[go: up one dir, main page]

MD3233823T2 - Procedee pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină - Google Patents

Procedee pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină Download PDF

Info

Publication number
MD3233823T2
MD3233823T2 MDE20170211T MDE20170211T MD3233823T2 MD 3233823 T2 MD3233823 T2 MD 3233823T2 MD E20170211 T MDE20170211 T MD E20170211T MD E20170211 T MDE20170211 T MD E20170211T MD 3233823 T2 MD3233823 T2 MD 3233823T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
vii
chloride
magnesium
give
Prior art date
Application number
MDE20170211T
Other languages
English (en)
Inventor
Cyril Ben Haim
Andras Horvath
Johan Erwin Edmond Weerts
Jennifer Albaneze-Walker
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of MD3233823T2 publication Critical patent/MD3233823T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0267—Phosphines or phosphonium compounds, i.e. phosphorus bonded to at least one carbon atom, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, the other atoms bonded to phosphorus being either carbon or hydrogen
    • B01J31/0268—Phosphonium compounds, i.e. phosphine with an additional hydrogen or carbon atom bonded to phosphorous so as to result in a formal positive charge on phosphorous
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/26—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing in addition, inorganic metal compounds not provided for in groups B01J31/02 - B01J31/24
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/06—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/321—Hydroformylation, metalformylation, carbonylation or hydroaminomethylation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0202—Polynuclearity
    • B01J2531/0205—Bi- or polynuclear complexes, i.e. comprising two or more metal coordination centres, without metal-metal bonds, e.g. Cp(Lx)Zr-imidazole-Zr(Lx)Cp
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Sunt dezvăluite procedee şi intermediari pentru prepararea compusului (X), care este în prezent investigat pentru tratarea cancerului de prostată.

Description

EEEEEEEPROCEDEE PENTRU PREPARAREA UNUI COMPUS DIARILTIOHIDANTOINĂ
REFERINŢĂ ÎNCRUCIŞATĂ LA APLICAŢII ÎNRUDITE
Această Cerere de brevet revendică prioritate Cererii de brevet provizorii din Statele Unite nr. 62/094425, depusă pe 19 decembrie 2014.
DECLARAŢIE REFERITOARE LA CERCETAREA SAU DEZVOLTAREA SPONSO-RIZATĂ FEDERAL
Cercetarea şi dezvoltarea invenţiei descrise mai jos nu a fost sponsorizată federal.
DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie este direcţionată spre prepararea compusului (X) şi a intermediarilor din sinteza sa. Mai specific, prezenta invenţie este direcţionată spre procedee pentru prepararea compusului (X), divulgat în Brevetul din Statele Unite nr. 8.445.507, emis pe 21 mai, 2013.
BAZELE INVENŢIEI
Compusul (X) din prezenta invenţie este investigat în prezent pentru utilizare în tratamentul cancerului la prostată. Prezenta invenţie descrie procedee şi intermediari pentru prepararea unui astfel de compus. Diferite procedee pentru prepararea acestui compus sunt divulgate în WO2007/126765, WO2008/119015 şi WO2011/103202.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie este direcţionată spre un procedeu pentru prepararea compusului (X)
Cuprinzând, constând din, şi/sau constând în mod esenţial din
punerea în reacţie a compusului (V) cu ciclobutanonă în prezenţa cianurii de sodiu; într-un solvent cum ar fi acid acetic, sau un sistem de solvenţi cuprins, constând, sau constând în mod esenţial dintr-un solvent alcoolic şi un acid protic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 20 °C; pentru a da compusul corespunzător (VI);
punerea în reacţie a compusului (IV) şi compusului (VI) în prezenţa unui agent de tiocarbonilare; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (VII);
transformarea compusului (VII) în compusul (X), discutată mai în detaliu mai jos.
Într-o realizare, compusul (VII) este convertit în compusul (X) prin intermediul acidului său carboxilic corespunzător (1c), aşa cum se arată în schema (1c), prin
(i) punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu; urmată de adăugarea dioxidului de carbon gazos; într-un solvent aprotic organic; la o temperatură de aproximativ 0 °C; pentru a da compusul de acid carboxilic corespunzător (1c); sau,
(ii) punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze organice; în prezenţa apei; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (1c); apoi,
1. 2.
punerea în reacţie a compusului (1c) cu un agent de cuplare; într-un solvent aprotic sau protic; la aproximativ temperatura camerei; urmată de adăugarea de metilamină; pentru a da compusul corespunzător (X).
Într-o altă realizare, compusul (VII) este convertit în compusul (X) prin intermediul esterului său de alchil C1-6 corespunzător (1e), aşa cum se arată în schema (1e), prin
(i) punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu; într-un solvent aprotic organic; la o temperatură de la aproximativ -50 °C până la aproximativ temperatura camerei; urmată de adăugarea unui cloroformiat de alchil C1-6 sau cianoformiat de alchil C1-6; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e); sau
(ii) punerea în reacţie a compusului (VII) în condiţii adecvate de alcoxicarbonilare; sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze; într-un solvent alcoolic C1-6; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător cu formula (1e); apoi
tratarea unui compus cu formula (1e) cu metilamină; într-un solvent protic sau aprotic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 60 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
Într-o altă realizare, compusul (VII) este convertit direct la compusul (X), aşa cum se arată în schema (1g), prin
( i) punerea în reacţie a compusului (VII) în prezenţa hexacarbonilului de molibden; opţional în prezenţa unuia sau mai multor reactivi cum ar fi norbornadienă, bromură de tetrabutilamoniu, sau o bază selectată dintre trietilamină sau DABCO; într-un solvent organic; urmată de adăugarea de metilamină; la o temperatură de la aproximativ 60 °C până la aproximativ 140 °C; pentru a da compusul corespunzător (X); sau,
( ii) punerea în reacţie a compusului (VII) în condiţii adecvate de aminocarbonilare; sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze; în prezenţa metilaminei; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Termenul „alchil« utilizat fie singur, fie ca parte a unui grup substituent, se referă la lanţuri de carbon liniare şi ramificate având 1 până la 8 atomi de carbon. Prin urmare, numerele desemnate atomilor de carbon (de exemplu, C1-8) se referă în mod independent la numărul atomilor de carbon dintr-un radical alchil sau la porţiunea alchil a unui substituent mai mare conţinând alchil. În grupările substituente cu multiple grupări alchil cum ar fi, (alchil C1-6)2amino-, grupările alchil C1-6 din dialchilamino pot fi identice sau diferite.
Termenul „alcoxi« se referă la o grupare -O-alchil, în care termenul „alchil« este aşa cum s-a definit mai sus.
Termenul „cicloalchil« se referă la un inel monociclic de hidrocarbură, saturată sau parţial saturată, de 3 până la 8 atomi de carbon. Exemplele de astfel de inele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, şi cicloheptil.
Termenul „aril« se referă la un inel aromatic nesaturat, monociclic sau biciclic de 6 până la 10 membri de carbon. Exemplele de inele aril includ fenil şi naftalinil.
