[go: up one dir, main page]

MD3341368T2 - Noi analogi nucleozidici substituiți сu un inel aromatic biciclic 6-6 pentru utilizare ca inhibitori ai PRMT5 - Google Patents

Noi analogi nucleozidici substituiți сu un inel aromatic biciclic 6-6 pentru utilizare ca inhibitori ai PRMT5 Download PDF

Info

Publication number
MD3341368T2
MD3341368T2 MDE20180642T MDE20180642T MD3341368T2 MD 3341368 T2 MD3341368 T2 MD 3341368T2 MD E20180642 T MDE20180642 T MD E20180642T MD E20180642 T MDE20180642 T MD E20180642T MD 3341368 T2 MD3341368 T2 MD 3341368T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
alkyl
4alkyl
hydrogen
group
halo
Prior art date
Application number
MDE20180642T
Other languages
English (en)
Inventor
Tongfei Wu
Dirk Brehmer
Lijs Beke
An Boeckx
Gaston Stanislas Marcella Diels
Ronaldus Arnodus Hendrika Joseph Gilissen
Edward Charles Lawson
Vineet Pande
Marcus Cornelis Bernardus Catharina Parade
Wim Bert Griet Schepens
Johannes Wilhelmus John F Thuring
Marcel Viellevoye
Weimei Sun
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MD3341368T2 publication Critical patent/MD3341368T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la noi analogi nucleozidici substituiţi cu ciclu aromatic biciclic 6-6 cu Formula (I) în care variabilele au semnificaţia definită în revendicări. Compuşii conform prezentei invenţii sunt utili ca inhibitori de PRMT5. Invenţia se mai referă la compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii menţionaţi ca ingredient activ, precum şi la utilizarea compuşilor menţionaţi ca medicament.

Description

Domeniul invenţiei
Prezenta invenţie se referă la noi analogi nucleozidici substituiţi cu inel aromatic biciclic 6-6 utili ca inhibitori de PRMT5. Invenţia se referă, în plus, la compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii menţionaţi ca ingredient activ, precum şi la utilizarea ca medicament a compuşilor menţionaţi.
Contextul invenţiei
PRMT5, descris, de asemenea, ca Hsl7, Jbp1, Skb1, Capsuleen sau Dart5, este una dintre metiltransferazele principale responsabile pentru dimetilarea mono şi simetrică a argininelor. Metilarea post-translaţională a argininei pe proteine histone şi non-histone pare a fi crucială pentru o varietate de procese biologice, cum ar fi organizarea genomului, transcripţia, diferenţierea, funcţia spliceosomului, transducţia semnalului şi reglarea progresiei ciclului celular, soarta celulelor stem şi a celulelor T. [Stopa, N. şi colab., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59] [Geoghegan, V. şi colab., Nat Commun, 2015. 6: p. 6758]. Metazoanul PRMT5 formează un complex funcţional cu proteina metilosom 50 (MEP50) denumită şi Wdr77, coactivatorul receptorului de androgeni p44 şi Valois. Atât nivelul crescut al proteinei PRMT5-MEP50, cât şi acumularea citoplasmatică sunt implicate în tumorigeneza cancerului, şi au fost recent corelate cu un rezultat clinic nesatisfăcător [Shilo, K. şi colab., Diagn Pathol, 2013. 8: p. 201]. Experimente de salvare celulară care au abordat, atât funcţia catalitică, cât şi funcţia de schelă a complexului PRMT5-MEP50, pe lângă studii enzimologice cuprinzătoare, au fundamentat legătura oncogenă dintre nivelul, localizarea şi funcţia enzimatică a proteinei [Gu, Z. şi colab., Biochem J, 2012. 446(2): p. 235-41] [Di Lorenzo, A. şi colab., FEBS Lett, 2011. 585(13): p. 2024-31] [Chan-Penebre, E. şi colab., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7]. Această corelare transformă PRMT5 într-o ţintă principală pentru medicament cu moleculă mică anticancer şi a altor boli [Stopa, N. şi colab., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
PRMT5 este un membru al subfamiliei PRMT de tip II care utilizează S-adenosilmetionina (SAM) pentru a genera arginină dimetilată simetrică pe substraturi de proteine histone şi non-histone şi S-adenosilhomocisteină (SAH). Structura cristalină a complexului hetero-octameric uman (PRMT5)4(MEP50)4 co-cristalizat cu SAH şi un substrat peptidic histonă H4 a ilustrat mecanismul de metilare şi recunoaştere a substratului [Antonysamy, S. şi colab., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(44): p. 17960-5]. Reglarea activităţii PRMT5 are loc printr-un număr mare de parteneri diferiţi de legare, prin intermodulare a modificării post-translaţionale, prin miARN-uri şi prin localizare subcelulară.
Metilarea histonelor H2A şi H4 pe Arg3 şi a histonei H3 pe Arg8 reglează organizarea cromatinei pentru reprimarea specifică a transcriptelor genelor care sunt implicate în diferenţiere, transformare, progresia ciclului celular şi suprimarea tumorii [Karkhanis, V. şi colab., Trends Biochem Sci, 2011. 36(12): p. 633-41]. În plus, metilarea mediată de PRMT5 a histonei H4 pe Arg3 ar putea recruta ADN-metiltransferaza DNMT3A pentru a cupla histona şi ar putea metila ADN-ul pentru liniştirea genelor pe termen lung [Zhao, Q. şi colab., Nat Struct Mol Biol, 2009. 16(3): p. 304-11].
Metilarea non-histonei poate avea loc, fie în citoplasmă, fie în nucleu, în funcţie de localizarea celulară a PRMT5. Metilarea proteinelor Sm D1 şi D3, care sunt necesare pentru asamblarea spliceosomului nuclear, are loc în citoplasmă ca parte a PRMT5 care conţine "metilosom" [Friesen, W.J. şi colab., Mol Cell Biol, 2001. 21(24): p. 8289-300]. Alte dovezi pentru PRMT5 implicată în îmbinare au fost furnizate prin inactivarea condiţionată a PRMT5 în celule stem neuronale de şoarece. Celulele cărora le lipseşte PRMT5 au prezentat o reţinere selectivă a intronilor şi o sărire peste exoni cu situsuri donatoare 5' slabe [Bezzi, M. şi colab., Genes Dev, 2013. 27(17): p. 1903-16].
În plus faţă de rolul în îmbinare, PRMT5 influenţează căile cheie implicate în soarta celulelor şi în homeostazie prin metilarea directă a nodulilor cheie de semnalizare, cum ar fi p53 [Jansson, M. şi colab., Nat Cell Biol, 2008. 10(12): p. 1431-9], EGFR [Hsu, J.M. şi colab., Nat Cell Biol, 2011. 13(2): p. 174-81], CRAF [Andreu-Perez, P. şi colab., Sci Signal, 2011. 4(190): p. ra58], PI3K/AKT [Wei, T.Y. şi colab., Cell Signal, 2014. 26(12): p. 2940-50], NFκB [Wei, H. şi colab., Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(33): p. 13516-21].
Deoarece PRMT5 este una dintre principalele metiltransferaze sym-Arg şi este implicată într-o multitudine de procese celulare, o exprimare crescută a proteinei pare a fi un factor important în tumorigenitatea sa. Interesant este că traducerea PRMT5 în limfomul cu celule de manta (MCL) pare să fie reglementată de miARN-uri. Deşi celulele MCL prezintă mai puţin ARNm şi o rată de transcripţie mai lentă a PRMT5 decât limfocitele B normale, nivelul PRMT5 şi metilarea H3R8 şi H4R3 sunt semnificativ crescute [Pal, S. şi colab., EMBO J, 2007. 26(15): p. 3558-69]. Re-exprimarea miARN-urilor care leagă regiunea 3'UTR a PRMT5 scade nivelul de proteină PRMT5 [Wang, L. şi colab., Mol Cell Biol, 2008. 28(20): p. 6262-77]. În mod surprinzător, a fost găsit un ARN antisens prmt5 în gena umană prmt5 care susţine ipoteza unei reglementări de traducere specifice, mai degrabă decât un nivel crescut de expresie a ARNm [Stopa, N. şi colab., Cell Mol Life Sci, 2015. 72(11): p. 2041-59].
Deşi PRMT5 este considerată o ţintă relevantă clinic, foarte puţini inhibitori selectivi de PRMT5 au fost publicaţi până acum. Foarte recent, un nou inhibitor sub-nanomolar puternic al PRMT5 (EPZ015666) cu activitate antitumorală în mai multe modele de xenogrefă MCL a fost descris ca fiind prima sondă chimică adecvată pentru validarea suplimentară a biologiei PRMT5's şi a rolului în cancer [Chan-Penebre, E. şi colab., Nat Chem Biol, 2015. 11(6): p. 432-7].
Dezvoltarea în continuare a inhibitorilor specifici cu molecule mici ai PRMT5 poate conduce la noi abordări chimioterapeutice pentru cancer.
WO2014100695A1 dezvăluie compuşi utili pentru inhibarea activităţii PRMT5; sunt descrise, de asemenea, metode de utilizare a compuşilor pentru tratarea tulburărilor mediate de PRMT5.
WO2014100730A1 dezvăluie inhibitori de PRMT5 care conţin o dihidro- sau tetrahidroizochinolină şi utilizări ale acesteia.
Devkota, K. şi colab., ACS Med Chem Lett, 2014. 5: p. 293-297, descrie sinteza unei serii de analogi ai produsului natural sinefungin şi capacitatea acestor analogi de a inhiba EHMT1 şi EHMT2.
WO2003070739 dezvăluie agonişti parţiali şi compleşi ai receptorilor de Al adenozină, prepararea lor şi utilizarea lor terapeutică.
WO2012082436 dezvăluie compuşi şi compoziţii ca modulatori ai histonelor metiltransferaze şi pentru tratarea bolilor influenţate de modularea activităţii histonei metiltransferază.
WO2014100719 dezvăluie inhibitori de PRMT5 şi utilizări ale acestora.
WO03074083 dezvăluie terapii combinate care ucid selectiv celule cu deficit de metiltioadenozin fosforilază. Analogi de MTA sunt descrişi aici ca agenţi împotriva toxicităţii.
Kung, P.-P. şi colab., Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15: p. 2829-2833, descrie proiectarea, sinteza şi evaluarea biologică a substraturilor noi de 5'-deoxi-5'-metiltioadenozin fosforilază umană (MTAP).
WO2012075500 dezvăluie modulatori 7-deazapurină ai histonei metiltransferază. WO2014035140 dezvăluie compuşi şi compoziţii pentru modularea activităţii histonei metiltransferază.
WO2015200680 descrie inhibitori de PRMT5 şi utilizări ale acestora.
Există astfel o nevoie puternică de noi inhibitori de PRMT5, pentru a se deschide astfel noi căi pentru tratamentul sau prevenirea cancerului, cum ar fi, de ex., limfom cu celule de manta. Prin urmare, un obiectiv al prezentei invenţii este acela de a furniza astfel de compuşi.
Compuşii din prezenta invenţie sunt diferiţi din punct de vedere structural, şi pot avea proprietăţi îmbunătăţite, cum ar fi, de exemplu, putere îmbunătăţită, sau farmacocinetică (PK) şi biodisponibilitate orală îmbunătăţite, în comparaţie cu compuşii dezvăluiţi în stadiul tehnicii.
Rezumatul invenţiei
S-a descoperit că compuşii din prezenta invenţie sunt utili ca inhibitori de PRMT5. Compuşii conform invenţiei şi compoziţiile acestora pot fi utile pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul bolilor, cum ar fi o tulburare a sângelui, tulburări metabolice, tulburări autoimune, cancer, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, pancreatită, insuficienţă multiorganică, boli de rinichi, agregare plachetară, motilitatea spermatozoizilor, respingerea transplantului, respingerea grefei, leziuni pulmonare, şi altele asemenea.
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I):
în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b; R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
Q8 reprezintă N sau CR6g;
Q9 reprezintă N sau CR6h;
Q10 reprezintă N sau CR6i;
Q11 reprezintă N sau CR6j;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode de preparare a compuşilor din prezenta invenţie şi la compoziţii farmaceutice care îi cuprind.
S-a constatat că compuşii din prezenta invenţie ca atare inhibă PRMT5, sau pot fi supuse metabolismului într-o formă (mai) activă in vivo (promedicamente) şi, prin urmare, pot fi utili pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul bolilor, cum ar fi tulburare a sângelui, tulburări metabolice, tulburări autoimune, cancer, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, pancreatită, insuficienţă multiorganică, boli de rinichi, agregare plachetară, motilitatea spermatozoizilor, respingerea transplantului, respingerea grefei, leziuni pulmonare, şi altele asemenea.
Având în vedere farmacologia menţionată mai sus a compuşilor cu Formula (I) şi a sărurilor de adiţie acceptabile farmaceutic, şi a solvaţilor acestora, rezultă că acestea pot fi adecvaţi pentru utilizare ca medicament.
În special, compuşii cu Formula (I) şi sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţii acestora pot fi adecvate pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul oricăreia dintre bolile sau afecţiunile menţionate mai sus sau în continuare, în special, cancer.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea compuşilor cu Formula (I) şi a sărurilor de adiţie acceptabile farmaceutic şi a solvaţilor acestora, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea PRMT5, pentru tratamentul sau prevenirea oricăreia dintre bolile sau afecţiunile menţionate mai sus sau în continuare, în special, cancer.
Prezenta invenţie va fi acum descrisă în continuare. În următoarele pasaje, diferite aspecte ale invenţiei sunt definite mai detaliat. Fiecare aspect astfel definit poate fi combinat cu orice alt aspect sau aspecte, cu excepţia cazului în care se indică în mod clar contrariul. În special, orice caracteristică indicată ca fiind preferată sau avantajoasă poate fi combinată cu orice altă caracteristică sau caracteristici indicate ca fiind preferate sau avantajoase.
Descriere detaliată
Atunci când se descriu compuşii din invenţie, termenii utilizaţi trebuie interpretaţi în conformitate cu următoarele definiţii, cu excepţia cazului în care un context dictează altfel.
Atunci când orice variabilă apare de mai multe ori în orice constituent sau în orice formulă (de ex., Formula (I)), definiţia sa în fiecare apariţie este independentă de definiţia sa la fiecare altă apariţie.
Ori de câte ori termenul "substituit" este utilizat în prezenta invenţie, se înţelege, cu excepţia cazului în care se indică altfel sau în care este clar din context, că indică faptul că unu sau mai mulţi hidrogeni, în special, de la 1 până la 3 hidrogeni, preferabil, 1 sau 2 hidrogeni, mai preferabil, 1 hidrogen, de pe atomul sau radicalul indicat în expresie folosind "substituit" este înlocuit cu o selecţie din grupul indicat, cu condiţia ca valenţa normală să nu fie depăşită şi ca substituţia să aibă ca rezultat un compus stabil chimic, adică un compus care este suficient de robust pentru a supravieţui izolării la un grad util de puritate dintr-un amestec de reacţie, şi formulării într-un agent terapeutic.
Atunci când doi sau mai mulţi substituenţi sunt prezenţi pe un fragment, ei pot, cu excepţia cazului în care se indică altfel sau în care este clar din context, să înlocuiască hidrogeni de pe acelaşi atom sau pot să înlocuiască atomi de hidrogen de pe diferiţi atomi din fragment.
Prefixul "Cx-y" (în care x şi y sunt numere întregi), aşa cum este utilizat aici, se referă la numărul de atomi de carbon dintr-o grupare dată. Astfel, o grupare C1-4alchil conţine de la 1 până la 4 atomi de carbon, o grupare C1-3alchil conţine de la 1 până la 3 atomi de carbon, şi aşa mai departe.
Termenul "halo", ca grupare sau parte a unei grupări, este generic pentru fluor, clor, brom, iod, cu excepţia cazului în care se indică altfel sau în care este clar din context.
Termenul "C1-4alchil" ca grupare sau parte a unei grupări se referă la un radical hidrocarbil cu Formula CnH2n+1, în care n este un număr care variază de la 1 până la 4. Grupările C1-4alchil cuprind de la 1 până la 4 atomi de carbon, preferabil, de la 1 până la 3 atomi de carbon, mai preferabil, 1 până la 2 atomi de carbon. Grupările C1-4alchil pot fi liniare sau ramificate şi pot fi substituite aşa cum este indicat aici. Atunci când un indice este utilizat aici după un atom de carbon, indicele se referă la numărul de atomi de carbon pe care gruparea menţionată îl poate conţine. C1-4alchil include toate grupările alchil liniare sau ramificate cu între 1 şi 4 atomi de carbon şi, prin urmare, include metil, etil, n-propil, i-propil, 2-metil-etil, butil şi izomerii săi (de ex., n-butil, izobutil şi terţ-butil), şi altele asemenea.
Persoana de specialitate îşi va da seama că termenul "C1-4alcoxi" sau "C1-4alchiloxi", ca grupare sau parte a unei grupări, se referă la un radical care are formula -ORc, în care Rc este C1-4alchil. Exemple nelimitative de C1-4alchiloxi includ metiloxi (de asemenea, metoxi), etiloxi (de asemenea, etoxi), propiloxi, izopropiloxi, butiloxi, izobutiloxi, sec-butiloxi şi terţ-butiloxi.
Termenul "C2-4alchenil", aşa cum este utilizat aici, ca grupare sau parte a unei grupări, reprezintă o grupare de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care conţine de la 2 până la 4 atomi de carbon şi care conţine o legătură dublă carbon carbon, cum ar fi, dar fără limitare la, etenil, propenil, butenil, 1-propen-2-il, şi altele asemenea.
Termenul "C2-6alchenil", aşa cum este utilizat aici, ca o grupare sau parte a unei grupări, reprezintă o grupare de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care conţine de la 2 până la 6 atomi de carbon şi care conţine o legătură dublă carbon carbon, cum ar fi, dar fără limitare la, etenil, propenil, butenil, pentenil, 1-propen-2-il, hexenil, şi altele asemenea.
Termenul "C3-6cicloalchil", aşa cum este utilizat aici, ca grupare sau parte a unei grupări, reprezintă radicali de hidrocarbură saturată ciclică care au de la 3 până la 6 atomi de carbon, cum ar fi ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil.
În cazul în care Z este -X-CR5aR5b-, se intenţionează ca X să fie ataşat de Ar.
În cazul în care Z este -CR5c=CR5d-, se intenţionează ca atomul de C cu substituent R5c să fie ataşat de Ar.
În cazul în care Z este -CR5eR5g-CR5fR5h-, se intenţionează ca atomul C cu substituenţi R5e şi R5g să fie ataşat de Ar.
În cazul în care Z este -CR5aR5b-X-, se intenţionează ca atomul C cu substituenţi R5a şi R5b să fie ataşat de Ar.
Persoana de specialitate îşi va da seama că inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care este ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel (în definiţia lui R12), în special, este un ciclu saturat. Exemple nelimitative de R12 sunt 1-piperidinil, 1-pirolidinil, 1-morfolinil, 1-azetidinil, şi altele asemenea.
Va fi clar pentru persoana de specialitate că, cu excepţia cazului în care se indică altfel sau în care este clar din context, un substituent de pe un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi (ca în definiţia lui R13) (exemplele nelimitative sunt pirolil, piridinil, furanil şi altele asemenea), poate înlocui orice atom de hidrogen de pe un atom de carbon din inel sau, acolo unde este posibil, de pe un atom de azot din inel (caz în care un hidrogen de pe un atom de azot poate fi înlocuit cu un substituent). Va fi clar pentru o persoană de specialitate că acelaşi lucru este aplicabil şi inelului aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi (ca în definiţia lui R13) (exemple nelimitative sunt indolil, chinolinil şi altele asemenea).
Un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi (ca în definiţia lui R13), poate fi ataşat la restul moleculei cu Formula (I) prin orice atom de carbon sau azot disponibil din inel, după caz, dacă nu se specifică altfel. Va fi clar pentru o persoană de specialitate că acelaşi lucru este aplicabil şi inelului aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi (ca în definiţia lui R13).
În cazul în care un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi din gruparea Ar, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic, aşa cum este exemplificat prin structura prezentată mai jos:
care este opţional substituită conform oricăreia dintre variantele de realizare. Va fi clar că acest exemplu este nelimitativ.
Sunt prezentate mai jos alte exemple nelimitative de grupare Ar care este un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi, în care, în mod opţional, 1 sau 2 atomi de carbon din inel sunt înlocuiţi cu un atom de azot:
fiecare dintre acestea fiind opţional substituită în conformitate cu oricare dintre variantele de realizare.
Persoana de specialitate va înţelege că cei 10 membri ai grupării Ar cu 10 membri (sistemul de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi, în care, în mod opţional, 1 sau 2 atomi de carbon din inel sunt înlocuiţi cu un atom de azot), sunt 10 atomi de carbon, 9 atomi de carbon şi 1 atom de azot sau 8 atomi de carbon şi 2 atomi de azot. Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre variantele de realizare.
Ori de câte ori substituenţii sunt reprezentaţi prin structură chimică, "---" reprezintă legătura de ataşare la restul moleculei cu Formula (I). Liniile trasate de la substituenţi din sistemele ciclice indică faptul că legătura poate fi ataşată la oricare dintre atomii adecvaţi din inel.
De exemplu
acoperă oricare dintre următoarele sisteme de inele:
este o reprezentare alternativă pentru
Termenul "subiect", aşa cum este utilizat aici, se referă la un animal, preferabil, un mamifer (de ex., pisică, câine, primat sau om), mai preferabil, un om, care este sau a fost obiectul unui tratament, observaţie sau experiment.
Termenul "cantitate eficientă terapeutic", aşa cum este utilizat aici, înseamnă acea cantitate de compus activ sau agent farmaceutic care provoacă răspunsul biologic sau medicinal într-un sistem de ţesut, într-un animal sau om, care este căutat de către un cercetător, medic veterinar, medic de medicină sau alt clinician, care include atenuarea sau inversarea simptomelor bolii sau tulburării tratate.
Termenul "compoziţie" se intenţionează să cuprindă un produs care cuprinde ingredientele specificate în cantităţile specificate, precum şi orice produs care rezultă, direct sau indirect, din combinaţii ale ingredientelor specificate în cantităţile specificate.
Termenul "tratament", aşa cum este utilizat aici, se intenţionează să se refere la toate procesele în care poate exista o încetinire, întrerupere, oprire sau încetare a progresiei unei boli, dar nu indică neapărat o eliminare totală a tuturor simptomelor.
Termenul "compuşi din (prezenta) invenţie", aşa cum este utilizat aici, înseamnă că sunt incluşi compuşii cu Formula (I) şi sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţii acestora.
Unii dintre compuşii cu Formula (I) pot exista, de asemenea, în forma lor tautomerică. Termenul "tautomer" sau "formă tautomerică" se referă la izomerii structurali de diferite energii care sunt interconvertibili prin intermediul unei bariere energetice scăzute. De exemplu, tautomerii de protoni (cunoscuţi, de asemenea, ca tautomeri prototropici) includ interconversii prin intermediul migrării unui proton, cum ar fi izomerizările ceto-enol şi imină-enamină. Tautomerii de valenţă includ interconversii prin reorganizarea unora dintre electronii de legătură.
Astfel de forme, în măsura în care pot exista, deşi nu sunt indicate în mod explicit în formula (I) de mai sus, se intenţionează să fie incluse în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Aşa cum este utilizat aici, orice formulă chimică cu legături arătate numai ca linii continue şi nu ca legături sub formă de pană plină sau pană haşurată, sau indicate în alt mod ca având o anumită configuraţie (de ex. R, S) în jurul unuia sau mai multor atomi, are în vedere fiecare stereoizomer posibil, sau amestec de doi sau mai mulţi stereoizomeri. Dacă stereochimia oricărui atom chiral particular nu este specificată în structurile arătate aici, atunci toţi stereoizomerii sunt avuţi în vedere şi sunt incluşi ca compuşi ai invenţiei, fie sub forma unui stereoizomer pur, fie sub forma unui amestec de doi sau mai mulţi stereoizomeri.
Mai sus şi în continuare, termenul "compus cu Formula (I)" se înţelege că include stereoizomerii acestuia şi formele tautomerice ale acestuia. Totuşi, dacă stereochimia, aşa cum a fost menţionat în paragraful anterior, este specificată prin legături sub formă de pană plină sau pană haşurată, sau indicate în alt mod ca având o anumită configuraţie (de ex. R, S), atunci acel stereoizomer este astfel specificat şi definit. Va fi clar că acest lucru se aplică şi subgrupărilor cu Formula (I).
Rezultă că un singur compus poate exista, acolo unde este posibil, atât în formă stereoizomerică, cât şi în formă tautomerică.
Termenii "stereoizomeri", "forme stereoizomerice" sau "forme stereochimice izomerice" de mai sus sau din continuare sunt utilizaţi interschimbabil.
Enantiomerii sunt stereoizomeri care sunt imagini în oglindă nesuperpozabile una cu cealaltă. 1: Un amestec 1:1 de o pereche de enantiomeri este un racemat sau amestec racemic.
Atropizomerii (sau atropoizomerii) sunt stereoizomeri care au o anumită configuraţie spaţială rezultată dintr-o rotaţie restricţionată în jurul unei singure legături, din cauza împiedicării sterice mari. Toate formele atropizomere ale compuşilor cu Formula (I) se intenţionează să fie incluse în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Diastereomerii (sau diastereoizomerii) sunt stereoizomeri care nu sunt enantiomeri, adică nu sunt asociaţi ca imagini în oglindă. Dacă un compus conţine o legătură dublă, substituenţii pot fi în configuraţia E sau Z. Substituenţii de pe radicalii bivalenţi ciclici (parţial) saturaţi pot avea fie configuraţia cis, fie configuraţia trans; de exemplu, dacă un compus conţine o grupare cicloalchil disubstituită, substituenţii pot fi în configuraţia cis sau trans. Prin urmare, invenţia include enantiomeri, atropizomeri, diastereomeri, racemaţi, izomeri E, izomeri Z, izomeri cis, izomeri trans şi amestecuri ale acestora, ori de câte ori este posibil din punct de vedere chimic.
Semnificaţia tuturor acestor termeni, adică enantiomeri, atropizomeri, diastereomeri, racemaţi, izomeri E, izomeri Z, izomeri cis, izomeri trans şi amestecuri ale acestora sunt cunoscute persoanei de specialitate.
Configuraţia absolută este specificată conform sistemului Cahn-Ingold-Prelog. Configuraţia la un atom asimetric este specificată fie prin R, fie prin S. Stereoizomerii rezolvaţi a căror configuraţie absolută nu este cunoscută pot fi denumiţi prin (+) sau (-) în funcţie de direcţia în care ei rotesc lumina polarizată plană. De exemplu, enantiomerii rezolvaţi a căror configuraţie absolută nu este cunoscută pot fi denumiţi prin (+) sau (-) în funcţie de direcţia în care ei rotesc lumina polarizată plană.
Atunci când este identificat un anumit stereoizomer, aceasta înseamnă că stereoizomerul menţionat este în mod substanţial liber, adică este asociat cu mai puţin decât 50%, preferabil, mai puţin decât 20%, mai preferabil, mai puţin decât 10%, chiar mai preferabil, mai puţin decât 5%, în special, mai puţin decât 2 % şi, cel mai preferabil, mai puţin decât 1% din ceilalţi stereoizomeri. Astfel, atunci când un compus cu Formula (I) este, de exemplu, specificat ca (R), aceasta înseamnă că compusul este în mod substanţial lipsit de izomerul (S); atunci când un compus cu Formula (I) este, de exemplu, specificat ca E, aceasta înseamnă că compusul este substanţial lipsit de izomerul Z; atunci când un compus cu Formula (I) este, de exemplu, specificat ca cis, aceasta înseamnă că compusul este substanţial lipsit de izomerul trans.
Pentru utilizare terapeutică, sărurile compuşilor cu Formula (I) şi solvaţii acestora sunt acelea în care contraionul este acceptabil farmaceutic. Totuşi, sărurile acizilor şi bazelor care sunt neacceptabile farmaceutic pot găsi, de asemenea, utilizare, de exemplu, în prepararea sau purificarea unui compus acceptabil farmaceutic. Toate sărurile, indiferent dacă sunt acceptabile farmaceutic sau nu, sunt incluse în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Sărurile acceptabile farmaceutic includ săruri de adiţie acidă şi săruri de adiţie bazică. Astfel de săruri pot fi formate prin mijloace convenţionale, de exemplu, prin reacţia unui acid liber sau a unei forme de bază liberă cu unu sau mai mulţi echivalenţi ai unui acid sau ai unei baze adecvate, opţional, într-un solvent sau într-un mediu în care sarea este insolubilă, urmată de îndepărtarea solventului menţionat sau a mediului menţionat, folosind tehnici standard (de ex. în vid, prin liofilizare sau prin filtrare). Sărurile pot fi preparate, de asemenea, prin schimbul unui contraion al unui compus din invenţiei sub forma unei sare cu un alt contraion, de exemplu, folosind o răşină schimbătoare de ioni adecvată.
Sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic, aşa cum este menţionat mai sus sau în continuare, se înţelege că cuprind formele de sare de adiţie acidă şi bazică netoxice terapeutic active pe care compuşii cu Formula (I) şi solvaţii acestora sunt capabili să le formeze.
Acizii adecvaţi cuprind, de exemplu, acizi anorganici, cum ar fi acizi hidrohalici, de ex. acid clorhidric sau bromhidric, acizi sulfuric, azotic, fosforic, şi altele asemenea; sau acizi organici, cum ar fi, de ex. acid acetic, propanoic, hidroxiacetic, lactic, piruvic, oxalic (adică etandioic), malonic, succinic (adică acid butandioic), maleic, fumaric, malic, tartric, citric, metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, p-toluensulfonic, ciclamic, salicilic, p-aminosalicilic, pamoic, şi altele asemenea. În schimb, formele de sare menţionate pot fi transformate prin tratare cu o bază adecvată în forma de bază liberă.
Compuşii cu Formula (I) şi solvaţii acestora care conţin un proton acid pot fi, de asemenea, transformaţi în formele lor netoxice de sare de adiţie cu metale sau amine prin tratare cu baze organice şi anorganice adecvate.
Formele de sare bazică adecvată cuprind, de exemplu, sărurile de amoniu, sărurile de metale alcaline şi alcalino pământoase, de ex., sărurile de litiu, sodiu, potasiu, magneziu, calciu şi altele asemenea, săruri cu baze organice, de ex., amine alifatice şi aromatice primare, secundare şi terţiare, cum ar fi metilamină, etilamină, propilamină, izopropilamină, cei patru izomeri de butilamină, dimetilamină, dietilamină, dietanolamină, dipropilamină, diizopropilamină, di-n-butilamină, pirolidină, piperidină, morfolină, trimetilamină, trietilamină, tripropilamină, chinuclidină, piridină, chinolină şi izochinolină; sărurile de benzatină, N-metil-D-glucamină, hidrabamină, şi săruri cu aminoacizi, cum ar fi, de exemplu, arginină, lizină şi altele asemenea. În schimb, forma de sare poate fi transformată prin tratare cu acid în forma de acid liber.
Pentru a evita orice dubiu, termenul administrare "parenterală" include toate formele de administrare, altele decât administrarea orală, în special, injecţia intravenoasă (IV), intramusculară (IM) şi subcutanată (SC).
Termenul solvat cuprinde hidraţii şi formele de adiţie cu solvent pe care compuşii cu Formula (I) sunt capabili să le formeze, precum şi sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic ale acestora. Exemple de astfel de forme sunt de ex. hidraţi, alcoolaţi şi altele asemenea.
Compuşii din invenţie, aşa cum sunt preparaţi prin procedeele descrise mai jos, pot fi sintetizaţi în formă de amestecuri de enantiomeri, în special, amestecuri racemice de enantiomeri, care pot fi separaţi unul de altul urmând proceduri de rezoluţie cunoscute în domeniu. O modalitate de separare a formelor enantiomerice ale compuşilor cu Formula (I) şi ale sărurilor de adiţie acceptabile farmaceutic şi ale solvaţilor acestora implică cromatografia de lichid utilizând o fază staţionară chirală. Formele stereochimice izomerice pure menţionate pot fi derivate, de asemenea, din formele stereochimice izomerice pure corespunzătoare ale materiilor prime adecvate, cu condiţia ca reacţia să aibă loc stereospecific. Preferabil, dacă se doreşte un anumit stereoizomer, compusul menţionat ar fi sintetizat prin metode stereospecifice de preparare. Aceste metode vor folosi în mod avantajos materii prime pure enantiomeric.
Prezenta invenţie cuprinde, de asemenea, compuşi din prezenta invenţie marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei menţionaţi aici, dar diferă prin faptul că unu sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom care are o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau de numărul de masă care se găseşte de obicei în natură (sau cel mai abundent găsit în natură).
Toţi izotopii şi amestecurile izotopice de oricare atom sau element particular, aşa cum este specificat aici, sunt avute în vedere în cadrul sferei de întindere a compuşilor din invenţie, fie cei existenţi în mod natural sau produşi sintetic, fie cei cu abundenţă naturală, fie cei într-o formă îmbogăţită izotopic. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii din invenţie includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, sulf, fluor, clor şi iod, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br şi 82Br. Preferabil, izotopul radioactiv este selectat din grupul 2H, 3H, 11C şi18F. Mai preferabil, izotopul radioactiv este 2H. În special, compuşii deuteraţi se intenţionează să fie incluşi în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Anumiţi compuşi marcaţi izotopic din prezenta invenţie (de ex., cei marcaţi cu 3H şi 14C) sunt utili în compuşi şi pentru testele de distribuţie a substratului în ţesut. Izotopii tritiat (3H) şi carbon-14 (14C) sunt utili pentru uşurinţa de preparare şi detectabilitatea lor. În plus, înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu (adică, 2H) poate asigura anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare (de ex., timpul de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţe de dozare redusă) şi, prin urmare, pot fi preferate în anumite circumstanţe. Izotopii care emit pozitroni, cum ar fi 15O, 13N, 11C şi 18F, sunt utili pentru studii de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor de substrat.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil şi R14;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
Q8 reprezintă N sau CR6g;
Q9 reprezintă N sau CR6h;
Q10 reprezintă N sau CR6i;
Q11 reprezintă N sau CR6j;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
Q8 reprezintă N sau CR6g;
Q9 reprezintă N sau CR6h;
Q10 reprezintă N sau CR6i;
Q11 reprezintă N sau CR6j;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu unul - NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi - O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cycloalkyl, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3):
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3):
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R59, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
Q8 reprezintă N sau CR6g;
Q9 reprezintă N sau CR6h;
Q10 reprezintă N sau CR6i;
Q11 reprezintă N sau CR6j;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
Q8 reprezintă N sau CR6g;
Q9 reprezintă N sau CR6h;
Q10 reprezintă N sau CR6i;
Q11 reprezintă N sau CR6j;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3);
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
Q3 reprezintă N sau CR6c;
Q4 reprezintă N sau CR6d;
cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
în special Q1 şi Q2 reprezintă CH;
R6a şi R6b, reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2;
R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă N sau CR6a;
Q2 reprezintă N sau CR6b;
în special Q1 şi Q2 reprezintă CH;
R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C- sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă C1-4alchil;
R10d reprezintă C3-6cicloalchil; R14; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil şi R14;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-4);
R3a, R3b, R3c şi R3d reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e şi R4f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alkyl;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
Q8 reprezintă CR6g;
Q9 reprezintă CR6h;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g şi R6h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3);
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
Q3 reprezintă CR6c;
Q4 reprezintă CR6d;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu unul - NR10aR10b.,
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3);
R3a, R3b şi R3c reprezintă -NR7ak7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
Q3 reprezintă CR6c;
Q4 reprezintă CR6d;
R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil; în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C- sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-2);
R3a şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a, şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a, R6b, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen sau C1-4alchil; şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil; în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C- sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5c, R5d, R50, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen sau C1-4alkyl;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
R10d reprezintă C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-2);
R3a şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a, R6b, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen sau C1-4alchil; şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -CH2-;
(iii) Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, - sau -CR5aR5b-X-;
(iv) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
(v) X reprezintă -O-;
(vi) R11 reprezintă hidrogen or C1-4alchill;
(vii) Ar este opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi, în special, cu un substituent, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
(viii) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-2);
(ix) R3a şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
(x) R7a şi R7b reprezintă hidrogen;
(xi) R4a, şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo sau C1-4alchil;
(xii) Q1 reprezintă CR6a;
(xiii) Q2 reprezintă CR6b;
(xiv) R6a, R6b, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β;
R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-4);
R3a şi R3d reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a, R4d şi R4f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau halo;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
Q8 reprezintă CR6g;
Q9 reprezintă CR6h;
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f;
R6a, R6b, R6g, şi R6h reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -CH2-;
(iii) Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
(iv) R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
(v) X reprezintă -O-;
(vi) Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β;
(vii) R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
(viii) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-4);
(ix) R3a şi R3d reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil sau -O-C1-4alchil;
(x) R7a reprezintă hidrogen;
(xi) R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
(xii) R4a, R4d şi R4f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau halo;
(xiii) Q1 reprezintă CR6a;
(xiv) Q2 reprezintă CR6b;
(xv) Q8 reprezintă CR6g;
(xvi) Q9 reprezintă CR6h;
(xvii) Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f;
(xviii) R6a, R6b, R6g, şi R6h reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β;
R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen sau halo;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β;
R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen sau halo;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d;
R10d reprezintă C3-6cicloalchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil şi R14;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo;
Het reprezintă sistemul de inele heterociclic aromatic (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu -NH2; şi în care Ar este substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
Het reprezintă sistemul de inele heterociclic aromatic (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu -NH2; şi
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halo şi CF3;
Het reprezintă sistemul de inele heterociclic aromatic (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-;
R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-; Ar reprezintă
Het reprezintă sistemul de inele heterociclic aromatic (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2- or -O-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă oricare dintre următoarele sisteme de inele aromatice biciclice cu 10 membri:
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-;
Z reprezintă -CR5eR5g-CR5fR5h-;
R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d;
R10d reprezintă C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 reprezintă hidrogen;
R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -CH2-;
(iii) Z reprezintă -CR5eR5g-CR5fR5h-;
(iv) R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen;
(v) Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d;
(vi) R10d reprezintă C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
(vii) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
(viii) R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
(ix) R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
(x) R4a reprezintă hidrogen;
(xi) Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
(xii) R6a şi R6b reprezintă hidrogen.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -CH2- or -O-;
(iii) Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
(iv) R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(v) X reprezintă -O-, -S-, or -NR11-;
(vi) R11 reprezintă hidrogen:
(vii) Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
(viii) R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(ix) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
(x) R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
(xi) R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
(xii) R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
(xiii) R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(xiv) Q1 reprezintă CR6a;
(xv) Q2 reprezintă CR6b;
(xvi) R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
(xvii) R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -O-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -O-;
(iii) Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(v) X reprezintă -O-, -S-, or -NR11-;
(vi) R11 reprezintă hidrogen:
(vii) Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
(viii) R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(ix) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
(x) R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
(xi) R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
(xii) R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
(xiii) R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(xiv) Q1 reprezintă CR6a;
(xv) Q2 reprezintă CR6b;
(xvi) R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
(xvii) R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2- or -O-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b- or -CH2CH2-
R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
în special, Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, - CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil; şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -O-;
Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
în special, Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, cian, - CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
Q1 reprezintă CR6a;
Q2 reprezintă CR6b;
R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -O-;
(iii) Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a şi R5b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(v) X reprezintă -O-, -S-, or -NR11-;
(vi) R11 reprezintă hidrogen:
(vii) Ar reprezintă
în special, Ar reprezintă
(viii) Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
(ix) R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(x) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
(xi) R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
(xii) R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
(xiii) R4a reprezintă hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil;
(xiv) R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil;
(xv) Q1 reprezintă CR6a;
(xvi) Q2 reprezintă CR6b;
(xvii) R6a şi R6b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, - NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen;
(xviii) R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -O-; Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -O-; Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3;
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I), în care
R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -O-; Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
R11 reprezintă hidrogen;
Ar reprezintă
Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
R4a reprezintă hidrogen;
Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
O altă variantă de realizare a prezentei invenţii se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţii acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care se aplică una sau mai multe dintre următoarele restricţii:
(i) R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil;
în special, R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
(ii) Y reprezintă -O-;
(iii) Z reprezintă -X-CR5aR5b-;
(iv) R5a şi R5b reprezintă hidrogen;
(v) X reprezintă -O-;
(vi) R11 reprezintă hidrogen:
(vii) Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3; în special, Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi - CF3; mai ales, Ar reprezintă
chiar mai preferabil, Ar reprezintă
(ix) Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1);
(x) R3a reprezintă -NR7aR7b;
(xi) R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
(xii) R4a reprezintă hidrogen;
(xiii) Q1 reprezintă CR6a;
(xiv) Q2 reprezintă CR6b;
(xv) R6a şi R6b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R1 şi R2 reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R1 reprezintă-C(=O)-C1-4alchil; R2 reprezintă-C(=O)-C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Het reprezintă (a-1);
Q1 reprezintă CH; Q2 reprezintă CH; şi
Ar reprezintă
opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
Het reprezintă (a-1);
Q1 reprezintă CH; Q2 reprezintă CH; şi
Ar reprezintă
în care Ar este substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Y reprezintă -O-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Y reprezintă -CH2- sau -CF2-; în special, în care Y reprezintă -CH2-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care maxim unul dintre Q1 şi Q2 reprezintă N.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b; în special, în care Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CH.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă (a-1); Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b; în special, în care Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CH.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau
Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat dintre grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-4).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R1 şi R2 reprezintă hidrogen; iar Y reprezintă -O-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat dintre grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat dintre grupul constând din (a-1) şi (a-2).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat dintre grupul constând din (a-1) şi (a-4).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic cu Formula (a-1).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R1 şi R2 reprezintă hidrogen; Y reprezintă -O-; şi Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic cu Formula (a-1).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri opţional substituit constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atomul de azot să nu înlocuiască unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este opţional substituit cu un substituent în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3c, R3b reprezintă hidrogen; şi
R4a, R4c, R4b reprezintă hidrogen, halo sau C1-4alchil; în special, R4a, R4c, R4b reprezintă halo sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3c, R3b, R3d şi R3e reprezintă hidrogen; şi
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f şi R4g reprezintă hidrogen, halo, sau C1-4alchil; în special
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f şi R4g reprezintă halo, sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3c, R3b reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil; în special R3a, R3c, R3b reprezintă halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil;
R4a, R4c, R4b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3c, R3b, R3d şi R3e reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil; în special R3a, R3c, R3b, R3d şi R3e reprezintă halo, -NR7aR7b, sau-O-C1-4alchil;
R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f şi R4g reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3c, R3b reprezintă hidrogen, atunci când R4a, R4c, R4b nu sunt hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a R3c, R3b, R3d, R3e reprezintă hidrogen, atunci când R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g nu sunt hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R4a, R4c, R4b reprezintă hidrogen, atunci când R3a, R3c, R3b nu sunt hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R4a, R4c, R4b, R4d, R4e, R4f, R4g reprezintă hidrogen, atunci când R3a, R3c, R3b, R3d, R3e nu sunt hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
în special, Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Ar reprezintă un sistem de inele aromatice biciclice cu 10 membri care constă din două inele cu 6 membri condensaţi cu următoarea structură:
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Va fi clar că
acoperă oricare dintre următoarele sisteme de inele:
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este
în care Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este altul decât
în care Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în care Ar este substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alkyl, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în care Ar este substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi opţional substituit cu un substituent halo;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo; în special clor sau brom; mai ales, brom.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă (a-1); Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; şi Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo; în special clor sau brom; mai ales, brom.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit cu un alt substituent selectat din lista de substituenţi pe Ar din oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, - CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
în special, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, ciano, -CF3, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
mai ales, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo sau -CF3;
mai ales, opţional substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
mai ales, substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
chiar mai ales, substituit cu un substituent halo;
cel mai ales, substituit cu un substituent clor.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
în special, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, ciano, -CF3, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
mai ales, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo sau -CF3;
mai ales, opţional substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
mai ales, substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
chiar mai ales, substituit cu un substituent halo;
cel mai ales, substituit cu un substituent clor.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă (a-1); şi
Ar reprezintă
opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
în special, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, ciano, -CF3, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
mai ales, opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo sau -CF3;
mai ales, opţional substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
mai ales, substituit cu unu sau doi substituenţi halo;
chiar mai ales, substituit cu un substituent halo;
cel mai ales, substituit cu un substituent clor.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Het reprezintă (a-1); şi
Ar reprezintă
în special, Ar reprezintă
mai ales, Ar reprezintă
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
în special, Ar reprezintă
mai ales, Ar reprezintă
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R5b, R5g şi R5h reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care X reprezintă -O-; Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care X reprezintă -O-; Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CRH.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R5b, R5g şi R5h reprezintă hidrogen;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-; în special, Y reprezintă -CH2-; şi Het reprezintă (a-1);
Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b; în special, în care Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CH.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R5b, R5g şi R5h reprezintă hidrogen; Y reprezintă -O-; şi
Het reprezintă (a-1);
Q1 reprezintă CR6a; şi Q2 reprezintă CR6b; în special, în care Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CH.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Q2 reprezintă CR6b.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Z reprezintă -X-CR5aR5b-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Z reprezintă -O-CH2-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Z reprezintă -X-CR5aR5b-; X reprezintă -O-; şi R5a şi R5b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care X reprezintă -O- sau -NR11-; în special, X reprezintă -O-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Het reprezintă (a-1); R3a reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un - NR10aR10b;
R3a, R3b şi R3c reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat;
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un - NR10aR10b;
R3a, R3c, R3b, R3d şi R3e reprezintă -NR7aR7a; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R3a, R3b şi R3c reprezintă altceva decât halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R3a, R3c, R3b, R3d şi R3e reprezintă altceva decât halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3b şi R3c reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R3a, R3b şi R3c reprezintă -NH2.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot;
în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca, atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; Ar este
opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b;
Het reprezintă (a-1); R3a reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca, atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic; Ar este substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b; Het reprezintă (a-1); R3a reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3-C(=O)-NH-C1-4alchil, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil;
în special, opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, ciano, -CF3, C1-4alchiloxi şi C1-4alchil; mai ales, opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi -CF3;
mai ales, opţional substituit cu un substituent halo;
mai ales, substituit cu un substituent halo;
chiar mai ales, substituit cu un substituent clor.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare; în special, în care Ar este opţional substituit cu un substituent, aşa cum este definit în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare; în special, în care Ar este opţional substituit cu un substituent, aşa cum este definit în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare; în special, în care Ar este opţional substituit cu un substituent, aşa cum este definit în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în poziţia α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, şi -NR10cR10d; R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14;
R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N;
inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil;
p reprezintă 1 sau 2;
R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în poziţia α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, şi -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit într-o altă poziţie cu un substituent halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este substituit în poziţia α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, şi -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit într-o altă poziţie cu un substituent halo.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; în care fiecare Ar este opţional substituit în conformitate cu oricare dintre celelalte variante de realizare; în special, în care Ar este opţional substituit cu un substituent, aşa cum este definit în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este opţional substituit cu un substituent, aşa cum este definit în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3; mai ales, Ar reprezintă
chiar mai preferabil, Ar reprezintă
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Ar reprezintă
Ar este substituit cu un substituent selectat din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3; mai ales, Ar reprezintă
chiar mai preferabil, Ar reprezintă
Het reprezintă (a-1); R3a reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup a acestora aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care compuşii cu Formula (I) sunt restricţionaţi la compuşi cu formula (I-a1):
Va fi clar că toate variabilele din structura Formulei (I-a1) pot fi definite aşa cum au fost definite pentru compuşii cu Formula (I) sau orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup a acestora aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care compuşii cu Formula (I) sunt restricţionaţi la compuşi cu formula (I-a1):
în care R3a reprezintă -NH2; şi R4a reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup a acestora aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care compuşii cu Formula (I) sunt restricţionaţi la compuşi cu formula (I-a1):
în care R3a reprezintă -NH2; R4a reprezintă hidrogen; şi Ar reprezintă
mai ales, Ar reprezintă
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup a acestora aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care compuşii cu Formula (I) sunt restricţionaţi la compuşi cu formula (I-a1):
în care
R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -OC1-4alchil;
R4a reprezintă hidrogen; şi
Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I-a1)
în care
R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -OC1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
Z reprezintă -CH2CH2-;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-; în special -CH2-;
R4a reprezintă hidrogen; şi
Ar reprezintă
în care Ar este substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I-a1)
în care
R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -OC1-4alchil;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil;
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
Y reprezintă -CH2- sau -CF2-; în special -CH2-;
R4a reprezintă hidrogen; şi
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, - NR10cR10d; şi
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo;
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la noi compuşi cu Formula (I-a1)
în care
R1 şi R2 reprezintă hidrogen;
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen;
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-;
Y reprezintă -CH2-;
R4a reprezintă hidrogen; şi
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu -NH2; şi în care Ar este substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent halo, în special Br;
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Het reprezintă (a-1).
