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ES2974248T3 - Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo - Google Patents

Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo Download PDF

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ES2974248T3
ES2974248T3 ES18863238T ES18863238T ES2974248T3 ES 2974248 T3 ES2974248 T3 ES 2974248T3 ES 18863238 T ES18863238 T ES 18863238T ES 18863238 T ES18863238 T ES 18863238T ES 2974248 T3 ES2974248 T3 ES 2974248T3
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ES18863238T
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Chuanfei Jin
Wenhe Zhong
Haiping Liang
Yingjun Zhang
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

Se divulgan un compuesto de pirimidina piperazina sustituido de Fórmula (I), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un solvato, un metabolito, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto del mismo. El compuesto de pirimidina piperazina sustituido y la composición farmacéutica descrita en el presente documento se pueden usar para inhibir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o activar los receptores 5-HT1A. También se describe un método para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas, y su uso para el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de pirimidin-piperazina sustituido y uso del mismo
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente china con n.° de serie 201710902245.7, presentada ante la Oficina Estatal de Propiedad Intelectual de China, respectivamente, el 29 de septiembre de 2017.
Campo de la invención
La invención se refiere al campo técnico de la medicina, en particular a un compuesto o a una composición para tratar la disfunción del sistema nervioso central y a la utilización y al uso de los mismos. En particular, en el presente documento se proporciona un compuesto de pirimidin-piperazina sustituido que puede actuar como inhibidor de la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o agonista del receptor 5-HTia.
Antecedentes de la técnica
La 5-hidroxitriptamina (5-HT), que es un neurotransmisor que transmite señales entre el cerebro y el sistema nervioso en la disfunción del sistema nervioso central (SNC), especialmente ansiedad, depresión, agresión y estado de ánimo impulsivo, desempeña un papel importante. Antagonizar o activar determinados tipos de receptores de 5-hidroxitriptamina puede modular eficazmente la disfunción del sistema nervioso central. Hasta la fecha, se han identificado al menos 14 tipos de receptores de 5-hidroxitriptamina. Estos receptores pueden clasificarse en diferentes familias, que se registran como 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7, respectivamente. Los diferentes subtipos de cada familia se distinguen por a, b y c. Las neuronas 5-hidroxitriptamina del sistema nervioso central están ubicadas en el núcleo del rafe del tronco encefálico. El receptor 5-HT-<ia>, un receptor acoplado a proteínas G, está ampliamente distribuido en la región que recibe la 5-hidroxitriptamina derivada del núcleo del rafe, incluyendo la corteza frontal, el tabique lateral, la amígdala, el hipocampo y el hipotálamo. En estas regiones del borde cortical, 5-HT<ia>se encuentra en la membrana postsináptica. Al mismo tiempo, el receptor 5-HT<ia>también es un autorreceptor de membrana presináptica en el núcleo del rafe, que puede reducir la tasa de descarga de las neuronas (es decir, la cantidad de 5-hidroxitriptamina liberada por potencial de acción) y la síntesis de neurotransmisores, reduciendo de ese modo la actividad de la 5-hidroxitriptamina en la zona de proyección. La activación del receptor 5-HT<ia>en la membrana presináptica puede inhibir la síntesis de tirosina hidroxilasa y la actividad del canal de glutamato (producido en la corteza prefrontal medial y dirigido al núcleo del rafe), reduciendo de ese modo indirectamente el transporte de 5-hidroxitriptamina (Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. 5-HTia receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88(1): 17-31).
De todas las indicaciones asociadas con la disfunción de 5-hidroxitriptamina, la depresión es la más importante. Tal como informa la Organización Mundial de la Salud, la depresión se ha convertido en la cuarta enfermedad molesta para los seres humanos. Se estima que los años de vida de depresión ajustados por discapacidad saltarán al segundo lugar en todas las enfermedades para 2020 (Bromet E, Andrade LH, Hwang I,et al.,Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9: 90).
Históricamente, los medicamentos para los trastornos del estado de ánimo comenzaron en la década de 1950, incluyendo los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Estos medicamentos actúan bloqueando los neurotransmisores (dopamina, norepinefrina y 5-hidroxitriptamina). Sin embargo, los efectos secundarios indeseables y no selectivos con respecto a las dianas limitan su uso. En la década de 1980, la aparición de inhibidores selectivos de la recaptación de 5-hidroxitriptamina (ISRS) cambió esta situación. En comparación con los ATC, estos fármacos son igualmente eficaces, pero con pocos efectos secundarios. Incluso si se toman en exceso, la toxicidad es pequeña (SarkoJ.Antidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000, 18(4): 637-54).
El tratamiento tradicional con ISRS aumenta el contenido de 5-hidroxitriptamina al inhibir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y regular su transporte. Sin embargo, el uso de ISRS también activa los autorreceptores 5-HT<ia>de la membrana presináptica, dando como resultado una disminución en la liberación de 5-hidroxitriptamina y una disminución en la concentración de 5-hidroxitriptamina en la hendidura sináptica. Sin embargo, a medida que aumenta el tiempo de administración, los ISRS pueden provocar desensibilización de los autorreceptores 5-HT<ia>y se restringe el efecto de activación, ejerciendo de ese modo un efecto regulador normal. Se concluye que el efecto de activación de los autorreceptores 5-HT<ia>es un motivo importante para retrasar la eficacia de los ISRS (Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M,et al.,The therapeutic role of 5-HT<ia>and 5-HT2A receptors in depression.JPsychiatry Neurosci, 2004, 29(4): 252-65). Por tanto, superar el efecto de retroalimentación negativa de los antagonistas de los autorreceptores 5-HT<ia>tiene la posibilidad de mejorar y acelerar la antidepresión clínica.
A diferencia de los ISRS, los agonistas o agonistas parciales de los receptores 5-HTia actúan directamente sobre los receptores postsinápticos de 5-hidroxitriptamina para aumentar la neurotransmisión de 5-hidroxitriptamina durante la latencia de los ISRS. Feiger y Wilcox demostraron que la buspirona y la gepirona eran agonistas parciales de 5-HTia clínicamente eficaces (Feiger, A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32: 659-65). La adición de buspirona a los tratamientos con ISRS convencionales dio como resultado mejoras significativas en pacientes que previamente no habían respondido al tratamiento convencional para la depresión (Dimitriou, E. J. Clin. Psychopharmacol, 1998, 18: 465-9).
El documento WO 2016192657 A1 divulga compuestos de piperazina sustituidos, métodos de uso y usos de los mismos, y además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y usos de las mismas. Los compuestos de piperazina sustituidos y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados en ese documento pueden usarse para inhibir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o estimular los receptores 5-HT<ia>. La divulgación también se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos y estas composiciones farmacéuticas, y a sus usos en el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central.
El documento WO 2015014256 A1 divulga compuestos de heteroarilo, sales farmacéuticamente aceptables y formulaciones farmacéuticas de los mismos para inhibir selectivamente la recaptación de serotonina y/o actuar como agonistas de los receptores 5-HT-<ia>. En ese documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de heteroarilo y la aplicación de los compuestos de heteroarilo y de las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central (SNC) en un mamífero, especialmente un ser humano.
El documento CN 104418842 A divulga un compuesto de indol y una composición de fármaco que contiene el compuesto de indol para inhibir selectivamente la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o excitar los receptores 5-HT<ia>. La divulgación también se refiere a un método para preparar el compuesto de indol y la composición de fármaco, y a la aplicación del compuesto de indol y la composición de fármaco en el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central en mamíferos, especialmente un ser humano.
El documento CN 104725363 A divulga un compuesto de piperazina y una composición de fármaco que comprende el compuesto, que se usan para inhibir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o agonizar los receptores 5-HT<ia>. La divulgación también se refiere a métodos para preparar el compuesto y la composición de fármaco, y a la aplicación del compuesto y de la composición de fármaco en el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un nuevo compuesto que tiene actividad inhibidora selectiva de la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o actividad agonista del receptor 5-HT<ia>y que tiene una buena perspectiva de aplicación clínica. El compuesto proporcionado en el presente documento tiene mejores propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y/o toxicológicas que el compuesto similar existente.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirimidin-piperazina sustituido, que tiene una fuerte afinidad de unión con el transportador de 5-HT (SERt ) e inhibe selectivamente la recaptación de 5-HT, y tiene una fuerte afinidad de unión a los receptores 5-HT<ia>y puede activar eficazmente los receptores 5-HT<ia>, por lo que puede usarse para preparar fármacos para tratar la disfunción del sistema nervioso central (SNC). El compuesto de la presente invención tiene propiedades estables, buena seguridad, ventajas farmacodinámicas y farmacocinéticas, tales como una buena razón plasma-cerebro, buena biodisponibilidad o buena estabilidad metabólica, por lo que tiene una buena perspectiva de aplicación clínica.
Lo siguiente es una descripción general de algunos aspectos de la invención, que no se limita a esto. Estos aspectos y otras partes se explicarán más completamente más adelante. En el caso de que las divulgaciones de la memoria descriptiva sean diferentes de las referencias citadas, prevalecerán las divulgaciones de esta memoria descriptiva. La presente invención proporciona un nuevo compuesto que puede inhibir selectivamente la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o activar los receptores 5-HT<ia>. Puede usarse para preparar fármacos para el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central (SNC), tal como depresión, trastorno de ansiedad y trastorno bipolar.
La invención también proporciona un método para preparar el compuesto y las composiciones farmacéuticas del mismo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
Y es una de las subestructuras mostradas por las fórmulas (Y-1) a (Y-3) o (Y-9) a (Y-11):
en las que cada t es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, -NRaRb, -ORc, -SRc, -C(=O)Rd, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Rd, -N(Ra)C(=O)Rd, -S(=O)Rd, -S(=O)2Rd, -S(=O)2ORc, -S(=O)2NRaRb, -N(Ra)S(=O)2Rd, -N(Ra)C(=O)ORc, -N(Ra)C(=O)NRaRb, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6, cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, hidroxilo, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o alquiltio C1-C6; cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NRaRb u -ORc;
cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o alquiltio C1-C6;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquilo C1-C6; cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
r es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y
s es 0, 1 ó 2.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (VI), (VII), (VIII) o (IX) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que cada t es independientemente 1,2, 3 ó 4; y
R1, Rx y n son tal como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, amino, hidroxilo, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3, -OMe, -OEt, -O(/-Pr) u -O(t-Bu).
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -NHEt, -NEt2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(n-Pr), -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CF3, -CH2CH2Cl, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCF2CH2CF3, -OCF2CH2CHF2, -OCH2CHFCH3, -OCH2CF2CH3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3 o -NHC(=O)OMe.
En algunas realizaciones, cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4 o haloalquilo C1-C4; y
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o haloalquilo C1-C4.
En otras realizaciones, cada Ra y Rb es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2Cl; y
cada Rc y Rd es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2Cl.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento y un excipiente, portador, adyuvante o cualquier combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica según la invención comprende además un fárma tratar la disfunción del sistema nervioso central, en la que el fárma
central es un antidepresivo, un ansiolítico, una sal de litio como estabilizador emocional, un antipsicótico atípico, un fármaco antiepiléptico, un fármaco contra la enfermedad de Parkinson, un fármaco como inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y/o agonista del receptor 5-HT<ia>, un estimulante del sistema nervioso central, un antagonista nicotínico o cualquier combinación de los mismos.