Termenul „halogen«, „halogenură«, sau „halo« se referă la atomii de fluor, clor, brom şi iod.
Termenul „carboxi« se referă la gruparea -C(=O)OH.
Termenul „formil« se referă la gruparea -C(=O)H.
Termenul „oxo« sau „oxido« se referă la gruparea (=O).
Oricând termenul „alchil« sau „aril« sau oricare dintre rădăcinile lor de prefix apare într-un nume al unui substituent (de exemplu, arilalchil, alchilamino) numele trebuie interpretat ca incluzând acele limitări date mai sus pentru „alchil« şi „aril«. Numerele desemnate atomilor de carbon (de exemplu, C1-C6) se referă în mod independent la numărul atomilor de carbon dintr-un radical alchil, un radical aril, sau din porţiunea alchil a unui substituent mai mare în care alchil apare ca rădăcina sa de prefix. Pentru substituenţii alchil şi alcoxi, numărul desemnat de atomi de carbon include toţi membrii independenţi incluşi într-un interval dat specificat. De exemplu alchil C1-6 ar include metil, etil, propil, butil, pentil şi hexil în mod individual precum şi sub-combinaţii ale acestora (de exemplu, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
În general, conform regulilor standard de nomenclatură utilizate în cadrul acestei divulgări, porţiunea terminală a catenei laterale desemnate este descrisă prima urmată de funcţionalitatea adiacentă spre punctul de ataşare. Astfel, de exemplu, un substituent „alchil C1-C6carbonil« se referă la o grupare cu formula:
Termenul „temperatura camerei« sau „temperatura ambiantă«, aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o temperatură în intervalul de la aproximativ 18 °C până la aproximativ 22 °C.
Abrevierile utilizate în prezenta descriere, în special în scheme şi exemple, sunt după cum urmează:
Abrevieri
aq apoasă BA [1,1'-bifenil]-2-amină Boc terţ-butoxicarbonil CDI 1,1'-carbonildiimidazol CPME ciclopentil metileter Cy ciclohexil DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan DCM diclorometan DIEA sau DIPEA diizopropiletilamină DMA dimetilacetamidă
Abrevieri
DMF dimetilformamidă DMSO dimetil sulfoxid dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen h oră(e) HCl acid clorhidric HPLC cromatografie de lichide de înaltă performanţă Me metil MeCN acetonitril MeOH alcool metilic mg miligram MTBE metil terţ-butileter NMP N-metil-2-pirolidonă PdCl2(dppf)·CH2Cl2 complex [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) cu diclorometan P(o-tol)3 tri(o-tolil)fosfină rt temperatura camerei THF tetrahidrofuran 2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran
Scheme generale
Schema generală pentru prezenta invenţie este ilustrată în Schema A, prezentată mai jos.
În Schema A, un compus (V) poate fi pus în reacţie cu ciclobutanonă şi cel puţin un echivalent molar de cianură de sodiu; într-un solvent cum ar fi acid acetic, sau într-un sistem de solvenţi cuprins, constând, sau constând în mod esenţial din cel puţin un echivalent molar dintr-un acid cum ar fi acid acetic sau acid clorhidric şi un solvent alcoolic C1-4 cum ar fi metanol, etanol, propanol, sau butanol; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 20 °C; pentru a da compusul corespunzător (VI).
Într-o realizare, solventul este acid acetic.
Într-o altă realizare, sistemul de solvenţi este 90% acid acetic şi 10% etanol.
Compusul (IV) poate fi pus în reacţie cu un compus cu formula (VI) în prezenţa unui agent de tiocarbonilare selectat dintre 1-(2-oxopiridin-1-carbotioil)piridin-2-onă, 1,1'-tiocarbonil diimidazol, feniltionocloroformiat, beta-naftil tionocloroformiat, 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-onă), O,O-di(piridin-2-il)carbono-tioat, 1,1'-tiocarbonilbis(1H-benzotriazol), sau tiofosgen; într-un solvent organic cum ar fi THF, 2-metil-THF, acetonitril, DMA, toluen, DMF, NMP, DMSO, sau alţii asemenea; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (VII).
Într-o realizare, agentul de tiocarbonilare este 1-(2-oxopiridin-1-carbotioil)piri-din-2-onă.
Într-o altă realizare, solventul organic este DMA.
Conversia la compusul (X) prin intermediul acidului carboxilic (1c)
(i) Compusul (VII) poate fi convertit la compusul (X) prin intermediul acidului său carboxilic corespunzător, compusul (1c), prin punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu selectată dintre halogenura de alchil C1-8magneziu sau halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu cum ar fi clorură de litiu, bromură de litiu, sau iodură de litiu; urmată de adăugarea dioxidului de carbon gazos; într-un solvent aprotic organic selectat dintre THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME, sau toluen; la o temperatură de aproximativ 0 °C; pentru a da compusul de acid carboxilic corespunzător (1c).
Mai exact, halogenura de alchil C1-8magneziu este o clorură de alchil C1-8 magneziu sau bromură de alchil C1-8 magneziu, şi halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este o clorură de cicloalchil C5-7 magneziu sau bromură de cicloalchil C5-7 magneziu.
Într-o realizare, halogenura de alchil C1-8magneziu este selectată dintre clorură de izopropilmagneziu, clorură de sec-butilmagneziu, clorură de n-pentil-magneziu, clorură de hexilmagneziu, clorură de etilmagneziu, bromură de etilmagneziu, clorură de n-butilmagneziu, sau clorură de izopropilmagneziu.
Într-o realizare suplimentară, halogenura de alchil C1-8magneziu este clorură de n-pentilmagneziu; şi solventul aprotic organic este THF.
Într-o realizare suplimentară, o halogenură de litiu este absentă.
Într-o altă realizare, halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este clorură de ciclohexilmagneziu.
(ii) Alternativ, compusul (VII) poate fi pus în reacţie sub o atmosferă de monoxid de carbon, în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa apei; într-un solvent cum ar fi metanol, etanol, sau alţii asemenea; la o temperatură de aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (1c).
S-a descoperit că o varietate de catalizatori de paladiu şi liganzi de fosfor sunt adecvaţi pentru această transformare. Într-o realizare, catalizatorul de paladiu este fie un catalizator de paladiu pre-format fie un complex catalizator de paladiu-ligand care este format in situ. Când catalizatorul de paladiu este un catalizator de paladiu pre-format, acesta este selectat dintre CAT1 până la CAT5, prezentaţi în Tabelul 1, şi poate fi utilizat pentru prepararea descrisă mai sus a compusului (1c).
Tabelul 1. Catalizatori de paladiu pre-formaţi
Nr. catalizatorului Numele catalizatorului Structura CAT1 Pd(OMs)(BA) (P(tBu2-4-N,N-dimetilanilină)) CAT2 Pd(OMs)(BA) (P(tBu2-neopentil) CAT3 Pd(P(tBu3)2 CAT4 [Pd(OAc) (P(o-Tol)3]2 CAT5 [PdCl2(L3)] = PCl2(dppf)
Într-o altă realizare, unul sau mai mulţi liganzi de fosfor selectaţi dintre L1 până la L17, prezentaţi în Tabelul 2, pot fi utilizaţi în combinaţie cu fie un catalizator de paladiu pre-format (Tabelul 1) fie un compus metalic de paladiu (Tabelul 3), pentru prepararea compusului (1c).