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Het reprezintă (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care X reprezintă -O-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-;
R5a şi R5b reprezintă hidrogen;
X reprezintă -O-;
Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3;
cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β;
Het reprezintă (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
Het reprezintă (a-1);
R3a reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3b, R3c, R3dşi R3e reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă -NR7aR7b;
R7a reprezintă hidrogen;
R7b reprezintă hidrogen.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie acceptabile farmaceutic şi la solvaţi ai acestora, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care R11 reprezintă hidrogen, C1-4alchil sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, -NH2, -NH-C1-4alchil şi -N(C1-4alchil)2; şi
R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil şi R14.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la acei compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, sau la orice subgrup al acestora, aşa cum este menţionat în oricare dintre celelalte variante de realizare, în care Y reprezintă -CH2-; şi Z reprezintă -CH2CH2-.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la un subgrup cu Formula (I) aşa cum este definit în schemele generale de reacţie.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2 şi 58.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2 şi 80.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 şi 81.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 şi 247.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2 şi 58,
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2 şi 80,
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 şi 81,
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din compuşii 2, 58, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 154, 159, 235, 240 şi 247
şi săruri de adiţie acceptabile farmaceutic, şi solvaţi ai acestora.
Într-o variantă de realizare, compusul cu Formula (I) este selectat din grupul constând din oricare dintre compuşii exemplificaţi,
şi bazele libere, sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic şi solvaţii acestora.
Toate combinaţiile posibile ale variantelor de realizare indicate mai sus sunt considerate a fi cuprinse în sfera de întindere a acestei invenţii.
Metode de preparare
În această secţiune, ca şi în toate celelalte secţiuni, cu excepţia cazului în care contextul indică altfel, referirile la Formula (I) includ, de asemenea, toate celelalte subgrupuri şi exemple ale acestora, aşa cum este definit aici.
Prepararea generală a unor exemple tipice de compuşi cu Formula (I) este descrisă mai jos şi în exemplele specifice, şi sunt preparate, în general, din materii prime care sunt, fie disponibile comercial, fie preparate prin procedee standard de sinteză utilizate în mod obişnuit de către specialiştii în domeniu. Următoarele scheme sunt menite doar să reprezinte exemple ale invenţiei, şi nu sunt în niciun caz menite să fie o limitare a invenţiei.
În mod alternativ, compuşii din prezenta invenţie pot fi preparaţi, de asemenea, prin protocoale de reacţie analoge, aşa cum este descris în schemele generale de mai jos, combinate cu procedee standard de sinteză utilizate în mod obişnuit de către specialiştii în domeniul chimiei organice.
Persoana de specialitate îşi va da seama că în reacţiile descrise în Scheme, poate fi necesar să se protejeze grupările funcţionale reactive, de exemplu, grupările hidroxi, amino sau carboxi, acolo unde acestea sunt dorite în produsul final, pentru a evita participarea lor nedorită la reacţii. Grupările protectoare convenţionale pot fi utilizate în conformitate cu practica standard. Acest lucru este ilustrat în exemplele specifice.
Persoana de specialitate îşi va da seama că în reacţiile descrise în Scheme, poate fi recomandabil sau necesar să se efectueze reacţia în atmosferă inertă, cum ar fi, de exemplu, în atmosferă de N2 gazos, de exemplu, atunci când NaH este folosit in reactie.
Va fi evident pentru persoana de specialitate că poate fi necesar să se răcească amestecul de reacţie înainte de desfăşurarea reacţiei (se referă la seria de manipulări necesare pentru a izola şi purifica produsul (produsele) unei reacţii chimice, cum ar fi, de exemplu, stingere, cromatografie pe coloană, extracţie).
Persoana de specialitate îşi va da seama că încălzirea amestecului de reacţie sub agitare poate îmbunătăţi rezultatul reacţiei. În unele reacţii, încălzirea cu microunde poate fi utilizată în locul încălzirii convenţionale pentru a scurta timpul total de reacţie.
Persoana de specialitate îşi va da seama că o altă secvenţă a reacţiilor chimice prezentate în Schemele de mai jos poate conduce, de asemenea, la compusul dorit cu Formula (I).
Persoana de specialitate îşi va da seama că intermediarii şi compuşii prezentaţi în schemele de mai jos pot fi funcţionalizaţi suplimentar conform metodelor bine cunoscute de către persoana de specialitate în domeniu.
Persoana de specialitate îşi va da seama că mai mulţi compuşi cu formula (I) pot fi preparaţi utilizând protocoale de sinteză similare descrise în schemele de mai jos.
În cazul în care una dintre materiile prime este disponibilă sub formă de sare, persoana de specialitate îşi va da seama că poate fi necesar să se trateze mai întâi sarea cu o bază, cum ar fi, de exemplu, N,N-diizopropiletilamină (DIPEA).
Toate variabilele sunt definite aşa cum este menţionat mai sus, cu excepţia cazului în care se indică altfel sau în care este clar din context.
Persoana de specialitate va înţelege că reacţiile chimice analoage, aşa cum este descris în Schemele 1 până la 9, pot fi aplicate, de asemenea, pentru a se obţine compuşi cu Formula (I), în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic (a-4) sau (a-5). Câteva exemple tipice sunt ilustrate în exemplele specifice. În plus, această informaţie poate fi combinată cu procedee standard de sinteză utilizate în mod obişnuit de către specialiştii în domeniul chimiei organice pentru a obţine mai mulţi compuşi cu Formula (I) în care Het reprezintă (a-4) sau (a-5).
În general, compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 1:
În schema 1, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă adecvată, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi halogen şi -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 1 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 1, se aplică, de obicei, următoarele condiţii de reacţie:
1: Seturi diferite de condiţii de reacţie în funcţie de definiţia lui R3a, R3b sau R3c:
1a: Atunci când R3a, R3b sau R3c este halogen, etapa 1 poate fi omis.
1b: Atunci când R3a, R3b sau R3c este NR7aR7b, în prezenţa unei amine adecvate cu formula HNR7aR7b, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, H2O, MeOH sau EtOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între 100-130 °C, de obicei, în condiţii de microunde sau folosind un vas de autoclavă pentru încălzire.
1c: Atunci când R3a, R3b sau R3c este -O-C1-4alchil, în prezenţa unui HO-C1-4alchil adecvat, cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, NaH, terţ-butoxid de potasiu (tBuOK) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran (THF) la o temperatură adecvată.
În mod alternativ, în prezenţa HO-C1-4alchil adecvat ca solvent, cu un acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, HCI
1d: Atunci când R3a, R3b sau R3c este hidrogen, în condiţii de hidrogenare: atmosferă în atmosferă de H2 gazos, în prezenţa unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, Raney Ni, Pd/C (de exemplu, 5 % în greutate sau 10 % în greutate) sau Pt/C (de exemplu, 5 % în greutate) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, metanol (MeOH), etanol (EtOH) sau THF;
1e: Atunci când R3a, R3b sau R3c este C1-4alchil, în prezenţa unui acid sau ester boronic adecvat, cum ar fi, de exemplu, acid metilboronic, cu un catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen şi cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, K3PO4 într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, raport dioxan/H2O de 5 la 1, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 100°C;
2: în prezenţa unui acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, HCI 4M în dioxan sau HCI 4M în MeOH, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, MeOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei; sau, în mod alternativ, în prezenţa unui acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, acid trifluoracetic (TFA) în diclormetan (DCM) la o temperatură adecvată, sau acid acetic în THF şi apă, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei.
3: în prezenţa unei anhidride acide adecvate cu formula (C1-4alchil C=O)2O cu un solvent adecvat, cum ar fi piridină, la o temperatură adecvată. Atunci când R3a, R3b sau R3c este NH2, (C1-4alchil C=O)2O poate reacţiona cu NH2 pentru a se obţine intermediar N(C1-4alchil C=O)2. Un astfel de intermediar poate fi transformat în produsul vizat într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, MeOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 100-130°C, în condiţii de cuptor cu microunde sau folosind un vas de autoclavă pentru încălzire. Reacţia poate beneficia de prezenţa unui acid, cum ar fi HCI sau C1-4alchilCO2H.
Materiile prime din schema 1 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în schemele generale următoare.
Schema generală 2a
În general, intermediari cu Formula III, V şi VII, în care Z reprezintă -O-CHR5a- pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 2a. Toate celelalte variabile din Schema 2a sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii. Persoana de specialitate îşi va da seama că este nevoie de o grupare protectoare adecvată atunci când R3a, R3b sau R3c este -NH2 sau -NHR7b;
În schema 2a, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1: Reacţia Mitsunobu:
1a: În prezenţa PPh3, azodicarboxilat de diizopropil (DIAD) sau azodicarboxilat de dietil (DEAD) sau bis(1,1-dimetiletil)-azodicarboxilat (DBAD) pe suport de polimer, într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF anhidru, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei.
1b: În prezenţa trifenilfosfinei (PPh3), DIAD sau DEAD într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF anhidru la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei.
1c: În prezenţa cianometilentrimetilfosforanului (CMBP) sau a cianometilentrimetilfosforanului (CMMP), într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, toluen anhidru, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 80°C.
Materiile prime din schema 2a sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în schemele generale următoare. Persoana de specialitate îşi va da seama că atunci când R5a este C1-4alchil, diferiţii izomeri pot fi separaţi unul de celălalt utilizând cromatografie de lichid de înaltă performanţă în fază inversă (RP-HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC).
Schema generală 2b
Intermediari cu Formula II, IV şi VI, în care Z reprezintă -Xa-CHR5a-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 2b. În schema 2b, 'Xa' este definit ca O sau S; 'LG' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen, mesilat (MsO) şi tosilat (TosO), preferabil, TosO. 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 2b sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 2b, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1: în prezenţa unei baze, cum ar fi, de exemplu, K2CO3, trietilamină (Et3N) sau DIPEA, într-un solvent adecvat, cum ar fi CH3CN, DCM sau N,N-dimetilacetamidă (DMA).
Materiile prime din schema 2b sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în următoarele scheme generale. Persoana de specialitate îşi va da seama că atunci când R5a este C1-4alchil, diferiţii izomeri pot fi separaţi unul de celălalt utilizând cromatografie de lichid de înaltă performanţă în fază inversă (RP-HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC).
Schema generală 2c
Intermediari III, V şi VII, în care Z reprezintă -Xa-CHR5a-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 2c. În schema 2c, 'Xa' este definit ca O sau S. 'LG' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen, MsO sau TosO, preferabil, TosO. Toate celelalte variabile din Schema 2c sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii. Persoana de specialitate îşi va da seama că este nevoie de o grupare protectoare adecvată atunci când R3a, R3b sau R3c este -NH2 sau -NHR7b.
În schema 2c, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1. 1: în prezenţa unei baze, cum ar fi, de exemplu, K2CO3, Et3N sau DIPEA, într-un solvent adecvat, cum ar fi CH3CN, DCM sau N,N-dimetilacetamidă (DMA). Materiile prime din schema 2c sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în următoarele scheme generale. Persoana de specialitate îşi va da seama că atunci când R5a este C1-4alchil, diferiţii izomeri pot fi separaţi unul de celălalt utilizând cromatografie de lichid de înaltă performanţă în fază inversă (RP-HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC).
Schema generală 3
În general, intermediari, în care Z reprezintă -X-CHR5a-; şi în care X reprezintă -NH- sau -NR11-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 3. În schema 3, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 3 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 3, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1. 1: în prezenţa unui reactiv de reducere adecvat, cum ar fi, de exemplu, triacetoxiborohidrură de sodiu (NaBH(AcO)3) împreună cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, DCM, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei; sau, în mod alternativ, NaBH3CN împreună cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, MeOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între temperatura camerei şi 50°C. 2. 2: în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi, de exemplu, NaH împreună cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF anhidru, N,N-dimetilformamidă (DMF), DMA la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între temperatura camerei şi 50°C. Materiile prime din schema 3 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică. Persoana de specialitate îşi va da seama că atunci când R5a este C1-4alchil, diferiţii izomeri pot fi separaţi unul de celălalt utilizând cromatografie de lichid de înaltă performanţă în fază inversă (RP-HPLC) sau cromatografie de fluid supercritic (SFC).
Schema generală 4
În general, intermediari, în care Z reprezintă - C=C-, -CH=CH- sau -CH2-CH2-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 4. În schema 4, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau - SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 4 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 4, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1. 1: În prezenţa unei amine adecvate, cum ar fi HNR'R" sau NaOR', cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, H2O, MeOH sau EtOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între 100-130°C în condiţii de microunde sau folosind un vas de autoclavă pentru încălzire. 2. 2: În prezenţa unui catalizator adecvat, cum ar fi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) şi iodură de cupru (I) într-un solvent adecvat, cum ar fi, 2-metiltetrahidrofuran cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, trietilamină la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 80°C. 3. 3: În prezenţa unei sări adecvate, cum ar fi, de exemplu, clorură de tetraetilamoniu (Et4NCl), într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu DMF, cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, DIPEA, şi un catalizator de paladiu, cum ar fi, de exemplu, Pd(OAc)2 (acetat de paladiu(II)) la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 100°C. 4. 4: În prezenţa unei atmosfere gazoase de H2 şi a unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, Pd/C (de exemplu, 5 % în greutate sau 10 % în greutate) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, MeOH. Materiile prime din schema 4 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică.
Schema generală 5
În general, intermediari în care Y reprezintă CH2 sau CF2, denumit aici Ya, şi în care Z reprezintă -CH2O-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 5.
În schema 5, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 5 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 5, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1. 1: în prezenţa unei baze, cum ar fi, de exemplu, K2CO3, Et3N sau DIPEA, într-un solvent adecvat, cum ar fi, CH3CN, DCM sau N,N-dimetilacetamidă (DMA).
Schema generală 6
În general, intermediari în care Z reprezintă -CH2- pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 6. În schema 6, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 6 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 6, se aplică următoarele condiţii de reacţie:
1. 1: în prezenţa tosilhidrazidei, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, MeOH, EtOH sau DCM, la o temperatură adecvată, cum ar fi, temperatura camerei. 2. 2: în prezenţa acizilor boronici, cu o bază adecvată, cum ar fi K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,4-dioxan la o temperatură adecvată, cum ar fi 90°C. Materiile prime din schema 6 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică.
Schema generală 7
În general, intermediari în care Z reprezintă -CH2-CH2- pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 7. În schema 7, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 7 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 7, se aplică, de obicei, următoarele condiţii de reacţie:
1: Într-o primă etapă, în prezenţa unui precursor de alchenă şi a unei soluţii de 9-borabiciclo(3.3.1)nonan (9-BBN) 0,5 M în THF în atmosferă de azot, la o temperatură între temperatura camerei şi cea de reflux, şi un timp de reacţie între 1 până la 3 ore. Într-o a doua etapă, în prezenţa, de exemplu, a unei Ar-bromură sau Ar-iodură adecvată şi a unui catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) şi în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi, de exemplu fosfat de potasiu tribazic într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF şi apă, la o temperatură adecvată între 50°C şi cea de reflux, şi un timp de reacţie adecvat, între 1 şi 3 ore.
2: Seturi diferite de condiţii de reacţie în funcţie de definiţia lui R3a, R3b sau R3c:
2a: Atunci când R3a, R3b sau R3c este halogen, etapa 1 poate fi omis.
2b: Atunci când R3a, R3b sau R3c este NR7aR7b, în prezenţa unei amine adecvate cu formula HNR7aR7b, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, H2O, MeOH sau EtOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între 100-130 °C, de obicei, în condiţii de microunde sau folosind un vas de autoclavă pentru încălzire.
2c: Atunci când R3a, R3b sau R3c este -O-C1-4alchil, în prezenţa unui HO-C1-4alchil adecvat, cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, NaH, terţ-butoxid de potasiu (tBuOK) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran (THF) la o temperatură adecvată. În mod alternativ, în prezenţa HO-C1-4alchil adecvat ca solvent, cu un acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, HCI
2d: Atunci când R3a, R3b sau R3c este hidrogen, în condiţii de hidrogenare: atmosferă în atmosferă de H2 gazos, în prezenţa unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, Raney Ni, Pd/C (de exemplu, 5 % în greutate sau 10 % în greutate) sau Pt/C (de exemplu, 5 % în greutate) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, metanol (MeOH), etanol (EtOH) sau THF;
2e: Atunci când R3a, R3b sau R3c este C1-4alchil, în prezenţa unui acid sau ester boronic adecvat, cum ar fi, de exemplu, acid metilboronic, cu un catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, şi cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, K3PO4 într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, raport dioxan/H2O de 5 la 1, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 100°C.
Materiile prime din schema 7 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică.
Schema generală 8
În general, intermediari în care Z reprezintă -CH2-CH2- pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 8. În schema 8, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen; 'LG2' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. 'LG3' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen sau -SCH3. Toate celelalte variabile din Schema 8 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii.
În schema 8, se aplică, de obicei, următoarele condiţii de reacţie:
1: Seturi diferite de condiţii de reacţie în funcţie de definiţia lui R3a, R3b sau R3c:
1a: Atunci când R3a, R3b sau R3c este halogen, etapa 1 poate fi omis.
1b: Atunci când R3a, R3b sau R3c este NR7aR7b, în prezenţa unei amine adecvate cu formula HNR7aR7b, cu un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, H2O, MeOH sau EtOH, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, între 100-130 °C, de obicei, în condiţii de microunde sau folosind un vas de autoclavă pentru încălzire.
1c: Atunci când R3a, R3b sau R3c este -O-C1-4alchil, în prezenţa unui HO-C1-4alchil adecvat, cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, NaH, terţ-butoxid de potasiu (tBuOK) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran (THF) la o temperatură adecvată. În mod alternativ, în prezenţa HO-C1-4alchil adecvat ca solvent, cu un acid adecvat, cum ar fi, de exemplu, HCI
1d: Atunci când R3a, R3b sau R3c este hidrogen, în condiţii de hidrogenare: atmosferă în atmosferă de H2 gazos, în prezenţa unui catalizator, cum ar fi, de exemplu, Raney Ni, Pd/C (de exemplu, 5 % în greutate sau 10 % în greutate) sau Pt/C (de exemplu, 5 % în greutate) într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, metanol (MeOH), etanol (EtOH) sau THF;
1e: Atunci când R3a, R3b sau R3c este C1-4alchil, în prezenţa unui acid sau ester boronic adecvat, cum ar fi, de exemplu, acid metilboronic, cu un catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen şi cu o bază adecvată, cum ar fi, de exemplu, K3PO4 într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, raport dioxan/H2O de 5 la 1, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, 100°C;
2: Într-o primă etapă, în prezenţa unui precursor de alchenă şi a unei soluţii de 9-BBN 0,5 M în THF în atmosferă de azot la o temperatură între temperatura camerei şi cea de reflux, şi un timp de reacţie între 1 până la 3 ore. Într-o a doua etapă, în prezenţa unei (het)arilbromură sau (het)ariliodură adecvată şi a unui catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) şi în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi, de exemplu, fosfat de potasiu tribazic într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF şi apă, la o temperatură adecvată între 50°C şi cea de reflux, şi un timp de reacţie adecvat între 1 şi 3 ore.
Materiile prime din schema 8 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică.
Schema generală 9
În general, intermediari, aşa cum este arătat în Schema 9, în care Z reprezintă -CH2-CH2-, pot fi preparaţi în conformitate cu Schema 9. În schema 9, 'LG1' este definit ca o grupare scindabilă, cum ar fi, de exemplu, halogen. Toate celelalte variabile din Schema 9 sunt definite în conformitate cu sfera de întindere a prezentei invenţii
1. 1: Într-o primă etapă, în prezenţa unui precursor de alchenă şi a unei soluţii de 9-BBN 0,5 M în THF în atmosferă de azot la o temperatură între temperatura camerei şi cea de reflux, şi un timp de reacţie între 1 până la 3 ore. Într-o a doua etapă, în prezenţa, de exemplu, a unei Ar-bromură sau Ar-iodură adecvată (X fiind Br sau, respectiv, I) şi a unui catalizator adecvat, cum ar fi, de exemplu, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), şi în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi de exemplu fosfat de potasiu tribazic, într-un amestec de solvenţi adecvat, cum ar fi, de exemplu, THF şi apă, la o temperatură adecvată între 50°C şi cea de reflux, şi un timp de reacţie adecvat între 1 şi 3 ore. 2. 2: În prezenţa anhidridei triflice şi a unei baze adecvate, cum ar fi, de exemplu, piridină, într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, DCM, la o temperatură adecvată, de exemplu, 0°C, într-o atmosferă inertă de N2 gazos. 3. 3: În prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi, de exemplu Cs2CO3 într-un solvent adecvat, cum ar fi, de exemplu, DMF, la o temperatură adecvată, cum ar fi, de exemplu, temperatura camerei, într-o atmosferă inertă de N2 gazos. Materiile prime din schema 9 sunt disponibile comercial sau pot fi preparate prin mijloace standard evidente pentru specialiştii în domeniu, sau aşa cum este descris în partea experimentală specifică. În toate aceste preparate, produşii de reacţie pot fi izolaţi din mediul de reacţie şi, dacă este necesar, pot fi purificaţi suplimentar conform metodologiilor cunoscute în general în domeniu, cum ar fi, de exemplu, extracţie, cristalizare, triturare şi cromatografie. Formele chirale pure ale compuşilor cu Formula (I) formează un grup preferat de compuşi. Prin urmare, formele chirale pure ale intermediarilor şi formele lor de sare sunt deosebit de utile pentru prepararea compuşilor chiral puri cu Formula (I). De asemenea, amestecurile enantiomerice ale intermediarilor sunt utile pentru prepararea compuşilor cu Formula (I) cu configuraţia corespunzătoare.
Farmacologie
S-a descoperit că compuşii din prezenta invenţie inhibă activitatea PRMT5.
În special, compuşii din prezenta invenţie se leagă la enzima PRMT5, şi concurează cu substratul natural SAM (S-adenosil-L-metionină) pentru a inhiba o astfel de enzimă.
Prin urmare, se anticipează că compuşii conform prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea, în special, tratarea, unor boli, cum ar fi o tulburare a sângelui, tulburări metabolice, tulburări autoimune, cancer, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, pancreatită, insuficienţă multiorganică, boli de rinichi, agregare plachetară, motilitatea spermatozoizilor, respingerea transplantului, respingerea grefei, leziuni pulmonare, şi altele asemenea.
În special, compuşii conform prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea, în special, tratarea bolilor, cum ar fi, alergie, astm, cancer hematopoietic, cancer pulmonar, cancer de prostată, melanom, tulburări metabolice, diabet, obezitate, tulburări ale sângelui, siclemie, şi altele asemenea.
Compuşii conform prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea, în special, tratarea unor boli, cum ar fi o tulburare proliferativă, cum ar fi o boală autoimună, cancer, un neoplasm benign sau o boală inflamatorie.
Compuşii conform prezentei invenţii sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea, în special, tratarea, unor boli, cum ar fi, o tulburare metabolică care cuprinde diabet, obezitate; o tulburare proliferativă care cuprinde cancer, cancer hematopoietic, cancer pulmonar, cancer de prostată, melanom sau cancer pancreatic; boală de sânge; hemoglobinopatie; siclemie; β-talesemie, o boală inflamatorie şi boală autoimună, de ex., artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren, diareea, boală de reflux gastroesofagian, şi altele asemenea.
În unele variante de realizare, inhibarea PRMT5 de către un compus administrat poate fi utilă în tratarea sau prevenirea, în special, tratarea următoarei liste nelimitative de cancere: cancer de sân, cancer pulmonar, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer hematopoietic, limfom, meduloblastom, adenocarcinom de rect, adenocarcinom de colon, cancer gastric, cancer pancreatic, cancer hepatic, carcinom adenoid chistic, adenocarcinom pulmonar, carcinom de cap şi gât cu celule scuamoase, tumori cerebrale, carcinom hepatocelular, carcinom cu celule renale, melanom, oligodendrogliom, carcinom ovarian cu celule clare, şi chistadenom seros ovarian.
Exemple de tulburări metabolice care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, diabet sau obezitate.
Exemple de tulburări ale sângelui care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, hemoglobinopatie, cum ar fi siclemie sau p-talasemie.
Exemple de cancere care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, neurom acustic, adenocarcinom, cancer al glandei suprarenale, cancer anal, angiosarcom (de ex., sarcom limfangio, sarcom limfangioendotelio, sarcom hemangio), cancer de apendice, gammapatie monoclonală benignă, cancer biliar (de ex., colangiocarcinom), cancer de vezică urinară, cancer de sân (de ex., adenocarcinom mamar, carcinom papilar al sânului, cancer de sân, carcinom medular al sânului), cancer cerebral (de ex., meningiom; gliom, de ex., astrocitom, oligodendrogliom; meduloblastom), cancer de bronhie, tumoare carcinoidă, cancer de col uterin (de ex., adenocarcinom de col uterin), cordom, coriocarcinom, craniofaringiom, cancer colorectal (de ex., cancer de colon, cancer rectal, adenocarcinom colorectal), carcinom epitelial, ependiom, sarcom endotelio (de ex., sarcom Kaposi, sarcom hemoragic idiopatic multiplu), cancer endometrial (de ex., cancer uterin, sarcom uterin), cancer esofagian (de ex., adenocarcinom esofagian, adenocarcinom Barrett), sarcom Ewing, cancer ocular (de ex., melanom intraocular, retinoblastom), hipereozinofilie familiară, cancer al vezicii biliare, cancer gastric (de ex., adenocarcinom stomacal), tumoare stromală gastrointestinală (GIST), cancer de cap şi gât (de ex., carcinom de cap şi gât cu celule scuamoase, cancer oral (de ex., carcinom bucal cu celule scuamoase (OSCC), cancer de gât (de ex., cancer faringian, cancer laringian, cancer nazofaringian, cancer orofaringian)), cancere hematopoietice (de ex., leucemie, cum ar fi leucemia limfocitară acută (ALL) (de ex., ALL cu celule B, ALL cu celule T), leucemie mielocitară acută (AML) (de ex., AML cu celule B, AML cu celule T), leucemie mielocitară cronică (CML) (de ex., CML cu celule B, CML cu celule T) şi leucemie limfocitară cronică (CLL) (de ex., CLL cu celule B, CLL cu celule T); limfom, cum ar fi limfomul Hodgkin (HL) (de ex., HL cu celule B, HL cu celule T) şi limfom non-Hodgkin (NHL) (de ex., NHL cu celule B, cum ar fi limfom difuz cu celule mari (DLCL) (de ex., limfom difuz cu celule B mari (DLBCL)), limfom folicular, leucemie limfocitară cronică/limfom limfocitar mic (CLL/SLL), limfom cu celule de manta (MCL), limfoame cu celule B din zona marginală (de ex., limfoame de ţesut limfoid asociat mucoasei (MALT), limfom cu celule B din zona marginală ganglionară, limfom cu celule B din zona marginală splenică), limfom cu celule B mediastinal primar, limfom Burkitt, limfom limfoplasmocitar (adică, "macroglobulinemie Waldenstrom"), limfom imunoblastic cu celule mari, leucemie cu celule păroase (HCL), limfom limfoblastic B precursor şi limfom primar al sistemului nervos central (CSN); şi NHL cu celule T, cum ar fi limfom/leucemie limfoblastică precursor T, limfomul cu celule T periferic (PTCL) (de ex., limfom cutanat cu celule T (CTCL) (de ex., fungiode de micoză, sindrom Sezary), limfom angioimunoblastic cu celule T, limfom extranodal cu celule T ucigaşe natural, limfom cu celule T de tip enteropatie, limfom cu celule T de tip paniculită subcutanată, limfom anaplazic cu celule mari); un amestec de una sau mai multe leucemii/limfoame aşa cum este descris mai sus; şi mielom multiplu (MM)), boala lanţului greu (de ex., boala lanţului alfa, boala lanţului gama, boala lanţului mu), hemangioblastom, tumori miofibroblastice inflamatorii, amiloidoză imunocitară, cancer renal (de ex., nefroblastom alias tumora Wilms, carcinom cu celule renale), cancer hepatic (de ex., cancer hepatocelular (HCC), hepatom malign), cancer pulmonar (de ex., carcinom bronhogen, cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), cancer pulmonar scuamos (SLC), adenocarcinom pulmonar, carcinom pulmonar Lewis, tumori neuroendocrine pulmonare: carcinoid tipic, carcinoid atipic, cancer pulmonar cu celule mici (SCLC), şi carcinom neuroendocrin cu celule mari), leiomiosarcom (LMS), mastocitoză (de ex., mastocitoză sistemică), sindroame mielodisplazice (MDS), mezoteliom, tulburare mieloproliferativă (MPD) (de ex., policitemie vera (PV), trombocitoză esenţială (ET), metaplazie mieloidă agnogenă (AMM) alias mielofibroză (MF), mielofibroză cronică idiopatică, leucemie mielocitară cronică (CML), eucemie neutrofilică cronică (CNL), sindrom hipereozinofilică (HES)), neuroblastom, neurofibrom (de ex., neurofibromatoză (NF) tip 1 sau tip 2, schwannomatoză), cancer neuroendocrin (de ex., tumoare neuroendoctrină gastroenteropancreatică (GEP-NET), tumoare carcinoidă), osteosarcom, cancer ovarian (de ex., cistadenocarcinom, carcinom ovarian embrionar, adenocarcinom ovarian), adenocarcinom papilar, cancer pancreatic (de ex., andenocarcinom pancreatic, neoplasm mucinos papilar intraductal (IPMN), tumori cu celule de tip insulă), cancer de penis (de ex., boală Paget a penisului şi a scrotului), pinealom, tumoare neuroectodermală primitivă (PNT), cancer de prostată (de ex., adenocarcinom de prostată), cancer rectal, rabdomiosarcom, cancer al glandei salivare, cancer de piele (de ex., carcinom cu celule scuamoase (SCC), keratoacantom (KA), melanom, carcinom bazocelular (BCC)), cancer de intestin subţire (de ex., cancer de apendice), sarcom de ţesut moale (de ex., histiocitom fibros malign (MFH), liposarcom, tumoare malignă a tecii nervoase periferice (MPNST), condrosarcom, fibrosarcom, mixosarcom), carcinom al glandei sebacee, carcinom al glandei sudoripare, sinoviom, cancer testicular (de ex., seminom, carcinom testicular embrionar), cancer tiroidian (de ex., carcinom papilar al tiroidei, carcinom papilar tiroidian (PTC), cancer medular tiroidian), cancer uretral, cancer vaginal şi cancer vulvar (de ex., boala Paget a vulvei).
Exemple de boli neurodegenerative care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, boala neuronului motor, paralizia supranucleară progresivă, degenerescenţa corticobazală, boala Pick, boala Alzheimer, demenţa legată de SIDA, boala Parkinson, scleroza laterală amiotropă, retinită pigmentară, atrofie musculară spinală, şi degenerescenţă cerebeloasă.
Exemple de boli cardiovasculare care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, hipertrofie cardiacă, restenoză, ateroscleroză şi glomerulonefrită.
Exemple de boli inflamatorii care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, inflamaţie asociată cu acnee, anemie (de ex., anemie aplazică, anemie hemolitică autoimună), rinită, astm, arterită (de ex., poliarterită, arterită temporală, periarterită nodosă, arterită Takayasu), artrită (de ex., artrită cristalină, osteoartrită, artrită psoriazică, artrită gutoasă, artrită reactivă, artrită reumatoidă şi artrită Reiter), boală a căii respiratorii superioare, spondilită anchilozantă, amiloză, scleroză laterală amiotrofică, boli autoimune, alergii sau reacţii alergice, ateroscleroză, bronşită, bursită, prostatită cronică, conjunctivită, boală Chagas, boală pulmonară obstructivă cronică, diverticulită, dermatomiozită, diabet (de ex., diabet zaharat tip I, diabet zaharat tip 2), o afecţiune a pielii (de ex., psoriazis, eczeme, reacţii de hipersensibilitate la eczeme, arsuri, dermatită, prurit (mâncărime)), endometrioză, sindrom Guillain-Barre, infecţie, boală cardiacă ischemică, boala Kawasaki, glomerulonefrită, gingivită, hipersensibilitate, dureri de cap (de ex., migrene, cefalee tensională), ileus (de ex., ileus postoperator şi ileus în timpul sepsisului), purpură trombocitopenică idiopatică, cistită interstiţială (sindrom al vezicii urinare dureroase), tulburare gastrointestinală (de ex., selectată dintre ulcere peptice, enterită regională, diverticulită, sângerare gastrointestinală, tulburări gastrointestinale eozinofile (de ex., esofagită eozinofilă, gastrită eozinofilă, gastroenterită eozinofilă, colită eozinofilă), gastrită, diaree, boală de reflux gastroesofagian (GORD, sau sinonimul său GERD), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., boala Crohn, colită ulceroasă, colită colagenoasă, colită limfocitară, colită ischemică, colită de deviere, sindrom Behcet, colită nedeterminată), şi sindrom inflamator intestinal (IBS)), lupus, morfee, miastenie gravis, ischemie miocardică, scleroză multiplă, sindrom nefrotic, pemfigus vulgaris, anemie pernicioasă, ulcere peptice, polimiozită, ciroză biliară primară, neuroinflamaţie asociată cu tulburări cerebrale (de ex., boala Parkinson, boala Huntington şi boala Alzheimer), prostatită, inflamaţie cronică asociată cu leziuni craniene de radiaţii, boală inflamatorie pelvină, leziuni de reperfuzie, enterită regională, febră reumatică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, scierodom, sarcoidoză, spondiloartopatii, sindrom Sjogren, tiroidită, respingerea transplantului, tendinită, traumatisme sau leziuni (de ex., degerături, iritaţii de la substanţe chimice, toxine, cicatrici, arsuri, leziuni fizice), vasculită, vitiligo, şi granulomatoză Wegener.
În special, boala inflamatorie este o boală inflamatorie acută (de ex., inflamaţie rezultată din infecţie). În special, boala inflamatorie este o boală inflamatorie cronică (de ex., afecţiuni care rezultă din astm, artrită şi boala inflamatorie intestinală). Compuşii pot fi, de asemenea, utili în tratarea inflamaţiei asociate cu traume şi mialgii neinflamatorii. Compuşii pot fi utili, de asemenea, pentru tratarea inflamaţiei asociate cu cancerul.
Exemple de boli autoimune care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, artrită (incluzând artrită reumatoidă, spondiloartopatii, artrită gutoasă, boli degenerative ale articulaţiilor, cum ar fi osteoartrită, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren, spondilită anchilozantă, spondilită nediferenţiată, boala Behcet, anemii hemolitice autoimune, scleroză laterală amiotrofică, amiloză, scleroză multiplă, umăr dureros acut, artrită psoriazică şi juvenilă), astm, ateroscleroză, osteoporoză, bronşită, tendonită, bursită tulburări ale pielii (de ex., psoriazis, eczeme, reacţii de hipersensibilitate la eczeme, arsuri, dermatită, prurit (mâncărime)), enurezis, boală eozinofilă, tulburare gastro-intestinală (de ex., selectată dintre ulcer peptic, enterită regională, diverticulită, sângerare gastrointestinală, tulburări gastrointestinale eozinofile (de ex., esofagită eozinofilă, gastrită eozinofilă, gastroenterită eozinofilă, colită eozinofilă), gastrită, diaree, boală de reflux gastroesofagian (GORD, sau sinonimul său GERD), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., boala Crohn, colită ulceroasă, colită colagenoasă, colită limfocitară, colită ischemică, colită de deviere, sindrom Behcet, colită nedeterminată) şi sindrom inflamator intestinal (IBS)), şi tulburări ameliorate cu un agent gastroprocinetic (de ex., ileus, ileus postoperator şi ileus în timpul sepsisului; boală de reflux gastroesofagian (GORD, sau sinonimul său GERD); esofagită eozinofilă, gastropareză, cum ar fi gastropareză diabetică; intoleranţe alimentare şi alergii alimentare, şi alte tulburări funcţionale ale intestinului, cum ar fi dispepsia non-ulcerativă (NUD) şi durerea toracică non-cardiacă (NCCP, incluzând costo-condrita)).
Într-o variantă de realizare particulară, un compus furnizat poate fi util pentru reprogramarea celulelor somatice, cum ar fi reprogramarea celulelor somatice în celule stem. Într-o variantă de realizare particulară, un compus furnizat poate fi util pentru dezvoltarea celulelor germinative şi, prin urmare, este considerat util în domeniile tehnologiei reproductive şi medicinei regenerative.
Alte boli care pot fi tratate sau prevenite, în special, tratate, includ, dar nu se limitează la, leziuni ischemice asociate infarctului miocardic, boli imunologice, accident vascular cerebral, aritmie, boli hepatice induse de toxine sau legate de alcool, rinosinuzită sensibilă la aspirină, fibroză chistică, durere de cancer, şi boli hematologice, de exemplu, anemia cronică şi anemia aplazică.
Compuşii din prezenta invenţie pot avea, de asemenea, aplicaţii terapeutice în sensibilizarea celulelor tumorale pentru radioterapie şi chimioterapie.
Prin urmare, compuşii din prezenta invenţie pot fi utilizaţi ca "radiosensibilizator" şi/sau "chemosensibilizator" sau pot fi administraţi în combinaţie cu un alt "radiosensibilizator" şi/sau "chemosensibilizator".
Termenul "radiosensibilizator", aşa cum este utilizat aici, este definit ca o moleculă, preferabil, o moleculă cu greutate moleculară mică, administrată animalelor în cantităţi eficiente terapeutic pentru a creşte sensibilitatea celulelor la radiaţiile ionizante şi/sau pentru a promova tratamentul bolilor care sunt tratabile cu radiaţii ionizante.
Termenul "chemosensibilizator", aşa cum este utilizat aici, este definit ca o moleculă, preferabil, o moleculă cu greutate moleculară mică, administrată animalelor în cantităţi eficiente terapeutic pentru a creşte sensibilitatea celulelor la chimioterapie şi/sau pentru a promova tratamentul bolilor care sunt tratabile cu substanţe chimioterapeutice.