En otras realizaciones, la composición farmacéutica según la invención comprende además un fárma disfunción del sistema nervioso central, en la que el fárma
la invención es amitriptilina, desipramina, mirtazapina, bupropión, reboxetina, fluoxetina, trazodona, sertralina, duloxetina, fluvoxamina, milnaciprán, levomilnaciprán, desvenlafaxina, vilazodona, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, femoxetina, clomipramina, citalopram, escitalopram, paroxetina, carbonato de litio, buspirona, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, perospirona, clozapina, modafinilo, mecamilamina, cabergolina, adamantano, imipramina, pramipexol, tiroxina, dextrometorfano, quinidina, naltrexona, samidorfano, buprenorfina, melatonina, alprazolam, pipamperona, vestipitant, clordiazepóxido, perfenazina o cualquier combinación de los mismos.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona el compuesto o la composición farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, el tratamiento o la mejora de la disfunción del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, la disfunción del sistema nervioso central se refiere a depresión, ansiedad, manía, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, discinesia, disfunción sexual, trastorno de dolor musculoesquelético, deterioro cognitivo, trastorno de la memoria, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, fobia, drogodependencia o drogadicción, síntomas de abstinencia por drogadicción o síndrome premenstrual.
En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan métodos para preparar, separar y purificar compuestos representados por la fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX).
Los resultados de la prueba biológica indican que el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una fuerte afinidad por el transportador de 5-HT (SERT) humano y una fuerte afinidad de unión a los receptores 5-HT-ia; y el compuesto tiene buenas propiedades farmacocinéticas en ratas, perros o monos, y muestra cierta actividad antidepresiva en la prueba de natación forzada y en la prueba de suspensión por la cola en ratones. Por tanto, el compuesto proporcionado en el presente documento se usa como inhibidor selectivo de la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o agonista del receptor 5-HT<ia>preferido.
Cualquier realización divulgada en el presente documento puede combinarse con otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí. Además, cualquier característica técnica en una realización puede aplicarse a la característica técnica correspondiente en otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí.
Lo anterior simplemente resume determinados aspectos divulgados en el presente documento y no se pretende que sea de naturaleza limitativa. Estos y otros aspectos se describen más completamente a continuación.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y terminología general
En el caso de que el significado expresado en estas referencias sea incompatible con la presente invención, prevalecerá la presente invención. Además, los diversos términos y expresiones usados en el presente documento tienen los significados ordinarios bien conocidos por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención, y aunque se pretende que la presente invención proporcione una descripción y explicación más detallada de los términos y expresiones en el presente documento. Tales términos y expresiones son incompatibles con el significado bien conocido, prevalecerá el significado en el presente documento. Las definiciones descritas en el presente documento son aplicables independientemente de si los términos se analizan individualmente o en combinación. A continuación se harán referencias en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos en el presente documento. Se aprecia además que determinadas características de la invención que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Tal como se usan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York: 2007.
Se pretende que los artículos gramaticales “un”, “una” y “el/la”, tal como se usan en el presente documento, incluyan “al menos uno” o “uno o más” a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Por tanto, los artículos se usan en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un componente” significa uno o más componentes y, por tanto, posiblemente, se contempla y puede emplearse o usarse más de un componente en una implementación de las realizaciones descritas.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los compuestos generales anteriores, o tal como se ejemplifica mediante ejemplos, subclases y una clase de compuestos particulares contenidos en la invención. El término “uno o más” significa 1, 2, 3, 4, 5 o más dependiendo del número de sitios en los que el compuesto puede estar sustituido con sustituyentes; por ejemplo, la piridina está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes significa que la piridina está opcionalmente sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes.
El término “opcional” u “opcionalmente” se refiere a que un evento o una circunstancia descrito posteriormente puede producirse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, “enlace opcional” significa que el enlace puede estar presente o no, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples.
El término “sustitución” o “sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en la estructura están sustituidos por un sustituyente específico. A menos que se indique lo contrario, un grupo sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición.
El término “no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene ningún sustituyente.
El término “opcionalmente sustituido por...” puede usarse indistintamente con el término “no sustituido o sustituido con...”, es decir, la estructura no está sustituida o está sustituida con uno o más sustituyentes de la invención. Los sustituyentes en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, D, F, Cl, Br, I, azida, nitro, ciano, hidroxilo, sulfidrilo, amino, -C(=O)amino, -C(=O)O-alquilo, hidroxialquilen-, sulfidrilalquilen-, aminoalquilen-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alcoxialquileno, alquiltio, alquiltioalquileno, alquilamino, alquilaminoalquileno, haloalquilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquileno, carbociclilo, heterociclilo, heterocicloalquileno, arilo, arilalquileno, heteroarilo, heteroarilalquileno.
Además, lo que es necesario explicar es que la expresión “cada uno... es independientemente” y “cada uno de... y... es independientemente”, a menos que se indique lo contrario, debe entenderse en sentido amplio. Las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en diferentes grupos; o las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en los mismos grupos.
El término “insaturado” se refiere a un resto que tiene una o más unidades de insaturación.
El término “comprender” es una expresión abierta, significa comprender los contenidos divulgados en el presente documento, pero no excluir otros contenidos.
En diversas partes de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos divulgados en el presente documento se divulgan en grupos o en gamas. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y gamas. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término “alquilo C1-C6” divulgue individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
En diversas partes de la presente memoria descriptiva se describen sustituyentes de unión. Cuando la estructura requiere claramente un grupo de unión, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de unión. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de unión y la definición del grupo de Markush para esa variable enumera “alquilo” o “arilo”, entonces se entiende que el “alquilo” o “arilo” representa un grupo alquileno o grupo arileno de unión, respectivamente.
Los términos “halógeno” o “halo” se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término “alquilo” o “grupo alquilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de 1-20 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo contiene 1-20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono. El grupo aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
Algunos ejemplos no limitativos del grupo alquilo incluyen metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), n-propilo (n-Pr, -CH2CH2CH3), isopropilo (i-Pr, -CH (CH3B n-butilo (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), isobutilo (/-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec-butilo (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), terc-butilo (t-Bu, -C (CH3H n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, n-heptilo y n-octilo, etc.
El término “alquileno” se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno. A menos que se indique lo contrario, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenileno contiene 1-6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquenileno contiene 1-4 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquenileno contiene 1-2 átomos de carbono. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etilideno (-CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-). En el que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2-12 átomos de carbono, con al menos un sitio de doble enlace SP2 carbono-carbono insaturado, e incluye radicales que tienen orientaciones “c/s” y“trans",o alternativamente orientaciones “E” y “Z”. En algunas realizaciones, el alquenilo contiene 2-8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquenilo contiene 2-6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquenilo contiene 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2). El grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2-12 átomos de carbono, con al menos un sitio de triple enlace SP carbono-carbono insaturado. En algunas realizaciones, el grupo alquinilo contiene 2-8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquinilo contiene 2-6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquinilo contiene 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH), 1 -propinilo (-CEC-CH3). El grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. A menos que se indique lo contrario, el grupo alcoxilo contiene 1-12 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alcoxilo contiene 1-6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alcoxilo contiene 1-4 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alcoxilo contiene 1-3 átomos de carbono. Los radicales alcoxilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
Algunos ejemplos no limitativos del grupo alcoxilo incluyen metoxilo (MeO, -OCH3), etoxilo (EtO, -OCH2CH3), 1-propoxilo (n-PrO, n-propoxilo, -OCH2CH2CH3), 2-propoxilo (/-PrO, /-propoxilo, -Oc H(CH3)2), 1 -butoxilo (n-BuO, n-butoxilo, -OCH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propoxilo (/-BuO, /-butoxilo, -<o>C<h>2CH(CH3)2), 2-butoxilo (s-BuO, s-butoxilo, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propoxilo (f-BuO, t-butoxilo, -OC(CH3)3), 1-pentoxilo (n-pentoxilo, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentoxilo (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentoxilo (-OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butoxilo (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butoxilo (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butoxilo (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butoxilo (-OCH2CH(CH3)CH2CH3).
El término “haloalquilo” o “haloalcoxilo” se refiere a un grupo alquilo o alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, y en el que cada uno de los alquilo y alcoxilo es tal como se define en el presente documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxilo. Y en los que opcionalmente cada uno de los haloalquilo o haloalcoxilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “alquilamino” o “grupo alquilamino” se refiere a “A/-alquilamino” y “W,A/-dialquilamino”, en los que los grupos amino están independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo. En algunas realizaciones, el alquilamino es un radical alquilamino inferior que tiene uno o dos radicales alquilo C1-C6 unidos a un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones, el alquilamino es un radical alquilamino inferior que tiene uno o dos radicales alquilo C1-C4 unidos a un átomo de nitrógeno. Algunos ejemplos de radicales alquilamino adecuados incluyen monoalquilamino o dialquilamino, pero sin limitarse a, A/-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino. Y en los que el radical alquilamino está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “alquiltio” se refiere a un grupo en el que un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado está unido a un átomo de azufre divalente. En algunas realizaciones, el grupo alquiltio es un grupo alquiltio inferior C1-C4. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metiltio (-SCH3). En el que el radical alquiltio está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “que consiste en w átomos” o “de w miembros”, donde w es un número entero, normalmente describe el número de átomos en la molécula que constituyen el anillo, y el número de átomos que forman un anillo en la molécula es w. Por ejemplo, piperidilo es heterociclilo que consiste en 6 átomos o heterociclilo de 6 miembros, y ciclohexilo es cicloalquilo que consiste en 6 átomos o cicloalquilo de 6 miembros.
El término “carbociclo”, “carbociclilo” o “alifático cíclico” indica un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 3-12 átomos de carbono con una o más uniones conectadas a la parte restante de la molécula. El anillo puede estar completamente saturado o contener una o más insaturaciones, pero puede no estar presente ninguno de los anillos aromáticos. Los grupos carbociclilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopentil-1-enilo, 1 -ciclopentil-2-enilo, 1 -ciclopentil-3-enilo, ciclohexilo, 1 -ciclohexil-1-enilo, 1 -ciclohexil-2-enilo, 1 -ciclohexil-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo. En el que el grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “cicloalquilo” indica un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, monovalente o polivalente, que contiene 3-12 átomos de carbono. En el que el sistema de anillos bicíclico o tricíclico puede incluir un anillo condensado, un anillo en puente y un anillo de espiro. En algunas realizaciones, el cicloalquilo contiene 3-10 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el cicloalquilo contiene 3-8 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el cicloalquilo contiene 3-6 átomos de carbono. El radical cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “cicloalquilalquileno” significa que un grupo cicloalquilo está unido a la parte restante de la molécula a través de un grupo alquileno, en el que los grupos alquileno y cicloalquilo son tal como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilalquileno se refiere a un grupo “cicloalquilalquileno inferior”, es decir, un grupo cicloalquilo está unido a un grupo alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un grupo cicloalquilo está unido a un grupo alquileno C1-C4. En todavía otras realizaciones, un grupo cicloalquilo está unido a un grupo alquileno C1-C3. El grupo cicloalquilalquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “heteroátomo” se refiere a uno o más de oxígeno (O), azufre (S), nitrógeno (N), fósforo (P) o silicio (Si), incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno (N), azufre (S) o fósforo (P); formas de aminas primarias, secundarias, terciarias y sales de amonio cuaternario; o formas en las que se sustituye hidrógeno en átomos de nitrógeno en heterociclos, tales como N (como N en un grupo 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como NH en pirrolidinilo) o NR (como NR en pirrolidinilo N-sustituido).
El término “heterociclo”, “heterociclilo” o “heterocíclico”, tal como se usa indistintamente en el presente documento, se refiere a un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente o multivalente que contiene 3-14 átomos en el anillo, en el que uno o más átomos en el anillo están independientemente sustituidos con un heteroátomo tal como se define en el presente documento, el anillo puede estar completamente saturado o contener una o más insaturaciones, pero puede no estar presente ninguno de los anillos aromáticos. En algunas realizaciones, el grupo “heterociclo”, “heterociclilo” o “heterocíclico” es un monociclo que tiene 3-8 miembros (por ejemplo, 2-6 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S, en el que S o P está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de oxígeno para proporcionar grupos como SO, SO2, PO, PO2) o un biciclo que tiene 7-12 miembros (por ejemplo, 4-9 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S, en el que S o P está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de oxígeno para proporcionar grupos como SO, SO2, PO, PO2). En el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El átomo en el anillo del heterociclilo puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo. En el que el grupo -CH2 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -C(=O). El átomo de azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos y el átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar N-óxidos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, 1,3-dioxolanilo, ditiolanilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxanilo, ditianilo, tioxanilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo. Algunos ejemplos no limitativos de heterociclilo en el que el grupo -CH2- se reemplaza por un resto -C(=O)- incluyen 2-oxopirrolidinilo, oxo-1,3-tiazolidinilo, 2-piperidinonilo, 3.5- dioxopiperidinilo, pirimidindionilo. Algunos ejemplos no limitativos del grupo heterociclilo cuyo átomo de azufre está oxidado incluyen sulfolanilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo. En el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “heterociclilalquileno” significa que un grupo heterociclilo está unido a la parte restante de la molécula a través de un grupo alquileno, en el que los grupos alquileno y heterociclilo son tal como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilalquileno se refiere a un grupo “heterociclilalquileno inferior”, es decir, un grupo heterociclilo está unido a un grupo alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un grupo heterociclilo está unido a un grupo alquileno C1-C4. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidin-2-ilmetileno, 2-(pirrolidin-2-il)etilideno. Y el grupo heterociclilalquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o polivalente, que contiene de 6 a 14 átomos en el anillo, o de 6 a 10 átomos en el anillo, o 6 átomos en el anillo, en el que al menos un anillo es aromático. El grupo arilo está generalmente, pero no necesariamente, unido a la molécula original a través de un anillo aromático del grupo arilo. El término “arilo” y “anillo aromático” pueden usarse indistintamente en el presente documento. Los ejemplos del grupo arilo pueden incluir fenilo, naftilo, antrilo. El grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “arilalquileno” indica que un grupo arilo está unido a la parte restante de la molécula a través de un alquileno, en el que los grupos alquileno y arilo son tal como se definen en el presente documento, y en algunas realizaciones, un grupo arilalquileno se refiere a un grupo “arilalquileno inferior”, es decir, un grupo arilo unido a un grupo alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un grupo arilalquileno se refiere a un “grupo fenileno” que contiene un grupo alquileno C1-C4. Los ejemplos específicos incluyen bencilo, 2-feniletileno. Y el grupo arilalquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “heteroarilo” o “anillo heteroaromático” se refiere a un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o multivalente, que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, o de 5 a 10 átomos en el anillo, o de 5 a 6 átomos en el anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático y al menos un anillo comprende uno o más heteroátomos. El grupo heteroarilo está generalmente, pero no necesariamente, unido a la molécula original a través de un anillo aromático del grupo heteroarilo. Los términos “heteroarilo” y “anillo heteroaromático” o “compuesto heteroaromático” pueden usarse indistintamente en el presente documento. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-10 miembros comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; en otras realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros es un sistema monocíclico y contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N.
Algunos ejemplos no limitativos de grupo heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, W-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, W-pirrolilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3- piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1.3.5- triazinilo; y también incluyen, pero no se limitan a, los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4- quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo), imidazo[1,2-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo o [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo.
El término “heteroarilalquileno” indica un grupo heteroarilo unido a la parte restante de la molécula a través de un grupo alquileno, en el que los grupos alquileno y heteroarilo son tal como se describen en el presente documento. En algunas realizaciones, un grupo heteroarilalquileno se refiere a un grupo “heteroarilalquileno inferior”, es decir, un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquileno C1-C4. Los ejemplos específicos incluyen piridin-2-il-metileno, 2-(furan-3-il)etileno. El grupo heteroarilalquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. El término “carbonilo”, que indica -C(=O)-, puede usarse solo o junto con otros términos; el término “acilo” significa -C(=O)-R; el término “amido” significa -NH-C(=O)-R; el término “carbamoílo” significa -C(=O)NH2.
Tal como se describe en el presente documento, un sistema de anillos formado por el sustituyente R conectado a un anillo doble central a través de un enlace (tal como se muestra en la fórmula a) representa que el sustituyente R puede reemplazar al hidrógeno en cualquier posición razonable o sustituible en el anillo al que está unido (tal como el anillo B de la fórmula a). Por ejemplo, la fórmula a representa que cualquier posición sustituible en el anillo B puede estar sustituida por R, tal como se muestra en las fórmulas a1-3.
Tal como se describe en el presente documento, un sistema de anillos formado por (Re)f conectado a un anillo central a través de un enlace representa que f sustituyentes Re pueden reemplazar al hidrógeno en cualquier posición razonable o sustituible en el anillo. Por ejemplo, la fórmula b representa que el anillo G puede estar sustituido con f Re, y cuando f es mayor de 1, cada Re puede seleccionarse independientemente de sustituyentes iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamífero, incluyendo un humano. Por ejemplo, sujeto también se refiere a primates (por ejemplo, humanos, machos o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves. En algunas realizaciones, el sujeto es un primate. En aún otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” se refiere a un humano (incluyendo adultos y niños) u otro animal. En algunas realizaciones, “paciente” se refiere a un humano.
El término “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, confórmeros (rotámeros), isómeros geométricos (cis/trans), atropisómeros.
El término “molécula quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles con su pareja de imagen especular, mientras que el término “molécula aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles con su pareja de imagen especular.
El término “racematos” o “mezclas racémicas” se refiere a una mezcla equimolar de dos enantiómeros que carece de actividad óptica.
El término “enantiómeros” se refiere a dos isómeros de un compuesto que no son superponibles pero son imágenes especulares entre sí.
El término “diastereómeros” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros quirales y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o reactividad. La mezcla de diastereómeros puede separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía tal como HPLC.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento generalmente siguen a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijosDy L, oRy S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijosdyl,o (+) y (-), se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, donde (-) olsignifica que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) odes dextrógiro. Un estereoisómero específico puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales estereoisómeros se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en una reacción o un procedimiento químico.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) de/de los compuesto(s) divulgado(s) en el presente documento puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración(R),(S) o (R,S). En algunas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S).
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles estereoisómeros o como mezclas de los mismos, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuraciónEoZ.Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracióncisotrans.
Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse, en base a las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos, enantiómeros y diastereómeros puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o productos intermedios puede resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante separación de sus sales diastereoméricas. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un adsorbente quiral. En particular, los enantiómeros también pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, Jacques,et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2a ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, Reino Unido, 2012); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, pág. 268 (E. L. Eliel, Ed, Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2007).
El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. En el caso de que sea posible la tautomerización (por ejemplo, en disolución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de los tautómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. El ejemplo específico de tautomerismos fenol-ceto es el tautomerismo piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan todas las formas isómeras (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas) de la estructura; por ejemplo, las configuracionesRySpara cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas o geométricas de los presentes compuestos están dentro del alcance divulgado en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.
El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico razonable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivo compatible con una relación beneficio/riesgo razonable y que son eficaces para el uso previsto.
El término “grupo protector” o “PG” se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras reacciona con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un “grupo protector de amino” es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC, Boc), benciloxicarbonilo (CBZ, Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un “grupo protector de hidroxilo” se refiere a un sustituyente de hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad hidroxilo. Algunos ejemplos no limitativos de grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen trialquilsililo, acetilo, benzoílo y bencilo. Un “grupo protector de carboxilo” se refiere a un sustituyente de carboxilo que bloquea o protege la funcionalidad carboxilo. Los grupos protectores de carboxilo comunes incluyen -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfonil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo. Para obtener una descripción general de los grupos protectores y su uso, véanse Greeneet al.,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 y Kocienskiet al.,Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto divulgado en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Bergeet al.describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables formadas por ácidos no tóxicos incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido perclórico o sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos descritos en la bibliografía tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, adipato, bencenosulfonato, benzoato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluconato, heptanoato, hexanoato, malato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, propionato, p-toluenosulfonato. Las sales farmacéuticamente aceptables formadas por bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de bases inorgánicas incluyendo sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y sales de amonio. Las sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos incluyen sales de sodio, sales de litio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio. Y las sales de bases orgánicas incluyen sales primarias, secundarias, terciarias y de N+(alquilo C-<m>K sales de aminas sustituidas (incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas). Determinadas sales de aminas orgánicas incluyen, tales como sales de isopropilamina, sales de benzatina, colinatos, sales de dietanolamina, sales de dietilamina, sales de lisina, sales de meglumina, sales de piperazina y sales de trometamina. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en el presente documento. Mediante tal cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen cationes de amina, amonio cuaternario y amonio no tóxico apropiados formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C1-C8 o arilsulfonato.
El término “solvato” se refiere a una asociación o un complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto divulgado en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos del disolvente que forma solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético y etanolamina, o mezclas de los mismos.
El término “hidrato” puede usarse cuando dicho disolvente es agua. En algunas realizaciones, una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento está asociada con una molécula de agua, tal como un hidrato. En otras realizaciones, una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento puede estar asociada con más de una molécula de agua, tal como un dihidrato. En todavía otras realizaciones, una molécula de los compuestos divulgados en el presente documento puede estar asociada con menos de una molécula de disolvente, tal como un hemihidrato. Además, todos los hidratos de la invención conservan la eficacia biológica de la forma no hidratada de los compuestos divulgados en el presente documento.
El término “prevenir” o “prevención” se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o un trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero aún no sufre ni muestra síntomas de la enfermedad).
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, la cantidad del compuesto es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad. La “cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar con el compuesto, la enfermedad y la gravedad, y el estado, la edad, el peso, el sexo, etc. del sujeto que va a tratarse.
El “tratamiento” de un estado patológico incluye: (i) prevención de un estado patológico, es decir, dejan de desarrollarse síntomas clínicos de un estado patológico de un sujeto que puede estar expuesto o ser susceptible a un estado patológico pero que no ha sufrido ni mostrado síntomas del estado de enfermedad; (ii) inhibición del estado patológico, es decir, prevención de la progresión del estado patológico o sus síntomas clínicos, o (iii) alivio del estado patológico, es decir, resolución temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
Descripción de los compuestos de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de pirimidin-piperazina sustituido, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una formulación farmacéutica y a una composición del mismo, que puede usarse como inhibidor selectivo de la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o agonista del receptor 5-HT1A y tiene uso potencial en el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central, tal como depresión, ansiedad y trastorno bipolar.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada R1, R2, R3, Y, m, n, r y s es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es una de las subestructuras mostradas por las fórmulas (Y-1) a (Y-3) o (Y-9) a (Y-11):
en las que cada t es independientemente 1,2, 3 ó 4;
cada Rx es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, -NRaRb, -ORc, -SRc, -C(=O)Rd, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Rd, -N(Ra)C(=O)Rd, -S(=O)Rd, -S(=O)2Rd, -S(=O)2ORc, -S(=O)2NRaRb, -N(Ra)S(=O)2Rd, -N(Ra)C(=O)ORc, -N(Ra)C(=O)NRaRb, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6; y
cada Ra, Rb, Rc y Rd es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, hidroxilo, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o alquiltio C1-C6.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NRaRb u -ORc; y
en el que cada Ra, Rb y Rc es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 alquiltio C1-C6.
En algunas realizaciones, cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquilo C1-C6; y
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, cada r es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
En algunas realizaciones, cada s es independientemente 0, 1 ó 2.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (VI) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada t es independientemente 1,2, 3 ó 4; y
cada R1, Rx y n es tal como se define en el presente documento.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (VII) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, unN-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada t es independientemente 1, 2, 3 ó 4; y
cada R1, Rx y n es tal como se define en el presente documento.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (VIII) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, unN-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada t es independientemente 1, 2, 3 ó 4; y
cada R1, Rx y n es tal como se define en el presente documento.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IX) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, unN-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que cada t es independientemente 1,2, 3 ó 4; y
cada R1, Rx y n es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, amino, hidroxilo, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3, -OMe, -OEt, -O(/-Pr) u -O(t-Bu).
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3.
En otras realizaciones, cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -NHEt, -NEt2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(n-Pr), -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CF3, -CH2CH2Cl, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCF2CH2CF3, -OCF2CH2CHF2, -OCH2CHFCH3, -OCH2CF2CH3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3 o-NHC(=O)OMe.
En algunas realizaciones, cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4 o haloalquilo C1-C4; y
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o haloalquilo C1-C4.
En otras realizaciones, cada Ra y Rb es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CHF2, - CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2Cl; y
cada Rc y Rd es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2Cl.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención que tiene una de las siguientes estructuras o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
A menos que se indique lo contrario, todos los cambios isotópicos, estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos y sales de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención.
El compuesto de la presente invención puede contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, puede existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) divulgados en el presente documento, incluyendo, pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros, atropisómeros, isómeros geométricos (o conformacionales), así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
En las estructuras divulgadas en el presente documento, cuando no se indica la estereoquímica de ningún átomo quiral en particular, todos los estereoisómeros de la estructura se contemplan dentro de la invención y se incluyen como compuestos divulgados en el presente documento. Con la condición de que cuando la estereoquímica se indique mediante una cuña sólida o una línea discontinua que representa una configuración específica, se define el estereoisómero de la estructura.
El compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) puede existir en diferentes formas tautoméricas, y todos estos tautómeros se incluyen en el alcance de la invención.
Los óxidos de nitrógeno del compuesto del presente documento también se incluyen en el alcance de la invención. El oxinitruro del compuesto de la invención se prepara oxidando la sustancia básica que contiene nitrógeno correspondiente usando un agente oxidante habitual (por ejemplo, peróxido de hidrógeno) a temperatura elevada en presencia de un ácido tal como el ácido acético, o haciendo reaccionar con un perácido en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o haciendo reaccionar con ácido 3-cloroperoxibenzoico en cloroformo o diclorometano.
El compuesto mostrado en la fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) puede existir en forma de sal. En algunas realizaciones, la sal se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable. El término “farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás componentes que contiene la formulación y/o con el mamífero tratado con la misma. En otras realizaciones, la sal no es necesariamente una sal farmacéuticamente aceptable y puede usarse para preparar y/o purificar el compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) y/o para separar un producto intermedio de enantiómero del compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto original, un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Además, el compuesto divulgado en el presente documento, incluyendo sus sales, también puede obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes tales como etanol, DMSO, usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos de manera inherente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo el agua); por tanto, los compuestos de la invención incluyen formas tanto solvatadas como no solvatadas.
También se pretende que cualquier fórmula dada en el presente documento represente formas isotópicamente no enriquecidas así como formas isotópicamente enriquecidas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente enriquecidos tienen la estructura representada por la fórmula general dada en el presente documento, excepto porque uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P 32p 35s 36c | y 125i
En otro aspecto de la divulgación, los compuestos de la invención incluyen compuestos isotópicamente enriquecidos tal como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 14C y 18F, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de los pacientes. En particular, un compuesto enriquecido en 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en las preparaciones y los ejemplos adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D), puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, un aumento de la semividain vivoo una reducción de los requisitos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que, en este contexto, el deuterio se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente el deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico”, tal como se usa en el presente documento, significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación del útero), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, cfe-acetona, DMSO-cfe.
En otro aspecto de la divulgación, en el presente documento se proporciona un producto intermedio para preparar el compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX).
En otro aspecto de la divulgación, en el presente documento se proporcionan métodos para preparar, separar y purificar los compuestos de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX).
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento comprende además un portador, excipiente, diluyente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable, o cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede estar en forma de líquido, sólido, semisólido, gel o pulverización.
Composición farmacéutica del compuesto de la invención y preparaciones y administración
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) o un estereoisómero único del mismo, una mezcla racémica o no racémica del isómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica comprende además al menos un portador, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos.
Los portadores, adyuvantes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en detalle, tal como Ansel HCet al.,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia; Genaro AR.et al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia; y Rowe RC, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago.
También se apreciará que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable. Algunas realizaciones no limitativas de sales, ésteres, sales de tales ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptables que, tras su administración a un paciente que lo necesita, son capaces de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de otro modo en el presente documento, o un residuo del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma a granel, en la que puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento y luego administrarse al paciente, tal como con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto divulgado en el presente documento. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen de 0,5 mg a 1 g, o de 1 mg a 700 mg, o de 5 mg a 100 mg del compuesto de la invención.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en la forma de dosificación o en la consistencia de la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás componentes de la composición farmacéutica cuando se mezcla, de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y que darían como resultado composiciones farmacéuticamente inaceptables. Además, cada excipiente debe ser farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, con alta pureza.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan desempeñar en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el transporte del compuesto de la presente invención una vez administrado al paciente desde un órgano o una parte del cuerpo a otro órgano u otra parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento por parte del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes hidratantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes tampón. El experto apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de qué cantidad del excipiente esté presente en la formulación y qué otros componentes estén presentes en la formulación.
Los expertos poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, hay una serie de recursos que están disponibles para el experto que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association y Pharmaceutical Press).
En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds.J.Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York se divulgan diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o interaccionar de otro modo de manera nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica, la composición farmacéutica contiene el compuesto divulgado en el presente documento y un excipiente, portador, adyuvante, vehículo o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable, el método comprende mezclar diversos componentes. La composición farmacéutica que contiene el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse mezclando a temperatura ambiente y presión barométrica, por ejemplo.
El compuesto de la invención normalmente se formulará en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para ( i) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, bolsitas y sobres; (2) administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones y polvos para su reconstitución estériles; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como aerosoles, disoluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.
En algunas realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse para administración oral. En otras realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse para inhalación. En otras realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse para administración nasal. En aún otras realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse para administración transdérmica. En aún todavía otras realizaciones, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse para administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como comprimidos fabricados por compresión, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos fabricados por compresión múltiple, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos de azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos fabricados por compresión recubiertos de sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo así a los componentes activos frente al entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniacada y acetato-ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos de azúcar son comprimidos fabricados por compresión rodeados por un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficioso para ocultar sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos frente a la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos fabricados por compresión que se cubren con una capa o película delgada de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos fabricados por compresión múltiple son comprimidos fabricados por compresión preparados mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas y comprimidos recubiertos por prensa o recubiertos en seco.
Las formas de dosificación en comprimido pueden prepararse a partir del principio activo en forma de polvo, cristalina o granular, solo o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden presentarse como cápsulas blandas o duras, que pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula llena en seco (DFC), consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, encerrando así completamente al principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son los que se describen en el presente documento, incluyendo metilparabeno y propilparabeno, y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen disoluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen tales disoluciones pueden prepararse tal como se describe en las patentes estadounidenses n.os 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse tal como conocen los expertos en la técnica para modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, disoluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un disolvente o líquido no acuoso, un agente emulsionante y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un diacetal (alquilo inferior) de un alquilaldehído inferior, por ejemplo, acetaldehído dietilacetal; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una disolución en polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que se medirá convenientemente para la administración.
Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el/los principio(s) activo(s) proporcionado(s) en el presente documento y un monoalquilenglicol o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, dimetil éter de polietilenglicol 350, dimetil éter de polietilenglicol 550, dimetil éter de polietilenglicol 750, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitarias para administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o incrustando material particulado en polímeros, cera o similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas de dosificación micelares pueden prepararse tal como se describe en la patente estadounidense n.° 6.350.458.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, para su reconstitución en una forma de dosificación líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas de dosificación anteriores.
Los compuestos divulgados en el presente documento también pueden acoplarse a polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales polímeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli-<e>-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden coformularse con otros principios activos que no perjudiquen la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluyendo disoluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para disoluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse según métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente).
Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tampón, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y lactato de Ringer. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta piperita, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, W-metil-2-pirrolidona, W,W-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio), metil y propilparabenos y acido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes tampón adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son los que se describen en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son los que se describen en el presente documento, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen los descritos en el presente documento, incluyendo monolaurato de polioxietileno-sorbitano, monooleato de sorbitol deshidratado de polioxietileno 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, incluyendo a-ciclodextrina, P-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina y sulfobutil éter 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, Kans).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse para administración de dosis única o múltiple. Las formulaciones de dosificación única se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis múltiple deben contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, tal como se conoce y practica en la técnica.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como disoluciones estériles listas para usar. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En aún otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para usar. En aún otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En todavía otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para usar.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión, un sólido, un semisólido o un líquido tixotrópico, para su administración como un depósito implantado. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales, pero permite que el principio activo en las composiciones farmacéuticas difunda a su través.
Las matrices internas adecuadas incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) reticulado parcialmente hidrolizado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli(tereftalato de etileno) ionómero, caucho butílico, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
En otro aspecto, la composición farmacéutica de la invención se prepara en una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación, por ejemplo, como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una composición en disolución. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación con un polvo seco. En otras realizaciones, la composición farmacéutica de la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación con un nebulizador. Las composiciones de polvo seco para su administración al pulmón mediante inhalación normalmente comprenden un compuesto divulgado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen lactosa, almidón, manitol y monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. El polvo finamente dividido puede prepararse, por ejemplo, mediante micronización y molienda. Generalmente, el compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) puede definirse mediante un valor de D50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrómetros (por ejemplo, tal como se mide usando difracción láser).
Los aerosoles pueden formarse suspendiendo o disolviendo un compuesto divulgado en el presente documento en un propelente licuado. Los propelentes adecuados incluyen halocarburos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento normalmente se administrarán a un paciente mediante un inhalador dosificador (MDI). Tales dispositivos son conocidos por los expertos en la técnica.
El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales que normalmente se usan con MDI, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse a partir del parche mediante iontoforesis tal como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 318(1986), 3(6).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. Las pomadas, las cremas y los geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante y/o disolventes adecuados. Así, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que pueden usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abejas, derivados de carboxipolimetileno y celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día en la zona afectada; sobre zonas de la piel pueden usarse ventajosamente apósitos oclusivos. La administración continua o prolongada puede lograrse mediante un sistema de depósito de adhesivo.
Para tratamientos de los ojos u otros órganos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones pueden aplicarse como una pomada o crema tópica. Cuando se formula como una pomada, el compuesto divulgado en el presente documento puede emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, el compuesto divulgado en el presente documento puede formularse como una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de aceite en agua.
En algunas realizaciones, el método terapéutico divulgado en el presente documento comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención. Cada ejemplo divulgado en el presente documento incluye el método de tratamiento de enfermedades divulgadas en el presente documento mediante la administración a un paciente que necesita el tratamiento de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral o transdérmica, y normalmente se realiza mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye infusión o inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye la aplicación a la piel, así como la administración intraocular, ótica, intravaginal, mediante inhalación e intranasal. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse por vía oral. En otras realizaciones, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse mediante inhalación. En todavía otras realizaciones, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse por vía intranasal.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse de una vez o según una pauta posológica en la que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. En algunas realizaciones, se administra una dosis una vez al día. En todavía otras realizaciones, se administra una dosis dos veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta lograr el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Las pautas posológicas adecuadas para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como la absorción, la distribución y la semivida, que pueden ser determinadas por el experto. Además, las pautas posológicas adecuadas, incluyendo la duración de administración de tales pautas, para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo dependen del trastorno que está tratándose, la gravedad del trastorno que está tratándose, la edad y la condición física del paciente que está tratándose, el historial médico del paciente que va a tratarse, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto. Tales expertos entenderán además que las pautas posológicas adecuadas pueden requerir ajustes dada la respuesta de un paciente individual a la pauta posológica o con el tiempo a medida que cambian las necesidades individuales del paciente.
El compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto de la presente invención puede administrarse por separado mediante vías de administración iguales o diferentes con otros agentes, o en la misma composición farmacéutica. La combinación o composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principios activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, preferiblemente de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg o de aproximadamente 1-50 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de los mismos depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la condición individual, el trastorno o la enfermedad o la gravedad del mismo que está tratándose. Un médico, clínico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente pueden demostrarse en pruebasin vitroein vivousando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos y muestras aislados de los mismos. El compuesto de la invención puede aplicarsein vitroen forma de disoluciones, por ejemplo, disoluciones preferiblemente acuosas, ein vivoya sea por vía enteral, por vía parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en una disolución acuosa.
En algunas realizaciones, una dosificación terapéuticamente eficaz del compuesto divulgado en el presente documento oscila desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 2000 mg al día. La composición farmacéutica debe proporcionar una dosificación de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 2000 mg del compuesto. En una realización especial, se preparan formas de dosificación unitarias farmacéuticas para proporcionar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 500 mg o desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 250 mg del principio activo o una combinación de componentes esenciales por forma de dosificación unitaria. En una realización especial, se preparan formas de dosificación unitarias farmacéuticas para proporcionar aproximadamente 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg del principio activo.
Además, el compuesto de la invención puede administrarse como un profármaco. Tal como se usa en el presente documento, un “profármaco” del compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras la administración a un paciente, eventualmente libera el compuesto de la invenciónin vivo.La administración de un compuesto de la invención como un profármaco puede permitir al experto realizar una o más de las siguientes acciones: (a) modificar el inicio de acción del compuestoin vivo; (b) modificar la duración de acción del compuestoin vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuestoin vivo;(d) modificar la solubilidad del compuestoin vivo;y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamentein vivo.Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Uso de los compuestos y de las composiciones farmacéuticas
El compuesto y la composición farmacéutica proporcionados en la presente pueden usarse para preparar fármacos para prevenir, tratar o mejorar la disfunción del sistema nervioso central en mamíferos, incluyendo humanos, y para preparar fármacos para inhibir la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o activar los receptores 5-HT<ia>.
Específicamente, la cantidad del compuesto en la composición de la presente invención puede inhibir de manera eficaz y detectable la recaptación de 5-hidroxitriptamina de manera selectiva y activar los receptores 5-HT-<ia>, y el compuesto de la presente invención puede usarse como un fármaco para el tratamiento de la disfunción del sistema nervioso central (SNC) en humanos, tal como depresión y trastorno de ansiedad.
El compuesto de la invención puede aplicarse, pero sin limitarse a, prevenir, tratar o mejorar la disfunción del sistema nervioso central mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto o de la composición divulgados en el presente documento. La enfermedad de disfunción del sistema nervioso central que responde a la regulación de los receptores de 5-hidroxitriptamina incluye además, pero sin limitarse a, depresión, ansiedad, manía, esquizofrenia, trastorno del sueño, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y de la conducta, trastorno de pánico, trastorno de estrés traumático, trastorno motor y disfunción sexual, trastorno de dolor musculoesquelético, deterioro cognitivo, deterioro de la memoria, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, fobia, drogodependencia o drogadicción, síntomas de abstinencia por drogadicción y síndrome de estrés premenstrual.
Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, el compuesto y la composición farmacéutica de la presente invención también son útiles para el tratamiento veterinario de mascotas, especies de animales introducidas y mamíferos en animales de granja. En otras realizaciones, los animales divulgados en el presente documento incluyen caballos, perros y gatos. Tal como se usa en el presente documento, el compuesto divulgado en el presente incluye los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
Métodos de síntesis generales de los compuestos de la invención
Con el propósito de describir la invención, a continuación se enumeran los ejemplos. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones, simplemente proporciona un método para poner en práctica la invención. Generalmente, el compuesto divulgado en el presente documento puede prepararse mediante los métodos descritos en el presente documento, en los que los sustituyentes son tal como se definen para las fórmulas (I), (VI), (VII), (VIII) o (IX) anteriores, excepto cuando se indique adicionalmente. Los siguientes esquemas y ejemplos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención.
Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar una serie de otros compuestos divulgados en el presente documento, y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance divulgado en el presente documento. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones divulgadas en el presente documento o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos divulgados en el presente documento.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los disolventes comunes se adquirieron de proveedores comerciales tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Tianjin Fuchen Reagent Chemical Factory, Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co. Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd. y Qingdao Ocean Chemical Factory. Se obtuvieron THF, dioxano, tolueno y éter anhidros sometiendo a reflujo el disolvente con sodio. Se obtuvieron CH2Cl2 y CHCl3 anhidros sometiendo a reflujo el disolvente con CaH2. Se trataron acetato de etilo, éter de petróleo, n-hexano, N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida con Na2SO4 anhidro antes de su uso.
Las reacciones expuestas a continuación se realizaron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción generalmente estaban equipados con septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se secó al horno y/o con calor.
La cromatografía en columna se realizó usando una columna de gel de sílice. El gel de sílice (malla de 300-400) se adquirió de Qingdao Ocean Chemical Factory.
Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 MHz o 600 MHz de Bruker. Los espectros de 1H-RMN se obtuvieron usando CDCh, cfe-DMSO, CD3OD o cfe-acetona como disolventes (notificados en ppm), con TMS (0 ppm) o cloroformo (7,26 ppm) como patrón de referencia. Cuando se notifican las multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (amplio), s a (singlete amplio), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamientoJse notificaron en Hercios (Hz).
Las condiciones de determinación para los datos de espectrometría de masas (EM) de baja resolución fueron: HPLC-EM de cuadrupolo Agilent 6120 (modelo de columna: Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 3,5 micrómetros, 6 min, 0,6 ml/min de velocidad de flujo). Fase móvil: 5 %-95 % (CH3CN que contiene ácido fórmico al 0,1 %) en una razón de (H2O que contiene ácido fórmico al 0,1 %) mediante ionización por electropulverización (ESI) y detección UV a 210 nm/254 nm.
Los compuestos puros se detectaron mediante UV usando pre-HPLC Agilent 1260 o una bomba pre-HPLC Calesep 250 (modelo de columna: NOVASEP 50/80 mm DAC) a 210 nm/254 nm.
Las siguientes abreviaturas se usan en toda la memoria descriptiva:
CDCl3 cloroformo-d
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-de dimetilsulfóxido deuterado
CH3CN acetonitrilo
H2O agua
Boc, BOC f-butiloxicarbonilo
mmol milimol
mg miligramo
ggramo
min minuto
h hora
MgSO4 sulfato de magnesio
NaCl cloruro de sodio
KCl cloruro de potasio
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
HCl ácido clorhídrico
H3PO4 ácido fosfórico
| l microlitro
ml, mililitro
mM milimol por litro
|M micromol por litro
nM nanomol por litro
PEI polietilenimina
BSA albúmina sérica bovina
Tris-HCl clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano
solución salina solución salina normal
aprotinina aprotinina
HP-p-CD hidroxipropil-p-ciclodextrina
Los siguientes esquemas de síntesis describen las etapas para preparar el compuesto de la invención. A menos que se indique lo contrario, n, Y y R1 tienen las definiciones tal como se describen en el presente documento.
En el que, cuando L es un grupo halógeno tal como Br o Cl, L1 es un ácido bórico o un éster de pinacol de ácido borónico; o cuando L es un ácido bórico o un éster de pinacol de ácido borónico, L1 es un grupo halógeno tal como Br o Cl.
El compuesto (4) puede obtenerse mediante el método de síntesis general ilustrado en el esquema 1, y que se describió en detalle en las realizaciones: en primer lugar, la reacción del compuesto (1) y el compuesto Y-L1 en condiciones de catálisis con paladio puede dar el compuesto (2); y luego el compuesto (2) puede experimentar desprotección del grupo protector Boc en condiciones ácidas para dar el compuesto (3); finalmente, la reacción del compuesto (3) y el compuesto (5) en condiciones básicas puede dar el compuesto (4) objetivo.
Los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los usos de los mismos proporcionados por la presente invención se ilustran adicionalmente a continuación junto con las realizaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de 6-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-(5-carbamoilpiridin-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo
Se añadieron éster de pinacol de ácido 2-[4-(Boc)piperazin-1-il]pirimidin-5-borónico (1,00 g, 2,56 mmol), 6-bromopiridin-3-carboxamida (0,62 g, 3,08 mmol), triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,38 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,12 g, 0,13 mmol) y fosfato de potasio (1,73 g, 5,11 mmol) a una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) sucesivamente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 100 °C durante la noche bajo N2. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno/metanol (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,77 g, 78,2 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:385,60 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>(ppm): 9,12 (s, 2H), 9,05 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,25 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 3,91~3,76 (m, 4H), 3,43 (dd,J=14,9, 10,1 Hz, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2) Síntesis de diclorhidrato de 6-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida
Se añadió 4-(5-(5-carbamoilpiridin-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo (0,77 g, 2,0 mmol) a diclorometano (10 ml). Y luego se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (6 ml, 3,2 mol/l). Una vez finalizada la adición, se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (0,72 g, 99,9 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:285,50 [M+H]+.
Etapa 3) Síntesis de 6-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida
Se añadieron diclorhidrato de 6-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida (400 mg, 1,12 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (312 mg, 1,34 mmol), carbonato de sodio anhidro (712 mg, 6,72 mmol) y yoduro de sodio (50 mg, 0,33 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml) sucesivamente. Se calentó la disolución hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (465 mg, 86,4 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:481,30 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>(ppm): 11,36 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,04 (d,J=1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,90 (s a, 4H), 3,39 (s a, 4H), 2,73 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,45~2,39 (m, 2H), 1,73~1,65 (m, 2H), 1,54 (d,J= 6,7 Hz, 2H);
HPLC: 95,11 %.
Ejemplo 2. Síntesis de 6-(2-(4-(3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en la etapa 3 del ejemplo 1, concretamente se añadieron diclorhidrato de 6-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)nicotinamida (400 mg, 1,12 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-nitrilo (295 mg, 1,34 mmol), carbonato de sodio anhidro (712 mg, 6,72 mmol) y yoduro de sodio (50 mg, 0,33 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml). Se calentó la disolución hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (350 mg, 67,0 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:467,30 [M+H]+.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 11,40 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,05 (d,J=1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,87 (s a, 4H), 2,77 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,55 (s a, 4H), 2,53 (d,J=23,3 Hz, 2H), 2,42 (d,J= 34,5 Hz, 2H), 1,88 (dd,J= 19,8, 13,1 Hz, 2H);
HPLC: 99,15%.
Ejemplo 3. Síntesis de 5-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-(6-cianopiridin-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo
Se añadieron 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo (2,00 g, 5,83 mmol), ácido (6-ciano-3-piridil)borónico (1,04 g, 7,03 mmol), carbonato de cesio (2,01 g, 14,5 mmol) y cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (220 mg, 0,29 mmol) a un disolvente mixto de 1,4-dioxano (30 ml) y agua (3 ml), se calentó la mezcla hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante 18 horas bajo N2. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,02 g, 47,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:312,10 [M+H-56]+;
1H-RMN (400 MHz, CDCb)<8>(ppm): 8,88 (d,J=1,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,93 (dd,J= 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 3,96~3,88 (m, 4H), 3,57~3,50 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2) Síntesis de 4-(5-(6-carbamoilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo
Se añadieron 4-(5-(6-cianopiridin-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1 -formiato de f-butilo (1,02 g, 2,78 mmol) y carbonato de potasio (77 mg, 5,56 mmol) a dimetilsulfóxido (20 ml) sucesivamente. Y luego se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30 % (0,63 ml, 11,1 mmol) a la mezcla en condiciones de baño de hielo. Una vez finalizada la adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 4 horas. Se detuvo la reacción. Se diluyó la disolución de reacción con agua (100 ml), se filtró por succión y se recogió un sólido. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (0,82 g, 76,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:385,15 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>(ppm): 8,94 (s, 1H), 8,89 (d,J=10,1 Hz, 2H), 8,26 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 8,15~8,04 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 3,81 (s a, 4H), 3,43 (s a, 4H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 3) Síntesis de diclorhidrato de 5-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 4-(5-(6-carbamoilpiridin-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo (0,82 g, 2,13 mmol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (6 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (10 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (0,76 g, 99,9 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:285,40 [M+H]+.
Etapa 4) Síntesis de 5-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 5-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida (400 mg, 1,12 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (312 mg, 1,34 mmol), carbonato de sodio anhidro (712 mg, 6,72 mmol) y yoduro de sodio (50 mg, 0,33 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °Cy se hizo reaccionar durante 36 horas. Se separó el producto en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (390 mg, 73,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:481,70 [M+H]+.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) S (ppm): 11,36 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,31~8,18 (m, 1H), 8,07 (d,J=10,5 Hz, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,80 (s a, 4H), 2,74 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,42 (s a, 4H), 2,37 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,67 (dd,J= 14,6, 7,4 Hz, 2H), 1,54 (d,J= 6,6 Hz, 2H);
HPLC: 99,42 %.
Ejemplo 4. Síntesis de 5-(2-(4-(3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 5-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida (450 mg, 1,26 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-nitrilo (330 mg, 1,51 mmol), carbonato de sodio anhidro (802 mg, 7,57 mmol) y yoduro de sodio (56 mg, 0,37 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °Cy se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (380 mg, 64,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 467,15 [M+H]+.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d<e>)<S>(ppm): 11,38 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,33~8,23 (m, 1H), 8,05 (d,J=10,7 Hz, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,82 (s a, 4H), 2,74 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,49~2,40 (m, 2H), 2,44 (s a, 4H), 1,93~1,81 (m, 2H);
HPLC: 95,14%.
Ejemplo 5. Síntesis de 6-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)piridin-2-carboxamida
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-(6-cianopiridin-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 1, concretamente se añadieron éster de pinacol de ácido 2-[4-(Boc)piperazin-1-il]pirimidin-5-borónico (2,70 g, 6,93 mmol), 6-cloropiridin-2-nitrilo (0,80 g, 5,77 mmol), triciclohexilfosfina (0,16 g, 0,58 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (0,17 g, 0,29 mmol) y fosfato de potasio (2,50 g, 11. 55 mmol) a una mezcla de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (2 ml). Se calentó la reacción hasta 100 °C durante la noche bajo N2. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,84 g, 87,0 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:311,40 [M+H-56]+;
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)<8>(ppm): 8,97 (s, 2H), 7,90~7,83 (m, 1H), 7,80 (dd,J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 7,4, 0,9 Hz, 1H), 3,97~3,86 (m, 4H), 3,58~3,46 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2) Síntesis de 4-(5-(6-carbamo¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-form¡ato de f-butilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 3, etapa 2, concretamente se añadieron 4-(5-(6-c¡anop¡r¡din-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1 -formiato de f-butilo (2,00 g, 5,46 mmol), carbonato de potasio (0,15 g, 1,09 mmol) y peróxido de hidrógeno al 30 % (2,19 ml, 21,8 mmol) a dimetilsulfóxido (40 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se separó el producto en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sól¡do de color blanco (2,01 g, 95,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:385,60 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>(ppm): 9,31 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 8,00 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,90~3,77 (m, 4H), 3,50~3,40 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3) Síntesis de diclorhidrato de 6-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 4-(5-(6-carbamo¡lp¡r¡din-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1 -formiato de f-butilo (2,00 g, 5,20 mmol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (15 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (20 ml). Luego se h¡zo reacc¡onar la mezcla durante 4 horas a temperatura amb¡ente. Se evaporó el d¡solvente a pres¡ón reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,85 g, 99,5 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:285,50 [M+H]+.
Etapa 4) Síntesis de 6-(2-(4-(4-(5-c¡ano-1H-¡ndol-3-¡l)but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 6-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (400 mg, 1,12 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-n¡tr¡lo (286 mg, 1,23 mmol), carbonato de sodio anhidro (712 mg, 6,72 mmol) y yoduro de sodio (50 mg, 0,33 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se separó el producto en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1 ) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (420 mg, 72,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:481,70 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d<e>)<8>(ppm): 11,37 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 8,00 (tJ= 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd,J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dJ=1,8 Hz, 1H), 3,84 (s a, 4H), 3,37 (s a, 4H), 2,74 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,46~2,36 (m, 2H), 1,74~1,62 (m, 2H), 1,56 (dJ= 6,7 Hz, 2H);
HPLC: 99,53 %.
Ejemplo 6. Síntesis de 6-(2-(4-(3-(5-c¡ano-1H-¡ndol-3-¡l)prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 6-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (500 mg, 1,40 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-n¡tr¡lo (367 mg, 1,68 mmol), carbonato de sodio anhidro (890 mg, 8,40 mmol) y yoduro de sodio (62 mg, 0,41 mmol) a acetonitrilo anhidro (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se separó el producto en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (462 mg, 70,4 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:467,70 [M+H]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>(ppm): 11,39 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,15~8,05 (m, 2H), 8,00 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 3,86 (s a, 4H), 3,37 (s a, 4H), 2,76 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,93~1,77 (m, 2H);
HPLC: 95,88%.
Ejemplo 7. Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formamida
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-(5-carbamoil-4-metiltiazol-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de /-butilo
Se añadieron éster de pinacol de ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-il)pirimidin-5-borónico (1,40 g, 3,59 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-carboxamida (0,96 g, 4,34 mmol), carbonato de cesio (2,98 g, 8,96 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (134 mg, 0,18 mmol) a un disolvente mixto de 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) y agua (3 ml), se calentó la mezcla hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo N2. Se detuvo la reacción y se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,02 g, 70,3 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:405,25 [M+H]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>(ppm): 8,86 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 3,88~3,77 (m, 4H), 3,43 (dd,J= 11,3, 6,7 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2) Síntesis de diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 4-(5-(5-carbamoil-4-metiltiazolil-2-metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de /-butilo (1,02 g, 2,52 mol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (8,0 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (10 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (0,95 g, 99,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 305,20 [M+H]+;
Etapa 3) Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formamida Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-carboxamida (1,68 g, 4,45 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (1,24 g, 5,35 mmol), carbonato de sodio anhidro (2,83 g, 26,7 mmol) y yoduro de sodio (0,20 g, 1,33 mmol) a acetonitrilo anhidro (50 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,76 g, 78,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 501,25 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe)<8>(ppm): 11,36 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,82 (s a, 4H), 2,76 (t,J=7,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (s a, 4H), 2,39 (t,J= 7,0 Hz, 2H), 1,65 (dd,J= 14,5, 7,3 Hz, 2H), 1,52 (d,J= 6,7 Hz, 2H);
HPLC: 99,32 %.
Ejemplo 8. Síntesis de 2-(2-(4-(3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-carboxamida (1,68 g, 4,45 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-nitrilo (1,17 g, 5,35 mmol), carbonato de sodio anhidro (2,83 g, 26,7 mmol) y yoduro de sodio (0,20 g, 1,33 mmol) a acetonitrilo (50 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,87 g, 86,3 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 487,90 [M+H]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 11,38 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,84 (s a, 4H), 2,76 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s a, 4H), 2,36 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,91 ~1,75 (m, 2H);
HPLC: 99,61 %.
Ejemplo 9. Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Etapa 1) Síntesis de 2-(2-(4-(Boc)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 7, etapa 1, concretamente se añadieron éster de pinacol de ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-il)pirimidin-5-borónico (1,50 g, 3,84 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol-5-formiato de etilo (1,15 g, 4,61 mmol), carbonato de cesio (3,13 g, 9,60 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (141 mg, 0,19 mmol) a un disolvente mixto de 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) y agua (3 ml), se calentó la mezcla hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo N2. Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 60/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,21 g, 72,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 434,25 [M+H]+;
1 H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 8,84 (s, 2H), 4,27 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,91~3,79 (m, 4H), 3,43 (dd,J= 14,7, 10,3 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2) Síntesis de diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 2-(2-(4-(Boc)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo (1,21 g, 2,79 mmol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (8,0 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (10 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,13 g, 99,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z: 334,15 [M+H]+.
Etapa 3) Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-formiato de etilo (500 mg, 1,23 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (344 mg, 1,48 mmol), carbonato de sodio anhidro (782 mg, 7,38 mmol) y yoduro de sodio (56 mg, 0,37 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (492 mg, 75,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:530,30 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) S (ppm): 11,38 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,27 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s a, 4H), 2,75 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s a, 4H), 2,39 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,65 (dd,J= 14,6, 7,4 Hz, 2H), 1,50 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t,J= 7,0 Hz, 3H);
HPLC: 99,50 %.
Ejemplo 10. Síntesis de 2-(2-(4-(3-(5-ciano-1 H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-5-formiato de etilo (500 mg, 1,23 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-nitrilo (324 mg, 1,48 mmol), carbonato de sodio anhidro (782 mg, 7,38 mmol) y yoduro de sodio (56 mg, 0,37 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (523 mg, 82,5 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:516,25 [M+H]+;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 11,37 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,27 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s a, 4H), 2,77 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,41 (s a, 4H), 2,35 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 1,89~1,77 (m, 2H), 1,29 (t,J= 7,0 Hz, 3H);
HPLC: 99,15%.
Ejemplo 11. Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
Etapa 1) Síntesis de 4-(5-(5-carbamoil-4-metiloxazol-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 7, etapa 1, concretamente se añadieron éster de pinacol de ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-il)pirimidin-5-borónico (1,50 g, 3,84 mmol), 2-bromo-4-metiloxazol-5-carboxamida (0,94 g, 4,61 mmol), carbonato de cesio (3,13 g, 9,60 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (139 mg, 0,19 mmol) a un disolvente mixto de 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) y agua (3 ml), se calentó la mezcla hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo N2. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 40/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,13 g, 75,5%).
EM (ESI, ion pos.)m/z:389,30 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,88 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 3,85~3,75 (m, 4H), 3,43~3,33 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2) Síntesis de diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)oxazol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 4-(5-(5-carbamoil-4-metiloxazol-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-formiato de f-butilo (1,13 g, 2,91 mmol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (8,2 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (10 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,05 g, 99,5 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:289,25 [M+H]+.
Etapa 3) Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiloxazol-5-formamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)oxazol-5-carboxamida (500 mg, 1,38 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (386 mg, 1,66 mmol), carbonato de sodio anhidro (878 mg, 8,28 mmol) y yoduro de sodio (63 mg, 0,42 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (492 mg, 73,6 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:485,25 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,37 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd,J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,35(d,J=1,5 Hz, 1H), 3,85(s a, 4H), 2,76 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,45 (s a, 4H), 2,37 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,95~1,81 (m, 2H), 1,56~1,50 (m,2H);
HPLC: 98,95%.
Ejemplo 12. Síntesis de 2-(2-(4-(3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiloxazol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)oxazol-5-carboxamida (500 mg, 1,38 mmol), 3-(3-cloropropil)-1 H-indol-5-nitrilo (363 mg, 1,66 mmol), carbonato de sodio anhidro (878 mg, 8,28 mmol) y yoduro de sodio (63 mg, 0,42 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (488 mg, 75,2%).
EM (ESI, ion pos.)m/z:471,25 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,35 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,50 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,37(d,J=1,5 Hz, 1H), 3,86(s a, 4H), 2,73 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (s a, 4H), 2,36 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,92~1,79 (m, 2H);
HPLC: 99,66 %.
Ejemplo 13. Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Etapa 1) Síntesis de 2-(2-(4-(Boc)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 7, etapa 1, concretamente se añadieron éster de pinacol de ácido 2-(4-Boc-piperazin-1-il)pirimidin-5-borónico (1,50 g, 3,84 mmol), 2-bromo-4-metiloxazol-5-formiato de etilo (1,08 g, 4,61 mmol), carbonato de cesio (3,13 g, 9,60 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) (141 mg, 0,19 mmol) a un disolvente mixto de 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) y agua (3 ml), se calentó la mezcla hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo N2. Se purificó adicionalmente el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 60/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (1,03 g, 70,3 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:418,30 [M+H]+;
1 H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 8,88 (s, 2H), 4,26 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,91~3,83 (m, 4H), 3,45~3,31 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,29 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2) Síntesis de diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il) oxazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 2, concretamente se añadieron 2-(2-(4-(Boc)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiloxazol-5-formiato de etilo (1,03 g, 2,47 mmol) y una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (7,0 ml, 3,2 mol/l) a diclorometano (10 ml). Luego se hizo reaccionar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (0,96 g, 99,8 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:318,15 [M+H]+.
Etapa 3) Síntesis de 2-(2-(4-(4-(5-ciano-1H-indol-3-il)butil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiloxazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-oxazol-5-formiato de etilo (450 mg, 1,15 mmol), 3-(4-clorobutil)-1H-indol-5-nitrilo (321 mg, 1,38 mmol), carbonato de sodio anhidro (731 mg, 6,90 mmol) y yoduro de sodio (51 mg, 0,34 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (444 mg, 75,1 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:514,30 [M+H]+.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 11,34 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd,J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,27 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s a, 4H), 2,76 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (s a, 4H), 2,39 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,93~1,83 (m, 2H), 1,55~1,50 (m, 2H), 1,30 (t,J= 7,1 Hz, 3H);
HPLC: 99,26%.
Ejemplo 14. Síntesis de 2-(2-(4-(3-(5-ciano-1H-indol-3-il)propil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-4-metiltiazol-5-formiato de etilo
Se preparó el compuesto del título de esta etapa mediante el método descrito en el ejemplo 1, etapa 3, concretamente se añadieron diclorhidrato de 4-metil-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-oxazol-5-formiato de etilo (450 mg, 1,15 mmol), 3-(3-cloropropil)-1H-indol-5-nitrilo (302 mg, 1,38 mmol), carbonato de sodio anhidro (731 mg, 6,90 mmol) y yoduro de sodio (51 mg, 0,34 mmol) a acetonitrilo (15 ml). Se calentó la disolución de mezcla hasta 90 °C y se hizo reaccionar durante 36 horas. Se purificó adicionalmente el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30/1) para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo tenue (450 mg, 78,3 %).
EM (ESI, ion pos.)m/z:500,30 [M+H]+;
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 11,38 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dJ= 8,3, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,26 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s a, 4H), 2,77 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s a, 4H) 2,38 (t,J=7,1 Hz, 2H), 1,81~1,73(m, 2H), 1,28 (t,J=7,1 Hz, 3H);
HPLC: 99,05 %.
Ensayo biológico
Ejemplo A: Evaluación de la afinidad del compuesto de la invención por el transportador de 5-HT humanizado transfectado por células CHO
Método de prueba
A una mezcla de proteína de homogeneizado de membrana celular (12 |ig), [3H]imipramina 2 nM, tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 120 mM, KCl 5 mM y BSA al 0,1 %) se le añadió el compuesto de prueba o no bajo una condición de 22 °C. La mezcla de reacción se incubó durante 60 minutos.
A la mezcla de la condición anterior se le añadió imipramina 10 |iM para medir el valor de unión inespecífica.
Las muestras incubadas se filtraron rápidamente a través de una membrana de fibra de vidrio (GF/B, Packard) impregnada con PEI al 0,3 % mediante un dispositivo de recogida de células de 96 pocillos (Unifilter, Packard) a vacío y se enjuagaron repetidamente con Tris-HCl 50 mM frío y NaCl 150 mM varias veces. Se secó el filtro y se calculó la radiactividad residual en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando fluido de centelleo (Microscint 0, Packard). Los resultados experimentales se expresaron como porcentaje de inhibición de la unión específica del radioligando con respecto al grupo de control.
El compuesto patrón de referencia fue imipramina. La curva de competencia se obtuvo mediante una serie de experimentos de concentración y se calculó la CI50. Los resultados se muestran en la tabla A. La tabla A muestra los resultados experimentales de la afinidad del compuesto de la invención por el transportador de 5-HT (SERT) humanizado.
Tabla A. Resultado de las pruebas de la afinidad del compuesto de la invención por el transportador de 5-HT (SERT) humanizado.
Los resultados experimentales muestran que el compuesto de la presente invención tiene una fuerte afinidad por el transportador de 5-HT (SERT) humano.
Ejemplo B: Prueba de afinidad de unión a h5-HTiA
Método de prueba
A una mezcla de homogeneizado de membrana de células HEK-293 humanas (36 |ig de proteína), [3H]8-OH-DPAT 0,3 nM (Perkin-Elmer) y tampón (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgSO410 mM, EDTA 0,5 mM, aprotinina 2 |ig/ml) se le añadió o no compuesto de prueba en una condición de 22 °C. La mezcla de reacción se incubó durante 60 minutos. El compuesto patrón de referencia fue 8-OH-DPAT. A una mezcla de la condición anterior se le añadió 8-OH-DPAT 10 |iM para medir el valor de unión inespecífica. Se obtuvo una curva de competencia sometiendo a prueba los datos de una serie de concentraciones de 8-OH-DPAT en diferentes experimentos.
Las muestras incubadas se filtraron rápidamente a través de una membrana de fibra de vidrio (GF/B, Packard) impregnada con PEI al 0,3 % mediante un dispositivo de recogida de células de 96 pocillos (Unifilter, Packard) a vacío y se enjuagaron repetidamente con Tris-HCl 50 mM frío varias veces. Se secó el filtro y se calculó la radiactividad residual en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando fluido de centelleo (Microscint 0, Packard). Los resultados experimentales se expresaron como porcentaje de inhibición de la unión específica del radioligando con respecto al grupo de control.
Análisis de datos
El ensayo de unión de [3H]8-OH-DPAT (0,3 nM) al receptor 5-HT<ia>en células HEK-293 humanas se realizó mediante un ensayo de proximidad de centelleo de la membrana. El compuesto de prueba debía someterse a prueba al menos tres veces a una concentración superior a 6 log, y los datos se sometieron a un análisis de regresión no lineal mediante una curva de ecuación de Hill para obtener un valor de CI50, que luego se calculó mediante la ecuación de Cheng-Prusoff para obtener un valor de Ki. Los resultados se muestran en la tabla B. La tabla B muestra los resultados experimentales de la afinidad del compuesto de la invención por el receptor 5-HTia. Tabla B. Resultado de las pruebas de la afinidad del compuesto de la invención por el receptor 5-HT<ia>.
Los resultados experimentales muestran que el compuesto de la presente invención tiene una fuerte afinidad por el receptor 5-HTia.
Ejemplo C: Evaluación farmacocinética de ratas, perros y monos después de la administración intravenosa o intragástrica del compuesto de la invención
Se estudió y evaluó la farmacocinética del compuesto de la invención en ratas, perros y monos. La información sobre los animales se muestra en la tabla 1.
Tabla 1. Tabla de información de los animales en este experimento.
Especie Calidad Género Peso Edad Fuente Hunan Slake Rata SD SPF Macho 170-250 g 6-9 semanas Laboratory Animal Co., Ltd. Hunan Slake Perro Beagle<Instalación>
limpiaMacho8~10kg 6-7 semanas Laboratory Animal Co., Ltd. Guangdong Macaco LandaucangrejeroSPF Macho 3~5 kg 4 años Biotechnology Co., Ltd. Método de prueba
El compuesto se administró a los animales sometidos a prueba en forma de DMSO al 5 % Kolliphor HS15 al 5 % 2% (HCl al 2%) solución salina normal al 88 % o Dm SO al 10% Kolliphor HS15 al 10% solución salina normal al 80 %. Para el grupo de administración intravenosa, la dosis fue de 1 mg/kg, y luego se extrajo sangre venosa (0,3 ml) a un tiempo de 0, 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 7,0 y 24 horas después de la administración y se centrifugó a 3000 ó 4000 rpm durante 10 minutos. Se recogió la disolución de plasma y se almacenó a -20 °C o -70 °C. Para el grupo de administración intragástrica, la dosis fue de 2,5 mg/kg, y luego se extrajo sangre venosa (0,3 ml) a un tiempo de 0, 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 7,0 y 24 horas después de la administración y se centrifugó a 3000 ó 4000 rpm durante 10 minutos. Se recogió la disolución de plasma y almacenó a -20 °C o -70 °C.
Las disoluciones de plasma obtenidas de cada uno de los grupos anteriores se sometieron a análisis por CL/EM/EM. Método de análisis por CL/EM/EM
El sistema de CL/EM/EM para el análisis incluía el desgasificador de vacío Agilent serie 1200, una bomba binaria, un muestreador automático de orificio, un horno de columna termostático y un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Agilent G6430A con fuente de ionización por electropulverización (ESI). El análisis cuantitativo se realizó en modo MRM, en el que los parámetros de origen de la conversión MRM se muestran en la tabla 2:
Tabla 2.
El análisis se realizó usando una columna Waters XBridge C18 (2,1 x 50 mm). La columna era de 3,5 |iM y el volumen de inyección era de 5 |il. Las condiciones analíticas fueron las siguientes: fase móvil A: agua formiato de amonio 2 mM ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil B: metanol formiato de amonio 2 mM ácido fórmico al 0,1 %. La velocidad de flujo fue de 0,4 ml/min. El gradiente de la fase móvil se muestra en la tabla 3.
Tabla 3.
Los resultados se muestran en la tabla C. La tabla C muestra los resultados de los experimentos farmacocinéticos del compuesto de la invención en ratas.
Tabla C. Resultados de los experimentos farmacocinéticos del compuesto de la invención en ratas.
Nota: i.v. es administración intravenosa; v.o. es administración oral; N/A significa “ninguno”.
Los resultados experimentales muestran que el compuesto de la presente invención tiene buenas propiedades farmacocinéticas en ratas.
Ejemplo D: Evaluación del efecto del compuesto de la invención sobre el tiempo estacionario en una prueba de natación forzada de ratones.
En la presente invención se evaluaron los efectos del compuesto de la invención sobre el tiempo estacionario en una prueba de natación forzada de ratones. La información sobre los animales se muestra en la tabla 4.
Tabla 4. Tabla de información de los animales de prueba en este experimento.
Especie Calidad Género Peso Edad Fuente Shanghai Ratón C57BL/6 SPF Macho<21 ,1>±<0,1>g<8-10>semanas<Lingchang>ExperimentalAnimal Co., Ltd.
Método de prueba
Los animales (ratones C57BL/6) fueron alimentados en el sistema de barrera del animalario una semana antes para adaptarse al entorno de crianza del animalario. Tres días antes del ensayo, se tocó a cada animal durante 2-3 minutos/día. El día del experimento, se trasladaron los animales al quirófano con 60 minutos de antelación y se dividieron aleatoriamente en un grupo de vehículo (20%de HP-p-CD 80%de H2O), un grupo de dosis de 40 mg/kg de clorhidrato de desipramina como compuesto patrón de referencia, grupos de dosis de 1, 3 y 10 mg/kg del fosfato del compuesto de prueba, un grupo de dosis de 3 mg/kg del clorhidrato de vilazodona y un grupo de dosis de 3 mg/kg del clorhidrato del compuesto A, un total de 7 grupos, el número de animales en cada grupo fue de 15-16. El vehículo, el compuesto patrón de referencia de desipramina, el compuesto de prueba, la vilazodona o el compuesto A se inyectaron por vía intraperitoneal 30 minutos antes de la prueba. Los ratones se colocaron en el aparato experimental durante la prueba. El aparato experimental era un tanque cilíndrico de vidrio orgánico transparente (23 cm de alto y 12 cm de diámetro). El nivel del agua estaba a 8 cm del fondo y la temperatura del agua era de 22±2 °C. La duración de cada prueba fue de 6 minutos. Había un animal en cada sumidero, registrado mediante un software Ethovision y un análisis de conteo manual con doble enmascaramiento. Se registró el tiempo estacionario de los últimos 4 minutos del animal. Todos los resultados experimentales se expresaron como media ± error estándar (media ± EEM). Se usó el software estadístico Prism 6.0 para someter a prueba y analizar los resultados. La significación de la diferencia fue P < 0,05, y P < 0,01 fue muy significativa.
Los resultados se muestran en la tabla D. La tabla D muestra los resultados del experimento del compuesto de la invención sobre el tiempo estacionario de los últimos 4 minutos en una prueba de natación forzada de ratones.
Tabla D. Resultados del experimento del compuesto de la invención sobre el tiempo estacionario de los últimos 4 minutos en una prueba de natación forzada de ratones.
Nota: en comparación con el grupo de vehículo: *, P < 0,05. El método de síntesis del compuesto A se refiere al método de síntesis del ejemplo 2 en la solicitud de patente WO 2016192657 A1.
Los resultados del experimento muestran que el compuesto de la presente invención puede reducir el tiempo estacionario de los ratones en comparación con el grupo de vehículo, y la diferencia es significativa (P < 0,05); tanto la vilazodona como el compuesto A pueden reducir ligeramente el tiempo estacionario de los ratones, pero no hay ninguna diferencia significativa. Por tanto, los resultados experimentales anteriores muestran que el compuesto de la presente invención tiene mejor actividad antidepresiva y es superior a la vilazodona y al compuesto A a la misma dosis.
Ejemplo E: Evaluación del efecto del compuesto de la invención sobre el tiempo estacionario en la prueba de suspensión por la cola de ratones.
Método de prueba
Los ratones DBA/2J se aclimataron en el animalario durante al menos 7 días. El día del experimento, se trasladaron los animales al quirófano con 1 hora de antelación y se dividieron aleatoriamente en un grupo de vehículo (20 % de HP-p-CD 80 % de H2O), un grupo de dosis de 60 mg/kg del clorhidrato de vilazodona, grupos de dosis de 30, 60 y 120 mg/kg del fosfato del compuesto de prueba, un grupo de dosis de 60 mg/kg del clorhidrato del compuesto A, un total de 6 grupos. A las 24 h, 5 h y 1 h antes del experimento, se realizó 3 veces la inyección intraperitoneal en los grupos de vehículo, vilazodona, compuesto de prueba o compuesto A. Los animales se suspendieron en la caja de prueba del sistema de suspensión por la cola y se fijaron en el gancho para la cola de la caja de prueba con cinta adhesiva a unos 2 cm de la punta de la cola. La duración de la prueba fue de 6 minutos y se registró el tiempo estacionario de los ratones durante los 6 minutos. Todos los resultados experimentales se expresaron como media ± error estándar (media ± EEM). Se usó el software estadístico Prism 6.0 para someter a prueba y analizar los resultados. La significación de la diferencia fue P < 0,05, y P < 0,01 fue muy significativa.
Los resultados experimentales muestran que el compuesto de la presente invención puede reducir el tiempo estacionario de los ratones y, por tanto, el compuesto de la presente invención tiene mejor actividad antidepresiva. Ejemplo F: Análisis del efecto inhibidor del compuesto de la invención sobre la captación de [3H]5-HT en sinaptosomas de ratas
Método de prueba
A una mezcla de tampón (NaCl 106,2 mM, KCl 4,5 mM, MgSO42,25 mM, NaH2PO41,08 mM, NaHCO322,5 mM, glucosa 9,9 mM, EGTA 9 |iM y ácido ascórbico 45 |iM (pH 7,4)), el sinaptosoma (150 |ig) y [3H]5-hidroxitriptamina 0,1 |iC¡ se le añadió el compuesto de prueba o fármaco positivo o control negativo. La mezcla se incubó durante 15 min.
Como compuesto positivo patrón para inhibir la captación de 5-hidroxitriptamina, se añadió imipramina 10 |iM al mismo sistema mixto que el anterior para bloquear la captación de 5-hidroxitriptamina y se incubó a 4 °C durante 15 minutos para determinar el valor de actividad de control inicial. Se sometieron a prueba los valores inhibidores de diferentes concentraciones de imipramina en los sinaptosomas cerebrales de ratas para producir curvas de inhibición a través de experimentos.
Las muestras incubadas se filtraron rápidamente a través de una membrana de fibra de vidrio (GF/B, Packard) mediante un dispositivo de recogida de células de 96 pocillos (Unifilter, Packard) a vacío y se enjuagaron con tampón de incubación frío dos veces para eliminar la [3H]5-hidroxitriptamina libre. Se secó el filtro y se calculó la radiactividad residual en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando fluido de centelleo (Microscint 0, Packard). Los resultados experimentales se expresaron como porcentaje de inhibición de la captación de 5-hidroxitriptamina con respecto al grupo de control.
Análisis de datos
La inhibición del transportador SERT en sinaptosomas de ratas se midió mediante la concentración de [3H]5-HT. El compuesto de prueba debía someterse a prueba al menos dos veces a una concentración superior a 6 log, y los datos se sometieron a un análisis de regresión no lineal mediante una curva de ecuación de Hill para obtener un valor de CI50.
Los resultados experimentales muestran que los compuestos proporcionados en los ejemplos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora contra la recaptación de 5-HT.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto que tiene la fórmula (I) o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, N-óxido, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que Y es una de las subestructuras mostradas por las fórmulas (Y-1) a (Y-3) o (Y-9) a (Y-11):
    en las que cada t es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, -NRaRb, -ORc, -SRc, -C(=O)Rd, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)Rd, -N(Ra)C(=O)Rd, -S(=O)Rd, -S(=O)2Rd, -S(=O)2ORc, -S(=O)2NRaRb, -N(Ra)S(=O)2Rd, -N(Ra)C(=O)ORc, -N(Ra)C(=O)NRaRb, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6, cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, hidroxilo, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o alquiltio C1-C6; cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -NRaRb u -ORc; cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, amino, sulfidrilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 o alquiltio C1-C6; cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o haloalquilo C1-C6; cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y s es 0, 1 ó 2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (VI), (VII), (VIII) o (IX) o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, N-óxido, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que cada R1 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, amino, hidroxilo, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3, -OMe, -OEt, -O(/-Pr) u -O(t-Bu). 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -OMe, -OEt, -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu) o -CF3. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada Rx es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, amino, -NMe2, -NHEt, -NEt2, hidroxilo, -OMe, -OEt, -O(n-Pr), -O(/-Pr), -O(t-Bu), metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CF3, -CH2CH2Cl, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCHFCF3, -OCF2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCF2CH2CF3, -OCF2CH2CHF2, -OCH2CHFCH3, -OCH2CF2CH3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -NHC(=O)H, -NHC(=O)CH3 o -NHC(=O)OMe. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4 o haloalquilo C1-C4; y cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o haloalquilo C1-C4. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cada Ra y Rb es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2Cl; y cada Rc y Rd es independientemente H, metilo, etilo, -(n-Pr), -(/-Pr), -(t-Bu), -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CHFCF3, -CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF2CH2CF3, -CF2CH2CHF2, -CH2CHFCH3, -CH2CF2CH3, -CH2CF2CF3, -CH2CF2CHF2 o -CH2CH2CL 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que tiene una de las siguientes estructuras o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, N-óxido, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; que comprende además un excipiente, portador, adyuvante o cualquier combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable. 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende además un fárma disfunción del sistema nervioso central, en la que el fárma central es un antidepresivo, un ansiolítico, una sal de litio como estabilizador emocional, un antipsicótico atípico, un fármaco antiepiléptico, un fármaco contra la enfermedad de Parkinson, un fármaco como inhibidor selectivo de la recaptación de 5-hidroxitriptamina y/o agonista del receptor 5-HT^, un estimulante del sistema nervioso central, un antagonista nicotínico o cualquier combinación de los mismos; o en la que el fárma mirtazapina, bupropión, reboxetina, fluoxetina, trazodona, sertralina, duloxetina, fluvoxamina, milnaciprán, L-minformina, desvenlafaxina, verazolidona, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, femoxetina, clomipramina, citalopram, escitalopram, paroxetina, carbonato de litio, buspirona, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, perospirona, clozapina, modafinilo, mecamilamina, cabergolina, adamantano, imipramina, pramipexol, tiroxina, dextrometorfano, quinidina, naltrexona, samidorfano, buprenorfina, melatonina, alprazolam, pipamperona, vitatipina, clordiazepóxido, perfenazina o cualquier combinación de los mismos. 12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 para su uso en la prevención, el tratamiento o la disminución de la disfunción del sistema nervioso central. 13. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en el que la disfunción del sistema nervioso central se refiere a depresión, ansiedad, manía, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno del sueño, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, discinesia, disfunción sexual, trastorno de dolor musculoesquelético, deterioro cognitivo, trastorno de la memoria, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, fobia, drogodependencia o drogadicción, síntomas de abstinencia por drogadicción o síndrome premenstrual.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112430220B (zh) * 2019-08-26 2023-12-08 东莞市东阳光农药研发有限公司 取代的苯甲酰类化合物及其应用
CN112851642B (zh) * 2019-11-28 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 苯基嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN111533738A (zh) * 2020-05-27 2020-08-14 中国药科大学 含吲哚结构的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和用途
CN111579688A (zh) * 2020-06-11 2020-08-25 江苏联环药业股份有限公司 一种测定盐酸达泊西汀中对映异构体含量的方法
CN113861183B (zh) * 2020-06-30 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶哌嗪化合物的盐及其用途
CN113861185B (zh) * 2020-06-30 2023-04-07 广东东阳光药业有限公司 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的盐及其组合物和用途
CN113861182B (zh) * 2020-06-30 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其晶型
CN113861184B (zh) * 2020-06-30 2023-07-18 广东东阳光药业有限公司 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途
WO2022057842A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Preparation method of substituted pyrimidine piperazine compounds
CN113181183A (zh) * 2021-05-20 2021-07-30 桂林医学院 卡麦角林在制备治疗焦虑障碍的药物组合物中的应用
WO2024032530A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 江苏恩华药业股份有限公司 芳杂环并环己烷基氨基烷基哌啶衍生物、制备方法及其用途
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
JP2871811B2 (ja) * 1990-02-28 1999-03-17 サントリー株式会社 縮合７員環系化合物
US5077293A (en) 1990-06-29 1991-12-31 Bristol-Myers Squibb Co. 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
CA2250936A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TR200201683T2 (tr) 1999-12-30 2002-12-23 H. Lundbeck A/S İkameli fenil-piperazin türevleri, bunların hazırlanması ve kullanımları
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE10252102A1 (de) 2002-11-08 2004-05-27 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE10259244A1 (de) * 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
DE10326940A1 (de) 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
DE10326939A1 (de) 2003-06-16 2005-01-05 Merck Patent Gmbh Indol-Derivate
EP1930320A1 (en) * 2005-09-30 2008-06-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel fused pyrrole derivative
AU2009225025A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Merck Patent Gmbh Azaindole compounds for treatment of central nervous system disorders
CN102918031A (zh) 2010-05-28 2013-02-06 通用电气健康护理有限公司 放射标记的化合物及其方法
WO2013066831A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN104163813B (zh) 2013-05-16 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
EP3027607B1 (en) * 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104418842B (zh) * 2013-09-07 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN104725363B (zh) * 2013-12-20 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2015169180A1 (en) * 2014-05-04 2015-11-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
CN105085491B (zh) 2014-05-05 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
SG10201907094QA (en) 2014-12-19 2019-09-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Processes for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
WO2016107603A1 (zh) 2015-01-01 2016-07-07 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
CN106065018B (zh) 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN106243088B (zh) * 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2017025058A1 (zh) 2015-08-13 2017-02-16 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

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