Tabelul 2. Liganzi de fosfor
Nr. ligandului Structura L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 L10 L11 L12 L13 L14 L15 L16 L17
Într-o altă realizare, poate fi utilizat un compus metalic de paladiu selectat dintre M1 până la M2, prezentaţi în Tabelul 3.
Tabelul 3. Compuşi metalici de paladiu
Nr. metalului Numele compusului metalic Structura M1 acetat de paladiu M2 [Pd(OMs)(BA)]2
Într-o realizare, catalizatorul de paladiu este cuprins, constă, sau constă în mod esenţial din ligandul de fosfor dppf (L1, Tabelul 2) şi compusul metalic de paladiu acetat de paladiu (M1, Tabelul 3).
Compusul (1c) poate fi apoi tratat cu un agent de cuplare cum ar fi CDI; într-un solvent aprotic sau protic cum ar fi THF, toluen, sau alţii asemenea; la aproximativ temperatura camerei; urmat de adăugarea de metilamină; pentru a da compusul corespunzător (X).
Într-o realizare, metilamina se adaugă ca soluţie într-un solvent protic sau aprotic. Într-o realizare suplimentară, metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
În încă o altă realizare, metilamina se adaugă ca sare a sa metil amoniu.
Conversia la compusul (X) prin intermediul Esterului (1e)
(i) Compusul (VII) poate fi de asemenea convertit la compusul (X) prin intermediul esterului său de alchil C1-6 corespunzător (1e), prin punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu selectată dintre o halogenură de alchil C1-8magneziu sau o halogenură de cicloalchil C5-7 magneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu cum ar fi clorură de litiu, bromură de litiu, sau iodură de litiu; într-un solvent aprotic organic selectat dintre THF, 2-MeTHF, toluen, alţii asemenea; la o temperatură de la aproximativ -50 °C până la aproximativ 22 °C; urmată de adăugarea unui cloroformiat de alchil C1-6 sau cianoformiat de alchil C1-6; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
Mai exact, halogenura de alchil C1-8magneziu este o clorură de alchil C1-8 magneziu sau bromură de alchil C1-8 magneziu, şi halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este o clorură de cicloalchil C5-7 magneziu sau bromură de cicloalchil C5-7 magneziu.
Într-o realizare, halogenura de alchil C1-8magneziu este selectată dintre clorură de izopropilmagneziu, clorură de sec-butilmagneziu, clorură de ciclohexil-magneziu, clorură de n-pentilmagneziu, clorură de hexilmagneziu, clorură de etilmagneziu, bromură de etilmagneziu, clorură de n-butilmagneziu, sau clorură de izopropilmagneziu.
Într-o altă realizare, halogenura de alchil C1-8magneziu este clorură de n-pentilmagneziu şi solventul aprotic organic este THF sau 2-MeTHF.
Într-o realizare suplimentară, o halogenură de litiu este absentă.
(ii) Alternativ, compusul (VII) poate fi pus în reacţie în condiţii adecvate de alcoxicarbonilare, sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; cu o bază cum ar fi DIPEA, K2CO3, K3PO4, sau Cy2NMe; într-un solvent alcoolic C1-4 selectat dintre metanol, etanol, alcool izopropilic, n-butil alcool, sau t-butil alcool; pentru a da compusul corespunzător cu formula (1e).
S-a descoperit că o varietate de catalizatori de paladiu şi liganzi de fosfor sunt adecvaţi pentru această transformare. Într-o realizare, catalizatorul de paladiu este fie un catalizator de paladiu pre-format fie un complex catalizator de paladiu-ligand care este format in situ. Când catalizatorul de paladiu este un catalizator de paladiu pre-format, acesta este selectat dintre CAT1 până la CAT5, prezentaţi în Tabelul 1 (mai sus), şi poate fi utilizat pentru prepararea unui compus cu formula (1e).
Într-o altă realizare, unul sau mai mulţi liganzi de fosfor selectaţi dintre L1 până la L17, prezentaţi în Tabelul 2 (mai sus), pot fi utilizaţi în combinaţie fie cu un catalizator de paladiu pre-format (Tabelul 1) fie cu un compus metalic de paladiu (Tabelul 3), pentru prepararea unui compus cu formula (1e).
Într-o altă realizare, poate fi utilizat un compus metalic de paladiu selectat dintre M1 sau M2 (Tabelul 3, mai sus), în combinaţie cu unul sau mai mulţi liganzi de fosfor selectaţi dintre L1 până la L17 din Tabelul 2, pentru reacţia de alcoxicarbonilare descrisă mai sus.
Tabelul 4 descrie anumite condiţii de reacţie (E1 până la E8) pentru conversia compusului (VII) la ester metilic (1e-1), în care alchilul C1-6 al unui compus cu formula (1e) este metil.
Tabelul 4.
Condiţii pentru alcoxicarbonilarea compusului (VII) la Ester metilic (1e-1) Metal/Cat. Ligand Bază Conv. (%) Randament (%) E1 Pd(P(tBu3)2 --- DIPEA 100,0 82,1 E2 [Pd(OMs)BA)]2 L10 Cy2NMe 99,0 72,5 E3 PdCl2dppf --- Cy2NMe 98,8 81,7 E4 PdCl2dppf --- DIPEA 98,7 84,8 E5 [Pd(OMs)BA)]2 L17 Cy2NMe 98,4 83,8 E6 [Pd(OMs)BA)]2 L13 Cy2NMe 92,0 72,8 E7 Pd(OAc)2 L10 Cy2NMe 84,0 75,4 E8 Pd(OAc)2 L16 Cy2NMe 78,8 73,0
Într-o realizare, procedeul pentru conversia compusului (VII) la un compus cu formula (1e) are loc în prezenţa catalizatorului de paladiu Pd(P(tBu3)2 (CAT3, Tabelul 1), şi 1,2 echivalenţi de DIPEA.
Într-o altă realizare, catalizatorul de paladiu este cuprins, constă, constă în mod esenţial din ligandul de fosfor L10 (Tabelul 2) şi compusul metalic de paladiu [Pd(OMs)(BA)]2 (M2, Tabelul 3). Într-o altă realizare, baza organică este Cy2NMe.
Într-o altă realizare, catalizatorul de paladiu este cuprins, constă, sau constă în mod esenţial din ligandul de fosfor dppf (L1, Tabelul 2) şi compusul metalic de paladiu acetat de paladiu (M1, Tabelul 3). Într-o altă realizare, baza organică este Cy2NMe.
Într-o realizare suplimentară, solventul alcoolic C1-6 este metanol.