Mai multe mecanisme pentru modul de acţiune al radiosensibilizatorilor au fost sugerate în literatură, incluzând: radiosensibilizatori de celule hipoxice (de ex., compuşi de 2-nitroimidazol şi compuşi de dioxid de benzotriazină) care imită oxigenul sau, în mod alternativ, se comportă ca agenţi bioreductori în caz de hipoxie; radiosensibilizatori de celule non-hipoxice (de ex., pirimidinele halogenate) pot fi analogi ai bazelor ADN şi pot fi încorporaţi, preferabil, în ADN-ul celulelor canceroase şi, astfel, promovează ruperea indusă de radiaţii a moleculelor de ADN şi/sau împiedică mecanismele normale de reparare a ADN-ului; şi diferite alte mecanisme poosibile de acţiune au fost emise ca ipoteză pentru radiosensibilizatori pentru tratamentul bolii.
Multe protocoale de tratament al cancerului folosesc în prezent radiosensibilizatori în combinaţie cu radiaţie de raze X. Exemple de radiosensibilizatori activaţi cu raze X includ, dar nu se limitează la, următoarele: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicină C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
RB 6145, nicotinamidă, 5-bromodeoxiuridină (BUdR), 5-iododeoxiuridină (IUdR), bromodeoxicitidină, fluorodeoxiuridină (FudR), hidroxiuree, cisplatină, şi analogi şi derivaţi eficiente terapeutic ai acestora.
Terapia fotodinamică (PDT) a cancerelor foloseşte lumina vizibilă ca activator de radiaţie a agentului de sensibilizare. Exemple de radiosensibilizatori fotodinamici includ următoarele, dar nu sunt limitate la: derivaţi de hematoporfirina, Photofrin, derivaţi de benzoporfirină, etioporfirină de staniu, feoborbide-a, bacterioclorofil-a, naftalocianine, ftalocianine, ftalocianine de zinc, şi analogi şi derivaţi eficiente terapeutic ai acestora.
Radiosensibilizatorii pot fi administraţi împreună cu o cantitate eficientă terapeutic de unu sau mai mulţi alţi compuşi, incluzând, dar fără limitare la: compuşi care promovează încorporarea radiosensibilizatorilor în celulele ţintă; compuşi care controlează fluxul de substanţe terapeutice, nutrienţi şi/sau oxigen către celulele ţintă; agenţi chimioterapeutici care acţionează asupra tumorii cu sau fără radiaţii suplimentare; sau alţi compuşi eficienţi terapeutic pentru tratarea cancerului sau a altor boli.
Chemosensibilizatorii pot fi administraţi împreună cu o cantitate eficientă terapeutic de unu sau mai mulţi alţi compuşi, incluzând, dar fără limitare la: compuşi care promovează încorporarea chemosensibilizatorilor în celulele ţintă; compuşi care controlează fluxul de substanţe terapeutice, nutrienţi şi/sau oxigen către celulele ţintă; agenţi chimioterapeutici care acţionează asupra tumorii, sau alţi compuşi eficienţi terapeutic pentru tratarea cancerului sau a altor boli. Antagoniştii de calciu, de exemplu, verapamil, îşi găsesc utilitatea în combinaţie cu agenţi antineoplazici pentru a stabili chemosensibilitatea în celulele tumorale rezistente la agenţi chimioterapeutici acceptaţi, şi pentru a potenţa eficacitatea unor astfel de compuşi în afecţiunile maligne sensibile la medicamente.
Compuşii din prezenta invenţie pot reduce, de asemenea, riscul de reapariţie a cancerului.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru utilizare ca un medicament.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru utilizare pentru inhibarea activităţii PRMT5.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi "agenţi anticancer", termen care include, de asemenea, "agenţi împotriva creşterii celulelor tumorale" şi "agenţi anti-neoplazici".
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru utilizare pentru tratamentul bolilor menţionate mai sus.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul, bolilor menţionate.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul, bolilor sau afecţiunilor mediate de PRMT5.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea PRMT5.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea, în special, pentru tratamentul, oricăreia dintre afecţiunile de boală menţionate mai sus.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul oricăreia dintre afecţiunile de boală menţionate mai sus.
Invenţia se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic, care pot fi administrate la mamifere, preferabil, la oameni, pentru tratamentul sau prevenirea oricăreia dintre bolile menţionate mai sus.
În vederea utilizării compuşilor cu Formula (I) şi a sărurilor de adiţie şi a solvaţilor acestora acceptabile farmaceutic, este furnizată o metodă de tratare a animalelor cu sânge cald, incluzând oameni, care suferă de oricare dintre bolile menţionate mai sus, sau o metodă de prevenire ca animalele cu sânge cald, incluzând oameni, să sufere de oricare dintre bolile menţionate mai sus.
Metodele menţionate cuprind administrarea, adică administrarea sistemică sau topică, preferabil, administrarea orală, a unei cantităţi eficiente de un compus cu Formula (I) sau de o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic, la animale cu sânge cald, incluzând oameni.
Persoana de specialitate în tratamentul unor astfel de boli ar putea determina cantitatea zilnică terapeutică eficientă din rezultatele testelor prezentate în continuare. O cantitate terapeutică zilnică eficientă ar fi de la aproximativ 0,005 mg/kg până la 50 mg/kg, în special, 0,01 mg/kg până la 50 mg/kg de greutate corporală, mai ales, de la 0,01 mg/kg până la 25 mg/kg de greutate corporală, preferabil, de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 15 mg/kg, mai preferabil, de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg, chiar mai preferabil, de la aproximativ 0,01 mg/kg la aproximativ 1 mg/kg, cel mai preferabil, de la aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg de greutate corporală. O cantitate zilnică eficientă terapeutic particulară poate fi de la aproximativ 0,01 până la 1,00 g de două ori pe zi (BID), mai ales, 0,30 până la 0,85 g BID; chiar mai ales, 0,40 g BID. Cantitatea de compus conform prezentei invenţii, denumită aici şi ingredientul activ, care este necesară pentru a se obţine un efect terapeutic, va varia, desigur, de la caz la caz, de exemplu, cu compusul particular, calea de administrare, vârsta şi afecţiunea beneficiarului, şi tulburarea sau boala particulară care este tratată.
O metodă de tratament poate include, de asemenea, administrarea ingredientului activ într-un regim de între una şi patru prize în fiecare zi. În aceste metode de tratament, compuşii conform invenţiei sunt formulaţi, preferabil, înainte de administrare. Aşa cum este descris aici mai jos, formulările farmaceutice adecvate sunt preparate prin procedee cunoscute utilizând ingrediente bine cunoscute şi uşor disponibile.
Compuşii din prezenta invenţie, care pot fi adecvaţi pentru tratarea sau prevenirea cancerului sau afecţiunilor legate de cancer, pot fi administraţi singuri sau în combinaţie cu unu sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Terapia combinată include administrarea unei singure formulări de dozare farmaceutică care conţine un compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic, şi unu sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, precum şi administrarea compusului cu Formula (I), a unei sări de adiţie sau a unui solvat al acestuia acceptabil farmaceutic, şi a fiecăruia dintre agenţii terapeutici suplimentari în propria lor formulare de dozare farmaceutică separată. De exemplu, un compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic, şi un agent terapeutic pot fi administrate pacientului împreună într-o singură compoziţie de dozare orală, cum ar fi o tabletă sau o capsulă, sau fiecare agent poate să fie administrat în formulări de dozare orale separate.
Deşi este posibil ca ingredientul activ să fie administrat singur, este de preferat să fie prezentat sub forma unei compoziţii farmaceutice.
În consecinţă, prezenta invenţie furnizează în plus o compoziţie farmaceutică şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic.
În consecinţă, prezenta invenţie furnizează, în plus, o compoziţie farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de un compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic.
Purtătorul sau diluantul trebuie să fie "acceptabil" în sensul de a fi compatibil cu celelalte ingrediente ale compoziţiei şi să nu fie dăunător pentru beneficiarii acestuia.
Pentru uşurinţa administrării, compuşii aflaţi în discuţie pot fi formulaţi în diferite forme farmaceutice în scopuri de administrare. Compuşii conform invenţiei, în special, compuşii cu Formula (I) şi sărurile de adiţie şi solvaţii acestora acceptabile farmaceutic, sau orice subgrup sau combinaţie a acestora, pot fi formulate în diferite forme farmaceutice în scopuri de administrare. Ca compoziţii adecvate pot fi citate toate compoziţiile utilizate de obicei pentru administrarea sistemică a medicamentelor.
Pentru a prepara compoziţiile farmaceutice din această invenţie, o cantitate eficientă de compusul particular ca ingredient activ este combinată într-un amestec intim cu un purtător acceptabil farmaceutic, purtător care poate lua o mare varietate de forme în funcţie de forma de preparat dorită pentru administrare. Aceste compoziţii farmaceutice sunt de dorit în formă de dozare unitară adecvată, în special, pentru administrare orală, rectală, percutanată, prin injectare parenterală sau prin inhalare. De exemplu, la prepararea compoziţiilor sub formă de dozare orală, poate fi folosit oricare dintre mediile farmaceutice uzuale, cum ar fi, de exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli, şi altele asemenea, în cazul preparatelor lichide orale, cum ar fi suspensii, siropuri, elixiruri, emulsii şi soluţii; sau purtători solizi, cum ar fi amidon, zaharuri, caolin, diluanţi, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare, şi altele asemenea în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor şi tabletelor. Datorită uşurinţei lor de administrare, tabletele şi capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme de unitate de dozare orală, caz în care sunt utilizaţi, în mod evident, purtători farmaceutici solizi. Pentru compoziţiile parenterale, purtătorul va cuprinde, de obicei, apă sterilă, cel puţin în mare parte, deşi pot fi incluse şi alte ingrediente, de exemplu, pentru a ajuta solubilitatea. De exemplu, pot fi preparate soluţii injectabile, în care purtătorul cuprinde soluţie salină, soluţie de glucoză sau un amestec de soluţie salină şi soluţie de glucoză. Soluţiile injectabile care conţin un compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic, pot fi formulate într-un ulei pentru acţiune prelungită. Uleiurile adecvate pentru acest scop sunt, de exemplu, ulei de arahide, ulei de susan, ulei de seminţe de bumbac, ulei de porumb, ulei de soia, esterii sintetici de glicerol ai acizilor graşi cu lanţ lung, şi amestecuri ale acestora, şi ale altor uleiuri. De asemenea, pot fi preparate suspensii injectabile, caz în care pot fi folosiţi purtători lichizi adecvaţi, agenţi de suspendare, şi altele asemenea. Sunt incluse, de asemenea, preparatele sub formă solidă care se intenţionează a fi transformate, cu puţin timp înainte de utilizare, în preparate sub formă lichidă. În compoziţiile adecvate pentru administrare percutanată, purtătorul cuprinde opţional un agent de intensificare a penetrării şi/sau un agent de umectare adecvat, opţional combinat cu aditivi adecvaţi de orice natură în proporţii minore, aditivi care nu introduc un efect dăunător semnificativ asupra pielii. Aditivi menţionaţi pot facilita administrarea pe piele şi/sau pot fi de ajutor pentru prepararea compoziţiilor dorite. Aceste compoziţii pot fi administrate în diferite moduri, de exemplu, ca plasture transdermic, ca un spot-on, ca un unguent. Sărurile de adiţie de acid sau bază ale compuşilor cu Formula (I), datorită solubilităţii lor crescute în apă faţă de forma de bază sau acidă corespunzătoare, sunt mai adecvate pentru prepararea compoziţiilor apoase.
Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţiile farmaceutice menţionate mai sus în formă de dozare unitară pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozării. Forma de dozare unitară, aşa cum este utilizat aici, se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca doze unitare, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de ingredient activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme de dozare unitară sunt tablete (incluzând tablete marcate sau acoperite), capsule, pilule, pachete cu pulbere, plachete, supozitoare, soluţii sau suspensii injectabile, şi altele asemenea, şi multipli segregaţi ai acestora.
Pentru a îmbunătăţi solubilitatea şi/sau stabilitatea compuşilor cu Formula (I) şi a sărurilor de adiţie şi a solvaţilor acestora acceptabile farmaceutic, în compoziţiile farmaceutice, poate fi avantajos să se utilizeze α-, β- sau γ-ciclodextrine sau derivaţi ai acestora, în special, ciclodextrine substituite cu hidroxialchil, de ex., 2-hidroxipropil-β-ciclodextrină sau sulfobutil-β-ciclodextrină. De asemenea, co-solvenţii, cum ar fi alcoolii, pot îmbunătăţi solubilitatea şi/sau stabilitatea compuşilor conform invenţiei în compoziţiile farmaceutice.
În funcţie de modul de administrare, compoziţia farmaceutică va cuprinde, preferabil, de la 0,05 până la 99 % în greutate, mai preferabil, de la 0,1 până la 70 % în greutate, chiar mai preferabil, de la 0,1 până la 50 % în greutate de compus cu Formula (I), o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabilă farmaceutic, şi de la 1 până la 99,95 % în greutate, mai preferabil, de la 30 până la 99,9 % în greutate, chiar mai preferabil, de la 50 până la 99,9 % în greutate de un purtător acceptabil farmaceutic, toate procentele fiind în raport cu greutatea totală a compoziţiei.
Ca un alt aspect al prezentei invenţii, este avută în vedere o combinaţie a unui compus din prezenta invenţie cu un alt agent anticancer, în special, pentru utilizare ca medicament, mai precis, pentru utilizare pentru tratamentul cancerului sau bolilor înrudite.
Pentru tratamentul afecţiunilor de mai sus, compuşii din invenţie pot fi utilizaţi în mod avantajos în combinaţie cu redirecţionarea celulelor imune pe bază de anticorpi, de exemplu, redirecţionarea celulelor T/neutrofilelor. Acest lucru poate fi realizat, de exemplu, prin utilizarea anticorpilor monoclonali bispecifici sau a receptorilor artificiali de celule T.
Pentru tratamentul afecţiunilor de mai sus, compuşii din invenţie pot fi utilizaţi în terapia cancerului, în mod avantajos, în combinaţie cu unu sau mai mulţi alţi agenţi medicamentoşi, mai precis, cu alţi agenţi anticancer sau adjuvanţi. Exemple de agenţi anticancer sau adjuvanţi (agenţi de susţinere în terapie) includ, dar nu se limitează la:
- compuşi de coordonare a platinei, de exemplu, cisplatină combinată opţional cu amifostină, carboplatină sau oxaliplatină;
- compuşi taxani, de exemplu, paclitaxel, particule legate de proteina paclitaxel (Abraxane™) sau docetaxel;
- inhibitori ai topoizomerazei I, cum ar fi compuşii camptotecină, de exemplu, irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan hcl;
- inhibitori ai topoizomerazei II, cum ar fi epipodofilotoxine antitumorale sau derivaţi de podofilotoxină, de exemplu, etoposid, etoposid fosfat sau teniposid;
- alcaloizi vinca antitumorali, de exemplu, vinblastină, vincristină sau vinorelbină;
- derivaţi nucleozidici anti-tumorali, de exemplu 5-fluorouracil, leucovorin, gemcitabină, gemcitabină hcl, capecitabină, cladribină, fludarabină, nelarabină;
- agenţi de alchilare, cum ar fi azot iperită sau nitrozouree, de exemplu, ciclofosfamidă, clorambucil, carmustină, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustină, altretamină, busulfan, dacarbazină, estramustină, ifosfamidă opţional în combinaţie cu mesna, pipobroman, procarbazină, streptozocină, temozomidă, uracil;
- derivaţi de antraciclină antitumorală, de exemplu, daunorubicină, doxorubicină, opţional în combinaţie cu dexrazoxan, doxil, idarubicină, mitoxantronă, epirubicină, epirubicin hcl, valrubicină;
- molecule care ţintesc receptorul de IGF-1, de exemplu, picropodofilină;
- derivaţi de tetrocarcină, de exemplu, tetrocarcină A;
- glucocorticoizi, de exemplu, prednison;
- anticorpi, de exemplu, trastuzumab (anticorp de HER2), rituximab (anticorp de CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicină, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonişti ai receptorului de estrogen sau modulatori selectivi ai receptorului de estrogen sau inhibitori ai sintezei estrogenului, de exemplu, tamoxifen, fulvestrant, toremifen, droloxifen, faslodex, raloxifen sau letrozol;
- inhibitori de aromatază, cum ar fi exemestan, anastrozol, letrazol, testolactonă şi vorozol;
- agenţi de diferenţiere, cum ar fi retinoizi, vitamina D sau acid retinoic, şi agenţi de blocare a metabolismului acidului retinoic (RAMBA), de exemplu, accutan;
- inhibitori ai ADN-metil transferazei, de exemplu, azacitidină sau decitabină;
- antifolaţi, de exemplu, premetrexed disodic;
- antibiotice, de exemplu, antinomicină D, bleomicină, mitomicină C, dactinomicină, carminomicină, daunomicină, levamisol, plicamicină, mitramicină;
- antimetaboliţi, de exemplu, clofarabină, aminopterină, citozin arabinozidă sau metotrexat, azacitidină, citarabină, floxuridină, pentostatin, tioguanină;
- agenţi de inducere a apoptozei şi agenţi antiangiogeni, cum ar fi inhibitori de Bcl-2, de exemplu, YC 137, BH 312, ABT 737, gossypol, HA 14-1, TW 37 sau acid decanoic;
- agenţi de legare a tubulinei, de exemplu, combrestatină, colchicine sau nocodazol;
- inhibitori ai kinazei (de exemplu, inhibitori de EGFR (receptor al factorului de creştere epitelial), MTKI (inhibitori de mai multe ţinte kinază), inhibitori de mTOR), de exemplu, flavoperidol, mesilat de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilat de lapatinib, sorafenib, sunitinib, sunitinib maleat, temsirolimus;
- inhibitori de farnesiltransferază, de exemplu, tipifarnib;
- inhibitori de histonă deacetilază (HDAC), de exemplu, butirat de sodiu, acid suberoilanilid hidroxamic (SAHA), depsipeptidă (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatină A, vorinostat;
- Inhibitori ai căii ubiquitin-proteazom, de exemplu, PS-341, MLN .41 sau bortezomib;
- Yondelis;
- Inhibitori de telomerază, de exemplu, telomestină;
- Inhibitori de metaloproteinază matriceală, de exemplu, batimastat, marimastat, prinostat sau metastat.
- Interleukine recombinante, de exemplu, aldesleukină, denileukină diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b
- Inhibitori de MAPK
- Retinoizi, de exemplu, alitretinoin, bexaroten, tretinoin
- Trioxid de arsen
- Asparaginază
- Steroizi, de exemplu, propionat de dromostanolon, acetat de megestrol, nandrolon (decanoat, fenpropionat), dexametazonă
- Agonişti sau antagonişti ai hormonilor de eliberare a gonadotropinei, de exemplu, abarelix, acetat de goserelină, acetat de histrelină, acetat de leuprolidă
- Talidomidă, lenalidomidă
- Mercaptopurină, mitotan, pamidronat, pegademază, pegaspargază, rasburicază
- Mimetice de BH3, de exemplu, ABT-737
- inhibitori de MEK, de exemplu, PD98059, AZD6244, CI-1040
- analogi ai factorilor de stimulare a coloniilor, de exemplu, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoetină sau analogi ai acesteia (de exemplu, darbepoetină alfa); interleukină 11; oprelvekin; zoledronat, acid zoledronic; fentanil; bifosfonat; palifermin
- un inhibitor al citocromului steroidal P450 17alfa-hidroxilază-17,20-lază (CYP17), de ex., abirateronă, acetat de abirateronă
- inhibitori de glicoliză, cum ar fi 2-deoxiglucoză
- inhibitori de mTOR, cum ar fi rapamicină şi rapalogi şi inhibitori de mTOR kinază
- inhibitori de PI3K şi inhibitori duali de mTOR/PI3K
- inhibitori de autofagie, cum ar fi, clorochina şi hidroxi-clorochina
- anticorpi care reactivează răspunsul imun la tumori, de exemplu, nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4) şi MPDL3280A (anti-PD-L1).
Prezenta invenţie se referă, în plus, la un produs care conţine ca prim ingredient activ un compus conform invenţiei şi ca ingredient activ suplimentar unu sau mai mulţi agenţi anticancer, sub forma unui preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau succesivă pentru tratamentul pacienţilor care suferă de cancer.
Unu sau mai mulţi alţi agenţi medicamentoşi şi compusul conform prezentei invenţii pot fi administraţi simultan (de ex., în compoziţii separate sau unitare) sau succesiv în oricare ordine. În ultimul caz, cei doi sau mai mulţi compuşi vor fi administraţi pe parcursul unei perioade şi într-o cantitate şi o manieră care sunt suficiente pentru a asigura obţinerea unui efect avantajos sau sinergic. Se va aprecia că metoda preferată şi ordinea de administrare şi cantităţile şi regimurile de dozare respective pentru fiecare componentă a combinaţiei vor depinde de celălalt agent medicamentos şi compus din prezenta invenţie care este administrat, calea de administrare a acestora, tumoarea particulară care este tratată, şi gazda particulară care este tratată. Metoda optimă şi ordinea de administrare şi cantităţile de dozare şi regimul pot fi determinate cu uşurinţă de către specialiştii în domeniu utilizând metode convenţionale, şi are în vedere informaţiile prezentate aici.
Raportul în greutate dintre compusul conform prezentei invenţii şi unu sau mai mulţi alţi agenţi anticancer, atunci când sunt administraţi sub forma unei combinaţi, poate fi determinat de către persoana de specialitate în domeniu. Raportul menţionat şi doza exactă şi frecvenţa de administrare depind de compusul particular conform invenţiei şi de celălalt (ceilalţi) agent (agenţi) anticancer utilizat (uilizaţii), de afecţiunea particulară care este tratată, de severitatea afecţiunii care este tratată, de vârsta, greutatea, sexul, alimentaţia, timpul de administrare şi starea fizică generală a pacientului particular, modul de administrare, precum şi de alte medicamente pe care individul le poate lua, aşa cum este bine cunoscut persoanelor de specialitate în domeniu. Mai mult, este evident că cantitatea zilnică eficientă poate fi scăzută sau crescută în funcţie de răspunsul subiectului tratat şi/sau în funcţie de evaluarea medicului care prescrie compuşii din prezenta invenţie. Un raport de greutate particular pentru prezentul compus cu Formula (I) şi un alt agent anticancer poate varia de la 1/10 până la 10/1, mai ales, de la 1/5 până la 5/1, chiar mai ales, de la 1/3 până la 3 /1.
Compusul de coordonare a platinei este administrat în mod avantajos într-o doză de 1 până la 500 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 50 până la 400 mg/m2, în special, pentru cisplatină într-o doză de aproximativ 75 mg/m2, şi pentru carboplatină în aproximativ 300 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Compusul taxan este administrat în mod avantajos într-o doză de 50 până la 400 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 75 până la 250 mg/m2, în special, pentru paclitaxel într-o doză de aproximativ 175 până la 250 mg/m2, şi pentru docetaxel în aproximativ 75 până la 150 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Compusul camptotecină este administrat în mod avantajos într-o doză de 0,1 până la 400 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu 1 până la 300 mg/m2, în special, pentru irinotecan într-o doză de aproximativ 100 până la 350 mg/m2, şi pentru topotecan în aproximativ 1 până la 2 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Derivatul de podofilotoxină antitumorală este administrat în mod avantajos într-o doză de 30 până la 300 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 50 până la 250 mg/m2, în special, pentru etoposidă într-o doză de aproximativ 35 până la 100 mg/m2, şi pentru tenipozidă în aproximativ 50 până la 250 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
] Alcaloidul vinca antitumoral este administrat în mod avantajos într-o doză de 2 până la 30 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, în special, pentru vinblastină într-o doză de aproximativ 3 până la 12 mg/m2, pentru vincristină într-o doză de aproximativ 1 până la 2 mg/m2, şi pentru vinorelbină în doză de aproximativ 10 până la 30 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Derivatul nucleozidic antitumoral este administrat în mod avantajos într-o doză de 200 până la 2500 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 700 până la 1500 mg/m2, în special, pentru 5-FU într-o doză de 200 până la 500 mg/m2, pentru gemcitabină într-o doză de aproximativ 800 până la 1200 mg/m2, şi pentru capecitabină în aproximativ 1000 până la 2500 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Agenţii de alchilare, cum ar fi azot iperita sau nitrozoureea, este administrat, în mod avantajos într-o doză de 100 până la 500 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 120 până la 200 mg/m2, în special, pentru ciclofosfamidă într-o doză de aproximativ 100 până la 500 mg/m2, pentru clorambucil într-o doză de aproximativ 0,1 până la 0,2 mg/kg, pentru carmustină într-o doză de aproximativ 150 până la 200 mg/m2, şi pentru lomustină într-o doză de aproximativ 100 până la 150 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Derivatul de antraciclină antitumorală este administrat în mod avantajos într-o doză de 10 până la 75 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, de exemplu, 15 până la 60 mg/m2, în special, pentru doxorubicină într-o doză de aproximativ 40 până la 75 mg/m2, pentru daunorubicină într-o doză de aproximativ 25 până la 45 mg/m2, şi pentru idarubicină într-o doză de aproximativ 10 până la 15 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Agentul antiestrogen este administrat, în mod avantajos, într-o doză de aproximativ 1 până la 100 mg pe zi, în funcţie de agentul particular şi de afecţiunea care este tratată. Tamoxifenul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de 5 până la 50 mg, preferabil, 10 până la 20 mg, de două ori pe zi, continuând terapia timp suficient pentru a se obţine şi menţine un efect terapeutic. Toremifenul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de aproximativ 60 mg, o dată pe zi, continuând terapia timp suficient pentru a se obţine şi menţine un efect terapeutic. Anastrozolul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de aproximativ 1 mg, o dată pe zi. Droloxifenul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de aproximativ 20-100 mg, o dată pe zi. Raloxifenul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de aproximativ 60 mg, o dată pe zi. Exemestanul este administrat, în mod avantajos, pe cale orală într-o doză de aproximativ 25 mg, o dată pe zi.
Anticorpii sunt administraţi în mod avantajos într-o doză de aproximativ 1 până la 5 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, sau aşa cum este cunoscut în domeniu, dacă este diferit. Trastuzumab este administrat, în mod avantajos, într-o doză de 1 până la 5 mg pe metru pătrat (mg/m2) de suprafaţă a corpului, în special, 2 până la 4 mg/m2 pentru fiecare curs al tratamentului.
Aceste doze pot fi administrate, de exemplu, o dată, de două ori sau de mai multe pentru fiecare curs al tratamentului, care poate fi repetat, de exemplu, la fiecare 7, 14, 21 sau 28 de zile.
Următoarele exemple ilustrează prezenta invenţie. În cazul în care nu este indicată o anumită stereochimie pentru un stereocentru al unui compus, aceasta înseamnă că a fost obţinut un amestec de enantiomeri R şi S. În cazul în care, într-o structură este prezent mai mult decât 1 stereocentru, fiecare stereocentru pentru care nu este indicată o anumită stereochimie a fost obţinut sub forma unui amestec de R şi S.
Persoana de specialitate îşi va da seama că, de obicei, după o purificare pe coloană, fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine compusul sau intermediarul dorit.
Exemple
În continuare, termenul "rt", "r.t." sau "RT" înseamnă temperatura camerei; "Me" înseamnă metil; "MeOH" înseamnă metanol; "Et" înseamnă etil; "EtOH" înseamnă etanol; "NaH" înseamnă hidrură de sodiu; "DEAD" înseamnă azodicarboxilat de dietil; "HMPT" înseamnă triamidă hexametilfosforoasă; "Boc2O" înseamnă anhidrida terţ-butoxicarbonilului; "Bu'ONO" înseamnă nitrit de terţ-butil; "TosOH" înseamnă acid 4-metilbenzensulfonic; "TosCI" înseamnă clorură de 4-metilbenzensulfonil (de asemenea, clorură de p-toluensulfonil); "CMBP" înseamnă cianometilentributilfosforan; "DBAD" înseamnă azodicarboxilat de di-terţ-butil; "LAH" înseamnă hidrură de litiu-aluminiu; "NaBH(AcO)3" sau "NaBH(OAc)3" înseamnă triacetoxiborohidrură de sodiu; "EtOAc" înseamnă acetat de etil; "TEA" sau "Et"3N" înseamnă trietilamină; "DCM" înseamnă diclormetan; "q.s." înseamnă atât cât este necesar; "Int." înseamnă intermediar; "MeCN" sau "ACN" înseamnă acetonitril; "DMF" înseamnă N,N-dimetilformamidă; „DMA» înseamnă N,N-dimetilacetamidă; "DMF-DMA" înseamnă N,N-Dimetilformamidă dimetil acetal; "Pd(dppf)Cl2" înseamnă [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II); "THF" înseamnă tetrahidrofuran; "C34H28FeP2.Cl2Pd" înseamnă [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu(ii); "i-PrOH" sau "iPrOH" înseamnă 2-propanol; "LC" înseamnă cromatografie de lichid; "LCMS" înseamnă cromatografie de lichid/spectrometrie de masă "HPLC" înseamnă cromatografie de lichid de înaltă performanţă; "int." înseamnă intermediar; "prep-HPLC" înseamnă cromatografie de lichid preparativă de înaltă performanţă; "m-CPBA" înseamnă acid meta-clorperoxibenzoic; "TFA" înseamnă acid trifluoracetic; "m.p." înseamnă punct de topire; "RP" înseamnă fază inversă; "min" înseamnă minut (minute); "h" înseamnă oră (ore); "PE" înseamnă eter de petrol; "v/v" înseamnă volum pe volum; "Celite®" înseamnă pământ de diatomee; "DMSO" înseamnă dimetil sulfoxid; "SFC" înseamnă cromatografie de fluide supercritice; "DIPE" înseamnă eter diizopropilic; "dppf" sau "DPPF" înseamnă 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; "DIPEA" sau "DIEA" înseamnă N,N-diizopropiletilamină; "PPh3" înseamnă trifenilfosfină; "Et2O" înseamnă dietil eter; "Pd/C" înseamnă paladiu pe cărbune; "Pt/C" înseamnă platină pe carbon; "Pd(OH)2/C" înseamnă hidroxid de paladiu pe carbon; "CPME" înseamnă ciclopentil metil eter; "Pd2(dba)3" înseamnă Tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu; "DIAD" înseamnă azodicarboxilat de diizopropil; "TMSCF3" înseamnă trimetil(trifluormetil)silan; "TBAF" înseamnă fluorură de tetrabutilamoniu; "psi" înseamnă pound forţă pe inch pătrat; "Et4NCl" înseamnă clorură de tetraetilamoniu; "echivalent" înseamnă echivalent (echivalenţi); "Pd(OAc)2" înseamnă acetat de paladiu(II); "AcOH" înseamnă acid acetic; "DMAP" înseamnă 4-(dimetilamino)piridină; "t-BuOK", "tBuOK" sau "KOtBu" înseamnă terţ-butoxid de potasiu; "Periodinan Dess-Martin" înseamnă 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-onă; "TBDMSCl" înseamnă clorură de terţbutildimetilsilil; "PPh3-polimer" sau "PPh3-pol" înseamnă polimerul trifenilfosfin legat; "Ph3PCH3Br" înseamnă bromură de metiltrifenilfosfoniu; "Bn" înseamnă benzil; "Bz" înseamnă benzoil; "p-TSA" înseamnă acid 4-metilbenzensulfonic; "BF3.Et2O" înseamnă complex trifluorură de bor - etil eter; "9-BBN" înseamnă 9-borabiciclo[3.3.1]nonan; "Pd-118" înseamnă dicloro[1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen]paladiu(II) şi "TLC" înseamnă cromatografie în strat subţire; "prep-TLC" înseamnă TLC preparativă;
"p-MeC6H4SO3H.H2O" înseamnă hidrat de acid paratoluensulfonic; "PMB" înseamnă para metoxibenzil; "KOAc" înseamnă acetat de potasiu; "PTSA" acid para toluensulfonic; "MTBE" înseamnă metil terţ-butil eter; "Rh(acac)(eth)2" înseamnă Acetilacetonatobis(etilen)rodiu(I); "(S)-MonoPhos" înseamnă (S)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amină; "Tf2O" înseamnă anhidridă triflică; "Mel" înseamnă iodură de metil; "Me2NH" înseamnă dimetilamină; "Me2NH.HCI" înseamnă acid clorhidric dimetilamină; "Me4NCl" înseamnă clorură de tetrametilamoniu; "MeONa" înseamnă metoxid de sodiu; "Ts" înseamnă tosil; "MsCl" înseamnă clorură de mesil; "DIBAH" înseamnă hidrură de diizobutilaluminiu; "TBDMS" înseamnă terţbutil dimetilsilil; "Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2" înseamnă [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclormetan; "PPA" înseamnă acid polifosforic; "NH2Bn" înseamnă benzilamină; "Pd(PPh3)2Cl2" înseamnă Diclorobis(trifenilfosfină)paladiu(II).
Intermediarii, care conţin o legătură dublă cu substituenţi care pot fi în configuraţia E sau Z, sunt prezentaţi într-o configuraţie particulară în partea experimentală de mai jos. Cu toate acestea, dacă nu este indicat în mod explicit prin (E) sau (Z), nu se ştie dacă aceşti intermediari au fost obţinuţi în configuraţia E sau Z sau sub forma unui amestec de ambele configuraţii. De exemplu, intermediarii 24-26, 29-31, 72-76 şi intermediarii 79-88 pot fi în configuraţia E sau Z, sau pot fi amestecuri ale acestora.
De exemplu, intermediarii 44, 97-100, 136-138, 150 şi compuşii 55, 57, 57a şi 61 au fost obţinuţi în configuraţia E şi sunt indicaţi în mod explicit ca atare (E) în partea experimentală de mai jos.
Pentru intermediarii care au fost utilizaţi într-o etapă de reacţie următoare sub forma unui intermediar brut sau parţial purificat, cantităţile molare estimate (în unele cazuri indicate prin ≈) sunt indicate în protocoalele de reacţie descrise mai jos sau, în mod alternativ, sunt indicate cantităţile molare teoretice.
A. Prepararea intermediarilor
Exemplul A1
Prepararea intermediarului 1
La un amestec de 6-clor-7-deazapurinbeta-d-ribozidă (25,0 g, 87,5 mmoli) în acetonă (330 mL), au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (18,2 g, 175 mmoli) şi acid 4-metilbenzensulfonic (TosOH) (1,51 g, 8,75 mmoli) într-o porţie la 25°C în N2. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit la 25°C. Reacţia a fost stinsă prin adăugare lentă de NaHCO3 saturată (100 ml), şi apoi a fost extras cu acetat de etil (125 ml x 5). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură saturată (120 ml), a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient de eluare: DCM/acetat de etil de la 1:0 până la 2:1) pentru a se obţine intermediar 1 brut (38,0 g) sub formă de gumă galben deschis.
Exemplul A2
Prepararea intermediarului 3
La o soluţie de 5-O-terţ-butildimetilsilil-2,3-o-izopropiliden-D-ribofuranoză (intermediar 2) (24,3 g, 79,8 mmoli) în CCl4 (12,8 mL, 133 mmoli) şi toluen (200 ml), a fost adăugat prin picurare HMPT la -50°C timp de 30 minute. După ce amestecul a fost agitat la -50°C timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost spălat rapid cu saramură rece cu gheaţă (30 ml), a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost adăugat imediat la un amestec puternic agitat de pulbere de KOH (6,5 g, 117 mmoli), 2,4-diclor-7h-pirolopirimidină (10,0 g, 53 mmoli), tris(3,6-dioxaheptil)amină (8,27 mL, 26,6 mmoli) şi toluen (200 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 48 de ore. Apoi solventul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost tratat cu 250 ml de soluţie de NH4CI, şi a fost extras cu acetat de etil (300 ml x 2). Straturile organice au fost combinate şi uscate cu Na2SO4, au fost filtrate şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil de la 25:1 până la 15:1). Fracţiunile de produs au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine produsul dorit intermediar 3 (6,50 g, brut)
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 3 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 1).
Tabelul 1:
Int. Structură Materii prime 4 Intermediar 2 şi 4-clor-2-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidină 5 Intermediar 2 şi 4-clor-5-fluor-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidină 185 Intermediar 2 şi 4-clor-5-metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidină 189 Intermediar 2 şi 4-clor-6-metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidină 282 Intermediar 2 şi 4-clor-6-iodo-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidină
Exemplul A3
Prepararea intermediarului 6
Intermediar 3 (7,00 g, 14,8 mmoli) a fost dizolvat în amestecul de solvenţi de acid acetic, apă şi THF cu un raport de 13:7:3 (100 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă la 60 °C, obţinându-se 6,8 g de intermediar 6 brut împreună cu produs secundar. La soluţia de produs brut de mai sus în acetonă (50 mL) au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (5 mL, 42 mmoli) şi acid 4-metilbenzensulfonic monohidrat (13 mg, 0,07 mmoli) la temperatura camerei în N2. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, la mai puţin decât 30°C. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient de eluare: EtOAc/eter de petrol de la 1/10 până la 1/3) de silicagel pentru a se obţine produsul dorit intermediar 6 (3,02 g, randament 34%).
Exemplul A4
Prepararea intermediarului 7
La o soluţie de intermediar 4 (9,50 g, 20,9 mmoli) în THF (82 mL) a fost adăugat soluţie de 1 M TBAF în THF (41,8 mL, 41,8 mmoli) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost preluat în apă şi a fost extras cu DCM (150 ml x 2). Straturile organice au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil de la 10/1 până la 4/1) pentru a se obţine intermediar 7 (3,68 g, 88% randament) dorit.
Intermediarul de mai jos a fost preparat printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 7 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 2).
Tabelul 2:
Int. Structură Materie primă 8 Intermediar 5 186 Intermediar 185 190 Intermediar 189
Exemplul A5
Prepararea intermediarului 10
Etapa a)
La un amestec de 4,6-diclor-5-(2,2-dietoxietil)pirimidină (14,0 g, 52,8 mmoli) şi clorhidrat de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ciclopentan-1,2-diol (10,7 g, 58,1 mmoli) în propan-2-ol/H2O (208 ml, 7:1), a fost adăugat Et3N (13,4 g, 132 mmoli) într-o porţie la 25°C în N2. Amestecul a fost agitat la 90°C timp de 23 ore. Amestecul a fost răcit la 50°C şi a fost adăugat lent HCI 4M (24 ml, 106 mmoli). Reziduul a fost apoi agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 25°C şi NaHCO3 (14 g, 100 mmoli) a fost adăugat încet. A fost adăugat acetat de etil (230 ml), urmat de adăugarea unei soluţii semisaturate de NaHCO3 (q.s.). Faza organică a fost izolată şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (230 ml x 2). Faza organică combinată a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine intermediar 9 sub formă de solid galben (17,4 g, randament cantitativ în 2 etape). Produsul brut a fost utilizat direct ca atare în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Etapa b)
La un amestec de intermediar 9 (17,4 g, ≈52,7 mmoli) în acetonă (250 mL), au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (11,0 g, 105 mmoli) şi TsOH.H2O (908 mg, 5,27 mmoli) într-o porţie la 25°C în N2. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit la 25°C şi soluţia a fost concentrată în vid, a fost stinsă lent cu NaHCO3 saturat (100 mL) şi apoi a fost extrasă cu acetat de etil (100 mL x 3). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură saturată (100 mL), a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (gradient de eluare: DCM/acetat de etil de la 1/0 până la 2/1) pentru a se obţine intermediar 10 sub formă de gumă galben deschis (15,5 g, randament 89 %).
Exemplul A6
Prepararea intermediarului 14
Etapa a)
Un balon uscat în cuptor a fost încărcat cu 7-brom-4-(metiltio)pirolo[2,1-f][1,2,4]triazină (45,0 g, 184 mmoli) şi THF anhidru (1,20 L) în N2. Soluţia galbenă a fost răcită la -78°C şi s-a format o suspensie galbenă. n-BuLi (2,5 M, 79,6 ml) a fost adăugat prin picurare la amestecul de reacţie timp de 25 minute la -78°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78 °C timp de 1 oră şi s-a format o soluţie galben-maro. O soluţie răcită în prealabil de intermediar 10 (84,0 g, 201 mmoli) în THF anhidru (800 mL) dintr-un alt balon (-78 °C) au fost adăugate la soluţie în N2. Soluţia roşu-maro rezultată a fost agitată la -78°C timp de 1,5 ore. Au fost realizate 2 loturi în paralel. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea unei soluţii apoase saturate de NH4CI (300 mL) la -78°C şi, ulterior, amestecul a fost încălzit la 10°C. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (500 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost încărcat pe silicagel, apoi a fost purificat prin cromatografie pe coloană (SiO2, gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil de la 10/1 până la 3:1) pentru a se obţine intermediar 11 (149 g, randament 56 %) sub formă de gumă portocalie.
Etapa b)
La o soluţie agitată de intermediar 11 (74,0 g, 127 mmoli) şi trietilsilan (59,9 g, 515 mmoli) în DCM (1,80 L) a fost adăugat BF3.Et2O (90,9 g, 640 mmoli) prin picurare la -30~-20°C. Au fost realizate 2 loturi în paralel. Soluţia portocalie rezultată a fost agitată între -30 şi -20°C timp de 4,5 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat cu grijă într-o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (2,5 L) cu agitare puternică (degajare de gaz). Amestecul a fost agitat timp de 2 ore. Stratul organic a fost separat, şi faza apoasă a fost extrasă cu DCM (200 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (500 ml x 2), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel, gradient de eluare: eter de petrol: acetat de etil: de la 12:1 până la 8:1), obţinându-se intermediar 12 sub forma unei gume galben deschis (125,7 g, randament 83%).
Etapa c)
1M BCl3 în CH2Cl2 (860 mL, 860 mmoli) a fost adăugat prin picurare la -78°C la o soluţie agitată de intermediar 12 (75,0 g, 132 mmoli) în DCM (1,20 L) pe parcursul unei perioade de 2,5 ore în N2. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost încălzit lent la -40°C. Amestecul de reacţie a fost turnat în MeOH (2,5 L, 20 °C) cu agitare. Soluţia roşie rezultată a fost agitată timp de 3 ore. A fost adăugată apă (250 ml) în amestec, şi au fost lăsate la 20°C timp de 16 ore. Soluţia a fost turnată cu grijă în porţii în NaHCO3 solid (500 g), cu agitare puternică (degajare de gaz, culoarea amestecului s-a schimbat de la portocaliu-roşu la galben). Suspensia rezultată a fost filtrată şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost distribuit în iPrOH/CH2Cl2 (1:3, 1 L) apoi a fost filtrat (pentru a îndepărta o parte din sarea anorganică), şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost triturat cu eter de petrol (500 mL x 3) pentru a se obţine intermediar 13 brut (40,2 g, brut) sub forma unui solid portocaliu, care a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Etapa d)
La o suspensie de intermediar 13 (40,2 g, brut) şi 2,2-dimetoxipropan (34 mL, 277 mmoli) în acetonă (600 mL) a fost adăugat TsOH.H2O (5,92 g, 31,10 mmol, 0,23 echiv.) la 25°C (pH = 2). Amestecul rezultat a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore. După ce a fost răcit la 25°C, amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost împărţit între acetat de etil (500 ml) şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (500 ml). Straturile au fost separate, şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (200 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (silicagel, gradient de eluare: CH2Cl2/Acetat de etil de la 10/1 până la 6/1). Fracţiunile care conţin intermediar 14 dorit au fost combinate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul (28 g, aproximativ 80% puritate) a fost purificat din nou prin cromatografie pe coloană (silicagel, gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil: de la 20/1 până la 4/1). Fracţiunile dorite au fost combinate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu CH2Cl2 (15 mL), apoi a fost adăugat eter de petrol/acetat de etil (4:1, 200 mL). Amestecul a fost concentrat la aproximativ 150 ml, şi solidele au precipitat. Suspensia a fost diluată cu eter de petrol la aproximativ 400 ml, şi a fost agitată timp de 16 ore la 20°C. Amestecul a fost filtrat şi solidul a fost clătit cu eter de petrol/acetat de etil (20/1, 100 ml). Solidele au fost colectate şi uscate în vid înalt pentru a se obţine intermediar 14 pur sub forma unui solid alb (18,6 g, randament 42 % în 2 etape).
Exemplul A7
Prepararea intermediarului 15
Intermediarul 1 (10,0 g, ≈28,6 mmoli), TEA (12 mL, 85,7 mmoli) şi DMAP (0,70 g, 5,71 mmoli) au fost dizolvate în CH2Cl2 (100 ml). A fost adăugată clorură de p-toluensulfonil (10,9 g, 57,1 mmoli) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugată apă (100 ml) la soluţia de mai sus. Stratul apos a fost extras cu DCM (100 mL x 3). Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost concentrat până la uscare. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă (gradient de eluare: eter de petrol/EtOAc de la 1/0 până la 3/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 15 sub formă de ulei galben (14,5 g, randament 97 %).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 15 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 3).
Tabelul 3:
Int. structură Materie primă 16 Intermediar 8 17 Intermediar 10
Exemplul A8
Prepararea intermediarului 18
Intermediar 1 (100,0 g, teoretic 307 mmoli) a fost dizolvat în 400 mL de 1,4-dioxan. Apoi au fost adăugaţi 400 ml de apă cu amoniac (28-30% bază de NH3). Amestecul a fost agitat într-un tub sigilat la 100°C timp de 20 de ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid pentru a îndepărta jumătate din solvent. A fost adăugată apă (200 mL) şi a fost extras cu EtOAc (500 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (200 ml x 2), au fost uscate şi concentrate pentru a se obţine Intermediar 18 sub forma unui solid alb (93 g, randament 93%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 18 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 4).
Tabelul 4:
Intermediari structură Materie primă 19 Intermediar 6 20 Intermediar 7 283 Intermediar 282 502 Intermediar 10
Exemplul A9
Prepararea intermediarului 23
Etapa a:
La o soluţie de intermediar 21 (6,6 g, 9,75 mmoli) în THF (130 mL) a fost adăugat amoniac (28% în H2O, 65 ml) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C (folosind o autoclavă) timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi a fost evaporat până la uscare la presiune redusă. Reziduul a fost preluat în apă (100 mL) şi DCM (100 mL) şi a fost agitat timp de 1 oră. Straturile au fost separate, şi stratul de apă a fost spălat din nou cu DCM (100 mL) pentru a îndepărta impurităţile. Stratul de apă a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe silice (gradient de eluare: DCM/MeOH de la 95:5 până la 90:10). Fracţiunile dorite au fost colectate şi solventul a fost evaporat, obţinându-se intermediar 22 (3,4 g, brut). Produsul brut a fost utilizat direct în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Etapa b:
La un amestec de intermediar 22 (1,0 g, brut) în acetonă (32 mL) au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (1,78 mL g, 14,5 mmoli) şi acid 4-metilbenzensulfonic (0,61 g, 3,19 mmoli) într-o singură porţie la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 3 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi a fost stins prin adăugare lentă de NaHCO3 saturat (10 ml), şi apoi a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 5). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură saturată (120 mL), a fost uscată cu MgSO4, a fost filtrată şi concentrată în vid, obţinându-se intermediar 23 (0,80 g, brut). Produsul brut a fost utilizat direct în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Exemplul A10
Prepararea intermediarului 24
Intermediar 18 (10,0 g, 32,6 mmoli) a fost dizolvat în THF (200 ml). Apoi a fost adăugat dimetilformamidă dimetilacetal (DMF-DMA) (5,84 g, 49,0 mmoli). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 24 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi solventul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost triturat cu EtOAc (200 mL) şi apă (100 mL). Stratul organic a fost separat, stratul apos a fost extras cu EtOAc (200 ml x 1), stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (50 ml), a fost uscat pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine intermediarul 24 dorit sub formă de solid galben (10,5 g, randament 85%)
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 24 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 5).
Tabelul 5:
Intermediari structură Materie primă 25 Intermediar 19 26 Intermediar 20 503 Intermediar 502
Exemplul A 11
Etapa a:
La amestecul de intermediar 18 (88,0 g, 287 mmoli) şi imidazol (39,1 g, 575 mmoli) în DMF (300,0 mL) a fost adăugat TBDMSCl (52,0 g, 345 mmoli) într-o singură porţie la 0°C în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Ulterior, a fost adăugată apă (500 ml), şi amestecul a fost extras cu EtOAc (800 ml x 3). Stratul organic a fost spălat cu saramură (500 ml). Apoi faza organică a fost uscată cu Na2SO4 anhidru, a fost filtrat şi faza organică a fost concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluare în gradient: eter de petrol/acetat de etil 1:1). Fracţiunea dorită a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 27 sub formă de ulei (120 g, randament 96 %).
Etapa b:
La soluţia de intermediar 27 (12,4 g, ≈24,4 mmoli) şi DMAP (0,30 g, 2,44 mmoli) în THF (50 mL) a fost adăugat (BOC)2O (13,3 g, 61,0 mmoli) prin picurare la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi a fost adăugată prin picurare soluţie de 1M TBAF în THF (24,4 mL, 24,4 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în 250 ml apă şi a fost extras cu acetat de etil (250 ml x 2). Stratul organic a fost spălat (apă) şi saramură, a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost concentrat pentru a deveni uscat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (eluare: acetat de etil/heptan = 50/50). Fracţiunea dorită a fost colectată şi reziduul a fost agitat în heptan. Produsul solid este filtrat şi uscat la temperatura camerei la presiune redusă, obţinându-se intermediar 28 (10,2 g, 83% randament) sub forma unui produs solid.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 28 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 23).
Tabelul 23
Intermediari structură Materie primă 284 Intermediar 283
Exemplul A12
Prepararea intermediarului 29
La un amestec de reacţie de intermediar 24 (15,0 g, 41,7 mmoli), Et3N (11,6 mL, 83,3 mmoli) şi DMAP (509 mg, 4,17 mmoli) în DCM (200 mL), a fost adăugată clorură de p-toluensulfonil (8,74 g, 45,9 mmoli) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. A fost adăugată apă (100 ml) în amestecul de reacţie, stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (100 ml x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine intermediarul 29 brut sub forma unui solid maro, care a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 29 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 6)
Tabelul 6:
Int. structură Materie primă 30 Intermediar 25 31 Intermediar 26 32 Intermediar 28 285 Intermediar 284
Exemplul A12b
Prepararea intermediarului 32
Intermediar 28 (4,5 g, 8,89 mmoli), TEA (2,70 g, 26,6 mmoli), DMAP (0,54 g, 4,4 mmoli) şi DCM (40 ml) au fost agitate pe o baie cu gheaţă. A fost adăugată prin picurare clorură de p-toluensulfonil (3,39 g, 17,8 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 de ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă şi a fost extras cu DCM. Stratul organic a fost evaporat şi purificat prin cromatografie rapidă pe silice (eluent: DCM 98% MeOH 2%) pentru a se obţine intermediar 32 (5,6 g, randament 95%).
Exemplul A13
Prepararea intermediarului 33
La un amestec de intermediar 1 (2,00 g, teoretic 6,18 mmoli) în DCM (40 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (5,24 g, 12,36 mmoli) într-o singură porţie la 0°C în N2. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 3 ore. La amestec a fost adăugat Na2S2O3 (4 g) în NaHCO3 saturat (20 ml), şi au fost agitate timp de 10 min. Faza apoasă a fost extrasă cu DCM (20 ml x 3). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură saturată (20 ml x 2), a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine intermediar 33 (1,80 g, brut) sub formă de gumă galben deschis. Produsul brut a fost utilizat direct în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 33 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 7).
Table7:
Int. structură Materie primă 34 intermediar 7 35 intermediar 10 36 intermediar 14 512 intermediar 28
Exemplul A14
Prepararea intermediarului 37
La o soluţie de intermediar 33 (6,5 g, brut, ≈15,46 mmoli) în THF (200 mL) a fost adăugat prin picurare MeMgBr (1M, 18,55 ml, 18,55 mmoli) la -78°C în N2. Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei în N2. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid pentru a se obţine produsul brut sub formă de solid galben. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient de eluare: eter de petrol/EtOAc de la 40:1 la 10:1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Intermediar 37 sub formă de ulei galben deschis (700 mg brut şi 3 g brut cu mai multe impurităţi).
Exemplul A15
Prepararea intermediarului 38
Metoda 1
La un amestec de bromură de metiltrifenilfosfoniu (4,87 g, 13,62 mmoli) în THF (500 mL) a fost adăugat prin picurare t-BuOK (11,4 mL, 1 M în THF, 1,27 g, 11,35 mmoli) la 0°C în N2. Suspensia s-a schimbat în galben strălucitor, şi a fost agitată la 0°C timp de 0,5 ore şi apoi a fost încălzită la 25°C timp de 0,5 ore. Amestecul a fost răcit la -40°C. Soluţia de Intermediar 35 (1,46 g, teoretic 4,54 mmoli) în THF (130,0 mL) a fost adăugată prin picurare, şi apoi a fost agitată la -20°C timp de 1 oră, după aceasta, amestecul a fost încălzit la 25°C timp de 2 ore. La amestec a fost adăugat NH4CI saturat (300 ml) şi a fost agitat timp de 10 min. Straturile au fost separate, şi faza apoasă a fost extrasă cu DCM (300 mL x 2). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură saturată (500 ml), a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de silicagel (ISCO®; 80 g SepaFlash® Silica Flash Column, Gradient de eluare: de la 0 până la 15% acetat de etil/eter de petrol). Fracţiunile dorite au fost colectate şi solventul a fost evaporat. Intermediar 38 a fost obţinut sub forma unui solid alb murdar (530 mg, randament 36%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 38 (Metoda 1) folosind materiile prime adecvate (Tabelul 8).
Tabelul 8:
Int. structură Materie primă 39 Intermediar 33 40 Intermediar 36 513 Intermediar 512
Metoda 2
O soluţie de Intermediar 35 (10,0 g, teoretic 31,1 mmoli) în THF (100 mL) în N2, a fost adăugată prin picurare pe parcursul unei perioade de 30 de minute la o soluţie de bis(iodozincio)metan în THF (180 mL, 0,31 M, 55,9 mmol, preparată conform procedurii descrise în Tetrahedron 2002, 58, 8255-8262), agitarea a fost continuată până la transformarea completă (aproximativ 2 ore). Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugare lentă a unei soluţii apoase saturate de NH4Cl, în timpul căreia s-a observat formarea de sare. Înainte de extracţie (EtOAc, 2 x 200 mL), sărurile au fost dizolvate din nou prin adăugarea unei soluţii apoase de amoniac (25%). Fazele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă de bisulfit de sodiu şi saramură, au fost uscate cu MgSO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: diclormetan/EtOAc 95/5) pentru a furniza Intermediar 38 sub formă de solid alb murdar (6,9 g, 66%).
Metoda 3
Etapa 1
Prepararea intermediarului 408
Acetilacetonatobis(etilen)rodiu(I) (0,837 g, 3,24 mmoli) şi (R)-N,N-dimetildinafto[2,1-D:1',2'-F][1,3,2]dioxafosfepin-4-amină (2,91 g, 8,11 mmoli) au fost dizolvate în EtOH (625 mL) în atmosferă de azot. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei şi a fost spălat cu azot gazos timp de 15 minute. Apoi au fost adăugate (-)-(3AR,6AR)-3A,6A-dihidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-onă (25 g, 162,16 mmoli) şi viniltrifluoroborat de potasiu (45,73 g, 324,33 mmoli), şi apoi amestecul de reacţie a fost agitat şi refluxat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie (suspensia) a fost răcit la temperatura camerei. Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare pe un strat de celite şi a fost spălat cu etanol. Solvenţii filtratului au fost evaporaţi. La reziduu a fost adăugat 1L de heptan. Suspensia rezultată a fost îndepărtată prin filtrare pe un strat de Celite şi a fost spălată cu heptani, rezultând un reziduu solid maro închis. Filtratul a fost spălat de trei ori cu 300 mL de NH4OH, a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat, şi solvenţii filtratului au fost evaporaţi obţinându-se intermediar 408 (16,18 g, randament 51%).
Etapa 2
Prepararea intermediarului 409
O soluţie de intermediar 408 (16,18 g, 82,58 mmoli) în THF (200 mL) a fost adăugată prin picurare la o soluţie agitată de hidrură de litiu aluminiu 1M în THF (24,78 mL, 1 M, 24,78 mmoli) în THF (400 mL) la -78°C în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78°C în atmosferă de azot timp de 30 minute. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de acetonă (6,1 ml) prin picurare, urmată de 50 ml de apă la -78°C. După adăugare, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi apoi au fost adăugaţi 400 mL de EtOAc. Amestecul a fost agitat energic. Stratul organic a fost separat, a fost spălat de trei ori cu apă, a fost spălat cu saramură, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat, şi solvenţii filtratului au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil, şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind acetat de etil şi heptan ca eluent într-un gradient care începe de la 100% heptani şi se termină cu 50% heptan şi 50% acetat de etil. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se intermediar 409 (10,77 g, randament 71%).
Etapa 3
Prepararea intermediarului 410
O soluţie de Tf2O (13,31 mL, 1,71 g/mL, 80,93 mmoli) în DCM anhidru (60 ml) a fost adăugată prin picurare la un amestec de intermediar 409 (9,94 g, 53,95 mmoli) şi piridină anhidră (85 mL) în DCM anhidru (140 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 de minute şi apoi au fost adăugaţi 75 ml de apă rece. Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost spălat de trei ori cu 75 ml de apă, au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi solvenţii au fost evaporaţi şi co-evaporaţi cu 200 mL de toluen. Reziduul a fost dizolvat în heptan şi acetat de etil, şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind acetat de etil şi heptan ca eluent într-un gradient începând de la 100% heptan şi terminând cu 50% heptan şi 50% acetat de etil. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se intermediar 410 (13,0 g, randament 67%).
Etapa 4
Prepararea intermediarului 411
Un amestec de 4-clor-7H-pirolo[2,3-D]pirimidină (100 g, 651 mmoli) şi KOtBu (73,07 g, 651 mmoli) în THF (1 L) a fost agitat la temperatura camerei timp de 45 de minute, până când a fost obţinută o soluţie limpede. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost triturat în DIPE. Solidele albe au fost filtrate şi uscate în vid la 30°C obţinându-se intermediar 411 (112,6 g, randament 90%).
Etapa 5
Prepararea intermediarului 38
O soluţie de intermediar 410 (13 g, 41,1 mmoli) în DMF (50 mL) a fost adăugată prin picurare la o soluţie agitată de intermediar 411 (7,88 g, 41,1 mmoli) în DMF (150 mL) la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi apoi a fost agitat timp de 18 ore. A fost adăugată o altă cantitate de intermediar 411 (1,57 g, 8,22 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat într-un pahar cu gheaţă şi apă (~0,5 L). Suspensia rezultată a fost agitată timp de 2 ore şi apoi a fost filtrată. Reziduul a fost spălat de trei ori cu apă şi apoi a fost uscat în vid la 50°C, obţinându-se intermediar 38 sub forma unui solid alb (8,75 g, randament 65%).
Exemplul A 54
Prepararea intermediarului 433
O soluţie de intermediar 38 (18,3 g, 57,22 mmoli) într-un amestec de amoniac apos (25%, 100 ml) şi THF (100 ml) a fost încălzită într-un vas metalic etanş aflat sub presiune la 110 °C, până la transformare completă (~16 ore). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, după care au fost adăugate acetat de etil şi saramură. Ambele straturi au fost separate, stratul de apă a fost extras o dată cu acetat de etil. Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate cu MgSO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine Intermediar 433 sub forma unui solid galben deschis (17,2 g, 100%), care a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 433 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 24
Tabelul 24:
Int. structură Materii prime 487 Intermediar 38 metilamină 490 Intermediar 39 metilamină
Exemplul A16
Prepararea intermediarului 41
La o soluţie de terţ-butoxid de potasiu (1,28 g; 11,4 mmoli) în THF (30 mL) la -78°C a fost adăugată o soluţie de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonat de dimetil (1,72 g; 11,4 mmoli) în THF (5 ml). Soluţia a fost agitată timp de 5 min şi apoi a fost adăugată soluţia de intermediar 33 (1,90 g; teoretic 5,87 mmoli) în THF (20 mL). Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute. Au fost adăugate apă şi EtOAc, stratul organic a fost separat, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi evaporat în vid. Reziduurile au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neregulat 15-40 µm, 80 g Grace, încărcătură DCM, eluare cu gradient de fază mobilă: heptan: 10% MeOH în EtOAc de la 90:10 până la 70:30). Fracţiunile dorite au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 41 sub formă de ulei incolor (1,08 g, randament 58%).
Exemplul A17
Prepararea intermediarului 43
La o soluţie de intermediar 42 (9,2 g, 34,114 mmoli) în acetonă (100 ml) au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (7,1 g, 68,118 mmoli) şi p-TSA (1,8 g, 10,184 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost tratat cu NaHCO3 apos (PH la 7-8), apoi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul rezultat a fost diluat cu apă (100 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (100 ml x 3). Stratul organic a fost uscat şi concentrat la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil de la 8/1 până la 2/1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 43 sub forma unui solid galben pal (9,5 g, randament 90%).
Exemplul A18
Prepararea intermediarului 44
O soluţie de intermediar 1 (2,00 g, teoretic 6,18 mmoli) în DCM (30,00 mL) a fost adăugată prin picurare la o suspensie de periodinan Dess-Martin (3,14 g, 7,41 mmoli) în DCM (30,00 mL) la 0°C în N2. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitat până când oxidarea a fost terminată (2 ore). Ulterior, au fost adăugate MeOH (60 mL) şi tosilhidrazidă (1,50 g, 8,03 mmoli), şi agitarea a fost continuată timp de 3 ore. La amestecul de reacţie au fost adăugate apă şi acetat de etil, faza organică a fost separată şi spălată cu Na2CO3 saturat, a fost uscată pe MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluare: diclormetan/metanol de la 100:0 până la 98,5:1,5). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 44 sub forma unei pulberi albe (2,60 g, randament 70%; (E)).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 44 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 25
Tabelul 25
Int. Structură Materii prime 207 Intermediar 10
Exemplul A 55
Prepararea intermediarului 224
Etapa 1:
Prepararea intermediarului 222
DIAD (7,6 mL, 38,4 mmol, 2,5 echiv.) a fost adăugat la o soluţie de intermediar 2 (5,0 g, 15,3 mmol, 1,0 echiv.), trifenilfosfină (10,0 g, 38,4 mmol, 2,5 echiv.) şi acetonă cianohidrină (5,6 mL, 61,4 mmol, 4,0 echiv.) în THF anhidru (75 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră şi apoi a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă în fază normală folosind heptan şi DCM ca eluent (coloană de SiO2, gradient: 50% până la 100% DCM, izocratic 100% DCM) şi apoi a fost urmată de o cromatografie rapidă preparativă în fază inversă folosind acetonitril şi apă cu 0,2% NH4HCO3 ca eluent, pentru a se obţine intermediar 222 sub forma unui produs solid alb (2,8 g, 8,5 mmol, randament 55%).
Etapa 2:
Prepararea intermediarului 223 şi a intermediarului 224
O soluţie de intermediar 222 (1,54 g, 4,6 mmol, 1 echiv.) în DCM anhidru a fost uscată peste noapte pe site moleculare, şi a fost filtrată. Filtratul a fost răcit la -78°C şi apoi a fost adăugat prin picurare 1M DIBAH în DCM (4,6 mL, 4,6 mmol, 1 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră la -78°C, apoi a fost adăugat 1M DIBAH suplimentar în DCM (0,46 mL, 0,46 mmol, 0,1 echiv.), şi a fost agitat timp de încă 1,5 ore, apoi a fost stins cu acetat de sodiu (4,2 g, 51,2 mmoli, 11,1 echiv.) şi acid acetic (4,2 mL, 73,4 mL, 16,0 echiv.) într-un amestec de apă/THF (57 mL/12 mL). După stingere, baia de răcire a fost îndepărtată, şi amestecul a fost agitat până când toată gheaţa a fost topită. Straturile au fost separate, şi apoi faza apoasă a fost extrasă de două ori cu DCM (30 mL). Fazele organice au fost combinate, au fost spălate de două ori cu saramură, au fost uscate pe MgSO4 şi au fost filtrate. La filtratul obţinut, care conţine intermediar 223, a fost adăugat MeOH (50 ml), p-toluensulfonil hidrazidă (1,1 g, 6,0 mmol, 3 echiv.) şi apoi au fost agitate la temperatura camerei timp de 40 minute. Amestecul de reacţie a fost spălat de trei ori cu soluţie saturată de NaHCO3, de două ori cu saramură, a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat şi concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă în fază normală utilizând heptan şi EtOAc ca eluent (gradient: 40% până la 60% EtOAc) pentru a se obţine produsul brut. Amestecul a fost purificat suplimentar prin cromatografie rapidă în fază normală utilizând EtOAc şi heptan ca eluent (coloană de SiO2, gradient: 40% până la 60% EtOAc) pentru a se obţine intermediar 224 (0,5 g, 0,6 mmol, randament: 14%).
Exemplul A19
Prepararea intermediarului 45
Intermediar 1 (300 mg, teoretic 0,921 mmoli), 7-chinolinol (160 mg, 1,11 mmoli) şi trifenilfosfină legată de polimer (~3 mmoli/g încărcătură de trifenilfosfină, 0,8 g, 2,4 mmoli) au fost agitate în THF anhidru (12 mL) în N2. Ulterior, DIAD (0,465 g, 2,30 mmoli) a fost adăugat prin picurare la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore în N2. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un strat de pământ de diatomee. Reziduul a fost spălat cu MeOH. Filtratul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil de la 10/1 până la 3/1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 45 brut sub formă de ulei (342 mg).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 45 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 9).
Tabelul 9:
Int. Structură Materii prime 46 a) Intermediar 1 b) 7-izochinolinol 47 a) Intermediar 1 b) 6-hidroxichinolină 48 a) Intermediar 1 b) 3-hidroxichinolină 49 a) Intermediar 1 b) 8-hidroxiizochinolină 50 a) Intermediar 1 b) 1,5-naftiridin-3-ol 51 a) Intermediar 1 b) 6-chinoxalinol 52 a) Intermediar 1 b) chinazolin-7-ol 53 a) Intermediar 1 b) 2-(trifluormetil)-chinolin-7-ol 54 a) Intermediar 1 b) 4-cloro-7-hidroxichinolină 55 a) Intermediar 1 b) 3-clorochinolin-7-ol 56 a) Intermediar 1 b) 4-clor-7-hidroxichinolin-3-carbonitril 57 a) Intermediar 1 b) 4-clor-7-hidroxi-6-metoxichinolin-3-carbonitril 58 a) Intermediar 1 b) 4-clor-6-metoxichinolin-7-ol 59 a) Intermediar 1 b) 3-bromochinolin-7-ol 60 a) Intermediar 34 b) 7-chinolinol 187 a) Intermediar 186 b) 7-chinolinol 191 a) Intermediar 190 b) 7-chinolinol 233 a) Intermediar 190 b) 3-bromochinolin-7-ol
Exemplul A19b
Prepararea intermediarului 59
Azodicarboxilat de diizopropil (0,221 ml, 1,125 mmoli) a fost adăugat prin picurare la o suspensie agitată de intermediar 1 (0,27 g, 0,80 mmoli), 3-bromochinolin-7-ol (0,18 g, 0,80 mmoli) şi răşină trifenilfosfină (0,375 g, 3 mmol/g, 1,125 mmoli) în THF (8 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un strat de Dicalite®. Reziduul a fost spălat cu metanol. Solvenţii filtratului au fost evaporaţi. Reziduul a fost utilizat ca atare în etapa următoare.
Exemplul A20
Prepararea intermediarului 61
Amestecul de intermediar 1 (2,46 g, teoretic 7,54 mmoli), 2-metilchinolin-7-ol (1,2 g, 7,54 mmoli) şi PPh3 (5,93 g, 22,6 mmoli) în THF anhidru (40 ml) a fost agitat la temperatura camerei în N2. A fost adăugat prin picurare DIAD (4,57 g, 22,6 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. A fost adăugată apă (80 mL) la amestec, a fost extras cu EtOAc (100 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient de eluare: EtOAc/eter de petrol de la 1:20 până la 1:1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 61 (3,0 g, brut). Intermediarul 61 brut a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 61 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 10).
Tabelul 10:
Int. Structură Materii prime 62 a) Intermediar 1 b) 5-chinolinol 63 a) Intermediar 1 b) 5- izochinolinol 64 a) Intermediar 1 b) 8-chinolinol 65 a) Intermediar 1 b) 6- izochinolinol 66 a) Intermediar 1 b) 1,8-naftiridin-2-ol 67 a) Intermediar 1 b) 2-clorochinolin-7-ol 68 a) Intermediar 1 b) 3-(trifluormetil)chinolin-7-ol 69 a) Intermediar 10 b) 7-chinolinol 70 a) Intermediar 14 b) 7-chinolinol 51 5 a) Intermediar 1 b) acid 2-chinolincarboxilic, 7-hidroxi-, ester metilic
Exemplul A21
Prepararea intermediarului 71
La o soluţie de intermediar 1 (1,00 g, ~2,92 mmoli) şi 2-naftol (463 mg, 3,21 mmoli) în toluen (30 mL) a fost adăugat CMBP (1,15 mL, 4,38 mmoli). Soluţia a fost încălzită la 80°C timp de 18 ore, şi apoi a fost răcită la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid. Reziduurile au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neregulat 15-40 µm, 120 g Grace, depozit DCM, gradient de fază mobilă: heptan/EtOAc de la 80/20 până la 70/30) pentru a se obţine intermediar 71 sub forma unei gume incolore (1,00 g, randament 76%).
Exemplul A22
Prepararea intermediarului 72
Un amestec de PPh3 (9,07 g, 34,6 mmoli) şi DEAD (4,82 g, 27,7 mmoli) în THF (100 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Atunci a fost adăugat Intermediar 24 (5,0 g, teoretic 13,8 mmoli), urmat de 2-clorochinolin-7-ol (2,98 g, 16,6 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Ulterior, amestecul a fost diluat cu EtOAc (100 mL), a fost spălat cu apă şi saramură. Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (eluare: eter de petrol/EtOAc = 5/95). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine Intermediar 72 sub forma unui solid (6,0 g, randament 83%).
Exemplul A23
Prepararea intermediarului 73
La o soluţie de intermediar 24 (700 mg, teoretic 1,94 mmoli) şi 4-metilchinolin-7-ol (370 mg, 2,32 mmoli) în THF (20 mL), au fost adăugate trifenilfosină (624 mg, 2,71 mmoli) şi DBAD (711 mg, 2,71 mmoli). Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei şi apoi a fost evaporat în vid. Produsul brut a fost purificat prin LC preparativă (SiOH neregulat, 15-40 µm, 50 g, Merck, gradient de fază mobilă cu încărcătură uscată (Celite®): de la Heptan 80%, EtOAc 18%, MeOH 2% până la Heptan 10%, EtOAc 81 %, MeOH 9%) pentru a se obţine intermediar 73 sub forma unei spume alb murdar (697 mg, randament 67%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 73 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 12).
Tabelul 12:
Int. Structură Materii prime 74 a) Intermediar 24 b) 6-iodochinolin-7-ol 75 a) Intermediar 24 b) 8-metilchinolin-7-ol 76 a) Intermediar 24 b) 8-iodochinolin-7-ol 50 a) Intermediar 503 4 b) 3-clorochinolin-7-ol 51 a) Intermediar 24 7 b) acid 2-chinolincarboxilic, 7-hidroxi-, ester metilic
Exemplul A24
Prepararea intermediarului 77
A fost adăugat carbonat de cesiu (2,18 g, 6,70 mmoli) la o soluţie de intermediar 17 (1,15 g, ~2,23 mmoli) şi 3-bromochinolin-7-ol (0,5 g, 2,23 mmoli) în DMF (25 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost tratat cu H2O (100 ml) şi a fost filtrat. Reziduul rezultat a fost spălat cu H2O (30 mL) şi a fost uscat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 77 brut dorit sub forma unui solid galben pal (1,1 g).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 77 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 13).
Tabelul 13:
Int. Structură Materii prime 78 a) Intermediar 16 b) 7-chinolinol 262 a) Intermediar 15 b) 2-amino-7-hidroxi chinolină 264 a) Intermediar 15 b) Intermediar 263 270 a) Intermediar 15 b) 2-chinolinamină, 7-hidroxi-N-metil- 275 a) Intermediar 15 b) Intermediar 274 461 a) Intermediar 17 b) 7-chinolinol, 2,3-dicloro- 463 a) Intermediar 17 b) Intermediar 274 466 a) Intermediar 17 b) 2-chinolinamină, 7-hidroxi-N-metil- 469 a) Intermediar 17 b) Intermediar 468 478 a) Intermediar 15 b) Intermediar 477 484 a) Intermediar 17 b) Intermediar
Exemplul A25
Prepararea intermediarului 79
La o soluţie de intermediar 29 (500 mg, brut, ≈0,67 mmoli) în DMF (20 mL) au fost adăugate 3-metoxichinolin-7-ol (187 mg, 0,80 mmoli) şi Cs2O3 (652 mg, 2,0 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul a fost stins cu apă (80 ml) şi a fost extras cu DCM (50 ml x 3). Straturile organice au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate, şi solventul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 79 brut sub forma unui ulei galben (650 mg).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 79 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 14).
Tabelul 14:
Int. structură Materii prime 80 a) Intermediar 29 b) 3-fluorochinolin-7-ol 81 a) Intermediar 29 b) 5-(trifluormetil)chinolin-7-ol 82 a) Intermediar 29 b) 6-(trifluormetil)chinolin-7-ol 83 a) Intermediar 29 b) 8-clorochinolin-7-ol 84 a) Intermediar 29 b) 3,4-diclorochinolin-7-ol (care a fost preparat din 3,4-dicloro-7-metoxichinolină) 85 a) Intermediar 29 b) 7-cinolinol 86 a) Intermediar 30 b) 3-clorochinolin-7-ol 87 a) Intermediar 30 b) 3-bromochinolin-7-ol 88 a) Intermediar 31 b) 3-bromochinolin-7-ol 199 a) Intermediar 29 b) 7-Chinolinol, 6-cloro
Exemplul A26
Prepararea intermediarului 89
Intermediar 32 (48,3 g, ≈67,99 mmoli) a fost dizolvat în 400 ml de DMF. 7-Br-chinolin-7-ol (16,03 g, ≈67,98 mmoli) şi Cs2CO3 (44,33 g, 135,97 mmoli) au fost adăugate la amestecul de reacţie, şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în 1000 ml de apă rece şi a fost extras cu EtOAc (2 x 600 ml). Stratul organic a fost spălat cu apă (300 ml x 2), a fost uscat pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrat, şi solventul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediarul 89 (52 g) brut sub forma unui ulei care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 89 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 26
Tabelul 26
Int. structură Materii prime 201 a) Intermediar 32 b) Intermediar 200 206 a) Intermediar 32 b) Intermediar 205 211 a) Intermediar 32 b) Intermediar 210 213 a) Intermediar 32 b) Intermediar 212 215 a) Intermediar 32 b) 7-chinolinol, 4-(trifluormetil)- 217 a) Intermediar 32 b) Intermediar 216 219 a) Intermediar 32 b) Intermediar 218 221 a) Intermediar 32 b) Intermediar 220a 227 a) Intermediar 32 b) 7-chinolinol, 4-metoxi- 228 a) Intermediar 32 b) Ester metilic, 7-hidroxi-, acid 3-chinolincarboxilic 230 a) Intermediar 32 b) Intermediar 229 232 a) Intermediar 32 b) Intermediar 231 236 a) Intermediar 32 b) Intermediar 235 241 a) Intermediar 32 b) Intermediar 240 247 a) Intermediar 32 b) Intermediar 246 279 a) Intermediar 32 b) Intermediar 274 286 a) Intermediar 285 b) 7- hidroxi chinolină
Exemplul A27
Prepararea intermediarului 90
Un amestec de intermediar 15 (893 mg, ≈1,68 mmoli), 7-chinolinetiol (1,6 g, 3,374 mmol, brut) şi Cs2CO3 (1,21 g, 3,72 mmoli) în DMF (20 mL) a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă cu apă (100 mL). Faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (200 ml x 2). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură (100 ml), a fost uscat pe Na2SO4 şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe coloană rapidă (gradient de eluare: eter de petrol/acetat de etil de la 100/0 până la 1/1) pentru a se obţine compus dorit intermediar 90 (170 mg, randament 20%) sub forma unui solid alb murdar.
Exemplul A28
Prepararea intermediarului 91
7-aminochinolină (Ar-NH2 din schema de mai sus) (700 mg, 4,85 mmoli) a fost adăugată la o soluţie de intermediar 33 (2,20 g, teoretic 6,80 mmoli) în DCM (45 mL) şi acid acetic (278 µL, 4,85 mmoli). Soluţia a fost agitată timp de 10 minute, apoi a fost adăugată triacetoxiborohidrură de sodiu (2,98 g; 14,1 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. O soluţie apoasă saturată de NaHCO3 a fost adăugată, şi amestecul a fost agitat timp de 30 de minute. Straturile au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu DCM. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate în vid. Reziduurile au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neregulat 15-40 µm, 80 g Grace, gradient de fază mobilă: de la DCM 100% până la DCM 95%, MeOH 5%) pentru a se obţine intermediar 91 sub forma unui ulei galben care a cristalizat la repaus (1,22 g, randament 56 %).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 91 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 15).
Tabelul 15:
Int. structură Materii prime 92 a) Intermediar 33 b) 3-bromochinolin-7-amină 93 a) Intermediar 33 b) 3-bromochinolin-7-amină 94 a) Intermediar 34 b) 3-bromochinolin-7-amină 95 a) Intermediar 35 b) 3-bromochinolin-7-amină
Exemplul A29
Prepararea intermediarului 96
La o soluţie agitată de intermediar 93 (1,0 g, 1,88 mmoli) în DMF (20 mL) a fost adăugat NaH (60% dispersie în ulei mineral) (0,151 g, 3,77 mmoli) la 0°C în atmosferă de azot. Ulterior, amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Apoi CH3I (0,141 mL, 2,261 mmoli) a fost adăugat prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin turnarea acestuia într-un pahar cu gheaţă şi apă în atmosferă de azot. Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare, obţinându-se precipitatul int. 96. Produsul rămas a fost extras din stratul de apă cu acetat de etil. Stratul organic separat a fost combinat cu precipitatul int. 96 şi apoi a fost uscat pe MgSO4, a fost filtrat, şi solvenţii filtratului au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil şi a fost purificat pe o coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, pe un sistem de purificare Grace Reveleris X2 utilizând heptani şi acetat de etil ca eluent într-un gradient începând de la 100% heptani până la 100% acetat de etil. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se intermediar 96 (0,51 g, brut). Acest intermediar a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost formaţi, de asemenea, cu acelaşi protocol de reacţie ca şi pentru prepararea intermediarului 96 (Tabelul 27).
Tabelul 27:
Int. structură Materii prime 195 intermediar 93 196 intermediar 93
Exemplul A30
Prepararea intermediarului 97
Un amestec de intermediar 38 (520 mg, 1,60 mmoli), 7-bromochinolină (390 mg, 1,87 mmoli) şi Et4NCl (261 mg, 1,79 mmoli) în DMF (15,00 mL) a fost degazat în vid şi a fost purjat cu N2 de trei ori. DIEA (1,05 g, 8,15 mmoli) şi Pd(OAc)2 (54,9 mg, 244 µmoli) au fost adăugate la amestecul de reacţie. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 16 ore. Amestecul a fost diluat cu apă (20 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (20 ml x 3). Faza organică combinată a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, gradient de eluare L de la 100% DCM până la 25% acetat de etil în DCM), obţinându-se Intermediar 97 sub forma unui solid alb murdar. (670 mg, randament 91%; (E)).
Intermediarii din Tabelul 16 (toţi în configuraţia E) au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog, aşa cum a fost utilizat pentru prepararea intermediarului 97, folosind materiile prime adecvate (Tabelul 16).
Tabelul 16:
Int. Structură Materii prime 98 a) Intermediar 38 b) 7-bromo-3-clorochinolină 99 a) Intermediar 39 b) 7-bromo-3-clorochinolină 10 0 a) Intermediar 40 b) 7-bromochinolină
Exemplul A31
Prepararea intermediarului 101
Într-un tub sigilat, au fost adăugate diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (79,0 mg; 113 µmoli) şi iodură de cupru (I) (21,4 mg; 113 µmoli) la o soluţie de 7-bromochininolină (468 mg; 2,25 mmoli) în 2-metiltetrahidrofuran (8 ml) degazat anterior cu N2. Amestecul de reacţie a fost degazat cu N2 şi a fost adăugat Et3N (1,25 mL; 9,01 mmoli), urmat de adăugare de intermediar 41 (1,08 g; 3,38 mmoli) în (4 mL). Amestecul de reacţie a fost degazat cu N2 apoi a fost refluxat (80°C) timp de 18 ore. După răcire la temperatura camerei, produsul brut a fost împărţit între EtOAc şi H2O. Stratul apos a fost separat şi a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, au fost filtrate şi evaporate în vid. Reziduurile au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neregulat 15-40 µm, 50 g Merck, încărcătură DCM, gradient de fază mobilă: de la heptan 80%, EtOAc 20% până la heptan 50%, EtOAc 50%) pentru a se obţine intermediar 101 sub forma unui ulei galben pal (304 mg, randament: 27%).
Exemplul A32
Prepararea intermediarului 102
La o soluţie de intermediar 43 (100 mg, 0,323 mmoli) şi 7-(bromometil)chinolină (117 mg, 0,387 mmoli) în DMF (3 mL) a fost adăugat NaH (117 mg, puritate 80% în ulei mineral, 1,615 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (10 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu H2O (25 ml x 3), a fost uscată pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrată la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin TLC preparativă (eter de petrol/acetat de etil = 3/2) pentru a se obţine intermediar 102 sub forma unui ulei incolor (50 mg, puritate 91 %, randament 35%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 102 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 17).
Tabelul 17:
Int. Structură Materii prime 102a a) Intermediar 43 b) 6-(bromometil)chinolină 102b a) Intermediar 43 b)6-(Bromometil)izochinolină 333 a) Intermediar 43 b)intermediar 332
Exemplul A33
Prepararea intermediarului 103
Carbonat de potasiu (507 mg, 3,67 mmoli) a fost adăugat într-o porţie la o soluţie de intermediar 44 (600 mg, 1,23 mmoli) şi acid chinolin-7-ilboronic (254 mg, 1,47 mmoli) în dioxan (15 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C în N2 timp de 2 ore, după care amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei. Ulterior, a fost adăugat acetat de etil, faza organică a fost spălată cu Na2CO3 saturat şi saramură, a fost uscată cu MgSO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient de eluare: heptan/acetat de etil de la 100/0 până la 40/60) pentru a se obţine intermediar 103 (100 mg, randament 19 %).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 103 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 28).
Tabelul 28:
Int. structură Materie primă 197 Intermediar 207 şi acid 2-naftalen boronic 208 Intermediar 207 şi acid izochinolin-7-boronic 225 Intermediar 224 şi acid izochinolin-7-boronic
Exemplul A34
Prepararea intermediarului 104
Intermediar 45 (350 mg, brut, ≈0,626 mmoli) a fost dizolvat în 5 mL de dioxan. Apoi au fost adăugaţi 5 ml de NH3.H2O. Amestecul a fost încălzit într-un tub sigilat (autoclavă) la 90°C timp de 12 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei. Solventul a fost concentrat în vid pentru a se obţine produsul brut intermediar 104 (300 mg) sub forma unui ulei galben.
Exemplul A35
Prepararea intermediarului 105
Intermediarul brut 59 (q.s., teoretic 0,83 mmoli) a fost dizolvat în 7M NH3 în MeOH (20 mL, 7 M, 140 mmoli). Soluţia rezultată a fost agitată şi încălzită la 130°C utilizând iradiere cu microunde timp de 2 ore. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, pe un sistem de purificare Grace Reveleris X2 folosind diclormetan şi metanol ca eluenţi la un gradient începând de la 100% DCM pentru 20 de volume de coloană până la 20% MeOH şi 80% DCM peste 20 de volume de coloană. Solvenţii au fost evaporaţi. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se Intermediar 105 (175 mg) brut utilizat ca atare în următoarea etapă de reacţie.
Intermediarii din Tabelul 18 au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog, aşa cum este descris în A34 sau A35, folosind materiile prime adecvate (Tabelul 18). Intermediarii 136, 137 şi 138 au fost obţinuţi în configuraţia E.
Tabelul 18
Int. structură Ref Materie primă 106 A34 Intermediar 62 107 A34 Intermediar 63 108 A34 Intermediar 49 109 A34 Intermediar 64 110 A34 Intermediar 71 111 A34 Intermediar 48 112 A34 Intermediar 47 113 A34 Intermediar 65 114 A34 Intermediar 46 115 A34 Intermediar 50 116 A34 Intermediar 51 117 A35 Intermediar 52 118 A34 Intermediar 66 119 A34 Intermediar 67 120 A34 Intermediar 61 121 A35 Intermediar 53 122 A35 Intermediar 55 123 A34 Intermediar 68 124 A35 Intermediar 54 125 A35 Intermediar 58 126 A34 Intermediar 78 127 A34 Intermediar 69 128 A34 intermediar 77 129 A34 intermediar 90 130 A34 intermediar 91 131 A34 Intermediar 92 132 A34 Intermediar 93 133 A35 Intermediar 96 134 A34 Intermediar 94 135 A34 Intermediar 95 136 A34 Intermediar 99 137 A34 intermediar 97 138 A34 Intermediar 98 139 A35 Intermediar 101 140 A34 Intermediar 60 141 A34 Intermediar 102 142 A34 Intermediar 102a 143 A35 Intermediar 103 188 A34 Intermediar 187 192 A34 Intermediar 191 194 A34 Intermediar 102b 198 A35 Intermediar 197 209 A34 Intermediar 208 226 A34 Intermediar 225 234 A35 Intermediar 233 265 A34 Intermediar 264 334 A34 Intermediar 333 462 A34 Intermediar 461 464 A34 Intermediar 463 485 A34 Intermediar 484 496 A34 Intermediar 495 498 A34 Intermediar 497 500 A34 Intermediar 499 501 A34 Intermediar 497 516 A34 Intermediar 515 518 A34 Intermediar 517 520 A34 Intermediar 519 522 A34 Intermediar 521 524 A34 Intermediar 523
Exemplul A36
Prepararea intermediaruluie 144 şi 144a
O soluţie de Intermediar 56 (35,7 mg, ≈0,0662 mmoli) în 7M NH3 în MeOH (1 mL, 7 mmoli) a fost agitată şi încălzită la 130°C utilizând iradiere cu microunde timp de 1 oră. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduurile au fost purificate prin Prep-HPLC (fază staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30 x 150 mm, fază mobilă: 0,25% soluţie de NH4HCO3 în apă, CH3CN). Solvenţii fracţiunilor purificate au fost evaporaţi şi co-evaporaţi cu MeOH, obţinându-se Intermediar 144 (12,9 mg, randament 37%) şi Intermediar 144a (26,5 mg, 73%).
Exemplul A37
Prepararea intermediaruluie 145 şi 145a
O soluţie de Intermediar 57 (teoretic 2,36 mmoli) brut în 7M NH3 în MeOH (20 mL, 7 mmoli) a fost agitată şi încălzită la 130°C utilizând iradiere cu microunde timp de 2 ore. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în DCM cu MeOH şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate (gradient de eluare: DCM:MeOH de la 100:0 până la 20:80). Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost îndepărtaţi, obţinându-se Intermediar 145 (0,64 g) brut şi Intermediar 145a (0,13 g) brut. Ambii intermediari bruţi au fost utilizaţi în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Exemplul A38
Prepararea intermediarului 146
La un amestec de Intermediar 137 (340 mg, teoretic 795 µmoli) în MeOH (10,0 mL) a fost adăugat Pd/C (100 mg, 10%) la 25°C. Suspensia a fost degazată în vid şi a fost purjată cu H2 (de câteva ori). Amestecul a fost agitat în atmosferă de H2 (15psi) la 25°C timp de 5 ore. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preoperativă (Coloană: Diamonsil 150*20mm, 5µm, fază mobilă: de la 15% MeCN în apă (0,225% acid formic) până la 45% MeCN în apă (0,225% acid formic)
Debit (ml/min: 25 ml/min), fracţiunile care conţin produsul dorit au fost combinate şi liofilizate. Reziduurile au fost purificate suplimentar prin SFC chirală (Coloană: OD (250mm*30mm, 10µm), Faza mobilă: CO2 supercritic/EtOH + NH3.H2O (0,1%) = 50/50 Debit: 80 ml/min). Intermediar 146 (130 mg, randament 38 %) a fost obţinut sub forma unui solid alb.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog, aşa cum este descris pentru prepararea intermediarului 146, utilizând materiile prime adecvate (Tabelul 19).
Tabelul 19:
Int. structură Materie primă 147 Intermediar 138 148 Intermediar 136
Exemplul A39
Prepararea intermediarului 149
La o soluţie de Intermediar 70 (360 mg, ≈542 µmoli) în THF (3,00 mL) au fost adăugate iPrOH (3,00 mL) şi amoniac (28 % în apă, 6,00 mL). Amestecul a fost agitat la 85°C timp de 72 de ore într-o autoclavă. Solventul a fost îndepărtat, şi reziduul a fost purificat pe coloană rapidă de silicagel (gradient de eluare: MeOH/DCM de la 0/100 până la 4/96), obţinându-se Intermediar 149 sub forma unui solid alb. (230 mg, randament 65 %).
] Intermediarul din Tabelul 20 a fost preparat printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 149 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 20). Intermediarul 150 a fost obţinut în configuraţia E.
Tabelul 20:
Int. structură Materie primă 150 Intermediar 100
Exemplul A40
Prepararea intermediarului 151
O suspensie de intermediar 150 (150 mg, 349 umoli) şi Pd/C (80 mg, 10%) a fost agitată într-o atmosferă de H2 (15 Psi) timp de 7 ore la 15°C. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celite. Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 151 sub forma unui solid galben (135 mg, randament 90 %).
Exemplul A41
Prepararea intermediarului 152
La soluţia de Intermediar 119 (550 mg, teoretic 1,18 mmoli) în DMA (20 mL) au fost adăugate cianură de zinc (410 mg, 3,49 mmoli), zinc (55 mg, 0,86 mmoli), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu (46 mg, 0,051 mmoli), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen (92 mg, 0,17 mmoli). Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 12 ore în N2. Catalizatorul a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (gradient de eluent: EtOAc/eter de petrol de la 1/20 până la 1/0). Solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 152 sub forma unui ulei (450 mg, randament 70%).
Exemplul A56
Prepararea intermediarului 214
Un amestec de intermediar 105 (512. mg, 1 mmol), CuCN (358,2 mg, 4 mmoli), Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmoli) şi DPPF (221,7 mg, 0,4 mmoli) în dioxan (6 ml) a fost agitat la 100°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit, a fost turnat în apă şi a fost extras de trei ori cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat de două ori cu apă. Stratul organic a fost uscat şi evaporat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin Prep-HPLC (fază staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50x150 mm, fază mobilă: 0,25% soluţie de NH4HCO3 în apă, CH3CN), obţinându-se intermediar 214 (363 mg, randament 79%).
Exemplul A42
Prepararea intermediarului 153
Amestecul de intermediar 23 (50 mg, teoretic 0,13 mmoli), 7-hidroxichinolină (22 mg, 0,156 mmoli) şi PPh3 (53 mg, 0,26 mmoli) în THF anhidru (20 ml) a fost agitat la temperatura camerei în N2. A fost adăugat prin picurare DIAD (6,47 g, 32,037 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat până la uscare, obţinându-se intermediar 153.
Exemplul A43
Prepararea intermediarului 154 şi a intermediarului 154a
La o soluţie de intermediar 72 (1,0 g, 1,91 mmoli) în 1,4-dioxan (10 mL) a fost adăugat NaOH 2M (10 mL, 20 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 150°C timp de 1 oră în condiţii de microunde. Amestecul a fost diluat cu apă (15 ml), a fost extras cu EtOAc (10 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu saramură (15 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluare: EtOAc/MeOH 85/15). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 154 (359 mg de un solid alb, randament 41%) şi intermediar 154a (300 mg, randament 32 %).
Exemplul A44
Prepararea intermediarului 155
Sodiu (440 mg, 19,1 mmoli) a fost agitat în MeOH (25 ml) la temperatura camerei până când sodiul a fost dizolvat complet. Atunci a fost adăugat intermediar 72 (1,0 g, 1,91 mmoli) în amestecul de reacţie, şi amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 72 de ore. Amestecul a fost diluat cu DCM (100 ml), a fost spălat cu apă (10 ml), saramură (10 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine intermediar 155 brut care a fost utilizat ca atare în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Exemplul A45
Prepararea intermediarului 157
7-bromo-2-cloro-chinolină (10,0 g, 41,2 mmoli) şi ciclopropilmetilamină (18 ml) în EtOH (80 ml) au fost agitate într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 157 (15 g; brut) sub forma unui solid maro care a fost utilizat ca atare în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Prepararea intermediarului 159
Intermediar 38 (3,8 g, 11,9 mmoli) în 9-BBN (0,5 M în THF, 95,1 mL, 47,5 mmoli) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (7,56 g, 35,6 mmoli) în H2O (20 mL), urmat de THF (150 mL), intermediar 157 (4,4 g, ≈13 mmoli) şi Pd-118 (155 mg, 0,24 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu H2O (100 ml), a fost extras cu acetat de etil (150 ml), faza organică a fost uscată cu Na2SO4, apoi a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/3) pentru a se obţine intermediar 159 (3,1 g, randament: 42,8%) sub forma unui ulei galben.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 159 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 29).
Tabelul 29:
Int. Structură Materii prime 242 a) Intermediar 38 b) 3-metil-7-bromochinolină 245 a) Intermediar 38 b) Intermediar 244 248 a) Intermediar 38 b) 7-bromo-N-metil-2-chinolinamină 249 a) Intermediar 39 b) 7-brom-3-etil-chinolină 251 a) Intermediar 39 b) 7-bromo-3-metilchinolină 254 a) Intermediar 38 b) Intermediar 253 256 a) Intermediar 38 b) 7-brom-3-etil-chinolină 259 a) Intermediar 39 b) 7-bromo-N-metil-2-chinolinamină 266 a) Intermediar 39 b) 7-bromo-2-chinolinamină 268 a) Intermediar 39 b) Intermediar 253 272 a) Intermediar 39 b) Intermediar157 277 a) Intermediar 38 b) Intermediar 276 281 a) Intermediar 38 b) Intermediar 280 288 a) Intermediar 38 b) Intermediar 287 291 a) Intermediar 38 b) Intermediar 290 294 a) Intermediar 38 b) Intermediar 293 297 a) Intermediar 38 b) Intermediar 296 300 a) Intermediar 38 b) Intermediar 299 303 a) Intermediar 38 b) Intermediar 302 306 a) Intermediar 38 b) Intermediar 305 309 a) Intermediar 38 b) Intermediar 308 312 a) Intermediar 38 b) Intermediar 311 315 a) Intermediar 38 b) Intermediar 314 318 a) Intermediar 38 b) Intermediar 317 321 a) Intermediar 38 b) Intermediar 320 324 a) Intermediar 38 b) Intermediar 323 327 a) Intermediar 39 b) Intermediar 326 330 a) Intermediar 38 b) Intermediar 329 336 a) Intermediar 38 b) Intermediar 335 473 a) Intermediar 39 b) Intermediar 329
Prepararea intermediarului 160
Reacţia a fost efectuată într-un tub sigilat. Intermediar 159 (3,1 g, ≈5,1 mmoli) a fost adăugat la NH3.H2O (30 mL) şi dioxan (30 mL), şi au fost agitate la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 160 brut. Acest reziduu a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil 100% la acetat de etil/MeOH 90/10) pentru a se obţine intermediar 160 (3,95 g, randament: 77%). 77%).
Exemplul A46
Prepararea intermediarului 161
7-bromo-2-cloro-chinolină (1,5 g, 6,18 mmoli) şi 2,2-difluoretilamină (0,552 g, 6,804 mmoli) în EtOH (30 mL) au fost încălzite într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 161 (1,8g, randament: 88,1%) sub forma unui solid maro care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Prepararea intermediarului 162
Intermediar 38 (500 mg, 1,56 mmoli) în 9-BBN (0,5 M în THF, 15,6 mL, 7,8 mmoli) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (995,6 mg, 4,7 mmoli) în H2O (2 mL), urmat de THF (20 mL), intermediar 161 (538,7 mg, ≈1,88 mmoli) şi Pd-118 (20,4 mg, 0,031 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu H2O (60 ml), a fost extras cu acetat de etil (100 ml x2), fazele organice combinate au fost uscate cu Na2SO4, apoi au fost filtrat şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil: eter de petrol în raport 1:10 la 1:5) pentru a se obţine intermediar 162 (650 mg, randament: 68,1%) sub forma unui ulei galben.
Prepararea intermediarului 163
Reacţia a fost efectuată într-un tub sigilat. Intermediar 162 (650 mg, ≈1,06 mmoli) a fost adăugat la NH3.H2O (15 ml) şi dioxan (10 ml), şi a fost agitat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 163 (680 mg, randament: 97,9%).
Exemplul A47
Prepararea intermediarului 164
Un amestec de 7-bromo-2-clorochinolină (10 g, 41,24 mmoli) şi 4-metoxibenzilamină (11,3 g, 82,5 mmoli) în etanol (40 ml) a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C timp de 72 ore. Amestecul a fost evaporat la presiune redusă şi a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: CH2Cl2/eter de petrol de la 1/10 până la 1/0) pentru a se obţine produsul dorit intermediar 164 (13 g, randament 82%) sub forma unui solid alb.
Prepararea intermediarului 165
Un amestec de intermediar 38 (2 g, 5,0 mmoli) în 9-BBN (50,0 ml, 25,0 mmol, 0,5 M în THF) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (3,18 mg, 15,0 mmoli) în H2O (10 ml), urmat de THF (20 ml), intermediar 164 (2,58 mg, ~7,50 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (163,0 mg, 0,25 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (40 ml), a fost spălat cu apă (6 ml), saramură (6 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine produsul brut. Acesta a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 1/10 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produsul intermediar 165 sub forma unui solid (2 g, randament 52,4%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 165 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 30).
Tabelul 30:
Int. Structură Materii prime 237 a) Intermediar 38 b) 2-amino-7-bromochinolină 238 a) Intermediar 39 b) 3-bromo-7-iodochinolină 260 a) Intermediar 38 b) 3-bromo-7-iodochinolină 482 a) Intermediar 39 b)intermediar 175 488 a) Intermediar 487 b)intermediar 175 491 a) Intermediar 490 b)intermediar 175 514 a) Intermediar 513 b)intermediar 314
Prepararea intermediarului 166
Un amestec de intermediar 165 (500 mg, ≈0,655 mmoli) şi NH3.H2O (10 ml) în dioxan (10 ml) a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C timp de 14 ore. Această reacţie a fost evaporată în vid pentru a se obţine intermediar 166 (400 mg, 93,5% randament) sub forma unui ulei.
Prepararea intermediarului 167
Amestecul de intermediar 166 (340 mg, ≈0,52 mmoli) în CF3COOH (5 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 167 sub forma unui produs brut (300 mg, randament 85,9 %).
Exemplul A48
Prepararea intermediarului 168
Intermediar 165 (300 mg, ≈0,39 mmoli) a fost dizolvat în EtOH (20 ml) şi acetat de etil (4 ml) şi a fost hidrogenat în 1 atm de H2 pe Pd(OH)2/C (30 mg) timp de 7 ore. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 168 sub forma unui produs brut (200 mg, randament 70,6 %).
Prepararea intermediarului 169
Amestecul de intermediar 168 (200 mg, ≈0,278 mmoli) în CF3COOH (5 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 169 sub forma unui produs brut (120 mg, randament 89,0%).
Exemplul A49
Prepararea intermediarului 170
Un amestec de intermediar 165 (310 mg, ≈0,406 mmoli) şi CH3NH2/H2O (5 ml) în dioxan (5 ml) a fost agitat într-un tub sigilat la 120°C timp de 14 ore. Acest amestec a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 170 (200 mg, randament 80,1 %) sub forma unui produs brut.
Prepararea intermediarului 171
Amestecul de intermediar 170 (200 mg, ≈0,325 mmoli) în CF3COOH (5 ml) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 171(160 mg, randament 84,0 %) sub forma unui produs brut.
Exemplul A50
Prepararea intermediarului 172
Un amestec de intermediar 165 (300 mg, 0,393 mmoli) şi metoxid de sodiu (63,7 mg, 1,18 mmoli) în metanol (10 ml) a fost refluxat la 60°C timp de 12 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine un produs brut. A fost adăugată apă (10 ml), amestecul a fost extras cu acetat de etil (10 ml x 2), straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine intermediar 172 (200 mg, randament 71,8 %) sub forma unui produs brut.
Prepararea intermediarului 173
Amestecul de intermediar 172 (200 mg, ≈0,282 mmoli) în TFA (5 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 173 (250 mg, randament 85,3 %) sub forma unui produs brut.
Exemplul A51
Prepararea intermediarului 174
3-Bromo-7-iodo-chinolină (5,99 g, 17,7 mmoli) a fost dizolvată în diclormetan (60 mL), apoi a fost adăugat m-CPBA (4,57 g, 26,5 mmoli) în porţii. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 zile. Amestecul a fost stins cu o soluţie apoasă saturată de Na2S2O3 (40 mL) o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (PH la 6-7), apoi a fost extras cu diclormetan (50 ml x3). Faza organică a fost spălată cu H2O (50 ml), a fost uscată pe Na2SO4 anhidru şi a fost evaporată la presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe coloană de silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil = 10/1 până la 1/1) pentru a se obţine produsul dorit intermediar 174 (1,9 g, randament 14,1%) sub forma unui solid galben.
Prepararea intermediarului 175
La o soluţie de intermediar 174 (2,9 g, 8,29 mmoli) în cloroform (60 mL) a fost adăugat triclorura de fosforil (8,3 g, 54,1 mmoli). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 12 ore. Amestecul a fost evaporat la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluent: eter de petrol/acetat de etil = 10/1 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produsul intermediar 175 (1,3 g, 41,5% randament) sub forma unui solid alb.
Prepararea intermediarului 176
4-metoxibenzilamină (1,34 g, 9,78 mmoli) a fost adăugată la amestecul de intermediar 175 (0,8 g, ≈1,95 mmoli) în etanol (10 ml). Amestecul a fost încălzit într-un tub sigilat la 100°C timp de 12 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Acesta a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0/1 până la 1/10). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produsul intermediar 176 (600 mg, randament 51,6 %) sub forma unui ulei.
Prepararea intermediarului 177
Un amestec de intermediar 38 (44 mg, 0,138 mmoli) în 9-BBN (1,3 ml, 0,69 mmol, 0,5 M în THF) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (87 mg, 0,413 mmoli) în H2O (1 ml), urmat de THF (5 ml), intermediar 176 (122,727 mg, ≈0,206 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (4,48 mg, 0,007 mmoli). Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (40 ml), a fost spălat cu apă (6 ml), saramură (6 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine fracţiune 1 de intermediar 177 brut (120 mg, randament 71,5%).
Un amestec de intermediar 38 (233,7 mg, 0,73 mmoli) în 9-BBN (7,31 ml, 3,65 mmol, 0,5 M în THF) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (87 mg, 0,413 mmoli) în H2O (1 ml), urmat de THF (5 ml), intermediar 176 (478 mg, ≈0,80 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II)(23,8 mg, 0,037 mmoli). Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (40 ml), a fost spălat cu apă (6 ml), saramură (6 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată până la fracţiunea 2 de intermediar 177 brut (600 mg, randament 63,1%).
Cele două fracţiuni au fost combinate şi au fost purificate pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 1/10 la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 177 (300 mg, randament 61,0 %) sub forma unui solid.
Prepararea intermediarului 178
Un amestec de intermediar 177 (300 mg, ≈0,446 mmoli) şi NH3.H2O (10 ml) în dioxan (10 ml) a fost agitat într-un tub sigilat la 120°C timp de 14 ore. Această reacţie a fost evaporată în vid pentru a se obţine intermediar 178 (250 mg, 87,1% randament) sub forma unui ulei.
Prepararea intermediarului 179
Amestecul de intermediar 178 (250 mg, ≈0,388 mmoli) în TFA (5 ml) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 179 (350 mg, 63,4% randament) sub forma unui ulei.
Exemplul A52
Prepararea intermediarului 180
3-Clor-7-bromo-chinolină (10 g, 41,2 mmoli) a fost dizolvat în diclormetan (150 mL). Apoi a fost adăugat m-CPBA (7,83 g, 45,3 mmoli) în porţii. Amestecul a fost agitat la 35°C timp de 16 ore. Amestecul a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de Na2SO3. Amestecul a fost extras cu CH2Cl2. Apoi amestecul a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de Na2SO3 (50 mL x2) şi o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml x2). Produsul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat. Solidul alb a fost precipitat şi filtrat pentru a se obţine intermediar 180 (10 g, randament 78,8 %) sub forma unui solid galben.
Prepararea intermediarului 181
La o soluţie de intermediar 180 (6 g, 23,2 mmoli) în cloroform (30 mL) a fost adăugată triclorură de fosforil (18,8 g, 122,5 mmoli). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 1 oră. Amestecul a fost turnat încet în apă. Apoi a fost adăugată în amestec o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 pentru a schimba PH-ul la aproximativ 7.
Amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (50 mL x2) şi a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. Faza organică a fost concentrată. Produsul brut a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluent: eter de petrol/acetat de etil = 1/0 până la 4/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 181 (5 g, randament 72,3 %).
Prepararea intermediarului 182
La NH3 în H2O (10 ml) şi dioxan (15 ml) a fost adăugat intermediar 181 (1 g, 3,6 mmoli). Amestecul a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C timp de 16 ore. Amestecul a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat. Reziduul a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0/1 la 1/3). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produs intermediar 182 (650 mg, randament 69,2 %) sub forma unui solid roz.
Prepararea intermediarului 183
Un amestec de intermediar 38 (100 mg, 0,313 mmoli) în 9-BBN (2,19 ml, 1,09 mmol, 0,5 M în THF) a fost refluxat timp de 1,5 ore în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (199 mg, 0,938 mmoli) în H2O (2 ml), urmat de THF (8 ml), intermediar 182 (88,6 mg, 0,344 mmoli) şi Pd-118 (26,48 mg, 0,407 mmoli). Amestecul a fost refluxat timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în apă, a fost extras cu acetat de etil (20 x 2 ml) şi a fost spălat cu saramură (10 x 2 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată si concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 0/1 la 1/3). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 183 (100 mg, randament 55,4 %).
Prepararea intermediarului 184
Un amestec de intermediar 183 (800 mg, ≈1,605 mmoli) şi NH3.H2O (10 ml) în dioxan (10 ml) a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C timp de 48 de ore. Amestecul a fost extras cu EtOAc (30 ml x 3). Faza organică a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 184 (800 mg, randament 90%).
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 184 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 31).
Tabelul 31:
Int. Structură Materii prime 239 Intermediar 238 243 Intermediar 242 250 Intermediar 249 252 Intermediar 251 255 Intermediar 254 257 Intermediar 256 258 Intermediar 248 261 Intermediar 260 267 Intermediar 266 269 Intermediar 268 271 Intermediar 259 273 Intermediar 272 278 Intermediar 277 289 Intermediar 288 292 Intermediar 291 295 Intermediar 294 298 Intermediar 297 301 Intermediar 300 304 Intermediar 303 307 Intermediar 306 310 Intermediar 309 313 Intermediar 312 316 Intermediar 315 319 Intermediar 318 322 Intermediar 321 325 Intermediar 324 328 Intermediar 327 331 Intermediar 330 337 Intermediar 336 483 Intermediar 482
Exemplul A57
Prepararea intermediarului 316
Intermediar 433 (10,8 g, 35,96 mmoli) a fost dizolvat în 60 mL de THF şi a fost adăugat 9-BBN 0,5 M în THF (226,5 ml, 113,2 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 ore. A fost adăugat K3PO4 (38,1 g, 179,78 mmoli) în 65 ml apă, şi amestecul de reacţie a fost agitat energic timp de 30 min. Intermediar 314 (10,46 g, 35, 96 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(ii) au fost adăugate, şi amestecul de reacţie a fost degazat. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 ore la 60°C şi a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugat EtOAc la amestecul de reacţie, stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură, a fost uscat pe MgSO4 şi a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine produs brut. Reziduul a fost purificat prin HPLC în fază normală (Fază staţionară: tip silicagel: 60A 25_40µm (Merck), Faza mobilă: Gradient de la 95% diclormetan, 5% metanol până la 90% diclormetan, 10% metanol). Fracţiunile dorite au fost colectate şi evaporate. Reziduul a fost repurificat prin HPLC în fază normală (fază staţionară: silicagel tip 60A 25_40µm (Merck), fază mobilă: izocratic 95% acetat de etil şi 5% etanol, obţinându-se intermediar 316
(7,9 g, randament 43%).
Exemplul A 99
Prepararea intermediarului 528
Intermediar 175 (630 mg, 1,71 mmoli) a fost dizolvat în dioxan (10 ml). Apoi a fost adăugat NH3.H2O (10 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 120°C timp de 24 de ore într-un tub sigilat. Amestecul de reacţie a fost extras cu EtOAc (50 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate cu Na2SO4, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 528 (380 mg, 62% randament) sub forma unui solid.
Prepararea intermediarului 529
Un amestec de intermediar 433 (22 g, 72,7 mmoli) în 9-BBN/THF (soluţie de THF 0,5M, 585 ml, 292,3 mmoli) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi au fost adăugate K3PO4 (77,6 g, 365,6 mmoli) şi H2O (80 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore, apoi au fost adăugate THF (95 ml), intermediar 528 (22,9 g, 65,8 mmoli) şi Pd(dppf)CI2 (4,77 g, 7,30 mmoli) în N2. Amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (120 ml). Stratul organic a fost spălat cu apă (10 ml) şi saramură (10 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (raport 1/1 eter de petrol/acetat de etil până la raport 0/1 eter de petrol/acetat de etil). Fracţiunile pure au fost colectate şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine 23,5 g de intermediar 529.
Exemplul A53
Prepararea intermediarului 193
La o soluţie de intermediar 105 (256 mg, 0, 5 mmoli) şi acid ciclopropilboronic (107,5 mg, 1,25 mmoli) în dioxan (3 ml) la r.t. a fost adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (41 mg, 0,05 mmoli). Azotul a fost purjat prin amestecul de reacţie timp de un minut, urmată de adăugare de K2CO3 (174 mg, 1,25 mmoli) şi apă (0,2 ml), şi din nou azotul a fost purjat prin amestecul de reacţie timp de un minut. Amestecul de reacţie a fost încălzit într-un vas închis până la 100 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe decalit şi a fost evaporat până la uscare. Reziduul a fost purificat prin Prep-HPLC (fază staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 50 x 150 mm, fază mobilă: 0,25% soluţie de NH4HCO3 în apă, CH3CN obţinându-se intermediar 193 (110 mg, 46,5%).
Exemplul A58
Etapa 1
Prepararea intermediarului 434
2-bromomalonaldehidă (2,1g, 13,96 mmoli) a fost adăugată în porţii la o soluţie de 4-clor-3-metoxianilină (2,0 g, 12,69 mmoli) în EtOH (100 ml) la 0°C în atmosferă de N2. După agitare la temperatura camerei timp de 2 ore, amestecul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar 434 (4,0 g, randament 69,5%) care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 434 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 32).
Tabelul 32:
Intermediari Structură Materii prime 435 a) 2-clor-3-metoxianilină b) 2-bromomalonaldehidă 436 a) 4-fluor-3-metoxianilină b) 2-bromomalonaldehidă
Etapa 2
Prepararea intermediarului 437
Reacţia a fost executată de două ori.
Un amestec de intermediar 434 (1,0 g, 3,44 mmoli) şi PPA (1,0 g) în EtOH (20 ml) a fost încălzit la 95°C într-un tub cu microunde timp de 1 oră. Cele două amestecuri de reacţie au fost combinate şi concentrate. Reziduul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu CH2Cl2 (50ml x 5). Faza organică a fost spălată cu NaHCO3 apos, saramură, a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluenţi: eter de petrol/EtOAc 85/15). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 437 (0,77 g, randament 41%) sub forma unui solid galben.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 437 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 33).
Tabelul 33:
Int. Structură Materii prime 438 intermediar 435 439 intermediar 436
Etapa 3
Prepararea intermediarului 200
BBr3 (1,6mL, 16,60 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de intermediar 437 (1,28g, 4,70 mmoli) în CHCI3 (25 mL) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 7 cu soluţie saturată de carbonat acid de sodiu. Amestecul a fost concentrat până când CHCI3 a fost eliminat. Amestecul rezultat a fost filtrat pentru a se obţine intermediar 200 (1,1 g, randament 91%) sub forma unui solid.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 200 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 34).
Tabelul 34:
Int. Structură Materii prime 205 intermediar 438 229 intermediar 439
Exemplul A59
Etapa 1
Prepararea intermediarului 440
Un amestec de intermediar 437 (720 mg, 2,64 mmoli), clorură de tetrametilamoniu (2,90 g, 26,42 mmoli), oxid de cupru (I) (378,0 mg, 2,64 mmoli) şi L-Prolină (608,3 mg, 5,28 mmoli) în EtOH (15 mL) a fost agitat la 110°C într-un tub cu microunde timp de 60 min. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie (eluenţi: eter de petrol/EtOAc 3/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 440 (290 mg, randament 48%) sub forma unui solid.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 216
BBr3(2,34 mL, 24,5 mmoli) a fost adăugat la o soluţie de intermediar 440 (280 mg, 1,23 mmoli) în ClCH2CH2CI (15 ml) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost refluxat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 7 cu soluţie saturată de carbonat acid de sodiu. Amestecul a fost concentrat până când ClCH2CH2Cl a fost eliminat. Solidul rezultat a fost filtrat pentru a se obţine intermediar 216 (250 mg, randament 87,5%).
Exemplul A60
Etapa 1
Prepararea intermediarului 441
Chinolin-2,7-diol (20 g, 124,1 mmol, 1,0 echiv.) a fost preluat în DMF (40 mL), a fost adăugat POCl3 (107,7 g, 702,5 mmol, 5,7 echiv) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, reziduul a fost turnat lent în apă (300 ml) la 0°C. La soluţie a fost adăugată o soluţie apoasă saturată de Na2CO3 până la pH = 8. Amestecul a fost extras cu acetat de etil 1000 ml x 2. Stratul organic a fost spălat cu saramură 1000 ml şi a fost concentrat în vid pentru a se obţine produsul intermediar 441 (20 g, randament 88%) sub forma unui solid.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 442
Intermediar 441 (2,5 g, 13,9 mmol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în DMF (25 mL), au fost adăugate K2CO3 (5,76 g, 41,76 mmol, 3 echiv.) şi CH3I (5,2 g, 36,6 mmol, 2,63 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (100 mL) şi a fost extras cu EtOAc (150 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă (80 ml x 2), saramură (800 ml) şi a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 442 (2,6 g, randament 96%) sub forma unui solid alb.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 443
La o soluţie de intermediar 442 (900 mg, 4,5 mmol, 1,0 echiv.), NH2Bn (0,578 g, 5,4 mmol, 1,2 echiv.) şi Cs2CO3 (2,93 g, 9 mmol, 2,0 echiv.) în DMF (5 mL) au fost adăugate Pd2(dba)3 (412 mg, 0,45 mmol, 0,1 echiv.) şi BINAP (280 mg, 0,45 mmol, 0,1 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat la 100°C în N2 timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, reziduul a fost triturat cu EtOAc (100 mL) şi apă (100 mL). Stratul apos a fost extras cu EtOAc (100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (60 ml) şi au fost uscate pe Na2SO4 anhidru. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: EtOAc/raport eter de petrol 0/1 până la 1/5) pentru a se obţine intermediar 443 (450 mg, randament 37%) sub forma unui solid galben.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 231
Intermediar 443 (500 mg, 1,78 mmoli, 1,0 echiv.) şi clorhidrat de piridină (3,2 g, 28 mmoli, 16 echiv.) au fost plasate într-un tub. Amestecul de reacţie a fost agitat la 180°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost dizolvat în 25 ml de DCM şi 25 ml de H2O, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ 8-9 prin adăugare progresivă de K2CO3 solid, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu DCM (20 mL x 3). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate, şi solventul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 231 (440 mg, randament 96%) sub forma unui ulei care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Exemplul A61
Etapa 1
Prepararea intermediarului 444
Un amestec de CuI (6,80 g, 35,84 mmoli), CsF (14,15 g, 93,18 mmoli) 1-iodo-2-metoxi-4-nitrobenzen (10 g, 35,84 mmoli) şi sulfolan (20 ml), au fost agitate rapid la 45°C. La acest amestec a fost adăugat trimetil(trifluormetil)silan (13,25 g, 93,18 mmoli) prin picurare timp de 4 ore folosind o pompă cu seringă, şi amestecul rezultat a fost agitat la 45°C timp de 18 ore. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil (500 ml) şi a fost agitat cu celite timp de 5 minute. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celite, a fost diluat cu acetat de etil (500 ml). Stratul organic a fost spălat cu 10% NH4OH, HCI 1,0 N, saramură, a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/4) pentru a se obţine intermediar 444 (8 g, randament 91%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 445
Intermediar 444 (7,1 g, 28,9 mmoli) a fost preluat în metanol (100 ml) şi apoi a fost adăugat 5% Pd/C (0,7 g). Amestecul a fost hidrogenat la temperatura camerei timp de 48 de ore în atmosferă de H2 (50 Psi). Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 445 (7 g) sub forma unui solid alb.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 446
Un amestec de intermediar 445 (6,2 g, 32,4 mmoli), 2-bromomalonaldehidă (5,38 g, 35,7 mmoli) şi i-PrOH (120 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. Amestecul a fost filtrat, şi turta de filtrare a fost spălată cu i-prOH (10 ml). Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine intermediar 446 (6 g, randament 51%) sub forma unui solid galben.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 447
Un amestec de intermediar 446 (6 g, 18,5 mmoli) şi PPA (10 mL) în etanol (150 mL) au fost agitate la 80°C peste noapte. Amestecul a fost evaporat în vid. A fost adăugată apă (100 mL) la amestec, şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (100 mL x 3). Straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/10) pentru a se obţine intermediar 447 (3,3 g, randament 54%) sub forma unui solid alb.
Etapa 5
Prepararea intermediarului 210
Un amestec de intermediar 447 (1 g, 3,27 mmoli) şi clorhidrat de piridină (6 g, 51,9 mmoli) a fost agitat la 210°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei. A fost adăugată apă (20 mL) la amestec. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (20 ml x 3). Straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/10) pentru a se obţine intermediar 210 (500 mg, randament 49%) sub forma unui solid alb.
Exemplul A62
Etapa 1
Prepararea intermediarului 448
3-bromo-7-hidroxichinolină (5 g, 22,3 mmoli) a fost dizolvată într-un amestec de DMF (50 mL) şi au fost adăugate CH3OH (50 ml). [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(ii) (0,816 g, 1,12 mmoli) şi N(C2H5)3 (6,76 g, 66,9 mmoli). Amestecul a fost agitat la 140°C peste noapte în atmosferă de CO (3MPa). Amestecul a fost evaporat în vid. Apoi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: eter de petrol/acetat de etil: raport 10/1 până la 0/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 448 (2,5 g, randament: 45,1%) sub forma unui solid galben.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 449
Cs2CO3 (15,76 g, 48,37 mmoli) a fost adăugat la amestecul de intermediar 448 (4 g, 16,1 mmoli) şi bromură de benzil (2,76 g, 16,1 mmoli) în DMF (50 mL) cu răcire cu gheaţă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid maro. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluent: eter de petrol/acetat de etil: raport 20/1 până la 5/1) pentru a se obţine intermediar 449 (4,2 g, randament: 82%) sub forma unui solid galben.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 450
LiAlH4 (1,1g, 28,3 mmoli) a fost adăugat la amestecul de intermediar 449 (3 g, 9,45 mmoli) în THF (60 mL) în N2 cu răcire cu gheaţă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. La amestec au fost adăugate H2O (0,3 ml) şi NaOH apos (10 %, 0,3 ml). Amestecul a fost filtrat. Filtratul a fost tratat cu H2O (20 ml) şi a fost extras cu EtOAc (40 ml x 2). Stratul organic a fost concentrat în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid. Produsul a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluent: eter de petrol/EtOAc 1/2) pentru a se obţine intermediar 450 (822 mg, randament: 32%) ca solid.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 451
A fost adăugat NaH 60% (178 mg, 4,46 mmoli) la amestecul de intermediar 450 (600 mg, 2,23 mmoli) în THF (30 mL) în N2 cu răcire cu gheaţă. A fost adăugat CH3I (316 mg, 2,23 mmoli), şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Au fost adăugate la amestec EtOAc (40 mL) şi apă (20 mL). Faza organică a fost separată şi uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei galben. Produsul brut a fost purificat pe coloană de cromatografie (eluent: eter de petrol/EtOAc 1/2) pentru a se obţine intermediar 451 (620 mg, randament: 98%) sub forma unui ulei.
Etapa 5
Prepararea intermediarului 246
BBr3 (1 g, 4,29 mmoli) a fost adăugat la soluţia de intermediar 451 (600 mg, 2,15 mmoli) în CH2Cl2 (60 mL) la -70°C, şi reacţia a fost agitată timp de 30 min. A fost adăugat MeOH (40 mL) la amestecul de reacţie la -70°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 10 minute. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 246 (400 mg, randament: 95%) sub forma unui ulei galben.
Exemplul A63
Prepararea intermediarului 263
Intermediar 441 (1,2 g, 6,68 mmoli), 4-clorbenzilamină (2,84 g, 20,0 mmoli) şi DIEA (1,73 g, 13,36 mmoli) au fost dizolvate în CH3CN (25 ml). Amestecul a fost încălzit la 120 °C timp de 1,5 ore în cuptorul cu microunde. Amestecul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei maro. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport de la 20/1 până la 3/1) pentru a se obţine intermediar 263 (1,2 g, randament 35%) sub forma unui solid galben.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 263 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 35).
Tabelul 35:
Int. Structură Materii prime 274 a) Intermediar 441 b) ciclopropilmetanamină
Exemplul A66
Etapa 1
Prepararea intermediarului 452
La soluţia de intermediar 441 (5 g, 27,84 mmoli) şi imidazol (2,27 g, 33,5 mmoli) în CH2Cl2 (100 mL) a fost adăugat TBDMSC1 (5,04 g, 33,4 mmoli) la 0°C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. A fost adăugată apă (100 ml), şi amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (80 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu saramură (50 mL), a fost uscată pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 10/1). Fracţiunile dorite au fost concentrate pentru a se obţine intermediar 452 (8,0 g, randament 98%) sub forma unui ulei.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 453
O soluţie de intermediar 452 (5 g, 17,0 mmoli), Pd(PPh3)2Cl2 (1,19 g, 1,70 mmoli) şi Et3N (3,44 g, 34,0 mmoli) în DMF (10 mL) şi MeOH (60 mL) a fost agitată într-o autoclavă la temperatura camerei în atmosferă de CO (50 psi). Soluţia a fost încălzită la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil, de la 20/1 până la 1/1) pentru a se obţine intermediar 453 (3,4 g, randament 98%) sub forma unui solid galben deschis.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 454
La soluţia de intermediar 453 (1,5 g, 7,38 mmoli) şi imidazol (0,60 g, 8,86 mmoli) în CH2Cl2 (80 mL) a fost adăugat TBDMSC1 (1,34 g, 8,86 mmoli) la 0°C.
Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost turnată în apă şi a fost extrasă cu acetat de etil (150 ml x 3), şi faza organică a fost spălată cu saramură (80 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 5:1). Fracţiunile dorite au fost concentrate pentru a se obţine intermediar 454 (2,4 g, randament 97,5 %) sub forma unui ulei alb.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 455
La o soluţie de NaBH4 (2,264 g, 59,85 mmoli) în EtOH (20 mL) răcită la 0°C a fost adăugată prin picurare o soluţie de intermediar 454 (1,9 g, 5,98 mmoli) în THF (20 mL) timp de 5 minute în N2. Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată timp de 2 ore. O soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (20 mL) şi apă (50 mL) au fost adăugate la reacţie. Amestecul a fost extras cu EtOAc (80 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 ml), au fost uscate cu Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine produsul brut intermediar 455 (1,2 g, randament 66,5 %).
Etapa 5
Prepararea intermediarului 456
La o soluţie de intermediar 455 (1,2 g, 4,15 mmoli) şi Et3N (1,26 g, 12,44 mmoli) răcit în THF (20 mL) a fost adăugat MsCI (569,9 mg, 4,98 mmoli) prin picurare în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C în N2 timp de 30 de minute. Au fost adăugate clorhidrat de dimetilamină (1,69 g, 20,73 mmol, 5 echiv.) şi Et3N (4,195 g, 10 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile. A fost adăugată apă (40 ml), şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 1/1). Fracţiunile dorite au fost concentrate pentru a se obţine intermediar 456 (550 mg) sub forma unui ulei.
Etapa 6
Prepararea intermediarului 212
La o soluţie de intermediar 456 (500 mg, 1,58 mmoli) în THF (20 mL) a fost adăugat TBAF (soluţie 1 M în THF, 1,58 mL, 1,58 mmoli) prin picurare la temperatura camerei în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (40 ml) şi a fost extras cu EtOAc (50 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi evaporate pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin TLC (CH2Cl2/MeOH: raport 5/1) pentru a se obţine intermediar 212 (80 mg, randament 22,5 %) sub forma unui ulei galben deschis.
Exemplul A67
Etapa 1
Prepararea intermediarului 457 şi a intermediarului 458
3-clor-5-bromoanilină (1 g, 4,84 mmoli) a fost dizolvată în 75% H2SO4 (10 ml). Apoi au fost adăugate glicerol (1,11 g, 12,1 mmoli) şi nitrobenzen (0,59 g, 4,84 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 150°C timp de 3 ore în N2. A fost adăugat EtOAc (50 ml), şi amestecul a fost ajustat la pH la 6-7 cu o soluţie 30% de NaOH în apă. Solidul a fost filtrat pe celite, şi stratul organic a fost separat şi evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (gradient de eluent: eter de petrol/EtOAc de la 20/1 până la 5/1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine un amestec de intermediar 457 şi intermediar 458 (750 mg) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 459 şi a intermediarului 460
Un amestec de intermediar 457 şi intermediar 458 (750 mg), bis(pinacolato)dibor (942,5 mg, 3,7 mmoli), Pd(dppf)Cl2 (113,1 mg, 0,155 mmoli) şi KOAc (910,6 mg, 9,28 mmoli) în THF (20 mL) a fost agitat la 60°C timp de 2 ore în N2. A fost adăugată apă (30 ml) şi a fost extras cu EtOAc (30 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine un amestec de intermediar 459 şi intermediar 460 (1,0 g) sub forma unui ulei galben.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 220a şi a intermediarului 220b
La un amestec de intermediar 459 şi intermediar 460 (1 g) în acetonă (10 mL) a fost adăugată o soluţie de oxonă (1,25 g 2,03 mmoli) în H2O (10 ml) prin picurare în N2 la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 1 oră. A fost adăugată apă (20 ml), şi amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Stratul organic a fost combinat, a fost uscat pe Na2SO4, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost triturat sub EtOAc/eter de petrol (1/10). Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost uscat pentru a se obţine un amestec de intermediar 220a şi intermediar 220b (150 mg) sub forma unui solid galben.
Exemplul A68
Prepararea intermediarului 218
Un amestec de intermediar 205 (400 mg, 1,55 mmoli), Me4NCI (1,36 g, 12,4 mmoli), Cu2O (88,5 mg, 0,62 mmoli) şi L-Prolină (142,5 mg, 1,24 mmoli) în EtOH (10 mL) a fost agitat la 110°C timp de 120 min utilizând un singur cuptor cu microunde. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: eter de petrol/acetat de etil: raport 1/0 până la 1/1). Fracţiunile de produs au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 218 (350 mg, 97%) sub forma unui solid galben.
Exemplul A69
Prepararea intermediarului 235
Reacţia a fost efectuată de două ori.
La o soluţie de 3 bromo-7-hidroxichinolină (500 mg, 2,23 mmoli) în THF (10 mL) au fost adăugate bromură de ciclopentilzinc(II) (soluţie 0,5 M, 7,14 mL, 3,57 mmoli), bis(tri-terţ-butilfosfină)paladiu(0) (114,0 mg, 0,223 mmoli) şi t-BuOK (250,4 mg, 2,23 mmoli) într-o atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C timp de 45 de minute într-un cuptor cu microunde. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost filtrat şi concentrat la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei galben. Cele două produse brute au fost combinate şi au fost purificate pe coloană de silicagel (raport eter de petrol/acetat de etil: 5/1 până la 1/1) pentru a se obţine intermediar 235 (300 mg) sub forma unui solid galben.
Prepararea intermediarului 240
Reacţia a fost efectuată de două ori.
La o soluţie de 3 bromo-7-hidroxichinolină (700 mg 3,12 mmoli) în THF (10 mL) au fost adăugate bromură de izobutilzinc(II) (soluţie 0,5 M, 9,37 mL, 4,69 mmoli), bis(tri-terţ-butilfosfină)paladiu(0) (319,3 mg 0,625 mmoli) şi t-BuOK (350,58 mg 3,12 mmoli) într-o atmosferă de N2. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 45 de minute într-un cuptor cu microunde. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost filtrat şi concentrat la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut. Cele două produse brute au fost combinate şi au fost purificate pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 3/1 la 1/1) pentru a se obţine intermediar 240 (410 mg) sub forma unui solid galben.
Exemplul A98
Etapa 1:
Prepararea intermediarului 505
3-bromo-7- metoxichinolină (5 g, 21 mmoli) a fost dizolvată în diclormetan (50 mL). Apoi a fost adăugat acid 3-clorperoxibenzoic (5,116 g, 25,2 mmoli) în amestec în fracţiuni la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de Na2SO3 (30 ml). Amestecul a fost extras cu diclormetan (50 ml x 2). Apoi, faza organică a fost spălată cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml) şi saramură (50 ml). Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4 anhidru. A precipitat un solid alb care a fost filtrat pentru a se obţine intermediar 505 (6,4 g, randament 87%).
Etapa 2:
Prepararea intermediarului 506
Intermediar 505 (6,4 g, 18,25 mmoli) a fost dizolvat în cloroform (100 mL). Atunci a fost adăugată oxiclorură de fosfor (20 ml), şi amestecul de reacţie a fost refluxat la 80°C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 506 (5,8 g, randament 97%) sub forma unui solid alb, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 3:
Prepararea intermediarului 507
Un amestec de intermediar 506 (3 g, 11 mmoli) şi NH3.H2O (20 ml) în dioxan (20 ml) a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C timp de 72 ore. Amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (50 ml x 3). Faza organică a fost concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/20 până la 1/20) pentru a se obţine intermediar 507 (0,9 g, randament 32%) sub forma unui solid alb.
Etapa 4:
Prepararea intermediarului 477
Intermediar 507 (1,2 g, 4,74 mmoli) a fost dizolvat în CH2Cl2 (12 ml). Apoi reacţia galbenă limpede a fost răcită la 0°C şi a fost adăugat BBr3 (23,75 g, 94,82 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu MeOH lent la 0°C şi a fost agitată la 15°C timp de 15 minute. Suspensia roşie a fost concentrată. Reziduul a fost ajustat la pH 8 cu NaHCO3 apos. Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare şi a fost spălat cu H2O (10 ml). Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine intermediar 477 (1,1 g, randament 97%) sub forma unui solid alb murdar.
Exemplul A99
Etapa 1:
Prepararea intermediarului 508
Un amestec de 3-bromo-7- metoxichinolină (10 g, 42 mmoli), CuCI (20 g, 204 mmoli), NaCI (20 g, 345 mmoli) şi N-metilpirolidin-2-onă (200 ml) a fost încălzit la 120°C timp de 2 ore. Apoi, amestecul de reacţie a fost agitat la 170°C timp de 2 ore. Reacţia a fost diluată cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu, a fost adăugat acetat de etil, şi amestecul a fost agitat pentru a se dizolva produsul. Amestecul a fost filtrat pentru a se îndepărta materialul insolubil, şi faza organică a fost separată. Faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (200 ml x 3) şi materialul insolubil a fost spălat cu acetat de etil cald (200 ml x 3). Fracţiunile de acetat de etil au fost combinate, au fost spălate cu apă, au fost uscate pe Na2SO4 şi au fost evaporate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (gradient de eluent: EtOAc/eter de petrol de la 1/20 până la 1/5) pentru a se obţine intermediar 508 (2 g, randament 22%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2:
Prepararea intermediarului 509
Intermediar 508 (2 g, 10,3 mmoli) a fost dizolvat în diclormetan (40 mL). Apoi a fost adăugat acid 3-clorperoxibenzoic (3,565 g, 20,65 mmoli) în amestec în fracţiuni la 0°C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de Na2SO3 (30 ml). Amestecul a fost extras cu diclormetan (50 ml x 2). Apoi, faza organică a fost spălată cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml) şi saramură (50 ml). Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4 anhidru. Un solid alb a precipitat şi a fost filtrat pentru a se obţine intermediar 509 (2 g, randament 83%).
Etapa 3:
Intermediar 509 (2,4 g, 18,25 mmoli) a fost dizolvat în cloroform (50 mL). Atunci a fost adăugată oxiclorură de fosfor (10,5 g, 68,69 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost refluxat la 80°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat încet în apă. Apoi a fost adăugată la amestec soluţie apoasă saturată de NaHCO3 pentru a schimba pH-ul la ~7. Amestecul de reacţie a fost extras cu diclormetan (200 ml x 2) şi stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. Faza organică a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 510 (2,5 g, randament 93%) sub forma unui solid alb.
Etapa 4:
Prepararea intermediarului 511
Un amestec de intermediar 510 (2,2 g, 9,64 mmoli), benzofenon imină (1,78 g, 9,83 mmoli), Pd(OAc)2 (0,21 g, 0,96 mmoli), BINAP (0,6 g, 0,96 mmoli) Cs2CO3 (6,28 g, 19,29 mmoli) şi toluen (50 ml) a fost încălzit la 110°C timp de 48 de ore în N2. Catalizatorul a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (gradient de eluent: EtOAc/eter de petrol de la 1/15 până la 1/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 511 (2 g, randament 54%) sub forma unui ulei.
Etapa 5:
Prepararea intermediarului 468
Intermediar 511 (2 g, 5,2 mmoli) a fost dizolvat în CH2Cl2 (100 ml). Apoi reacţia galbenă limpede a fost răcită la 0°C şi a fost adăugat BBr3 (20 g, 79,84 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 14 ore. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH 7 cu soluţie saturată de carbonat acid de sodiu şi a fost extras cu EtOAc (3 x 300 mL). Straturile organice combinate au fost separate, au fost uscate cu Na2SO4, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 468 (2 g, 69,5% randament) sub forma unui solid alb.
Exemplul A70
Prepararea intermediarului 305
Un amestec de 7-Bromo-2-Clorochinolină (2,45 g, 10,1 mmoli) şi 2,2,2-trifluoretilamină (5,0 g, 50,5 moli) în EtOH (60 mL) a fost agitat într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu NaCI apos (80 ml) şi a fost extras cu EtOAc (80 ml x 2). Straturile organice au fost combinate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 3/7) pentru a se obţine intermediar 305 (2,5 g, 62,5% randament) sub forma unui solid alb.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 305 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 36).
Tabelul 36:
Int Structură Materii prime 244 7-bromo-2-clorochinolină(4-clorfenil)metanamină 263 2-clor-7-hidroxichinolină(4-clorfenil)metanamină 274 2-cloro-7-hidroxichinolină ciclopropilmetilamină 299 propan-2-amină-7-brom-2-clorochinolină 308 7-bromo-2-clorochinolină ciclopropilamină 320 7-bromo-2-clorochinolină ciclobutilamină 302 7-bromo-2-clorochinolină terţ -butilamină 290 7-bromo-2-clorochinolină ciclopentilamină 293 intermediar 181 ciclopropilmetilamină 296 intermediar 175 ciclopropilmetilamină 311 intermediar 175 ciclopropilamină 317 Intermediar 400 ciclopropilmetilamină
Exemplul A71
Prepararea intermediarului 338
Un amestec de intermediar 306 (520mg, 0,95 mmoli) şi CH3NH2/EtOH (15 mL) în EtOH (15 mL) a fost agitat la 120°C peste noapte într-un tub sigilat. Reacţia a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 338 (590 mg) care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 338 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 37).
Tabelul 37:
Int. Structură Materii prime 339 Intermediar 248 metilamină 340 Intermediar 309 metilamină 341 Intermediar 321 metilamină 342 Intermediar 162 metilamină 343 Intermediar 262 metilamină 344 Intermediar 183 metilamină 345 Intermediar 183 izopropilamina 346 Intermediar 183 ciclopropilamină 347 Intermediar 327 metilamină 348 Intermediar 315 metilamină 349 Intermediar 330 metilamină 350 Intermediar 324 metilamină 351 Intermediar 300 metilamină 352 Intermediar 262 dimetilamină 405 Intermediar 159 metilamină 465 Intermediar 463 metilamină 467 Intermediar 466 metilamină 470 Intermediar 469 metilamină 474 Intermediar 473 metilamină 476 Intermediar 473 NH4OH 479 Intermediar 478 metilamină 480 Intermediar 478 NH4OH 481 Intermediar 478 NH4OH 486 Intermediar 484 metilamină 489 Intermediar 488 NH4OH 492 Intermediar 491 metilamină
Exemplul A72
Prepararea intermediarului 353
Un amestec de intermediar 262 (310 mg, 0,61 mmoli) in MeOH (5 ml) a fost hidrogenat la temperatura camerei (H2, presiune atmosferică) cu Pd(OH)2 (20 mg) ca catalizator în timpul sfârşitului de săptămână. După preluarea H2 (1 echiv), amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 353 (260 mg, randament 81,3%) care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 353 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 38).
Tabelul 38:
Int. Structură Materii prime 354 Intermediar 248 355 Intermediar 268 356 Intermediar 159 357 Intermediar 266 358 Intermediar 272 359 Intermediar 259 360 Intermediar 275 361 Intermediar 254 362 Intermediar 254 401 Intermediar 264 402 Intermediar 270
Exemplul A73
Prepararea intermediarului 403
Un amestec de intermediar 119 (600 mg, 0,82 mmoli) şi CH3NH2/EtOH (25 mL) în EtOH (25mL) a fost agitat la 120°C peste noapte într-un tub sigilat. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a se obţine intermediar 403 (600 mg) care a utilizat în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Exemplul A74
Prepararea intermediarului 404
Intermediar 228 (350 mg, 0,5 mmoli) şi metilamină (15 ml, 2 M) în EtOH au fost agitate la 120 °C timp de 1,5 ore într-un cuptor cu microunde. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 404 sub forma unui solid galben. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare direct fără purificare.
Exemplul A75
Etapa 1
Prepararea intermediarului 363
Un amestec de intermediar 1 (250 mg, 0,77 mmoli) şi MeONa (331,5 mg, 6,14 mmoli) în MeOH a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost diluat cu apă (20 ml) şi a fost extras cu CH2Cl2 (50 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu saramură (10 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine intermediar 363 (250 mg, randament 96%) care a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 364
TosCl (0,415g, 2,18 mmoli) a fost adăugat prin picurare în amestecul de intermediar 363 (0,35 g, 1,1 mmoli), trietilamină (0,455 ml, 3,27 mmoli) şi 4-dimetilaminopiridină (67 mg, 0,545 mmoli) în diclormetan (5 mL) cu răcire cu gheaţă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost stins cu apă (10 mL) şi a fost extras cu CH2Cl2 (30 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu saramură (10 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Apoi, reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: eter de petrol/acetat de etil raport 1/0 până la 3/1). Fracţiunile de produs au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 364 (446 mg, 86% randament) sub forma unui ulei.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 365
Un amestec de intermediar 364 (446 mg, 0,94 mmoli), 2-amino-7-hidroxichinolină (167 mg, 1,04 mmoli) şi Cs2CO3 (1,02g, 3,13 mmoli) în DMF (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluent: acetat de etil). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 365 (257,3 mg, randament 53,3%) sub forma unui solid.
Exemplul A76
Prepararea intermediarului 366
Un amestec de intermediar 306 (400 mg, 0,73 mmoli) şi MeONa (158,2 mg, 2,93 mmoli) în MeOH (10 mL) a fost agitat la 60°C timp de 10 ore. Amestecul a fost diluat cu apă (20 mL), a fost extras cu CH2Cl2 (50 ml x 3). Faza organică a fost spălată cu saramură (10 ml), a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine intermediar 366 care a folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 366 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 39).
Tabelul 39:
Int. Structură Materii prime 367 Intermediar 248 368 Intermediar 309 369 Intermediar 162 366 Intermediar 306 371 Intermediate 183 372 Intermediar 327 373 Intermediar 315 374 Intermediar 330 375 Intermediar 159 471 Intermediar 469 475 Intermediar 473
Exemplul A76
Prepararea intermediarului 472
Intermediar 471 (900 mg, 1, 36 mmoli) a fost dizolvat în TFA (3 ml).
Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 7 ore.
Solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 472 dorit sub forma unui ulei.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 472 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 49).
Tabelul 49:
Int. Structură Materii prime 527 Intermediar 526 535 Intermediar 534
Exemplul A77
Prepararea intermediarului 376
La intermediar 264 (330 mg, 0,44 mmoli) şi C3H9B3O3 (164 mg, 1,3 mmoli) în dioxan/H2O (6 ml, raport dioxan/H2O de 5/1) au fost adăugate K3PO4 (277 mg, 1,3 mmoli) şi diclorura de 1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen paladiu (28,3 mg, 0,04 mmoli). Amestecul a fost agitat la 80°C peste noapte. Amestecul a fost tratat cu apă (30 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (40 ml x 3), a fost uscat (Na2SO4), a fost filtrat şi concentrat în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei maro. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (gradient de eluent: eter de petrol: acetat de etil de la 20/1 până la 3/1) pentru a se obţine intermediar 376 (170 mg, randament 69 %) sub forma unui ulei galben.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 376 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 40).
Tabelul 40:
Int. Structură Materii prime 377 Intermediar 248 378 Intermediar 268 379 Intermediar 159 380 Intermediar 266 381 Intermediar 245
Exemplul A78
Etapa 1
Prepararea intermediarului 382
La o soluţie de intermediar 159 (0,85 g, 1,28 mmoli) în dioxan (20 ml) şi H2O (5 ml) au fost adăugate viniltrifluoroborat de potasiu (223 mg, 1,67 mmoli) şi fosfat de potasiu tribazic (544 mg, 2,57 mmoli) la temperatura camerei. A fost adăugată diclorură de 1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen paladiu (42 mg, 0,064 mmoli) la soluţia de mai sus în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C în atmosferă de azot peste noapte. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (20 ml x 2), straturile organice au fost combinate şi concentrate în vid. Reziduul a fost purificat pe coloană de cromatografie (gradient de eluent: acetat de etil/eter de petrol de la 1/10 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produs intermediar 382 (400 mg, randament: 60%) sub forma unui ulei.
Step2
Prepararea intermediarului 383
A fost adăugat acid trifluroacetic (0,5 ml) la o soluţie de intermediar 382 (400 mg, 0,78 mmoli) în CH2Cl2 (10 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 383 (300 mg, randament: 48%).
Exemplul A79
Prepararea intermediarilor 384 şi 385
A fost adăugat Me2NH (20 ml) în amestecul de intermediar 262 (200mg, 0,43 mmoli) în dioxan (20 mL) şi a fost agitat într-un tub sigilat la 110°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a se obţine un amestec de intermediar 384 şi intermediar 385 (210 mg) sub forma unui solid.
Exemplul A80
Etapa 1
Prepararea intermediarului 412
Un amestec de 2-amino-4-brom-benzaldehidă (13 g, 65 mmoli) şi uree (54,6 g, 910 mmoli) a fost încălzit la 180°C într-o baie de ulei timp de 2 ore. Apoi reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost adăugată H2O (500 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Solidul a fost colectat prin filtrare pentru a se obţine intermediar 412 (16 g, randament 93%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 413
Un amestec de intermediar 412 (16 g, 71 mmoli) şi POCI3 (280 g, 1,84 moli) a fost încălzit la 110°C într-o baie de ulei în N2 timp de 3 ore. Apoi reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi a fost turnată în gheaţă/apă (4000 g). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi a fost extras cu acetat de etil (2000 ml x 2). Stratul organic a fost spălat cu saramură şi a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. Solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/5) pentru a se obţine intermediar 413 (10g, randament 53%) sub forma unui solid alb.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 386
Un amestec de intermediar 413 (4 g, 16,5 mmoli), 4-metoxibenzilamină (3,4 g, 24,6 mmoli) şi carbonat de cesiu (15 g, 49,3 mmoli) în THF (100 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/10) pentru a se obţine intermediar 386 (2,3g, randament 29%) sub forma unui ulei.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 386 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 42).
Tabelul 42:
intermediari Structură Materii prime 276 intermediar 413 ciclopropilmetilamină 287 intermediar 413 ciclopropilamină
Etapa 4
Prepararea intermediarului 387
Intermediar 38 (1,5 g, 4,69 mmoli) în 9-BBN (0,5 M în THF, 56,3 mL, 28,1 mmoli) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (2,98 g, 14,1 mmoli) în H2O (5 mL), urmat de THF (40 mL), intermediar 386 (2,1 g, 6,1 mmoli) şi Pd-118 (61,1 mg, 0,094 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu H2O (50 ml), a fost extras cu acetat de etil (150 ml), faza organică a fost uscată cu Na2SO4, apoi a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol 0/1 până la 1/10) pentru a se obţine intermediar 387 (1,3 g, randament: 47%) sub forma unui ulei.
Etapa 5
Prepararea intermediarului 388
Intermediar 387 (500 mg, 0,85 mmoli) a fost dizolvat în TFA (10 mL) şi a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar 388 (1g) sub forma unui solid.
Exemplul A81
Etapa 1
Prepararea intermediarului 389
Un amestec de intermediar 387 (450 mg, 0,77 mmoli) şi NH3.H2O (10 ml) în dioxan (10 ml) a fost încălzit la 80°C timp de 24 de ore într-un tub sigilat. Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 3). Straturile organice au fost separate, au fost uscate cu Na2SO4, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 389 (290 mg, 66,6% randament) sub forma unui ulei.
Step2
Prepararea intermediarului 390
Intermediar 389 (290 mg, 0,51 mmoli) a fost dizolvat în TFA (10 mL) şi a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar 390 (300 mg) brut sub forma unui ulei.
Exemplul A82
Prepararea intermediarului 347
Un amestec de intermediar 327 (1100 mg, 2,20 mmoli) în metilamină/etanol (30 ml, 40%) a fost încălzit într-un tub sigilat la 80°C timp de 24 ore. Faza organică a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 347 (1,2 g, randament 99%).
Exemplul A83
Prepararea intermediarului 372
Un amestec de intermediar 327 (550 mg, 1,1 mmoli), metoxid de sodiu (356,3 mg, 6,60 mmoli) în metanol (10 ml) a fost refluxat la 60°C timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost evaporat în vid. A fost adăugată apă (10 ml), şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (10 ml x 2), straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine intermediar 372 (510 mg, randament 75%) sub forma unui ulei.
Exemplul A84
Etapa 1
Prepararea intermediarului 393
7-bromo-3-(trifluormetil)chinolină (1,0 g, 3,62 mmoli) a fost dizolvată în DCM (30 ml), m-CPBA (1,25 g, 7,25 mmoli) au fost adăugate în porţii la amestec. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost turnat într-un amestec de Na2S2O3 saturat (50,0 mL) şi soluţie apoasă de NaOH 1N (50 mL). Amestecul a fost apoi extras cu DCM (200 mL x 2), şi fazele organice combinate au fost spălate cu saramură (100 mL), au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine produsul intermediar 393 (1,0 g, randament 80%) sub forma unui solid maro, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 394
Intermediar 393 (200 mg, 0,685 mmoli) a fost preluat în CHCI3 (10 ml). POCl3 (1,0 mL) a fost adăugat la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, reziduul a fost triturat cu acetat de etil (50 ml) şi Na2CO3 (50 ml) saturat, stratul organic a fost separat, stratul organic a fost spălat cu saramură (50 ml) şi a fost uscat pe Na2SO4 anhidru. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 394 (200 mg, 83%) sub forma unui ulei maro.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 314
Intermediar 394 (2,2 g, 5,43 mmoli) a fost dizolvat în dioxan (30 mL) şi a fost adăugat NH3H2O (30 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 120°C într-o autoclavă, peste noapte. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (raport EtOAc/eter de petrol: 0/10 până la 1/10) pentru a se obţine intermediar 314 (1,4 g, 88,6% randament) sub forma unui solid alb.
Exemplul A85
Prepararea intermediarului 348
Intermediar 315 (420 mg, 0,79 mmoli) a fost dizolvat într-o soluţie de etanol de MeNH2 (30%, 30 mL) şi EtOH (30 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C într-o autoclavă timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 348 (450 mg, brut) sub forma unui solid maro, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Exemplul A86
Etapa 1
Prepararea intermediarului 373
Intermediar 315 (300 mg, 0,56 mmoli) a fost dizolvat în MeOH (20 ml), a fost adăugat MeONa (483 mg, 4,46 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 373 (340 mg, brut) sub forma unui solid maro, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Exemplul A87
Etapa 1
Prepararea intermediarului 395
1H-Izoindol-1,3(2H)-dionă, sare de potasiu (1:1) (50 g, 221,9 mmoli) şi 2-brom-1,1-dietoxi-etan (54,7 g, 277,4 mmoli) în DMF au fost agitate la 150°C timp de 4 ore. DMF a fost îndepărtat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (eluare: raport eter de petrol/acetat de etil 5/1) pentru a se obţine intermediar 395 (40 g, randament: 64%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 396
Un amestec de intermediar 395 (22,1 g, 84,0 mmoli), 4-brom-2-amino-benzaldehidă (14 g, 70,0 mmoli) şi p-MeC6H4SO3H.H2O (13,3 g, 70,0 mmoli) în PhMe (200 mL) a fost refluxat timp de 4 ore. Amestecul a fost răcit şi filtrat. Solidul a fost spălat cu toluen pentru a se obţine sarea brută de PTSA a produsului sub forma unui solid maro. Solidul a fost agitat în soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi a fost extras cu diclormetan. Solventul a fost evaporat şi solidul rezidual a fost suspendat în etanol şi a fost colectat pentru a se obţine intermediar 396 (14,2 g, randament 56%).
Etapa 3
Prepararea intermediarului 397
O suspensie de intermediar 396 (14 g, 38,5 mmoli) în etanol (150 mL) a fost tratată cu NH2NH2.H2O (4,5 g, 76,9 mmoli) şi a fost refluxată timp de 1 oră. Amestecul a fost lăsat să se răcească şi a fost filtrat. Filtratul a fost colectat şi evaporat pentru a se obţine intermediar 397 (8,6 g, randament 94%).
Etapa 4
Prepararea intermediarului 398
Intermediar 397 (8 g, 35,86 mmoli) a fost dizolvat în PhCI (80 mL). A fost adăugată prin picurare trifluorură de bor eterat de etil (4,45 mL) timp de 10 minute. Amestecul a fost încălzit la 60°C. A fost adăugat prin picurare nitrit de terţ-butil (6,1 ml) timp de 20 de minute la această temperatură. Soluţia de reacţie a fost încălzită la 100°C şi a fost agitată timp de 1 oră. Amestecul a fost răcit şi turnat într-o soluţie cu gheaţă/apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (500 mL x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient de eluent: eter de petrol/acetat de etil de la 1/0 până la 20/1) pentru a se obţine intermediar 398 (1,57 g, randament 19%).
Etapa 5
Prepararea intermediarului 399
Un amestec de intermediar 398 (1,57 g, 6,95 mmoli) şi m-CPBA (2,1 g, 10,4 mmoli) în CHCI3 (30 mL) a fost agitat la 50°C peste noapte. Soluţia de reacţie a fost stinsă cu o soluţie de Na2SO3 (50 mL) şi a fost alcalinizat cu o soluţie de NaHCO3 (50ml). Amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (300 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine intermediar 399 (2 g, randament 97,2 %) sub forma unui solid maro.
Etapa 6
Prepararea intermediarului 400
Amestecul de intermediar 399 (2 g, 6,75 mmoli) şi POCI3 (10,6 g, 69 mmoli) în CHCI3 (40 mL) a fost refluxat timp de 3 ore. Soluţia de reacţie a fost turnată în apă (100 ml), a fost alcalinizată cu o soluţie de NaHCO3 (80 mL) la pH > 7, şi a fost agitată timp de 5 minute. Amestecul a fost extras cu DCM (500 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid galben. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 1/0 până la eter de petrol/acetat de etil 10/1). Fracţiunile pure au fost colectate, şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 400 (1,4 g, randament 78%) sub forma unui solid alb.
Etapa 7
Prepararea intermediarului 329
Un amestec de intermediar 400 (600 mg, 2,3 mmoli) şi NH3·H2O (15 ml) în CH3CH2OH (15 ml) a fost încălzit într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil de la 20/1 până la eter de petrol/acetat de etil 1/1). Fracţiunile pure au fost colectate şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 329 (390 mg, 67% randament) sub forma unui solid alb.
Exemplul A88
Etapa 1
Prepararea intermediarului 330
Intermediar 38 (470mg, 1,47 mmoli) în 9-BBN (0,5 M în THF, 11,8 mL, 5,9 mmoli) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (936,6 mg, 4,41 mmoli) în H2O (2 mL), urmat de THF (20 mL), intermediar 329 (390 mg, 1,62 mmoli) şi Pd-118 (19,2 mg, 0,029 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu H2O (80 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (150 ml). Faza organică a fost uscată cu Na2SO4, apoi a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol de la 0/1 până la 1/3) pentru a se obţine intermediar 330 (460 mg, randament 55%) sub forma unui ulei galben.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 374
Un amestec de intermediar 330 (400 mg, 0,70 mmoli) şi CH3ONa (380,17 mg, 7,04 mmoli) în CH3OH (15 ml) a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost tratat cu apă (60 ml) şi a fost extras cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 374 (350 mg, 87% randament) sub forma unui ulei maro.
Exemplul A89
Etapa 1
Prepararea intermediarului 323
O soluţie de intermediar 400 (400 mg, 1,54 mmoli) în CH3NH2 (40% soluţie în 20 ml de CH3CH2OH) a fost încălzită într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient de eluent: eter de petrol/acetat de etil de la 20/1 până la 5/1) pentru a se obţine intermediar 323 (350 mg, randament 89 %) sub forma unui solid galben.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 324
Intermediar 38 (365mg, 1,14 mmoli) în 9-BBN (0,5 mol/L în THF, 11,4 mL, 5,72 mmoli) a fost refluxat timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (728mg, 3,43 mmoli) în H2O (2 mL), urmat de THF (20 mL), intermediar 323 (350 mg, 1,37 mmoli) şi Pd-118 (14,90 mg, 0,023 mmoli). Amestecul rezultat a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu H2O (80 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (100 ml). Faza organică a fost uscată cu Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie (acetat de etil/eter de petrol de la 1/10 până la 1/5) pentru a se obţine intermediar 324 (350 mg, 61% randament) sub forma unui ulei galben.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 350
O soluţie de intermediar 324 (350 mg, 0,71 mmoli) în CH3NH2 (40% soluţie în 10 ml EtOH) a fost încălzită într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 350 (350 mg, randament 97%).
Exemplul A90
Prepararea intermediarului 349
O soluţie de intermediar 330 (350 mg, 0,726 mmoli) în CH3NH2 (40% soluţie în 15 ml CH3CH2OH) a fost încălzită într-un tub sigilat la 120°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat în vid pentru a se obţine intermediar 349 (350 mg, randament 99,9%).
Exemplul A91
Etapa 1
Prepararea intermediarului 414
La soluţia de intermediar 1 (1,0 g, 4,9 mmoli), 7-hidroxichinolin-2-metilcarboxilat (1,36 g, 4,18 mmoli) şi PPh3 (2,58 g, 9,84 mmoli) în THF (10 mL) a fost adăugat DIAD (1,99 g, 9,84 mmoli) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte în N2. A fost adăugată apă (25 mL), şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (100 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (1000 mL). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluare: raport eter de petrol/acetat de etil 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate pentru a se obţine produsul intermediar 414 (1,2 g, randament 31 %) sub forma unui solid.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 415
La o soluţie de intermediar 414 (600 mg, 1,18 mmoli) în EtOH (5 mL) a fost adăugat NaBH4 (0,132 g, 3,53 mmoli) la temperatura camerei în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. A fost adăugată apă (20 ml), şi amestecul a fost extras cu CH2Cl2 (50 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine produsul dorit sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluenţi: acetat de etil). Fracţiunile dorite au fost concentrate pentru a se obţine intermediar 415 (0,27 g, randament 54,3%) sub forma unui solid.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 416
La o soluţie de intermediar 415 (0,27 g, 0,56 mmoli) în DMF anhidru (5 mL) a fost adăugat NaH60% (33,5 mg, 0,83 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 de minute în argon. Apoi a fost adăugat prin picurare Mel (158 mg, 1,12 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost turnat în apă cu gheaţă (10 ml) şi a fost extras cu CH2Cl2 (40 ml x 3). Extractele combinate au fost spălate cu saramură, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi evaporate pentru a se obţine produsul sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat pe coloană (eluenţi: eter de petrol/acetat de etil 20/1 până la 1/1) pentru a se obţine intermediar 416 (120 mg, randament 43%) sub forma unui solid.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 417
O soluţie de intermediar 416 (120 mg, 0,24 mmoli) în NH3.H2 (5 mL) şi dioxan (5 mL) a fost agitată într-un tub sigilat. Amestecul a fost agitat la 90°C peste noapte. Reacţia a fost concentrată pentru a se obţine un produs brut sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat prin prep-TLC (DCM/MeOH: raport 10/1) pentru a se obţine intermediar 417 (70 mg, randament 44%) sub forma unui solid.
Exemplul A92
Etapa 1
Prepararea intermediarului 418
La o soluţie de Adenozină (75 g, 281 mmoli) în acetonă (1200 mL) şi DMF (400 mL) au fost adăugate 2,2-dimetoxipropan (35,1 g, 336,8 mmoli) şi acid metansulfonic (40,5 g, 421 mmoli) în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la 60°C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu NaHCO3 apos (PH la 7-8) şi apoi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu H2O (1200 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (1500 ml x 3). Straturile organice au fost combinate, au fost spălate cu saramură (500 ml), au fost uscate şi concentrate la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 418 (85 g, randament 96,3%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 419
La o soluţie de intermediar 418 (87,8 g, 286 mmoli) şi imidazol (38,9 g, 571,4 mmoli) în DMF (800 mL) a fost adăugat TBDMSCl (51,67 g, 342,8 mmoli) la temperatura camerei în N2. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. A fost adăugată apă (1000 ml) la temperatura camerei, apoi s-a format un solid alb şi a fost îndepărtat prin filtrare. Solidul a fost colectat şi dizolvat în acetat de etil (1500 ml) şi a fost spălat cu saramură (500 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată pentru a se obţine intermediar 419 (120 g, randament 99%) sub forma unui solid alb.
Etapa 3
Prepararea intermediarului 420
Un amestec de intermediar 419 (116,3 g, 275,9 mmoli), DMAP (3,37g, 27,6 mmoli) şi THF (1500 mL) a fost agitat la temperatura camerei. Boc2O (150,5 g, 689,7 mmoli) a fost adăugat prin picurare. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 de ore. Amestecul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (1500 ml) şi a fost spălat cu saramură (1000 ml). Fazele organice au fost combinate, au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, au fost filtrate şi concentrate pentru a se obţine intermediar 420 (170 g, randament 83%) sub forma unui solid alb.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 421
La o soluţie de intermediar 420 (176 g, 238,8 mmoli) în THF (2000 mL) a fost adăugat TBAF (1 M în THF, 238,8 mL, 238,8 mmoli) prin picurare la temperatura camerei în N2. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost turnat în apă (2000 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (2000 ml x 3). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi evaporate pentru a se obţine produsul brut. Acest reziduu a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluenţi: eter de petrol/acetat de etil 10/1 până la 1/1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 421 (85 g, 72,5%) sub forma unui ulei galben.
Etapa 5
Prepararea intermediarului 422
La o soluţie de intermediar 421 (1 g, 1,97 mmoli), intermediar 200 (509mg, 1,97 mmoli) şi DIAD (1,19 Au fost adăugate g, 5,91 mmoli) în THF (20 mL) a fost adăugat PPh3 (1,55 g, 5,91 mmoli) la temperatura camerei în N2. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 de ore. A fost adăugată apă (40 mL), şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 mL). Straturile organice au fost combinate, au fost uscate pe Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut. Acest reziduu a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: petrol/acetat de etil de la 10/1 până la 2/1). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine produsul sub forma unui ulei galben. Uleiul a fost purificat pe coloană HPLC: Phenomenex Gemini C18 250 x 50 mm x 10 µm; Condiţii: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v), B: MeCN; la început: A (48%) şi B (52%), la sfârşit: A (18%) şi B (82%); Gradient de timp (min) 30; 100% B Timp de menţinere (min) 5; Debit (ml/min) 90) pentru a se obţine intermediar 422 (650 mg, randament 41%) sub forma unui solid alb.
Exemplul A93
Prepararea intermediarului 423
Un amestec de intermediar 421(2 g, 3,94 mmoli), Et3N(0,797 g, 7,88 mmoli) şi DMAP(0,096 g, 0,788 mmoli) s-au agitat în DCM (40 ml) la temperatura camerei. A fost adăugat TosCI (1,127 g, 5,91 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte. Apoi au fost adăugaţi la amestec 50 ml de NaHCO3 saturat, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu DCM (50 mL x 2). Straturile organice combinate au fost uscate cu Na2SO4, au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui ulei. Produsul brut a fost purificat pe coloană (eluent: eter de petrol/EtOAc raport 10/1 până la 3/1) pentru a se obţine intermediar 423 (1,25 g, randament 45%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 424
La o soluţie de intermediar 423 (1,1 g, 1,66 mmoli), 3-bromo-7-hidroxi chinolină (0,372 g, 1,66 mmoli) şi DMF (40 mL) a fost adăugat Cs2CO3 (1,63 g, 4,98 mmoli) la temperatura camerei în N2. Amestecul a fost agitat la 40°C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat pe coloană de silicagel (eluenţi: eter de petrol/acetat de etil: raport 20/1 până la 0/1) pentru a se obţine intermediar 424 (1,1 g, 87% randament) sub forma unui ulei galben.
Exemplul A94
Etapa 1
Prepararea intermediarului 425
Un amestec de intermediar 165 (300 mg, 0,393 mmoli) şi soluţie de NaOH (19,2 ml, 38,5 mmol, 2M) în dioxan (5 ml) a fost refluxată la 60°C timp de 48 ore. Amestecul a fost extras cu acetat de etil (10 ml x 3), straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine intermediar 425 (300 mg, randament 42 %) sub forma unui produs brut.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 426
Soluţia de intermediar 425 (300 mg, 0,164 mmoli) în acid trifluroacetic (5 ml) a fost agitată la 50°C timp de 1 oră. Amestecul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 426 (150 mg, randament 75 %) sub forma unui produs brut.
Exemplul A95
Etapa 1
Prepararea intermediarului 427
La o soluţie de intermediar 157 (4 g, 14,4 mmoli) în THF (100 mL) a fost adăugat LiHMDS (28,8 mL, 1 M). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 15 minute, apoi a fost adăugat BoC2O (6,3 g, 28,8 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de încă 30 de minute. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (50 ml) şi a fost extras cu acetat de etil (50 ml x 2). Straturile organice au fost combinate şi evaporate în vid pentru a se obţine intermediar 427 (5 g) sub forma unui produs brut.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 428
La o soluţie de intermediar 427 (5,0 g, 13,25 mmoli) în MeOH (25 mL) şi DMF (25 mL) au fost adăugate Pd(dppf)CI2 (0,970 g, 1,32 mmoli) şi Et3N (4,02 g, 39,76 mmoli). Amestecul de reacţie a fost degazat în vid şi a fost purjat cu CO gazos de trei ori. Reacţia a fost agitată peste noapte în atmosferă de CO la 120°C. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O (100 ml) şi apoi a fost extras cu acetat de etil (100 ml x 3). Stratul organic a fost spălat cu H2O (100 ml) şi a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil: raport 5/1 până la eter de petrol/acetat de etil 2/1). Fracţiunile pure au fost colectate, şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 428 (4,0 g, randament 85%).
Etapa 3
Prepararea intermediarului 429
La o soluţie de intermediar 428 (4,0 g, 11,2 mmoli) în THF (20 mL) a fost adăugat LiAlH4 (0,426 mg, 11,2 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost stins cu 10% KOH apos (0,5 mL), a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 429 (3,4 g, randament 90%) sub forma unui ulei.
Etapa 4
Prepararea intermediarului 332
La o soluţie de intermediar 429 (1,3 g, 3,96 mmoli) în DCM (20 ml) au fost adăugate clorură de mesil (0,907 g, 7,92 mmoli), DMAP (96,7 mg, 0,792 mmoli) şi Et3N (1,2 g, 11,88 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura camerei.
Amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM (100 mL) şi faza organică a fost apoi spălată cu K2CO3 apos (50 ml x 3). Faza organică a fost uscată cu Na2SO4 şi apoi a fost concentrată la presiune redusă pentru a se obţine intermediar 332 sub forma unui ulei galben care a fost utilizat în următoarea etapă de reacţie fără purificare suplimentară.
Exemplul A96
Etapa 1
Prepararea intermediarului 430
Br2 (0,89 mL) a fost adăugat la soluţia de 2-hidroxichinoxalină (1,5 g, 10,2 mmoli) în HOAc (15 mL), şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 6 ore. Solidul a fost filtrat şi a fost spălat cu acetat de etil pentru a se obţine intermediar 430 (2,2 g, randament: 95%) sub forma unui solid alb. 95%) sub forma unui solid alb.
Etapa 2
Prepararea intermediarului 431
POCl3 (48,5 g, 316 mmoli) a fost adăugat la intermediar 430 (2,2 g, 9,7 mmoli). Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul a fost turnat încet în apă. A fost adăugat la amestec NaHCO3 apos până când nu a mai avut loc degajare de gaz. Amestecul a fost extras cu EtOAc. Faza organică a fost filtrată şi spălată cu saramură. Faza organică a fost uscată pe Na2SO4 şi a fost concentrată pentru a se obţine intermediar 431 (2 g, randament: 81%)
Etapa 3
Prepararea intermediarului 432
O soluţie de intermediar 431 (100 mg, 0,41 mmoli) în dioxan (4 mL) şi NH3.H2O (10 ml, 25%) a fost agitată într-un tub sigilat la 110°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat pentru a se obţine intermediar 432 brut (108 mg) sub forma unui solid galben.
ExampleA97
Etapa 1
Prepararea intermediarului 493
Un amestec de intermediar 408 (10 g, 54,88 mmoli) într-o soluţie de 9-BBN 0,5 M în THF (439 ml, 219,5 mmoli) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră în N2. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, apoi a fost adăugat K3PO4 (34,9 g, 164,6 mmoli) în H2O (20 ml), urmat de THF (110 ml), intermediar 181 (15,19 g, 54, 88 mmoli) şi Pd-118 (1788 mg, 2,74 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la 50°C timp de 0,5 ore.
Amestecul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (400 ml), a fost spălat cu apă (400 ml) şi saramură (400 ml). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, a fost filtrată şi concentrată. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eter de petrol/acetat de etil 10/1 până la eter de petrol/acetat de etil 1/1). Fracţiunile pure au fost colectate, şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 393 (19 g, randament 82%) sub forma unui solid.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 393 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 50).
Tabelul 50:
intermediari Structură Materii prime 530 intermediar 408 intermediar 175
Etapa 2
Prepararea intermediarului 494
Intermediar 493 (4 g, 10,46 mmoli) şi piridină (2,48 g, 31,39 mmoli) au fost dizolvate în DCM (50 ml) în N2. A fost adăugată anhidridă triflică (5,9 g, 20,93 mmoli) la 0°C, şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 0,5 ore. Apoi amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (raport eter de petrol/acetat de etil 10/0 până la raport eter de petrol/acetat de etil 4/1). Fracţiunile pure au fost colectate, şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 494 (3,5 g, randament 65%) sub forma unui solid alb.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 394 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 51).
Tabelul 51:
Intermediari Structură Materii prime 531 intermediar 530
Etapa 3
Prepararea intermediarului 495
7H-Pirolo[2,3-d]pirimidină, 2,4-diclor- (1,24 g, 6,61 mmoli) şi Cs2CO3 (3,23 g, 9,91 mmoli) au fost dizolvate în DMF (20 ml) în N2. Atunci a fost adăugat intermediar 494. Amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C timp de 12 ore. La amestec au fost adăugate acetat de etil (50 mL) şi apă (50 mL). Stratul organic a fost separat, a fost spălat cu H2O şi a fost uscat (Na2SO4). Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (raport eter de petrol/acetat de etil 10/1 până la raport eter de petrol/acetat de etil 4/1). Fracţiunile pure au fost colectate, şi solventul a fost evaporat în vid pentru a se obţine intermediar 495 (900 mg, randament 37%) sub forma unui solid galben.
Intermediarii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediar 495 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 43).
Tabelul 43:
Intermediari Structură Materii prime 497 intermediar 494 7H-Pirolo[2,3-d]pirimidină, 2-clor 499 intermediar 494 7H-Pirolo[2,3-d]pirimidină 519 intermediar 494 1H-Pirolo[3,2-c]piridină 521 intermediar 494 1H-Pirolo[3,2-b]piridină 523 intermediar 494 1H-Pirolo[2,3-b]piridină 525 intermediar 494 5H-Pirolo[2,3-b]pirazina 532 Intermediar 531 2H-Pirolo[3,2-c]piridină 533 Intermediar 531 1H-Pirolo[3,2-c]piridină, 4-clor-
Exemplul A100
O soluţie de intermediar 533 (1,75 g, 3,1 mmoli), clorhidrat de 2,4-dimetoxibenzilamină (2,6 g, 15,6 mmoli) şi DIPEA (1,2 g, 9,3 mmoli) în n-BuOH (5 mL) a fost agitată la 140°C timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost diluat cu CH2Cl2(30 ml) şi a fost spălat cu H2O (20 ml x 2). Faza organică a fost separată şi uscată cu Na2SO4, şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (raport eter de petrol/acetat de etil 10/1 până la raport eter de petrol/acetat de etil 1/2) pentru a se obţine intermediar 534 (1,1 g, randament 81%) sub forma unui solid galben.
Exemplul A98
Prepararea intermediarului 526
Intermediar 525 (900 mg, 1,862 mmoli), benzofenon imină (354,3 mg, 1,95 mmoli) Pd(OAc)2 (41,8 mg, 0,186 mmoli), BINAP (115,9 mg, 0,186 mmoli) şi Cs2CO3(1213 mg, 3,72 mmoli) au fost dizolvate în toluen (20 ml). Amestecul a fost agitat la 110°C timp de 14 ore în N2. Catalizatorul a fost filtrat, şi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (gradient de eluent: EtOAc/eter de petrol de la 1/15 până la 1/1) Fracţiunile de produs au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine intermediar 526 (660 mg, randament 51%) sub forma unui solid galben.
B. Prepararea compuşilor şi exemple ilustrative
Compuşii care nu sunt în sfera de întindere a revendicării 1 sunt incluşi numai în scopuri de referinţă.
Exemplul B1
Prepararea compusului 1
Intermediar 104 (300 mg, brut, ≈ 0,568 mmoli) a fost dizolvat în 5 ml de HCI 4M/MeOH. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 de ore. Solventul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în 4 ml de MeOH, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ pH = 9 cu o soluţie saturată de Na2CO3. Solventul a fost purificat prin HPLC preparativă (condiţie HPLC: coloană: Gemini 150*25 mm*5µm; gradient de eluare: 0,05 % amoniac/CH),3CN, de la 81/19 până la 71/29) pentru a se obţine compus 1 (70 mg, randament 30 %) sub forma unui solid alb.
Exemplul B2
Prepararea compusului 2
A fost adăugat 4M HCI în dioxan (0,7 mL, 2,9 mmoli) la o soluţie agitată de intermediar 105 (175,1 mg, brut, ≈ 0,29 mmoli) în MeOH (10 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea a 1,5 ml de soluţie 7 N de NH3 în MeOH. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în DCM. Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind DCM şi MeOH ca eluenţi cu un gradient începând de la 100 % DCM şi terminând cu 40 % MeOH şi 60 % DCM. Fracţiunile care conţineau produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se 24,5 mg de compus 2.
Exemplul B3
Prepararea compusului 2
Intermediar 89 (12,2 g, ≈15,751 mmoli) a fost dizolvat în HCI/MeOH (220 ml, 4M). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Solidul a fost precipitat după 18 ore de reacţie. Amestecul de reacţie a fost combinat cu un alt lot de amestec de reacţie (1 g de intermediar 89). Solidul rezultat a fost filtrat printr-o pâlnie de colectare. Reziduul a fost triturat cu apă, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ 8 prin adăugare progresivă de K2CO3 solid. Solidul rezultat a fost filtrat printr-o pâlnie Buchner clătită cu apă (100 ml*5) şi a fost colectat, fiind liofilizat pentru a se obţine compusul 2 (5,95 g, randament 73 %) sub forma unui solid alb.
Exemplul B4
Prepararea compusului 3
La o soluţie de intermediar 74 (249 mg, 0,405 mmoli) în DCM (3,5 mL) a fost adăugat TFA (0,8 mL, 10,5 mmoli), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 zile. Amestecul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost solubilizat în MeOH (6 mL) şi a fost adăugat HCI (3M în CPME) (1,5 mL, 4,5 mmoli), şi amestecul a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul a fost stins cu NH3 în MeOH (7N) şi a fost evaporat în vid. Reziduul a fost preluat în DCM/MeOH (1/1), a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat în vid. Reziduurile au fost purificate prin LC preparativă (SiOH neregulat, 15-40 µm, 10 g, Merck, încărcătură uscată (Celite®), eluare cu gradient de fază mobilă: din DCM:MeOH/ NH3 apos (9:1) de la 97,5:2,5 până la 87,5: 12,5) pentru a se obţine compus 3 sub forma unui solid alb (156 mg, randament 73%).
Exemplul B5
Prepararea compusului 4
La o soluţie de intermediar 86 (750 mg, ≈0,71 mmoli) în MeOH (40 mL) a fost adăugat HCI 4M în MeOH (20 mL) la temperatura camerei. Ulterior, amestecul a fost agitat la 50°C timp de 12 ore. Solventul a fost concentrat în vid. Reziduurile au fost dizolvate în 10 ml de MeOH, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ 8 cu NaHCO3. Amestecul a fost filtrat, şi solventul a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în MeOH/0,05 % NH3.H2O în H2O). Fracţiunile dorite au fost combinate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine compus 4 sub forma unui solid alb (207 mg, 61%).
Compuşii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu exemplul B1, B2, B3, B4, B5 sau B20 (în plus, în partea experimentală) folosind materiile prime adecvate (Tabelul 21). Compuşii 55, 57, 57a şi 61 au fost obţinuţi în configuraţia E.
Tabelul 21:
Compus Structură Protocol de reacţie Materie primă 5 B1 Intermediar 106 6 B1 Intermediar 107 7 B1 Intermediar 108 8 B1 Intermediar 109 9 B4 Intermediar 110 10 B1 Intermediar 111 11 B1 Intermediar 112 12 B1 Intermediar 113 13 B1 Intermediar 114 14 B1 Intermediar 115 15 B1 Intermediar 116 16 B2 Intermediar 117 17 B1 Intermediar 118 18 B1 Intermediar 154 19 B1 Intermediar 155 20 B1 Intermediar 119 21 B1 Intermediar 120 22 B2 Intermediar 121 23 B2 Intermediar 154a 24 B2 Intermediar 80 25 B2 Intermediar 122 26 B1 Intermediar 79 27 B1 Intermediar 123 28 B2 Intermediar 144 29 B2 Intermediar 144a 30 B2 Intermediar 145 31 B2 Intermediar 145a 32 B4 Intermediar 73 33 B2 Intermediar 124 34 B2 Intermediar 54 35 B1 Intermediar 84 36 B2 Intermediar 125 37 B5 Intermediar 81 38 B5 Intermediar 82 39 B4 Intermediar 75 40 B4 Intermediar 76 41 B5 Intermediar 83 42 B5 Intermediar 87 43 B5 Intermediar 88 44 B3 Intermediar 126 45 B2 Intermediar 153 46 B1 Intermediar 127 47 B1 Intermediar 128 48 B1 Intermediar 129 49 B1 Intermediar 130 50 B1 Intermediar 131 51 B1 Intermediar 132 52 B1 Intermediar 133 53 B1 Intermediar 134 54 B1 Intermediar 135 54a B1 Intermediar 135 55 B1 Intermediar 137 56 B1 Intermediar 146 57 B1 Intermediar 138 57a B1 Intermediar 136 58 B1 Intermediar 147 59 B1 Intermediar 148 60 B1 Intermediar 149 61 B1 Intermediar 150 62 B1 Intermediar 150 63 B2 Intermediar 139 64 B1 Intermediar 141 65 B1 Intermediar 142 66 B1 Intermediar 143 82 B1 Intermediar 188 83 B1 Intermediar 192 84 B20 Intermediar 193 85 B1 Intermediar 194 86 B2 Intermediar 96 87 B2 Intermediar 195 88 B2 Intermediar 196 90 B1 Intermediar 198 91 B5 Intermediar 199 92 B3 Intermediar 201 94 B3 Intermediar 206 95 B1 Intermediar 209 96 B3 Intermediar 211 97 B3 Intermediar 213 98 B2 Intermediar 214 99 B3 Intermediar 215 100 B3 Intermediar 217 101 B3 Intermediar 219 102 B3 Intermediar 221 103 B1 Intermediar 226 104 B3 Intermediar 227 105 B3 Intermediar 228 106 B3 Intermediar 230 107 B3 Intermediar 232 108 B20 Intermediar 234 109 B3 Intermediar 236 110 B1 Intermediar 237 111 B20 Intermediar 239 112 B3 Intermediar 241 113 B1 Intermediar 243 114 B1 Intermediar 245 115 B1 Intermediar 159 120 B3 Intermediar 247 121 B1 Intermediar 248 122 B1 Intermediar 250 123 B1 Intermediar 252 124 B1 Intermediar 255 125 B1 Intermediar 257 126 B1 Intermediar 258 127 B1 Intermediar 254 128 B1 Intermediar 259 129 B20 Intermediar 261 130 B2 Intermediar 262 131 B2 Intermediar 264 132 B2 Intermediar 265 133 B1 Intermediar 266 134 B1 Intermediar 267 135 B1 Intermediar 269 136 B2 Intermediar 270 137 B2 Intermediar 271 138 B2 Intermediar 272 139 B1 Intermediar 273 140 B1 Intermediar 275 141 B1 Intermediar 278 142 B3 Intermediar 279 143 B1 Intermediar 281 144 B20 Intermediar 286 145 B1 Intermediar 289
146 B1 Intermediar 292 147 B1 Intermediar 295 148 B1 Intermediar 298 149 B2 Intermediar 301 150 B2 Intermediar 304 151 B1 Intermediar 307 152 B1 Intermediar 310 153 B1 Intermediar 313 154 B1 Intermediar 316 155 B1 Intermediar 319 156 B1 Intermediar 322 157 B1 Intermediar 325 158 B1 Intermediar 328 159 B1 Intermediar 331 160 B1 Intermediar 334 161 B1 Intermediar 337 222 B1 Intermediar 504 223 B1 Intermediar 462 224 B1 Intermediar 464 236 B1 Intermediar 484 240 B1 Intermediar 496 241 B1 Intermediar 498 242 B1 Intermediar 500 243 B1 Intermediar 501 244 B20 Intermediar 514 245 B2 Intermediar 516 246 B1 Intermediar 518 247 B1 Intermediar 520 248 B1 Intermediar 522 249 B2 Intermediar 524 251 B2 Intermediar 532
Exemplul B6
Prepararea compusului 67 şi a compusului 68
Intermediar 140 (210 mg, brut, ≈0,399 mmoli) a fost dizolvat în 5 ml de HCI/MeOH. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 7 de ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de NH3/MeOH pentru a ajusta pH-ul la aproximativ 8 la 0°C. Solidul rezultat a fost apoi îndepărtat prin filtrare şi a fost spălat cu CH2Cl2 (10 ml), şi filtratul organic combinat a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine produsul brut. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (condiţie HPLC: Coloane: Phenomenex Gemini 150*25mm*10µm; eluare cu gradient de fază mobilă cu 21% apă în ACN;) pentru a se obţine compusul 67 (40 mg) şi compusul 68 (52 mg) sub forma unui solid alb.
Exemplul B7
Amestecul de reacţie de intermediar 85 (150 mg, ≈0,233 mmoli) în 5 mL de amestec de solvent AcOH, apă şi THF cu unraport 13:7:3, a fost agitat peste noapte la 60°C. Apoi amestecul a fost agitat la 80°C timp de 1 zi. Solventul a fost concentrat în vid. Solventul a fost concentrat în vid. Reziduul a fost dizolvat în 4 ml de MeOH, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ 9 cu Na2CO3 solid. Solventul a fost purificat prin HPLC preparativă (condiţie HPLC: Coloane: Gemini 150*25mm*5µM; gradient de eluare cu apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v):ACN de la 97:3 la 67:33, pentru a se obţine compusul 69 sub forma unui solid alb. (13 mg, randament 14 %).
Exemplul B8
Intermediar 152 (425 mg, 0,927 mmoli) a fost dizolvat în amestecul de soluţie de AcOH (22 mL), THF (5 mL) şi H2O (12 ml). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 12 ore. Solventul a fost concentrat în vid. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în MeOH/0,05 % NH3.H2O în H2O). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine produsul dorit, compusul 70, sub forma unui solid (69,3 mg, randament 18 %).
Exemplul B9
La o soluţie de intermediar 59 (187 mg, ≈0,18 mmoli) în 1,4-dioxan (5 mL) a fost adăugat HCI 4M în dioxan (0,46 mL, 1,8 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea a 1,5 mL de soluţie 7N de NH3 în MeOH. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan cu metanol (q.s.), şi apoi a fost purificat pe o coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind diclormetan şi metanol ca eluenţi într-un gradient începând de la 100% DCM pentru 5 volume de coloană şi terminând cu 40 % MeOH şi 60 % DCM peste 25 de volume de coloane. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se 62 mg de amestec de produs brut. Amestecul de produs brut a fost purificat prin Prep-HPLC (fază staţionară: RP XBridge Prep C18 OBD-10µm, 30x150 mm, fază mobilă: 0,25% soluţie de NH4HCO3 în apă, CH3CN), pentru a se obţine compusul 71 (5,5 mg, randament 6%).
Exemplul B10
Prepararea compusului 1a
La o soluţie de intermediar 100 (9,26 g, ≈17,5 mmoli) în 1,4-dioxan (300 mL) a fost adăugat HCI 4M în 1,4-dioxan (43,8 mL, 175 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat într-un pahar de laborator cu DIPE (1 L). Suspensia a fost agitată timp de 20 de minute, şi apoi solvenţii au fost îndepărtaţi prin decantare. Precipitatul rămas a fost recristalizat în EtOH. Precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare, a fost spălat cu DIPE şi apoi a fost uscat în vid la 50°C obţinându-se compusul 1a sub forma unei sări cu 2 echivalenţi de HCI (8,33 g, randament cantitativ).
Exemplul B11
Prepararea compusului 72 (cu ajutorul intermediarului 156)
Etapa a:
A fost adăugată anhidridă izobutirică (2,36 mL, 14,2 mmoli) la o soluţie agitată de compus 22 (688,3 mg, 1,418 mmoli) în piridină (25 mL, 310,361 mmoli) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 18 ore. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost co-evaporat cu toluen. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 40 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind DCM şi MeOH ca eluenţi într-un gradient care începe de la 100 % DCM pentru 5 volume de coloană şi se termină cu 40 % MeOH şi 60 % DCM peste 30 de volume coloane. Fracţiunile dorite au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se 0,94 g de intermediar 156.
Etapa b:
O soluţie de intermediar 156 (0,94 g, 1,372 mmoli) şi SOCl2 (99,493 µL, 1,372 mmoli) în MeOH (20 mL, 0,791 g/mL, 493,725 mmoli) a fost agitată şi încălzită la 110°C utilizând iradiere cu microunde timp de 5 ore. Solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi a fost purificat pe coloană de SiO2, tip Grace Reveleris SRC, 12 g, Si 40, pe un sistem de purificare Armen Spot II Ultimate folosind DCM şi MeOH ca eluenţi într-un gradient care începe de la 100 % DCM pentru 10 volume de coloană şi se termină cu 20 % MeOH şi 80 % DCM peste 30 de volume coloane. Fracţiunile care conţin produsul au fost combinate, şi solvenţii au fost evaporaţi obţinându-se compus 72 (.HCI) (0,66 g, randament 74 %).
Compusul de mai jos a fost preparat printr-un protocol de reacţie analog cu exemplul B11 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 22).
Tabelul 22:
Compus Structură Materie primă 73 Compus 1 89 Compus 2
Exemplul B12
Prepararea compusului 74
La o soluţie de intermediar 160 (3,45g, 6,9 mmoli) în MeOH (10 mL) a fost adăugat HCI/MeOH (4N, 10 mL), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră.
Amestecul a fost liofilizat pentru a se obţine Compusul brut 74 fracţiunea 1, care a fost purificat prin prep-HPLC (Coloană: Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm 10 µm, condiţie: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-ACN, iniţial B: 30%, final B: 60, Gradient de timp (min): 22, Debit (ml/min): 120). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compusul brut 74 fracţiunea 2, care a fost purificat suplimentar prin prep-HPLC (Column Phenomenex Gemini 150*25mm*10µm, Condiţie: gradient de apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-ACN. Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compusul 74 (1383 mg, randament: 43,1%) sub forma unui solid.
Forme de sare de Compus 74 au fost preparate conform procedurilor cele mai recente, cunoscute persoanei de specialitate (Tabelul 44).
Tabelul 44:
Compus Structură Materie primă 116 Compusul 74 117 Compusul 74 118 Compusul 74 119 Compusul 74
Exemplul B13
Prepararea compusului 75
O soluţie de intermediar 163 (680 mg, ≈1,04 mmoli) în MeOH (q.s.) a fost dizolvată în HCI/MeOH (4M, 15mL), a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost alcalinizat cu NH3.H2Oto pH > 7. Soluţia a fost spălată cu H2O (100 ml), a fost extras cu acetat de etil (150 ml x3). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid maro. Produsul brut a fost purificat prin prep-HPLC (Coloană:Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 pm; Condiţie: gradient de apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-MeOH). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine Compusul 75 (129,8 mg, randament: 26,4%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B14
Prepararea compusului 76
Amestecul de intermediar 167 (250 mg) şi K2CO3 (185,3 mg, 1,34 mmoli) în MeOH (3 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Acesta a fost purificat prin HPLC preparativă (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condiţie: apă în gradient (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-MeOH). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Compusul 76 sub forma unui solid alb (82,2 mg, randament 45,3 %).
Exemplul B15
Prepararea compusului 77
Amestecul de intermediar 169 (120 mg, ≈0,185 mmoli) şi K2CO3 (76,40 mg, 0,554 mmoli) în metanol (3 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine un produs brut. Produsul brut a fost purificat prin prep-HPLC (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condiţie: apă în gradient (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-MeOH). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Compusul 77 sub forma unui solid alb (21,4 mg, randament 29,4 %).
Compuşii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea compusului 77 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 48).
Tabelul 48:
compus Structură Materii prime 250 intermediar 527 252 intermediar 535
Exemplul B16
Prepararea compusului 78
Amestecul de intermediar 171 (160 mg, ≈0,273 mmoli) şi K2CO3 (113,073 mg, 0,819 mmoli) în metanol (3 ml) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Acesta a fost purificat prin prep-HPLC (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condiţie: apă în gradient (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-MeOH). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Compusul 78 (87,2 mg, randament 75,3 %) sub forma unui solid alb.
Exemplul B17
Prepararea compusului 79
Amestecul de intermediar 173 (250 mg, ≈0,241 mmoli) şi K2CO3 (99,6 mg, 0,72 mmoli) în metanol (3 ml) a fost agitat la 50°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut. Acesta a fost purificat prin HPLC preparativă (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condiţie: apă în gradient (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-MeOH). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Compusul 79 (96,1 mg, randament 94,5 %) sub forma unui solid alb.
Compusul de mai jos a fost preparat printr-un protocol de reacţie analog cu cel al Compusului 79 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 45).
Tabelul 45:
Compus Structură Materie primă 228 Intermediate 472
Exemplul B18
Prepararea compusului 80
Amestecul de intermediar 179 (350 mg) şi K2CO3(102 mg, 0,74 mmoli) în metanol (3 mL) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine un produs brut. Produsul brut a fost purificat prin prep-HPLC (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm, 5 µm, Condiţie: gradient de apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-ACN). Fracţiunile dorite au fost colectate, şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine Compusul 80 (113,3 mg, randament 94,9 %) sub forma unui solid alb.
Preparare alternativă a Compusului 80
Intermediar 529 (21 g, 40,12 mmoli) a fost dizolvat în HCI/MeOH (250 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 de ore. Solventul a fost concentrat în vid. Apoi a fost adăugată H2O (100 ml). pH-ul a fost ajustat la aproximativ 9 prin adăugare progresivă de Na2CO3 apos (800 ml). Precipitatul a fost filtrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost recristalizat din EtOH (250 ml) pentru a se obţine 11,4 g de Compus 80 sub forma unui solid alb. Filtratul de recristalizare a fost concentrat în vid. Acest reziduu a fost adăugat la EtOH (50 mL) şi a fost refluxat timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită şi precipitatul a fost filtrat pentru a se obţine încă 2,2 g de Compus 80. Filtratul din a doua recristalizare a fost concentrat în vid pentru a se obţine încă 2,2 g de Compus 80.
Exemplul B19
Prepararea compusului 81
Amestecul de intermediar 184 (800 mg, 1,67 mmoli) şi HCI în metanol (15 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2h. Amestecul a fost neutralizat cu NH4OH. Amestecul a fost extras cu EtOAc (20 mLx 3). Faza organică a fost evaporată, şi produsul brut a fost purificat prin Prep-HPLC (gradient: apă (10 mM NH4HCO3)-ACN). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine Compus 81 (280 mg, randament 38%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B20
Prepararea compusului 84
Intermediar 193 (110 mg, 0,23 mmoli) în EtOH (3,5 ml) a fost agitat la temperatura camerei. A fost adăugat prin picurare HCI 1N (2,3 ml, 2,3 mmoli). Agitarea a fost continuată timp de 72 de ore. Apoi amestecul de reacţie a fost tratat cu NH3 28% în apă (0,235 ml, 3,5 mmoli). Produsul a început să precipite. Precipitatul a fost filtrat şi a fost spălat cu EtOH/H2O în raport de 9 la 1 şi obţinându-se compus 84 (90 mg, randament 89%).
Exemplul B21
Prepararea compusului 162
O soluţie de intermediar 338 (520 mg, 0,96 mmoli) in HCl/MeOH (4N, 7 mL) şi MeOH (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost dizolvat în H2O (3mL) şi a fost alcalinizat cu NH3.H2O apos. S-a format un precipitat şi a fost colectat. Solidul a fost purificat prin prep-HPLC: condiţii; A: (apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-B: ACN, B iniţial 30%, B final 60%). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine produsul (250 mg). Produsul a fost purificat suplimentar prin prep-SFC (Coloană OD (250 mm x 30 mm, 10 µm); Condiţii A: 0,1% hidroxid de amoniu v/v), B: EtOH; B iniţial 35%, B final 35%; debit (ml/min) 60). Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine compus 162 (206 mg, randament 43%) sub forma unui solid.
Compuşii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea compusului 162 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 46).
Tabelul 46:
Compus Structură Materii prime 163 Intermediar 353 164 Intermediar 354 165 Intermediar 355 166 Intermediar 356 167 Intermediar 357 168 Intermediar 358 169 Intermediar 359 170 Intermediar 360 171 Intermediar 361 172 Intermediar 362 173 Intermediar 401 174 Intermediar 402 175 Intermediar 417 176 Intermediar 377 177 Intermediar 378 178 Intermediar 339 179 Intermediar 340 180 Intermediar 367 181 Intermediar 368 182 Intermediar 369 183 Intermediar 341 184 Intermediar 342 185 Intermediar 403 186 Intermediar 343 187 Intermediar 365 188 Intermediar 366 189 Intermediar 404 190 Intermediar 379 191 Intermediar 375 192 Intermediar 380 193 Intermediar 381 194 Intermediar 344 195 Intermediar 371 196 Intermediar 345 197 Intermediar 346 198 Intermediar 347 199 Intermediar 372 200 Intermediar 373 201 Intermediar 348 202 Intermediar 349 203 Intermediar 350 204 Intermediar 374 205 Intermediar 376 206 Intermediar 351 208 Intermediar 385 209 Intermediar 405 210 Intermediar 375 225 Intermediar 465 226 Intermediar 467 227 Intermediar 470 229 Intermediar 474 230 Intermediar 475 231 Intermediar 476 232 Intermediar 479 233 Intermediar 480 234 Intermediar 481 235 Intermediar 483 237 Intermediar 486 238 Intermediar 489 239 Intermediar 492
Exemplul B22
Prepararea compusului 163
Un amestec de intermediar 353 (260 mg, 0,49 mmoli) în acid clorhidric/MeOH (4N, 1 ml) şi MeOH (1 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost alcalinizat cu NH3.H2O până la pH>8. Reziduul a fost purificat prin HPLC: Coloană: Gemini 150 x 25 mm 5 µm; condiţii: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v), B: MeCN; la început: A (89%) şi B (11%), la sfârşit: A (59%) şi B (41%); Gradient de timp (min) 10; 100% B Timp de menţinere (min) 2; Debit (ml/min) 25. Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate. Reziduul a fost liofilizat pentru a se obţine compus 163 (93,4 mg, randament 48,6 %) sub forma unui solid.
Exemplul B23
Prepararea compusului 185
O soluţie de intermediar 403 (600 mg, 1,28 mmoli) în acid clorhidric/MeOH (4N, 2,7 ml) şi MeOH (1 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost alcalinizat cu NH3.H2O până la pH>8. S-a format un precipitat şi a fost colectat prin filtrare. Precipitatul a fost spălat cu apă şi MTBE. Precipitatul a fost liofilizat pentru a se obţine compus 185 (345 mg, 61% randament) sub forma unui solid.
Exemplul B24
Prepararea compusului 187
O soluţie de intermediar 365 (250 mg, 0,54 mmoli) în acid clorhidric/MeOH (4N, 1,52 mL) şi MeOH (1 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost alcalinizat cu NH3.H2O până la pH>8 şi a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC: coloană: Gemini 150 x 25 mm, 5µm; condiţii: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v), B: ACN); la început: A (89%) şi B (11%), la sfârşit: A (59%) şi B (41%); gradient de timp (min) 10; 100% B timp de păstrare (min) 2; debit (ml/min) 25. Fracţiunile dorite au fost colectate şi concentrate. Reziduul a fost liofilizat pentru a se obţine compus 187 (29,4 mg, randament 13%) sub forma unui solid.
Exemplul B 25
Prepararea compusului 188
O soluţie de intermediar 366 (410 mg, 0,76 mmoli) în acid clorhidric/MeOH (4N, 7 mL) şi MeOH (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată. Reziduul a fost dizolvat în H2O (3mL) şi a fost alcalinizat cu NH3.H2O apos. S-a format un precipitat şi a fost colectat. Solidul a fost purificat prin prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 x 25 mm, 10µm; condiţii: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v), B:ACN); la început: A (70%) şi B (30%), la sfârşit: A (40%) şi B (60%); gradient de timp (min) 10; 100% B timp de menţinere (min) 3; debit (ml/min) 25. Fracţiunile dorite au fost colectate şi liofilizate pentru a se obţine compus 188 (131,3mg, 34,5%) sub forma unui solid.
Exemplul B26
Prepararea compusului 211
A fost adăugat carbonat de potasiu (155 mg, 1,1 mmoli) la intermediar 383 (0,3 g, 0,376 mmoli) în CH3CN (10 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 mm 5µm; Condiţie: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-ACN, iniţial: B 35%, final: B 65%, Gradient de timp (min): 10, 100%B Timp de menţinere (min): 3, Debit (ml/min): 25). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine produsul sub forma unui solid alb. Produsul a fost purificat prin separare SFC (Coloană: OJ (250mm x 30mm, 10um), Condiţie; A: (0,1% hidroxid de amoniu v/v) -B: EtOH, Iniţial: B 50%, final: B 50%, Debit (ml/min): 80). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine compus 211 (76mg, randament: 39%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B27
Prepararea compusului 253
Compusul 253 a fost preparat printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea intermediarului 382 descris în A78 (Etapa 1) folosind materiile prime adecvate (Tabelul 41).
Tabelul 41:
Compusul d Structură Materii prime 253 Compusul 2
Exemplul B28
Prepararea compuşilor 207 şi 208
A fost adăugat HCI/MeOH (1 ml, 4 mol/L) în amestecul de intermediar 384 şi intermediar 385 (200 mg) în MeOH (1 ml), şi au fost agitate la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost adăugat prin picurare în soluţie apoasă de NH3.H2O (2 mL) şi a fost concentrat în vid până la uscare, pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie de lichid preparativă de înaltă performanţă pe coloană: Phenomenex Gemin 150 x 25 mm 10 µm; Condiţie: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v), B: MeCN; la început: A (85%) şi B (15%), la sfârşit: A: 55%) şi B (45%). Fracţiunile pure au fost colectate şi solventul a fost evaporat în vid. Reziduurile au fost liofilizate pentru a se obţine compus 207 (32mg) şi compus 208 (41mg) sub forma unor solide albe.
Exemplul B29
Prepararea compusului 215
Un amestec de intermediar 388 (1g, 0,67 mmoli) şi K2CO3 (1g, 7,25 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) şi dioxan (10 mL) a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în CH3OH/0,05% NH3.H2O în H2O; Coloană: Kromasil 150 x 25mm, 10µm) pentru a se obţine compus 215 (102 mg, randament 34%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B30
Prepararea compusului 216
Un amestec de intermediar 390 (300 mg, 0,60 mmoli) şi K2CO3 (0,25g, 1,80 mmoli) în metanol (10 mL) a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat şi concentrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în CH3OH/0,05% NH3.H2O în H2O; coloană: Kromasil 150 x 25mm, 10µm) pentru a se obţine compus 216 (37,9 mg, randament 15,5%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B31
Prepararea compusului 198
Un amestec de intermediar 347 (1,2 g, 2,42 mmoli) în HCI/MeOH (20 mL, 4M) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost concentrat în vid. Apoi a fost adăugat H2O (50 ml), şi pH-ul a fost ajustat la 9 prin adăugare progresivă de NaHCO3. Solidul a fost filtrat şi spălat cu H2O (100 ml x 6), metanol (100 ml x 2) şi diizopropileter (100 ml x 2). Turta de filtrare a fost uscată în vid pentru a se obţine compusul 198 (273,7 mg, randament 24%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B32
Prepararea compusului 199
Un amestec de intermediar 372 (510 mg, 0,824 mmoli) în HCI/MeOH (10 mL, 4M) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost concentrat în vid. Apoi a fost adăugat H2O (50 ml), şi pH-ul a fost ajustat la 9 prin adăugare progresivă de NaHCO3. Apoi a fost adăugat acetat de etil (50 ml). Stratul organic a fost separat şi faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil (50 ml x 2). Faza organică combinată a fost uscată cu Na2SO4 anhidru, a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5µm, Condiţii: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-B:ACN, Iniţial: B 13%, final: B 43%, Gradient de timp (min): 10, 100% B Timp de menţinere (min): 3, Debit (ml/min): 25) pentru a se obţine compus 199 (84,7 mg, randament 22%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B33
Prepararea compusului 218
La o soluţie de intermediar 232 (500 mg, 0,677 mmol, 1,0 echiv.) în DCM (15 mL) a fost adăugat BBr3 (0,64 ml, 6,77 mmol, 10,0 echiv.) la -78°C în N2. Amestecul rezultat a fost agitat peste noapte la 20°C. Solidul a fost filtrat, a fost clătit cu CH2Cl2 şi a fost colectat pentru a se obţine produsul brut. Reziduul a fost triturat cu apă, şi pH-ul a fost ajustat la aproximativ 8 prin adăugare progresivă de K2CO3 solid. Solidul rezultat a fost filtrat printr-o pâlnie clătită cu apă (20 ml x 5), şi a fost colectat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (condiţie HPLC; A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-B: ACN; Coloane: Gemini 150 x 25 mm, 5µm; B iniţial: 9%, final B: 39%) pentru a se obţine produsul compus 218 (79 mg, 0,193 mmol, randament 29%,) sub forma unui solid alb.
Exemplul B34
Prepararea compusului 201
Intermediar 348 (450 mg, 0,855 mmoli) a fost dizolvat în MeOH (15 mL), a fost adăugat HCI/MeOH (4N, 15 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat prin evaporare. Reziduul a fost triturat cu EtOAc (100 mL) şi Na2CO3 saturat (30 ml). Stratul organic a fost separat şi a fost spălat cu saramură (30 mL), a fost uscat pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x30 mm 5µm, condiţii: A: apă (0,05% NH)4OH v/v)-B: ACN, Debit: 25 ml/min, gradient de la B 35% până la B 65%) pentru a se obţine compus 201 (148 mg, randament 35%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B35
Prepararea compusului 200
Intermediar 373 (340 mg, 0,595 mmoli) a fost dizolvat în MeOH (50 mL) şi a fost adăugat HCI 4N/MeOH (10 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat prin evaporare. Reziduul a fost triturat cu EtOAc (100 mL) şi Na2CO3 saturat (30 ml), stratul organic separat a fost spălat cu saramură (30 ml), a fost uscat pe Na2SO4 anhidru, a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin prep. HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x30 mm 5µm, condiţii; A: apă (0,05% NH)4OH v/v)-B: ACN, Debit: 25 ml/min, gradient de la B 35% la B 65%) pentru a se obţine compus 200 (135 mg, randament 46%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B36
Prepararea compusului 204
O soluţie de intermediar 374 (350 mg, 0,73 mmoli) în HCI/MeOH (4 M, 10 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost alcalinizat cu NH3.H2O (20 mL) la pH > 7. Soluţia a fost spălată cu apă (60 mL) şi a fost extrasă cu EtOAc (80 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (80 ml), au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid maro. Produsul brut a fost purificat prin HPLC (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm 5µm; Condiţii; A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-B: ACN; B iniţial: 25%; B final: 55 %; Gradient de timp (min): 10; 100% Timp de menţinere B (min): 3; Debit (ml/min): 25) pentru a se obţine compus 204 (102,9 mg, randament 32%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B37
Prepararea compusului 203
O soluţie de intermediar 350 (300 mg, 0,61 mmoli) în HCI/CH3OH (4 mol/L, 10 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost alcalinizat cu NH3.H2O (8 mL) la pH > 7. Soluţia a fost tratată cu apă (100 mL) şi a fost extrasă cu acetat de etil (150 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid maro. Produsul brut a fost purificat prin HPLC (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5µm; Condiţie; A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v)-B: ACN; B iniţial: 25%; B final: 55 %; Gradient de timp (min): 10; 100% Timp de menţinere B (min): 3; Debit (ml/min): 25) pentru a se obţine compus 203 (129,8 mg, randament 47%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B38
Prepararea compusului 202
O soluţie de intermediar 349 (350 mg, 0,734 mmoli) în HCI/CH3OH (4 M, 10 ml) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost alcalinizat cu NH3.H2O (10 mL) la pH > 7. Soluţia a fost spălată cu apă (100 mL) şi a fost extrasă cu acetat de etil (150 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (100 ml), au fost uscate (Na2SO4), au fost filtrate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid maro. Produsul brut a fost purificat prin HPLC pentru a se obţine compus 202 (149mg, 46% randament) sub forma unui solid alb.
Exemplul B39
Prepararea compusului 219
La o soluţie de intermediar 422 (600 mg, 0,80 mmoli) în DCM (11 mL) a fost adăugat prin picurare TFA (12 mL, 163 mmoli) în N2 la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 30 de minute, apoi a fost adăugat H2O (3 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost dizolvat în apă (30 ml), şi pH-ul a fost ajustat la 8 şi apoi a fost filtrat. Solidul a fost colectat, a fost uscat în vid pentru a se obţine compus 219 (326mg, 86,5% randament) sub forma unui solid alb.
Exemplul B40
Prepararea compusului 220
La o soluţie de intermediar 424 (1 g, 1,20 mmoli) în DCM (10 mL) a fost adăugat prin picurare TFA (10 mL, 135 mmoli) în N2 la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 30 minute, apoi a fost adăugat H2O (3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (10 ml), şi pH-ul ajustat la 8, apoi a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat pentru a se obţine produsul brut. Produsul brut a fost purificat prin HPLC Coloană: DuraShell 150 x 25 mm, 5µm; Condiţii: A: apă (0,05% NH4OH v/v), B: MeOH; la început: A (60%) şi B (40%), la sfârşit: A (30%) şi B (70%); Gradient de timp (min) 10; 100% B Timp de menţinere (min) 3; Debit (ml/min) 25 pentru a se obţine compus 220 (106mg, randament 19%) sub forma unui solid alb.
Exemplul B42
Prepararea compusului 221
Amestecul de intermediar 426 (150 mg, 0,123 mmoli) şi carbonat de potasiu (51 mg, 0,369 mmoli) în metanol (3 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul a fost filtrat, şi filtratul a fost evaporat în vid pentru a se obţine produsul brut sub forma unui solid. Acest reziduu a fost purificat prin HPLC preparativă (Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5µm, Condiţie; A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v) -B: ACN, Început: B 13%, final: B 43%, Gradient de timp (min): 10, 100% B Timp de menţinere (min): 3, Debit (ml/min): 25). Solvenţii combinaţi au fost evaporaţi pentru a se obţine compus 221 (39mg) sub forma unui solid alb.
C. Transformări ale compuşilor
Exemplul C1
Prepararea compusului 217
La o soluţie de compus 2 (1,6 g, 2,88 mmol, 1,0 echiv.), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan (0,72 g, 5,76 mmol, 2,0 echiv) şi K2CO3 (0,796 g, 5,76 mmol, 2,0 echiv.) în raport dioxan/H2O de 10/1 (30 mL), a fost adăugat Pd(dppf)CI2 (210 mg, 0,288 mmol, 0,1 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat la 90°C în N2 timp de 16 ore. Solidul rezultat a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost triturat cu apă (30 ml), şi a fost adăugat DCM (30 ml). Din reacţie a precipitat un solid. Solidul rezultat a fost filtrat pentru a se obţine produsul brut. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană (gradient: eter de petrol/acetat de etil/MeOH în raport 20/1/0 până la 0/20/1). Fracţiunile de produs au fost colectate şi solventul a fost evaporat pentru a se obţine produsul sub forma unui solid. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă (condiţie HPLC: A: apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v) - B: ACN; Coloană: Gemini 150 x 25 mm, 5µm; B iniţial: 15%, final B: 45%) pentru a se obţine compus 217 (300 mg, 0,73 mmol, randament 25%,) sub forma unui solid alb.
Exemplul C2
Prepararea compusului 212
La o soluţie de compus 2 (1 g, 1,8 mmoli) în dioxan (40 ml) şi H2O (10 ml) au fost adăugate izopropeniltrifluoroborat de potasiu (319 mg, 2,16 mmoli) şi K3PO4 (764 mg, 3,6 mmoli) la temperatura camerei. A fost adăugat la soluţia de mai sus diclorură de 1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen paladiu (58 mg, 0,09 mmoli) în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C în atmosferă de azot peste noapte. Amestecul a fost extras cu acetat de etil, straturile organice au fost combinate şi concentrate în vid pentru a se obţine produsul brut.
Acest produs brut a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în CH3CN/0,05% NH3.H2O în H2O; Coloană: DuraShell 150 x 25mm, 5µm). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine produsul dorit sub forma unui solid alb al produsului (300 mg, randament 35%). 100 mg de produs au fost purificate prin separare SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 µm)). Solvenţii combinaţi au fost evaporaţi în vid pentru a se obţine produsul dorit sub forma unui solid alb de compus 212 (71,9 mg).
Exemplul C3
Prepararea compusului 213
A fost adăugat Pd/C (20 mg) în amestecul de compus 253 (200 mg, 0,429 mmoli) în MeOH (20 ml). Amestecul a fost hidrogenat la 25°C timp de 24 de ore în atmosferă de H2. Amestecul a fost filtrat şi evaporat în vid pentru a se obţine un produs brut. El a fost purificat prin HPLC preparativă (gradient de eluare: 0,05% NH3.H2O în CH3CN/0,05% NH3.H2O în H2O; Coloană: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm, 5 mm). Solventul combinat a fost evaporat pentru a se obţine compus 213 sub forma unui solid alb (132 mg, randament 73%).
Compuşii de mai jos au fost preparaţi printr-un protocol de reacţie analog cu cel utilizat pentru prepararea compusului 213 folosind materiile prime adecvate (Tabelul 47).
Tabelul 47:
compuşi Structură Materii prime 214 Compusul 212
Partea Analitică
RMN
Pentru o serie de compuşi şi exemple ilustrative, spectrele 1H RMN au fost înregistrate pe un Bruker DPX-360 care operează la 360 MHz, pe un Bruker Avance 600 care operează la 600 MHz, pe un Bruker Avance 400 care operează la 400 MHz sau pe un spectrometru Varian 400MR care operează la 400 MHz. Ca solvenţi au fost folosiţi CLOROFORM-d (cloroform deuterat, CDCl3), metanol-d4 sau DMSO-d6 (DMSO deuterat, dimetil-d6 sulfoxid). Deplasările chimice (δ) sunt raportate în părţi la fiecare milion (ppm) în raport cu tetrametilsilanul (TMS), care a fost utilizat ca standard intern.
Co. 217: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 4,21 - 4,34 (m, 3 H) 4,34 - 4,43 (m, 1 H) 4,50 (q, J=5,7 Hz, 1 H) 5,37 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 6,17 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,01 (s l, 2 H) 7,27 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 8,05 (s l, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,70 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Co. 218: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,14 - 4,34 (m, 4 H) 4,48 (q, J=5,7 Hz, 1 H) 5,36 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,44 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 6,15 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,33 (s l, 2 H) 6,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,02 (s l, 2 H) 7,35 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H).
Co. 74: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,24 - 0,27 (m, 2 H) 0,45 - 0,48 (m, 2 H) 1,08 - 1,14 (m, 1 H) 1,52 (dt, J=12,4, 10,3 Hz, 1 H) 1,67 - 1,74 (m, 1 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,3, 6,4, 6,4 Hz, 1 H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Hz, 1 H) 2,65 - 2,72 (m, 1 H) 2,72 - 2,79 (m, 1 H) 3,26 (dd, J=6,5, 5,6 Hz, 2 H) 3,75 (q, J=4,9 Hz, 1 H) 4,21 (dt, J=7,6, 6,2 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 4,81 (dt, J=10,5, 8,0 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,72 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 6,99 - 7,03 (m, 2 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H).
Co. 129: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (dt, J=12,3, 10,2 Hz, 1 H) 1,69 - 1,81 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Hz, 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 2 H) 3,76 (q, J=5,0 Hz, 1 H) 4,21 (q, J=5,9 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,55 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 6,95 (s l, 2 H) 7,27 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Co. 130: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,22 - 4,39 (m, 3 H) 4,59 (q, J=5,0 Hz, 1 H) 5,49 (d l, J=4,5 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=6,0 Hz, 1 H) 6,29 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,64 (m, J=9,0 Hz, 2 H) 6,78 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=1,5 Hz,
1 H) 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H).
Co. 176: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 2,48 - 2,62 (m, 1 H) 2,65 - 2,83 (m, 2 H) 3,01 - 3,12 (m, 1 H) 3,45 (s, 3 H) 3,49 - 3,63 (m, 2 H) 3,69 (d, J=4,8 Hz, 3 H) 4,53 - 4,61 (m, 1 H) 5,05 - 5,11 (m, 1 H) 5,51 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 5,60 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 5,70 - 5,81 (m, 1 H) 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,73 (q l, J=5,0 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 8,17 (s l, 1 H) 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Co. 80: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 - 1,56 (m, 1 H) 1,68 - 1,75 (m, 1 H) 1,85 - 1,92 (m, 1 H) 1,96 (ddt, J=13,0, 9,0, 6,5, 6,5 Hz, 1 H) 2,25 (dt, J=12,7, 7,9 Hz, 1 H) 2,69 - 2,80 (m, 2 H) 3,76 (t l, J=4,7 Hz, 1 H) 4,21 (dd, J=7,6, 6,0 Hz, 1 H) 4,57 (s l, 1 H) 4,72 (s l, 1 H) 4,80 (dt, J=10,5, 7,9 Hz, 1 H) 6,50 (s l, 2 H) 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,07 (s l, 2 H) 7,12 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=3,6 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H).
Co. 185: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,96 (d l, J=3,5 Hz, 3 H) 4,16 - 4,36 (m, 4 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 5,38 (d l, J=5,3 Hz, 1 H) 5,47 (d l, J=6,2 Hz, 1 H) 6,16 (d, J=5,7 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 6,70 (d l, J=9,3 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 1 H) 7,05 - 7,23 (m, 3 H) 7,37 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,63 (d l, J=9,3 Hz, 1 H) 7,84 - 7,95 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H).
Co. 75: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 - 1,59 (m, 1 H) 1,65 - 1,77 (m, 1 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Hz, 1 H) 2,63 - 2,83 (m, 2 H) 3,72 - 3,89 (m, 3 H) 4,16 - 4,24 (m, 1 H) 4,64 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 4,79 - 4,84 (m, 1 H) 6,22 (tt, J=56,7, 4,1 Hz, 1 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 7,09 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,36 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 7,40 (s l, 1 H) 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H). Co. 81: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,60 (m, 1 H) 1,62 - 1,77 (m, 1 H) 1,81 - 2,00 (m, 2 H) 2,24 (dt, J=12,7, 7,8 Hz, 1 H) 2,64 - 2,83 (m, 2 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 1 H) 4,62 (d l, J=4,9 Hz, 1 H) 4,71 - 4,87 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,65 (s l, 2 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,12 (d l, J=7,5 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H).
Co. 151: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 - 1,57 (m, 1 H) 1,62 - 1,77 (m, 1 H) 1,82 - 2,01 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,4, 7,9 Hz, 1 H) 2,65 - 2,82 (m, 2 H) 3,75 (q, J=4,8 Hz, 1 H) 4,20 (dt, J=7,6, 6,2 Hz, 1 H) 4,26 - 4,39 (m, 2 H) 4,64 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 4,73 - 4,87 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,91 (s l, 2 H) 7,12 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,54 (t l, J=6,4 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
Co. 152: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,39 - 0,62 (m, 2 H) 0,67 - 0,84 (m, 2 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 1,78 (m, 1 H) 1,82 - 2,02 (m, 2 H) 2,25 (dt, J=12,6, 8,0 Hz, 1 H) 2,63 - 2,83 (m, 3 H) 3,70 - 3,79 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 4,63 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,75 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 6,90 (s l, 2 H) 7,05 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1 H) 7,13 (d l, J=2,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,37 (s l, 1 H) 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
Co. 146: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 - 1,63 (m, 5 H) 1,65 - 1,75 (m, 3 H) 1,82 - 2,04 (m, 4 H) 2,25 (dt, J=12,5, 7,9 Hz, 1 H) 2,63 - 2,80 (m, 2 H) 3,71 - 3,78 (m, 1 H) 4,14 - 4,25 (m, 1 H) 4,33 (dq, J=13,6, 6,7 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,1 Hz, 1 H) 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,76 - 6,97 (m, 3 H) 7,01 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H).
Co. 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 - 1,57 (m, 1 H) 1,62 - 1,76 (m, 1 H) 1,79 - 2,01 (m, 2 H) 2,18 - 2,29 (m, 1 H) 2,65 - 2,79 (m, 2 H) 3,70 - 3,78 (m, 1 H) 4,14 - 4,25 (m, 1 H) 4,63 (d l, J=4,9 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,42 (s l, 2 H) 6,54 (d l, J=3,5 Hz, 1 H) 6,69 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 6,92 (s l, 2 H) 7,05 (d l, J=8,4 Hz, 1 H) 7,26 (d l, J=3,5 Hz, 1 H) 7,28 (s l, 1 H) 7,54 (d l, J=7,9 Hz, 1 H) 7,84 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H).
Co. 121: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 - 1,68 (m, 1 H) 1,69 - 1,82 (m, 1 H) 1,84 - 2,05 (m, 2 H) 2,24 - 2,37 (m, 1 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 2,88 (d, J=4,4 Hz, 3 H) 3,73 - 3,81 (m, 1 H) 4,25 - 4,35 (m, 1 H) 4,73 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 4,93 - 5,04 (m, 1 H) 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 1 H) 7,03 (dd l, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,77 (d l, J=8,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H).
Co. 113: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,58 (m, 1 H) 1,70 - 1,80 (m, 1 H) 1,82 - 1,94 (m, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 2,25 (dt, J=12,5, 8,1 Hz, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 2,75 - 2,90 (m, 2 H) 3,71 - 3,80 (m, 1 H) 4,20 (dd l, J=14,1, 6,2 Hz, 1 H) 4,65 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 4,73 - 4,86 (m, 2 H) 6,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,92 (s l, 2 H) 7,26 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,07 (s l, 1 H) 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
OR (rotaţie optică)
Rotaţiile optice au fost măsurate pe un polarimetru Perkin-Elmer 341 cu o lampă cu sodiu (lungimea de undă a luminii utilizate este de 589 nm (linia D de sodiu)). ('T' înseamnă temperatură).
Tabel: Valori de rotaţie optică pentru compuşi puri enantiomeric
Co. Nr. αD (°) lungime de undă (nm) Concentraţie (g/v%) Solvent T (° C) 129 -8,6 589 0,3835 DMF 20 130 -84,95 589 0,3555 DMF 20 151 -11,15 589 0,5380 DMF 20 113 -8 589 0,5125 DMF 20 176 -20,63 589 0,2715 DMF 20 74 -9,7 589 0,3610 DMF 20 75 -11,97 589 0,5345 DMF 20 146 -10,19 589 0,5005 DMF 20 217 -92,69 589 0,5265 DMF 20 185 -88,93 589 0,5195 DMF 20 80 -1,88 589 0,5315 DMF 20 121 -18,82 589 0,3560 DMF 20 76 -3,37 589 0,2670 DMF 20 218 -79,03 589 0,3505 DMF 20 152 -8,19 589 0,5370 DMF 20 81 -2,48 589 0,3625 DMF 20
LCMS (Cromatografie lichidă/spectrometrie de masă)
Cromatografia de lichid de înaltă performanţă (HPLC) a fost efectuată utilizând o pompă LC, o matrice de diode (DAD) sau un detector UV şi o coloană, aşa cum este specificat în metodele respective. Dacă a fost necesar, au fost incluse detectoare suplimentare (vezi tabelul de metode de mai jos).
Fluxul din coloană a fost adus la spectrometrul de masă (MS) care a fost configurat cu o sursă de ioni de presiune atmosferică. Este în cunoştinţele persoanei de specialitate să stabilească parametrii de reglare (de ex., intervalul de scanare, timpul de aşteptare...) pentru a se obţine ioni care să permită identificarea greutăţii moleculare monoizotopice nominale (MW) a compusului. Achiziţia datelor a fost efectuată cu un software adecvat. Compuşii sunt descrişi prin timpii lor de retenţie experimentali (Rt) şi ioni. Dacă nu este specificat diferit în tabelul de date, ionul molecular raportat corespunde [M+H]+ (moleculă protonată) şi/sau [M-H]- (moleculă deprotonată). În cazul în care compusul nu a fost ionizabil direct, este specificat tipul de aduct (adică [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Pentru moleculele cu modele izotopice multiple (Br, Cl), valoarea raportată este cea obţinută pentru cea mai mică masă izotopică. Toate rezultatele au fost obţinute cu incertitudini experimentale care sunt în mod obişnuit asociate cu metoda utilizată.
În continuare, "SQD" înseamnă detector cu un singur cvadrupol, "MSD" detector selectiv de masă, "RT" temperatura camerei, "BEH" hibrid etilsiloxan/silice cu punte, "DAD" detector cu matrice de diode, "HSS" silice de înaltă rezistenţă, "Q-Tof" Spectrometre de masă cu timp de zbor cu patru poli, "CLND", Detector cu azot chimiluminescent, "ELSD" Detector de scanare cu lumină evaporativă,
Tabel: Codurile metodei LCMS (Debit exprimat în mL/min; temperatura coloanei (T) în °C; Timp de prelucrare în minute).
Codul metodei Instrument Coloană Fază mobilă Gradient Timp de prel. 1 Waters: Acquity® UPLC® - DAD şi SQD Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1*50mm) A: 10mM CH3COONH4 în 90% H2O + 10% CH3CN B: MeOH De la 95% A la 5% A în 1,3 min, menţinut timp de 0,2 min, la 95% A în 0,2 min menţinut timp de 0,1 min. 1,8 2 Waters: Acquity® UPLC® - DAD şi SQD Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1*50mm) A: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De la 95% A la 5% A în 1,3 min, menţinut timp de 0,7 min. 2 3 Waters: Acquity® UPLC® - DAD şi SQD Waters: HSS T3 (1,8µm, 2,1*100mm) A: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De la 100% A la 5% A în 2,10 min, la 0% A în 0,90 min, la 5% A în 0,5 min 3,5 4 Waters: Acquity® UPLC® - DAD şi SQD Waters: HSS T3 (1,8µm, 2,1*100mm) A: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De la 100% A la 5% A în 2,10 min, la 0% A în 0,90 min, la 5% A în 0,5 min 3,5 5 Waters: Waters: Acquity UPLC® - DAD şi Quattro Micro™ Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1x100mm) A: 95% CH3COONH4 7mM/5% CH3CN, B: CH3CN 84,2% A timp de 0,49 min, la 10,5% A în 2,18 min, menţinut timp de 1,94 min, înapoi la 84,2% AB în 0,73 min, menţinut timp de 0,73 min. 6,2 6 Agilent: 1100/1200 -DAD şi MSD Waters: XBridgeTM Shield RP18 (5µm, 2,1x50mm) A: NH4OH 0,05% în apă, B: CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, menţinut timp de 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 10,5 7 Agilent: 1200 -DAD şi MSD6110 Phenomenex: Luna-C18 (5µm, 2 x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 100% A timp de 1 min, la 40% A în 4 min, la 15% A în 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 10 8 Waters: Acquity® UPLC®-DAD şi SQD Waters: HSS T3 (1,8µm, 2,1*100mm) A: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De la 100% A la 5% A în 2,10 min, la 0% A în 0,90 min, la 5% A în 0,5 min 3,5 9 Agilent: 1100/1200 -DAD şi MSD Agilent: TC-C18 (5µm, 2,1x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0.05% în CH3CN 100% A pentru lmin, la 40% A în 4 min, la 15% A în 2,5 min, înapoi la 100% A în 2 min. 10,5 10 Agilent: 1100/1200 -DAD şi MSD Agilent: TC-C18 (5µm, 2,1x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 90% A timp de 0,8 min, la 20% A în 3,7 min, menţinut timp de 3 min, înapoi la 90% A în 2 min. 10,5 11 Agilent: 1200 -DAD şi MSD6110 Phenomenex: Luna-C18 (5µm, 2 x50mm) A: CF3COOH 0,1% în apă, B: CF3COOH 0,05% în CH3CN 90% A timp de 0,8 min, la 20% A în 3,7 min, menţinut timp de 3 min, înapoi la 90% A în 2 min. 10 12 Waters: Acquity® UPLC®-DAD şi SQD Waters: BEH C18 (1,7µm, 2,1*50mm) A: 10mM CH3COONH4 în 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN De la 95% A la 5% A în 1,3 min, ţinut timp de 0,2 min, la 95% A în 0,2 min menţinut timp de 0,1 min 1,8
Tabel: Co. No. înseamnă numărul compusului; Timp de menţinere (Rt) în min; n.d. înseamnă nedeterminat.
PROCEDURI EXPERIMENTALE Test in vitro (testele 1a şi 1b)
Reactivi. Enzima PRMT5-MEP50 a fost achiziţionată de la Charles River (Argenta). Complexul enzimatic a fost produs în celule de insecte (Sf9) infectate simultan cu două baculovirusuri. Un virus exprimă PRMT5 uman de lungime întreagă, cu etichetă Flag la capătul N-terminal, al doilea virus exprimă MEP50 de lungime întreagă cu scindare His6-TEV la capătul N-terminal. Proteina a fost purificată prin afinitate folosind perle anti-Flag (M2) eluate cu peptidă 3xFLAG, urmată de His-Select eluată cu imidazol 0,5M. Proteina eluată a fost apoi dializată faţă de soluţie salină tamponată cu tris (TBS) (pH 8,0) care conţine 20% glicerol şi 3 mM ditiotreitol (DTT).
Histonă recombinantă umană H2A de lungime întreagă nemarcată (reziduuri 1-130, Genbank Accession # NM_021052, MW = 14,1 kDa) exprimată în E. coli a fost achiziţionată de la Reaction Biology Corporation, Cat# HMT-11-146. Au fost achiziţionaţi reactivi utilizaţi pentru realizarea tamponului de reacţie sau pentru oprirea reacţiei, incluzând bază Tris (Sigma Cat # T-1503), NaCl (Sigma Cat # RGF-3270), MgCl2 (Sigma Cat # M0250), DTT (Invitrogen Cat# 15508-013) şi Acid Formic (Riedel deHaen, Cat# 33015)
Analiza cu spectrometru de masă cu randament ridicatPRMT5 catalizează metilările succesive ale atomilor terminali de azot pe grupările guanidine ale reziduurilor de arginină din proteine folosind co-substrat S-adenozil-L-metionină (AdoMet, SAM), formând mono-metil (MMA), dimetil arginină simetrică (sDMA) şi S-adenozil-L-homocisteină (AdoHcy, SAH). Activitatea enzimatică a fost determinată prin urmărirea formării SAH a produsului utilizând spectrometrie de masă cu randament mare (Sistemul Agilent Rapidfire 300 cuplat la un MS/MS triple-quad QTrap® din seria Sciex 4000). Tamponul de reacţie a fost 20 mM Tris-HCI, pH 8,5, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2 şi 1 mM DTT. Activitatea de reacţie a fost oprită folosind acid formic 1% (concentraţie finală). Studii de inhibiţie. Studiile IC50 au fost efectuate utilizând serii de dozare la unsprezece valori realizate pentru fiecare compus prin diluare în serie 1:2 în dimetil sulfoxid (DMSO), valoare 12 fiind un control DMSO. Compuşii au fost plasaţi mai întâi pe plăci şi au fost urmaţi de adăugare de amestec de soluţie 2 µM SAM şi 0,6 µM H2A (histone H2A). A fost adăugat acelaşi volum de soluţie de enzimă pentru a iniţia reacţiile enzimatice. Concentraţiile finale ale reacţiei sunt la 1 µM SAM, 0,3 µM H2A şi 10 nM enzimă (test 1a) sau sau 1,25 nM enzimă (test 1b). Reacţia a fost incubată la 30°C timp de 60 de minute (min), atunci când a fost folosită enzima 10 nM, şi timp de 120 de minute, atunci când a fost folosită enzima 1,25 nM. Ulterior, reacţia a fost stinsă prin adăugare de acid formic la o concentraţie finală de 1%. Inhibările formării SAH în prezenţa compuşilor au fost calculate ca procent din control faţă de reacţia neinhibată, în funcţie de concentraţia inhibitorului. Datele au fost potrivite după cum urmează:
în care IC50 este concentraţia inhibitorului (aceeaşi unitate ca X) la inhibare de 50%, şi h este panta Hill. Y este procentul de inhibare, X este log al concentraţiei compusului. Inferior şi Superior sunt platourile în aceleaşi unităţi ca Y.
PROCEDURA EXPERIMENTALĂ Testul PD (testul 2)
Reactivi
Celule A549 (ATCC, Cat # CCL-185) au fost cultivate în Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) (Sigma, Cat #D5796), suplimentat cu 10% Ser Fetal Calf (FCS) (HyClone™, Cat #SV30160,03), 100 mM piruvat de sodiu (Sigma, Cat #S8636), 200 mM L-glutamină (Sigma, Cat #G7513) şi 50 mg/mL Gentamycing (Gibco, Cat #15750-037).
Au fost achiziţionaţi reactivi utilizaţi pentru tampon: soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco (DPBS) fără Ca/Mg (Sigma, Cat # D8537), soluţie salină tamponată cu fosfat (PBS) 10X (Roche, Cat #11 666 789 001), soluţie de formol 10% (Sigma, HT50-1-128-4L), metanol 100% (Sigma, Cat #32213-2,5L), Triton X-100 (Acros, Cat #215680010), Albumină serică bovină (BSA) (Sigma, Cat #A2153), Anticorp de capră anti-iepure Alexa fluor 488 (Life Technologies, Cat # A11034), HCS CellMask Deep Red Stain (Life Technologies, Cat # H32721), Hoechst Stain (Life Technologies, Cat # 33258), Anti-dimetil-Arginină, sym ( SYM10) anticorp (Millipore, 07-412).
Procedura de imunohistochimie
Celulele au fost placate la 400 celule/40 µL/godeu în microplăci negre cu 384 de godeuri cu fund transparent (Perkin Elmer) şi au fost incubate peste noapte la 37°C, 5% CO2. Studiile IC50 au fost efectuate utilizând serii de dozare la nouă valori care variază de la 10µm până la 1 µM pentru fiecare compus. Au fost adăugaţi 80 nL din diluţia respectivă a compuşilor folosind Labcyte POD 810 (Labcyte) atingând o concentraţie finală de DMSO de 0,2% în cultura celulară. După o perioadă de incubare de 48 ore la 37°C şi 5% CO2, celulele au fost fixate în soluţie de formol 10% timp de 15 minute la temperatura camerei, şi 20 de minute în metanol răcit cu gheaţă, după care au fost spălate de 3 ori în DPBS. Ulterior, celulele au fost blocate timp de 1 oră în tampon de blocare (PBS + 1% BSA şi 0,5% Triton X-100) şi au fost incubate peste noapte la 4°C cu anticorp SYM10 diluat 1/2000 în tampon de blocare. Celulele au fost spălate de 3 ori cu tampon de spălare (PBS + 0,1% Triton X-100) şi au fost incubate cu anticorp de capră anti-iepure Alexa fluor 488 diluat 1/200 în tampon de blocare timp de 1 oră la temperatura camerei. Ulterior, au fost spălate de 3 ori cu tampon de spălare şi au fost incubate timp de 30 de minute la temperatura camerei cu PBS care conţine o diluţie 1/5000 de Hoechst Stain şi o diluţie 1/5000 de HCS CellMask Deep Red Stain. După o spălare finală cu PBS, plăcile au fost fotografiate folosind lentila de 10xW a sistemului Opera® (Perkin Elmer Life Sciences) utilizând următoarele reglaje (valori în nm):
laser Camera cu filtru Dicrom principal Dicrom de detectare 488 540/75 405/488/561/635 510 405 450/50 405/488/561/635 510 635 690/50 405/488/561/635 510
Analize:
Inhibarea dimetilării argininei simetrice nucleare în prezenţa compuşilor (% de efect) a fost calculată ca "intensitate nucleară mediană SYM10"/"intensitate citoplasmatică mediană SYM10", normalizată prin ecuaţia de mai jos:
În ecuaţiile de mai sus, sunt utilizate următoarele nume de variabile:
normalized Valoarea caracteristică normalizată raw Valoarea caracteristică brută lowMedian Mediana valorilor brute scăzute ale godeurilor de control highmedian Mediana valorilor brute crescute ale godeurilor de control
În ecuaţiile de mai sus, au fost utilizate următoarele controale pentru normalizare: Control scăzut: nivel minim de arginine dimetilate simetric (celule tratate cu compus de referinţă la 10 µm).
Control crescut: nivel maxim de arginine dimetilate simetric (celule tratate cu DMSO).
Valorile IC50 şi pIC50 (-logIC50) au fost calculate folosind software-ul corespunzător.
Valorile pIC50 din tabelul de mai jos sunt valori medii (Co. No. înseamnă numărul compusului; n.d. înseamnă nedeterminat).
Exemple de compoziţie
"Ingredient activ" (a.i.), aşa cum este utilizat în aceste exemple, se referă la compuşi cu Formula (I) şi la săruri de adiţie şi solvaţi ale acestora acceptabile farmaceutic; în special, la oricare dintre compuşii exemplificaţi.
Exemple tipice de reţete pentru formularea din invenţiei sunt următoarele:
1. Tablete
Ingredient activ 5 până la 50 mg Fosfat dicalcic 20 mg Lactoză 30 mg Talc 10 mg Stearat de magneziu 5 mg Amidon de cartofi ad 200 mg
2. Suspensie
O suspensie apoasă este preparată pentru administrare orală, astfel încât fiecare mililitru să conţină 1 până la 5 mg de ingredient activ, 50 mg de carboximetil celuloză de sodiu, 1 mg de benzoat de sodiu, 500 mg de sorbitol şi 1 ml de apă.
3. Injectabil
O compoziţie parenterală este preparată prin agitarea a 1,5 % (greutate/volum) de ingredient activ în soluţie de NaCI 0,9 % sau în 10 % în volum de propilenglicol în apă.
4. Unguent
Ingredient activ 5 până la 1000 mg Alcool stearilic 3 g Lanolină 5 g Petrol alb 15 g Apă ad 100 g
În acest exemplu, ingredientul activ poate fi înlocuit cu aceeaşi cantitate din oricare dintre compuşii conform prezentei invenţii, în special, cu aceeaşi cantitate din oricare dintre compuşii exemplificaţi.

Claims (34)

1. Un compus cu formula (I)
în care R1 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil; R2 reprezintă hidrogen sau -C(=O)-C1-4alchil; Y reprezintă -CH2- sau -CF2-; Z reprezintă -CH2-, -X-CR5aR5b-, -CR5c=CR5d-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, -C≡C-, -O-, or -CR5aR5b-X-; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil; X reprezintă -O-, -S- sau -NR11-; R11 reprezintă hidrogen C1-4alchil, sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din -OH, -O-C1-4alchil, R12, -NH2, -NH-C1-4alchil, şi -N(C1-4alchi)2; R12 reprezintă un inel heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri, care conţine un atom de azot şi opţional un atom de oxigen; inelul heterociclic cu 4, 5, 6 sau 7 membri menţionat fiind ataşat la restul moleculei printr-un atom de azot din inel; Ar reprezintă un sistem de inele aromatic biciclic cu 10 membri, constând din două inele cu 6 membri condensaţi,
în care cel puţin 1 atom de carbon din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; în care, opţional, 1 atom de carbon suplimentar din inelul A sau din inelul B este înlocuit cu un atom de azot; cu condiţia ca atunci când un atom de azot înlocuieşte unul dintre cei doi atomi de carbon condensaţi, o grupare carbonil este prezentă în sistemul de inele aromatic biciclic menţionat; Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, -O-C3-6cicloalchil, -NH-C3-6cicloalchil, -N(C3-6cicloalchil)2, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b; R10a şi R10b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil; R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; R13; R14; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cicloalchil, R13 şi R14; R13 reprezintă un inel aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; sau un inel aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi, care conţine unu, doi sau trei heteroatomi selectaţi fiecare, în mod independent, dintre O, S, S(=O)p şi N; inelul aromatic monociclic cu 4 până la 7 membri sau inelul aromatic biciclic cu 6 până la 11 membri condensaţi menţionat este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din C1-4alchil; p reprezintă 1 sau 2; R14 reprezintă fenil opţional substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) şi (a-5):
R3a, R3b, R3c, R3d şi R3e reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, C2-4alchenil, C3-6cicloalchil, -OH sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen; R7b reprezintă hidrogen, C3-6cicloalchil sau C1-4alchil; R4a, R4b, R4c, R4d,R4e, R4f şi R4g reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; R8a şi R8b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil; Q1 reprezintă N sau CR6a; Q2 reprezintă N sau CR6b; Q3 reprezintă N sau CR6c; Q4 reprezintă N sau CR6d; cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N; Q8 reprezintă N sau CR6g; Q9 reprezintă N sau CR6h; Q10 reprezintă N sau CR6i; Q11 reprezintă N sau CR6j; Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă CR4f; sau Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă CR4e; şi Q7 reprezintă N; sau Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; sau Q5 reprezintă N; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f R6g, R6h, R6i şi R6j reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen; R9a şi R9b reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau C1-4alchil; sau o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic.
2. Compusul conform revendicării 1, în care Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, -NR10cR10d, ciano, -CF3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4alchil, -C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, -C(=O)-O-C1-4alchil, C3-6cicloalchil, C2-6alchenil, C1-4alchil substituit cu un C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un - NR10aR10b; R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi - O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent selectat din grupul constând din C3-6cycloalkyl, R13 şi R14; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3):
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil sau -O-C1-4alchil; R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil; R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; Q1 reprezintă N sau CR6a; Q2 reprezintă N sau CR6b; Q3 reprezintă N sau CR6c; Q4 reprezintă N sau CR6d; cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen.
3. Compusul conform revendicării 1 sau 2, în care Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano, -CF3, -C(=O)-NH-C1-4alchil,-C(=O)-C1-4alchil, C1-4alchiloxi, şi C1-4alchil opţional substituit cu un -NR10aR10b; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1), (a-2) şi (a-3):
R3a, R3b şi R3c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil; R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil; R4a, R4b şi R4c reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR8aR8b, sau C1-4alchil; Q1 reprezintă N sau CR6a; Q2 reprezintă N sau CR6b; Q3 reprezintă N sau CR6c; Q4 reprezintă N sau CR6d; cu condiţia ca maximum unul dintre Q3 şi Q4 reprezintă N; R6a, R6b, R6c, R6d, R6e şi R6freprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, C1-4alchil, -NR9aR9b, sau C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei atomi de halogen.
4. Compusul conform revendicării 1, în care R1 reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b-, -CR5eR5g-CR5fR5h-, sau -CR5aR5b-X-; R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-; Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3; cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β; R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1) şi (a-4); R3a şi R3d reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen; R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil; R4a, R4d şi R4f reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen sau halo; Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; Q8 reprezintă CR6g; Q9 reprezintă CR6h; Q5 reprezintă CR3d; Q6 reprezintă N; şi Q7 reprezintă CR4f; R6a, R6b, R6g, şi R6h reprezintă hidrogen.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care R1 reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CR5eR5g-CR5fR5h-; R5a, R5b, R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-; Ar reprezintă
în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil şi -NHR10d; şi în care Ar este opţional substituit în poziţia indicată prin β cu un substituent selectat din grupul constând din halogen şi CF3; cu condiţia, totuşi, ca Ar să fie substituit în cel puţin una dintre poziţiile indicate prin α sau β; R10d reprezintă C3-6cicloalchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi halo; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1); R3a reprezintă hidrogen, halo, -NR7aR7b, C1-4alchil, sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen; R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil; R4a reprezintă hidrogen sau halo; Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen.
6. Compusul conform revendicării 1 sau 2, în care R1 reprezintă hidrogen; R2 reprezintă hidrogen; Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -CR5eR5g-CR5fR5h-; R5e, R5f, R5g, şi R5h reprezintă hidrogen; Ar reprezintă oricare dintre următoarele sisteme de inele aromatice biciclice cu 10 membri:
Ar este opţional substituit cu unu, doi, trei sau patru substituenţi, selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, - NHR10d, -NR10cR10d; R10c şi R10d reprezintă fiecare, în mod independent, C3-6cicloalchil; C3-6cicloalchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; C1-4alchil substituit cu unu, doi sau trei substituenţi selectaţi fiecare, în mod independent, din grupul constând din halo, -OH şi -O-C1-4alchil; sau C1-4alchil substituit cu un substituent C3-6cicloalchil; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1); R3a reprezintă hidrogen, -NR7aR7b, sau -O-C1-4alchil; R7a reprezintă hidrogen; R7b reprezintă hidrogen sau C1-4alchil; R4a reprezintă hidrogen; Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen.
7. Compusul conform revendicării 1, 2 sau 6, în care Ar este selectat din grupul constând din:
în care fiecare Ar este opţional substituit în poziţia α cu un substituent selectat din grupul constând din -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, -NHR10d, şi -NR10cR10d; şi în care Ar este opţional substituit într-o altă poziţie cu un substituent halo.
8. Compusul conform revendicării 1, în care Y reprezintă -CH2-; Z reprezintă -X-CR5aR5b- sau -CH2CH2-; R5a şi R5b reprezintă hidrogen; X reprezintă -O-; R11 reprezintă hidrogen; Ar reprezintă
Ar este opţional substituit cu unu sau doi substituenţi, selectat fiecare, în mod independent, din grupul constând din halogen, -OH, -NH2, -NH-C1-4alchil, -N(C1-4alchil)2, ciano şi -CF3; Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic selectat din grupul constând din (a-1); R3a reprezintă -NR7aR7b; R7a reprezintă hidrogen; R7b reprezintă hidrogen; R4a reprezintă hidrogen; Q1 reprezintă CR6a; Q2 reprezintă CR6b; R6a şi R6b reprezintă hidrogen.
9. Compusul conform revendicării 1, 2, 3 sau 6, în care Ar reprezintă
10. Compusul conform revendicării 1, 2, 3, 7, 8 sau 9, în care R1 şi R2 reprezintă hidrogen.
11. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, revendicării 7 şi revendicărilor 9 până la 10, în care Y reprezintă -CH2-.
12. Compusul conform revendicării 11, în care Z reprezintă -CH2CH2-.
13. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, revendicării 7 şi revendicărilor 9 până la 12, în care Het reprezintă un sistem de inele heterociclic aromatic biciclic cu Formula (a-1).
14. Compusul conform revendicării 13, în care R3a reprezintă -NR7aR7b; şi R7a şi R7b reprezintă hidrogen.
15. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care R5b, R5g şi R5h reprezintă hidrogen; Y reprezintă -CH2-; Het reprezintă (a-1); Q1 reprezintă CH; şi Q2 reprezintă CH.
16. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este
sau o sare de adiţie sau un solvat al acestuia acceptabil farmaceutic.
17. Compusul conform revendicării 16, în care compusul este
18. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi, ca ingredient activ, o cantitate eficientă terapeutic de un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17.
19. Un compus, aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 până la 18, pentru utilizare ca un medicament.
20. Un compus, aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 1 până la 18, pentru utilizare pentru tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni selectate dintre o tulburare a sângelui, tulburări metabolice, tulburări autoimune, cancer, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, pancreatită, insuficienţă multiorganică, boli renale, agregare plachetar, motilitatea spermatozoizilor, respingerea transplantului, respingerea grefei şi leziuni pulmonare.
21. Compusul pentru utilizare conform revendicării 20, pentru utilizare pentru tratamentul unei boli sau afecţiuni selectate dintre o tulburare a sângelui, tulburări metabolice, tulburări autoimune, cancer, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, pancreatită, insuficienţă multiorganică, boli renale, agregare plachetară, motilitatea spermatozoizilor, respingerea transplantului, respingerea grefei şi leziuni pulmonare.
22. Compusul pentru utilizare conform revendicării 20 sau 21, în care boala sau afecţiunea este o tulburare autoimună, cancer, boală inflamatorie sau o boală neurodegenerativă.
23. Compusul pentru utilizare conform revendicării 22, în care boala sau afecţiunea este cancer.
24. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este limfom non-Hodgkin.
25. Compusul pentru utilizare conform revendicării 24, în care limfomul non-Hodgkin este limfom non-Hodgkin cu celule B.
26. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este cancer pulmonar.
27. Compusul pentru utilizare conform revendicării 26, în care cancerul pulmonar este cancer pulmonar fără celule mici sau cancer pulmonar cu celule mici.
28. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este un cancer hematopoietic.
29. Compusul pentru utilizare conform revendicării 28, în care cancerul hematopoietic este leucemie.
30. Compusul pentru utilizare conform revendicării 29, în care leucemia este leucemie mielocitară acută, leucemie limfocitară cronică sau leucemie limfocitară acută.
31. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este melanom sau carcinom adenoid chistic.
32. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer de colon, cancer rectal, colangiocarcinom, cancer de cap şi gât, cancer de glandă suprarenală, cancer de sân, melanom intraocular, cancer ovarian, sindroame mielodisplazice (MDS), sau cancer al glandelor salivare.
33. Compusul pentru utilizare conform revendicării 23, în care cancerul este cancer pancreatic.
34. Un compus conform revendicării 16 sau 17, pentru utilizare pentru tratamentul unei tulburări proliferative.
MDE20180642T 2015-08-26 2016-08-25 Noi analogi nucleozidici substituiți сu un inel aromatic biciclic 6-6 pentru utilizare ca inhibitori ai PRMT5 MD3341368T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562209941P 2015-08-26 2015-08-26
EP15184011 2015-09-07
US201662306233P 2016-03-10 2016-03-10
PCT/EP2016/070097 WO2017032840A1 (en) 2015-08-26 2016-08-25 Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3341368T2 true MD3341368T2 (ro) 2022-02-28

Family

ID=54065259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180642T MD3341368T2 (ro) 2015-08-26 2016-08-25 Noi analogi nucleozidici substituiți сu un inel aromatic biciclic 6-6 pentru utilizare ca inhibitori ai PRMT5

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10653711B2 (ro)
EP (3) EP3341368B1 (ro)
JP (3) JP6917978B2 (ro)
KR (1) KR102716092B1 (ro)
CN (2) CN107922413B (ro)
AR (1) AR105820A1 (ro)
AU (4) AU2016311295B2 (ro)
BR (2) BR112018003595B1 (ro)
CA (1) CA2992688A1 (ro)
CL (1) CL2018000510A1 (ro)
CO (1) CO2018002063A2 (ro)
CY (1) CY1125359T1 (ro)
DK (1) DK3341368T3 (ro)
EA (1) EA201890573A1 (ro)
ES (1) ES2901972T3 (ro)
HR (1) HRP20211997T1 (ro)
HU (1) HUE057312T2 (ro)
IL (3) IL311843A (ro)
LT (1) LT3341368T (ro)
MA (1) MA42678B1 (ro)
MD (1) MD3341368T2 (ro)
MX (2) MX392554B (ro)
MY (1) MY198472A (ro)
NZ (2) NZ779003A (ro)
PE (2) PE20221629A1 (ro)
PH (2) PH12018500425B1 (ro)
PL (1) PL3341368T3 (ro)
PT (1) PT3341368T (ro)
RS (1) RS62698B1 (ro)
SG (1) SG10202003775VA (ro)
SI (1) SI3341368T1 (ro)
SM (1) SMT202100725T1 (ro)
TN (1) TN2018000043A1 (ro)
TW (3) TWI870767B (ro)
WO (1) WO2017032840A1 (ro)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI870767B (zh) * 2015-08-26 2025-01-21 比利時商健生藥品公司 使用作為prmt5抑制劑之新穎經6-6雙環芳香環取代之核苷類似物
US10898504B2 (en) * 2016-03-10 2021-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
CA2969295A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US12084462B2 (en) 2016-09-14 2024-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
JP7033141B2 (ja) 2016-09-14 2022-03-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． メニン－ｍｌｌ相互作用の縮合二環式阻害剤
MX392051B (es) 2016-09-14 2025-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores espirobiciclicos de la interaccion de menina-mll
AU2017338269B2 (en) 2016-10-03 2021-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
CN110248946B (zh) 2016-12-15 2023-05-23 詹森药业有限公司 Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂
GB201700526D0 (en) * 2017-01-12 2017-03-01 Univ Of Hull Therapeutic use
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
PE20191359A1 (es) 2017-02-27 2019-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de biomarcadores en la identificacion de pacientes con cancer que seran sensibles al tratamiento con un inhibidor de prmt5
PL3665179T3 (pl) * 2017-08-09 2021-11-29 Prelude Therapeutics, Incorporated Selektywne inhibitory metylotransferazy argininowej białek 5 (prmt5)
JP7328218B2 (ja) * 2017-10-26 2023-08-16 プレリュード セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
KR20200096265A (ko) * 2017-12-05 2020-08-11 앤젝스 파마수티컬, 인크. Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
ES2978117T3 (es) 2017-12-08 2024-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos análogos espirobicíclicos
RS63623B1 (sr) 2017-12-13 2022-10-31 Lupin Ltd Supstituisana biciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
US10711007B2 (en) 2018-03-14 2020-07-14 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5)
KR102803162B1 (ko) 2018-03-14 2025-04-30 프렐루드 테라퓨틱스 인코포레이티드 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제
US20210309687A1 (en) * 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3897667A4 (en) 2018-12-21 2023-04-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center SALICYL-ADENOSINE MONOSULFAMATE ANALOGS AND THEIR USES
CN109400545B (zh) * 2018-12-24 2022-03-25 济南大学 一种精氨酸甲基转移酶5抑制剂及其应用
CN109369507A (zh) * 2018-12-26 2019-02-22 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种n-(2,2-二乙氧基乙基)邻苯二甲酰亚胺的提纯方法
JP2022521491A (ja) * 2019-02-13 2022-04-08 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
WO2020190073A1 (ko) * 2019-03-20 2020-09-24 한국화학연구원 신규한 아졸로피리미딘 헤테로고리 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물
WO2020198323A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
MX2021011606A (es) 2019-04-02 2021-12-10 Aligos Therapeutics Inc Compuestos dirigidos a prmt5.
JP2022527556A (ja) * 2019-04-05 2022-06-02 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤
JP2022526604A (ja) * 2019-04-05 2022-05-25 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５の選択的阻害剤
KR20220016194A (ko) * 2019-05-30 2022-02-08 앤젝스 파마수티컬, 인크. Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
AU2020293021B2 (en) 2019-06-10 2025-10-02 Lupin Limited PRMT5 inhibitors
CN113966328B (zh) * 2019-06-12 2025-01-03 詹森药业有限公司 新型螺双环中间体
JP7706166B2 (ja) * 2019-09-18 2025-07-11 プレリュード・セラピューティクス・インコーポレイテッド タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
WO2021079196A2 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Accent Therapeutics, Inc Mettl3 modulators
KR20220086628A (ko) * 2019-10-22 2022-06-23 루핀 리미티드 Prmt5 저해제의 약학적 조합물
GB201915447D0 (en) * 2019-10-24 2019-12-11 Johnson Matthey Plc Polymorphs of avapritinib and methods of preparing the polymorphs
EP4069698A1 (en) 2019-12-03 2022-10-12 Lupin Limited Substituted nucleoside analogs as prmt5 inhibitors
EP4076460A4 (en) 2019-12-17 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN118255774A (zh) 2019-12-19 2024-06-28 詹森药业有限公司 取代的直链螺环衍生物
CA3171648A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111233869B (zh) * 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
US20220112194A1 (en) * 2020-04-01 2022-04-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
WO2022074391A1 (en) * 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
CN112645875A (zh) * 2020-12-09 2021-04-13 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种盐酸丙卡特罗杂质的制备方法
AU2022256476B2 (en) 2021-04-16 2025-06-05 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物
CN117157297A (zh) * 2021-07-20 2023-12-01 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Prmt5抑制剂
CN115703796A (zh) * 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
GB202117230D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Argonaut Therapeutics Ltd Peptide vaccine
GB202203588D0 (en) 2022-03-15 2022-04-27 Argonaut Therapeutics Ltd Cancer diagnostic
CN116655638B (zh) * 2022-05-12 2024-01-26 上海齐鲁制药研究中心有限公司 氘代prmt5抑制剂
CN116003339B (zh) * 2022-12-01 2024-06-28 南京师范大学 一种巨噬细胞迁移抑制因子mif双光子荧光探针及其制备方法和应用
WO2024170488A1 (en) 2023-02-13 2024-08-22 Astrazeneca Ab Prmt5 inhibitor for use in cancer therapy
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4553080A1 (en) 2023-11-07 2025-05-14 Ustav Organicke Chemie a Biochemie AV CR, v.v.i. Nucleoside derivatives as antiviral agents against coronaviruses
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7034147B2 (en) 2001-11-29 2006-04-25 Irm Llc Nucleoside analog libraries
EP2412716A1 (en) 2002-02-19 2012-02-01 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
TWI265376B (en) * 2002-03-20 2006-11-01 Sumitomo Chemical Co Positive resist composition
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
EP1645561A1 (en) 2003-07-15 2006-04-12 Mitsui Chemicals, Inc. Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside
US20080033172A1 (en) 2003-12-19 2008-02-07 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated Mutagenic Heterocycles
EP1844062A2 (en) 2005-01-21 2007-10-17 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
EP2043635A2 (en) 2006-06-29 2009-04-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
WO2010039548A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
PH12012501217A1 (en) 2009-12-18 2012-11-05 Joslin Diabetes Center Inc Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2013130253A (ru) * 2010-12-03 2015-01-10 Эпизайм, Инк. 7-деазапуриновые регуляторы метилтрансферазы гистонов и способы их применения
AU2011341441A1 (en) 2010-12-03 2013-06-20 Epizyme, Inc. Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
CA2819894A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ES2587512T3 (es) 2011-04-04 2016-10-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Derivados de 2'-O-aminooximetil nucleósido para su uso en la síntesis y modificación de nucleósidos, nucleótidos y oligonucleótidos
JP2014530910A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
US20140100184A1 (en) 2012-08-31 2014-04-10 Baylor College Of Medicine Selective inhibitors of histone methyltransferase dot1l
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CN105452226B (zh) * 2012-12-21 2017-09-12 Epizyme股份有限公司 四氢‑和二氢‑异喹啉prmt5抑制剂及其用途
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
WO2014145214A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
US10087151B2 (en) 2014-01-09 2018-10-02 The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
EP3160477A4 (en) 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3517112B1 (en) 2014-07-01 2021-04-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
AU2016225133B2 (en) 2015-02-24 2018-11-29 Pfizer Inc. Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents
TWI870767B (zh) 2015-08-26 2025-01-21 比利時商健生藥品公司 使用作為prmt5抑制劑之新穎經6-6雙環芳香環取代之核苷類似物
CN108884108B (zh) 2016-03-10 2021-08-31 詹森药业有限公司 用于用作prmt5抑制剂的取代核苷类似物
AU2017338269B2 (en) * 2016-10-03 2021-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
PE20191359A1 (es) 2017-02-27 2019-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de biomarcadores en la identificacion de pacientes con cancer que seran sensibles al tratamiento con un inhibidor de prmt5
ES2978117T3 (es) 2017-12-08 2024-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos análogos espirobicíclicos

Also Published As

Publication number Publication date
TW202321249A (zh) 2023-06-01
EP4219496A1 (en) 2023-08-02
CN114057815A (zh) 2022-02-18
BR122023020317A2 (pt) 2023-12-12
US20230071711A1 (en) 2023-03-09
CA2992688A1 (en) 2017-03-02
MY198472A (en) 2023-08-31
PL3341368T3 (pl) 2022-02-14
NZ779003A (en) 2024-12-20
AU2021200345A1 (en) 2021-03-18
WO2017032840A1 (en) 2017-03-02
PE20180929A1 (es) 2018-06-08
HK1253898A1 (zh) 2019-07-05
BR112018003595B1 (pt) 2024-03-12
KR20180041222A (ko) 2018-04-23
AU2022215260B2 (en) 2024-04-18
CN107922413A (zh) 2018-04-17
CO2018002063A2 (es) 2018-07-19
SG10202003775VA (en) 2020-06-29
JP2024012405A (ja) 2024-01-30
PE20221629A1 (es) 2022-10-19
CN107922413B (zh) 2021-10-01
TWI791251B (zh) 2023-02-01
SI3341368T1 (sl) 2022-01-31
TWI870767B (zh) 2025-01-21
SMT202100725T1 (it) 2022-01-10
TW201718575A (zh) 2017-06-01
US20180243328A1 (en) 2018-08-30
US20200360416A1 (en) 2020-11-19
JP2021169520A (ja) 2021-10-28
RS62698B1 (sr) 2022-01-31
NZ740528A (en) 2024-11-29
JP2018528946A (ja) 2018-10-04
AU2016311295B2 (en) 2020-10-22
EA201890573A1 (ru) 2018-07-31
MX392554B (es) 2025-03-24
TN2018000043A1 (en) 2019-07-08
AU2021200345B2 (en) 2022-08-04
CL2018000510A1 (es) 2018-07-06
CN114057815B (zh) 2025-02-25
JP7720732B2 (ja) 2025-08-08
KR102716092B1 (ko) 2024-10-10
PT3341368T (pt) 2021-12-09
CY1125359T1 (el) 2024-02-16
EP3341368A1 (en) 2018-07-04
BR112018003595A2 (pt) 2018-09-25
IL311843A (en) 2024-05-01
US11883367B2 (en) 2024-01-30
IL257664B (en) 2021-05-31
LT3341368T (lt) 2021-12-10
MX2018002326A (es) 2018-04-11
PH12018500425A1 (en) 2018-09-10
TW202146414A (zh) 2021-12-16
PH12021552054A1 (en) 2022-05-02
IL282537A (en) 2021-06-30
TWI730980B (zh) 2021-06-21
MA42678B1 (fr) 2021-11-30
US11318157B2 (en) 2022-05-03
AU2022215260A1 (en) 2022-09-01
IL257664A (en) 2018-04-30
US20230330127A1 (en) 2023-10-19
AR105820A1 (es) 2017-11-15
MA42678A (fr) 2021-05-19
ES2901972T3 (es) 2022-03-24
JP6917978B2 (ja) 2021-08-11
HUE057312T2 (hu) 2022-05-28
MX2022005182A (es) 2022-05-16
AU2016311295A1 (en) 2018-02-08
PH12018500425B1 (en) 2022-09-02
AU2024202052A1 (en) 2024-04-18
EP3974428A1 (en) 2022-03-30
EP3341368B1 (en) 2021-10-06
DK3341368T3 (da) 2021-12-20
US10653711B2 (en) 2020-05-19
HRP20211997T1 (hr) 2022-04-01
HK1257099A1 (en) 2019-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022215260B2 (en) Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
CA3016096C (en) Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
US11993614B2 (en) Monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
EA045894B1 (ru) Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
HK1257099B (en) Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
BR122021004452B1 (pt) Compostos análogos de nucleosídeos substituídos no anel aromático 6-6 bicíclico e composição farmaceutica e uso como inibidores de prmt5
US20200289539A1 (en) Novel substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors