie de NaHCO3. Stratul organic a fost separat şi a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine E, 70 mg, 90%.
Prepararea compusului 1
O soluţie de E (20 mg, 0,058 mmoli), 1-iod-4-(trifluormetoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 16,7 mg, 0,058 mmoli), Pd(dba)2 (3,34 mg, 0,006 mmoli), Xphos (4,57 mg, 0,009 mmoli) şi t-BuONa (22,3 mg, 0,232 mmoli) în 1,4-dioxan (5 mL) a fost iradiată cu microunde la 110°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: NH3 apă/acetonitril 30/70 până la 70/30). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compusul 1, 19,3 mg, 64%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,47 (s, 1 H) 7,54(d, J=9,29 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=9,41, 1,83 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 5,87 (s l., 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 2 H) 3,30 - 3,42 (m, 2 H) 3,08 -3,17 (m, 2 H) 3,02 (q, J=7,58 Hz, 2 H) 1,86 - 1,94 (m, 1 H) 1,73 - 1,82 (m, 1H) 1,64 - 1,69 (m, 1 H) 1,43 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,36 (d, J=13,45 Hz, 1 H) 1,01 - 1,10 (m, 1 H) 0,70 (dd, J=8,44, 4,77 Hz, 1 H) 0,38(t, J=4,89 Hz, 1 H)
Sinteza compusului 2
Prepararea intermediarului F
Un amestec de intermediar R (364 mg, 2,47 mmoli), trans-2-amino-ciclohexanol (28,5 mg, 0,248 mmoli) şi nichel iod (38,7 mg, 0,124 mmoli) în i-PrOH (4 mL) a fost agitat la 25°C timp de 30 minute în flux de azot. A fost adăugat NaHMDS (2,48 mL, 1 M în THF), şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute în flux de azot. A fost adăugată o soluţie de acid 4-cianofenilboronic (CAS [126747-14-6], 400 mg, 1,24 mmoli) în i-PrOH (4 mL), şi amestecul a fost agitat la 60°C la microunde timp de 1 oră, la 90°C timp de 1 oră şi la 120°C timp de 4 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan (50 mL), a fost spălat cu apă (2x50 mL) şi saramură (20 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 5/1) pentru a se obţine intermediar F (300 mg, randament: 37%).
Prepararea intermediarului G
Un amestec de intermediar F (300 mg, 1,01 mmoli) în acid formic (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul a fost concentrat şi CH2Cl2 (30 mL) a fost adăugat la amestec. Amestecul a fost spălat cu soluţie de Na2CO3 (20 ml). Stratul organic a fost separat, a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar G (150 mg, randament: 64%).
Prepararea intermediarului H
O soluţie de intermediar G (100 mg, 0,504 mmoli), 1-iod-4-(trifluorometoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 145 mg, 0,504 mmoli), X-Phos (28,8 mg, 0,06 mmoli), Pd(dba)2 (17,4 mg, 0,03 mmoli) şi t-BuONa (194 mg, 2,02 mmoli) în dioxan (4 mL) a fost iradiată cu microunde la 100°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar H (100 mg, randament: 55%).
Prepararea intermediarului I
Un amestec de intermediar H (70,0 mg, 0,195 mmoli) în NH3•MEOH (7M în metanol, 20 mL) a fost hidrogenat (15 psi) cu Nichel Raney (7 mg) ca catalizator la 25°C timp de 16 ore. După preluarea H2, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar I (50,0 mg, randament: 71%).
Prepararea compusului 2
O soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5],22,5 mg, 0,100 mmoli), HATU (49,4 mg, 0,130 mmoli), DIEA (33,6 mg, 0,260 mmoli) în CH2Cl2 (20 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar I (40,0 mg, 0,110 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: 0,05% amoniac în apă/metanol 20/80 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 2 (9,80 mg, randament: 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9,54 (s, 1 H) 7,55 (d, J=9,26 Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 3 H) 7,22 (d, J=7,94 Hz, 2 H) 7,00 - 7,10 (m, 2 H) 6,40 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,11 (s l., 1 H) 4,68 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 3,48 (q, J=8,93 Hz, 1 H) 2,98 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,59 - 2,71 (m, 2 H) 2,35 (td, J=9,70, 2,65Hz, 2 H) 1,36 - 1,47 (m, 3 H)
Sinteza compusului 3
Prepararea intermediarului J
NBS (45,1 g, 254 mmoli) şi NH4OAc (5,33 g, 69,2 mmoli) au fost adăugate la o soluţie de 3-oxovalerat de metil (CAS[30414-53-0], 30 g, 231 mmoli) în metil t-butileter (600 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 48 ore. Amestecul a fost filtrat şi spălat cu H2O, a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 20/1) pentru a se obţine intermediar J (20,0 g, randament: 35%).
Prepararea intermediarului K
O soluţie de 5-cloro-2-piridinamină (CAS [5428-89-7], 12,0 g, 93,0 mmoli) şi intermediar J (25,0 g, 112 mmoli) în etanol (60 mL) a fost refluxată peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (100 ml). Soluţia a fost spălată cu apă (2x100 ml), saramură (100 ml), a fost uscată pe sulfat de sodiu, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 3/1) pentru a se obţine intermediar K (700 mg, randament: 3%).
Prepararea intermediarului L
Un amestec de intermediar K (700 mg, 2,10 mmoli) şi hidroxid de sodiu (252 mg, 6,30 mmoli) în etanol (2 ml) şi H2O (2 mL) a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. A fost adăugată apă (20 ml), şi soluţia a fost acidifiată cu clorhidrat apos 2 M la pH ~3. Soluţia a fost liofilizată pentru a se obţine intermediar brut L (2 g).
Prepararea compusului 3
În consecinţă, Compusul 3 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 2 pornind de la intermediar L şi intermediar I, obţinându-se 9,60 mg, randament: 8%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,84 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 2 H) 7,22 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,06 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 6,37 - 6,43 (m, 2 H) 6,14 - 6,20 (m, 1 H) 4,68 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2H) 3,80 (s, 2 H) 3,48 (q, J=8,85 Hz, 1 H) 3,02 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,61 - 2,70(m, 2 H) 2,31 - 2,40 (m, 2 H) 1,45 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 4
Prepararea intermediarului M
O soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [12161242-18-5], 1 g, 4,45 mmoli), 4-iodobenzenmetanamină (CAS [39959-59-6], 1,09 g, 4,67 mmoli), EDCI•HCI (1,28 g, 6,68 mmoli), HOBT (0,601 g, 4,45 mmoli) şi trietilamină (1,24 mL, 9 mmoli) în diclormetan (8 mL) a fost agitată şi încălzită la 45°C timp de 24 de ore. Soluţia a fost răcită până la 15°C. Solidul a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu apă şi acetonitril, şi solidul a fost uscat (vid, 45 °C, 1 oră) pentru a se obţine intermediar M, 1,2 g, 55%.
Prepararea intermediarului N
O soluţie de 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1041026-70-3], 500 mg, 2,52 mmoli), 1-iod-4-(trifluormetoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 726 mg, 2,52 mmoli), X-phos (240 mg, 0,504 mmoli), Pd(dba)2 (145 mg, 0,252 mmoli) şi t-BuONa (969 mg, 10,1 mmoli) în dioxan (8 mL) a fost iradiată cu microunde la 110°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. La amestec a fost adăugată apă, şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (50 mL x 2). Straturile organice au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4 şi au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/hexan de la 0 până la 1/5). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine N, 500 mg, 50%.
Prepararea intermediarului O
Un amestec de N (100 mg, 0,279 mmoli) în HCOOH (5 mL) a fost agitat timp de 12 ore. Amestecul a fost concentrat şi a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Prepararea compusului 4
O soluţie de intermediar O (72 mg, 0,279 mmoli), intermediar M (123 mg, 0,279 mmoli), X-Phos (26,6 mg, 0,056 mmoli), Pd(dba)2 (16,0 mg, 0,028 mmoli) şi t-BuONa (107 mg, 1,12 mmoli) în dioxan (8 mL) a fost iradiată cu microunde la 110°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: amoniac în apă/acetonitril 50/50 până la 20/80). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 4, 35,8 mg, 22%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 9,53 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=9,54, 2,01 Hz, 1 H) 7,24 (s, 2 H) 7,08 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,42 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,01 (s l., 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2H) 4,04 (s, 4 H) 4,02 (s, 4 H) 2,96 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 1,39 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 5
Prepararea intermediarului P
O soluţie de intermediar O (100 mg, 0,387 mmoli), 4-iodobenzonitril (CAS [3058-39-7], 115 mg, 0,503 mmoli), X-phos (22,0 mg, 46,2 mmoli), Pd(dba)2 (13,3 mg, 23,1 mmoli) şi t-BuONa (149 mg, 1,55 mmoli) în dioxan (5 mL) a fost iradiată cu microunde la 110°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: 0,05% amoniac în apă/metanol 30/70 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar P (60,0 mg, randament: 35%).
Prepararea intermediarului Q
În consecinţă, intermediarul Q a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul I pornind de la intermediar P, obţinându-se 60,0 mg, randament: 99%.
Prepararea compusului 5
O soluţie de intermediar L (28,3 mg, 0,125 mmoli), HATU (61,8 mg, 0,162 mmoli), DIEA (42,0 mg, 0,325 mmoli) în DMF (5 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. A fost adăugat intermediar Q (50,0 mg, 0,138 mmoli) la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: 0,05% amoniac în apă/metanol 25/75 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 5 (10,3 mg, randament: 14%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9,84 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,78 Hz, 2H) 6,49 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,05 (s, 4 H) 4,03 (s, 4 H) 2,99 (q, J=7,45 Hz, 2 H) 1,43 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 6
În consecinţă, Compusul 6 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 5, pornind de la acid 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1529528-99-1] şi intermediar Q, obţinându-se 153,90 mg, randament: 32%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 (d, J=8,28Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,40-6,45 (m, 2 H) 5,83 (s l., 1 H) 4,50 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,23 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,04 (s, 8 H) 2,86 (t, J=6,40 Hz, 2 H) 2,68 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 1,83 - 2,01 (m, 4 H) 1,23 (t, J=7,53 Hz, 3H)
Sinteza compusului 7
Prepararea intermediarului R
Trifenilfosfină (1,89 g, 7,20 mmoli), imidazol (735 mg, 10,8 mmoli) şi iod (1,37 g, 5,40 mmoli) au fost adăugate la o soluţie de 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1147557-97-8], 768 mg, 3,60 mmoli) în toluen (50 mL). Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 1 oră. Amestecul a fost răcit la 25°C, a fost spălat cu apă (100 ml) şi saramură (50 ml). Stratul organic separat a fost uscat, a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/0 până la 1/1) pentru a se obţine intermediar R (1,20 g, randament: 93%).
Prepararea intermediarului S
Un amestec de acid 4-(trifluorometoxi)fenilboronic (CAS [139301-27-2], 510 mg, 2,48 mmoli), trans-2-amino-ciclohexanol (23,0 mg, 0,200 mmoli) şi nichel iod (62,5 mg, 0,200 mmoli) în izopropanol (4 mL) au fost agitate la 25 °C timp de 30 de minute în flux de azot. A fost adăugat NaHMDS (2,47 ml, 1 M în THF, 2,47 mmoli), şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute în flux de azot. A fost adăugat intermediar R (400 mg, 1,24 mmoli) în izopropanol (1 mL), şi amestecul a fost agitat la 60°C la microunde timp de 1 oră, la 90°C timp de 1 oră şi la 120°C timp de 5 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan (50 mL), a fost spălat cu apă (2x50 mL) şi saramură (20 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 5/1) pentru a se obţine intermediar S (230 mg, randament: 52%).
Prepararea intermediarului T
A fost adăugat intermediar S (220 mg, 0,616 mmoli) la acid formic (5 mL) la 0°C în atmosferă de azot. Amestecul a fost agitat la 25 °C timp de 5 ore. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan (20 mL). Soluţia a fost spălată cu soluţie apoasă saturată de carbonat de sodiu (20 ml), saramură (20 ml), a fost uscată pe sulfat de sodiu, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine intermediar T (150 mg, randament: 85%).
Prepararea compusului 7
O soluţie de intermediar T (110 mg, 0,428 mmoli), intermediar M (226 mg, 0,514 mmoli), Pd(dba)2 (14,8 mg, 0,0260 mol), X-phos (20,4 mmoli, 0,0430 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (165 mg, 1,71 mmoli) în 1,4-dioxan (5 mL) a fost iradiată cu microunde la 100°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. A fost adăugat acetat de etil (30 mL), şi amestecul a fost spălat cu apă (10 mL) şi saramură (20 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/0 până la 0/1) pentru a se obţine compus brut. A fost purificat suplimentar prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Phenomenex Gemini C18 200 x 25 mm x 10 um (eluent: 0,5% amoniac în apă/acetonitril 80/20 până la 14,5/85,5). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 7 (84,60 mg, randament: 35%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,99 (br.s., 1H), 4,58 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (q, J=8,9 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Sinteza compusului 8
Prepararea intermediarului U
În consecinţă, intermediarul U a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul H, pornind de la intermediar T şi 4-iodobenzonitril CAS [3058-39-7], obţinându-se 120 mg, randament: 40%.
Prepararea intermediarului V
În consecinţă, intermediarul V a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul I, pornind de la intermediar U, obţinându-se 120 mg, randament: 92%.
Prepararea compusului 8
Un amestec de intermediar V (125 mg, 0,222 mmoli), intermediar L (80,5 mg, 0,222 mmoli), HATU (110 mg, 0,289 mmoli) şi DIEA (74,6 mg, 0,577 mmoli) în diclormetan (10 mL) a fost agitat la 25°C°C timp de 2 ore. A fost adăugat diclormetan (50 mL), şi amestecul a fost spălat cu apă (50 mL) şi saramură (50 mL). Stratul organic separat a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil) pentru a se obţine produs brut. Produsul brut a fost purificat suplimentar prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini 150x25 5 µm (eluent: 0,05% apă amoniu/acetonitril 21/79). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 8 (36,6 mg, randament: 28%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 6H), 6,46 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,06 (s l., 1H), 4,58 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,47 (q, J=8,8 Hz, 1H), 2,98 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Sinteza compusului 9
Prepararea intermediarului W
În consecinţă, intermediarul W a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul H, pornind de la intermediar AW (120 mg, 0,693 mmoli) şi 4-iodobenzonitril (CAS [3058-39-7], 238 mg, 1,04 mmoli), obţinându-se 100 mg, 52%.
Prepararea intermediarului X
În consecinţă, intermediarul X a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul I, pornind de la intermediar W (100 mg, 0,364 mmoli), obţinându-se 100 mg, 94 %.
Prepararea compusului 9
O soluţie de intermediar L (50,0 mg, 0,222 mmoli), HATU (110 mg, 0,289 mmoli), DIEA (74,6 mg, 0,577 mmoli) în DMF (5 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar X (68,0 mg, 0,244 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: gradient 0,05% amoniac în apă/metanol de la 25/75 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 9 (34,7 mg, randament: 31%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 5 H) 6,41 -6,50 (m, 2 H) 6,08 (t, J=5,02 Hz, 1 H) 4,58 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,00 - 4,04(m, 2 H) 3,77 - 3,83 (m, 2 H) 3,42 - 3,53 (m, 1 H) 2,98 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 2,62 - 2,69 (m, 2 H) 2,33 - 2,40 (m, 2 H) 1,37 - 1,46 (m, 3 H)
Sinteza compusului 10
Prepararea intermediarului Y
Un amestec de pentafluorură de 4-bromfenilsulf (CAS [774-93-6] 4 g, 14,1 mmoli), bis(pinacolato)dibor (CAS [73183-34-3], 4,30 g, 16,9 mmoli), acetat de potasiu (2,80 g, 28,5 mmoli) şi Pd(dppf)2Cl2 (0,946 g, 1,29 mmoli) în 1,4-dioxan (50 mL) a fost agitat la 100°C timp de 16 ore. A fost adăugat acetat de etil (200 ml), şi amestecul a fost spălat cu apă (100 ml) şi saramură (100 ml). Stratul organic separat a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 10/1) pentru a se obţine intermediar Y (4,60 g, randament: 89%).
Prepararea intermediarului Z
Periodat de sodiu (3,49 g, 16,3 mmoli) a fost adăugat în porţii la o soluţie de intermediar Y (1,80 g, 5,45 mmoli) în clorhidrat concentrat (5 mL) şi THF (20 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. A fost adăugat acetat de etil (50 mL), şi amestecul a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de sulfit de sodiu (2x20 mL). Stratul organic separat a fost spălat cu apă (20 ml), saramură (50 ml), a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi concentrat în vid pentru a se obţine intermediar Z (1 g, randament: 72%).
Prepararea intermediarului AA
Un amestec de intermediar Z (500 mg, 2,02 mmoli), trans-3-amino-ciclohexanol (11,5 mg, 0,100 mmoli) şi nichel iod (31,3 mg, 0,100 mmoli) în izopropanol (7 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute în flux de azot. A fost adăugat NaHMDS (2,02 ml, 2,02 mmoli, 1 M în THF), şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute în flux de azot. A fost adăugată o soluţie de intermediar R (326 mg, 1,01 mmoli) în izopropanol (3 ml), şi amestecul a fost agitat la 60°C la microunde timp de 1 oră, la 90°C timp de 1 oră şi la 120°C timp de 4 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan (50 ml), a fost spălat cu apă (50 ml) şi saramură (50 ml). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 5/1) pentru a se obţine intermediar AA (170 mg, randament: 43%).
Prepararea intermediarului AB
În consecinţă, intermediarul AB a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul G, pornind de la intermediar AA (170 mg, 0,426 mmoli), obţinându-se 100 mg, 78%.
Prepararea intermediarului AC
În consecinţă, intermediarul AC a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul H, pornind de la intermediar AB (80,0 mg, 0,267 mmoli) şi 4-iodobenzonitril (CAS [3058-39-7], 91,6 mg, 0,4 mmoli), obţinându-se 90 mg, 71%.
Prepararea intermediarului AD
În consecinţă, intermediarul AD a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul I, pornind de la intermediar AC (80,0 mg, 0,200 mmoli), obţinându-se 80 mg, 99%.
Prepararea compusului 10
Un amestec de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5],44,5 mg, 0,198 mmoli), intermediar AD (80 mg, 0,198 mmoli), HATU (97,9 mg, 0,257 mmoli) şi DIEA (76,8 mg, 0,594 mmoli) în DMF (4 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 5 µM (eluent: 0,05% amoniac în apă /metanol 15/85 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 10 (36,6 mg, randament: 28%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (s l., 3H), 6,47 (d, J=7,9 Hz, 2H), 5,99 (s l., 1H), 4,58 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,52 (quin, J=8,5 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=9,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J=10,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Sinteza compusului 11
Prepararea intermediarului AE
Un amestec de intermediar R (608 mg, 4,95 mmoli), trans-2-amino-ciclohexanol (57,0 mg, 0,495 mmoli) şi NiI2 (77,3 mg, 0,248 mmoli) în i-PrOH (6 mL) a fost agitat la 25°C timp de 30 minute în flux de azot. A fost adăugat NaHMDS (908 mg, 4,95 mmoli), şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute în flux de azot. Acid 3-piridinboronic (CAS [1692-25-7], 800 mg, 2,48 mmoli) în i-PrOH (4 mL) a fost adăugat, şi amestecul a fost agitat la 60°C la microunde timp de 1 oră, la 90°C timp de 1 oră şi la 120°C timp de 4 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan (50 mL), a fost spălat cu apă (50 mL) şi saramură (20 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1) pentru a se obţine intermediar AE (250 mg, randament: 37%).
Prepararea intermediarului AF
În consecinţă, intermediarul AF a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul G, pornind de la intermediar AE (200 mg, 0,729 mmoli), obţinându-se 120 mg, 94%.
Prepararea intermediarului AG
În consecinţă, intermediarul AG a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul AG, pornind de la intermediar AF (80,0 mg, 0,459 mmoli) şi 4-iodobenzonitril (CAS [3058-39-7], 158 mg, 0,688 mmoli), obţinându-se 80,0 mg, 63%.
Prepararea intermediarului AH
În consecinţă, intermediarul AH a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul I, pornind de la intermediar AG (70,0 mg, 0,254 mmoli), obţinându-se 70,0 mg, 99%.
Prepararea compusului 11
O soluţie de intermediar L (51,4 mg, 0,228 mmoli), HATU (113 mg, 0,296 mmoli), DIEA (76,6 mg, 0,593 mmoli) în DMF (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. A fost adăugat intermediar AH (70,0 mg, 0,251 mmoli) la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: gradient 0,05% amoniac în apă/metanol de la 30/70 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 11 (10,5 mg, randament: 9%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,42 - 8,49 (m, 2 H) 7,53 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,53 Hz, 3 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,06 (s l., 1 H) 4,58 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,50 (q, J=8,72 Hz, 1 H) 2,99 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 1,42 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 12 şi a compusului 13
O soluţie de acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic (CAS [1131613-58-5], 40 mg, 0,19 mmoli), (4-{2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}fenil) metanamină (CAS [1508720-12-4], 46 mg, 0,23 mmoli), EDCI•HCl (29 mg, 0,15 mmoli), HOBt (26 mg, 0,19 mmoli) şi DIPEA (0,033 mL, 0,19 mmoli) în diclormetan (1,3 mL) şi THF (1,3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul a fost extins cu silice şi a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 12 g Interchim, încărcare de produs uscat, gradient de fază mobilă: heptan/EtOAc de la 70/30 până la 50/50) pentru a se obţine după evaporare 41 mg de compus 12 sub forma unui solid alb ( 55%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,6 Hz, 4 H) 2,42 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,72 (s, 4 H) 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,02 (br t, J=6,0 Hz, 1 H).
Compusul 13
În consecinţă, Compusul 13 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 12, pornind de la acid 2-bromo-6-metilimidazo[2,3-b][1,3]tiazol-5-carboxilic CAS [86933-04-2] şi (4-{2-azaspiro[3.3]heptan-2-il}fenil)metanamină CAS [1508720-12-4], obţinându-se 41 mg, 55%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,6 Hz, 4 H) 2,42 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,72 (s, 4 H) 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,02 (br t, J=6,0 Hz, 1 H).
Sinteza compusului 14
Prepararea intermediarului AI
Trietilamină (0,096 mL, 0,690 mmoli), 3-(aminometil)-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-9-carboxilat de terţ-butil (CAS [1160246-99-0], 100 mg, 0,352 mmoli), HOBT (46,6 mg, 0,345 mmoli) şi EDCI•HCI (99,3 mg, 0,518 mmoli) au fost adăugate pe rând la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridină-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 77,5 mg, 0,345 mmoli) în diclormetan (2 mL). După agitare la 60°C timp de 16 ore, a fost adăugat acetat de etil (20 ml). Amestecul a fost spălat cu apă (2x20 ml) şi saramură (20 ml). Stratul organic separat a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/1 până la 0/1) pentru a se obţine intermediar AI (160 mg, Randament: 86%).
Prepararea intermediarului AJ
A fost adăugat clorhidrat (2 mL, 8 mmoli, 2 M în dioxan) la o soluţie de intermediar AI (120 mg, 0,244 mmoli) în diclormetan (2 mL) la 0°C. După agitare la 15°C timp de 12 ore, solventul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost dizolvat în apă (20 ml) şi apoi a fost alcalinizat cu carbonat de sodiu apos saturat la pH ~ 10. Soluţia a fost extrasă cu diclormetan/metanol (10/1, 2x20 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (20 mL), au fost uscate pe sulfat de sodiu, au fost filtrate, şi filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar AJ (50 mg, randament: 56%).
Prepararea compusului 14
O soluţie de intermediar AJ (30,0 mg, 0,0770 mmoli), 1-iod-4-(trifluorometoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 22,2 mg, 0,0770 mmoli), Pd(dba)2 (4,60 mg, 8,00 µmol, X-phos (7,63 mg, 16,0 µmol) şi terţ-butoxid de sodiu (29,6 mg, 0,308 mmoli) în dioxan (4 mL) a fost iradiată la microunde la 110°C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, a fost spălat cu apă, saramură, a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi a fost concentrat până la uscare la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil 10/1 până la 0/1) pentru a se obţine compus brut. Acesta a fost purificat suplimentar prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini C18 150 x 25 mm x 10 µl (eluent: 0,5% amoniac în apă/acetonitril 45/55 până la 15/85). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 14 (1,30 mg, randament: 3%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,50 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 9,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,3 Hz, 2H), 6,35 (s l., 1H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,51 (s l., 1H), 3,30 (m, 1H), 3,24 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 4H), 3,03 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,50 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Sinteza compusului 15
Prepararea intermediarului AK
Au fost adăugate terţ-butoxid de sodiu (481 mg, 5,01 mmoli) în dimetoxietan (5 mL) şi butanol (5 mL) la o soluţie de 7-Boc-7-azaspiro[3.5]nonan-2-onă (CAS [203661-69-2], 600 mg, 2,51 mmoli) şi Tosmic (548 mg, 2,81 mmoli) în dimetoxietan (5 ml) în atmosferă de azot la 10 până la 15°C, timp de 1 oră. După agitarea amestecului la 20°C timp de 12 ore, amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă şi apoi a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost spălat cu saramură, a fost uscat şi evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (20% acetat de etil-hexan) pentru a se obţine intermediar AK (50,0 mg, randament: 8%).
Prepararea intermediarului AL
O soluţie de intermediar AK (50 mg, 0,200 mmoli) în NH3•MeOH (7 M în metanol, 10 ml) a fost hidrogenată la 15°C (H2, 15 psi) cu Nichel Raney (25 mg) ca catalizator timp de 16 ore. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar AL (50,9 mg, Randament: 95%).
Prepararea intermediarului AM
O soluţie de intermediar AL (44,9 mg, 0,200), acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 50,9 mg, 0,200 mmoli), HOBt (27,0 mg, 0,200 mmoli), EDCI (57,5 mg, 0,300 mmoli) şi trietilamină (0,056 ml, 0,400 mmoli) în DMF (2 ml) a fost agitată la 60°C timp de 16 ore. A fost adăugat acetat de etil (20 mL), şi amestecul a fost spălat cu saramură, a fost uscat, a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (petrol/acetat de etil 1/1) pentru a se obţine intermediar AM (50,0 mg, randament: 51%).
Prepararea intermediarului AN
A fost adăugat clorhidrat (1,00 mL, 4,00 mmoli, 4 M în acetat de etil) la o soluţie de intermediar AM (50,0 mg, 0,108 mmoli) în C la 0°C. Amestecul a fost încălzit până la 20°C şi a fost agitat timp de 16 ore. Amestecul a fost neutralizat cu carbonat de sodiu saturat la pH ~10 şi a fost diluat cu acetat de etil (10 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (10 ml), a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie în strat subţire pe silicagel (eluent: diclormetan/metanol 10/1) pentru a se obţine intermediar AN (35,0 mg, randament: 81%).
Prepararea compusului 15
O soluţie de intermediar AN (15,0 mg, 0,0420 mmoli), 1-iod-4-(trifluorometoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 12,1 mg, 0,042 mmoli), Pd(dba)2 (3,66 mg, 6,37 µmol), X-phos (3,81 mg, 8,00 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (16,1 mg, 0,168 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) a fost iradiată la microunde la 110°C timp de 60 de minute în atmosferă de N2. Amestecul a fost filtrat şi apoi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/1) pentru a se obţine compus brut. Acesta a fost purificat suplimentar prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini C18 150 x 25 mm x 10 µl (eluent: amoniac în apă/acetonitril 30/70 până la 0/100). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 15 (2,30 mg, randament: 10%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,47 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,80 (s l., 1H), 3,57 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,61 (td, J=8,3, 16,1 Hz, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,71 (d, J=5,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,7 Hz, 3H)
Sinteza Compusului 16, Compusului 17, Compusului 18 şi a compusului 19
Prepararea intermediarului AO
DAST (0,507 mL, 3,84 mmoli) a fost adăugat prin picurare la o soluţie de 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [63711570], 700 mg, 3,28 mmoli) în diclormetan anhidru (5 mL) în atmosferă de azot la 0°C. Amestecul a fost încălzit lent până la 40°C şi a fost agitat peste noapte. Amestecul rezultat a fost spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a se obţine intermediar AO (200 mg, randament: 27%). 27%).
Prepararea intermediarului AP
Un amestec de intermediar AO (200 mg, 0,929 mmoli) în acid formic (5 mL) a fost agitat la 25°C timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar AP (149 mg, randament: 100%).
Prepararea compusului 16
O soluţie de intermediar AP (59,4 mg, 0,369 mmoli), intermediar M (195 mg, 0,443 mmoli), Pd(dba)2 (21,2 mg, 0,037 mmoli), X-phos (35,2 mg, 0,074 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (177 mg, 1,85 mmoli) în 1,4-dioxan (8 ml) a fost iradiată la microunde la 110°C timp de 60 de minute în atmosferă de N2. A fost adăugat diclormetan (50 mL), şi amestecul a fost spălat cu apă (50 mL) şi saramură (50 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/0 până la 0/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate. Reziduul a fost purificat suplimentar prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Waters Xbridge C18 150 × 20 mm × 5 µm (eluent: 0,5% NH3 în apă/metanol 35/65 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 16 (33,30 mg, randament: 21%).
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,43 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,99 (s l., 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 4,57 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J=16,4 Hz, 4H), 2,94 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,52 - 2,36 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Prepararea intermediarului AQ
O soluţie de intermediar AP (400 mg, 3,47 mmoli), 4-iodobenzonitril (1,19 g, 5,21 mmoli), X-phos (199 mg, 0,42 mmoli), Pd(dba)2 (120 mg, 0,208 mmoli) şi t-BuONa (1,34 g, 13,9 mmoli) în dioxan (20 mL) a fost iradiată cu microunde la 110 °C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/5). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar AQ (450 mg, randament: 60%).
Prepararea intermediarului AR
Un amestec de intermediar AQ (450 mg, 2,08 mmoli) în NH3•MeOH (7M în metanol, 20 mL) a fost hidrogenat (15 psi) cu Nichel Raney (50 mg) ca catalizator la 25°C timp de 16 ore. După preluarea H2, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar AR (450 mg, randament: 98%).
Prepararea compusului 17
Prin urmare, Compusul 17 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 11, pornind de la intermediar AR şi intermediar L, obţinându-se 5,20 mg, randament: 3%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,05 (s l., 1 H) 5,05-4,9 (m, 1 H) 4,57 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 2,98 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,61 - 2,69 (m, 2 H) 2,38 - 2,50(m, 2 H) 1,42 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 18
În consecinţă, Compusul 18 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 11, pornind de la intermediar AR şi acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic CAS[1131613-58-5], obţinându-se 41,8 mg, randament: 27%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,40 - 6,45 (m, 2 H) 5,84 (s l., 1 H) 5,05-4,9 (m, 1H) 4,54 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 2,82 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,60 - 2,70 (m, 2 H) 2,37 - 2,52 (m, 5 H) 1,29 - 1,36 (m, 3 H).
Prepararea compusului 19
În consecinţă, Compusul 19 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 11, pornind de la intermediar AR şi acid 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1529528-99-1], obţinându-se 32,0 mg, randament: 21,5%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,41 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 5,81 (s l., 1 H) 4,86 - 5,10 (m, 1 H) 4,48 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,22 (t, J=5,90 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 2,85 (t, J=6,40 Hz, 2H) 2,60 - 2,70 (m, 4 H) 2,37 - 2,51 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 4 H) 1,22 (t, J=7,65 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 20 şi a compusului 21
Prepararea intermediarului AS
A fost adăugat TFA (1,6 mL, 21 mmoli) la o soluţie de 6-oxo-2-azaspiro[3.3] heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1181816-12-5], 0,3 g, 1,4 mmoli) în diclormetan (9,8 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid şi a fost coevaporat de două ori cu toluen pentru a se obţine 320 mg de intermediar AS sub forma unui ulei incolor (100%).
Prepararea intermediarului AT
O soluţie de intermediar AS (0,34 g, 1,5 mmoli), 4-fluorobenzonitril (CAS [1194-02-1], 0,37 g, 3,0 mmoli) şi K2CO3 (0,62 g, 4,5 mmoli) în DMSO (5,4 mL) a fost încălzită la 120°C utilizând un cuptor cu microunde monomod (Biotage initiator60) cu o putere de ieşire care variază de la 0 până la 400 W, timp de 30 de minute. Au fost adăugate saramură şi EtOAc. Stratul organic a fost extras, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat. Purificarea reziduului a fost efectuată prin LC preparativă (Interchim, 12 g, 30 pm, Heptan/EtOAc 90/10). Fracţiunile pure au fost colectate şi evaporate pentru a se obţine 60 mg de intermediar AT sub forma unui solid alb (19%).
Prepararea intermediarului AU
O soluţie de intermediar AT (60 mg, 0,28 mmoli) în THF anhidru (1,1 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de LiAlH4 (64 mg, 1,7 mmoli) în THF anhidru (1,2 mL) la 0°C. Amestecul a fost lăsat să revină lent la temperatura camerei, şi a fost agitat peste noapte. A fost adaugă apă foarte lent (0,24 ml), apoi diclormetan (30 ml), şi au fost agitate timp de 20 de minute. MgSO4 a fost adăugat, produsul insolubil a fost filtrat pe un strat de celită, şi filtratul a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 57 mg de intermediar AU sub forma unui solid alb (92%).
Prepararea compusului 20
O soluţie de acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic (CAS [1131613-58-5], 46 mg, 0,22 mmoli), intermediar AU (57 mg, 0,26 mmoli), EDCI•HCl (34 mg, 0,22 mmoli), HOBt (29 mg, 0,22 mmoli) şi DIPEA (0,038 mL, 0,22 mmoli) în diclormetan (1,5 mL) şi THF (1,5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul a fost extins cu silice şi a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 12 g, încărcare de produs uscat, gradient de fază mobilă: DCM/MeOH de la 99/1 până la 96/4) pentru a se obţine după evaporare, triturare în Et2O şi o a doua evaporare, 53 mg de compus 20 sub forma unui solid bej (59%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,89 - 2,02 (m, 2 H) 2,38 - 2,45 (m, 2H) 2,41 (s, 3 H) 2,83 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 3,90 - 4,08 (m, 1 H) 4,34 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 5,01 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,13 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=6,1 Hz, 1 H).
Prepararea compusului 21
În azot, a fost adăugat DMP (15%) în diclormetan (0,20 mL, 94 µmoli) la o soluţie de compus 20 (35 mg, 85 µmoli) în diclormetan (2,7 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 72 ore. Amestecul a fost extins cu silice şi a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 12 g, încărcare de produs uscat, gradient de fază mobilă: DCM/MeOH de la 99/1 până la 97/3) pentru a se obţine după evaporare, triturare în Et2O şi evaporare, 18 mg de solid bej. Acest solid a fost purificat în fază inversă (fază staţionară: X-Bridge-C18 5µm 30∗150mm, Faza mobilă: Gradient de la 75% NH4HCO3 apos (0,5%), 25% MeCN până la 35% NH4HCO3 apos (0,5%), 65% MeCN) pentru a se obţine 5 mg de Compus 21 sub forma unui solid bej (14%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,32 (s, 4 H) 3,95 (s, 4 H) 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 8,02 (t, J=5,6 Hz, 1 H).
Sinteza compusului 23 şi a compusului 22
Prepararea intermediarului AV
În consecinţă, intermediarul AV a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul S, pornind de la intermediar R şi acid fenilboronic CAS [98-80-6], obţinându-se 0,3 g, 62%.
Prepararea intermediarului AW
În consecinţă, intermediarul AW a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul T, pornind de la intermediar AV, obţinându-se 0,27 g, 99%.
Prepararea Compusului 22 şi a compusului 23
În consecinţă, Compusul 22 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 7 pornind de la intermediar AW şi intermediar M, obţinându-se produsele Compus 22, 0,031 g, 16% şi Compus 23, 0,0071 g, 13%.
Compus 22 1H RMN (400MHz, CLOROFORM-d) δ = 9,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,28 (d, J=2,3 Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 4H), 6,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,98 (s l., 1H), 4,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,7 Hz, 3H).
Compus 23 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 9,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 7,34 - 7,31 (m, 3 H) 7,29 - 7,20 (m, 5 H) 6,88 - 6,95 (m, 1 H) 6,47 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 5,97 (s l., 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 3,38 - 3,54 (m, 1 H) 2,96 (q, J=7,61 Hz, 2 H) 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 2,31 - 2,42 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 24
Prepararea intermediarului AX
Un amestec de acid 6-metilimidazo[2,1-B][1,3]tiazol-5-carboxilic (CAS [77628-51-4], 200 mg, 1,10 mmoli), 4-iodobenzenmetanamină (CAS [39959-59-6], 256 mg, 1,10 mmoli), HATU (544 mg, 1,43 mmoli) şi diizopropiletilamină (425 mg, 3,29 mmoli) în diclormetan (5 ml) a fost agitat la 25°C timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu diclormetan (100 ml). Soluţia a fost spălată cu apă (50 ml), saramură (50 ml), a fost uscată pe sulfat de sodiu, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 0/1) pentru a se obţine intermediar AX (220 mg, randament: 47,3%).
Prepararea compusului 24
În consecinţă, Compusul 24 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 7, pornind de la intermediar AX şi intermediar T, obţinându-se 0,029 g, 17%.
1H RMN (400MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8,29 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 4H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,88 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,85 (s l., 1H), 4,56 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,38 - 2,29 (m, 2H)
Sinteza compusului 25 şi a compusului 26
Prepararea intermediarului AY
Un amestec de 2-cloro-6-chinolincarbonitril (CAS [78060-54-5], 14,7 mg, 0,078 mmoli), intermediar T (20,0 mg, 0,078 mmoli) şi carbonat de potasiu (21,6 mg, 0,156 mmoli) în acetonitril (5 mL) a fost refluxat timp de 16 ore. Solventul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil 1/1) pentru a se obţine intermediar AY (20,0 mg, randament: 62,8%).
Prepararea intermediarului AZ
O soluţie de intermediar AY (20,0 mg, 0,049 mmoli) în NH3•MeOH (20 ml, 7 M NH3 în MeOH) a fost hidrogenat la 15 °C (15 psi) cu nichel Raney (3 mg) ca catalizator timp de 16 ore. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar AZ (20,0 mg, randament: 91,84%).
Prepararea compusului 26
O soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 9,79 mg, 0,044 mmoli), HATU (21,7 mg, 0,057 mmoli), DIEA (14,8 mg, 0,114 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25 °C. A fost adăugat intermediar AZ (20 mg, 0,048 mmoli) la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: 0,05% amoniac în apă/metanol 35/65 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 26 (4,30 mg, 15,91%).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 9,56 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,55 (d, J=9,29 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 7,16 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 6,59 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 6,13 (s l., 1 H) 4,79 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,50 (t, J=8,68 Hz, 1 H) 2,97 (q, J=7,42 Hz, 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 2 H) 2,33 - 2,44 (m, 2 H) 1,38 (t, J=7,58 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 25
În consecinţă, Compusul 25 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 26, pornind de la intermediar L şi intermediar AZ, obţinându-se 0,037 g, 25%.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 9,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d,J=2,51 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=9,20 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=6,80 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 6,58 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 6,26 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 4,77(d, J=5,60 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,50 (quin, J=8,85 Hz, 1 H) 3,01 (q, J=7,53 Hz, 2H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 1,41 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Următorii compuşi au fost preparaţi, de asemenea, în conformitate cu procedurile descrise aici:
Compusul nr. Structură 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55
Sinteza compusului 56
La o soluţie de acid 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1352395-28-8], 0,055 g mg, 0,26 mmoli) în DMF (5 mL) au fost adăugate intermediar I (0,08 g, 0,22 mmoli), HATU (0,1 g, 0,26 mmoli) şi diizopropiletilamină (0,085 g, 0,66 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă (Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30×5µ, 25mL/min, gradient apă (care conţine 0,05% NH3.H2O)/acetonitril de la 85/15 până la 55/45). Fracţiunea dorită a fost colectată şi evaporată pentru a îndepărta în vid acetonitrilul. Reziduul a fost liofilizat pentru a se obţine Compus 56, 0,027 g, 21%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,19 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,54 (dd, J=2,4, 7,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,96 (s l., 1H), 4,67 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 5H), 2,41 - 2,30 (m, 2H).
Sinteza compusului 57
În consecinţă, Compusul 57 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 56, pornind de la acid 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilic CAS [1352395-28-8], şi intermediar Q, obţinându-se 0,027 g, 21%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,25 (s l., 2H), 7,09 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,6, 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,86 (s l., 1H), 4,59 (d,J=5,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 8H), 3,91 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)
Sinteza compusului 58
Prepararea intermediarului BA
Un amestec de 2-amino-5-cloropirazină (CAS [33332-29-5], 6 g, 46,31 mmoli) şi intermediar J (14,52 g, 69,47 mmoli) în EtOH (10 ml) a fost agitat la 100 °C timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eter de petrol/acetat de etil=5/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar BA, 0,81 g, 7%.
Prepararea intermediarului BB
La o soluţie de intermediar BA (0,8 g, 3,34 mmoli) în MeOH (30 mL) şi apă (6 mL) a fost adăugat hidroxid de litiu monohidrat (0,7 g, 16,69 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Amestecul a fost acidifiat cu HCI apos 2N (5 ml) la pH=3~4. Precipitatele albe rezultate au fost filtrate şi spălate cu apă (20 mL) pentru a se obţine intermediar BB, 0,65 g, 86%.
Prepararea compusului 58
În consecinţă, Compusul 58 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 56, pornind de la intermediar BB şi intermediar Q, obţinându-se 0,05 g, 29%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,41 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,10(s l., 1H), 4,60 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,04 (d, J=3,5 Hz, 8H), 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H),1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H)
Sinteza compusului 59
Prepararea intermediarului BC
A fost adăugată borohidrură de sodiu (2,13 g, 56,41 mmoli) la o soluţie de 7-Boc-7-azaspiro[3.5]nonan-2-onă (CAS [203661-69-2], 2,5 g, 10,45 mmoli) în MeOH (30 mL). Amestecul a fost agitat la 25°C timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost diluat cu acetat de etil (50 mL), a fost spălat cu apă (2x50 mL) şi saramură (50 mL). Stratul organic separat a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar BC, 2,5 g, 99%.
Prepararea intermediarului BD
O soluţie de HCI 4M în EtOAc (5,18 ml, 20,72 mmoli) a fost adăugată la o soluţie de intermediar BC (2,5 g, 10,36 mmo) în CH2Cl2 (100 mL) la 0°C. Soluţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost concentrat în vid obţinându-se intermediar BD sub formă de sare clorhidrat, 1,84 g, 100%.
Prepararea intermediarului BE
La o soluţie de 1-iod-4-(trifluorometoxi)benzen (CAS [103962-05-6], 4,48 g, 15,54 mmoli) în DMSO (50 mL) au fost adăugate intermediar BD (1,84 g, 10,36 mmoli), carbonat de cesiu (8,44 g, 25,9 mmoli), L-prolină (0,48 g, 4,14 mmoli) şi iodură de cupru (0,39 g, 2,07 mmoli). Amestecul a fost încălzit la 90 °C timp de 18 ore în atmosferă de argon. Amestecul a fost diluat cu apă (100 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (50 mlx3). Stratul organic a fost spălat cu saramură (50 mL), a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eter de petrol/acetat de etil=4/1) pentru a se obţine intermediar BE, 1,5 g, 48%.
Prepararea intermediarului BF
A fost adăugată clorură de metansulfonil (0,77 mL, 9,96 mmoli) la o soluţie de intermediar BE (1,5 g, 4,98 mmoli) şi trietilamină (2,78 mL, 19,91 mmoli) în CH2Cl2 (20ml). Soluţia de reacţie a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost spălat cu apă (100 ml) şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil 4/1). Fracţiunile pure au fost colectate şi evaporate pentru a se obţine intermediar BF, 1,6 g, 85%.
Prepararea intermediarului BG
Un amestec de intermediar BF (1,6 g, 4,22 mmoli), cianură de sodiu (0,83 g, 16,87 mmoli) şi bromură de tetrabutilamoniu (0,82 g, 2,53 mmoli) în DMF (30 mL) a fost agitat la 120 °C timp de 10 ore. Amestecul a fost diluat cu apă (200 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (200 mlx3). Straturile organice au fost spălate cu saramură (200 ml), au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de scilicagel (eter de petrol/acetat de etil 4/1). Fracţiunile de produs au fost colectate, şi solventul a fost evaporat obţinându-se intermediar BG, 1,3 g, 99%.
Prepararea intermediarului BH
Un amestec de intermediar BG (1,3 g, 4,19 mmoli) în NH3•MeOH (7M în metanol, 20 mL) a fost hidrogenat (15 psi) cu Nichel Raney (1 g) ca catalizator la 25°C timp de 16 ore. După preluarea H2, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar BH, 1,3 g, 99%.
Prepararea compusului 59
În consecinţă, Compusul 59 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 56, pornind de la acid 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilic CAS [1352395-28-8] şi intermediar BH, obţinându-se 0,048 g, 36%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,6, 7,5 Hz, 1H), 5,66 (s l., 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 (t,J=6,4 Hz, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,63 - 2,60 (m, 3H), 2,04 (t,J=10,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,62 (s l., 2H)
Sinteza compusului 60
În consecinţă, Compusul 60 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 59, pornind de la intermediar L şi intermediar BH, obţinându-se 0,075 g, 45%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,86 (s l., 1H), 3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 4H), 2,61 (td, J=8,0, 16,2 Hz, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Sinteza compusului 61
În consecinţă, Compusul 61 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 59, pornind de la acid 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1529528-99-1] şi intermediar BH, obţinându-se 0,082 g, 65%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 5,64 (s l., 1H), 4,20 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,47 (dd, J=5,8, 7,3 Hz, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,86 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,73 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,55 (td, J=7,9, 16,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 4H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,30 (t, J=7,7 Hz, 3H).
Sinteza compusului 62
Prepararea intermediarului BI
LiHMDS (19,27 mL, 19,27 mmoli) a fost adăugat la un amestec de dietilcianometil fosfonat (3,41 g, 19,27 mmoli) în THF (180 mL) la -70 °C în flux de N2. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute. 1-[4-(trifluormetoxi)fenil]-4-piperidinonă (CAS [681508-68-9], 4,5 g, 17,36 mmoli) a fost adăugat la amestec la -78°C. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră la -78°C. Amestecul a fost stins cu soluţie de NH4CI, a fost extras cu acetat de etil (300 ml), a fost spălat cu saramură (200 ml), a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/3). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar BI, 7,8 g, 72%.
Prepararea intermediarului BJ
Iodură de trimetilsulfoxoniu (5,83 g, 26,5 mmoli) a fost adăugată lent la o soluţie de terţ-butoxid potasiu (2,97 g, 26,5 mmoli) în DMSO (50 mL). Amestecul a fost agitat timp de 1,5 ore la temperatura camerei. La amestec a fost adăugată o soluţie de intermediar BI (6,8 g, 24,09 mmoli) în DMSO (50 mL). Amestecul a fost agitat 24 de ore la 45°C. La amestec a fost adăugată soluţie saturată de NH4CI şi a fost agitată timp de 0,5 ore. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (100 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (70 mL), a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/3). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar BJ, 4,5 g, 63%.
Prepararea intermediarului BK
În consecinţă, intermediarul BK a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BH, pornind de la intermediar BJ obţinându-se 0,18 g.
Prepararea compusului 62
În consecinţă, Compusul 62 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 56, pornind de la acidul 5-metoxi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilic CAS [1352395-28-8] şi intermediar BK, obţunându-se 0,04 g, 9%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=9,3 Hz, 2H), 6,52 (dd, J=2,4, 7,3 Hz, 1H), 5,73 (s l., 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,34 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 1H), 0,67 (dd, J=4,6, 8,2 Hz, 1H), 0,36 (t, J=4,9 Hz, 1H)
Sinteza compusului 63
În consecinţă, Compusul 63 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 62, pornind de la intermediar L şi intermediarul BK, obţinându-se 0,019 g, 16%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,78 (d,J=2,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,28Hz, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 5,92 (s l., 1 H) 3,57 (dd,J=7,65, 5,40 Hz, 2 H) 3,30 - 3,43 (m, 2 H) 3,09 - 3,17 (m,2 H) 3,06 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 1,90 (ddd, J=12,92, 9,16,3,26 Hz, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,63 (s l., 1 H) 1,47(t, J=7,65 Hz, 3 H) 1,30 - 1,41 (m, 1 H) 0,99 - 1,10 (m, 1H) 0,71 (dd, J=8,28, 4,77 Hz, 1 H) 0,38 (t, J=5,02 Hz, 1H)
Sinteza compusului 64
În consecinţă, Compusul 64 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 62, pornind de la acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic CAS [1131613-58-5], şi intermediar BK, obţunându-se 0,048 g, 32%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 (d, J=1,51 Hz,1 H) 7,10 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=8,53 Hz 2 H) 5,72 (s l., 1H) 3,45 - 3,58 (m, 2 H) 3,34 (t, J=13,05 Hz, 2 H) 3,07 - 3,18 (m, 2H) 2,89 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,43 (d, J=1,51 Hz, 3 H) 1,82 - 1,93 (m,1 H) 1,69 - 1,80 (m, 1 H) 1,63 (s l., 1 H) 1,38 (t, J=7,65 Hz, 3 H)1,30 (t, J=7,65 Hz, 1 H) 0,97 - 1,07 (m, 1 H) 0,68 (dd, J=8,91, 4,39Hz, 1 H) 0,35 (t, J=4,89 Hz, 1 H)
Sinteza compusului 65
O soluţie de acid 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1529528-99-1], 0,18 g, 0,41 mmoli), HATU (0,204 g, 0,54 mmoli), diizopropiletilamină (0,139 g, 1,08 mmoli) în DMF (5 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar I (0,15 g, 0,41 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Waters Xbridge Prep OBD (eluent: 0,05% apă în amoniac/acetonitril 25/75 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine compus 65 0,035 g, 29%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,03 Hz, 2 H)7,06 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,37 - 6,42 (m, 2 H) 5,92 (s l., 1 H) 4,58 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 4,23 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,47 (quin, J=8,72 Hz, 1 H) 2,86 (t, J=6,40 Hz, 2 H)2,71 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,61 - 2,68 (m, 2 H) 2,31 - 2,39 (m, 2 H) 1,83 - 2,00 (m, 4 H) 1,25 (t, J=7,65 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 66
Un amestec de intermediar L (0,011 g, 0,049 mmoli), intermediar AD (0,02 g, 0,049 mmoli), HATU (0,024 g, 0,063 mmoli) şi diizopropiletilamină (0,032 g, 0,245 mmoli) în diclormetan (1 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost concentrat în vid. A fost adăugat acetat de etil (20 mL), şi amestecul a fost spălat cu apă (2x20 mL) şi saramură (20 mL). Stratul organic separat a fost uscat pe sulfat de magneziu, a fost filtrat şi a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 5 µm (eluent: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)/metanol 25/75 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 66, 0,011 g, 37%.
Sinteza compusului 67
Un amestec de acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic (CAS [1131613-58-5], 0,038 g, 0,18 mmoli), HATU (0,082 g, 0,22 mmoli) şi diizopropiletilamină (0,056 g, 0,43 mmoli) în DMF (20 mL) a fost agitat timp de 30 minute la 25°C. Intermediar I (0,06 g, 0,17 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Phenomenex Gemini (apă (0,05%HCI)/ACN 60/40 până la 30/70). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 67, 0,036 g, 33%.
1H RMN (400MHz, CLOROFORM-d) δ = 7,98 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,96 (s l., 1H), 4,62 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,45 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 2,84 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 3H)
Sinteza compusului 68
Diizopropiletilamină (0,512 mL; 2,98 mmoli) şi HATU (0,588 g; 1,55 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic (CAS [1131613-58-5], 0,25 g, 1,19 mmoli) în DMF (30 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. înainte de adăugarea intermediarului Q (0,432 g, 1,19 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare, a fost diluat cu EtOAc şi a fost spălat cu saramură (de două ori). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat pentru a se obţine 1,1 g sub forma unui ulei maro. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 40 g Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la CH2Cl2/MeOH 100:0 până la 95:5) pentru a se obţine 0,203 g sub formă de spumă alb murdar care a fost triturată în Et2O, a fost filtrată şi uscată în vid înalt pentru a se obţine 0,151 g de Compus 68 sub forma unui solid alb murdar (23%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 4 H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,94 (s, 4 H) 4,00 (s, 4 H), 2,84 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,41 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Sinteza compusului 69, a compusului 70 şi a compusului 71
Prepararea intermediarului BL
Un amestec de 2-aminopirazină (CAS [5049-61-6], 12 g, 126,18 mmoli) şi intermediar J (39,6 g, 189,27 mmoli) în EtOH (10 mL) a fost agitat la 100 °C timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eter de petrol/acetat de etil=5/1~1/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar BL, 2 g, 8%.
Prepararea intermediarului BM
La o soluţie de intermediar BL (5 g, 24,36 mmoli) în MeOH (20 mL) a fost adăugat dioxid de platină (500 mg) în atmosferă de N2, urmat de adăugarea unei picături de HCl concentrat. Suspensia a fost degazată în vid şi a fost purjată cu H2 de câteva ori. Amestecul a fost agitat în atmosferă de H2 (15 psi) la 25 °C timp de 10 ore. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite®, şi tamponul a fost spălat cu metanol (50 ml). Filtratele combinate au fost concentrate până la uscare pentru a se obţine intermediar BM, 5 g, 98%.
Prepararea intermediarului BN
La o soluţie de intermediar BM (5 g, 23,89 mmoli) în MeOH (75 mL) a fost adăugată soluţie apoasă de formaldehidă (9,7 g, 119,47 mmoli, 37%) la 0 °C, urmată de adăugare de borocianohidrură de sodiu (7,5 g, 119,47 mmoli) şi a unei picături de acid acetic (0,2 ml). Apoi, amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugată prin picurare soluţie 10% de NH4CI (25 ml). Amestecul a fost extras cu acetat de etil, straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate, şi solventul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (diclormetan/metanol=15:1 până la 10:1) pentru a se obţine intermediar BN, 1,3 g, 24%.
Prepararea intermediarului BO
La o soluţie de intermediar BN (0,55 g, 2,46 mmoli) în MeOH (25 mL) şi apă (5 mL) a fost adăugat hidroxid de litiu monohidrat (0,52 g, 12,32 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă (DuraShell 150 x 25 mm x 5 µm, 25 ml/min, apă (care conţine 0,05% HCI)/acetonitril de la 100/0 până la 70/30). Fracţiunea dorită a fost colectată şi evaporată pentru a îndepărta în vid acetonitrilul. Reziduul a fost liofilizat pentru a se obţine intermediar BO, 0,4 g, 78%.
Prepararea compusului 69
O soluţie de intermediar BO (0,04 g, 0,19 mmoli), HATU (0,095 g, 0,25 mmoli), diizopropiletilamină (0,064 g, 0,5 mmoli) în DMF (5 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar I (0,069 g, 0,19 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Waters Xbridge Prep OBD (eluent: 0,05% apă în amoniac/acetonitril de la 50/50 până la 20/80). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 69, 0,053 g, 50%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,17 - 7,22(m, 2 H) 7,06 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,37 - 6,42 (m, 2 H) 5,94 (s l., 1 H) 4,58 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H)3,39 - 3,53 (m, 1 H) 2,80 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 2,72 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,61 -2,68 (m, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,29 - 2,40 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 70
În consecinţă, Compusul 70 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 69, pornind de la intermediar BO şi intermediarul Q, obţinându-se 0,06 g, 50%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,45 (dd, J=8,5, 17,8 Hz, 4H), 5,85 (s l., 1H), 4,50 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 8H), 3,65 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Prepararea compusului 71
În consecinţă, Compusul 71 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 69, pornind de la intermediar BO şi intermediarul V, obţinându-se 0,035 g, 38%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10 - 7,23 (m, 6 H) 6,45 (d, J=7,94 Hz,2 H) 5,83 (s l., 1 H) 4,48 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=5,51 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,80(s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,43 - 3,50 (m, 1 H) 2,79 (t, J=5,51 Hz, 2 H) 2,67 (dt, J=15,33, 7,99Hz, 4 H) 2,47 (s, 3 H) 2,28 - 2,39 (m, 2 H) 1,23 (t, J=7,50 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 72, a compusului 73 şi a compusului 74
Prepararea intermediarului BP
A fost adăugat DIAD (1,40 g, 6,92 mmoli) în toluen (10 mL) la o soluţie de 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1147557-97-8], 1,2 g, 5,63 mmoli), 4-(trifluormetil)fenol (CAS [402-45-9], 1,10 g, 6,75 mmoli) şi trifenilfosfină (2,31 g, 8,80 mmoli) în toluen (40 mL) la 0 °C în flux de N2. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil de la 1/0 până la 3/1). Fracţiunea dorită a fost colectată şi a fost concentrat pentru a se obţine intermediar BP, 2 g, 99%.
Prepararea intermediarului BQ
Un amestec de intermediar BP (2 g, 5,60 mmoli) în acid formic (10 mL) a fost agitat timp de 12 ore. Amestecul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar BQ, 1,4 g, 97%.
Prepararea intermediarului BR
O soluţie de intermediar BQ (1,4 g, 5,44 mmoli), 4-iodobenzonitril (CAS [3058-39-7], 0,99 g, 5,44 mmoli), BINAP (0,203 g, 0,33 mmoli), Pd2(dba)3 (0,1 g, 0,11 mmoli), terţ-butoxid de sodiu (1,57 g, 16,33 mmoli) şi trietilamină (0,38 mL) în toluen (50 mL) a fost agitată peste noapte la 110°C în flux de N2. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în CH2Cl2 (100 ml) şi apă (100 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură (100 mL), a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/5). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar BR, 1,8 g, 92%.
Prepararea intermediarului BS
Un amestec de intermediar BR (0,2 g, 0,56 mmoli) în amoniac 7N în metanol (20 mL) a fost hidrogenat cu Nichel Raney (20 mg) ca catalizator la 25 °C (15 Psi) timp de 16 ore. După preluarea H2, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar BS, 0,2 g, 99%.
Prepararea compusului 73
O soluţie de intermediar L (0,112 g, 0,25 mmoli), HATU (0,122 g, 0,32 mmoli), diizopropiletilamină (0,083 g, 0,65 mmoli) în DMF (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. A fost adăugat intermediar BS (0,09 g, 0,25 mmoli) la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Phenomenex Gemini (eluent: 0,05% apă în amoniac/acetonitril 35/65 până la 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 73, 0,016 g, 11%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,83 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 8,47 - 8,60(m, 1 H) 7,53 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=7,94 Hz, 2 H) 6,86 (d, J=8,38 Hz, 2 H)6,45 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,05 (s l., 1 H) 4,63 - 4,71 (m, 1 H) 4,58 (d, J=5,29 Hz, 2H) 3,95 (s, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 2,98 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,76 - 2,84 (m, 2 H) 2,39 -2,47 (m, 2 H) 1,42 (t, J=7,50 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 72
În consecinţă, Compusul 72 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 73, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar BS, obţinându-se 0,035 g, 28%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,52 (s, 1 H) 7,53 (d, J=8,38 Hz, 3 H)7,29 (dd, J=9,48, 1,98 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,86 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,46 (d,J=8,38 Hz, 2 H) 5,99 (s l., 1 H) 4,64 - 4,70 (m, 1 H) 4,58 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 3,95 (s, 2H) 3,90 (s, 2 H) 2,94 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,80 (ddd, J=10,47, 6,95, 2,87 Hz, 2 H) 2,43(ddd, J=10,25, 6,73, 3,31 Hz, 2 H) 1,38 (t, J=7,50 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 74
În consecinţă, Compusul 74 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 73, pornind de la intermediar BO şi intermediarul BS, obţinându-se 0,064 g, 70%.
Sinteza compusului 75
Prepararea intermediarului BT
Într-un reactor Shlenck, o soluţie de 6-Boc-2,6-diazaspiro[3.4]octan (CAS [885270-86-0], 0,5 g, 2,36 mmoli), 1-brom-4-(trifluormetoxi)benzen (CAS [407-14-7], 525 µL, 3,53 mmoli) şi terbutoxid de sodiu (0,453 g, 4,71 mmoli) în 1,4-dioxan (25 mL) a fost purjată cu N2. Apoi au fost adăugate acetat de paladiu (II) (52,9 mg, 0,236 mmoli) şi Xantphos (0,136 g, 0,236 mmoli), amestecul a fost purjat din nou cu N2 şi a fost agitat la 100°C timp de 2 ore. Amestecul a fost combinat, a fost filtrat pe un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu EtOAc, şi filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 1,2 g sub forma unui solid maro. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, Merck, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 60/40) pentru a se obţine 0,756 g de intermediar BT sub forma unui solid alb murdar (80%).
Prepararea intermediarului BU
La o soluţie de intermediar BT (0,706 g, 1,90 mmoli) în CH2Cl2 (20 mL) a fost adăugat acid trifluoracetic (7,25 mL, 94,7 mmoli) (amestecul de reacţie devine maro), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 min. Amestecul a fost turnat într-o soluţie saturată de NaHCO3. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu CH2Cl2. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi au fost evaporate în vid pentru a se obţine ulei maro care a fost triturat în Et2O şi a fost îndepărtat prin filtrare pentru a se obţine 0,519 g de intermediar BU sub formă de pulbere alb murdar (98%).
Prepararea intermediarului BV
Într-un tub sigilat, o soluţie de intermediar BU (0,5 g, 1,84 mmoli), 4-bromobenzonitril (CAS [623-00-7], 0,5 g, 2,76 mmoli) şi terbutoxid de sodiu (0,53 g, 5,51 mmoli) în 1,4-dioxan (20 mL) a fost purjată cu N2. Apoi au fost adăugate acetat de paladiu (II) (0,041 g, 0,184 mmoli) şi Xantphos (0,106 g, 0,184 mmoli), amestecul a fost purjat din nou cu N2 şi a fost agitat la 100°C timp de 3 ore. Amestecul a fost răcit până la temperatura camerei, a fost filtrat pe un strat de Celite®, şi turta a fost spălată cu EtOAc. Filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine un ulei maro. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 50/50) pentru a se obţine 0,429 g de ulei galben (care a cristalizat la repaus). Uleiul a fost purificat în fază inversă (fază staţionară: YMC-actus Triart-C18 10 µm 30 x 150 mm, fază mobilă: gradient de la (NH4HCO3 apos 0,2%)/CAN de la 50/50 până la 0/100) pentru a se obţine 0,328 g de intermediar BV sub forma unui solid galben (48%).
Prepararea intermediarului BW
Într-o autoclavă, la o soluţie de intermediar BV (0,28 g, 0,75 mmoli) în amoniac 7M în metanol (7,8 mL) a fost adăugat Nichel Raney, şi amestecul a fost hidrogenat la temperatura camerei la 2 bar timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat pe un strat de Celite®, şi turta a fost spălată cu MeOH. Filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine un solid negru care a fost solubilizat în EtOAc, a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost evaporat pentru a furniza 0,244 g de intermediar BW sub forma unui solid alb (86%).
Prepararea compusului 75
O soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,155 g, 0,647 mmoli), intermediar BW (0,244 g, 0,647 mmoli), HATU (0,271 g, 0,712 mmoli) şi diizopropiletilamină (0,286 mL, 1,68 mmoli) în DMF (6,5 mL) a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. Amestecul a fost încălzit la 50°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit până la temperatura camerei şi a fost evaporat în vid pentru a se obţine 980 mg de ulei negru. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, Merck, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 50/50) pentru a se obţine 0,254 g de reziduu sub forma unui solid galben. Reziduul a fost purificat în fază inversă (C18 sferic, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă (soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3)/MeCN de la 30/70 până la 0/100) pentru a se obţine un solid alb care a fost triturat în pentan, a fost filtrat şi evaporat în vid (50 °C, 16 ore) obţinându-se 0,156 g de compus 75 sub forma unui solid alb (41%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,35 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (br d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,16 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,53 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,46 (s, 2 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,23 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 76
Prepararea intermediarului BX
În consecinţă, intermediarul BX a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BT, pornind de la 6-Boc-2,6-diazaspiro[3.4]octan CAS [885270-86-0] şi 4-bromobenzonitril CAS [623-00-7], obţinându-se 0,673 g, 84%.
Prepararea intermediarului BY
În consecinţă, intermediarul BY a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BU, pornind de la intermediar BX, obţinându-se 0,312 g, 80%.
Prepararea intermediarului BZ
În consecinţă, intermediarul BZ a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BV, pornind de la intermediar BY şi 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benzen CAS [407-14-7], obţinându-se 0,369 g, 73%.
Prepararea intermediarului CA
În consecinţă, intermediarul CA a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BW, pornind de la intermediar BZ, obţinându-se 0,2 g, 56%.
Prepararea compusului 76
În consecinţă, Compusul 76 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 75, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar CA, obţinându-se 0,078 g, 30%.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,41 (t, J= 6,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,21 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,15 (br d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,57 (d, J= 9,1 Hz, 2 H), 6,46 (m, J= 8,2 Hz, 2 H), 4,42 (d, J= 5,6 Hz, 2 H), 3,79 (s, 4 H), 3,47 (s, 2 H), 3,30 - 3,33 (m, 2 H), 2,97 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 77
O soluţie de intermediar AF (0,1 g, 0,574 mmoli), intermediar M (0,28 g, 0,631 mmoli), X-phos (0,033 g, 0,069 mmoli), Pd(dba)2 (0,02 g, 0,034 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (0,221 g, 2,30 mmoli) în dioxan (4 ml) a fost iradiată cu microunde la 100 °C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: NH3 apă/acetonitril 45/55 până la 45/55). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 77, 0,0076 g, 3%.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 9,53 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 8,47 (s, 2H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 7,30 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,23 (s, 1 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 5,99 (s, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,04(s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,50 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 2,95 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,63 - 2,75(m, 2 H) 2,30 - 2,44 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,65 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 78
Prepararea intermediarului CB
O soluţie de 2-fluor-6-azaspiro[3.3]heptan (CAS [1354953-09-5], 0,8 g, 6,95 mmoli), 4-bromobenzonitril (CAS [623-00-7], 1,265 g, 6,95 mmoli), BINAP (0,26 g, 0,42 mmoli), Pd2(dba)3 (0,127 g, 0,14 mmoli), terţ-butoxid de sodiu (2 g, 20,84 mmoli) şi trietilamină (0,48 mL) în toluen (50 mL) a fost agitată peste noapte la 110 °C în flux de N2. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în CH2Cl2 (300 mL) şi apă (150 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură (150 mL), a fost uscat pe sulfat de magneziu şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/5). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine intermediar CB, 1 g, 66%.
Prepararea intermediarului CC
Un amestec de intermediar CB (0,45 g, 2,08 mmoli) în amoniac 7M în MeOH (20 mL) a fost hidrogenat cu Nichel Raney (40 mg) ca catalizator la 25 °C (H2, 15 Psi) timp de 16 ore. După preluarea H2, catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar CC, 0,45 g, 98%.
Prepararea compusului 78
O soluţie de intermediar BO (0,048 g, 0,23 mmoli), HATU (0,112 g, 0,3 mmoli), diizopropiletilamină (0,076 g, 059 mmoli) în DMF (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. A fost adăugat intermediar CC (0,05 g, 0,23 mmoli) la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Phenomenex Gemini (eluent: 0,05% amoniac în apă/metanol 30/70 până la 0/100). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 78, 0,0134 g, 14%.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 7,18 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,38 - 6,45 (m, 2 H) 5,83 (s l., 1 H) 4,86 - 5,09 (m, 1 H) 4,48 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 2,79 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 2,67 - 2,71 (m, 2 H) 2,60 -2,67 (m, 2 H) 2,38 - 2,50 (m, 5 H) 1,22 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 79
Prepararea intermediarului CD
Un amestec de 5-clor-3-iodopiridin-2-amină (CAS [211308-81-5], 4 g, 15,72 mmoli), 2,4-hexadionă (CAS [3002-24-2], 4,50 g, 34,58 mmoli), carbonat de cesiu (5,12 g, 15,71 mmoli), BINOL (900,20 mg, 3,14 mmoli) şi iodură de cupru (299,39 mg, 1,57 mmoli) în DMSO (50 mL) a fost agitat timp de 15 ore în flux de N2. La amestec au fost adăugate saramură şi acetat de etil. Stratul organic a fost separat, a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe MgSO4 şi a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/hexan de la 0 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar CD, 2,5 g, 67%.
Prepararea intermediarului CE
A fost adăugată hidrură de sodiu (0,354 g, 8,85 mmoli) la o soluţie de intermediar CD (2,2 g, 7,38 mmoli) în THF (40 mL) la 0°C. După agitare timp de 30 minute, a fost adăugată iodură de metil (1,26 g, 8,85 mmoli). Amestecul a fost încălzit până la 25 °C şi a fost agitat timp de 3 ore. Amestecul a fost turnat în apă cu gheaţă. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (50 mLx2). Straturile organice au fost combinate, au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4 şi au fost filtrate. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0 până la 1/3). Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar CE, 1,6 g, 86%.
Prepararea intermediarului CF
Un amestec de intermediar CE (1,6 g, 6,33 mmoli) în soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (5 g, 62,51 mmoli, 50% în H2O) a fost agitat peste noapte la 80 °C. Cromatografia în strat subţire (eluent: acetat de etil/eter de petrol = 1/3) a arătat că materia primă a fost consumată. Amestecul a fost concentrat. Amestecul a fost extras cu metil terţ-butil eter (25 mLx2). Straturile de apă au fost extrase cu soluţie (acetat de etil/eter de petrol = 1/3) (2x50 mL). Straturile de apă au fost ajustate cu HCI 1 N până când pH-ul a fost 4. Reziduul a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine intermediar CF, 1,3 g, 86%.
Prepararea compusului 79
O soluţie de intermediar CF (0,06 g, 0,25 mmoli), HATU (0,123 g, 0,33 mmoli), diizopropiletilamină (0,08 g, 0,62 mmoli) în DMF (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar Q (0,1 g, 0,28 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (eluent: 0,05% amoniac/metanol 40/60 până la 10/90). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 79, 0,052 g, 36%.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 8,22 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,91 (d,J=1,76 Hz, 1 H) 7,28 (s, 2 H) 7,08 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,42(d, J=8,82 Hz, 2 H) 5,89 (s l., 1 H) 4,59 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 4,04 (d, J=2,21 Hz, 7H) 3,83 (s, 3 H) 3,21 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 1,33 (t, J=7,72 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 80
O soluţie de acid 5-clor-2-etil-1-metilindol-3-carboxilic (CAS [1784796-04-8], 0,131 g, 0,55 mmoli), HATU (0,272 g, 0,72 mmoli), diizopropiletilamină (0,185 g, 1,43 mmoli) în DMF (10 mL) a fost agitată timp de 30 minute la 25°C. Intermediar Q (0,1 g, 0,28 mmoli) a fost adăugat la amestec, şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 25°C. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30×5µ (eluent: NH3 apă/acetonitril de la 70/65 până la 40/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compus 80, 0,0423 g, 13%.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ ppm 7,62 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,28(d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,22 - 7,25 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,08 (d, J=8,78Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,42 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,01 (s l., 1 H)4,61 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,04 (s, 8 H) 3,72 (s, 3 H) 3,19 (q, J=7,19 Hz, 2 H)1,30 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 81
O soluţie de intermediar M (0,1 g, 0,23 mmoli), 2-fluor-7-aza-spiro[3.5]nonan (CAS [1263178-15-9], 0,049 g, 0,23 mmoli), X-phos (0,0105 g, 0,022 mmoli), Pd(dba)2 (0,0065 g, 0,011 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (0,055 g, 0,57 mmoli) în dioxan (3 mL) a fost iradiată cu microunde la 100 °C timp de 1 oră în atmosferă de N2. Amestecul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă pe Gemini (C18 150 x 25 mm x 10 p, 25 ml/min, eluent: NH3 apă/acetonitril 45/55 până la 45/55). Fracţiunile dorite au fost colectate şi au fost concentrate pentru a se obţine Compus 81, 0,0073 g, 7%.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 9,53 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J =9,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 6,95 (d, J =8,6 Hz, 2H), 6,02 (s l., 1H), 5,86 (tdd, J =7,4, 10,0, 17,1 Hz, 1H), 5,20 - 5,08 (m, 2H), 4,61 (d, J =5,5 Hz, 2H), 3,50 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,10 (dt, J =2,4, 12,2 Hz, 2H), 2,96 (q, J =7,5 Hz, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 1,99 - 1,63 (m, 4H), 1,39 (t, J =7,5 Hz, 3H)
Sinteza compusului 82
Prepararea intermediarului CG
O soluţie de 2-aminopiridină (CAS [504-29-0], 4,0 g; 42,5 mmoli) în THF (220 mL) a fost răcită până la 5 °C, înainte de adăugarea de propionilacetat de etil (CAS [4949-44-4], 6,1 ml; 42,5 mmoli), diacetat de iodobenzen (CAS [3240-34-4], 13,7 g; 42,5 mmoli) şi BF3•OEt2 (556 µL; 2,13 mmoli). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, apoi a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost turnat în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine 18,8 g sub forma unui solid portocaliu. Produsul brut a fost preluat în Et2O, ceea ce a condus la precipitare. Precipitatul a fost filtrat pentru a se obţine 3,8 g de produs brut sub forma unui solid alb murdar (41%). Filtratul a fost purificat prin LC preparativă (Silice obişnuită 30 µm, 25 g, încărcare de lichid (CH2Cl2), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc 100/0 până la 50/50) pentru a se obţine 1,7 g de intermediar 30 sub forma unui solid alb murdar care a fost preluat în Et2O, solidul a fost filtrat şi uscat în vid înalt pentru a se obţine 1,2 g de intermediar CG sub forma unui solid alb (13%).
Prepararea intermediarului CH
O soluţie de intermediar CG (1,2 g; 5,50 mmoli) în MeOH (27 mL) a fost degazată prin barbotare cu N2 timp de 10 minute înainte de adăugarea de oxid de platină (125 mg; 0,55 mmoli) şi HCI (125 µL; 1,50 mmoli). Amestecul rezultat a fost hidrogenat la temperatura camerei sub 1 bar peste noapte. A fost adăugat EtOAc, şi amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite®, filtratul a fost concentrat până la uscare pentru a se obţine 1,4 g de intermediar CH sub forma unui ulei incolor (cantitativ).
Prepararea intermediarului CI
Hidroxid de litiu monohidrat (170 mg; 4,05 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de intermediar CH (300 mg; 1,35 mmoli) în MeOH (3 mL) şi H2O (158 µL). Amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de 48 ore. Solventul a fost evaporat în vid până la uscare pentru a se obţine o gumă alb murdar care a fost azeotropată cu toluen (de două ori), apoi a fost uscată în vid înalt pentru a se obţine 0,353 g de intermediar CI sub forma unui sollid alb murdar (utilizat ca atare în etapa următoare).
Prepararea compusului 82
Au fost adăugate succesiv diizopropiletilamină (0,232 mL; 1,35 mmoli) şi HATU (0,267 g; 0,70 mmoli) la o soluţie de intermediar CI (0,108 g; 0,54 mmoli) în DMF (10 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, înainte de adăugare de intermediar V (0,196 g; 0,54 mmoli) în DMF (7 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare, apoi a fost diluat cu EtOAc şi a fost spălat cu saramură (de două ori). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare pentru a se obţine 585 mg sub forma unui ulei maro care a fost purificat prin LC preparativă (silice obişnuită 30 µm, 12 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc/MeOH de la 90/8/2 până la 50/40/10) pentru a se obţine 0,131 g sub forma unui solid alb murdar. Solidul a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 97 mg de Compus 82 sub forma unui solid alb (33% în 2 etape). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 6,39 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 4,28 (d, J=6,1 Hz, 2 H) 3,96 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,47 (quint, J=8,8 Hz, 1 H) 2,66 - 2,72 (m, 2 H) 2,52 - 2,62 (m, 4 H) 2,26 - 2,34 (m, 2 H) 1,74 - 1,87 (m, 4 H) 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 83
Diizopropiletilamină (0,31 mL, 1,78 mmoli) şi HATU (0,353 g, 0,927 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxilic (CAS [1131613-58-5], 0,15 g, 0,713 mmoli) în DMF (20 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min, înainte de adăugare de intermediar V (259 mg, 0,713 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (de două ori) şi saramură (de două ori). Fazele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă 15-40 µm, 12 g, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc 90/10 până la 50/50) şi solidul obţinut a fost triturat în pentan, a fost filtrat şi uscat în vid la 45°C pentru a se obţine 0,167 g de Compus 83 sub forma unui solid alb (42%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,28 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 6,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,47 (br t, J=8,6 Hz, 1 H) 2,84 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,62 (m, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,25 - 2,35 (m, 2 H) 1,19 (t, J=7,58 Hz, 3 H).
Sinteza compusului 84 şi a compusului 85
Prepararea intermediarului CJ
O suspensie de clorhidrat de 6-metoxi-2-azaspiro[3.3]heptan (CAS [1638761-19-9], 0,47 g, 2,36 mmoli), 4-fluorobenzonitril (CAS [1194-02-1], 0,576 g, 4,71 mmoli) şi carbonat de potasiu (0,976 g, 7,07 mmoli) în DMSO (11 mL) a fost încălzită la 120 °C utilizând un cuptor cu microunde monomod (Biotage Initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W timp de 30 min [timp fix de menţinere]. Amestecul de reacţie a fost evaporat într-un aparat Genevac şi a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 50 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 70/30) pentru a se obţine 0,361 g de intermediar CJ sub forma unui solid alb (67%).
Prepararea intermediarului CK
Într-o autoclavă, nichel Raney (0,8 g, 13,6 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de intermediar CJ (0,713 g, 3,12 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (15 mL), şi amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei în H2 la 3 bari. Amestecul a fost filtrat pe Celite® şi a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,717 g de intermediar CK sub forma unui ulei albastru (99%).
Prepararea compusului 84
Diizopropiletilamină (0,461 mL, 2,71 mmoli) şi HATU (436 mg, 1,15 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,25 g, 1,04 mmoli) în DMF (10 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar CK (0,242 g, 1,04 mmoli) în DMF (5 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 120 g, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la DCM 100%, MeOH 0% până la DCM 90%, MeOH 10% în 20 CV) pentru a se obţine 0,5 g de un solid portocaliu, care a fost triturat succesiv în Et2O, Et2O/EtOH (9:1), iPr2O şi EtOH pentru a se obţine 0,317 g de Compus 84 sub forma unui solid uşor portocaliu (69%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,81 - 3,74 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,95 (q, J= 7,4 Hz, 2 H), 2,47 - 2,41 (m, 2 H), 2,02 (ddd, J = 10,0, 7,0, 2,8 Hz, 2 H), 1,27 - 1,21 (m, 3 H)
Prepararea compusului 85
O soluţie de compus 84 (0,08 g; 114 mmoli) în MeOH (3,5 mL) a fost degazată prin barbotare cu N2 timp de 5 minute înainte de adăugarea de Pd/C (0,0032 g; 3,01 µmoli). Amestecul rezultat a fost hidrogenat la temperatura camerei la 3 bari peste noapte. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite®, şi filtratul a fost evaporat în vid până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (Silice obişnuită 15-40 µm, 12 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: din CH2Cl2/MeOH 100/0 până la 95/5) pentru a se obţine 0,057 g de un solid care a fost triturat în heptan, a fost filtrat şi uscat în vid înalt la 50 °C timp de 72 de ore pentru a se obţine 0,043 g de compus 85 sub forma unui solid alb (58%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19 (s l, 1 H) 7,10 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 4,28 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 3,98 (br t, J=5,5 Hz, 2 H) 3,73 - 3,79 (m, 3 H) 3,70 (s, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 2,72 (br t, J=5,9 Hz, 2 H) 2,58 - 2,65 (m, 2 H) 2,41 - 2,48 (m, 2 H) 2,03 (m, 2 H) 1,85 (br d, J=4,7 Hz, 2 H) 1,79 (br d, J=5,4 Hz, 2 H) 1,09 (t, J=7,6 Hz, 3 H).
Sinteza compusului 86
Au fost adăugate succesiv diizopropiletilamină (0,293 mL, 1,73 mmoli) şi HATU (0,402 g, 1,06 mmoli) la o soluţie de intermediar L (0,2 g, 0,704 mmoli) în DMF (5 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar CK (0,135 g, 0,581 mmoli) în DMF (2,3 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare pentru a se obţine 0,96 g sub forma unui ulei maro. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă 15-40 µm, 40 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la DCM 99,5%, MeOH/NH3 apos (95:5) 0,5% la DCM 94%, MeOH/NH3 apos (95:5) 6%) pentru a se obţine 0,516 g sub formă de gumă portocalie. Produsul a fost purificat în fază inversă (silice C18 sferică, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 60% apos (NH4HCO3 0,2%), 40% MeCN până la 20% apos (NH4HCO3 0,2%), 80% MeCN) pentru a se obţine 0,164 g de solid galben pal care a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 0,085 g de Compus 86 sub forma unui solid alb (27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,79 - 3,69 (m, 5 H), 3,11 (s, 3 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 2,06 - 1,97 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 87
Prepararea intermediarului CL
Într-un balon cu atmosferă de N2, cu fund rotund uscat la flacără, o soluţie de iPrMgCl.LiCl 1,3 M (7,14 mL, 9,28 mmoli) a fost adăugată la o soluţie de 4-brom-2-fluoranisol (CAS [2357-52-0], 1,90 g, 9,28 mmoli) în THF anhidru (30 mL) la temperatura camerei. Soluţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 5 ore într-un flux de N2, apoi a fost adăugată prin picurare (aproximativ 15 min.) la o soluţie de intermediar R (1,00 g, 3,09 mmoli), N1,N1,N2,N2-tetra-metilciclohexan-1,2-diamină (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmoli) şi clorură de cobalt II (0,04 g, 0,31 mmoli) în THF anhidru (30 mL) în N2, la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pe parcurssul sfârşitului de săptămână, a fost hidrolizat cu NH4CI apos 10% (40 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 40 ml). Fazele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 220 g, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 60/40) pentru a se obţine 0,619 g de intermediar CL sub forma unui sollid alb (62%).
Prepararea intermediarului CM
Clorură de trimetilsilil (1,21 mL, 9,60 mmoli) a fost adăugată prin picurare la o soluţie de intermediar CL (0,615 g, 1,91 mmoli) în metanol anhidru (20 mL) în atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte şi apoi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,447 g de intermediar CM sub forma unui solid alb (91%).
Prepararea intermediarului CN
Un amestec de intermediar CM (0,425 g, 1,65 mmoli), 4-fluorobenzonitril (CAS [1194-02-1], 0,3 g, 2,47 mmoli) şi carbonat de potasiu (0,912 g, 6,60 mmoli) în DMSO anhidru (10 mL) au fost încălzite la 120 °C utilizând un cuptor cu microunde monomod (Biotage Initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W timp de 1 oră [timp fix de menţinere]. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (40 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 ml). Fazele organice combinate au fost spălate cu apă (2 x 50 ml) şi saramură (2 x 50 ml), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 120 g, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 40/60) pentru a se obţine 0,349 g de intermediar CN sub forma unui solid alb (65%).
Prepararea intermediarului CO
Într-o autoclavă, un amestec de intermediar CN (0,34 g, 1,06 mmoli) şi Nichel Raney (0,269 g, 4,58 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (11 mL) a fost agitat peste noapte la temperatura camerei în atmosferă de H2 la 3 bari. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,3 g de intermediar CO sub forma unui solid alb murdar (87%).
Prepararea compusului 87
Diizopropiletilamină (0,19 mL, 1,09 mmoli) şi HATU (0,175 g, 0,46 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,1 g, 0,42 mmoli) în DMF (7 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi a fost adăugat intermediar CO (0,15 g, 0,46 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 40 g, încărcare de lichid, gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 95/5) pentru a se obţine un solid galben. Acest solid a fost triturat în Et2O pentru a se obţine 0,132 g de un solid galben care a fost dizolvat în EtOH şi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,123 g de Compus 87 sub forma unui solid uşor galben (55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,39 (br t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,45 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,13 - 7,04 (m, 2 H), 6,99 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,40 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 3,40 - 3,33 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,28 - 2,23 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 88
Au fost adăugate succesiv diizopropiletilamină (0,171 mL, 1,01 mmoli) şi HATU (0,162 g, 0,43 mmoli) la o soluţie de intermediar L (0,11 g, 0,39 mmoli) în DMF (4 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 45 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar 38 (0,139 g, 0,43 mmoli) în DMF (2 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de lichid, gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine un solid maroniu care a fost triturat în Et2O şi a fost uscat în vid înalt la 50 °C peste noapte pentru a se obţine 0,098 g de solid gălbui. Acest solid a fost dizolvat în etanol şi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine un solid gălbui care a fost triturat în iPr2O pentru a se obţine 0,091 g de Compus 88 sub forma unui solid alb (44%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,47 (s l, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,13 - 7,03 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (br d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,69 (s, 2 H), 3,41 - 3,33 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,27 - 2,21 (m, 2 H), 1,26 (br t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 89
Prepararea intermediarului CP
O soluţie de acid piridin-4-boronic (CAS [1692-15-5], 0,571 g, 4,64 mmoli), bis(trimetilsilil)amidă de potasiu (1,14 g, 6,19 mmoli), iodură de nichel II (0,097 g, 0,31 mmoli) şi clorhidrat de trans-2-aminociclohexanol (CAS [5456-63-3], 0,036 g, 0,31 mmoli) în iPROH (20 ml) a fost agitată în atmosferă de N2 timp de 5 min la temperatura camerei. Apoi, a fost adăugat intermediar R (1,00 g, 3,09 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C timp de 20 ore. Amestecul de reacţie a fost hidrolizat cu apă (50 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 ml). Fazele organice au fost combinate şi au fost spălate cu saramură (50 mL), au fost uscate pe MgSO4 şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 120 g, încărcare de lichid, gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 95/5 la 90/10) pentru a se obţine 0,251 g de intermediar 39 sub forma unui solid alb ( 30%).
Prepararea intermediarului CQ
Clorură de trimetilsilil (0,52 mL, 4,15 mmoli) a fost adăugată prin picurare la o soluţie de intermediar CP (0,227 g, 0,83 mmoli) în metanol anhidru (10 mL) în atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte şi apoi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,194 g de intermediar CQ sub forma unui solid alb (cantitativ), care a fost utilizat ca atare în etapa următoare.
Prepararea intermediarului CR
Un amestec de intermediar CQ (0,179 g), 4-fluorobenzonitril (CAS [1194-02-1], 0,206 g, 1,70 mmoli) şi carbonat de potasiu (0,587 g, 4,25 mmoli) în DMSO anhidru (5,5 mL) a fost încălzit la 120 °C folosind un cuptor cu microunde monomod (Biotage Initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W, timp de 1 oră [timp fix de menţinere]. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi a fost extras cu acetat de etil (de două ori). Fazele organice combinate au fost spălate cu apă (de două ori) şi saramură (de două ori), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 40 g, încărcare de lichid, gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 95/5) pentru a se obţine 0,095 g de intermediar CR sub forma unui solid alb ( 41%).
Prepararea intermediarului CS
Un amestec de intermediar CR (0,095 g, 0,35 mmoli) şi nichel Raney (0,088 g, 1,5 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (4 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte în atmosferă de H2 la 3 bari. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,078 g de intermediar CS sub forma unui solid alb (81%).
Prepararea compusului 89
Diizopropiletilamină (0,118 mL, 0,69 mmoli) şi HATU (0,112 g, 0,29 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,064 g, 0,27 mmoli) în DMF (3 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 45 min, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar CS (0,078 g, 0,28 mmoli) în DMF (2 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 40 g, încărcare de lichid, gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine un solid lipicios. Acest solid a fost triturat în Et2O, apoi a fost dizolvat în DCM şi a fost spălat de două ori cu apă, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,072 g de solid alb. Acest solid a fost dizolvat în etanol şi a fost evaporat până la uscare, apoi a fost triturat succesiv în Et2O şi iPr2O/EtOH (9:1). Solidul rezultat a fost purificat prin LC preparativă (silice C18 sferică, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: 0,2% ap. (NH4HCO3)/MeCN de la 30:70 până la 0:100 în 6 CV), şi în final a fost triturat în Et2O pentru a se obţine 0,032 g de Compus 89 sub forma unui solid alb (25%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,47 (br d, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,37 (br t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (br d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,41 (br d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (br d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,48 - 3,43 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,57 (m, 2 H), 2,35 - 2,29 (m, 2 H), 1,25 (br t, J = 7,3 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 90
Prepararea intermediarului CT
O soluţie de oxalat de 2-Boc-2,6-diazaspiro[3.3]heptan (CAS [1041026-71-4], 2,0 g, 6,73 mmoli), 4-bromobenzonitril (CAS [623-00-7], 1,84 g, 10,1 mmoli) şi terţ-butoxid de sodiu (2,59 g, 26,9 mmoli) în 1,4-dioxan (70 ml) a fost degazată. Apoi, au fost adăugate acetat de paladiu (0,151 g, 0,673 mmoli) şi Xantphos (0,389 g, 0,673 mmoli), amestecul a fost purjat din nou cu N2 şi a fost agitat la 100 °C timp de 3 ore. Amestecul a fost răcit până la temperatura camerei şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu EtOAc şi filtratul a fost evaporat în vid. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 120 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 60/40) pentru a se obţine 0,919 g de intermediar CT sub forma unui solid alb (48%).
Prepararea intermediarului CU
Un amestec de intermediar CT (0,5 g, 1,67 mmoli) în acid formic (5 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,526 g de intermediar 44 sub formă de gumă portocalie care a cristalizat la repaus (cantitativ).
Prepararea intermediarului CV
La o soluţie de intermediar CU (0,25 mg, 0,715 mmoli) şi trietilamină (0,5 mL, 3,60 mmoli) în DCM (7,5 mL) la 0 °C a fost adăugată anhidridă acetică (0,075 mL, 0,79 mmoli), şi amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu DCM şi a fost spălat cu apă. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost evaporat în vid. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 24 g, încărcare de lichid (DCM), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 99/1 până la 94/6) pentru a se obţine 0,167 g de intermediar CV sub forma unui solid alb (97%).
Prepararea intermediarului CW
Într-o autoclavă, la o soluţie de intermediar CV (0,167 g, 0,69 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (4 mL) a fost adăugat Nichel Raney 0,2 g, 3,4 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei în atmosferă de H2 la 3 bari timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine 0,153 g de intermediar CW sub forma unui solid alb (90%).
Prepararea compusului 90
Trietilamină (0,29 mL, 2,09 mmoli) şi HATU (0,285 g, 0,75 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,163 g, 0,68 mmoli) în DMF (4 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar CW (0,178 g, 0,726 mmoli) în DMF (3 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare pentru a se obţine 0,717 g sub forma unui solid galben pal. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă 15-40 µm, 50 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 99/1% la 95/5) pentru a se obţine 0,351 g sub forma unei gume galbene. Produsul a fost purificat în fază inversă (fază staţionară: YMC-actus Triart-C18 10 µm 30 x 150 mm, fază mobilă: gradient de la 70% apos (NH)4HCO3 0,2%), 30% MeCN până la 100% MeCN) pentru a se obţine 0,234 g de solid alb care a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 0,222 g de Compus 90 sub forma unui solid alb (72%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,41 (s l, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,41 (br d, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,91 (s, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea intermediarului CX
La o soluţie de intermediar CU (0,25 g, 0,715 mmoli) şi trietilamină (0,50 mL, 3,60 mmoli) în DCM (7,5 mL) la 0 °C, a fost adăugată clorură de benzoil (0,09 mL, 0,78 mmoli), şi amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu DCM şi a fost spălat cu apă. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost evaporat în vid. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de lichid (DCM), gradient de fază mobilă: de la DCM 99%, MeOH 1% la DCM 96%, MeOH 4%) pentru a se obţine 0,128 g de intermediar CX sub forma unui solid alb (59%).
Prepararea intermediarului CY
Într-o autoclavă, la o soluţie de intermediar CX (0,128 g, 0,422 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (2,4 mL) a fost adăugat Nichel Raney (0,12 g, 2,1 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei la 3 bari timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine 0,108 g de intermediar CY sub forma unui ulei incolor care a cristalizat la repaus (83%).
Prepararea compusului 91
Diizopropiletilamină (0,168 mL, 0,99 mmoli) şi HATU (0,168 g, 0,44 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,09 g, 0,38 mmoli) în DMF (2,5 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar CY (0,13 g, 0,42 mmoli) în DMF (1,7 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare pentru a se obţine 0,52 g sub formă de gumă portocalie. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă 15-40 µm, 40 g, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 99/1 până la 94/6) pentru a se obţine 0,137 g sub forma unei gume galbene. Produsul a fost purificat în fază inversă (fază staţionară: YMC-actus Triart-C18 10 µm 30 x 150 mm, fază mobilă: gradient de la 60% apos (NH)4HCO3 0,2%), 40% MeCN până la 100% MeCN) pentru a se obţine 0,109 g de ulei incolor care a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 0,095 g de Compus 91 sub forma unui solid alb (49%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,40 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,68-7,62 (m, 3 H), 7,54 - 7,44 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,99 - 3,90 (br q, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 92
Prepararea intermediarului CZ
Într-o autoclavă, la o soluţie de intermediar F (1,57 g, 5,26 mmoli) în amoniac 7M în MeOH (50 mL) a fost adăugat Nichel Raney (1,4 g, 23,9 mmoli), şi amestecul a fost hidrogenat la temperatura camerei la 3 bari peparcursul sfârşitului de săptămână (după 3 ore, tot hidrogenul a fost consumat. Autoclava a fost umplută din nou în atmosferă de H2 la 3 bari). Amestecul a fost filtrat şi a fost evaporat în vid. Guma cenuşie reziduală a fost solubilizată în EtOAc, a fost agitată cu SiliaMetS® Imidazol (1 echiv. g/g) timp de 1 oră, apoi a fost filtrată pe un strat de Celite®. Filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 1,29 g de intermediar CZ sub forma unui solid alb.
Prepararea intermediarului DA
La o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,4 g, 1,67 mmoli) în diizopropiletilamină (0,74 mL, 4,35 mmoli) şi DMF (15 mL) a fost adăugat HATU (0,7 g, 1,84 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 min. A fost adăugat intermediar CZ (505 mg, 1,67 mmoli), apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine o gumă maro. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 85/15 până la 35/65) pentru a se obţine 0,784 g de intermediar DA sub forma unui solid alb (92%).
Prepararea intermediarului DB
La o soluţie de intermediar DA (0,784 g, 1,54 mmoli) în MeOH (16 mL) a fost adăugat clorotrimetilsilan (1 mL, 7,92 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,79 g de intermediar DA sub formă de spumă galben pal (produs brut utilizat ca atare în etapa următoare).
Prepararea compusului 92
A fost adăugată anhidridă trifluoracetică (0,235 mL, 1,69 mmoli) la 0°C la o soluţie de intermediar DB (0,79 g, 80%, 1,54 mmoli) şi trietilamină (1,1 mL, 7,91 mmoli) în DCM (9 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 1 oră apoi, la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 saturat şi a fost extras cu DCM (de două ori). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 a fost îndepărtat prin filtrare şi apoi a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,75 g de spumă alb murdar. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 90/10 până la 60/40) pentru a se obţine 0,643 g de spumă albă.
Reziduul a fost purificat în fază inversă (C18 sferic, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 35% apos (NH4HCO3 0,2%), 65% MeCN la 100% MeCN) şi fracţiunile curate au fost liofilizate direct. Solidul pufos a fost solubilizat în MeCN apoi a fost evaporat în vid pentru a se obţine un ulei incolor. Acest ulei a fost triturat în Et2O şi a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,593 g de Compus 92 sub forma unui solid alb (76% în 2 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,56 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,33 (s, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,41 - 3,33 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 2 H), 2,33 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 4 H)
Sinteza compusului 93
O soluţie de intermediar L (0,085 g, 0,299 mmoli) şi HATU (0,17 g, 0,447 mmoli) în diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,764 mmoli) şi DMF (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, a fost adăugat intermediar Q (0,085 g, 0,304 mmoli) în DMF (1,4 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,543 g de gumă maro. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 30 g, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 90/10 până la 45/55) pentru a se obţine 0,088 g de gumă galbenă (care a cristalizat la repaus). Reziduul a fost triturat în Et2O/EtOH (9:1), a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost uscat în vid (50°C, 16 ore) pentru a se obţine 0,064 g de Compus 93 sub forma unui solid galben pal (36%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,51 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,15 (m, 4 H), 6,68 (br t, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,44 (br d, J = 8,1 Hz, 4 H), 4,41 (br d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,95 (s l, 8 H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Sinteza compusului 94
Prepararea intermediarului DC
În consecinţă, intermediarul DC a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul BV, pornind de la intermediar G (0,315 g, 1,34 mmoli) şi bromobenzen, obţinându-se 0,245 g, 66%.
Prepararea intermediarului DD
În consecinţă, intermediarul DD a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul CZ, pornind de la intermediar DC (0,14 g, 0,51 mmoli), pentru a se obţine 0,135 g, 83%.
Prepararea compusului 94
O soluţie de intermediar L (0,135 g, 0,475 mmoli) şi HATU (0,27 g, 0,71 mmoli) în diizopropiletilamină (200 µL, 1,18 mmoli) şi DMF (2,5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, a fost adăugat intermediar 52 (0,135 g, 0,485 mmoli) în DMF (2,5 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,848 g de ulei maro. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 80/20 până la 35/65) pentru a se obţine 0,159 g de solid galben pal. Solidul a fost triturat în Et2O/EtOH (9:1), a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost uscat în vid (50 °C, 16 ore) pentru a se obţine 0,118 g de solid alb. Acest solid a fost purificat în fază inversă (fază staţionară: YMC-actus Triart-C18 10 µm 30 x 150 mm, fază mobilă: gradient de la 40% apos (NH)4HCO3 0,2%), 60% ACN până la 100% ACN), apoi a fost uscat în vid (60°C, 16 ore) pentru a se obţine 0,076 g de Compus 94 sub forma unui solid alb (29%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,40 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,57 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,65 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,42 (quin, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,03 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 2 H), 2,34 - 2,23 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Sinteza compusului 95 şi a compusului 96
Prepararea intermediarului DE
O soluţie de 2-Boc-2-azaspiro[3.3]heptan-6-onă (CAS [1181816-12-5], 0,5 g, 2,37 mmoli), 1,3-propandiol (0,26 mL, 3,55 mmoli), etilortoformiat (0,39 mL, 2,37 mmoli) şi clorură de zirconiu (0,028 g, 0,118 mmoli) în DCM anhidru a fost agitată la temperatura camerei în atmosferă de N2 timp de 2 ore. După 2 ore, au fost adăugate 0,25 echiv. de etilortoformiat (0,099 mL, 0,59 mmoli) şi 0,5 echiv. de 1,3-propandiol (0,09 mL, 1,18 mmoli).
După 5 ore: amestecul de reacţie a fost stins cu apă (30 ml) şi a fost extras cu DCM (30 ml). Faza organică a fost spălată cu apă, a fost uscată pe MgSO4, a fost filtrată şi evaporată până la uscare pentru a se obţine 0,633 g de intermediar DE sub forma unui ulei incolor.
Prepararea intermediarului DF
În consecinţă, intermediarul DF a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DB, pornind de la intermediar DE (0,63 g, 2,35 mmoli), obţinându-se 0,431 g, 2,1 mmoli sub formă de sare clorhidrat.
Prepararea intermediarului DG
Un amestec de intermediar DF (0,426 g, 2,07 mmoli), 4-fluorobenzonitril (0,376 g, 3,11 mmoli) şi carbonat de potasiu (0,859 g, 6,21 mmoli) în DMSO anhidru (12 mL) a fost încălzit la 120 °C folosind un cuptor cu microunde monomod (Biotage initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W, timp de 1 oră [timp fix de menţinere]. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (30 mL), a fost extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Fazele organice combinate au fost spălate cu apă (2 x 30 ml) şi saramură (2 x 20 ml), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare pentru a se obţine un solid verde. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 0,369 g de intermediar DG sub forma unui solid alb (66%).
Prepararea intermediarului DH
În consecinţă, intermediarul DH a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul CZ, pornind de la intermediar DG (0,334 g, 1,24 mmoli), pentru a se obţine 0,297 g, 88%.
Prepararea compusului 95
O soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,225 g, 0,939 mmoli) şi HATU (0,39 g, 1,03 mmoli) în trietilamină (0,39 mL, 2,81 mmoli) şi DMF (6 mL) au fost agitate la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, a fost adăugat intermediar DH (0,27 g, 0,984 mmoli) în DMF (5 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 1,22 g de gumă portocalie. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, merck, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 90/10 până la 45/55) pentru a se obţine 0,483 g sub formă de spumă albă (96%). 51 mg de reziduu au fost solubilizate în MeCN, au fost spălate cu pentan (de două ori) şi au fost evaporate în vid. Uleiul incolor rezidual a fost triturat în Et2O, a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost uscat în vid înalt (50°C, 16 ore) pentru a se obţine 43 mg de Compus 95 sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,77 - 3,72 (m, 8 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,39 (s, 4 H), 1,60 - 1,55 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 96
O soluţie de compus 95 (0,35 g, 0,673 mmoli) şi acid para-toluensulfonic (0,013 g, 0,0673 mmoli) în acetonă (7,5 mL) şi apă (1,8 mL) a fost încălzită la 100 °C utilizând un cuptor cu microunde monomod (Biotage initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W timp de 2 ore [timp fix de menţinere]. Amestecul a fost încălzit din nou la 100 °C utilizând un cuptor cu microunde monomod (Biotage initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W timp de 2 ore [timp fix de menţinere]. Amestecul a fost diluat cu EtOAc, a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, saramură, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine 0,301 g de solid galben. Reziduul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 80/20 până la 40/60) pentru a se obţine 0,275 g de solid alb murdar. Solidul a fost triturat în Et2O (de 3 ori) apoi în Et2O/EtOH (9:1, de două ori) şi a fost îndepărtat prin filtrre pentru a se obţine 0,256 g de un solid alb. Solidul a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 90/10 până la 50/50), şi fracţiunile curate au fost combinate direct pentru a se obţine 0,151 g de solid alb. Solidul a fost purificat în fază inversă (C18 sferic, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite), gradient de fază mobilă: de la 75% apos (NH)4HCO3 0,2%), 25% MeCN până la 35% apos (NH4HCO3 0,2%), 65% MeCN) şi fracţiunile curate au fost liofilizate pentru a se obţine 0,045 g de Compus 96 sub forma unui solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,39 (s l, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,41 (br d, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 4 H), 3,35-3,29 (m, 4 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Următorii compuşi au fost preparaţi, de asemenea, în conformitate cu procedurile de aici:
Compusul nr. Structură 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129
Sinteza Compusului 117, a Compusului 130 şi a Compusului 131
Prepararea intermediarului DI
O suspensie de triflat de argint (3,6 g, 14,1 mmoli), Selectfluor® (2,49 g, 7,03 mmoli), fluorură de potasiu (1,09 g, 18,8 mmoli) şi 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmoli) a fost purjată cu N2. Apoi, au fost adăugate EtOAc (24 mL), 2-fluorpiridină (1,21 mL, 14,1 mmoli) şi trifluormetiltrimetilsilan 2M în THF (7,03 mL, 14,1 mmoli), amestecul a fost purjat din nou, şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat pe Celite® şi a fost evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 50 g, Merck, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 0,64 g de intermediar DI sub formă de cristale albe (49%).
Prepararea intermediarului DJ
A fost adăugat clorotrimetilsilan (0,9 mL, 7,12 mmoli) la o soluţie de intermediar DI (0,4 g, 1,42 mmoli) în metanol anhidru (9 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,308 g de intermediar DJ sub formă de gumă roz pal care a cristalizat la repaus (cantitativ).
Prepararea intermediarului DK
O suspensie de intermediar DJ (0,308 g, 1,42 mmoli), 4-fluorobenzonitril ( CAS [1194-02-1], 0,346 g, 2,83 mmoli) şi carbonat de potasiu (0,782 g, 5,66 mmoli) în DMSO (7 mL) a fost încălzită la 120 °C folosind un cuptor cu microunde monomod (Biotage Initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W, timp de 30 min [timp fix de menţinere]. Amestecul a fost diluat în EtOAc, a fost spălat cu apă (3x), saramură (3x), a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 60/40) pentru a se obţine 0,101 g de intermediar DK sub forma unui solid alb (25%).
Prepararea intermediarului DL
Într-o autoclavă, la o soluţie de intermediar DK (0,101 g, 0,36 mmoli) în amoniac 7N în MeOH (1,8 mL) a fost adăugat Nichel Raney (~0,1 g, 1,7 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei în atmosferă de H2 la 3 bari timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat şi a fost evaporat în vid. Filtratul a fost preluat în EtOAc şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 0,09 g de intermediar DL sub forma unui ulei incolor (87%).
Prepararea compusului 117
Diizopropiletilamină (0,132 mL, 0,78 mmoli) şi HATU (125 mg, 0,33 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,072 g, 0,30 mmoli) în DMF (2 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar DL (0,09 g, 0,31 mmoli) în DMF (1 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid până la uscare pentru a se obţine 0,26 g sub forma unui ulei maro. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (silice neuniformă 15-40 µm, 12 g Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc/MeOH (9:1) de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 0,126 g sub forma unui solid galben. Produsul a fost purificat în fază inversă (C18 sferic, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 30% apos (NH4HCO3 0,2%), 70% MeCN până la 100% MeCN) pentru a se obţine 0,107 g de solid alb care a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 0,085 g de Compus 117 sub forma unui solid alb (57%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,37 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,79 (m, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 11,6 Hz, 4 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 2 H), 2,45 - 2,38 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 130
Compusul 130 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 117, pornind de la intermediar CI şi intermediarul DL. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 12 g Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc/MeOH de la 70:25:5 până la 40:50:10) pentru a se obţine 0,099 g de Compus 130 sub forma unui solid alb murdar (31%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,79 (quint., J = 7,3 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,70 - 2,63 (m, 4 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,47 - 2,39 (m, 2 H), 1,86 - 1,75 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 131
La o soluţie de intermediar L (250 mg, 1,03 mmoli) în trietilamină (0,4 mL, 2,88 mmoli) şi DCM (8,5 mL) au fost adăugate EDCI (300 mg, 1,57 mmoli) şi HOBt (210 mg, 1,55 mmoli), şi amestecul a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min. A fost adăugat intermediar DL (312 mg, 1,09 mmoli) în DCM (2 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost apoi spălat cu apă (2x) şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 80/20 până la 20/80) pentru a se obţine un solid galben pal, care a fost triturat în etanol şi a fost filtrat pentru a se obţine 0,248 g de Compus 131 sub forma unui solid alb (49%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,79 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,7 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,67 - 2,63 (m, 2 H), 2,43 - 2,39 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 132
Prepararea intermediarului DM
O suspensie de intermediar G (0,238 g, 1,01 mmoli), 2-fluorpirazină (0,123 mL, 1,52 mmoli) şi carbonat de potasiu (420 mg, 3,04 mmoli) în DMSO (6,2 mL) a fost încălzită la 120 °C folosind un cuptor cu microunde monomod (Biotage initiator60) cu o putere de ieşire cuprinsă între 0 şi 400 W, timp de 1 oră [timp fix de menţinere]. Amestecul de reacţie a fost evaporat în Genevac şi a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Merck, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă de la DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine 0,194 g de intermediar DM sub forma unui solid galben (69%).
Prepararea intermediarului DN
În consecinţă, intermediarul DN a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar DM, obţinându-se 0,169 g, 88%.
Prepararea compusului 132
Diizopropiletilamină (0,24 mL, 1,41 mmoli) şi HATU (0,227 g, 0,60 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,125 g, 0,54 mmoli) în DMF (3,2 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, apoi a fost adăugată o soluţie de intermediar DN (0,152 g, 0,54 mmoli) în DMF (3,2 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi a fost spălat cu NaHCO3 1% (2x), apă (2x) şi saramură, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine un solid maro, care a fost triturat în Et2O pentru a se obţine 0,121 g de Compus 132 sub forma unui solid alb murdar (46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,42 (quin, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,63 - 2,57 (m, 2 H), 2,33 - 2,27 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 125 şi a Compusului 133
Prepararea intermediarului DO
O soluţie de clorhidrat de 2,2-difluor-7-azaspiro[3.5]nonan (CAS [1263181-82-5], 0,3 g, 1,52 mmoli), 4-bromobenzonitril (0,414 g, 2,28 mmoli) şi terbutoxid de sodiu (0,583 g, 6,07 mmoli) în 1,4-dioxan (16 mL) a fost degazată în atmosferă de N2. Apoi, au fost adăugate acetat de paladiu II (0,034 g, 0,152 mmoli) şi Xantphos (0,088 g, 0,152 mmoli), amestecul a fost purjat din nou cu N2 şi a fost încălzit la 120 °C peste noapte. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu EtOAc şi filtratul a fost evaporat în vid. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (SiOH), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50 pentru a se obţine 0,343 g de intermediar DO sub formă de solid galben (86%).
Prepararea intermediarului DP
În consecinţă, intermediarul DP a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar DO, obţinându-se 0,312 g, 90%.
Prepararea compusului 125
Diizopropiletilamină (0,21 mL, 1,20 mmoli) şi HATU (238 mg, 0,625 mmoli) au fost adăugate succesiv la o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,111 g, 0,481 mmoli) în DMF (13 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute înainte de adăugare de intermediar DP (0,128 g, 0,481 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (de două ori) şi saramură (de două ori). Faza organică a fost uscată pe MgSO4, a fost filtrată şi evaporată până la uscare pentru a se obţine 0,269 g. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform 15-40 µm, 40 g Grace Resolv, încărcare de produs uscat (SiOH), gradient de fază mobilă: Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 0,199 g sub forma unui solid alb maro. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc şi a fost spălat cu soluţie apoasă 1% NaHCO3 (2x), apă şi saramură (2x), a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat pentru a se obţine 0,183 g. Acesta a fost triturat în iPr2O, a fost filtrat şi uscat pentru a se obţine 0,146 g sub forma unui solid alb. Acesta a fost dizolvat în EtOH şi a fost evaporat până la uscare (3x) şi a fost uscat în vid peste noapte pentru a se obţine 0,144 g de Compus 125 sub forma unui solid alb (63%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,10 - 3,07 (m, 4 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 13,1 Hz, 4 H), 1,70 - 1,67 (m, 4 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 133
Compusul 133 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 125, pornind de la intermediar L şi intermediarul DP. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH neuniform 15-40 µm, 40 g Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/(AcOEt/MeOH 9/1) de la 90/10 până la 60/40; apoi C18 sferic 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeCN de la 65/35 până la 25/75) pentru a se obţine 0,083 g de Compus 133 sub forma unui solid alb (36%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,51 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,10 - 3,06 (m, 4 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 13,5 Hz, 4H), 1,71 - 1,67 (m, 4 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 134
Prepararea intermediarului DQ
Acetat de paladiu (0,107 g, 117 µmol) şi Xantphos (0,182 g, 293 µmol) au fost adăugate la un amestec de intermediar G (0,55 g, 2,34 mmoli), 5-bromopirimidină (0,373 g, 2,34 mmoli) şi t-butoxid de sodiu (0,676 g, 7,03 mmoli) în 1,4-dioxan (8,3 mL). Atmosfera a fost evacuată şi a fost înlocuită cu N2. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu AcOEt şi DCM şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Filtratul a fost evaporat până la uscare. Amestecul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 120 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 95/5) pentru a se obţine 0,306 g de intermediar DQ sub forma unui solid galben (47%).
Prepararea intermediarului DR
În consecinţă, intermediarul DR a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar DQ, obţinându-se 0,298 g, 96% sub forma unui solid galben.
Prepararea compusului 134
Compusul 134 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 132, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar DR. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine 0,268 g de compus 134 sub forma unui solid alb (56%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,88 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,46 - 3,36 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,58 (m, 2 H), 2,33 - 2,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 135 şi a Compusului 136
Prepararea intermediarului DS
O soluţie de acid 2,2-difluor-2-(fluorosulfonil)acetic (CAS [1717-59-5], 1,25 g, 7,03 mmoli) în acetonitril (6 mL) a fost adăugată timp de 1 oră şi 30 min la o soluţie de 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmoli) şi iodură de cupru (0,179 g, 0,94 mmoli) în acetonitril (12 mL) la 50 °C în atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost agitat suplimentar la 50 °C timp de 30 de minute, apoi a fost evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 100/0 până la 70/30) pentru a se obţine 0,788 g de intermediar DS sub forma unui solid alb (64%).
Prepararea intermediarului DT
În consecinţă, intermediarul DT a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DJ, pornind de la intermediar DS, obţinându-se 0,563 g, cantitativ, sub forma unui ulei incolor utilizat ca atare.
Prepararea intermediarului DU
În consecinţă, intermediarul DU a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DK, pornind de la intermediar DT, obţinându-se 0,445 g, 60% sub forma unui solid alb.
Prepararea intermediarului DV
În consecinţă, intermediarul DV a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar DU, obţinându-se 0,433 g, 96% sub forma unui ulei incolor.
Prepararea compusului 135
Compusul 135 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 132, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar DV. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la DCM 100%, MeOH 0% la DCM 95%, MeOH 5% pentru a se obţine 0,176 g de Compus 135 sub forma unui solid alb (53%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,38 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,54 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H), 2,28, 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 136
Compusul 136 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 135, pornind de la intermediar L şi intermediarul DV. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine 0,127 g de compus 136 sub forma unui solid alb (38%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,37 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,54 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,59 - 2,54 (m, 2 H), 2,30 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 137
Prepararea intermediarului DW
În consecinţă, intermediarul DW a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DQ, pornind de la intermediar G şi 4-bromodifluorometoxibenzen CAS [5905-69-1], obţinându-se 0,13 g sub forma unui solid alb (30%).
Prepararea intermediarului DX
În consecinţă, intermediarul DX a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DR, pornind de la intermediar DW, obţinându-se 0,264 g sub forma unui solid alb (90%).
Prepararea compusului 137
Compusul 137 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 132, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar DX. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă DCM/MeOH de la 100/0 până la 90/10) pentru a se obţine 0,132 g de compus 137 sub forma unui solid alb (69%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,46 - 3,36 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,54 (m, 2 H), 2,30 - 2,25 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 138 şi a Compusului 139
Prepararea intermediarului DY
A fost adăugat 2-pentinoat de etil (18 mL, 135 mmoli) la o soluţie de iodură de 1-aminopiridiniu (25 g, 113 mmoli) şi carbonat de potasiu (19 g, 135 mmoli) în DMF (250 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 48 de ore şi a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost solubilizat în EtOAc şi a fost spălat cu saramură (3x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare pentru a se obţine 14,5 g de solid brun, care a fost triturat succesiv în Et2O şi MeCN, şi a fost filtrat pentru a se obţine 8,1 g de intermediar DY sub forma unui solid alb murdar. Filtratul a fost evaporat până la uscare şi purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 30 µm, 120 g Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 100/0 până la 70/30) pentru a se obţine 1,2 g suplimentar de intermediar 73 sub forma unui solid alb (randament general: 38%).
Prepararea intermediarului DZ
A fost adăugat hidroxid de sodiu apos 8M (20 mL, 164 mmoli) la o soluţie de intermediar DY (7 g, 32,1 mmoli) în THF (39 mL) şi metanol (39 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la 70°C peste noapte. A fost adăugat HCI (1 M) la amestec până la pH~7-8. Precipitatul rezultat a fost filtrat şi a fost uscat în vid înalt pentru a se obţine 5,3 g de intermediar DZ sub forma unui solid alb murdar (87%).
Prepararea compusului 138
La o soluţie de intermediar DY (0,1 g, 0,52 mmoli) şi trietilamină (0,188 mL, 1,36 mmoli) în DCM (6 mL) au fost adăugate EDCI (0,152 g, 0,78 mmoli) şi HOBt (0,108 g, 0,78 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute înainte de adăugare de intermediar I (0,202 g, 0,56 mmoli), apoi a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost spălat cu apă (2x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH obişnuit 30 µm, 25 g Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), fază mobilă: Heptan/AcOEt/MeOH 100:35:5; apoi C18 sferic 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de lichid (MeOH/MeCN), gradient de fază mobilă: soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeCN de la 50:50 până la 0:100 apoi 100% MeCN) pentru a se obţine un solid alb, care a fost triturat în plus în Et2O pentru a se obţine 0,145 g de Compus 138 sub forma unui solid alb (52%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,18 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,95 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,45 - 3,35 (m, 1 H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 139
Compusul 138 (0,1 g, 0,187 mmoli) a fost dizolvat în etanol (1,3 mL) şi a fost tratat cu Pd/C 10% (10 mg). Reacţia a fost agitată în atmosferă de H2 la presiunea atmosferică la 60 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe Celite® şi a fost clătit cu EtOAc. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) pentru a se obţine 0,065 g de compus 139 sub forma unui sollid alb (65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (br t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,26 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (br t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 2,84 (br t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,60 - 2,56 (m, 2 H), 2,31 - 2,27 (m, 2 H), 1,93-1,88 (m, 2 H), 1,76-1,72 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza Compusului 140, a Compusului 141 şi a Compusului 142
Prepararea intermediarului EA
2-butinoat de etil (CAS [4341-76-8], 6,2 mL, 54,0 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de iodură de 1-aminopiridiniu (CAS [6295-37-0], 10 g, 45 mmoli) şi carbonat de potasiu (7,5 g, 54 mmoli) în DMF (100 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 72 ore. Amestecul a fost evaporat până la uscare şi reziduul a fost solubilizat în EtOAc şi a fost spălat cu saramură (3x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare pentru a se obţine 5,1 g de intermediar EA sub forma unui solid maro (55%).
Prepararea intermediarului EB
În consecinţă, intermediarul EB a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DZ, pornind de la intermediar EA, obţinându-se 3,7 g sub forma unui solid alb murdar, 84%.
Prepararea intermediarului EC
O soluţie de intermediar EB (0,2 g, 1,14 mmoli), HATU (0,475 g, 1,25 mmoli) şi diizopropiletilamină (0,47 mL, 3,41 mmoli) în DMF (15 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 de minute înainte de adăugare de 2-(aminometil)-7-azaspiro-[3.5]nonan-7-carboxilat de terţ-butil (CAS [1160247-15-3], 0,303 g, 1,19 mmoli) în DMF (5 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost evaporat până la uscare, şi reziduul a fost solubilizat în EtOAc şi a fost spălat cu o soluţie apoasă de NaHCO3 1% (2×), apă (2×) şi saramură (2×). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH obişnuit 30 µm, 12 g Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc/MeOH 100:0:0 până la 70:25:5; apoi C18 sferic 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeOH de la 50:50 până la 10:90 apoi soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeOH 10:90) pentru a se obţine 0,318 g de intermediar EC sub forma unui ulei incolor (68%).
Prepararea intermediarului ED
A fost adăugat HC13M în CPME (0,77 mL, 2,31 mmoli) la o soluţie de intermediar EC (0,318 g, 0,77 mmoli) în metanol (6 mL) la 0°C. Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugat suplimentar HCI 3M în CPME (0,51 mL, 1,54 mmoli) la 0°C, şi amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,306 g de intermediar ED sub forma unui solid alb (cantitativ).
Prepararea compusului 140
Un amestec de intermediar ED (0,26 g, 0,745 mmoli), 4-bromotrifluormetoxibenzen (0,166 mL, 1,12 mmoli) şi t-butoxid de sodiu (0,286 g, 2,98 mmoli) în 1,4-dioxan (10 mL) a fost degazat prin barbotare cu N2 timp de 10 minute înainte de adăugarea de acetat de paladiu (0,016 g, 75 µmoli) şi Xantphos (0,043 g, 75 µmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la 100 °C peste noapte, apoi a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat printr-un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu EtOAc şi filtratul a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost solubilizat în EtOAc şi a fost spălat cu saramură (2x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi concentrat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH neuniform 15-40 µm, 10 g Biotage, încărcare de lichid (DCM), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc/MeOH 80:17:3 până la 60:35:5; apoi C18 sferic 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeCN de la 70:30 până la 0:100 în 10 CV, apoi 5 CV la soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeCN 0:100) pentru a se obţine 0,062 g de Compus 140 sub forma unui solid alb (18%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,9 , 1,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 - 6,93 (m, 3 H), 3,37 - 3,30 (m, 2 H), 3,17 - 3,12 (m, 2 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 2,58 - 2,50 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 1,93 - 1,88 (m, 2 H), 1,69 - 1,65 (m, 2 H), 1,63-1,54 (m, 4 H)
Prepararea compusului 141
Compusul 141 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 140, pornind de la intermediar EB şi intermediar I. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), fază mobilă gradient Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) pentru a se obţine 0,056 g de Compus 141 sub forma unui solid alb (43%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,08 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,37 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,97-6,95 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,41 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,60-2,55 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H)
Prepararea compusului 142
Compusul 142 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 140, pornind de la intermediar EB şi intermediar Q. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), fază mobilă gradient Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) şi se obţine 0,165 g de Compus 142 sub forma unui solid alb (62%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,95 (s, 4 H), 2,55 (s, 3 H)
Prepararea compusului 143
Compusul 143 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 140, pornind de la intermediar EB şi intermediar CC. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) pentru a se obţine 0,252 g de Compus 143 sub forma unui solid alb (74%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,98 (br t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,96-6,93 (m 1 H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,01 (dquin, J = 56, 6,5 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,61 - 2,58 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,39 - 2,30 (m, 2 H)
Sinteza compusului 144 şi a Compusului 145
Prepararea compusului 144
Compusul 144 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 138, pornind de la intermediar DZ şi intermediar Q. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), fază mobilă gradient Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) pentru a se obţine 0,128 g de Compus 144 sub forma unui solid alb (51%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,95-6,92 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,95 (s, 4 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 145
Compus 144 (0,32 g, 0,56 mmoli) a fost dizolvat în etanol (5 mL) şi a fost tratat cu Pd/C 10% (0,064 g, 0,060 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat în atmosferă de H2 la 3 bari, la temperatura camerei timp de 3 zile, apoi a fost filtrat pe un strat de Celite® şi a fost evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de lichid (DCM), gradient de fază mobilă Heptan/(EtOAc/MeOH) (9:1) de la 90/0 până la 20/ 80; apoi C18 sferic, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 50% (soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3), 50% MeCN la 100% MeCN apoi MeCN 100%) pentru a se obţine 0,184 g de Compus 145 sub forma unui solid alb (56%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,27 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,0 (s, 4 H), 3,99 - 3,94 (m, 2 H), 3,94 (s, 4 H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,94 - 1,88 (m, 2 H), 1,77 - 1,72 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 146 şi a Compusului 147
Prepararea intermediarului EE
LiHMDS 1,5 M (2,64 mL, 3,96 mmoli) a fost adăugat prin picurare la o soluţie agitată de intermediar DY (0,721 g, 3,30 mmoli) în THF (10 mL) la -70 °C în atmosferă de N2. Reacţia a fost agitată la -70°C timp de 2 ore, apoi a fost adăugat prin picurare hexacloretan (0,938 g, 3,96 mmoli) în THF (2 mL). Reacţia a fost lăsată să se agite la temperatura camerei timp de 4 ore şi a fost stinsă cu apă şi soluţie apoasă saturată de NH4CI. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc. Faza organică a fost uscată pe MgSO4, a fost filtrată şi evaporată până la uscare pentru a se obţine 0,913 g de intermediar EE (cantitativ), care a fost utilizat ca atare în etapa următoare.
Prepararea intermediarului EF/EG
A fost adăugat hidroxid de sodiu 8M (2,05 mL, 16,4 mmoli) la o soluţie de intermediar EE (813 mg, 3,22 mmoli) în THF (3,9 mL) şi MeOH (3,9 mL), amestecul rezultat a fost agitat la 70°C peste noapte. A fost adăugat HCI (1 M) la amestec până la pH 1. Precipitatul rezultat a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost uscat în vid înalt la 50°C pentru a se obţine 0,612 g de un amestec de intermediar EF şi EG, care a fost utilizat ca atare în etapa următoare.
Prepararea Compusului 146 şi a compusului 147
Compuşii 146 şi 147 au fost preparaţi în acelaşi mod ca şi Compusul 138, pornind de la amestecul de intermediar EF/EG şi intermediar I. Produsele brute au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat). (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 70/30 până la 10/90) pentru a se obţine 0,128 g (61%) de Compus 146 şi 0,037 g (17%) de Compus 147, ambele sub forma unor solide albe.
Compusul 146
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42 - 7,38 (m, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,43 - 3,38 (m, 1 H), 3,04 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
Compusul 147
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,46 - 6,44 (m, 3 H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,46 - 3,38 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,31-2,25 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 148
Prepararea intermediarului EH
La o soluţie de 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat de terţ-butil (CAS [1181816-12-5], 1 g, 4,73 mmoli) în DCM anhidru (50 mL) la 0°C a fost adăugat DAST (1,86 mL, 14,2 mmoli), apoi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi a fost agitat timp de 16 ore. A fost adăugat DAST suplimentar (0,62 mL, 1 echiv., 4,73 mmoli), apoi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost stins cu NaHCO3 saturat, apoi a fost amestecat timp de 10 min. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu DCM (2x). Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost îndepărtate prin filtrare şi au fost evaporate până la uscare pentru a se obţine 1,02 g de intermediar EH sub forma unui solid galben (76%).
Prepararea intermediarului EI
În consecinţă, intermediarul 83 a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DJ, pornind de la intermediar EH, obţinându-se 0,764 g sub forma unui solid bej.
Prepararea intermediarului EJ
În consecinţă, intermediarul EJ a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DK şi 4-fluorobenzonitril, pornind de la intermediar EI, obţinându-se 0,608 g sub forma unui solid alb, 74%
Prepararea intermediarului EK
În consecinţă, intermediarul EK a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar EJ, obţinându-se 0,559 g sub forma unui solid albastru, 74%
Prepararea compusului 148
Compusul 148 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 117 (folosind trietilamină în loc de DIPEA), pornind de la intermediar L şi intermediar EK. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/(EtOAc/MeOH) (9:1) de la 85/15 până la 40/60) pentru a se obţine 0,285 g de Compus 148 sub forma unui solid alb (70%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 12,6 Hz, 4 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 149
Prepararea intermediarului EL
iPrMgCl.LiCl 1,3 M (7,14 mL, 9,28 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de 2-fluor-4-bromobenzonitril în THF anhidru (25 mL) la 0 °C în atmosferă de N2. Soluţia rezultată a fost agitată la 0 °C timp de 4 ore într-un flux de N2, înainte de a fi canulată (aprox. 30 min) la o soluţie de intermediar R şi N1,N1,N2,N2-tetrametilciclohexan-1,2-diamină (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmoli) şi CoCI2 (0,04 g, 0,31 mmoli) în THF anhidru (25 mL) în atmosferă de N2, la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore, apoi a fost stins cu apă. A fost adăugat EtOAc, stratul apos a fost separat şi a fost extras cu EtOAc (2x). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4, au fost îndepărtate prin filtrare şi au fost evaporate până la uscare. Amestecul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH obişnuit, 30 µm, 80 g, Interchim, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 95/5 până la 60/40; apoi C18 sferic, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 20% (soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3), 80% MeCN la 100% MeCN) pentru a se obţine 0,933-g de intermediar EL sub forma unui solid alb, 95%.
Prepararea intermediarului EM
În consecinţă, intermediarul EM a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DJ, pornind de la intermediar EL, obţinându-se 0,608 g sub forma unui solid alb, 74%.
Prepararea intermediarului EN
În consecinţă, intermediarul EN a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DW, pornind de la intermediar EM şi 4-bromotrifluorometoxibenzen, obţinându-se 0,478 g sub forma unui solid alb, 44%.
Prepararea intermediarului EO
În consecinţă, intermediarul EO a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DL, pornind de la intermediar EN, obţinându-se 0,18 g sub forma unui solid albastru, 89%
Prepararea compusului 149
Compusul 149 a fost preparat în acelaşi mod ca şi compusul 131, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar EO. Produsul brut a fost purificat prin LC-uri preparative (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/(EtOAc/MeOH) (9:1) de la 95/5 până la 50/50; apoi C18 sferic, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: de la 50% (soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3), 50% MeCN la 100% MeCN apoi 100% MeCN) pentru a se obţine 0,148 g de Compus 149 sub forma unui solid alb (41%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,06 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,54 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,44 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,98 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,32 - 2,28 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 150
Prepararea intermediarului EP
iPrMgCl.LiCl 1,3 M (10,5 mL, 13,7 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de 4-brom-3-fluorbenzonitril (1,39 g, 6,96 mmoli) în THF anhidru (8 mL) la 0 °C în atmosferă de N2. Soluţia rezultată a fost agitată la 0 °C timp de 4 ore într-un flux de N2. Această soluţie a fost adăugată prin picurare timp de 1 oră la o soluţie de intermediar R (0,75 g, 2,32 mmoli), Fe(acac)3 (0,082 g, 0,23 mmoli) şi TMEDA (0,84 mL, 5,57 mmoli) în THF anhidru (15 mL) în atmosferă de N2, la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore, apoi a fost stins cu NH4Cl. Au fost adăugate EtOAc şi apă, stratul apos a fost separat şi a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrat şi evaporat până la uscare. Amestecul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 50 g, Merck, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 100/0 până la 65/35) pentru a se obţine 0,391 g de intermediar EP sub forma unui solid galben (53%).
Prepararea intermediarului EQ
În consecinţă, intermediarul EQ a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul EM, pornind de la intermediar EP, obţinându-se 0,325 g sub forma unei gume verzi, cantitativ.
Prepararea intermediarului ER
În consecinţă, intermediarul ER a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul EN, pornind de la intermediar EQ şi 4-bromotrifluorometoxibenzen, obţinându-se 0,385 g sub forma unui solid alb, 81%.
Prepararea intermediarului ES
În consecinţă, intermediarul ES a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul EO, pornind de la intermediar ER, obţinându-se 0,229 g sub forma unui solid gri, 59%.
Prepararea compusului 150
Compusul 150 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 149, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar ES. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/(EtOAc/MeOH) (9:1) de la 95/5 până la 50/50) pentru a se obţine 0,289 g de Compus 150 sub forma unui solid alb (84%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,19 - 7,11 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,51 (br d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,57 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,61 - 2,56 (m, 2 H), 2,37-2,31 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 151
Prepararea intermediarului ET
În consecinţă, intermediarul ET a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DQ, pornind de la intermediar G şi 1-Bromo-4-(Trifluormetiltio)benzen CAS [333-47-1] obţinându-se 0,37 g sub forma unui solid rosiatic, 60%.
Prepararea intermediarului EU
Intermediar ET (0,32 g, 0,855 mmoli) a fost adăugat în porţii la o suspensie de LiAlH4 (0,04 g, 1,05 mmoli) în Et2O (8 ml) la 0 °C în atmosferă de N2. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei, apoi a fost refluxat timp de 3 ore şi a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost preluat în MeOH şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu MeOH, şi filtratul a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,328 g de intermediar EU sub forma unui solid galben pal (cantitativ).
Prepararea compusului 151
Compusul 151 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 150, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar EU. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 30 g, Merck, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) pentru a se obţine 0,189 g de Compus 151 sub forma unui solid alb (41%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 3 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,50 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,32 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,66 - 2,62 (m, 2 H), 2,33 - 2,27 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 152
Prepararea intermediarului EV
O soluţie de DIAD (0,74 mL, 3,75 mmoli) în toluen (5 mL) a fost adăugată la o soluţie de 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptan-2-carboxilat (CAS [1147557-97-8], 0,8 g, 3,75 mmoli), 4-fluorfenol (0,421 g, 3,75 mmoli) şi trifenilfosfină (1,48 g, 5,63 mmoli) în toluen (35 mL) la 0 °C în atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost apoi lăsat să se încălzească încet la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugat suplimentar 4-fluorfenol (0,21 g, 1,88 mmoli) şi reacţia a fost agitată suplimentar la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost evaporat până la uscare, apoi a fost dizolvat într-un minimum de dietil eter, şi a fost răcit la 0°C. A fost adăugat un exces mare de heptan, şi amestecul rezultat a fost evaporat în vid, ceea ce a indus precipitarea PPh3O, care a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost spălat cu dietil eter. Filtratul a fost evaporat până la uscare şi a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 1,07 g de intermediar EV sub forma unui sollid galben (nu a fost obţinut pur, dar a fost angajat ca atare în etapa următoare).
Prepararea intermediarului EW
O soluţie de intermediar EV (0,945 g, 3,08 mmoli) şi clorotrimetilsilan (1,95 ml, 15,4 mmoli) în metanol anhidru (31 ml) a fost agitată în atmosferă de N2 peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi evaporat până la uscare, şi reziduul a fost triturat în Et2O, a fost filtrat şi uscat pentru a se obţine 0,543 g de intermediar EW sub forma unui solid bej (85%).
Prepararea intermediarului EX
Un amestec de intermediar EW (0,393 g, 1,90 mmoli), 4-bromobenzonitril (0,518 g, 2,84 mmoli) şi t-butoxid de sodiu (0,729 g, 7,59 mmoli) în 1,4-dioxan (20 mL) a fost degazat în atmosferă de N2. Apoi, au fost adăugate acetat de paladiu (0,043 g, 0,190 mmoli) şi Xantphos (0,11 g, 0,190 mmoli), amestecul a fost purjat din nou cu N2 şi a fost încălzit la 120 °C peste noapte. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost filtrat pe un strat de Celite®. Turta a fost spălată cu EtOAc şi filtratul a fost evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 80 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 50/50) pentru a se obţine 0,24 g de intermediar EX sub forma unui sollid galben (41%).
Prepararea intermediarului EY
În consecinţă, intermediarul EY a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul ES, pornind de la intermediar EX, obţinându-se 0,304 g sub forma unui solid alb, 97%.
Prepararea compusului 152
Compusul 152 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 131 (încălzire 50 °C), pornind de la intermediar L şi intermediar EY. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) pentru a se obţine 0,157 g de Compus 152 sub forma unui solid galben (67%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,63 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,75-2,72 (m, 2 H), 2,26-2,22 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 153
Prepararea intermediarului EZ
Triflat de argint (4,79 g, 18,6 mmoli), Selectfluor (3,30 g, 9,32 mmoli), fluorură de potasiu (1,44 g, 24,9 mmoli) şi 2-hidroxi-7-azaspiro[3.5]nonan-7-carboxilat de terţ-butil (CAS [240401-28-9], 1,50 g, 6,22 mmoli) au fost dizolvate în acetat de etil (33 mL). Au fost adăugate 2-fluorpiridină (1,60 mL) şi trifluormetiltrimetilsilan 2M (9,32 mL, 18,6 mmoli) în atmosferă de N2, şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 40 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat pe Celite® şi a fost evaporat până la uscare. Amestecul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 120 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă: de la Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 80/20) pentru a se obţine 0,855 g de intermediar EZ sub forma unui sollid alb (44%).
Prepararea intermediarului FA
Intermediar EZ (0,853 g, 2,76 mmoli) a fost dizolvat în metanol (21 mL) şi a fost tratat cu HCI 3M în CPME (4,6 mL, 13,8 mmoli) la 0 °C. Reacţia a fost apoi agitată la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine 0,674 g de intermediar FA sub forma unui solid alb (99%).
Prepararea intermediarului FB
O suspensie de intermediar FA (0,67 g, 3,21 mmoli), 4-fluorobenzonitril (0,79 g, 6,45 mmoli) şi carbonat de potasiu (3,53 g, 25,5 mmoli) în DMSO (32 mL) a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu apă şi a fost extrasă cu EtOAc (3x). Fazele organice combinate au fost spălate cu apă (3x) şi saramură (2x), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform 15-40 µm, 40 g Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 70/30) pentru a se obţine 0,747 g de intermediar FB sub formă de solid alb (70%).
Prepararea intermediarului FC
În consecinţă, intermediarul FC a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul ES, pornind de la intermediar FB, obţinându-se 0,241 g sub forma unui solid alb, 95%.
Prepararea compusului 153
Compusul 153 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 152, pornind de la intermediar L şi intermediar 103. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), fază mobilă gradient Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) pentru a se obţine 0,222 g de Compus 153 sub forma unui solid galben (59%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,89 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,09 - 3,07 (m, 2 H), 3,04 - 3,02 (m, 2 H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,36 - 2,32 (m, 2 H), 1,98 - 1,94 (m, 2 H), 1,66 - 1,64 (m, 4 H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 154
Prepararea intermediarului FD
În consecinţă, intermediarul FD a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul ES, pornind de la intermediar F, obţinându-se 1,29 g sub forma unui solid alb, 81%.
Prepararea intermediarului FE
La o soluţie de acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic (CAS [1216142-18-5], 0,117 g, 0,504 mmoli) în DCM (5,1 mL) şi trietilamină (0,18 mL) au fost adăugate EDCI (145 mg, 0,756 mmoli) şi HOBt (103 mg, 0,760 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. A fost adăugat intermediar FD (0,162 g, 0,536 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul a fost spălat cu apă (2x). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,293 g de intermediar FE sub forma unui ulei incolor (cantitativ), care a fost utilizat ca atare în etapa următoare.
Prepararea intermediarului FF
La o soluţie de intermediar FE (0,291 g, 0,572 mmoli) în metanol (5,9 mL) a fost adăugat trimetilclorosilan (0,37 mL, 2,94 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul a fost evaporat până la uscare pentru a se obţine 0,304 g de intermediar FF sub forma unei spume galben pal (cantitativ).
Prepararea compusului 154
Anhidridă trifluormetansulfonică (0,12 ml, 0,696 mmoli) a fost adăugată la o soluţie de intermediar FF (155 mg, 0,348 mmoli) şi DMAP (2,13 mg, 17,4 µmoli) în trietilamină (0,39 ml, 2,78 mmoli) şi DCM (5,3 ml) la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C timp de 6 ore. A fost adăugată apă, şi stratul organic a fost spălat cu apă, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) pentru a se obţine 186 mg de un solid galben pal, care a fost triturat în heptan şi a fost purificat prin LC preparativă (C18 sferic 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, încărcare de produs uscat (Celite®), gradient de fază mobilă: soluţie apoasă 0,2% de NH4HCO3/MeCN de la 90/10 până la 0/100) pentru a se obţine 0,112 g de Compus 154 sub forma unui solid alb (59%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,47 (s l, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,30 (br d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,20 (br d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,49 (br d, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,63 - 2,58 (m, 2 H), 2,34-2,29 (m, 2 H), 1,26 (br t, J = 7,3 Hz, 3 H)
Sinteza compusului 155 şi a Compusului 156
Prepararea intermediarului FG
În consecinţă, intermediarul FG a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul DK, pornind de la 2,2-dioxid de 2-Tia-6-azaspiro[3.3]heptan CAS [1263182-09-7] şi 4-fluorobenzonitril, obţinându-se 0,206 g sub forma unui solid alb, 51%.
Prepararea intermediarului FH
În consecinţă, intermediarul FH a fost preparat în acelaşi mod ca şi intermediarul ES, pornind de la intermediar FG, obţinându-se 0,208 g sub forma unui solid alb, 93%.
Prepararea compusului 155
Compusul 155 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 153, pornind de la acid 6-clor-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilic CAS [1216142-18-5] şi intermediar FH. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 24 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) obţinându-se 0,252 g de Compus 155 sub forma unui solid alb (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,40 (s l, 1 H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 1,5 Hz, 4 H), 4,41 (s l, 2 H), 3,99 (s, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Prepararea compusului 156
O soluţie de compus 155 (0,117 g, 255 µmoli) în metanol (5,6 ml) a fost degazată prin barbotare cu N2 timp de 5 minute înainte de adăugarea de Pd/C 10% (8,99 mg, 8,44 µmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte în atmosferă de H2 la 5 bari. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite®, a fost clătit cu EtOAc şi a fost evaporat până la uscare. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH obişnuit 15-40 µm, 24 g Grace, încărcare de produs uscat (silice), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 70/30 la 0/100 apoi MeOH 100%) pentru a se obţine 0,095 g de Compus 156 sub forma unui solid alb (69%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 (br t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,46 (s, 4 H), 4,29 (br d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,97 - 3,94 (m, 2 H), 2,71 - 2,68 (m, 2 H), 2,58 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,83-1,78 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
Sinteza compusului 157
Prepararea intermediarului FI
O soluţie de 2-amino-3-fluoropiridină (CAS [21717-95-3], 0,2 g, 1,78 mmo) în Me-THF (9 ml) a fost răcită până la 5°C. Au fost adăugate succesiv 3-oxovaleratetil 3-oxovalerat de etil (0,50 mL, 3,53 mmoli), diacetat de iodobenzen (0,578 g, 1,79 mmoli) şi trifluorură de bor eterat (0,024 mL, 0,089 mmoli). Soluţia a fost agitată la 5 °C timp de 2 ore şi apoi a fost încălzită la temperatura camerei peste noapte. Au fost adaugate EtOAc şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate până la uscare. Amestecul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 120 g, Grace, încărcare de lichid (DCM), gradient de fază mobilă Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 70/30) pentru a se obţine 0,274 g de intermediar FI sub forma unui sollid alb (65%).
Prepararea intermediarului FJ
La o soluţie de intermediar FI (0,172 g, 0,73 mmoli) în apă (2,4 mL) şi etanol (2,4 mL) a fost adăugat hidroxid de sodiu (0,088 g, 2,19 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost acidifiat la pH 3 cu HCI (3N). EtOH a fost evaporat şi reziduul a fost alcalinizat cu soluţie de KOH. Precipitatul alb rezultat a fost colectat prin filtrare şi a fost acidifiat cu HCI (1 M) la pH 1, şi solidul alb a fost filtrat şi uscat pentru a se obţine 0,119 g de intermediar FJ sub forma unui solid alb (79%).
Prepararea compusului 157
Compusul 157 a fost preparat în acelaşi mod ca şi Compusul 131, pornind de la intermediar FJ şi intermediar I. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neuniform, 15-40 µm, 40 g, Grace, încărcare de produs uscat (silice), fază mobilă gradient Heptan/EtOAc de la 90/10 până la 10/90) pentru a se obţine 0,091 g de JNJ-65053092-AAA sub forma unui solid alb (42%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,56 (br t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,00 - 6,96 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Următorii compuşi au fost preparaţi, de asemenea, în conformitate cu procedurile dezvăluite aici:
Tabel cu date pentru caracterizare
Compusul nr. Punct de topire (Kofler sau DSC) LCMS Rt Aria UV % MW exact BPM1/ BPM2 Metoda LCMS 1 3,21 97,9 506,2 507,1 Metoda A 17 3,18 98,3 427,2 428,1 Metoda A 2 4,40 96,9 568,2 569,1 Metoda A 3 4,88 99,3 569,2 570,1 Metoda A 23 3,39 94,2 450,2 451,2 Metoda A 22 3,72 99,6 484,2 485,1 Metoda A 5 4,45 99,3 570,2 571,1 Metoda A 9 4,08 97,0 485,2 486,1 Metoda A 7 3,96 100,0 568,2 569,1 Metoda A 15 4,41 100,0 520,2 521,2 Metoda B 4 4,10 98,1 569,2 570,1 Metoda A 12 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µl Al 3,33 98,7 394,2 395,4/ 393,1 Metoda C 25 3,69 95,0 620,2 621,2 Metoda A 6 3,64 99,4 539,3 540,2 Metoda A 8 4,49 97,7 569,2 570,1 Metoda A 10 4,16 92,1 610,2 611,1 Metoda A 18 5,10 99,1 412,2 413,1 Metoda A 24 3,96 96,3 526,2 527,1 Metoda A 13 131,37 °C/ -58,88 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,43 98,8 444,1 445/ 442,9 Metoda C 16 4,12 98,4 426,2 427,2 Metoda B 26 3,52 100,0 619,2 620,2 Metoda A 19 2,52 99,6 396,2 397,1 Metoda A 11 2,52 97,1 486,2 487,1 Metoda A 21 2,58 96,7 410,2 409/407 Metoda C 14 3,29 100,0 550,2 551,2 Metoda A 27 136 °C (Kofler) 2,47 92,7 396,2 397,1/395 Metoda C 28 2,44 95,5 485,2 486,1 Metoda A 29 4,45 98,2 534,2 535,1 Metoda B 30 160 °C (Kofler) 2,38 99,4 368,1 369/367 Method C 31 2,39 97,7 406,2 407,2 Method A
Date suplimentare pentru caracterizare
Compusul nr. Punct de topire (Kofler sau DSC) LCMS Rt Aria UV % MW (teoretic) BPM1/BPM2 Metoda LCMS 28 3,78 96,6 597,2 598,1 METODA D 14 3,29 100,0 550,2 551,2 METODA D 15 4,41 100,0 520,2 521,2 METODA E 1 3,21 97,9 506,2 507,1 METODA D 7 3,96 100,0 568,2 569,1 METODA D 29 4,45 98,2 534,2 535,1 METODA E 81 3,79 100,0 454,2 455,1 METODA E 16 3,01 99,7 426,2 427,1 METODA D 4 184,57 °C/-35,49 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,72 98,73 569,18 570,2/568,6 METODA F 24 3,96 96,3 526,2 527,1 METODA D 23 3,39 94,2 450,2 451,2 METODA D 26 3,52 100,0 619,2 620,2 METODA D 22 3,72 99,6 484,2 485,1 METODA D 2 4,40 96,9 568,2 569,1 METODA D 3 4,61 97,6 569,2 570,1 METODA D 77 2,44 95,47 485,2 486,1 METODA D 8 4,49 97,71 569,2 570,1 METODA D 9 4,08 97,02 485,2 486,1 METODA D 13 131,37 °C/ -58,88 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,43 98,8 444,1 445/ 442,9 METODA F 12 vezi curba 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µl Al 3,33 98,7 394,2 395,4/ 393,1 METODA F 5 242,43 °C/-52,69 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,56 98,2 570,2 571,3/ 569,5 METODA F 30 160 °C (Kofler) 2,11 98,2 368,1 369/ 367 METODA F 20 vezi curba 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µl Al 2,38 99,4 410,2 411,1/ 409,1 METODA F 27 136 °C (Kofler) 2,47 92,7 396,2 397,1/ 395 METODA F 21 2,77 99,3 408,2 409,1 METODA G 11 2,52 97,06 486,1 487,1 METODA D 18 5,1 99,14 412,2 413,1 METODA H 10 4,16, 4,22 92,14, 4,77 610,2 611,1, 611,1 METODA D 17 3,18 98,34 427,2 428,1 METODA D 19 2,52 99,61 396,2 397,1 METODA D 6 3,64 99,4 539,3 540,2 METODA D 31 2,39 97,7 406,2 407,2 METODA D 66 4,41 97,7 611,2 612,1 METODA D 80 4,93 100,0 582,2 583,1 METODA D 32 3,48 99,5 506,2 507,1 METODA D 79 4,86 98,7 583,2 584,1 METODA D 34 3,52 96,45 406,2 407,2 METODA E 35 4,59 98,76 510,2 511,2 METODA D 68 180,57 °C/ -42,61 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,62 99,3 555,2 556,2/ 554,5 METODA F 64 3,4 98,1 492,2 493,1 METODA D 39 4,27 98,46 519,2 520 METODA D 40 3,72 97,68 447,2 448,1 METODA D 38 4,03 97,72 520,2 521,1 METODA D 41 2,77 98,27 491,3 492,2 METODA D 70 3,53 99,43 554,3 555,2 METODA D 43 4,02 99,14 535,0 535,1 METODA D 44 3,91 97,85 461,2 462,1 METODA D 78 3,53 99,32 411,2 412,2 METODA E 48 3,03 99,74 476,2 477,2 METODA D 49 2,93 97,41 486,2 487,2 METODA D 61 3 98,65 490,3 491,2 METODA D 46 2,83 95,62 505,3 506,2 METODA D 47 3,71 95 549,2 550,2 METODA D 51 3,67 98,3 549,6 550,1 METODA D 53 2,92 100,0 486,2 487,2 METODA D 52 3,11 93,0 500,2 501,2 METODA D 65 3,95 96,8 538,3 539,2 METODA D 69 3,79 98,8 553,3 554,2 METODA D 33 3,43 98,0 447,2 448,1 METODA D 63 5,51 95,4 507,2 508,1 METODA H 60 3,55 100,0 521,2 522,1 METODA D 71 3,55 100,0 553,3 554,2 METODA D 36 3,62 99,5 548,2 549,2 METODA D 37 4,35 98,4 509,2 510,2 METODA D 42 4,28 99,9 510,2 511,2 METODA D 45 4,16 98,8 509,2 510,1 METODA D 50 2,87 98,8 500,2 501,2 METODA D 54 3,70 99,1 507,2 508,1 METODA D 55 2,90 99,2 486,2 487,1 METODA D 97 4,40 99,9 549,2 550,2 METODA D 98 4,47 99,9 549,2 550,2 METODA D 99 2,85 100,0 486,2 487,2 METODA D 100 5,57 100,0 461,2 462,2 METODA H 101 3,70 100,0 522,0 522,1 METODA D 102 4,90 100,0 549,2 550,2 METODA D 103 4,97 100,0 549,2 550,2 METODA D 104 3,61 99,4 548,2 549,2 METODA D 105 3,78 100,0 501,2 502,2 METODA D 106 3,77 98,67 487,2 488,1 METODA D 107 3,75 100,0 501,2 502,2 METODA D 108 3,80 98,6 487,2 488,1 METODA D 109 3,95 96,4 500,2 501,2 METODA E 58 4,47 98,9 570,2 571,1 METODA D 67 4,39 98,9 554,2 555,1 METODA D 110 5,61 99,0 506,2 507,1 METODA H 72 4,16 99,5 568,2 569,1 METODA G 111 2,87 97,8 500,2 501,2 METODA G 73 3,61, 3,68 91,65, 7,33 569,2 570,1 METODA I 74 5,43 99,9 553,3 554,2 METODA H 112 3,74 98,9 548,2 549,2 METODA G 113 5,18 99,1 520,2 521,1 METODA J 56 4,86 96,5 550,2 551,2 METODA G 57 4,47 96,8 551,2 552,1 METODA G 59 3,67 95,3 502,2 503,1 METODA G 114 5,40 99,1 581,2 582,1 METODA G 115 5,07 98,0 509,2 510,2 METODA G 76 136,04 °C/-55,97 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,88 96,9 583,2 584,3/ 582,7 METODA F 75 183,86 °C/ -50,09 J/g 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µ lA1 3,89 100,0 583,2 584,3/ 582,6 METODA F 92 80,75 °C/ -33,76 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,16 100 504,2 505,1/ 503,5 METODA F 116 2,86 99,8 436,2 437,1 METODA G 84 137,48 °C/-87,44 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,06 100,0 438,2 439,1/ 437,4 METODA F 87 190,35 °C/-55,85 J/g 25°C până la 250°C/10°Cmin/40µ lA1 3,61 100,0 532,2 533,2/ 531,6 METODA F 88 156,54 °C/-49,74 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,44 97,2 533,2 534,2/ 532,4 METODA F 86 127,22 °C/ -63,46 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 2,85 96,4 439,2 440,1/ 438,3 METODA F 83 108,84 °C/-49,64 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,86 100,0 554,2 555,2/ 613,6 [M+CH3COO]- METODA F 82 190,78 °C/-58,34 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,54 96,8 538,3 539,4/ 597,6 [M+CH3COO]- METODA F 117 167,85 °C/-87,32 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µl Al 3,48 100,0 492,2 493,1/ 491,4 METODA F 89 192,86 °C/-45,19 J/g 25°C până la 220°C/10°Cmin/40µl Al 3,02 100,0 485,2 486,2/ 484,4 METODA F 85 147,41 °C/-31,45 J/g 2,52 99,5 408,3 409,2/ 467,3 [M+CH3COO]- METODA F 90 237,63 °C/ -116,22 J/g 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µ lA1 2,30 100,0 451,2 452,5/ 450,2 METODA K 91 204,21 °C/ -81,42 J/g 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µ lA1 2,72 100,0 513,2 514,5/ 512,3 METODA K 93 182,04 °C/-67,31 J/g 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µ lA1 3,19 98,32 486,2 487,5/ 485,3 METODA K 118 201,34 °C/-67,10 Jg∧-1 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 2,39 94,45 398,1 399,4/ 397,2 METODA K 119 147,85 °C/-51,51 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 3 100 485,2 486,4/ 484,3 METODA K 120 139,57 °C/-113,34 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 3,02 100 485,2 486,5/ 484,2 METODA K 94 168,80 °C/ -55,36 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 3,61 99,27 485,2 486,1/ 484,3 METODA F 95 154,23 °C/ -78,85 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 2,84 100 480,2 481,4/ 497,2 METODA K 121 241,08 °C/-75,05 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 2,65 96,76 487,2 488,1/ 486,3 METODA F 122 161,23 °C/-54,16 J/g 25°C până la 350°C/10°Cmin/40µ lA1 2,92 96,6 486,2 487,1/ 485,4 METODA F 96 182,82 °C/ -91,28 J/g 25°C până la 300°C/10°Cmin/40µ lA1 2,62 100 422,2 423,5/ 421,2 METODA K Comp 123 166,63 °C/-55,15 J/g, 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μl Al (DSC: 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μ IAI) 2,58 97,1 475,2 476,2/ 474,3 METODA F Comp 124 135,97 °C/-75,64 J/g, 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μl Al (DSC: 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μ IAI) 3,02 100,0 491,2 492,4/ 490,3 METODA K Comp 125 146,77 °C/-81,28 Jg^-1, 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,35 100,0 472,2 473,1/ 471,3 METODA F Comp 126 187,49 °C/-68,56 J/g; 289,39 °C/+284,49 J/g (DSC: 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μ IAI) 2,59 99,3 423,1 424/ 482,2 [M+CH3COO]- METODA F Comp 127 201,15 °C/-111,61 J/g (DSC: 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μ IAI) 3,39 98,7 436,2 437,1/ 495,3 [M+CH3COO]- METODA F Comp 128 160,59 °C/-94,05 J/g (DSC: 25°C până la 300°C/10°Cmin/40μ IAI) 2,97 100,0 505,2 506,1/ 504,3 METODA F Comp 129 188,46 °C/-42,53 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,68 90,7 414,1 414,9/ 413,1 METODA F Comp 158 101,95 °C/-40,87 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,93 100,0 488,2 489,1/ 487,4 METODA F Comp 152 vezi curba (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,41 98,5 519,2 520,1/ 518,4 METODA F Comp 148 158,14 °C/-65,57 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3 100,0 445,1 446/ 444,3 METODA F Comp 133 84,29 °C/-42,38 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,18 100,0 473,2 474,1/ 472,3 METODA F Comp 159 177,08 °C/-85,31 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,76 100,0 576,2 575,4/ 577,2 METODA F Comp 141 158,48 °C/-115,36 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,64 98,9 520,2 521,2/ 579,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 142 193,19 °C/-79,28 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,4 100,0 521,2 522,2/ 580,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 131 172,76 °C/-68,86 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,31 100,0 493,1 494,1/ 492,3 METODA F Comp 144 135,80 °C/-64,11 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,51 97,8 535,2 536,2/ 594,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 138 105,98 °C/-50,26 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,75 98,5 534,2 535,2/ 593,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 130 169,56 °C/-68,85 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,91 100,0 462,2 463,5/ 521,3 [M+CH3COO]- METODA K Comp 134 188,07 °C/-99,63 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,89 100,0 486,2 487,2/ 485,5 METODA F Comp 160 166,29 °C/-77,23 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,52 100,0 562,2 563,4/ 621,4 [M+CH3COO]- METODA K Comp 143 130,31 °C/-83,46 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,73 97,9 378,2 379/ 437,3 METODA F Comp 153 150,61 °C/-64,88 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,5 98,7 521,2 522,2/ 520,5 METODA F Comp 161 126,57 °C/-47,92 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,61 100,0 534,2 535,5/ 593,3 [M+CH3COO]- METODA K Comp 162 238,06 °C/-64,81 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,27 100,0 563,2 564,5/ 622,4 [M+CH3COO]- METODA K Comp 132 149,46 °C/-64,76 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,99 100,0 486,2 487,1/ 485,4 METODA F Comp 163 142,39 °C/-61,91 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,37 100,0 408,2 409,4/ 407,4 METODA K Comp 149 141,92 °C/-60,55 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,98 100,0 586,2 587,4/ 585,3 METODA K Comp 164 165,12 °C/-58,86 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,52 100,0 492,15 493,5/ 491,2 METODA K Comp 157 144,55 °C /-60,51 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,67 99,5 552,2 553,5/ 551,4 METODA K Comp 139 135,21 °C/-62,94 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,62 100,0 538,3 539,5/ 597,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 165 150,69 °C/-73,99 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,4 100,0 458,2 459,2/ 457,3 METODA F Comp 150 144,49 °C/-43,61 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 4,03 97,0 586,2 587,3/ 585,4 METODA F Comp 146 119,23 °C/-38,89 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,88 100,0 568,2 569,5/ 627,4 [M+CH3COO]- METODA K Comp 147 151,74 °C/-63,26 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,66 100,0 564,2 565,4/ 623,5 [M+CH3COO]- METODA F Comp 140 121,52 °C/-62,48 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,45 99,4 472,2 473,2/ 531,6 [M+CH3COO]- METODA F Comp 154 132,95 °C/-79,92 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,25 100,0 540,1 541,5/ 539,3 METODA K Comp 155 232,10 °C/-88,86 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,44 100,0 458,1 459,5/ 457,2 METODA K Comp 166 156,21 °C/-30,90 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 5,22 100,0 535,2 536,3/ 594,4 [M+CH3COO]- METODA F Comp 145 198,95 °C/-102,61 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,42 100,0 539,3 540,4/ 598,7 [M+CH3COO]- METODA F Comp 167 164,95 °C/-78,44 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,66 98,0 538,3 539,4/ 597,6 [M+CH3COO]- METODA F Comp 156 202,90 °C/-47,56 Jg^-1 (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,13 100,0 428,2 429,2/ 427,4 METODA F Comp 136 163,21 °C/-60,16 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,05 99,4 475,16 476,2/ 474,4 METODA F Comp 151 164,83 °C/-27,18 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 4,32 98,9 584,2 585,3/ 583,5 METODA F Comp 135 148,28 °C/-63,15 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,22 98,8 474,16 475,2/ 473,4 METODA F Comp 137 201,30 °C/-41,79 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 3,65 98,9 550,2 551,3/ 549,5 METODA F Comp 168 183,37 °C/-57,51 J/g (DSC: 25°C până la 350°C/10°Cmin/40μl Al) 2,33 100,0 424,2 425,1/ 423,1 METODA F
Metode analitice
LCMS
Masa unor compuşi a fost înregistrată cu LCMS (spectrometrie de masă cu cromatografie de lichid). Metodele folosite sunt descrise mai jos.
Procedura generală, Metoda C
Măsurarea prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC) a fost efectuată utilizând o pompă LC, o matrice de diode (DAD) sau un detector UV, şi o coloană, aşa cum este specificat în metodele respective. Dacă a fost necesar, au fost incluse detectoare suplimentare (vezi tabelul de metode de mai jos).
Fluxul din coloană a fost adus la spectrometrul de masă (MS) care a fost configurat cu o sursă de ioni la presiune atmosferică. Este în cunoştinţele persoanei de specialitate să stabilească parametrii de reglare (de ex., intervalul de scanare, timpul petrecut în proces, etc.) pentru a se obţine ioni care să permită identificarea greutăţii moleculare (MW) monoizotopice nominale a compusului. Achiziţia datelor a fost efectuată cu un software adecvat. Compuşii sunt descrişi prin timpii lor de retenţie experimentali (Rt) şi prin ioni. Dacă nu este specificat diferit în tabelul de date, ionul molecular raportat corespunde [M+H]+ (moleculă protonată) şi/sau [M-H]- (moleculă deprotonată). În cazul în care compusul nu a fost ionizabil direct, este specificat tipul de aduct (adică [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc). Pentru moleculele cu modele izotopice multiple (Br, Cl..), valoarea raportată este cea obţinută pentru cea mai mică masă izotopică. Toate rezultatele au fost obţinute cu incertitudini experimentale care sunt asociate, în mod obişnuit, cu metoda utilizată.
În continuare, "SQD" înseamnă detector unic cvadrupol, "RT" temperatura camerei, "BEH" hibrid etilsiloxan cu punte/silice, "HSS" silice de înaltă rezistenţă, "DAD" detector cu matrice de diode.
Tabel: Codurile metodei LCMS (Debit exprimat în ml/min; temperatura coloanei (T) în °C; Timp de desfăşurare în minute).
Codul metodei Instrument Coloană Fază mobilă gradient curgere Timp de desfăşurare Coloana T Method C Waters: Acquity UPLC® - DAD and Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1×100mm) A: 95% CH3COONH4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN 84,2% A timp de 0,49 min, la 10,5% A în 2,18 min, ţinut timp de 1,94 min, înapoi la 84,2% A în 0,73 min, ţinut timp de 0,73 min. 0,343 6,2 40
Procedura generală LCMS Metodele A şi B
Măsurarea prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC) a fost efectuată utilizând o pompă LC, o matrice de diode (DAD) sau un detector UV, şi o coloană, aşa cum este specificat în metodele respective. Dacă a fost necesar, au fost incluse detectoare suplimentare (vezi tabelul de metode de mai jos).
Fluxul din coloană a fost adus la spectrometrul de masă (MS) care a fost configurat cu o sursă de ioni la presiune atmosferică. Este în cunoştinţele persoanei de specialitate să stabilească parametrii de reglare (de ex., intervalul de scanare, timpul petrecut în proces, etc.) pentru a se obţine ioni care să permită identificarea greutăţii moleculare (MW) monoizotopice nominale a compusului. Achiziţia datelor a fost efectuată cu un software adecvat. Compuşii sunt descrişi prin timpii lor de retenţie experimentali (Rt) şi prin ioni. Dacă nu este specificat diferit în tabelul de date, ionul molecular raportat corespunde [M+H]+ (moleculă protonată) şi/sau [M-H]- (moleculă deprotonată). În cazul în care compusul nu a fost ionizabil direct, este specificat tipul de aduct (adică [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc). Pentru moleculele cu modele izotopice multiple (Br, Cl..), valoarea raportată este cea obţinută pentru cea mai mică masă izotopică. Toate rezultatele au fost obţinute cu incertitudini experimentale care sunt asociate, în mod obişnuit, cu metoda utilizată.
În continuare, "MSD" detector selectiv de masă, "DAD" detector cu matrice de diode.
Tabel: Codurile metodei LCMS (Debit exprimat în ml/min; temperatura coloanei (T) în °C; Timp de desfăşurare în minute).
Codul metodei Instrument Coloană Fază mobilă gradient curgere Timp de desfăşurare Metoda B Agilent: 1100/120 0 -DAD şi MSD Agilent: TC-C 18 (5µm, 2,1×50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, la 15% A în 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 0,8 10. 5 50 MetodaA Agilent: 1100/120 0 -DAD şi MSD Agilent: TC-C 18 (5µm, 2,1×50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 90% A timp de 0,8 minute, la 20% A în 3,7 minute, ţinut timp de 3 minute, înapoi la 90% A în 2 minute. 0,8 10. 5 50
Atunci când un compus este un amestec de izomeri care dau vârfuri diferite în metoda LCMS, numai timpul de retenţie al componentei principale este dat în tabelul LCMS.
Procedură generală
Măsurarea prin cromatografie de lichid de înaltă performanţă (HPLC) a fost efectuată utilizând o pompă LC, o matrice de diode (DAD) sau un detector UV, şi o coloană, aşa cum este specificat în metodele respective. Dacă a fost necesar, au fost incluse detectoare suplimentare (vezi tabelul de metode de mai jos).
Fluxul din coloană a fost adus la spectrometrul de masă (MS) care a fost configurat cu o sursă de ioni la presiune atmosferică. Este în cunoştinţele persoanei de specialitate să stabilească parametrii de reglare (de ex., intervalul de scanare, timpul petrecut în proces, etc.) pentru a se obţine ioni care să permită identificarea greutăţii moleculare (MW) monoizotopice nominale a compusului. Achiziţia datelor a fost efectuată cu un software adecvat. Compuşii sunt descrişi prin timpii lor de retenţie experimentali (Rt) şi prin ioni. Dacă nu este specificat diferit în tabelul de date, ionul molecular raportat corespunde [M+H]+ (moleculă protonată) şi/sau [M-H]- (moleculă deprotonată). În cazul în care compusul nu a fost ionizabil direct, este specificat tipul de aduct (adică [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc). Pentru moleculele cu modele izotopice multiple (Br, Cl..), valoarea raportată este cea obţinută pentru cea mai mică masă izotopică. Toate rezultatele au fost obţinute cu incertitudini experimentale care sunt asociate, în mod obişnuit, cu metoda utilizată.
În continuare, "SQD" înseamnă detector unic cvadrupol, "RT" temperatura camerei, "BEH" hibrid etilsiloxan cu punte/silice, "HSS" silice de înaltă rezistenţă, "DAD" detector cu matrice de diode.
Tabel: Codurile metodei LCMS (Debit exprimat în ml/min; temperatura coloanei (T) în °C; Timp de desfăşurare în minute).
Codul metodei Instrument Coloană Fază mobilă gradient curgere Timp de desfăşurare Coloana T Metoda F Waters: Acquity UPLC® -DAD şi Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1x100 mm) A: 95% CH3COONH4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN 84,2% A timp de 0,49 min, la 10,5% A în 2,18 min, ţinut timp de 1,94 min, înapoi la 84,2% A în 0,73 min, ţinut timp de 0,73 min. 0,343 6,2 40 Metoda K Waters: Acquity® H-Class - DAD şi SQD2™ Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1×100mm) A: 95% CH3COON H4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN 84,2% A la 10,5% A în 2,18 min, menţinut timp de 1,96 min, înapoi la 84,2% A în 0,73 min, menţinut timp de 0,73 min. 0,343 6,1 40
În continuare, "MSD" detector selectiv de masă, "DAD" detector cu matrice de diode.
Tabel: Codurile metodei LCMS (Debit exprimat în ml/min; temperatura coloanei (T) în °C; Timp de desfăşurare în minute).
Codul metodei Instrument Coloană Fază mobilă gradient curgere Timp de desfăşurare Coloana T Metoda E Agilent: 1100/120 0 -DAD şi MSD Agilent: TC-C 18 (5µm, 2,1×50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, la 15% A în 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 0,8 10,5 50 Metoda D Agilent: 1100/120 0 -DAD şi MSD Agilent: TC-C 18 (5µm, 2,1×50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 90% A timp de 0,8 minute, la 20% A în 3,7 minute, ţinut timp de 3 minute, înapoi la 90% A în 2 minute. 0,8 10,5 50 Metoda H Agilent: 1100/120 0 -DAD şi MSD Waters: XBridge™ Shield RP18 (5µm, 2,1×50mm) A: NH4OH 0,05% în apă, B: CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, ţinut timp de 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 0,8 10,5 40 Metoda G Agilent: 1200-DAD şi MSD611 0 Fenomen x: Luna-C18 (5µm, 2 x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 90% A timp de 0,8 min, la 20% A în 3,7 min, ţinut timp de 3 min, înapoi la 90% A în 2 min. 0,8 10 50 Metoda I Agilent: 1200-DAD şi MSD611 0 Fenomen x: Luna-C18 (5µm, 2 x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 70% A timp de 0,8 min, la 10% A în 3,7 min, ţinut timp de 3 min, înapoi la 70% A în 2 min. 0,8 10 50 Metoda J Agilent: 1200-DAD şi MSD611 0 Fenomen x: Luna-C18 (5µm, 2 x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, la 15% A în 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 0,8 10
Exemple farmacologice
Determinarea MIC pentru testarea compuşilor împotriva M. tuberculosis.
TESTUL 1
Au fost realizate soluţii adecvate de compuşi experimentali şi de referinţă în plăci cu 96 de godeuri cu mediu 7H9. Probe de tulpina H37Rv Mycobacterium tuberculosis au fost prelevate din culturi în faza de creştere logaritmică. Acestea au fost mai întâi diluate pentru a se obţine o densitate optică de 0,3 la o lungime de undă de 600 nm, şi apoi au fost diluate 1/100, obţinându-se un inocul de aproximativ 5x10 exp5 unităţi formatoare de colonii în fiecare godeu. Plăcile au fost incubate la 37°C în pungi din plastic pentru a preveni evaporarea. După 7 zile, resazurina a fost adăugată în toate godeurile. Două zile mai târziu, a fost măsurată fluorescenţa pe un cititor de microplăci Gemini EM cu excitaţie de 543 şi lungimi de undă de emisie de 590 nm, şi au fost (sau pot fi) calculate valorile MIC50 şi/sau pIC50 (sau altele asemenea, de ex., IC50, IC90, pIC90, etc).
TESTUL 2
Plăci de microtitrare din plastic cu fund rotund, sterile, cu 96 de godeuri sunt umplute cu 100 µl de mediu bulion Middlebrook (1 x) 7H9. Ulterior, în coloana 2 este adăugat un mediu suplimentar de 100 µl. Soluţii stoc (200 x concentraţia finală de testare) de compuşi sunt adăugate în coloana 2 la volume de 2 µl într-o serie de godeuri duplicate, astfel încât să permită evaluarea efectelor acestora asupra creşterii bacteriene. Sunt realizate diluţii în serie de două ori direct în plăcile de microtitrare de la coloana 2 până la 11 folosind o multipipetă. Vârfurile pipetei sunt schimbate după fiecare 3 diluţii pentru a minimiza erorile de pipetare a compuşilor foarte hidrofobi. Probele de control netratate cu (coloana 1) şi fără (coloana 12) inocul sunt incluse în fiecare placă de microtitrare. Aproximativ 10000 CFU de Mycobacterium tuberculosis (tulpina H37RV) în fiecare godeu, într-un volum de 100 µl în mediu de bulion Middlebrook (1x) 7H9, sunt adăugate la rândurile A până la H, cu excepţia coloanei 12. Acelaşi volum de mediu de bulion fără inocul este adăugat în coloana 12 din rândul A până la H. Culturile sunt incubate la 37°C timp de 7 zile in atmosferă umezită (incubator cu supapă de aer deschisă şi ventilaţie continuă). În ziua 7 este verificată vizual creşterea bacteriană.
Concentraţia inhibitorie minimă de 90 % (MIC90) se determină ca concentraţie fără creştere bacteriană vizibilă.
TESTUL 3: Teste de ucidere în timp
Activitatea bactericidă sau bacteriostatică a compuşilor poate fi determinată într-un test de distrugere în timp utilizând metoda de diluare a bulionului. Într-un test de ucidere în timp, Mycobacterium tuberculosis (tulpina H37RV), inoculul de început al M. tuberculosis este 106 CFU/ml în bulion Middlebrook (1x) 7H9. Compuşii antibacterieni sunt utilizaţi la o concentraţie de 0,1 până la 10 ori MIC90. Tuburile care nu primesc agent antibacterian constituie controlul de creştere a culturii. Tuburile care conţin microorganismul şi compuşii de testare sunt incubate la 37 °C. După 0, 1, 4, 7, 14 şi 21 de zile de incubare, probele sunt îndepărtate pentru determinarea numărului viabil prin diluare în serie (10-1 la 10-6) în mediu Middlebrook 7H9, şi prin placare (100 µl) pe agar Middlebrook 7H11. Plăcile sunt incubate la 37 °C timp de 21 de zile şi se determină numărul de colonii. Curbele de ucidere pot fi construite prin reprezentaarea grafică log10CFU pe ml în funcţie de timp. Un efect bactericid este definit în mod obişnuit ca scăderea 3-log10 a numărului de CFU pe ml, în comparaţie cu inoculul netratat. Efectul potenţial de transfer al medicamentelor este eliminat prin diluţii în serie şi numărarea coloniilor la cea mai mare diluţie utilizată pentru placare.
TESTUL 4 (vezi, de asemenea, testul 1 de mai sus; în acest test este folosită o tulpină diferită de tulpina de Mycobacterium tuberculosis)
Au fost realizate soluţii adecvate de compuşi experimentali şi de referinţă în plăci cu 96 de godeuri cu mediu 7H9. Probe de EH 4.0 Mycobacterium tuberculosis tulpina (361,269) au fost prelevate din culturi în faza de creştere staţionară. Acestea au fost mai întâi diluate pentru a se obţine o densitate optică de 0,3 la o lungime de undă de 600 nm, şi apoi au fost diluate 1/100, obţinându-se un inocul de aproximativ 5 x 10 exp5 de unităţi formatoare de colonii în fiecare godeu. Plăcile au fost incubate la 37°C în pungi din plastic pentru a preveni evaporarea. După 7 zile, resazurina a fost adăugată în toate godeurile. Două zile mai târziu, fluorescenţa a fost măsurată pe un cititor de microplăci Gemini EM cu excitaţie de 543 nm şi lungimi de undă de emisie de 590 nm, şi au fost (sau pot fi) calculate valorile MIC50 şi/sau pIC50 (sau altele asemenea, de ex., IC50, IC90, pIC90 etc.). Valorile pIC50 pot fi înregistrate mai jos în µg/mL.
REZULTATE
Compuşii din invenţie/exemple, de exemplu, atunci când sunt testaţi în Testul 1 sau Testul 2 descris mai sus, pot avea, în mod obişnuit, o valoare IC90 de la 0,01 până la 10 µg/ml. Compuşii din invenţie/exemple, de exemplu, atunci când sunt testaţi în Testul 1 sau Testul 2 descris mai sus, pot avea, în mod obişnuit, o valoare pIC50 de la 3 până la 10 (de ex., de la 4,0 până la 9,0, cum ar fi, de la 5,0 până la 8,0)
Compuşii din exemple au fost testaţi în Testul 1 descris mai sus (în secţiunea "Exemple farmacologice") şi au fost obţinute următoarele rezultate:
Tabel de date biologice
Alte date biologice
Compuşii din exemple au fost testaţi în Testul 4 descris mai sus (în secţiunea "Exemple farmacologice") şi au fost obţinute următoarele rezultate:

Claims (20)

1. Un compus cu formula (IA) pentru utilizare în tratamentul tuberculozei
în care R1 reprezintă hidrogen; L1 reprezintă -CH2-; X1 reprezintă o grupare linker aromatică fenilenă sau naftilenă opţională (grupare linker care poate fi ea însăşi opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, -OH, -OC1-6 alchil şi C1-6 alchil, în care ultimele două fragmente alchil sunt ele însele opţional substituite cu unu sau mai mulţi atomi de fluor); Xa reprezintă C(H) sau N; Xb reprezintă C(H), N, O (caz în care L2 nu este prezent) sau C=O (caz în care L2 de asemenea, nu este prezent); q1 reprezintă -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- sau "-"; q2 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-; q3 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-; q4 reprezintă -CH2- sau -CH2-CH2-; dacă Xb reprezintă O sau C=O, atunci L2 nu este prezent; dacă Xb reprezintă C(H) sau N, atunci L2 poate reprezenta hidrogen, halo, -ORf-C(O)-Rg, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6 alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, -CF3 şi/sau -SF5), -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor), -O-fenil (însuşi opţional substituit cu halo, C1-6alchil, C1-6fluoroalchil şi/sau -OC1-6alchil) sau -SF5); sau, dacăi este ataşat la azot, adică dacă Xb este N, L2 reprezintă -S(O)2-C1-6alchil opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor; Rf reprezintă hidrogen, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai atomi de fluor) sau o grupare aromatică (ea însăşi opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6alchil şi -OC1-6alchil, în care ultimele două fragmente alchil pot fi opţional substituite cu unu sau mai mulţi atomi de fluor); Rg reprezintă hidrogen sau C1-6alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor sau -OC1-3 alchil, ultimul fragment fiind, de asemenea, opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor) sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halo, C1-6 alchil sau -OC1-6alchil); ciclul A poate fi ataşat la fragmentul amidă necesar (adică fragmentul -C(O)-N(R)1)-) prin intermediul oricăreia dintre una din două legături posibile reprezentate prin liniile punctate, legături care sunt legate de ciclul A la doi atomi diferiţi (ai acelui ciclu); ciclul A este un ciclu aromatic cu 5 membri care conţine cel puţin un heteroatom (preferabil, care conţine cel puţin un atom de azot); ciclul B este un ciclu cu 5 sau 6 membri, care poate fi aromatic sau nearomatic, care conţine opţional unu până la patru heteroatomi (preferabil, selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf); oricare dintre ciclul A şi/sau ciclul B poate fi opţional substituit cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre: halo, C1-6 alchil (opţional substituit cu unu sau mai mulţi halo, de ex., atomi de fluor) şi/sau -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în revendicarea 1, în care X1 reprezintă:
sau
în care astfel de grupări linker sunt opţional substituite cu unu sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre fluor, CH3, CF3, -OCH3 şi -OCF3.
3. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în revendicarea 1 sau revendicarea 2, în care fragmentul spiro-ciclic, adică ciclul care contine Xa şi Xb combinate este reprezentat după cum urmează:
4. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările precedente, în care: ciclul A este reprezentat după cum urmează:
; şi/sau ciclul B este reprezentat după cum urmează:
în care "SUB" şi "Sub" reprezintă unu sau mai mulţi substituenţi posibili de pe atomul relevant (de ex., atom de carbon sau azot).
5. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările precedente, în care sistemele ciclice combinate, adică ciclul A şi ciclul B sunt reprezentate după cum urmează:
în care "SUB" reprezintă unu sau mai mulţi substituenţi posibili de pe biciclu (adică pe ciclul A şi/sau pe ciclul B) şi "SUB" reprezintă un posibil substituent opţional de pe atomul de azot al biciclului (nesubstituit în acest context ar însemna "NH").
6. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările precedente, în care: cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, şi celălalt reprezintă C(H), N sau (în cazul lui Xb) O; şi/sau ambii Xa şi Xb nu reprezintă C(H).
7. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările precedente, în care L2 reprezintă hidrogen, halo, -ORf-C(O)Rg, sau o grupare aromatică (opţional substituită cu unu sau doi substituenţi selectaţi dintre -OC1-6alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor) sau -SF5, sau, în modalternativ, cu halo).
8. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în revendicarea 7, în care Rf reprezintă C1-6alchil sau o grupare aril opţional substituită cu C1-3alchil (însuşi opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor, care formează astfel, de ex., o grupare -CF3) şi/sau Rg reprezintă C1-3alchil (opţional substituit cu fluor) sau fenil.
9. Un compus pentru utilizare, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1-6, în care, dacă Xb este N şi L2 reprezintă -S(O)2-C1-6alchil, atunci reprezintă -S(O)2CF3.
10. Un compus cu formula (IA), aşa cum este definit în revendicarea 1, dar în care: L1 reprezintă -CH2-; X1 nu este prezent sau X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică; atunci când X1 reprezintă o grupare linker carbociclică, acesta reprezintă fenilen (de ex., 1,4-fenilen), de exemplu:
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă C(Rc), N sau (în cazul lui Xb) O; ciclul spiro-ciclic cu 3 până la 6 membri, care conţine Xa şi Xb, ataşat la un ciclu cu 4 până la 6 membri; într-un aspect L2 reprezintă o grupare aromatică (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici, şi/sau, într-un alt aspect L2 reprezintă -ORf în care Rf reprezintă o grupare aril (aşa cum este definit aici) opţional substituită, aşa cum este definit aici; atunci când L2 reprezintă o grupare aromatică (opţional substituită), aceasta poate fi fenil sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri (de ex., care conţine cel puţin un atom de azot, care formează astfel un ciclu piridil, tiazolil sau triazolil; într-o variantă principală de realizare, gruparea heterociclică este un piridil), în care substituenţii opţionali sunt aşa cum este definit aici; substituenţi opţionali de pe grupările L2 aromatice sunt selectate dintre halo, C1-6alchil, -CF3, -OC1-6alchil şi -OCF3; dacă Rf reprezintă o grupare aril, atunci acesta este, preferabil, fenil opţional substituit cu C1-3 alchil, el însuşi opţional substituit cu fluor; ciclul A şi ciclul B reprezintă împreună un ciclu biciclic cu 8 sau 9 membri (ciclul A este un ciclu cu 5 membri şi ciclul B poate fi un ciclu cu 5 sau 6 membri, în care ambele cicluri sunt, preferabil, aromatice) care conţine cel puţin un atom de azot (şi într-o variantă principală de realizare, cel puţin un atom de azot este comun ambelor cicluri); substituenţii opţionali de pe ciclul A şi ciclul B sunt halo, C1-3 alchil şi -OC1-3alchil, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
11. Un compus cu formula (IB), aşa cum este reprezentat mai jos:
în care numerele întregi sunt aşa cum este definite în oricare dintre revendicările 1-10, şi în care: n1, n2, n3 şi n4 reprezintă, în mod independent, 1; cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă CH sau N;
12. Un compus, aşa cum este revendicat în revendicarea 11, cu următoarea formulă:
în care R1 reprezintă hidrogen; L1 reprezintă -CH2-; X1 reprezintă o grupare linker aromatică carbociclică care este: o 1,4-fenilenă:
cel puţin unul dintre Xa şi Xb reprezintă N, iar celălalt reprezintă CH sau N; L2 reprezintă -S(O)2-C1-6alchil opţional substituit cu unu sau mai mulţi atomi de fluor; sistemele ciclice combinate, adică ciclul A şi ciclul B sunt reprezentate după cum urmează:
şi "SUB" reprezintă substituenţi opţionali pe ciclul A şi ciclul B, şi sunt halo, C1-3 alchil şi -OC1-3 alchil, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
13. Compusul:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
14. Un compus, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 10 până la 13, pentru utilizare ca produs farmaceutic.
15. O compoziţie farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de un compus aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 10-13.
16. Compus, aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 10-13, pentru utilizare în tratamentul tuberculozei.
17. Utilizare a unui compus aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 până la 13 pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul tuberculozei.
18. O combinaţie de (a) un compus aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 până la 13 şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi anti-tuberculoză.
19. Un produs care conţine (a) un compus aşa cum este revendicat în oricare dintre revendicările 1 până la 13, şi (b) unu sau mai mulţi alţi agenţi împotriva tuberculozei, ca preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau succesivă în tratamentul tuberculozei.
20. Un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (IA) aşa cum este revendicat în revendicarea 10, procedeu care cuprinde: (i) reacţia unui compus cu formula (II),
în care numerele întregi sunt definite în revendicarea 1, cu un compus cu formula (III), LG1-L2 (III) în care L2 este aşa cum este definit în revendicarea 1 (dar atunci L2 nu este hidrogen, halo sau legat de O sau S), şi LG1 este o grupare scindabilă adecvată; (ii) reacţia unui compus cu formula (IV),
în care numerele întregi sunt aşa cum este definit în revendicarea 1, sau un derivat adecvat al acestuia, cum ar fi un derivat de ester al acidului carboxilic, cu un compus cu formula (V)
în care numerele întregi sunt aşa cum a fost definit mai sus, în condiţii de reacţie de cuplare amidică; (iii) cuplarea unui compus cu formula (VI),
în care numerele întregi sunt aşa cum este definit în revendicarea 1, şi LG2 reprezintă o grupare scindabilă adecvată, cu un compus cu formula (VI),
în care numerele întregi sunt aşa cum este definit în revendicarea 1; (iv) cuplarea unui compus cu formula (VIII),
în care numerele întregi sunt aşa cum este definit în revendicarea 1, şi LG3 reprezintă o grupare scindabilă adecvată, aşa cum este descris mai sus în ceea ce priveşte LG2 (şi poate reprezenta, în special, clor, brom sau iod), cu un compus cu formula (IX), LG4-L2 (IX) în care L2 este aşa cum este definit în revendicarea 1 (dar atunci L2 nu este hidrogen, halo sau legat de O sau S) şi LG4 este o grupare adecvată.
MDE20180478T 2015-07-02 2016-07-01 Compuși antibacterieni MD3316969T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15174936 2015-07-02
EP16174718 2016-06-16
EP16174713 2016-06-16
PCT/EP2016/065499 WO2017001660A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3316969T2 true MD3316969T2 (ro) 2022-07-31

Family

ID=56289523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180478T MD3316969T2 (ro) 2015-07-02 2016-07-01 Compuși antibacterieni

Country Status (29)

Country Link
US (6) US20180155341A1 (ro)
EP (3) EP4074378A1 (ro)
JP (3) JP7099824B2 (ro)
KR (2) KR102710552B1 (ro)
CN (3) CN113980015A (ro)
AU (3) AU2016287478B2 (ro)
BR (1) BR112017028318B1 (ro)
CA (1) CA2986331A1 (ro)
CL (1) CL2017003404A1 (ro)
CO (1) CO2017013408A2 (ro)
DK (1) DK3316969T3 (ro)
EA (2) EA201890204A1 (ro)
ES (1) ES2914681T3 (ro)
HK (1) HK1249468A1 (ro)
HR (1) HRP20220339T1 (ro)
IL (2) IL256379A (ro)
LT (1) LT3316969T (ro)
MA (1) MA42293A (ro)
MD (1) MD3316969T2 (ro)
MX (2) MX2017016789A (ro)
PE (1) PE20180520A1 (ro)
PH (2) PH12017502297A1 (ro)
PL (1) PL3316969T3 (ro)
RS (1) RS63201B1 (ro)
SI (1) SI3316969T1 (ro)
SM (1) SMT202200220T1 (ro)
UA (1) UA125171C2 (ro)
WO (2) WO2017001661A1 (ro)
ZA (1) ZA201708692B (ro)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102043337B1 (ko) 2014-08-28 2019-11-11 아셰뉴론 에스아 글리코시다제 저해제
AU2016287478B2 (en) * 2015-07-02 2021-10-21 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
SG10201913880XA (en) 2015-07-02 2020-03-30 Hoffmann La Roche Bicyclic lactams and methods of use thereof
IL257743B (en) 2015-09-17 2022-08-01 Marvin J Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
ES2879351T3 (es) 2016-02-25 2021-11-22 Asceneuron Sa Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
JP2019510006A (ja) 2016-02-25 2019-04-11 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
JP2019518046A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
WO2018141984A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
US11224596B2 (en) 2017-03-01 2022-01-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company PZA and cytochrome bc1 inhibitor combination treatment
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
CA3079188A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11325896B2 (en) 2017-12-20 2022-05-10 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
RU2680972C1 (ru) * 2018-02-13 2019-03-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" Способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков
WO2019175737A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 University Of Notre Dame Du Lac Deuterated imidazopyridines
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
EA202190275A1 (ru) 2018-08-22 2021-08-02 Асенейрон С. А. Сукцинатные и фумаратные кислотно-аддитивные соли производных пиперазина, пригодные в качестве ингибиторов гликозидазы
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
CN109503631A (zh) * 2018-12-29 2019-03-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用
US20220235047A1 (en) * 2019-05-28 2022-07-28 Shionogi & Co., Ltd. A MEDICAMENT FOR TREATING MYCOBACTERIAL INFECTION CHARACTERIZED BY COMBINING A CYTOCHROME bc1 INHIBITOR WITH CLARITHROMYCIN OR AZITHROMYCIN AND CLOFAZIMINE
KR102076958B1 (ko) 2019-06-24 2020-02-13 엘티소재주식회사 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
TWI861208B (zh) 2019-09-10 2024-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 對分枝桿菌感染有用之含苄胺的 5,6-雜芳族化合物
US20220340564A1 (en) 2019-09-13 2022-10-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
US20220372033A1 (en) 2019-09-30 2022-11-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
US20220389008A1 (en) 2019-09-30 2022-12-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 4-quinolinone antibacterial compounds
PE20221725A1 (es) 2019-12-27 2022-11-04 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Nuevos compuestos farmaceuticos
KR20230157400A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
AU2022240967A1 (en) 2021-03-17 2023-11-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
KR20230157445A (ko) 2021-03-17 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
MX2024000111A (es) 2021-06-29 2024-01-19 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Compuestos heterociclicos para el tratamiento de tuberculosis.
US20250034171A1 (en) 2021-10-28 2025-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Imidazopyridine amides and related compounds for use in the treatment of bacterial infections
CN114957954B (zh) * 2022-05-16 2024-08-20 万华化学集团股份有限公司 一种用于光学透镜的热塑性树脂组合物及其制备方法和应用
CA3249092A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF SMARCA2
TW202409040A (zh) 2022-07-19 2024-03-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 作為激酶抑制劑的喹唑啉酮衍生物的製備及其用途
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2024223859A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial compounds
WO2025017047A1 (en) 2023-07-18 2025-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combination products of at least three antibiotics comprising bedaquiline, pretomanid or delamanid, and a cytochrome bc1 inhibitor, and their use in the treatment of mycobacterial infections
WO2025129116A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the targeted degradation of smarca2

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10508844A (ja) 1994-11-15 1998-09-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 二環式オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤
PT828741E (pt) 1995-05-11 2002-02-28 Upjohn Co Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo
DK2301544T3 (da) 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
MA27360A1 (fr) 2004-11-23 2005-06-01 Brahim Bennani Synthese et application des spiro-isoxazolines comme agents anti-tuberculeux
CA2672960A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
CL2008001631A1 (es) * 2007-06-06 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de heterociclos sustituidos, con la presencia de un grupo fenoxi, inhibidores de transcriptasa inversa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de infecciones virales por vih.
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
US7666864B2 (en) 2008-03-26 2010-02-23 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones
JP2012503206A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染を検出するための方法
EP2379513A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
IN2012DN04917A (ro) 2009-11-05 2015-09-25 Univ Notre Dame Du Lac
AU2011229423B2 (en) * 2010-03-18 2015-12-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Anti-infective compounds
KR20140093610A (ko) 2011-04-21 2014-07-28 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
BR112014004319A2 (pt) 2011-09-01 2017-03-14 Irm Llc compostos e composições como inibidores de c-kit cinase
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
BR112014004560A2 (pt) 2011-09-01 2017-04-04 Irm Llc compostos e composições como inibidores de c-kit quinase
US9822129B2 (en) * 2012-03-02 2017-11-21 Genentech, Inc. Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
KR101918469B1 (ko) 2012-06-04 2018-11-15 한국화학연구원 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
RU2696278C2 (ru) * 2012-07-18 2019-08-01 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак 5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения
KR101650716B1 (ko) 2012-11-22 2016-08-24 한국화학연구원 바이시클릭니트로이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109575018A (zh) * 2013-08-02 2019-04-05 韩国巴斯德研究所 一种抗感染化合物
KR101564425B1 (ko) 2013-11-26 2015-10-30 한국화학연구원 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN105524058B (zh) * 2014-10-21 2018-03-27 广州艾格生物科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用
US10080749B2 (en) 2014-11-03 2018-09-25 The Regents Of The University Of California Multi-drug therapies for tuberculosis treatment
AU2016287478B2 (en) * 2015-07-02 2021-10-21 Janssen Sciences Ireland Uc Antibacterial compounds
JP2019518046A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌薬としての複素環式化合物
EA201990044A1 (ru) 2016-06-16 2019-05-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероциклические соединения в качестве антибактериальных средств
US11224596B2 (en) 2017-03-01 2022-01-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company PZA and cytochrome bc1 inhibitor combination treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CN108235704B (zh) 2021-10-26
IL256391A (en) 2018-02-28
AU2016287478B2 (en) 2021-10-21
JP2022043078A (ja) 2022-03-15
WO2017001661A1 (en) 2017-01-05
PH12017502298A1 (en) 2018-06-11
HK1249468A1 (zh) 2018-11-02
US11180472B2 (en) 2021-11-23
JP7516338B2 (ja) 2024-07-16
EP3316969B1 (en) 2022-03-02
HRP20220339T1 (hr) 2022-05-13
CL2017003404A1 (es) 2018-05-11
AU2022200385A1 (en) 2022-02-17
DK3316969T3 (da) 2022-05-02
PH12017502298B1 (en) 2018-06-11
CN108235704A (zh) 2018-06-29
US20240132470A1 (en) 2024-04-25
US20180155341A1 (en) 2018-06-07
ES2914681T3 (es) 2022-06-15
IL256391B (en) 2021-03-25
US11866419B2 (en) 2024-01-09
CA2986326A1 (en) 2017-01-05
PL3316969T3 (pl) 2022-06-20
EP3316969A1 (en) 2018-05-09
MX2017016789A (es) 2018-06-11
SMT202200220T1 (it) 2022-07-21
MX2017016788A (es) 2018-07-06
US20190330189A1 (en) 2019-10-31
AU2016287478A1 (en) 2017-11-30
EP4074378A1 (en) 2022-10-19
CO2017013408A2 (es) 2018-05-31
US10364232B2 (en) 2019-07-30
KR102710552B1 (ko) 2024-09-25
EA201890201A1 (ru) 2018-06-29
PE20180520A1 (es) 2018-03-14
AU2022200385B2 (en) 2024-06-13
RS63201B1 (sr) 2022-06-30
NZ774761A (en) 2024-09-27
JP2018524339A (ja) 2018-08-30
JP7099824B2 (ja) 2022-07-12
MA42293A (fr) 2018-05-09
KR20180022826A (ko) 2018-03-06
NZ737408A (en) 2024-07-26
EA201890204A1 (ru) 2018-06-29
PH12017502297A1 (en) 2018-06-25
US20200239434A1 (en) 2020-07-30
MX386598B (es) 2025-03-19
CN107708809A (zh) 2018-02-16
SI3316969T1 (sl) 2022-05-31
AU2016287477A1 (en) 2017-11-30
BR112017028318A2 (pt) 2018-09-04
IL256379A (en) 2018-02-28
CA2986331A1 (en) 2017-01-05
HK1254677A1 (zh) 2019-07-26
JP2018519302A (ja) 2018-07-19
WO2017001660A1 (en) 2017-01-05
LT3316969T (lt) 2022-03-25
BR112017028318B1 (pt) 2024-02-20
KR20180022833A (ko) 2018-03-06
UA125171C2 (uk) 2022-01-26
US20180186768A1 (en) 2018-07-05
CN113980015A (zh) 2022-01-28
AU2016287477B2 (en) 2021-10-21
EP3316968A1 (en) 2018-05-09
ZA201708692B (en) 2024-07-31
US20230014173A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3316969T2 (ro) Compuși antibacterieni
US11179396B2 (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
EP3472152A1 (en) Heterocyclic compounds as antibacte rials
CA2986326C (en) Antibacterial compounds
OA18504A (en) Antibacterial compounds.
HK40004907A (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
OA19126A (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
OA19079A (en) Antibacterial compounds.