Un compus cu formula (1e) poate fi tratat cu metilamină; într-un solvent protic sau aprotic cum ar fi THF, DMF, DMA, etanol, sau un amestec al acestora; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 60 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
Într-o realizare, metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă ca o soluţie în MeOH.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
Conversia directă a compusului (VII) la compusul (X)
(i) Compusul (VII) poate fi convertit direct la compusul (X) prin punerea în reacţie a compusului (VII) în prezenţa hexacarbonilului de molibden; opţional în prezenţa unuia sau mai multor reactivi cum ar fi norbornadienă, bromură de tetrabutilamoniu, sau o bază selectată dintre trietilamină sau DABCO; într-un solvent organic selectat dintre diglimă, dioxan, butironitril, propionitril, alţii asemenea; urmată de adăugarea de metilamină; la o temperatură de la aproximativ 60 °C până la aproximativ 140 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
Într-o realizare, sunt prezenţi reactivii norbornadienă, bromură de tetrabutilamoniu, şi DABCO.
Într-o altă realizare, solventul organic este butironitril sau diglimă.
(ii) Alternativ, compusul (VII) poate fi pus în reacţie în condiţii adecvate de aminocarbonilare; sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze selectate dintre DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, sau exces de metilamină; în prezenţa metilaminei; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
S-a descoperit că o varietate de catalizatori de paladiu şi liganzi de fosfor sunt adecvaţi pentru această transformare. Într-o realizare, catalizatorul de paladiu este fie un catalizator de paladiu pre-format, fie un complex catalizator de paladiu-ligand care este format in situ. Când catalizatorul de paladiu este un catalizator de paladiu pre-format, acesta este selectat dintre CAT1 până la CAT5, prezentaţi în Tabelul 1 (mai sus), şi poate fi utilizat pentru prepararea compusului (X).
Într-o altă realizare, unul sau mai mulţi liganzi de fosfor selectaţi dintre L1 până la L17, prezentaţi în Tabelul 2 (mai sus), pot fi utilizaţi în combinaţie cu fie un catalizator de paladiu pre-format (Tabelul 1) fie un compus metalic de paladiu (Tabelul 3), pentru prepararea compusului (X).
Într-o altă realizare, poate fi utilizat un compus metalic de paladiu selectat dintre M1 sau M2 (Tabelul 3, mai sus), în combinaţie cu unul sau mai mulţi liganzi de fosfor selectaţi dintre L1 până la L17 (Tabelul 2), pentru reacţia de aminocarbonilare descrisă mai sus.
Tabelul 5 descrie anumite condiţii de reacţie (G1 până la G7) pentru conversia compusului (VII) la Compusul (X).
Tabelul 5.
Condiţii pentru aminocarbonilarea compusului (VII) la compusul (X) Metal/Precursor cat. Ligand Bază Conv. [%] Randament G1 Pd(P(tBu3)2 --- DIPEA 100 95 G2 Pd(OAc)2 L10 Cy2NMe 100 93,9 G3 Pd(OAc)2 L16 Cy2NMe 100 93,1 G4 [Pd(OMs)BA)]2 L10 Cy2NMe 100 91,8 G5 [Pd(OMs)BA)]2 L16 Cy2NMe 100 88,5 G6 Pd(OAc)2 L16 K3PO4 100 83,7 G7 Pd(OAc)2 L17 Cy2NMe 95,1 83,5
Într-o realizare, catalizatorul de paladiu este Pd(P(tBu3)2 (CAT3, Tabelul 1), şi baza organică este 1,2 echivalenţi de DIPEA.
Într-o altă realizare, catalizatorul de paladiu este cuprins, constă sau constă în mod esenţial din ligandul de fosfor L10 (Tabelul 2) şi compusul metalic de paladiu Pd(OAc)2 (M1, Tabelul 3). Într-o realizare suplimentară, baza este Cy2NMe.
Într-o realizare, metilamina se adaugă ca soluţie într-un solvent protic sau aprotic.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
Într-o altă realizare, metilamina se adaugă ca soluţie în metanol.
Într-o încă altă realizare, metilamina se adaugă ca sare a sa clorhidrat de metil amoniu.
Într-o altă realizare, solventul organic este THF.
O persoană calificată în domeniu va mai recunoaşte că etapa(ele) reacţiei sau procedeului descris în acest document (sau revendicat) sunt lăsate să se desfăşoare pentru o perioadă suficientă de timp, la o temperatură sau un interval de temperaturi adecvate, până când reacţia este completă, după cum s-a determinat prin orice metodă cunoscută unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, cromatografie (de exemplu HPLC, TLC, etc.). În acest context o „etapă completă a reacţiei sau procedeului« înseamnă că amestecul de reacţie conţine o cantitate scăzută de materie primă (materii prime) / reactiv(i) şi o cantitate crescută din produsul (produsele) dorit(e), în comparaţie cu cantităţile fiecăruia prezente la începutul reacţiei.
Exemple specifice
Următoarele Exemple sunt stabilite pentru a ajuta la înţelegerea invenţiei, şi nu sunt intenţionate şi nu trebuie să fie interpretate ca limitând în orice fel invenţia prezentată în revendicările care urmează.
În Exemplele care urmează, unele produse de sinteză sunt prezentate ca fiind izolate ca un reziduu. Se va înţelege de către cineva având calificare obişnuită în domeniu că termenul „reziduu« nu limitează starea fizică în care produsul a fost izolat şi poate include, de exemplu, un solid, un ulei, o spumă, o gumă, un sirop, şi altele asemenea.
Exemplul 1
Etapa A. Prepararea compusului II.
S-a încărcat un vas cu 19 g de compus (I), 5 g de bromhidrat de trietilamină, 49 g de xileni şi 67 g DMF. S-a dozat o soluţie de 26 g de oxibromură de fosfor în 16 g de xilen în amestecul de reacţie. S-a încălzit amestecul de reacţie la 100 °C timp de 3 ore. S-a răcit apoi amestecul la 70 °C. La acest amestec s-au adăugat 75 g dintr-o soluţie de NaOH (10M). După separarea fazelor la temperatura camerei, stratul organic a fost spălat cu 84 g dintr-o soluţie apoasă de NaOH (10M) urmată de 84 g dintr-o soluţie apoasă de NaCl (25 %). Faza organică a fost preluată mai departe în etapa următoare fără purificare suplimentară. S-a realizat izolarea prin cristalizare din heptan în scopul caracterizării compusului (II). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,36, 8,75.
Etapa B. Prepararea compusului (III).
La soluţia anterioară de compus (II) în xileni s-au adăugat 8,7 g de cianură de sodiu şi 6,8 g de iodură de cupru (I) şi 45 g de butironitril. Amestecul a fost încălzit la 120 °C timp de 20 h. S-a răcit amestecul de reacţie, s-a spălat de două ori cu o soluţie apoasă de carbonat de sodiu (10%). Faza organică a fost preluată mai departe în etapa următoare. S-a realizat izolarea în scopul caracterizării compusului (III). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 149,3, 145,4, 133,9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0.
Etapa C. Prepararea compusului (IV).
Prepararea suspensiei de catalizator modificat.
Într-un pahar de sticlă de 20 mL s-au adăugat 0,156 g (0,129 mL, 50 % g/g) de H3PO2 la o suspensie de 1,00 g 5 % Pt/C catalizator F101 R/W (de la Evonik AG, care conţine ∼60 % apă) şi 4,0 mL de apă deionizată. După 15 minute sub agitare cu o bară magnetică de agitare, s-au adăugat 58 mg de NH4VO3 şi suspensia a fost agitată din nou timp de 15 minute.
Hidrogenarea.
O autoclavă de 100 mL a fost încărcată cu o soluţie de 10,0 g de compus (III) (46,1 mmoli) în 26,7 mL de xileni şi 13,3 mL de butironitril. La această soluţie, a fost adăugată suspensia de catalizator modificat cu ajutorul a 2 mL de apă deionizată. Autoclava a fost închisă, apoi inertizată prin presurizare de 3 ori cu azot până la 10 bari şi de 3 ori cu hidrogen până la 10 bari. Presiunea reactorului a fost setată la 5,0 bari de hidrogen, s-a început agitarea (agitator tubular cu turbină, 1200 rpm) şi s-a încălzit amestecul la 70 °C în 50 min. De îndată ce s-au atins 70 °C, intrarea hidrogenului a încetat. După agitare timp de încă 40 min, încălzirea a fost oprită şi autoclava a fost lăsată să se răcească. Suspensia a fost filtrată printr-un filtru din fibră de sticlă şi spălată în porţii utilizând 40 mL de xileni la 20-23 °C. Compusul (IV) a fost cristalizat din soluţie după distilarea solventului de butironitril. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,04 (s, NH).
Etapa D. Prepararea compusului (VII).
La un reactor conţinând compusul (VI) (25 g) şi compusul (IV) (14 g) s-a adăugat 1-(2-oxopiridin-1-carbotioil)piridin-2-onă (18 g) şi toluen (316 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat şi încălzit la 100 °C timp de 20 h. S-a efectuat o schimbare a solventului toluen cu DMA (8 L/kg compoziţie finală), apoi s-a adăugat EtOH (400 mL). Amestecul a fost apoi încălzit la 70 °C înainte de adăugarea de HCl (2 M, 160 mL). După agitare timp de 2 ore, a fost răcită masa de reacţie la 0 °C. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, clătit cu EtOH/H2O (100 mL, 1:1), şi uscat pentru a da compusul (VII) (24 g, 63%). 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 9,09 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,01 (dd, J=8,3, 6,8Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,9, 2,3Hz, 1H), 6,94 (dd, JJ=8,0, 2,0Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Etapa E. Prepararea compusului (VIII).
S-a încărcat un reactor cu o soluţie de 5 g de compus (VII) în 50 mL de THF anhidru şi s-a început agitarea. Soluţia de reacţie a fost răcită la o temperatură internă de 0 °C. S-a adăugat o soluţie de clorură de n-pentilmagneziu (1ec) încet pentru a menţine o temperatură a reacţiei de 0 °C. După 30 min, s-a adăugat dioxid de carbon gazos în amestecul de reacţie agitat. După consumul materiei prime, amestecul de reacţie a fost adăugat la o soluţie de acid acetic apos (10 %) pentru a da compusul (VIII) (75 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,11 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).
Etapa F. Prepararea compusului (IX).
Metoda A. Un reactor de presiune a fost încărcat cu Compusul (VII) (1 g), acetat de paladiu (10 mol%), dppf (10 mol%), şi diizopropilamină (1 ec) şi metanol (10 mL). Masa de reacţie a fost plasată sub monoxid de carbon (4 bari) şi încălzită timp de 4 ore la 60 °C. Masa de reacţie a fost lăsată să se răcească la temperatura ambiantă, diluată cu diclorometan (5 mL), apoi spălată cu o soluţie apoasă de cisteină 3%. Stratul organic a fost separat, concentrat, şi uscat pentru a da compusul (IX) (85 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,76 (m, 1H); 13C RMN (CDCl3, JMOD) δ 179,6, 174,2, 163,3, 159,2, 153,4 (ArH), 140,9, 135,5 (ArH), 132,9 (ArH), 128,9, 126,5 (ArH), 118,9(ArH), 114,2, 67,7, 52,6, 31,1, 13,4.
Metoda B. Un reactor a fost încărcat cu 2,5 g de compus (VII) în 25 mL 2-metil-THF. Amestecul a fost agitat sub Argon la -15 °C. O soluţie de clorură de n-pentilmagneziu în THF (2M, 2,4 mL) a fost dozată timp de 1 h. După 15 min de agitare, s-a adăugat cloroformiat de metil (1,1 ec, 0,40 mL) în picătură şi temperatura a fost apoi lăsată să se crească la 15 °C. Masa de reacţie a fost stinsă cu o soluţie de 10% AcOH în apă (20 mL). După separarea fazelor, stratul organic a fost spălat cu apă şi apoi concentrat pentru a da compusul (IX) la randament de 77 %.
Metoda C. Un reactor a fost încărcat cu 2 g de compus (VII) în 20 mL de THF. Amestecul a fost agitat sub Argon la 50 °C. O soluţie de complex de clorură de izopropilmagneziu cu clorură de litiu în THF (1,3M, 3,4 mL) a fost dozată timp de 10 min. După 5 min de agitare, s-a adăugat cianoformiat de metil (1,25 ec, 0,37 mL) în picătură şi s-a lăsat apoi temperatura să crească la 15 °C. Masa de reacţie a fost stinsă cu o soluţie de 10% AcOH în apă (20 mL). După separarea fazelor, stratul organic a fost spălat cu apă şi apoi concentrat pentru a da compusul (IX) la randament de 75%.
Etapa G. Prepararea compusului (X).
Un reactor a fost încărcat cu compusul (IX) (0,3 g) şi o soluţie de metilamină în etanol (10 ec) şi s-a început agitarea. Masa de reacţie a fost agitată la temperatura ambiantă. După consumul compusului (IX), masa de reacţie a fost concentrată, re-dizolvată în toluen, şi spălată cu HCl apos (2M) până când toată baza a fost neutralizată. Faza de toluen a fost apoi concentrată pentru a da compusul (X) (80 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 922 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,5Hz, 1H), 7,84 (t, J = 2x8,01Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,5, 1,8Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,8Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Exemplul 2
Metoda A. Într-o eprubetă de testare de 10 mL, s-a încărcat compusul (VII) (0,3 g, 0,55 mmoli), hexacarbonil de molibden (0,145 g, 0,55 mmoli), norbornadienă (0,05 g, 0,545 mmoli), bromură de tetrabutilamoniu (0,177 g, 0,55 mmoli) şi DABCO (0,185 g, 1,65 mmoli) sub azot, urmaţi de 3 mL de diglimă. Amestecul a fost încălzit cu agitare sub o atmosferă de azot până la 140 °C. S-a adăugat clorhidrat de metilamină (0,05 g, 0,61 mmoli), şi s-a agitat amestecul la 140 °C timp de 1 oră pentru a da compusul (X) (13 %).
Metodă B. Într-o eprubetă de testare de 10 mL, s-a încărcat compusul (VII) (0,3 g, 0,55 mmoli), hexacarbonil de molibden (0,145 g, 0,55 mmoli), norbornadienă (0,05 g, 0,545 mmoli), bromură de tetrabutilamoniu (0,177 g, 0,55 mmoli) şi DABCO (0,185 g, 1,65 mmoli) sub azot, urmaţi de 3 mL de butironitril. Amestecul a fost încălzit cu agitare sub o atmosferă de azot până la 140 °C. S-a adăugat clorhidrat de metilamină (0,05 g, 0,61 mmoli) în 3 porţii timp de 30 min, şi s-a agitat amestecul la 118 °C timp de 1 oră pentru a da compusul (X) (43 %).
Metoda C. O porţiune de 30 mg (0,059 mmoli) de Pd(t-Bu3P)2 a fost plasată într-un flacon Schlenk de 10 mL, care a fost ulterior pus sub o atmosferă inertă (Argon). Apoi s-au adăugat 3 mL de THF degazat şi s-a agitat soluţia timp de 5 min la temperatura ambiantă. Într-un al doilea flacon Schlenk de 20 ml, s-a inertizat 0,8 g de compus (VII) (1,464 mmoli) şi s-au adăugat 4,3 mL THF degazat, 3,7 mL (7,32 mmoli, 2M în THF) N-metilamină, şi 0,37 mL diciclohexilmetilamină (1,75 mmoli). Atât soluţia de substrat cât şi soluţia de catalizator au fost transferate prin canulă în autoclava de 50 mL, care a fost anterior pusă sub o atmosferă inertă de Argon. Reactorul a fost etanşat şi purjat cu Argon, şi în final Argonul a fost înlocuit cu 5 bari de CO (trei cicluri de purjare). Masa de reacţie a fost agitată şi încălzită la 60 °C timp de 2 ore.
Cu toate că descrierea de mai sus prezintă principiile prezentei invenţii, cu exemple furnizate în scopul ilustrării, se va înţelege că practica invenţiei cuprinde toate variaţiile, adaptările şi/sau modificările uzuale care intră în domeniul următoarelor revendicări.

Claims (50)

1. Un procedeu pentru prepararea compusului (X)
cuprinzând
punerea în reacţie a compusului (V) cu ciclobutanonă în prezenţa cianurii de sodiu; în acid acetic, sau un sistem de solvenţi constând dintr-un solvent alcoolic şi un acid protic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 20 °C; pentru a da compusul corespunzător (VI);
punerea în reacţie a compusului (IV) şi compusului (VI) în prezenţa unui agent de tiocarbonilare; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (VII);
transformarea compusului (VII) în compusul (X).
2. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (Ia) cuprinde în plus
punerea în reacţie a compusului (V) cu ciclobutanonă în prezenţa a cel puţin unui echivalent molar de cianură de sodiu; în acid acetic, sau un sistem de solvenţi cuprins din cel puţin un echivalent molar de acid acetic sau acid clorhidric şi un solvent alcoolic C1-4 selectat din grupul constând din metanol, etanol, propanol, şi butanol; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 20 °C; pentru a da compusul corespunzător (VI).
3. Procedeul conform revendicării 2 în care sistemul de solvenţi este acid acetic.
4. Procedeul conform revendicării 2 în care sistemul de solvenţi este 90% acid acetic şi 10% etanol.
5. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1b) cuprinde în plus
punerea în reacţie a compusului (IV) şi compusului (VI) în prezenţa unui agent de tiocarbonilare selectat din grupul constând din 1-(2-oxopiridin-1-carbotioil)piridin-2-onă, 1,1'-tiocarbonil diimidazol, feniltionocloroformiat, beta-naftil tionocloroformiat, 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-onă), O-O-di(piridin-2-il)carbonotioat, 1,1'-tiocarbonil-bis(1H-benzotriazol), şi tiofosgen; într-un solvent organic selectat din grupul constând din THF, 2-metil-THF, acetonitril, DMA, toluen, DMF, NMP, şi DMSO; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (VII).
6. Procedeul conform revendicării 5 în care agentul de tiocarbonilare este 1-(2-oxopiridin-1-carbotioil)piridin-2-onă.
7. Procedeul conform revendicării 6 în care solventul organic este DMA.
8. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) la compusul (X) prin acid carboxilic (1c), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu; urmată de adăugarea dioxidului de carbon gazos; într-un solvent aprotic organic; la o temperatură de aproximativ 0 °C; pentru a da compusul de acid carboxilic corespunzător (1c).
9. Procedeul conform revendicării 8, cuprinzând punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu selectată din grupul constând din o halogenură de alchil C1-8magneziu şi o halogenură de cicloalchil C5-7 magneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu selectată din grupul constând din clorură de litiu, bromură de litiu, şi iodură de litiu; urmată de adăugarea dioxidului de carbon gazos; într-un solvent aprotic organic selectat din grupul constând din THF, 2-MeTHF, MTBE, CPME, şi toluen; la o temperatură de aproximativ 0 °C; pentru a da compusul de acid carboxilic corespunzător (1c).
10. Procedeul conform revendicării 9 în care halogenura de alchil C1-8magneziu este o clorură de alchil C1-8 magneziu sau bromură de alchil C1-8 magneziu.
11. Procedeul conform revendicării 10 în care halogenura de alchil C1-8magneziu este selectată din grupul constând din clorură de izopropilmagneziu, clorură de sec-butilmagneziu, clorură de n-pentilmagneziu, clorură de hexilmagneziu, clorură de etilmagneziu, bromură de etilmagneziu, clorură de n-butilmagneziu, şi clorură de izopropilmagneziu.
12. Procedeul conform revendicării 11 cuprinzând în plus punerea în reacţie a compusului (VII) cu clorură de n-pentilmagneziu; în absenţa unei halogenuri de litiu; urmată de adăugarea dioxidului de carbon gazos; în THF; la o temperatură de aproximativ 0 °C; pentru a da compusul de acid carboxilic corespunzător (1c).
13. Procedeul conform revendicării 9 în care halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este o clorură de cicloalchil C5-7 magneziu sau bromură de cicloalchil C5-7 magneziu.
14. Procedeul conform revendicării 13 în care halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este clorura de ciclohexilmagneziu.
15. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) la compusul (X) prin acid carboxilic (1c), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; cu o bază organică; în prezenţa apei; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (1c).
16. Procedeul conform revendicării 15 în care catalizatorul de paladiu constă dintr-un ligand de fosfor care este dppf şi un compus metalic de paladiu care este acetat de paladiu
17. Procedeul conform revendicării 1 în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (1c) la compusul (X) prin acid carboxilic (1c), prin
punerea în reacţie a compusului (1c) cu un agent de cuplare; într-un solvent aprotic sau protic; la aproximativ temperatura camerei; urmată de adăugarea de metilamină; pentru a da compusul corespunzător (X).
18. Procedeul conform revendicării 17, cuprinzând în plus punerea în reacţie a compusului (1c) cu un agent de cuplare care este CDI; în care solventul aprotic sau protic este THF sau toluen; la aproximativ temperatura camerei; urmată de adăugarea de metilamină; pentru a da compusul corespunzător (X).
19. Procedeul conform revendicării 18 în care metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
20. Procedeul conform revendicării 18 în care metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
21. Procedeul conform revendicării 18 în care metilamina se adaugă ca sare a sa de metil amoniu.
22. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) la compusul (X) printr-un ester cu formula (1e), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu; într-un solvent aprotic organic; la o temperatură de la aproximativ -50 °C până la aproximativ temperatura camerei; urmată de adăugarea unui cloroformiat de alchil C1-6 sau cianoformiat de alchil C1-6; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
23. Procedeul conform revendicării 22, în care etapa (1e) cuprinde în plus punerea în reacţie a compusului (VII) cu o halogenură de organomagneziu selectată din grupul constând din o halogenură de alchil C1-8magneziu şi o halogenură de cicloalchil C5-7 magneziu; în prezenţa sau absenţa unei halogenuri de litiu selectată din grupul constând din clorură de litiu, bromură de litiu, şi iodură de litiu; într-un solvent aprotic organic selectat dintre THF, 2-MeTHF, sau toluen; la o temperatură de la aproximativ -50 °C până la aproximativ 22 °C; urmată de adăugarea unui cloroformiat de alchil C1-6 sau cianoformiat de alchil C1-6; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
24. Procedeul conform revendicării 23 în care halogenura de alchil C1-8 magneziu este o clorură de alchil C1-8 magneziu sau bromură de alchil C1-8 magneziu.
25. Procedeul conform revendicării 24 în care halogenura de alchil C1-8 magneziu este selectată din grupul constând din clorură de izopropilmagneziu, clorură de sec-butilmagneziu, clorură de ciclohexilmagneziu, clorură de n-pentilmagneziu, clorură de hexilmagneziu, clorură de etilmagneziu, bromură de etilmagneziu, clorură de n-butil-magneziu, şi clorură de izopropilmagneziu.
26. Procedeul conform revendicării 25 cuprinzând în plus punerea în reacţie a compusului (VII) în prezenţa clorurii de n-pentilmagneziu; în absenţa unei halogenuri de litiu; într-un solvent aprotic organic care este THF sau 2-MeTHF; la o temperatură de la aproximativ -50 °C până la aproximativ 22 °C; urmată de adăugarea unui cloroformiat de alchil C1-6 sau cianoformiat de alchil C1-6; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
27. Procedeul conform revendicării 23 în care halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este o clorură de cicloalchil C5-7 magneziu sau bromură de cicloalchil C5-7 magneziu.
28. Procedeul conform revendicării 27 în care halogenura de cicloalchil C5-7 magneziu este clorură de ciclohexilmagneziu.
29. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) la compusul (X) printr-un ester cu formula (1e), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; cu o bază; într-un solvent alcoolic C1-6; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
30. Procedeul conform revendicării 29, în care etapa (1e) cuprinde în plus punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze selectate din grupul constând din DIPEA, K2CO3, K3PO4, şi Cy2NMe; într-un solvent alcoolic C1-4 selectat din grupul constând din metanol, etanol, alcool izopropilic, n-butil alcool, şi t-butil alcool; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da esterul corespunzător cu formula (1e).
31. Procedeul conform revendicării 30 în care catalizatorul de paladiu este Pd(P(tBu3)2 şi baza este 1,2 echivalenţi de DIPEA.
32. Procedeul conform revendicării 30, în care catalizatorul de paladiu constă dintr-un ligand de fosfor, L10, şi un compus metalic de paladiu care este [Pd(OMs)(BA)]2; în prezenţa Cy2NMe.
33. Procedeul conform revendicării 30 în care catalizatorul de paladiu constă dintr-un ligand de fosfor, dppf, şi un compus metalic de paladiu care este acetat de paladiu; în prezenţa DIPEA.
34. Procedeul conform revendicării 28 în care solventul alcoolic C1-4 este metanol.
35. Procedeul conform revendicării 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia esterului cu formula (1e) la compusul (X), prin
tratarea unui ester cu formula (1e) cu metilamină; într-un solvent protic sau aprotic; la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 60 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
36. Procedeul conform revendicării 35 în care solventul protic sau aprotic este selectat din grupul constând din THF, DMF, DMA, şi etanol, sau un amestec al acestora.
37. Procedeul conform revendicării 36 în care metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
38. Procedeul conform revendicării 36 în care metilamina se adaugă ca o soluţie în MeOH.
39. Procedeul conform revendicării 36 în care metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
40. Procedeul conform revendicării 1 în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) direct la compusul (X), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) în prezenţa hexacarbonilului de molibden; opţional în prezenţa unuia sau mai multor reactivi selectaţi din grupul constând din norbornadienă, bromură de tetrabutilamoniu, şi o bază selectată dintre trietilamină sau DABCO; într-un solvent organic selectat din grupul constând din diglimă, dioxan, butironitril, şi propionitril; urmată de adăugarea de metilamină; la o temperatură de la aproximativ 60 °C până la aproximativ 140 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
41. Procedeul ca în revendicarea 40 în care sunt prezente norbornadienă, bromură de tetrabutilamoniu, şi DABCO.
42. Procedeul ca în revendicarea 41 în care solventul organic este butironitril sau diglimă.
43. Procedeul ca în revendicarea 1, în care etapa (1x) cuprinde în plus conversia compusului (VII) direct la compusul (X), prin
punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze; în prezenţa metilaminei; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
44. Procedeul ca în revendicarea 43 în care etapa (1g) cuprinde în plus punerea în reacţie a compusului (VII) sub o atmosferă de monoxid de carbon; în prezenţa unui catalizator de paladiu; în prezenţa unuia sau mai multor liganzi de fosfor; în prezenţa unei baze selectate din grupul constând din DIPEA, K2CO3, K3PO4, Cy2NMe, şi exces de metilamină; în prezenţa metilaminei; într-un solvent organic; la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la aproximativ 100 °C; pentru a da compusul corespunzător (X).
45. Procedeul ca în revendicarea 44 în care catalizatorul de paladiu este Pd(P(tBu3)2 şi baza este DIPEA.
46. Procedeul ca în revendicarea 44 în care catalizatorul de paladiu este compus din ligandul de fosfor, L10, şi compusul metalic de paladiu Pd(OAc)2; în prezenţa Cy2NMe.
47. Procedeul ca în revendicarea 44 în care metilamina se adaugă ca soluţie în THF.
48. Procedeul ca în revendicarea 44 în care metilamina se adaugă ca soluţie în MeOH.
49. Procedeul ca în revendicarea 44 în care metilamina se adaugă în starea sa gazoasă.
50. Procedeul ca în revendicarea 44 în care metilamina se adaugă ca sare a sa clorhidrat de metil amoniu.
MDE20170211T 2014-12-19 2015-12-17 Procedee pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină MD3233823T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094425P 2014-12-19 2014-12-19
PCT/US2015/066345 WO2016100645A1 (en) 2014-12-19 2015-12-17 Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3233823T2 true MD3233823T2 (ro) 2019-07-31

Family

ID=55221505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20170211T MD3233823T2 (ro) 2014-12-19 2015-12-17 Procedee pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină

Country Status (34)

Country Link
US (3) US10316015B2 (ro)
EP (1) EP3233823B1 (ro)
JP (2) JP6696986B2 (ro)
KR (1) KR102586087B1 (ro)
CN (2) CN111620849B (ro)
AR (1) AR103230A1 (ro)
AU (2) AU2015364612B2 (ro)
BR (1) BR112017013093B1 (ro)
CA (1) CA2970933C (ro)
CY (1) CY1121722T1 (ro)
DK (1) DK3233823T3 (ro)
EA (1) EA029666B1 (ro)
ES (1) ES2719616T3 (ro)
HR (1) HRP20190583T1 (ro)
HU (1) HUE042349T2 (ro)
IL (2) IL252844B (ro)
LT (1) LT3233823T (ro)
MA (1) MA41203B1 (ro)
MD (1) MD3233823T2 (ro)
ME (1) ME03354B (ro)
MX (2) MX383748B (ro)
NZ (1) NZ732756A (ro)
PH (2) PH12022550923A1 (ro)
PL (1) PL3233823T3 (ro)
PT (1) PT3233823T (ro)
RS (1) RS58428B1 (ro)
SG (2) SG10201907094QA (ro)
SI (1) SI3233823T1 (ro)
SM (1) SMT201900207T1 (ro)
TR (1) TR201904788T4 (ro)
TW (3) TWI690520B (ro)
UA (1) UA122404C2 (ro)
WO (1) WO2016100645A1 (ro)
ZA (1) ZA201704878B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX383748B (es) * 2014-12-19 2025-03-14 Aragon Pharmaceuticals Inc Procesos para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoína.
ES2974248T3 (es) 2017-09-29 2024-06-26 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
CN108314646B (zh) * 2018-04-11 2021-03-19 武汉慧敏科技中心 一种高分散双金属纳米材料制备泌尿生殖系统用药物中间体的方法
CN111233768B (zh) * 2020-03-18 2021-08-03 徐州圣元化工有限公司 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法
EP4541786A3 (en) 2020-09-04 2025-08-06 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
CN114621109B (zh) * 2020-12-14 2024-04-26 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺的合成方法及其中间体
CN115650954A (zh) * 2022-10-24 2023-01-31 江苏海悦康医药科技有限公司 阿帕他胺有关物质的制备方法
CN116082246B (zh) * 2022-12-31 2023-11-21 长沙泽达医药科技有限公司 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2368550E (pt) 2006-03-27 2013-12-03 Univ California Modulador do receptor de androgénios para o tratamento de cancro da próstata e doenças associadas ao receptor de androgénios
US8461343B2 (en) * 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
AU2010340087A1 (en) * 2009-12-21 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
EA028869B1 (ru) * 2010-02-16 2018-01-31 Арагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецептора андрогенов и их применение
AU2014273618B2 (en) * 2013-05-29 2016-10-13 Hinova Pharmaceuticals Inc. Imidazole diketone compound and use thereof
CN103896847B (zh) 2014-04-09 2016-01-20 沈江 一种非甾体类抗雄激素化合物及其制备方法和应用
MX383748B (es) * 2014-12-19 2025-03-14 Aragon Pharmaceuticals Inc Procesos para la preparación de un compuesto de diariltiohidantoína.
DK3372585T3 (da) * 2014-12-19 2022-05-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstillingen af en diarylthiohydantoinforbindelse

Also Published As

Publication number Publication date
CA2970933C (en) 2023-10-10
AR103230A1 (es) 2017-04-26
TR201904788T4 (tr) 2019-04-22
WO2016100645A1 (en) 2016-06-23
IL281292A (en) 2021-04-29
SI3233823T1 (sl) 2019-04-30
SG10201907094QA (en) 2019-09-27
EP3233823B1 (en) 2019-01-30
US20200354334A1 (en) 2020-11-12
EA201791391A1 (ru) 2017-10-31
JP2020143070A (ja) 2020-09-10
PH12022550923A1 (en) 2023-01-23
MA41203B1 (fr) 2019-05-31
PL3233823T3 (pl) 2019-07-31
AU2020227093A1 (en) 2020-09-24
MX383748B (es) 2025-03-14
US11040953B2 (en) 2021-06-22
IL281292B2 (en) 2023-07-01
RS58428B1 (sr) 2019-04-30
IL252844B (en) 2021-03-25
BR112017013093B1 (pt) 2023-03-14
TWI690520B (zh) 2020-04-11
IL252844A0 (en) 2017-08-31
PT3233823T (pt) 2019-05-20
CN107108553B (zh) 2020-04-28
HRP20190583T1 (hr) 2019-05-17
PH12017501151A1 (en) 2017-11-27
AU2015364612A1 (en) 2017-07-06
IL281292B1 (en) 2023-03-01
SMT201900207T1 (it) 2019-05-10
TW201632509A (zh) 2016-09-16
CN111620849A (zh) 2020-09-04
TW202016086A (zh) 2020-05-01
JP2018507170A (ja) 2018-03-15
LT3233823T (lt) 2019-04-10
US20180002309A1 (en) 2018-01-04
CN107108553A (zh) 2017-08-29
TWI768716B (zh) 2022-06-21
US20190135775A9 (en) 2019-05-09
MX2017008178A (es) 2018-03-06
US10723714B2 (en) 2020-07-28
TW202124372A (zh) 2021-07-01
UA122404C2 (uk) 2020-11-10
US10316015B2 (en) 2019-06-11
ME03354B (me) 2019-10-20
EP3233823A1 (en) 2017-10-25
DK3233823T3 (en) 2019-04-08
SG11201704970RA (en) 2017-07-28
MX2019012734A (es) 2019-12-05
HUE042349T2 (hu) 2019-06-28
TWI731512B (zh) 2021-06-21
MA41203A (fr) 2017-10-25
BR112017013093A2 (pt) 2018-02-20
CA2970933A1 (en) 2016-06-23
JP6696986B2 (ja) 2020-05-20
AU2015364612B2 (en) 2020-06-11
CN111620849B (zh) 2023-11-14
KR102586087B1 (ko) 2023-10-05
CY1121722T1 (el) 2020-07-31
ES2719616T3 (es) 2019-07-11
NZ732756A (en) 2023-02-24
US20190284156A1 (en) 2019-09-19
ZA201704878B (en) 2019-02-27
KR20170098870A (ko) 2017-08-30
EA029666B1 (ru) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3233823T2 (ro) Procedee pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină
EP3398952B1 (en) Synthesis process of ruxolitinib
MD3233803T2 (ro) Procedeu pentru prepararea unui compus diariltiohidantoină
ES2923278T3 (es) Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos
JP2018508524A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
KR101726116B1 (ko) 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드의 비대칭 합성
US20120071662A1 (en) Preparing aminoarylalkyl compounds
EP2303855B1 (en) Catalytic process for asymmetric hydrogenation
EP3720861A1 (en) Chemical process for the synthesis of herbicidal pyrazolidinedione compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees